JP2013539465A - Ｔｍｈｑの製造方法 - Google Patents

Ｔｍｈｑの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2013539465A
JP2013539465A JP2013525308A JP2013525308A JP2013539465A JP 2013539465 A JP2013539465 A JP 2013539465A JP 2013525308 A JP2013525308 A JP 2013525308A JP 2013525308 A JP2013525308 A JP 2013525308A JP 2013539465 A JP2013539465 A JP 2013539465A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzoquinone
hydro
dimethyl
organic solvent
butyl ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013525308A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5830813B2 (ja
Inventor
ワーナー ボンラス，
トーマス ネッチェル，
ジャン シュッツ，
ベッティーナ ヴーステンベルグ，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
DSM IP Assets BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM IP Assets BV filed Critical DSM IP Assets BV
Publication of JP2013539465A publication Critical patent/JP2013539465A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5830813B2 publication Critical patent/JP5830813B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/06—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation
    • C07C37/07—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation with simultaneous reduction of C=O group in that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/50—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions decreasing the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/08—Dihydroxy benzenes; Alkylated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本発明は、以下の工程、すなわち、ａ）２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化して２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、ｂ）有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミンおよびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、ｃ）有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと水素とを反応させて２，３，５−トリメチルヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程とを含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、全ての工程ａ）、ｂ）およびｃ）における有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法に関する。好ましくは、全ての工程ａ）、ｂ）およびｃ）で使用される有機溶媒は同じである。

