CN103080084B - Tmhq的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备2,3,5‑三甲基‑氢‑对苯醌的方法，其包括下列步骤：a)在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6‑二甲基‑对苯醌，以得到2,6‑二甲基‑氢‑对苯醌；b)在有机溶剂中使2,6‑二甲基‑氢‑对苯醌与仲胺和甲醛反应，以得到2,6‑二甲基‑3‑(N,N‑二取代氨甲基)‑氢‑对苯醌；c)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6‑二甲基‑3‑(N,N‑二取代氨甲基)‑氢‑对苯醌与氢气反应，以得到2,3,5‑三甲基‑氢‑对苯醌；其中步骤a)、b)和c)中的有机溶剂均独立地选自由下列溶剂组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。优选地，步骤a)、b)和c)中的有机溶剂都是相同的。

Description

TMHQ的制备方法
众所周知，(全外消旋)-α-生育酚（或如现有技术中的大多数情况将其表示为“d,l-α-生育酚”）是2,5,7,8-四甲基-2-(4',8',12'-三甲基-十三烷基)-6-色原烷醇（α-生育酚）的四对非对映异构体的的混合物，它是维生素E族中生物活性最高和工业上最重要的成员。
文献中记载了许多通过2,3,5-三甲基-氢-对苯醌与异植醇或植醇在催化剂或催化剂体系的存在下在溶剂或溶剂体系中的反应来制备“d,l-α-生育酚”(在下文中回顾的文献中这样称呼)。
用于制备2,3,6-三甲基苯酚(“2,3,6-TMP”,用于TMHQ的起始物料)的一种原料是间甲酚。由于间甲酚的供应量有限并且对其需求不断增加，间甲酚和2,3,6-TMP的价格在不断增长。因此，强烈期望独立于间甲酚而得到TMHQ。.
不使用间甲酚而得到TMHQ的选择可以是从2,6-二甲基-对苯醌(“2,6-DMQ”)开始的一个反应序列。
将2,6-DMQ氢化为2,6-二甲基-氢-对苯醌(“2,6-DMHQ”)是文献中已知的反应。现有技术中有在不同溶剂中使用化学计量量的还原剂（例如连二亚硫酸钠[Na2(S2O4)]）的方法(请参见Carpino,Louis A.;Triolo,Salvatore A.;Berglund,Richard A.;J.Org.Chem.1989,54(14),3303-3310;He,Li;Zhu,Chenjiang;He,Xiaopeng;Tang,Yanhui;Chen,Guorong;Zhongguo YiyaoGongye Zazhi2006,37(5),301-302;以及CN1699356A)。
现代合成描述了在非均相催化剂[例如Pd催化剂，甲醇，室温下]的存在下，使用氢气的催化加氢，如AU2004201149A1中要求保护的。
JP2006-249036中公开了从DMQ到TMHQ(参见图1)的反应序列的最接近的现有技术。
在该反应序列中，三个反应步骤中的每一个都在不同的溶剂中进行： 对于将2,6-DMQ氢化为2,6-DMHQ来说，声称使用醇类（异丙醇）、烷基酯（乙酸丁酯）或醚（二乙基醚）作为溶剂。2,6-DMHQ氨甲基化在芳族烃中进行，例如甲苯、苯、乙苯或二甲苯。并且所述最终的去胺化在低级脂族醇（甲醇、异丙醇）、烷基酯（乙酸丁酯）或醚类（四氢呋喃、二恶烷）中进行。此过程不仅需要使用各种溶剂，还需要用于二到三个溶剂变化（蒸馏）的技术操作。
为了绕过溶剂变化的缺点并实现高的选择性和产率，研究了从2,6-DMQ到TMHQ的反应序列在相同溶剂中尽可能地进行多个步骤。进一步研究发现特别适用于这样的反应步骤的溶剂。已发现，MTBE(甲基叔丁基醚)、甲氧基环戊烷、乙基叔丁基醚(ETBE)和叔戊基甲基醚特别适用于本发明的目的。从经济的角度来看，MTBE、ETBE和甲氧基环戊烷具有进一步的优点，它们很便宜。例如，ETBE被用作生物柴油用的抗爆剂。MTBE具有其他优点，其将简化处理工作，因为它不形成过氧化物。
现有技术中已知方法的其他缺点是，形成较大量的双-Mannich加成物(bis-Mannich adduct)（例如3,5-二甲基-2,6-双吗啉基-氢-对苯醌）作为副产物。在TMHQ可以进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E之前，必须除去这些副产物，因为与双-Mannich加成物本身相比，进一步的反应产物更加难以除去。有利的是，使用根据本发明的溶剂时，这些双-Mannich加合物以非常低的量形成。
因此，本发明涉及一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤：
a)在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌，以得到2,6-二甲基-氢-对苯醌；
