DE60100528T2

DE60100528T2 - Verfahren zur Herstellung von (alle-rac)-alfa-Tocopherol

Info

Publication number: DE60100528T2
Application number: DE60100528T
Authority: DE
Inventors: Werner Bonrath; Alois Haas; Eike Hoppmann; Horst Pauling
Original assignee: Roche Vitamins AG
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2001-08-10
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2021-08-11
Also published as: ES2204792T3; US20020072619A1; CN1339437A; CA2354997A1; JP2002128775A; KR20020014769A; EP1180517B1; CN1182131C; ATE246181T1; EP1180517A1; DE60100528D1; DK1180517T3; US6482961B2; BR0103412A

Description

Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durch die säurekatalysierte Reaktion von Trimethylhydrochinon (TMHQ) mit Isophytol (IP) oder Phytol (PH) in einem Lösungsmittel. Bekanntlich ist (all-rac)-α-Tocopherol (oder wie es meist im Stand der Technik bezeichnet wird „d,l-α-Tocopherol") ein diastereoisomeres Gemisch von 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4',8',12'-trimethyl-tridecyl)-6-chromanol (a-Tocopherol), welches das wirksamste und industriell wichtigste Mitglied der Gruppe der Vitamine E darstellt.
In der Literatur werden zahlreiche Verfahren zur Herstellung von „d,l-α-Tocopherol" (als solches in der nachstehend betrachteten Literatur bezeichnet) durch die Umsetzung von TMHQ mit IP oder PH in Gegenwart eines Katalysators oder Katalysatorsystems und in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelsystem beschrieben. Diese Verfahren gehen auf die Arbeit von Karrer et al., Bergel et al. sowie Smith et al. [siehe Helv. Chim. Acta 21, 520 ff. (1938) Nature 142, 36 ff. (1938) beziehungsweise Science 88, 37 ff. (1938) und J. Am. Chem. Soc. 61, 2615 ff. (1939)] zurück. Während Karrer et al. die Synthese von d,l-α-Tocopherol aus TMHQ und Phytylbromid in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid (ZnCl₂; eine Lewissäure) ausführten, verwendeten nicht nur Bergel et al., sondern auch Smith et al. TMHQ und PH als Ausgangsmaterialien. In den nachfolgenden Jahren wurden hauptsächlich Modifizierungen, beispielsweise alternative Lösungsmittel und Lewissäuren entwickelt. Aus der Arbeit von Karrer et al. wurde im Jahr 1941 ein technisch interessantes Verfahren für die Herstellung von d,l-α-Tocopherol entwickelt, welches auf der Reaktion von TMHQ mit IP in Gegenwart des Katalysatorsystems ZnCl₂/Salzsäure (HCl) (US-Patent 2 411 969) basierte. Spätere Veröffentlichungen beispielsweise japanische Patentveröffentlichungen (Kokai) 54380/1985, 64977/1985 und 226979/1987 [Chemical Abstracts (C. A.) 103, 123731s (1985), C. A. 103, 104799d (1985) beziehungsweise C. A. 110, 39217r (1989)] beschreiben diese Reaktion in Gegenwart von Zink und/oder ZnCl₂ und einer Brönsted-(protonischen) Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise HCl, Trichloressigsäure, Essigsäure und der gleichen, insbesondere ZnCl₂/HCl, als das Katalysatorsystem. Nachteile von diesen und weiteren veröffentlichten Verfahren, die durch ZnCl₂ in Kombination mit einer Brönstedsäure gekennzeichnet sind, sind die korrosiven Eigenschaften der Säuren und die Verunreinigung des Abwassers mit Zinkionen im Ergebnis der für die Katalyse erforderlichen großen ZnCl₂-Menge.
Die Herstellung von d,l-α-Tocopherol durch die Reaktion von TMHQ mit Phytylchlorid, PH oder IP in Gegenwart von Bortrifuorid (BF₃) oder seinem Etherat (BF₃, Et₂O) wird in den deutschen Patenten 960720 und 1015446 sowie in US-Patent 3 444 213 beschrieben. Jedoch hat BF₃ ebenfalls korrosive Eigenschaften.