Description

発明の詳細な説明
周知のとおり、（全−ｒａｃ）−α−トコフェロール（または、先行技術においてこれが主に示されてきたとおり、「ｄ，ｌ−α−トコフェロール」）は、ビタミンＥ群の生物学的に最も活性でかつ工業的に最も重要なメンバーである２，５，７，８−テトラメチル−２−（４’，８’，１２’−トリメチル−トリデシル）−６−クロマノール（α−トコフェロール）のエナンチオマーの４つのジアステレオマー対の混合物である。
触媒または触媒系の存在下でかつ溶媒または溶媒系中での２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（ＴＭＨＱ）とイソフィトールまたはフィトールとの反応による「ｄ，ｌ−α−トコフェロール」（以下で検討される文献ではこのように呼ばれている）の多くの製造方法が、文献に記載されている。
２，３，６−トリメチルフェノール（「２，３，６−ＴＭＰ」、ＴＭＨＱのための出発物質）の製造のための原料の１つは、ｍ−クレゾールである。ｍ−クレゾールの入手可能性が限られている上に需要が増えてきたため、ｍ−クレゾールおよび２，３，６−ＴＭＰの価格が上昇しつつある。したがって、ｍ−クレゾールに依存しないＴＭＨＱの入手方法が、強く望まれる。
ｍ−クレゾールを用いないＴＭＨＱの入手方法の選択肢の１つは、２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノン（「２，６−ＤＭＱ」）から出発する反応シークエンスであり得る。
２，６−ＤＭＱから２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（「２，６−ＤＭＨＱ」）への水素化は、文献から既知の反応である。種々の溶媒中で化学量論的還元剤（例えば、亜二チオン酸ナトリウム［Ｎａ２（Ｓ２Ｏ４）］）を用いる手順がある（Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｌｏｕｉｓ Ａ．；Ｔｒｉｏｌｏ，Ｓａｌｖａｔｏｒｅ Ａ．；Ｂｅｒｇｌｕｎｄ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ａ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、５４（１４），３３０３〜３３１０頁；Ｈｅ，Ｌｉ；Ｚｈｕ，Ｃｈｅｎｊｉａｎｇ；Ｈｅ，Ｘｉａｏｐｅｎｇ；Ｔａｎｇ，Ｙａｎｈｕｉ；Ｃｈｅｎ，Ｇｕｏｒｏｎｇ；Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｙｉｙａｏ Ｇｏｎｇｙｅ Ｚａｚｈｉ ２００６年，３７（５）、３０１〜３０２頁；および中国特許出願公開第１６９９３５６Ａ号明細書参照）。
最近の合成は、豪州特許出願公開第２００４２０１１４９Ａ１号明細書で特許請求されているように、不均一触媒の存在下［例えば、Ｐｄ触媒、メタノール、室温］で水素を用いる接触水素化について記載している。
ＤＭＱからＴＭＨＱへの反応シークエンス（図１参照）についての最新の従来技術は、特開２００６−２４９０３６号公報に開示されている。
この反応シークエンスにおいて、３つの反応工程の各々は、異なる溶媒中で行われる。２，６−ＤＭＱから２，６−ＤＭＨＱへの水素化には、アルコール（イソ−プロパノール）、アルキルエステル（酢酸ブチル）またはエーテル（ジエチルエーテル）が、溶媒として特許請求されている。２，６−ＤＭＨＱのアミノメチル化は、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、ベンゼン、エチルベンゼンまたはキシレン）中で行われる。そして、最後の脱アミノ化は、低級脂肪族アルコール（メタノール、イソ−プロパノール）、アルキルエステル（酢酸ブチル）またはエーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン）中で記載されている。この手順は、種々の溶媒の使用だけでなく、２〜３回の溶媒変更のための技術的操作（蒸留）も必要とする。
溶媒変更という欠点を回避するため、ならびに高い選択率および収率を達成するために、２，６−ＤＭＱからＴＭＨＱへの反応シークエンスのできる限り多くの工程を同じ溶媒中で行うことが検討された。そのような反応工程に特に適した溶媒を見出すことがさらに検討された。ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル）、メトキシシクロペンタン、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＥＴＢＥ）およびｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルが、本発明の目的に特に好適であると認められた。ＭＴＢＥ、ＥＴＢＥおよびメトキシシクロペンタンには、それらが安価であるという、経済的観点から見たさらなる利点がある。例えばＥＴＢＥは、バイオディーゼルのためのアンチノッキング剤として使用されている。ＭＴＢＥには、それは過酸化物を形成しないため、後処理を容易にすることになるというさらなる利点がある。
先行技術から知られている方法の欠点は、さらに、より多量のビス−マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）付加物（例えば、３，５−ジメチル−２，６−ビスモルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンなど）が、副生物として形成されることである。ＴＭＨＱをイソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールの誘導体とさらに反応させてビタミンＥとするには、これらの副生物を除去しなければならない。なぜなら、ビス−マンニッヒ付加物自体よりもさらなる反応生成物を除去することの方がはるかに困難であるからである。有利には、これらのビス−マンニッヒ付加物は、本発明に従う溶媒を用いる場合ははるかに少ない量で形成される。
したがって、本発明は、以下の工程、すなわち、
ａ）２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化して２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
ｂ）有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミンおよびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
ｃ）有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと水素とを反応させて２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と
を含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、全ての工程ａ）、ｂ）およびｃ）における有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法に関する。
好ましくは、全ての工程ａ）、ｂ）およびｃ）における有機溶媒は同じである。より好ましくは、この有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテルである。
その得られた２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンは、イソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールビタミンＥの誘導体とさらに反応し得るので、本発明はまた、
２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得るための本発明の方法に従う工程ａ）〜ｃ）のうちの少なくとも１つを含むビタミンＥの製造方法であって、２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを、当業者に知られている方法に従ってイソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールビタミンＥの誘導体とさらに反応させる方法に関する。
２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンがまず２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンアセテートに転化され、それからこの２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンアセテートが当業者に知られている方法に従ってイソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールの誘導体と反応してビタミンＥアセテートとされ得るので、本発明は、さらにまた、
２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得るための本発明の方法に従う工程ａ）〜ｃ）のうちの少なくとも１つを含むビタミンＥアセテートの製造方法であって、その２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを、次いで、２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンアセテートに転化し、これをイソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールの誘導体とさらに反応させてビタミンＥとする、方法に関する。
各個々の工程が、こうした溶媒を用いては今までに記載されたことがないので、本発明はまた、
・２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化する工程を含む２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、その有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法と、
・有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程を含む２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは、２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）の製造方法であって、その有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法と、
・有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）と水素とを反応させて２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程を含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、その有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法と、
ならびに、それらの３つの工程のうちの２つがこうした溶媒中で行われる方法、すなわち、
・以下の工程、すなわち、
−２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化して２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
−有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程と
を含む２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）の製造方法であって、その有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法と、
・以下の工程、すなわち、
ｉ）有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程と、
ｉｉ）有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）と水素とを反応させて２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と
を含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、工程ｉ）およびｉｉ）で使用される有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法と、
・以下の工程、すなわち、
ａ）２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化して２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
ｂ）有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程と、
ｃ）有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）と水素とを反応させて２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と
を含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、工程ａ）およびｃ）における有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法と
に関する。
また、ここでも、好ましくは、有機溶媒は２つの工程において同じである。より好ましくは、この有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテルである。
次に、以下に各個々の工程をより詳細に説明する。
本発明の主要な利点は、全ての工程ａ）〜ｃ）が、同じ溶媒中で行われ得るため、溶媒変更が必要ないことである。工程ａ）および工程ｂ）の生成物を、使用した溶媒から分離する必要すらないが、この分離は、任意選択で行うことができる。
工程ｂ）において、マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）試薬の余剰は分離して取り出され得、再利用され得る。これは、より大規模に再循環させるのに重要であり、後処理の間に行われる。後処理については、実行可能な手段の１つは、水性後処理であり、第２の実行可能な手段は、参照によりその内容が本明細書に援用される米国特許第６，０６６，７３１号明細書に記載されているとおり、蒸留である；特に、米国特許第６，０６６，７３１号明細書の第５欄８行目以降および実施例６を参照されたい。マンニッヒ試薬（すなわち、第二級アミン＋ホルムアルデヒド）からの成分の蒸留は、その際、好ましくは、溶媒の蒸留と結合される。
［工程ａ）２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノン（ＤＭＱ）から２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＭＨＱ）への水素化］
Ｐｄ触媒による２，６−ＤＭＱの水素化は、驚くべきことに、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル）、メトキシシクロペンタン、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＥＴＢＥ）、ｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルおよびそれらの任意の混合物中、より好ましくはＭＴＢＥおよびＥＴＢＥおよびそれらの任意の混合物中で、優れた収率で成功裏に行われ得る。
使用される溶媒の量および出発物質（＝ＤＭＱ）の純度は、重要ではない。出発物質（＝２，６−ＤＭＱ）と溶媒と触媒とを含有するスラリー中で行うことさえ可能であり得る。好ましくは、２，６−ＤＭＱの１〜５ｍｏｌ当たり１Ｌの溶媒が使用される。
白金族金属群由来の貴金属担持触媒は、２，６−ＤＭＱから２，６−ＤＭＨＱへの水素化のための効率的な触媒である。好ましくは、貴金属は、ＰｄまたはＰｔである。触媒は、炭素または酸化物（例えば、シリカおよびアルミナまたはそれらの任意の混合物）、好ましくはアルミナに、担持され得る。
金属添加量は、担体に対して１〜１０重量％、好ましくは３〜６重量％であり得る。基質／触媒比（ｓ／ｃ）は、２０〜５’０００、好ましくは４０〜１’０００の範囲内にあり得る。
炭素に担持された貴金属触媒は、好ましくは、８００〜１５００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有し、より好ましくは、これらは、９００〜１２００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有する。最も好ましくは、炭素に担持されたこれらの貴金属触媒の粒子の５０％は、さらに、≦２０〜５０μｍの大きさも有する（すなわち、いわゆる粒径Ｄ５０≦２０〜５０μｍ）。
シリカおよびアルミナまたはそれらの任意の混合物などの酸化物に担持された触媒は、好ましくは、５０〜５００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有し、より好ましくは、これらは、８０〜３００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有し、最も好ましくは、これらのＢＥＴ表面積を有するエッグシェル型触媒である。
本発明の文脈における「エッグシェル型」触媒は、触媒活性金属（Ｐｄ、Ｐｔなど）が担体上に不均一な分布を有し、主としてそのような触媒のシェル上に位置するような触媒である。
２，６−ＤＭＱの水素化は、１〜１２０ｂａｒａ、好ましくは２〜１５ｂａｒａで行われ得る。この反応は、３ｂａｒａまたは６ｂａｒａの水素圧下でより迅速に（１時間未満）進行するが、この反応はまた、より長い反応時間（例えば、２３℃または４０℃にて５％Ｐｄ／Ｃ（ｓ／ｃ １００）を用いて１６〜２０時間の反応時間）を伴うものの、常圧でも行われ得る。
反応系の十分な混合は、質量輸送制限を回避するのに重要である。
この反応は、０〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは１０〜９０℃の範囲内の温度で行われ得、特に好ましくは、２０〜７０℃の範囲内の温度である。
［工程ｂ）２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンのマンニッヒ付加物の製造］
好ましくは、工程ｂ）は、工程ａ）と同じ溶媒中で行われる。
以下の溶媒、すなわち、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル）、メトキシシクロペンタン、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＥＴＢＥ）、ｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルおよびそれらの任意の混合物、好ましくはＭＴＢＥおよびｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルおよびそれらの任意の混合物が使用される。
使用される溶媒の量は好ましくは、２，６−ＤＭＨＱの１〜５ｍｏｌ当たり１Ｌ、より好ましくは２，６−ＤＭＨＱの１〜１０ｍｏｌ当たり１Ｌである。
好適な第二級アミンは、Ｎ，Ｎ−二置換アミンＬ−Ｎ（Ｈ）−Ｌ１であり、ここでＬおよびＬ１は、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族直鎖アルキル基、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族分岐アルキル基、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得るアリール基であるか、またはＬおよびＬ１は、ＯおよびＮなどのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族Ｎ含有シクロアルカンを構成し得る。
Figure 2013539465
ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族直鎖アルキル基である、第二級アミンの例は、
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）である、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、１個以上のヒドロキシ基を含有する（好ましくは、これらは１個のヒドロキシ基を含有する）脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であり、これらのヒドロキシ基は、第三級、第二級または第一級ヒドロキシ基であり得る、第二級アミン；
・Ｌが、脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であり、そしてＬ１が、１個以上のヒドロキシ基を含有する（好ましくは、これは１個のヒドロキシ基を含有する）脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であるか、またはその逆であり、これらのヒドロキシ基は、第三級、第二級または第一級ヒドロキシ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、１個以上のアミノ基を含有する（好ましくは、これらは１個のアミノ基を含有する）脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であり、これらのアミノ基は、第三級、第二級または第一級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・Ｌが、脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であり、そしてＬ１が、１個以上のアミノ基を含有する（好ましくは、これは１個のアミノ基を含有する）脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であるか、またはその逆であり、これらのアミノ基は、第三級、第二級または第一級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・Ｌが、１個以上のヒドロキシ基を含有する（好ましくは、これは１個のヒドロキシ基を含有する）脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であり、そしてＬ１が、１個以上のアミノ基を含有する（好ましくは、これは１個のアミノ基を含有する）脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であるか、またはその逆であり、これらのアミノ基は、第三級、第二級または第一級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、１個以上（好ましくは１個）のアミノ基および１個以上（好ましくは１個）のヒドロキシ基を含有する脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）であり、これらのアミノ基およびヒドロキシ基は、互いに独立して、第三級、第二級または第一級であり得る、第二級アミン
であり、以下のスキーム１、２および３に部分的に示されるとおりである。
Figure 2013539465