b)在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺和甲醛反应，以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌；
d)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌与氢气反应，以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌；
其中步骤a)、b)和c)中的有机溶剂均独立地选自由下列组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合 物。
优选地，步骤a)、b)和c)中的有机溶剂都是相同的。更优选地，该有机溶剂为甲基叔丁基醚。
由于所得到的2,3,5-三甲基-氢-对苯醌可以进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E，因而本发明还涉及：
一种用于制备维生素E的方法，其包括根据本发明方法的步骤a)到c)中的至少一个，以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌，根据本领域技术人员已知的方法，2,3,5-三甲基-氢-对苯醌可以进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E。
由于2,3,5-三甲基-氢-对苯醌要首先转化为2,3,5-三甲基-氢-对苯醌乙酸酯，之后根据本领域技术人员已知的方法，该2,3,5-三甲基-氢-对苯醌乙酸酯才与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E乙酸酯，所以本发明还进一步涉及：
一种用于制备维生素E乙酸酯的方法，其包括根据本发明方法的步骤a)到c)中的至少一个，以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌，随后其转化为2,3,5-三甲基-氢-对苯醌乙酸酯，再进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E。
由于之前没有描述使用这些溶剂的单个步骤，所以本发明还涉及：
◇一种用于制备2,6-二甲基-氢-对苯醌的方法，其包括：在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物；
◇一种用于制备2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌（优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌）的方法，其包括：在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺（优选与吗啉）和甲醛反应以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌（优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌）的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物；
◇一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括：在氢解催化 剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌（优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌）与氢气反应以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物；
还涉及这样的方法，其中三个步骤中的两个在这些溶剂中进行，即，涉及：
◇一种用于制备2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌（优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌）的方法，其包括下列步骤：
-在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌，以得到2,6-二甲基-氢-对苯醌;
-在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺（优选与吗啉）和甲醛反应，以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌（优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌）;
其中所述有机溶剂独立地选自由下列组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物;
◇一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤：