Auch die Reaktion von TMHQ oder IP mit PH in Gegenwart einer Lewissäure, beispielsweise ZnCl₂, BF₃ oder Aluminiumtrichlorid (AlCl₃), einer starken Säure, beispielsweise HCl, und einem Aminsalz als Katalysatorsystem wird in der europäischen Patentveröffentlichung ( EP 100471 ) beschrieben. In einer früheren Patentveröffentlichung DOS 2606830 wird das IP oder PH mit Ammoniak oder einem Amin behandelt, bevor die Reaktion mit TMHQ in Gegenwart von ZnCl₂ und einer Säure bewirkt wird. In beiden Fällen treten Korrosionsprobleme auf .
Ein weiteres interessantes Verfahren für die Herstellung von d,l-α-Tocopherol aus TMHQ und IP umfasst das Anwenden eines isolierten TMHQ-BF₃ oder -AlCl₃-Komplexes und eines Lösungsmittelgemisches, welches durch eine Nitroverbindung charakterisiert ist. Dieses Verfahren vermeidet zu einem großen Ausmaß die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, weil es mildere Reaktionsbedingungen beinhaltet. Die Ausbeute an d,l-α-Tocopherol, die auf IP basiert, und die Verwendung des Lösungsmittelgemisches Methylenchlorid/Nitromethan wird mit 77% angegeben. Die Verwendung eines solchen Lösungsmittelgemisches ist jedoch nachteilig.
Die Herstellung von d,l-α-Tocopherol durch die Reaktion von TMHQ mit IP unter Verwendung von Kationenaustauschharzkomplexen von Metallionen (Zn²⁺, Sn²⁺ und Sn⁴⁺) wird in Bull. Chem. Soc. Japan 50, 2477–2478 (1977) offenbart; unter anderen Nachteilen ergibt dies das Produkt in unbefriedigenden Ausbeuten.
Die Verwendung von makroretikulären Ionenaustauschern, beispielsweise Amberlyst^® 15, als Katalysator für die Reaktion von TMHQ mit IP wird in US-Patent 3459773 beschrieben. Jedoch könnte das d,l-α-Tocopherol nicht in der erforderlichen Reinheit erhalten werden.
EP 603695 beschreibt die Herstellung von d,l-α-Tocopherol in flüssigem oder überkritischem Kohlendioxid durch die Reaktion von TMHQ mit IP oder PH in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie ZnCl₂/HCl und Ionenaustauschern. Die angeführten Ausbeuten sind unbefriedigend.
Die Reaktion in Gegenwart eines Katalysatorsystems, das aus Eisen(II)chlorid, metallischem Eisen und HCl-Gas oder wässriger Lösung besteht, wird in DOS 2160103 und US-Patent 3789086 beschrieben. Die Bildung von weniger Neben produkten ist verglichen mit dem vorangehenden Verfahren unter Verwendung von ZnCl₂/HCl vorteilhaft. Korrosionsprobleme und Chloridkontamination sind jedoch gleichsam auch hier nachteilig.
Eine interessante Alternative zu der Reaktion von TMHQ mit IP zu d,l-α-Tocopherol umfasst das Anwenden von Trifluoressigsäure oder ihrem Anhydrid als Katalysator ( EP 12824 ). Obwohl dieses Verfahren das Vermeiden von HCl erreicht hat, ist der Katalysator relativ kostspielig.
Die Anwendung von Heteropolysäure, 12-Wolframphosphorsäure oder 12-Wolframkieselsäure, als Katalysator für die Reaktion von TMHQ mit IP wird zum ersten Mal in React. Kinet. Catal. Lett. 47(1), 59–64 (1992) beschrieben. d,1-α-Tocopherol könnte unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel in etwa 90%-iger Ausbeute erhalten werden.
Ein weiteres Verfahren, das in der Literatur für die Synthese von d,l-α-Tocopherol beschrieben wird [ EP 658552 ; Bull. Chem. Soc. Japan 68, 3569–3571 (1995)], basiert auf der Verwendung von verschiedenen Lanthanidtrifluormethansulfonaten (Triflaten), beispielsweise Scandiumtrifluormethansulfonat, als Katalysator für die Umsetzung. Mit bis zu etwa 10% Überschuss an IP ergibt dieses Verfahren Ausbeuten von bis zu 98%.