Figure 2013539465

Figure 2013539465
上記第二級アミンの好ましい例は、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミンおよびジ−ｎ−プロピルアミンである。
ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族分岐アルキル基である、第二級アミンの例は、
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）である、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、１個以上のヒドロキシ基を含有する（好ましくは、これらは１個のヒドロキシ基を含有する）脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であり、これらのヒドロキシ基は、第三級、第二級または第一級ヒドロキシ基であり得る、第二級アミン；
・Ｌが、脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であり、そしてＬ１が、１個以上のヒドロキシ基を含有する（好ましくは、これは１個のヒドロキシ基を含有する）脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であるか、またはその逆であり、これらのヒドロキシ基は、第三級、第二級または第一級ヒドロキシ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、１個以上のアミノ基を含有する（好ましくは、これらは１個のアミノ基を含有する）脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であり、これらのアミノ基は、第三級、第二級または第一級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・Ｌが、脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であり、そしてＬ１が、１個以上のアミノ基を含有する（好ましくは、これは１個のアミノ基を含有する）脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であるか、またはその逆であり、これらのアミノ基は、第三級、第二級または第一級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・Ｌが、１個以上のヒドロキシ基を含有する（好ましくは、これは１個のヒドロキシ基を含有する）脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であり、そしてＬ１が、１個以上のアミノ基を含有する（好ましくは、これは１個のアミノ基を含有する）脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であるか、またはその逆であり、これらのヒドロキシ基およびアミノ基は、第三級、第二級または第一級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、１個以上（好ましくは１個）のアミノ基および１個以上（好ましくは１個）のヒドロキシ基を含有する脂肪族分岐Ｃ３〜１０アルキル基（好ましくはＣ３〜６アルキル基）であり、これらのアミノ基およびヒドロキシ基は、互いに独立して、第三級、第二級または第一級であり得る、第二級アミン
である。
これらの第二級アミンの式は、上記のスキーム１〜３に示された式と類似のものである。
上記第二級アミンの好ましい例は、ジ−イソ−プロピルアミンである。
ＬおよびＬ１が、ＯおよびＮなどのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族Ｎ含有シクロアルカンを構成し得る、第二級アミンの例は、ピペリジン、１−メチル−ピペラジン、ピロリジンおよびモルホリンである。
用語「第二級アミン」はまた、ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る単不飽和もしくは多不飽和の直鎖アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル（ａｌｋ（ｍｏｎｏ−／ｏｌｉｇｏ−／ｐｏｌｙ）ｅｎｙｌ）基、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る単不飽和もしくは多不飽和の分岐アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基であるか、またはＬおよびＬ１は、ＯおよびＮなどのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し得る芳香族Ｎ含有複素環を構成し得る、Ｎ，Ｎ−二置換アミンＬ−Ｎ（Ｈ）−Ｌ１も含む。
ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る単不飽和もしくは多不飽和の直鎖アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基である、第二級アミンの例は、
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、単不飽和もしくは多不飽和の直鎖Ｃ２〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）である、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ヒドロキシ基を含有する単不飽和もしくは多不飽和の直鎖Ｃ２〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）であり、これらのヒドロキシ基は、第一級、第二級または第三級ヒドロキシ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、アミノ基を含有する単不飽和もしくは多不飽和の直鎖Ｃ２〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）であり、これらのアミノ基は、第一級、第二級または第三級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、アミノ基およびヒドロキシ基を含有する単不飽和もしくは多不飽和の直鎖Ｃ２〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）であり、これらのアミノ基およびヒドロキシ基は、互いに独立して、第一級、第二級または第三級であり得る、第二級アミン
である。
これらの第二級アミンの式は、上記のスキーム１〜３に示された式と類似のものである。
ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る単不飽和もしくは多不飽和の分岐アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基である、第二級アミンの例は、
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、単もしくは多分岐直鎖Ｃ３〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）である、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、ヒドロキシ基を含有する単もしくは多分岐直鎖Ｃ３〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）であり、これらのヒドロキシ基は、第一級、第二級または第三級ヒドロキシ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、アミノ基を含有する単不飽和もしくは多不飽和の分岐Ｃ３〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）であり、これらのアミノ基は、第一級、第二級または第三級アミノ基であり得る、第二級アミン；
・ＬおよびＬ１が、互いに独立して、アミノ基およびヒドロキシ基を含有する単不飽和もしくは多不飽和の分岐Ｃ３〜１０アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基（好ましくはＣ３〜６アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基）であり、これらのアミノ基およびヒドロキシ基は、互いに独立して、第一級、第二級または第三級であり得る、第二級アミン
である。
これらの第二級アミンの式は、上記のスキーム１〜３に示された式と類似のものである。
ＬおよびＬ１が、ＯおよびＮなどのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し得る芳香族Ｎ含有複素環を構成し得る、第二級アミンの例は、ピリジン、ピロールおよびイミダゾールである。
Ｌが、脂肪族直鎖Ｃ１〜１０アルキル基または分岐Ｃ３〜１０アルキル基であり、そしてＬ１が、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得るアリール基である、第二級アミンの例は、例えば、Ｎ−メチルＮ−フェニルアミン、Ｎ−エチルＮ−フェニルアミン、Ｎ−メチルＮ−ピリジルアミンなどである。
好ましくは、以下の第二級アミン、すなわち、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、１−メチル−ピペラジン、ピロリジンおよびモルホリンが使用される。より好ましくは、モルホリンおよびピペリジンが使用される。最も好ましくは、モルホリンである。
マンニッヒ試薬の当量：１．０〜１．５ｍｏｌ当量；より広い範囲は、２，６−ＤＭＨＱの１ｍｏｌ当たり０．８〜２．０当量である。
工程ｂ）で使用されるホルムアルデヒドは、ガス状ホルムアルデヒド、ホルマリン（＝３７重量％ホルムアルデヒド水溶液）、トリオキサンおよびパラ−ホルムアルデヒドの形態で使用され得、好ましくは、これは、ホルマリン（すなわち３７重量％水溶液）の形態で使用される。ホルムアルデヒド水溶液はまた、３７重量％より濃くされても薄くされてもよく、その濃度は、例えば、１０〜５０重量％、２５〜５０重量％、３５〜５５重量％または３５〜４０重量％の範囲内にあり得る。
ホルムアルデヒド／ホルマリン／パラ−ホルムアルデヒドは、好ましくは第二級アミンの１ｍｏｌに基づき０．７〜１．２ｍｏｌの量で、より好ましくは第二級アミンの１ｍｏｌに基づき０．９〜１．１ｍｏｌの量で、最も好ましくは第二級アミンの量に基づき等モル量で、使用される。
好ましくは、この工程は、２０〜８０℃の範囲内の温度、より好ましくは２３〜６０℃の範囲内の温度で行われる。
この反応は、加圧（Ｎ２雰囲気）下で行われ得るが、この反応は常圧でも円滑に進行するので、加圧は、通常は必要ない。
通常、この反応は、２〜４８時間の範囲内、好ましくは６〜２４時間の範囲内の時間の間に進行する。
この反応工程についてのさらなる詳細に関しては、参照によりその内容が本明細書に援用される米国特許第６，０６６，７３１号明細書、特に第２欄および第３欄、ならびに実施例１〜３および８を参照されたい。マンニッヒ試薬はまた、事前に形成され得る。
［工程ｃ）２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンから２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンへの水素化分解］
好ましくは、工程ｃ）は、工程ｂ）と同じ溶媒中で行われる。より好ましくは、工程ｃ）は、工程ａ）および工程ｂ）と同じ溶媒中で行われる。
以下の溶媒、すなわち、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル）、メトキシシクロペンタン、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＥＴＢＥ）、ｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルおよびそれらの任意の混合物、好ましくはＭＴＢＥおよびｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルおよびそれらの任意の混合物が使用される。
通常、出発物質（＝二置換の２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン、好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）の０．２〜１０ｍｏｌ当たり１Ｌの溶媒が使用され、好ましくは、出発物質（＝二置換の２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン、好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）の０．３〜５ｍｏｌ当たり１Ｌの溶媒が使用される。
［反応温度］
１２０℃〜２００℃の範囲は、調製上（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅｌｙ）有用であり、より具体的な有用な温度範囲は、１４０〜１８０℃であり、最も好ましい温度範囲は、１５０〜１７０℃である。
水素圧は、典型的には５〜１００ｂａｒａの範囲内、好ましくは１５〜５５ｂａｒａの範囲内にある。