i)在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺（优选与吗啉）和甲醛反应，以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌（优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌）;
ii)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌（优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌）与氢气反应以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌，
其中步骤i)和ii)中所用的有机溶剂独立地选自由下列组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物；
◇一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤：
a)在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌，以得到2,6-二甲基-氢-对苯醌;
b)在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺（优选与吗啉）和甲醛 反应，以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌（优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌）;
c)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌（优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌）与氢气反应以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌;
其中步骤a)和c)中的有机溶剂独立地选自由下列组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。
同样优选地，两个步骤中的有机溶剂是相同的。更优选地，该有机溶剂是甲基叔丁基醚。
下面更详细的描述各单个步骤。
本发明的主要优点是，步骤a)至c)可以在相同的溶剂中进行，从而不需要溶剂变化。甚至不需要从所用的溶剂中将步骤a)和步骤b)的产物分离；然而，任选地也可以如此做。
在步骤b)中，可以分离出过量的Mannich试剂并重新使用。这对于规模更大的回收来说很重要的，并在反应后处理中进行。对于反应后处理来说，一种可能是用水处理，第二个可能是蒸馏，如US6066731中所述，其内容通过引用包含在本文中；尤其参见US6066731的第5栏第8行和实施例6。优选地，不含Mannich试剂的组分（即仲胺+甲醛）的蒸馏随后与溶剂的蒸馏相结合。
步骤a)将2,6-二甲基-对苯醌(DMQ)氢化为2,6-二甲基-氢-对苯醌(DMHQ)
令人惊讶地，2,6-DMQ的Pd-催化氢化能在MTBE(甲基叔丁基醚)、甲氧基环戊烷、乙基叔丁基醚(ETBE)、叔戊基甲基醚或其任意混合物中以优异的产率成功进行，更优选在MTBE和ETBE及其任意混合物中进行。
所用溶剂的量以及起始物料(=DMQ)的纯度并不重要。甚至可以在含有起始物料(=2,6-DMQ)、溶剂和催化剂的浆液中进行。优选地，每1到5mol的2,6-DMQ使用1升溶剂。
来自铂族金属的负载型贵金属催化剂是将2,6-DMQ氢化为2,6-DMHQ的有效催化剂。优选地，所述贵金属为Pd或Pt。催化剂可以负载在碳或 氧化物（例如二氧化硅和氧化铝或其任意混合物）上，优选在氧化铝上。
载体上，金属的负载量可以为1–10重量-%，优选为3–6重量-%。基材/催化剂之比(s/c)可以在20–5000的范围内，优选在40–1000的范围内。
优选地，负载在碳上的贵金属催化剂的BET的比表面积在800-1500m2/g的范围内，更优选其BET比表面积在900-1200m2/g的范围内。最优选地，这些碳上负载的贵金属催化剂中50%的颗粒还具有≤20-50μm的尺寸(即，所谓的颗粒尺寸D50≤20-50μm)。
优选地，负载在氧化物（诸如二氧化硅和氧化铝或其任意混合物）上的催化剂的BET比表面积在50-500m2/g的范围内，更优选其BET比表面积在80-300m2/g，最优选，所述催化剂为具有这些BET比表面积的蛋壳型催化剂。
在本发明的上下文中，“蛋壳型”催化剂是这样的催化剂，其中催化活性的金属（Pd、Pt等）不均匀地分布在载体上，并主要位于该催化剂的外壳上。
2,6-DMQ的氢化可以在1–120bara下进行，优选在2-15bara下进行。在3或6bara的氢气压力下，该反应更快地进行(<1小时)，但反应也可以在大气压力下进行，然而，具有较长的反应时间；例如用5%Pd/C(s/c100)在23或40°C下，反应时间为16到20小时。