Die Verwendung von innenausgetauschtem Bentonit, Montmorillonit oder Saponit durch Behandlung mit beispielsweise Scandiumchlorid und anderen Metallsalzen (Yttrium, Lanthan usw.) als Katalysator für die Reaktion von TMHQ mit IP oder PH hat einen Nachteil der Notwendigkeit einer großen Menge Katalysator [ EP 677520 ; Bull. Chem. Soc. Japan 69, 137–139 (1996)].
Gemäß den Beispielen von EP 694541 kann die Reaktion von TMHQ mit IP zu a-Tocopherol in hohen Ausbeuten und mit einer hohen Produktreinheit erreicht werden, wenn solche Lö sungsmittel, wie Carbonatester, Fettsäureester und bestimmte gemischte Lösungsmittelsysteme angewendet werden, wobei beispielhafte Katalyse durch ZnCl₂/HCl bewirkt wird. Nachteile in diesem Verfahren sind zusätzlich zu der Verunreinigung des Abwassers durch Zinkionen die gewöhnlich große „Katalysatormenge" an verwendetem ZnCl₂.
Gemäß WO 97/28151 kann die säurekatalysierte Reaktion von TMHQ mit IP in einem cyclischen Carbonat oder α-Lacton als Lösungsmittel ausgeführt werden. Der bevorzugte Katalysator ist ein Gemisch von Orthoborsäure und Oxal-, Wein- oder Zitronensäure oder Bortrifluoridetherat.
WO 98/21197 beschreibt die Herstellung von d,l-α-Tocopherol aus TMHQ und IP unter Verwendung von Bis(trifluormethylsulfonyl)imid oder einem Metallsalz davon gegebenenfalls zusammen mit einer starken Brönstedsäure als Katalysator in solchen Arten von aprotischen Lösungsmitteln, wie aliphatischen und cyclischen Ketonen oder Estern und aromatischen Kohlenwasserstoffen.
Unter Verwendung der gleichen Art von Bis(trifluormethylsulfonyl)imid-Katalysator wurde in EP 1000940 gezeigt, dass das d,l-α-Tocopherol-Herstellungsverfahren auch in überkritischem Kohlendioxid oder Stickstoffoxid als Lösungsmittel realisiert werden kann.
Aus der vorangehenden Übersicht wird deutlich, dass die meisten von den vorher bekannten Verfahren beträchtliche Nachteile aufweisen. Somit treten Korrosionsprobleme in allen Verfahren auf, in denen solche sauren Katalysatoren, wie Bortrifluorid, angewendet werden. Auch Toxizitätsprobleme können mit Bortrifluoridaddukten auftreten und wenn Eisen oder Zink verwendet wird, gibt es eine Verunreinigung des Abwassers mit den Metallionen, was heute nicht mehr akzeptabel ist. In einigen Fällen ist die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, beispielsweise Phytyltoluol und Chlorphyto- le, ein besonders schweres Problem. In den meisten Fällen sind die Ausbeuten unbefriedigend.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durch die Reaktion von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol in Gegenwart eines Katalysators und in einem Lösungsmittel, das die Nachteile der vorangehenden bekannten Verfahren nicht aufweist. In dieser Hinsicht ist es notwendig, dass der verwendete Katalysator keine oder mindestens eine stark verminderte korrosive Wirkung aufweist, nicht toxisch ist, die Umgebung nicht verunreinigt, beispielsweise mit chlorierten Nebenprodukten oder Schwermetallionen und die gewünschte Reaktion so selektiv wie möglich und in hohen Ausbeuten katalysiert. Weiterhin sollte der Katalysator seine Aktivität in kleinen, tatsächlich katalytischen Mengen zeigen und sollte leicht abtrennbar und viele Male erneut anwendbar sein.
Diese Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch Ausführen der Reaktion von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol in Gegenwart eines Bis(perfluorierten Kohlenwasserstoffsulfonyl)imids oder eines Metallsalzes davon, wie nachstehend definiert, in einem organischen Lösungsmittel gelöst.