この反応は、通常、２〜１０時間の範囲内の時間の間に進行し、好ましくは、この反応は、４〜６時間の範囲内の時間で完結する。
白金族金属群由来の貴金属担持触媒、およびニッケルが、この水素化分解のための効率的な触媒である。この触媒は、炭素または酸化物（例えば、シリカおよびアルミナまたはそれらの任意の混合物）に担持され得るとともに、多孔質ガラス（例えば、ＴＲＩＳＯＰＥＲＬ（登録商標））にも担持され得る。
工程ｃ）で使用される触媒は、好ましくは、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＳｉＯ２、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＴＰ（ＴＰ＝ＴＲＩＳＯＰＥＲＬ（登録商標））およびＲａ−Ｎｉ（＝Ｎｉ合金）からなる群から選択される。より好ましい触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＴＰおよびＰｄ／ＳｉＯ２である。最も好ましい触媒は、Ｐｄ／ＣおよびＰｄ／ＴＰである。
炭素に担持された貴金属触媒（特にＰｄ）は、好ましくは、８００〜１５００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有し、より好ましくは、これらは、９００〜１２００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有する。最も好ましくは、炭素に担持されたこれらの貴金属触媒の粒子の５０％は、さらに、≦２０〜５０μｍの大きさも有する（すなわち、いわゆる粒径Ｄ５０≦２０〜５０μｍ）。
シリカおよびアルミナまたはそれらの任意の混合物などの酸化物に担持された触媒は、好ましくは、５０〜５００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有し、より好ましくは、これらは８０〜３００ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ表面積を有する。最も好ましくは、エッグシェル型触媒である。
好ましくは、これらの触媒に含有される貴金属（Ｐｄ、Ｎｉ）とこの工程の出発物質（＝上に示されるような選好を伴う２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）との重量比は、１：（２０〜１００００）、好ましくは１：（５０〜１０００）、より好ましくは約１：２００である。
次に、以下の非限定的な実施例により、本発明をさらに説明する。
［実施例］
以下の略語を使用した（図２も参照）、すなわち、
ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル
ｒｐｍ＝毎分回転数
ｗｔ％＝重量％
ＤＭ−２−ＭＨＱ＝ジメチル−２−モルホリノメチル−キノン
（２，６−）ＤＭＱ＝２，６−ジメチルベンゾキノン（工程ａ）のための出発物質であり、その純度は重要ではない）
（２，６−）ＤＭＨＱ＝２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン
３，５−ＤＭ−２−ＭＱ＝３，５−ジメチル−２−モルホリノメチル−キノン
３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ＝３，５−ジメチル−２−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（＝２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）
３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＨＱ＝３，５−ジメチル−２，６−ビスモルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン
３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＱ＝３，５−ジメチル−２，６−ビスモルホリノメチル−ｐ−ベンゾキノン
ＴＭＨＱ＝２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン
ＴＭＱ＝２，３，６−トリメチルベンゾキノン
テトラＭＨＱ＝２，３，５，６−テトラメチルヒドロ−ｐ−ベンゾキノン
ｓ／ｃ＝基質／触媒比
ｂａｒａ＝絶対バール
［触媒］
以下の触媒を使用した。
・例えば「Ｐｄ／Ｃ（５％）Ｅ １０１ Ｎ／Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ）」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、１０００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積ならびに以下の粒度分布：粒子の１０％≦６μｍ、粒子の５０％≦２８μｍ、および粒子の９０％≦７９μｍを有する、５％Ｐｄ／Ｃ触媒（「触媒Ａ」）；
・例えば「Ｐｄ／Ｃ（１０％）Ｅ １０１ Ｎ／Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ）」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、１０００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積および１．１ｍｌ／ｇの細孔体積を有する、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（「触媒Ｂ」）；
・例えば「Ｐｄ／Ｃ（１０％）：Ｅ １０１ ＮＮ／Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ）」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、１０％Ｐｄ／Ｃエッグシェル型触媒（「触媒Ｃ」）；
・例えば「Ｐｄ／ＳｉＯ２（５％）Ｅ ＥＸＰ／Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ）」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、２７５ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積、１．７ｍｌ／ｇの細孔体積、０．６６ｍｌ／ｇのメソ細孔体積および１．０４ｍｌ／ｇのマクロ細孔体積を有する、５％Ｐｄ／ＳｉＯ２触媒（「触媒Ｄ」）；
・例えば「５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３ Ｅ ４０７ Ｒ／Ｄ」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、８ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積、０．３７ｋｇ／Ｌの嵩密度を有し、粒子の５０％が≦５μｍの大きさを有する、５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３エッグシェル型触媒（「触媒Ｅ」）；
・例えば「５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３ Ｅ ２１３ Ｒ／Ｄ」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、９３ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積および０．３ｍｌ／ｇの細孔体積を有する、５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３エッグシェル型触媒（「触媒Ｆ」）；
・例えば「５％Ｐｔ／Ｃ Ｆ １０１ Ｒ／Ｄ」という商品名でＥｖｏｎｉｋから市販されているような、１００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積、０．３５ｍｌ／ｇのミクロ細孔体積、０．３５ｍｌ／ｇのメソ細孔体積、０．３０ｍｌ／ｇのマクロ細孔体積および細孔体積１．０ｍｌ／ｇを有する、５％Ｐｔ／Ｃ触媒（「触媒Ｇ」）；
・例えば「ＲａＮｉ ＭＣ７００ Ｂ．２０６３」という商品名で市販されているような、触媒の総重量に基づき９０〜９５重量％の範囲内の量のＮｉ、触媒の総重量に基づき５．５〜８重量％の範囲内の量のアルミニウム、触媒の総重量に基づき≦０．４重量％の範囲内の量の鉄を含有し、以下の粒度分布、すなわち、粒子の１０％≦５〜１３μｍ、粒子の５０％≦３５〜７０μｍ、および粒子の９０％≦３００μｍを有する、ラネー−ニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ）触媒（「触媒Ｈ」）；
・１％Ｐｄ／ＴＰ触媒（「触媒Ｉ」）。この触媒の製造は以下に説明される。
［１％Ｐｄ／ＴＰを次のように製造した］
２１ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させた。１ｇのＴＲＩＳＯＰＥＲＬ（登録商標）を添加し、溶媒を除去した（浴温度：４０℃／圧力：９５０ｍｂａｒａ）。Ｐｄ（ＯＡｃ）２でドープされた担体を、２時間にわたり３００℃にてオーブン中で焼成した（オーブンを１０００Ｗで２０分間３００℃まで予熱）。担体に対する触媒の添加量は、したがって、約１重量％Ｐｄ、すなわち、１ｇの担体に対して１０ｍｇのＰｄであった。Ｓｃｈｕｌｌｅｒ ＧｍｂＨ（Ｗｅｒｔｈｅｉｍ／Ｇｅｒｍａｎｙ）によるＴＲＩＳＯＰＥＲＬ（登録商標）は、１００〜２００μｍの範囲内の平均粒径、５４．４７ｎｍの平均細孔径、９３．７２ｍ２／ｇの比表面および１２５５．５ｍｍ３／ｇの平均細孔体積を有する多孔質シリカガラスである。
［溶媒］
アセトニトリル、ｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテル、ｔｅｒｔ．−ブチルエチルエーテル、酢酸エチル、メタノール、メトキシシクロペンタン、ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル、イソ−プロパノールおよびトルエンは、全て市販されており、そのまま使用した。
２，６−ジメチルヒドロキノン、ジエタノールアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ピロリジン、１−メチル−ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、ジメチルアミン溶液（４０％水溶液）、およびホルムアルデヒド溶液（３７％水溶液）は市販されており、さらなる精製なしに使用した。
［Ｉ）２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノン（ＤＭＱ）から２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＭＨＱ）への水素化］
２，６−ＤＭＱから２，６−ＤＭＨＱへの水素化に関して、触媒（担体）、水素圧および温度を変えるとともに、種々の溶媒を試験した。反応後、生成物を単離し、ＤＭＱに基づくＤＭＨＱの純度および収率を、ＧＣおよび定量的１Ｈ−ＮＭＲにより測定した。
その結果ならびにその反応条件およびパラメータを、以下の表にまとめる。その実験のいくつかを、以下により詳細に説明する。
Figure 2013539465
［実施例Ｉ．３の詳細な説明］
アルゴン（３×６ｂａｒａ）でフラッシュした１３ｍｌガラスフラスコ中で、２７５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＱを、１．６３ｇ（２，２ｍｌ）のｔｅｒｔ．−ブチルエチルエーテルに溶解させた。その溶液に、２０．０ｍｇ（ｓ／ｃ １００）のＰｄ／Ｃ（触媒の総重量に基づき１０重量％のＰｄ）触媒を添加した。オートクレーブを水素でフラッシュし、電磁撹拌（５００ｒｐｍ）しながら４０℃に加熱した。反応温度に達すると、オートクレーブを６ｂａｒａの水素で加圧し、撹拌を１’０００ｒｐｍに増大した。３．５時間の反応時間後に、その懸濁液を２３℃に冷却し、水素圧を解放した。懸濁液を濾過し、触媒を１ｍｌのＭＴＢＥで洗浄した。合わせた有機層を、減圧下で４０℃にて濃縮した。収率８８％および純度９１％で生成物を得た。
Figure 2013539465
水素圧の検討により、６ｂａｒａにおいて、２，６−ＤＭＱのＰｄ触媒による水素化は、４０℃にて１時間の反応時間以内に完結し、約９７％の選択率であるということが分かった。同様の結果が３ｂａｒａの水素圧でも得られる。常圧で行う場合、この反応はより緩慢に進行するが、２０時間後には９９．６％の転化率を９６．２％の選択率と共に達成する（表２）。
［実施例Ｉ．５の詳細な説明］
アルゴン（３×６ｂａｒａ）でフラッシュした３０ｍｌ鋼オートクレーブ中で、１５４．２ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＱを、０．８２ｇ（１．１ｍｌ）のＭＴＢＥに溶解させた。その溶液に、１２．４ｍｇ（ｓ／ｃ １００）のＰｄ／Ｃ（触媒の総重量に基づき１０重量％のＰｄ）触媒を添加した。オートクレーブを水素でフラッシュし、電磁撹拌（５００ｒｐｍ）しながら４０℃に加熱した。反応温度に達すると、オートクレーブを６ｂａｒａの水素で加圧し、撹拌を１’０００ｒｐｍに増大した。１時間の反応時間後に、撹拌を１００ｒｐｍに低減し、その懸濁液を２３℃に冷却し、水素圧を解放した。懸濁液をシリンジフィルター（０．４５μｍ）により濾過し、触媒を５ｍｌのＭＴＢＥで洗浄し、合わせた有機層を減圧下で４０℃にて濃縮した。収率９４％および純度８７％で生成物を得た。