反应体系的良好混合对于绕过传质限制来说是至关重要的。
反应可以在范围为0至150°C的温度下进行，优选在范围为10至90°C的温度下进行，特别优选地，在范围为20至70°C的温度下进行。
步骤b)26-二甲基-氢-对苯醌的Mannich加成物的制备
优选地，步骤b)在与步骤a)相同的溶剂中进行。
使用下列溶剂：MTBE(甲基叔丁基醚)、甲氧基环戊烷、乙基叔丁基醚(ETBE)、叔戊基甲基醚及其任意混合物，优选地使用MTBE和叔戊基甲基醚及其任意混合物。
优选地，每1-5mol的2,6-DMHQ所用溶剂的量为1升，更优选每1- 10mol的2,6-DMHQ所用溶剂的量为1升。
合适的仲胺为N,N-二取代胺L–N(H)–L1，其中L和L1相互独立地为脂族线性烷基（可以任选地含有诸如O和N的杂原子）、脂族支化的烷基（可以任选地含有诸如O和N的杂原子）、芳基（可以任选地含有诸如O和N的杂原子），或者L和L1可以形成脂族含氮的环烷基，其可以任选地含有诸如O和N的其他杂原子。
其中L和L1相互独立地为脂族线性烷基（可以任选地含有诸如O和N的杂原子）的仲胺的实例为：
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为脂族线性的C1-10烷基（优选C1-6烷基）；
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为含有一个或更多个羟基（优选其含有一个羟基）的脂族线性的C1-10烷基（优选C1-6烷基）；这些羟基可以是叔羟基、仲羟基或伯羟基；
◇仲胺，其中L为脂族线性的C1-10烷基（优选C1-6烷基），L1为含有一个或更多个羟基（优选其含有一个羟基）的脂族线性的C1-10烷基（优选C1-6烷基），或反之亦然；这些羟基可以是叔羟基、仲羟基或伯羟基；
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为含有一个或更多个氨基（优选其含有一个氨基）的脂族线性的C1-10烷基（优选C1-6烷基）；这些氨基可以是叔氨基、仲氨基或伯氨基；
◇仲胺，其中L为脂族线性的C1-10烷基（优选C1-6烷基），L1为含有一个或更多个氨基（优选其含有一个氨基）的脂族线性的C1-10烷基（优选C1-6烷基），或反之亦然；这些氨基可以是叔氨基、仲氨基或伯氨基；
◇仲胺，其中L为含有一个或更多个羟基（优选其含有一个羟基）的脂族线性的C1-10烷基（优选C1-6烷基），L1为含有一个或更多个氨基（优选其含有一个氨基）的脂族线性的C1-10烷基（优选C1-6烷基），或反之亦然；这些氨基可以是叔氨基、仲氨基或伯氨基；
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为含有一个或更多个氨基(优选一个)和一个或更多个羟基(优选一个)的脂族线性的C1-10烷基(优选C1-6烷基)；这些氨基和羟基可以相互独立地为叔基、仲基或伯基；
如下面的方案1、2和3中部分举例说明：
方案1
方案2
方案3
这些仲胺中优选的实例为二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺和二-正丙基胺。
其中L和L1相互独立地为脂族支化烷基(可以任选地含有诸如O和N的杂原子)的仲胺的实例为：
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为脂族支化的C3-10烷基(优选C3-6烷基)；
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为含有一个或更多个羟基(优选其含有一个羟基)的脂族支化的C3-10烷基(优选C3-6烷基)；这些羟基可以是叔羟基、仲羟基或伯羟基；
◇仲胺，其中L为脂族支化的C3-10烷基(优选C3-6烷基)，L1为含有一个或更多个羟基(优选其含有一个羟基)脂族支化的C3-10烷基(优选C3-6烷基）；或反之亦然；这些羟基可以是叔羟基、仲羟基或伯羟基；
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为含有一个或更多个氨基（优选其含有一个氨基）的脂族支化的C3-10烷基（优选C3-6烷基）；这些氨基可以是叔氨基、仲氨基或伯氨基；
◇仲胺，其中L为脂族支化的C3-10烷基（优选C3-6烷基），L1为含有一个或更多个氨基（优选其含有一个氨基）的脂族支化的C3-10烷基（优选C3-6烷基）；或反之亦然；这些氨基可以是叔氨基、仲氨基或伯氨基；
◇仲胺，其中L为含有一个或更多个羟基（优选其含有一个羟基）的脂族支化的C3-10烷基（优选C3-6烷基），L1为含有一个或更多个氨基（优选其含有一个氨基）的脂族支化的C3-10烷基（优选C3-6烷基）；或反之亦然；这些羟基和氨基可以是叔基、仲基或伯基；