Die Reaktion selbst wird in dem nachstehenden Reaktionsschema, welches nur die Reaktion mit IP zeigt, wiedergegeben.
Reaktionsschema
Folglich wird das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durch die katalysierte Reaktion von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol durch Ausführen der Reaktion in Gegenwart eines Bis(perfluorierten Kohlenwasserstoffsulfonyl)imids oder eines Metallsalzes davon der allgemeinen Formel [(R¹SO₂)₂N]_xR² I worin jedes R¹, unabhängig, eine Perfluoralkylgruppe C_nF_2n+1 oder Pentafluorphenyl bedeutet, oder beide Symbole R¹ zusammen eine Polydifluormethylengruppe -(CF₂)_m- bedeuten, mit der Maßgabe, dass beide Symbole R¹ nicht gleichzeitig Trifluormethyl bedeuten können,
R² ein Proton oder ein Metallkation, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Bor, Magnesium, Aluminium, Silizium, Scandium, Titan, Vanadium, Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel, Kupfer, Zink, Yttrium, Zirkonium, Rhodium, Palladium, Silber, Zinn, Lanthan, Zer, Praseodym, Neodym, Europium, Dysprosium, Thulium, Ytterbium, Hafnium, Platin und Gold, jeweils in der kationischen Form, bedeutet,

m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet,
n eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet und
x die entsprechende Wertigkeit des Protons (1) oder Metallkations (1,2,3 oder 4) bedeutet, als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel, charakterisiert.

Nicht nur einige der vorstehend definierten Bis(perfluorierten Kohlenwasserstoffsulfonyl)imide, sondern auch deren Metallsalze unter den Katalysatoren der Formel I sind bekannte Verbindungen. Jene Katalysatoren der Formel I, die noch nicht bekannt sind, können durch Verfahren, analog zu den veröffentlichten Verfahren zum Herstellen von Bis (trifluormethylsulphonyl)imid und ihren Metallsalzen (durch die Maßgabe vom Umfang der Katalysatoren der Formel I ausgeschlossen) und den höheren Mitgliedern dieser Sulfonimide und deren Metallsalzen hergestellt werden: siehe beispielsweise EP 364340/US-Patent 5256821, japanische Patentveröffentlichungen (Kokai) 246338/1995, 064238/1996 (mit dem US-Äquivalent US-Patent 5650244), 057110/1997, 169690/1997, 176063/1997, 176171/1997, 241184/1997, 230166/1998, 330314/ 1998 und 209338/1999, DOS 4217366/US-Patent 5502251, DOS 19533711/US-Patent 5723664, Chemikerzeitung 96, 582–583 (1972), Chem. Lett. 1995, 307–308, Synlett. 1996, 171–172, 265–266 und 839–841, Inorg. Chem. 35(7), 1918–1925 (1996), J. Power Sources 68, 307–310 (1997) und Cat. Today 36(1), 81–84 (1997) sowie die weiteren Literaturstellen, die in diesem Stand der Technik erwähnt wurden. Beispielsweise können viele der Salze aus dem geeigneten Bis(perfluorierten Kohlenwasserstoffsulfonyl)imid der Formel I, worin R² ein Proton bedeutet und den Metallacetaten, -oxiden und -hydroxiden und -alkoholaten, die durch das gewünschte Metallkation gekennzeichnet sind, hergestellt werden. Im Fall von Aluminium, Zink und verschiedenen anderen Metallsalzen können diese unter Verwendung des entsprechenden Alkylmetall- oder Dialkylmetallhydrids, beispielsweise Diethylzink- oder Triethylaluminium- bzw. Diisobutylaluminiumhydrids, hergestellt werden.
In einigen Fällen können die Metallsalze in monomerer oder polymerer Form vorliegen und folglich ist es vorgesehen, dass Formel I alle solche Formen umfasst. Weiterhin können diese Katalysatoren in isolierter Form verwendet oder in situ hergestellt werden.