［実施例Ｉ．７の詳細な説明］
５０ｍｌ丸底フラスコ中で、アルゴン雰囲気下において、４．６ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＱを、３３ｍｌのＭＴＢＥに溶解させた。その溶液に、３１８ｍｇ（ｓ／ｃ １００）のＰｄ／Ｃ（触媒の総重量に基づき１０重量％のＰｄ）触媒を添加し、アルゴン雰囲気を水素と交換した（３サイクル）。その後、反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で４０℃にて１６時間にわたり撹拌した（８００ｒｐｍ）。その黒色懸濁液を濾過し、触媒を１０ｍｌのＭＴＢＥで洗浄した。有機層を減圧下で４０℃にて濃縮し、固体生成物を１５ｍｂａｒａで４０℃にて１時間にわたり乾燥させた。収率９２％および純度９０％で生成物を得た。
Figure 2013539465
反応温度は、水素圧と比べて小さい役割を果たす（表３）。
Figure 2013539465
Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３を用いる場合、Ｐｄ／ＳｉＯ２またはＰｄ／Ｃを用いるよりも僅かに高い収率および選択率が観察される（表４）。
［実施例Ｉ．１７］
２リットル鋼オートクレーブ中で、２３℃で窒素雰囲気下において、１２５．７ｇ（８１５ｍｍｏｌ）のＤＭＱを、９１０ｍｌのｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）に溶解させた。この溶液に、８．６４ｇ（ｓ／ｃ １００）のＰｄ／Ｃ（触媒の総重量に基づき１０重量％のＰｄ）触媒を添加した。撹拌（ガス分散撹拌機、１０００ｒｐｍ）しながら、オートクレーブを水素で６ｂａｒａに加圧した。この過程の間に、温度は３０℃に上昇した。発熱反応が終わってから、その反応混合物を４０℃に加熱した。７５分後に、触媒を濾別し、１４０ｍｌのＭＴＢＥで洗浄した。合わせたエーテル層を減圧下で４０℃にて濃縮し、固体粗生成物を４０℃にて２時間にわたり乾燥させた。収率９２％および純度８５％で、オフホワイトの結晶質のＤＭＨＱを得た。
ほとんどの反応を、１５０〜３００ｍｇの規模で行った。実験Ｉ．１７は、スクリーニング実験からの反応条件がより大きな実験室規模（１２５ｇ）にも適用されることを実証している。この例においては、水素化は、２リットル鋼オートクレーブ中で行った。溶液中への良好な水素移動を確実にするために、ガスエントレインメント撹拌機（ｇａｓ ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ ｓｔｉｒｒｅｒ）を使用した。この構成により、９２％の良好な収率および９５．６％の選択率で生成物を得た。
［ＩＩ）２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンのマンニッヒ付加物の製造］
［実施例ＩＩ．１：ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル中でのアミノメチル化］
ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、７５ｍｌ）中のＤＭＨＱ（２０．８ｇ、９９．５ｗｔ％、１５０．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下において、米国特許第６，０６６，７３１号明細書の実施例１に従いモルホリンおよびパラホルムアルデヒドから調製されたマンニッヒ試薬（２６．３５ｇ、２２５．０ｍｍｏｌ、１．５ｍｏｌ当量）を添加した。結果として生じた褐色溶液を、６時間にわたり６０℃（油浴温度７０℃）に加熱した。この時間の間に、その褐色溶液は懸濁液に変わった。その反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、無色の結晶を吸引濾過（Ｐ３フリット）により濾別し、各１０ｍｌの冷（０℃）ＭＴＢＥで２回洗浄し、高真空下で室温にて一晩（１６時間）乾燥させた。得られた無色の結晶（３１．７０４ｇ）を、定量的ＨＰＬＣにより分析した。母液を真空中（４０℃、２０ｍｂａｒａ）で蒸発させ、高真空下で室温にて一晩（１６時間）さらに乾燥させた。その１１．３６９ｇの暗赤色油を、定量的ＨＰＬＣにより分析した。
定量的ＨＰＬＣに基づく収率（結晶＋母液）：９１．３％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、１．０％ ２，６−ＤＭＨＱ、０．５％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＱ、０．０％ ２，６−ＤＭＱ、０．０％ ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＨＱ、０．２％ ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＱ。
［実施例ＩＩ．２：ｔｅｒｔ．−ブチルエチルエーテル中でのアミノメチル化］
実施例ＩＩ．１において説明した実験をｔｅｒｔ．−ブチルエチルエーテルを溶媒として用いて行って、以下の結果を得た。
定量的ＨＰＬＣに基づく収率（結晶＋母液）：８５．１％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．７％ ２，６−ＤＭＨＱ、０．４％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＱ、０．０％ ２，６−ＤＭＱ、０．０％ ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＨＱ、０．７％ ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＱ。
［実施例ＩＩ．３：ｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテル中でのアミノメチル化］
実施例ＩＩ．１において説明した実験をｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルを溶媒として用いて行って、以下の結果を得た。
定量的ＨＰＬＣに基づく収率（結晶＋母液）：８９．５％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．７％ ２，６−ＤＭＨＱ、１．９％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＱ、０．０％ ２，６−ＤＭＱ、０．０％ ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＨＱ、１．０％ ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＱ。
［実施例ＩＩ．４：メトキシシクロペンタン中でのアミノメチル化］
実施例ＩＩ．１において説明した実験をメトキシシクロペンタンを溶媒として用いて行って、以下の結果を得た。
定量的ＨＰＬＣに基づく収率（結晶＋母液）：８４．４％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．６％ ２，６−ＤＭＨＱ、１．６％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＱ、０．０％ ２，６−ＤＭＱ、０．０％ ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＨＱ、１．２％ ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＱ。
［比較例ＩＩ−Ｃ１：トルエン中でのアミノメチル化］
トルエン（２．５ｍｌ）中の２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（０．６９７ｇ、９９．１ｗｔ％、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下において、モルホリン（０．５２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量）を添加した。１０分間の撹拌後に、パラホルムアルデヒド溶液（Ｈ２Ｏ中３７％、０．４８７ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ当量のホルムアルデヒド）を一度に添加すると、２３℃から３０℃に温度が上昇した。次いで、結果として生じた褐色の二相混合物を、１６時間にわたり５５℃（油浴温度７０℃）で加熱した。３０℃まで冷却後、１０ｍｌのＨ２Ｏおよび３０ｍｌの酢酸エチルを添加した。相分離後に、２０ｍｌの酢酸エチルで水層を抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および真空中での蒸発（４０℃／２０ｍｂａｒａ）およびさらなる乾燥（２時間、高真空、室温）後、結果として生じた１．１３６ｇの赤褐色固体を、定量的ＨＰＬＣにより分析した。
収率：７０．３％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、１．２％ ２，６−ＤＭＨＱ、４．９％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＱ、０．１％ ２，６−ＤＭＱ、３．１％ ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＨＱ、０．７％ ３，５−ＤＭ−２，６−ＢＭＱ。
［モルホリンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．５５（ｔ，４Η，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ），３．５３（ｓ，２Η，Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），２．４０（ｂｒ ｔ，４Η，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．１１（ｓ，３Η，ＣＨ３），２．０８（ｓ，３Η，ＣＨ３）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１４９．７（ＣＯＨ），１４５．２（ＣＯＨ），１２５．１（ＣＣＨ３），１２４．７（ＣＣＨ３），１１８．２（ＣＣＨ２），１１４．３（ＣＨ），６６．２（ＣＨ２Ｏ），５５．２（Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），５２．６（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），１６．８（ＣＨ３），１２．３（ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋Ｈ＋］，１５１［Ｍ＋Ｈ＋−モルホリン］。
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３４８（ｍ，−ＯＨ），３０１１（ｗ，Ａｒ−Ｈ），２９５６，２９３３，（ｍ，−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ３，−ＣＨ２−），２８４８（ｍ，−ＮＲ３），１４７０（ｍ），１２３０（ｓ），１００９（ｓ）。
類似のやり方で、ピペリジン、１−メチル−ピペラジン、ピロリジン、ジエタノールアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジエチルアミンまたはジメチルアミンとのマンニッヒ付加物を合成した。その分析データを以下に示す。
［ピペリジンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．５４（ｓ，２Η，Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），２．４０（ｂｒ，２Η，ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．０７（ｓ，６Η，ＣＨ３），１．５０（ｂｒ ｑｕｉｎ，４Η，ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），１．４２（ｂｒ ｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１５０．４（ＣＯＨ），１４５．０（ＣＯＨ），１２４．５（ＣＣＨ３），１２４．２（ＣＣＨ３），１１８．０（ＣＣＨ２），１１４．４（ＣＨ），５６．７（Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），５３．２（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２５．５（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２３．７（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），１６．８（ＣＨ３），１２．２（ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ＋］，１５１［Ｍ＋Ｈ＋−ピペリジン］。
ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３４８（ｍ，−ＯＨ），３０１１（ｗ，Ａｒ−Ｈ），２９５６，２９３３，（ｍ，−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ３，−ＣＨ２−），２８４８（ｍ，−ＮＲ３），１４７０（ｍ），１２３０（ｓ），１００９（ｓ）。