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为含有一个或更多一个氨基（优选一个）和一个或更多个羟基（优选一个）的脂族支化的C3-10烷基（优选C3-6烷基）；这些氨基和羟基可以相互独立地为叔基、仲基或伯基。
这些仲胺的分子式与上面方案1至3中举例说明的那些类似。
所述仲胺的一个优选的实例是二-异丙基胺。
其L和L1可以形成可任选地含有诸如O和N的其他杂原子的脂肪族含N-环烷烃的仲胺的实例为哌啶、1-甲基哌嗪、吡咯烷和吗啉。
术语“仲胺”还包括N,N-二取代的胺L–N(H)–L1，其中L和L1相互独立地为单或多不饱和的线性(单-/低聚-/多)烯基（其可以任选地包含诸如O和N的杂原子）、单或多不饱和的支化(单-/低聚-/多)烯基（其可以任选地包含诸如O和N的杂原子），或者L和L1可以形成芳族含N杂环（其可以任选地包含诸如O和N的其他杂原子）。
其中L和L1相互独立地为单或多不饱和的线性(单-/低聚-/多)烯基（可以任选地包含诸如O和N的杂原子）的仲胺的实例为：
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为单或多不饱和的线性C2-10(单-/低聚-/多)烯基（优选C3-6(单-/低聚-/多)烯基）；
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为含有羟基的单或多不饱和的线性C2-10(单-/低聚-/多)烯基（优选C3-6(单-/低聚-/多)烯基）；这些羟基可以是叔羟 基、仲羟基或伯羟基；
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为含有氨基的单或多不饱和的线性C2-10(单-/低聚-/多)烯基（优选C3-6(单-/低聚-/多)烯基）；这些氨基可以是叔氨基、仲氨基或伯氨基；
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为含有氨基和羟基的单或多不饱和的线性C2-10(单-/低聚-/多)烯基（优选C3-6(单-/低聚-/多)烯基）；这些氨基和羟基可以相互独立地为叔基、仲基或伯基。
这些仲胺的分子式与上面方案1至3中举例说明的那些类似。
其中L和L1相互独立地为单或多不饱和的支化(单-/低聚-/多)烯基（可以任选地包含诸如O和N的杂原子）的仲胺的实例为：
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为单或多不饱和的支化C3-10(单-/低聚-/多)烯基（优选C3-6(单-/低聚-/多)烯基）；
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为含有羟基的单或多不饱和的支化C3-10(单-/低聚-/多)烯基（优选C3-6(单-/低聚-/多)烯基）；这些羟基可以是叔羟基、仲羟基或伯羟基；
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为含有氨基的单或多不饱和的支化C3-10(单-/低聚-/多)烯基（优选C3-6(单-/低聚-/多)烯基）；这些氨基可以是叔氨基、仲氨基或伯氨基；
◇仲胺，其中L和L1相互独立地为含有氨基和羟基的单或多不饱和的支化C3-10(单-/低聚-/多)烯基（优选C3-6(单-/低聚-/多)烯基）；这些氨基和羟基可以相互独立地为叔基、仲基或伯基。
这些仲胺的分子式与上面方案1至3中举例说明的那些类似。
其中L和L1可以形成芳族含N杂环（可以任选地包含诸如O和N的其他杂原子）的仲胺的实例为吡啶、吡咯和咪唑。
其中L为脂族线性C1-10烷基或支化的C3-10烷基且L1为可以任选地包含诸如O和N的杂原子的芳基的仲胺的实例为例如N-甲基-N-苯基胺、N-乙基-N-苯基胺、N-甲基-N-吡啶基胺等。
优选地，使用下列仲胺：二甲基胺、二乙基胺、二-正丙基胺、二乙醇胺、哌啶、1-甲基哌嗪、吡咯烷和吗啉。更优选，使用吗啉和哌啶。最优 选的是吗啉。
Mannich试剂的当量为：每摩尔2,6-DMHQ1.0-1.5mol当量；更广的范围是每摩尔2,6-DMHQ0.8-2.0当量。
步骤b)中所用的甲醛可以气态甲醛、福尔马林(=37重量%的甲醛水溶液)、三恶烷和多聚甲醛的形式使用，优选地，其以福尔马林的形式使用，即，37重量%的水溶液。甲醛水溶液的浓度可以比37重量%更高或更低，其浓度可以在10-50重量%、25-50重量%、35-55重量%或35-40重量%的范围内。
基于1mol的仲胺，甲醛/福尔马林/多聚甲醛可以0.7-1.2mol的量使用；更优选，基于1mol的仲胺以0.9-1.1mol的量使用；最优选，基于仲胺的量以等摩尔的量使用。
优选地，该步骤在范围为20至80°C的温度下进行，更优选在范围为23至60°C的温度下进行。
该反应可以在压力（N2气氛）下进行，但这通常是不必要的，因为该反应在大气压下也能顺利进行。
通常，反应在范围为2-48小时的时间内进行，优选在范围为6-24小时的时间内进行。
有关该反应的更多详情请参见US6,066,731，其内容通过引用包含在本文中，特别是第2-3栏，以及实施例1-3和8。Mannich试剂也可以是预先形成的。