Beispiel für einen Katalysator der Formel I, worin die Symbole R¹ zusammen eine Polydifluormethylengruppe -(CF₂)m- bedeuten, sind 4,4,5,5,6,6-Hexafluor-(1,3,2)dithiazinan-l,3-dioxid oder sein Silbersalz.
Im Fall der Metallsalze unter den vorstehend definierten Katalysatoren der Formel I können diese zusammen mit einer starken Brönstedsäure als ein Co-Katalysator in dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden. Die in einem solchen Katalysatorsystem vorliegende Brönstedsäure kann eine anorganische oder organische Säure sein, wobei Beispiele davon Schwefelsäure, Phosphorsäure und p-Toluolsulfonsäure sind.
Lösungsmittel, die im Umfang der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind polare oder unpolare organische Lösungsmittel. Geeignete Klassen von polaren Lösungsmitteln schließen aliphatische und cyclische Ketone, beispielsweise Diethylketon und Isobutylmethylketon, bzw. Cyclopentanon und Isophoron und aliphatische und cyclische Ester, beispielsweise Essigsäureethylester und Essigsäureisopropylester bzw. n-Butyrolacton, Ethylencarbonat und Propylencarbonat ein. Als geeignete Klassen von nichtpolaren Lösungsmitteln können aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Hexan, Heptan und Octan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Toluol und die Xylole erwähnt werden. Die Reaktion kann in einer einzelnen Lösungsmittelphase, beispielsweise in Toluol allein, als Lösungsmittel oder in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, beispielsweise in Ethylen oder Propylencarbonat und Heptan, bewirkt werden.
Das Verfahren wird geeigneterweise bei Temperaturen von etwa 50°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 90°C bis et wa 125°C und besonders bevorzugt etwa 105°C bis etwa 120°C bewirkt werden.
Weiterhin erstreckt sich das Molverhältnis von Trimethylhydrochinon zu Isophytol/Phytol, das in dem Reaktionsgemisch vorliegt, geeigneterweise von etwa 1,3 : 1 bis etwa 2,5 : 1, vorzugsweise etwa 1,5 : 1 bis etwa 2,2 : 1, und ist besonders bevorzugt etwa 2 : 1.
Die Menge an verwendetem Katalysator der Formel I ist derart, dass das Molverhältnis von Katalysator zu dem Edukt (Trimethylhydrochinon oder Isophytol/Phytol), welches in der geringeren molaren Menge vorliegt (gewöhnlich das Isophytol oder Phytol mehr als das Trimethylhydrochinon), geeigneterweise etwa 0,01 : 100 bis etwa 4 : 100 beträgt, d. h. die Menge an Katalysator ist geeigneterweise von etwa 0,01 Mol% bis etwa 4 Mol% von der Menge des Edukts in der geringeren molaren Menge. Wenn ein Katalysatorsystem (Kombination eines Metallsalzes der Formel I und einer starken Brönstedsäure) verwendet wird, ist die Metallsalzmenge geeigneterweise etwa 0,1 Mol% bis etwa 4 Mol% und die Menge Brönstedsäure ist geeigneterweise etwa 0,01 Mol% bis etwa 0,5 Mol%, die in jedem Fall auf der Eduktmenge basiert, weniger als die molare Menge.
Geeigneterweise werden etwa 10–100 ml, vorzugsweise etwa 30–60 ml organisches Lösungsmittel pro 10 mMol Isophytol oder Phytol, welches immer angewendet wird, verwendet.
Wenn das Verfahren in einem Zweiphasenlösungsmittelsystem ausgeführt wird, das insbesondere aus einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen Carbonat, wie Ethylen- oder Propylencarbonat und einem unpolaren Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Heptan, besteht, dann liegt das Volumenverhältnis des unpolaren Lösungsmittels zu dem polaren Lösungsmittel geeigneterweise im Bereich von etwa 0,3 : 1 bis etwa 5 : 1, vorzugsweise etwa 1 : 1 bis etwa 3 : 2.
Darüber hinaus wird das Verfahren geeigneterweise unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise gasförmigem Stickstoff oder Argon, ausgeführt.