［１−メチル−ピペラジンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．３２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．５５（ｓ，２Η，Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），２．４７−２．２２（ｂｒ，８Η，ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．１５（ｓ，３Η，ＣＨ３），２．０８（ｓ，３Η，ＣＨ３），２．０７（ｓ，３Η，ＣＨ３Ｎ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１５０．０（ＣＯＨ），１４５．１（ＣＯＨ），１２４．６（ＣＣＨ３），１２４．６（ＣＣＨ３），１１８．１（ＣＣＨ２），１１４．４（ＣＨ），５５．４（Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），５４．７（ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），５１．９（ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ），４５．６（ＮＣＨ３），１６．８（ＣＨ３），１２．３（ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５１［Ｍ＋Ｈ＋］，１５１［Ｍ＋Ｈ＋−１−メチルピペラジン］。
［ピロリジンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．７２（ｓ，２Η，Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），２．５３（ｍ，４Η，ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．０９（ｓ，３Η，ＣＨ３），２．０７（ｓ，３Η，ＣＨ３），１．７２（ｍ，４Η，ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１５０．３（ＣＯＨ），１４４．９（ＣＯＨ），１２４．４（ＣＣＨ３），１２３．９（ＣＣＨ３），１１９．０（ＣＣＨ２），１１４．３（ＣＨ），５３．３（Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），５３．０（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２３．２（ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），１６．８（ＣＨ３），１２．２（ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２２２［Ｍ＋Ｈ＋］，１５１［Ｍ＋Ｈ＋−ピロリジン］。
［ジエタノールアミンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１５０．５（ＣＯＨ），１４５．０（ＣＯＨ），１２４．５（ＣＣＨ３），１２４．３（ＣＣＨ３），１１９．１（ＣＣＨ２），１１４．５（ＣＨ），５８．４（ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮまたはＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ），５５．７（ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮまたはＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ），５３．１（Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），１６．８（ＣＨ３），１２．３（ＣＨ３）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ＋］，１５１［Ｍ＋Ｈ＋−ジエタノールアミン］。
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）（シリル化）ｍ／ｚ：５２８［Ｍ＋＋４ＴＭＳ−ＣＨ３］，４４０［Ｍ＋＋３ＴＭＳ−２ＣＨ３］２９５［Ｍ＋＋２ＴＭＳ−ジエタノールアミン］。
［ジ−ｎ−プロピルアミンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．２９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．６３（ｓ，２Η，Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），２．０７（ｓ，３Η，ＣＨ３），１．４５（ｍ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１５０．６（ＣＯＨ），１４４．９（ＣＯＨ），１２４．４（ＣＣＨ３），１２４．１（ＣＣＨ３），１１８．５（ＣＣＨ２），１１４．４（ＣＨ），５４．９（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），５３．１（Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），１９．１（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ），１６．８（ＣＨ３），１２．１（ＣＨ３），１１．７（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）。
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）（シリル化）ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋＋２ＴＭＳ］，３８０［Ｍ＋＋２ＴＭＳ−ＣＨ３］２９５［Ｍ＋＋２ＴＭＳ−ジ−ｎ−プロピルアミン］。
［ジメチルアミンマンニッヒ付加物についての分析データ］
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝６．３２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．４９（ｓ，２Η，Ａｒ−ＣＨ２Ｎ），２．１９（２，６Η，ＮＣＨ３），２．０８（ｓ，３Η，ＣＨ３），２．０７（ｓ，３Η，ＣＨ３）。
ＧＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋］，１５０［Ｍ＋＋−ジメチルアミン］，１２２，１０７，４６［Ｈ２ＮＭｅ２ ＋］。
［ＩＩＩ）２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンから２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンへの水素化分解］
［実施例ＩＩＩ．１：ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル中での２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの水素化分解］
Ａ）１００ｍｌ鋼オートクレーブ中で、窒素雰囲気下において、３，５−ジメチル−２−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、３．２５６ｇ、９１．１ｗｔ％、１２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）触媒（０．２６６ｇ、ｓ／ｃ ５０）を、３０ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に懸濁させた。窒素での３回のフラッシュ後、オートクレーブを水素で６ｂａｒａに加圧し、次いで圧力を解放し、混合物を、撹拌（ガス分散撹拌機、１０００ｒｐｍ）しながら１６０℃まで３０分間加熱した。反応温度に達すると、オートクレーブを２２ｂａｒａのＨ２で加圧した。５時間後に、触媒を０．４５μｍメンブランフィルターを用いて空気の排除下で濾別し、６．５ｍｌのＭＴＢＥで洗浄した。合わせた暗黄色エーテル層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ）で２回、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）で１回洗浄した（結果として生じたｐＨ＝２）。その水性洗浄液を、ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下（２０ｍｂａｒａ）で４０℃にて濃縮し、室温にて１時間にわたりさらに乾燥させて、１．７０３ｇのオフホワイトの結晶を得、これをＨＰＬＣにより分析した。
定量的ＨＰＬＣに基づく収率：８２．３％ ＴＭＨＱ、０．０％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．１％ ＴＭＱ、２．９％ ２，６−ＤＭＨＱ、１．２％ テトラＭＨＱ。
Ｂ）３０ｍｌ鋼オートクレーブに、２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（３００ｍｇ、９９％）、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル（３ｍｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、５％パラジウム）を加えた。密閉したオートクレーブを、１４０℃で７時間にわたり撹拌した。水素圧を最初に６ｂａｒａに設定した。分析の目的のために、少量の試料をシリル化する。ＧＣ面積％によれば、２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの収率は、２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンに基づき９３．５％（転化率９７．３％）である。
［実施例ＩＩＩ．２：ｔｅｒｔ．−ブチルエチルエーテル中での２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの水素化分解］
実施例ＩＩＩ．１において説明した実験を１２５ｍｌオートクレーブ中でｔｅｒｔ．−ブチルエチルエーテルを溶媒として用いて（２９ｂａｒａのＨ２、反応時間４時間で）行って、以下の結果を得た。
収率：６７．０％ ＴＭＨＱ、０．０％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．１％ ＴＭＱ、１．９％ ２，６−ＤＭＨＱ、０．１％ テトラＭＨＱ。
［実施例ＩＩＩ．３：ｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテル中での２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの水素化分解］
実施例ＩＩＩ．１において説明した実験を１２５ｍｌオートクレーブ中でｔｅｒｔ．−アミルメチルエーテルを溶媒として用いて（２７ｂａｒａのＨ２、反応時間４時間で；濾過後に触媒を洗浄するためのさらなる溶媒を用いず）行って、以下の結果を得た。
収率：８０．１％ ＴＭＨＱ、０．０％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．５％ ＴＭＱ、１．７％ ２，６−ＤＭＨＱ、０．５％ テトラＭＨＱ。
［実施例ＩＩＩ．４：メトキシシクロペンタン中での２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの水素化分解］
実施例ＩＩＩ．１において説明した実験を１２５ｍｌオートクレーブ中でメトキシシクロペンタンを溶媒として用いて（２４ｂａｒａのＨ２、反応時間４時間で；濾過後に触媒を洗浄するためのさらなる溶媒を用いず）行って、以下の結果を得た。
収率：８２．５％ ＴＭＨＱ、０．０％ ３，５−ＤＭ−２−ＭＨＱ、０．１％ ＴＭＱ、１．５％ ２，６−ＤＭＨＱ、０．１％ テトラＭＨＱ。
［実施例ＩＩＩ．５〜ＩＩＩ．１４：種々の触媒を用いたｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル中での２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの水素化分解］
鋼オートクレーブ中に、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル中１０重量％）および触媒（２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンに基づき１０〜５０重量％）を加えた。密閉したオートクレーブを、１２０〜１６０℃で７時間にわたり撹拌した（２５０ｒｐｍ）。水素圧を最初に６〜１１ｂａｒａに設定した。分析のために、少量のプローブをシリル化した。以下の表にその結果をまとめる（ＧＣ面積％に基づく＝「Ａ％」）。
Figure 2013539465
図１は、ＤＭＱからＴＭＨＱへの３，５−ＤＭ−２−ＭＱを経る反応シークエンスを示している。 図２は、本発明の方法における各工程の出発物質、生成物および副生物の構造を示している。 図３は、本発明の化合物であるマンニッヒ付加物の構造を示している。

Claims (14)

  1. 以下の工程、すなわち、
    ａ）２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化して２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
    ｂ）有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミンおよびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
    ｃ）有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと水素とを反応させて２，３，５−トリメチルヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と
    を含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、工程ａ）、ｂ）およびｃ）で使用される前記有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法。
  2. 全ての工程ａ）、ｂ）およびｃ）における前記有機溶媒が同じである、請求項１に記載の方法。
  3. 全ての工程ａ）、ｂ）およびｃ）で使用される前記有機溶媒が、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテルである、請求項１または２に記載の方法。
  4. 工程ｃ）で使用される前記触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＳｉＯ２、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＴＲＩＳＯＰＥＲＬ（登録商標）およびＮｉ合金からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 工程ｂ）で使用される前記ホルムアルデヒドが、ホルマリンの形態で使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 工程ｂ）で使用される前記第二級アミンがＮ，Ｎ−二置換アミンＬ−Ｎ（Ｈ）−Ｌ１であり、ここでＬおよびＬ１は、互いに独立して、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族直鎖アルキル基、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族分岐アルキル基、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る単不飽和もしくは多不飽和の直鎖アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基、ＯおよびＮなどのヘテロ原子を任意選択で含有し得る単不飽和もしくは多不飽和の分岐アルク（モノ−／オリゴ−／ポリ）エニル基であるか、またはＬおよびＬ１は、ＯおよびＮなどのさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し得る脂肪族Ｎ含有シクロアルカンもしくは芳香族Ｎ含有複素環を構成し得、好ましくは、工程ｂ）で使用される前記第二級アミンが、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、１−メチル−ピペラジン、ピロリジンもしくはモルホリンであり、より好ましくは、工程ｂ）で使用される前記第二級アミンは、モルホリンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）と水素とを反応させて２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程を含む２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、前記有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法。
  8. 以下の工程、すなわち、
    ｉ）有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程と、
    ｉｉ）有機溶媒中で水素化分解触媒の存在下において２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）と水素とを反応させて２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と
    を含む２，３，５−トリメチルヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、工程ｉ）およびｉｉ）で使用される前記有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法。
  9. 有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程を含む２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）の製造方法であって、前記有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法。
  10. 以下の工程、すなわち、
    −２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化して２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得る工程と、
    −有機溶媒中で２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンと第二級アミン（好ましくはモルホリン）およびホルムアルデヒドとを反応させて２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）を得る工程と
    を含む２，６−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノメチル）−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン（好ましくは２，６−ジメチル−３−モルホリノメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノン）の製造方法であって、両工程における前記有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から独立して選択される、方法。
  11. ２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンを有機溶媒中で水素化触媒の存在下において水素で水素化する工程を含む２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンの製造方法であって、前記有機溶媒は、メチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ．−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ．−アミルエーテル、メトキシシクロペンタンおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される、方法。
  12. ２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得るための請求項１に記載の前記工程ａ）〜ｃ）のうちの少なくとも１つを含むビタミンＥの製造方法であって、前記２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを、イソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールの誘導体とさらに反応させてビタミンＥとする、方法。
  13. ２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを得るための請求項１に記載の前記工程ａ）〜ｃ）のうちの少なくとも１つを含むビタミンＥアセテートの製造方法であって、前記２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンを、次いで、２，３，５−トリメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンアセテートに転化し、これを、イソフィトールおよび／またはフィトールおよび／またはイソフィトールもしくはフィトールの誘導体とさらに反応させてビタミンＥとする、方法。
  14. ２，６−ジメチル−ヒドロ−ｐ−ベンゾキノンとジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、１−メチル−ピペラジンおよびピロリジンとのマンニッヒ付加物からなる群から選択される化合物。
JP2013525308A 2010-08-26 2011-08-25 Ｔｍｈｑの製造方法 Active JP5830813B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10174083.5 2010-08-26
EP10174083 2010-08-26
PCT/EP2011/064623 WO2012025587A1 (en) 2010-08-26 2011-08-25 Process for the manufacture of tmhq