Die tatsächliche Reaktion dauert im Allgemeinen etwa 0,2 bis etwa 20 Stunden, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 1 Stunde.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann chargenweise oder kontinuierlich, vorzugsweise kontinuierlich, im Allgemeinen arbeitsmäßig in einer sehr einfachen Weise, beispielsweise durch Zugeben von Isophytol oder Phytol als solches oder in Lösung, portionsweise zu einer Suspension oder Lösung des Trimethylhydrochinons und des Katalysators ausgeführt werden. Die Geschwindigkeit, mit der das Isophytol oder Phytol zugegeben wird, ist nicht kritisch. Geeigneterweise wird Isophytol/Phytol kontinuierlich über einen Zeitraum von etwa 0,2 bis etwa 5 Stunden zugegeben. Nach Beendigung der Isophytol/Phytol-Zugabe und einem geeigneten anschließenden Reaktionszeitraum wird die Aufarbeitung durch üblicherweise in der organischen Chemie verwendete Verfahren bewirkt.
Falls erwünscht, kann das erhaltene (all-rac)-α-Tocopherol in sein Acetat, Succinat, Poly(oxyethylen)succinat, Nicotinat und weitere bekannte Anwendungsformen durch Standardverfahren umgewandelt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht, es den angewendeten Katalysator leicht abzutrennen und einige Male erneut anzuwenden.
Vorteile bei der Verwendung des Katalysators in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind zusätzlich zu hohen Ausbeuten von (all-rac)-α-Tocopherol, das Vermeiden von Korrosion, das Vermeiden von Abwasserverunreinigung mit Schwermetallio nen, die hohe Selektivität, sowie die Möglichkeit der leichten Isolierung des erzeugten (all-rac)-α-Tocopherols aus dem Gemisch nach der Reaktion. Weiterhin wird die Menge der Entwässerungsprodukte, sogenannte Phytadiene, die sich in der Regel aus der Wirkung von Säuren auf tertiäre Allylalkohole, wie Isophytol und Phytol, ergeben, bei einem annehmbaren Minimum in dem erfindungsgemäßen Verfahren gehalten, ebenso die Menge an Furanderivaten, die in der Regel als Nebenprodukte bei der d,l-α-Tocopherol-Herstellung erzeugt werden, gehalten. [siehe, beispielsweise Bull. Chem. Soc. Japan 68, 3569–3571 (1995)].
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die Beispiele erläutert:
Beispiel 1
7,69 g (50 mMol) Trimethylhydrochinon wurden in 50 ml Toluol oder Diethylketon oder in 40 ml γ-Butyrolacton oder Ethylencarbonat oder Propylencarbonat und in 50 ml Heptan suspendiert oder gelöst, wonach 0,1 Mol% (bezogen auf die Menge an verwendetem Isophytol) des Katalysators der Formel I zugegeben wurden. Dann wurde das Gemisch auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 150°C erhitzt und 10 g (11,9 ml; 33 mMol) Isophytol wurden portionsweise zu dem Gemisch über einen Zeitraum von etwa 20 Minuten, alles unter Argon, gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch unter Argon für weitere 30 Minuten bei der Rückflusstemperatur gerührt und durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, um den Fortschritt der Reaktion zu verfolgen. Nach Einstellung von vollständigem Umsatz zu (all-rac)-α-Tocopherol wurde dieses Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch Kühlen desselben auf etwa 60–80°C, Trennen der Phasen (falls geeignet) und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen.
Die eindeutige Identifizierung des Produkts wurde durch Vergleich der Gaschromatographieretentionszeiten mit jenen einer authentischen Probe bewirkt.
Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1
Ergebnisse der Verwendung des Katalysators (R¹SO₂)₂NH bei der Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel
Analog wurde 4,4,5,5,6,6-Hexafluor-(1,3,2)dithiazinan-l,3-dioxid (Formel I, in der beide Symbole R¹ zusammen Tridifluormethylen bedeuten, x 1 bedeutet und R² ein Proton bedeutet) als der Katalysator in dem Zweiphasenlösungsmittelsystem Ethylencarbonat (40 ml) und Heptan (50 ml) verwendet, was eine 94,5%-ige Ausbeute an (all-rac)-α-Tocopherol ergab.