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013539465A true JP2013539465A (ja) 2013-10-24
JP5830813B2 JP5830813B2 (ja) 2015-12-09

Family

ID=44509393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013525308A Active JP5830813B2 (ja) 2010-08-26 2011-08-25 Ｔｍｈｑの製造方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8809591B2 (ja)
EP (1) EP2609079B1 (ja)
JP (1) JP5830813B2 (ja)
KR (1) KR101924237B1 (ja)
CN (1) CN103080084B (ja)
BR (1) BR112013004546B1 (ja)
EA (1) EA027287B1 (ja)
WO (1) WO2012025587A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112888678A (zh) * 2018-08-17 2021-06-01 巴斯夫欧洲公司 色原烷醇和2-甲基-1,4-萘醌衍生物的合成
CN112839932A (zh) * 2018-08-17 2021-05-25 巴斯夫欧洲公司 色原烷醇衍生物的合成
CN114702370B (zh) * 2022-04-14 2023-06-27 北京化工大学 一种利用镍基催化剂制备邻位甲基化酚类化合物的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50123632A (ja) * 1974-03-15 1975-09-29
JP2006514959A (ja) * 2003-01-13 2006-05-18 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 酢酸α−トコフェリルの製造方法
JP2006515280A (ja) * 2002-11-21 2006-05-25 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． トコフェリルアセタートの製造
JP2006249036A (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Honshu Chem Ind Co Ltd ２，３，５−トリメチルヒドロキノンの製造方法
JP2008501735A (ja) * 2004-06-11 2008-01-24 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． クロマン誘導体、特にα−トコフェロールおよびそのアルカノエートの製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2148616T3 (es) * 1995-03-28 2000-10-16 Hoffmann La Roche Aminometilacion de los tocoferoles.
AU1369001A (en) 1995-12-13 2001-03-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CN100334080C (zh) 2005-06-01 2007-08-29 华东理工大学 苯并二氢吡喃碳糖苷衍生物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50123632A (ja) * 1974-03-15 1975-09-29
JP2006515280A (ja) * 2002-11-21 2006-05-25 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． トコフェリルアセタートの製造
JP2006514959A (ja) * 2003-01-13 2006-05-18 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 酢酸α−トコフェリルの製造方法
JP2008501735A (ja) * 2004-06-11 2008-01-24 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． クロマン誘導体、特にα−トコフェロールおよびそのアルカノエートの製造方法
JP2006249036A (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Honshu Chem Ind Co Ltd ２，３，５−トリメチルヒドロキノンの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP5830813B2 (ja) 2015-12-09
US8809591B2 (en) 2014-08-19
WO2012025587A9 (en) 2017-01-05
EA027287B1 (ru) 2017-07-31
EP2609079B1 (en) 2015-05-06
KR20130108562A (ko) 2013-10-04
EA201300276A1 (ru) 2013-08-30
WO2012025587A1 (en) 2012-03-01
CN103080084A (zh) 2013-05-01
CN103080084B (zh) 2017-07-07
BR112013004546A2 (pt) 2016-08-30
KR101924237B1 (ko) 2018-11-30
EP2609079A1 (en) 2013-07-03
US20130211080A1 (en) 2013-08-15
BR112013004546B1 (pt) 2019-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20140018579A1 (en) Process for preparing a polyol ether
JP5830813B2 (ja) Ｔｍｈｑの製造方法
CN112675919B (zh) 氮杂环卡宾基混配型镍(II)配合物在合成α-苄基苯并呋喃类化合物中的应用
ES2770302T3 (es) Procedimiento para la preparación de 3–metilciclopentadecano–1,5–diol
EP0895983B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Aminodiphenylamin
KR20220051168A (ko) 헤테로시클리덴아세트아미드 유도체의 제조 방법
CN110655495A (zh) 一种负载型金属催化合成1-甲基哌啶的方法
JP4979230B2 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法及び該製造方法で製造されるテトラヒドロピラン化合物
JP7243630B2 (ja) ２，５－ビス（アミノメチル）テトラヒドロフランの製造方法
JP2016124868A (ja) ω−ヒドロキシ脂肪酸エステルおよびその前駆体化合物の製造方法
CN110776489B (zh) 一种用于制备三尖杉碱的中间体的合成方法
KR860001085B1 (ko) 2-알킬-4-아미노-5-아미노메틸피리미딘의 제조방법
WO2009045489A2 (en) Process for the synthesis of cmhtp, a paliperidone intermediate
JP2013540768A (ja) （６ｒ）−テトラヒドロビオプテリン塩酸塩の製造方法
EP4289828A1 (en) Method for the preparation of a 3,6-dihydro-2h-1,3,4-oxadiazin-2-one
TW202244046A (zh) 製備脒類的方法
JP5981747B2 (ja) アザディールス−アルダー反応用触媒、それを用いたテトラヒドロピリジン化合物の製造方法
JP2006508156A (ja) 触媒として白金を用いたテルビナフィンの製造方法
JP4896539B2 (ja) ３−アルキル−４，４’−ビフェノールの製造方法及び３−アルキル−４，４’−ビフェノールと３，３’−ジアルキル−４，４’−ビフェノールとの混合物の製造方法
JP2008260723A (ja) シス−４−アルキルシクロヘキシルアミンの製造方法
WO2014034956A1 (ja) ４－（メチルチオ）ブタン－１，２－ジオールの製造方法
JP2004277326A (ja) ２−テトラロン類の製造方法
JP2005509614A (ja) ４−（ヒドロキシ）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造方法
JP2011037770A (ja) アミド化合物の製造方法
JP2005509614A6 (ja) ４−（ヒドロキシ）−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140714

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150514

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150519

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20150818

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150901

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150929

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20151007

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5830813

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250