Beispiel 2
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde mit den Unterschieden wiederholt, dass 1,0 Mol% eines katalysatorenthaltenden Metalls verwendet wurde und das Lösungsmittel in allen Fällen das Zweiphasenlösungsmittelsystem 40 ml Ethylencarbonat und 50 ml Heptan war. Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle 2 wiedergegeben.
Tabelle 2
Ergebnisse der Verwendung von Katalysator [(R₁SO₂)₂N]_xR² bei der Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol
Analog wurde das Silbersalz von 4,4,5,5,6,6-Hexafluor-(1,3,2)dithiazinan-l,3-dioxid (Formel I, worin beide Symbole R¹ zusammen Tridifluormethylen bedeuten, x 1 bedeutet und R² das Silberkation bedeutet) als der Katalysator verwendet, was eine Ausbeute von 88% an (all-rac)-α-Tocopherol ergab.

Claims

Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durch die katalysierte Reaktion von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol, gekennzeichnet durch Ausführen der Reaktion in Gegenwart eines Bis(perfluorierten Kohlenwasserstoffsulfonyl)imids oder eines Metallsalzes davon der allgemeinen Formel [(R¹SO₂)₂N]_xR² I worin jedes R¹, unabhängig, eine Perfluoralkylgruppe C_nF_2n+1 oder Pentafluorphenyl bedeutet, oder beide Symbole R¹ zusammen eine Polydifluormethylengruppe -(CF₂)_m- bedeuten, mit der Maßgabe, dass beide Symbole R¹ nicht gleichzeitig Trifluormethyl bedeuten können, R² ein Proton oder ein Metallkation, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Bor, Magnesium, Aluminium, Silizium, Scandium, Titan, Vanadium, Mangan, Eisen, Kobalt, Nickel, Kupfer, Zink, Yttrium, Zirkonium, Rhodium, Palladium, Silber, Zinn, Lanthan, Zer, Praseodym, Neodym, Europium, Dysprosium, Thulium, Ytterbium, Hafnium, Platin und Gold, jeweils in der kationischen Form, bedeutet, m eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet, n eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet und x die entsprechende Wertigkeit des Protons (1) oder Metallkations (1,2,3 oder 4) bedeutet, als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein aliphatisches oder cyclisches Keton, ein aliphatischer oder cyclischer Ester oder ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff als das organische Lösungsmittel verwendet wird.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Lösungsmittel Diethylketon, Isobutylmethylketon, Cyclopentanon, Isophoron, Essigsäureethylester, Essigsäureisopropylester, γ-Butyrolacton, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, Hexan, Heptan, Octan, Benzol, Toluol oder Xylol darstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Menge an Bis(perfluoriertem Kohlenwasserstoffsulfonyl)imid oder Metallsalz davon der Formel I, das als Katalysator verwendet wird, etwa 0,01 Mol% bis etwa 9 Mol%, bezogen auf die Menge an Trimethylhydrochinon oder Isophytol/Phytol ist, welches in der geringeren Molmenge vorliegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei zusätzlich zu einem Metallsalz der Formel I eine Brönstedsäure, vorzugsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, als Co-Katalysator verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei etwa 10–100 ml, vorzugsweise etwa 30–60 ml, organisches Lösungsmittel pro 10 mMol Isophytol oder Phytol, welches man verwendet, angewendet werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Reaktion bei Temperaturen von 50°C bis etwa 150°C, vorzugsweise etwa 90°C bis etwa 125°C, besonders bevorzugt etwa 105°C bis etwa 120°C, bewirkt wird.
Verfahren nach einen der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Molverhältnis von Trimethylhydrochinon zu Isophytol/Phytol, das in dem Reaktionsgemisch vorliegt, sich von etwa 1,3 : 1 bis etwa 2,5 : 1, vorzugsweise 1,5 : 1 bis etwa 2,2 : 1, erstreckt und besonders bevorzugt etwa 2 : 1 ist.
Verfahren nach einem der Anspruche 1 bis 8, wobei Isephytol oder Phytol als solches oder in Lösung portionsweise zu einer Suspension oder Lösung des Trimethylhydrochinons und zum Katalysator gegeben wird.