步骤c)将26-二甲基-3-(NN-二取代氨甲基)-氢-对苯醌氢解为235-三甲基-氢-对 苯醌
优选地，步骤c)在与步骤b)相同的溶剂中进行。更优选地，步骤c)在与步骤a)和步骤b)相同的溶剂中进行。
使用下列溶剂：MTBE(甲基叔丁基醚)、甲氧基环戊烷、乙基叔丁基醚(ETBE)、叔戊基甲基醚及其任意混合物，优选地使用MTBE和叔戊基甲基醚及其任意混合物。
通常，每0.2-10mol的起始物料（=二取代的2,6-二甲基-3-(N,N-二取 代氨甲基)-氢-对苯醌，优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)使用1升溶剂；优选地，每0.3-5mol的起始物料（=二取代的2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌，优选2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)使用1升溶剂。
反应温度
120°C到200°C的范围对于制备来说很有用，具体地，更有用的温度范围为140-180°C；最优选的范围为150-170°C。
氢气压力通常在5-100bara的范围内，优选在15-55bara的范围内。
通常，反应在范围为2-10小时的时间内进行；优选地，反应在范围为4-6小时的时间内完成。
来自铂族金属以及镍的负载型贵金属催化剂是用于该氢解反应的有效催化剂。催化剂可以负载在碳或氧化物（例如二氧化硅和氧化铝或其任意混合物）、以及多孔玻璃（诸如上。
优选地，步骤c)中使用的催化剂选自由下列催化剂组成的组：Pd/C、Pd/SiO2、Pd/Al2O3、Pd/TP和Ra-Ni(=Ni-合金)。更优选的催化剂是Pd/C、Pd/TP和Pd/SiO2。最优选的催化剂是Pd/C和Pd/TP。
优选地，负载在碳上的贵金属催化剂(特别是Pd)的BET比表面积在800-1500m2/g的范围内，更优选其BET比表面积在900-1200m2/g的范围内。最优选，这些负载在碳上的贵金属催化剂中50%的颗粒具有≤20-50μm的尺寸(即，所谓的颗粒尺寸D50≤20-50μm)。
优选地，负载在氧化物（例如二氧化硅和氧化铝或其任意混合物）上的催化剂的BET比表面积在50-500m2/g的范围内，更优选其BET比表面积在80-300m2/g的范围内。最优选，该催化剂为蛋壳型催化剂。
优选地，这些催化剂中所含的贵金属(Pd,Ni)与该步骤的起始物料（2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌，具有上面所给出的优选项）的重量比为1:(20–10000)，优选为1:(50-1000)，更优选约为1:200。
现在，通过下面的非限制性实施例进一步举例说明本发明。
实施例
使用了下列缩写(还可参见图2)：
MTBE=叔丁基甲基醚
rpm=每分钟的转数
wt-%=重量-%
DM-2-MHQ=二甲基-2-吗啉甲基-醌
(2,6-)DMQ=2,6-二甲基苯醌（步骤a)所用的起始物料，其纯度并不重要）(2,6-)DMHQ=2,6-二甲基-氢-对苯醌
3,5-DM-2-MQ=3,5-二甲基-2-吗啉甲基-醌
3,5-DM-2-MHQ=3,5-二甲基-2-吗啉甲基-氢-对苯醌(=2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)
3,5-DM-2,6-BMHQ=3,5-二甲基-2,6-二吗啉甲基-氢-对苯醌
3,5-DM-2,6-BMQ=3,5-二甲基-2,6-二吗啉甲基-对苯醌
TMHQ=2,3,5-三甲基-氢-对苯醌
TMQ=2,3,6-三甲基苯醌
TetraMHQ=2,3,5,6-四甲基-氢-对苯醌
s/c=基材/催化剂之比
bara=绝对压力bar
催化剂:
使用了下列催化剂：
-5%Pd/C催化剂，其BET比表面积为1000m2/g，并且具有如下所示的颗粒尺寸分布：10%的颗粒≤6μm，50%的颗粒≤28μm，且90%的颗粒≤79μm，例如以商品名“5%Pd/C E101N/D”商购自Evonik(“催化剂A”)；
-10%Pd/C催化剂，其BET比表面积为1000m2/g，孔隙体积为1.1ml/g，例如以商品名“Pd/C(10%)E101N/D(Evonik)”商购自Evonik(“催化剂B”)；
-10%Pd/C蛋壳型催化剂，例如以商品名“Pd/C(10%):E101NN/D(Evonik)”商购自Evonik(“催化剂C”)；
-5%Pd/SiO2催化剂，其BET比表面积为275m2/g，孔隙体积为1.7ml/g，中孔体积为0.66ml/g，大孔体积为1.04ml/g，例如以商品名“Pd/SiO2(5%)E EXP/D(Evonik)”商购自Evonik(“催化剂D”)；
-5%Pd/CaCO3蛋壳型催化剂，其BET比表面积为8m2/g，堆积密度为0.37kg/l，并且其中50%的颗粒具有≤5μm的尺寸，例如以商品名“5%Pd/CaCO3E407R/D”商购自Evonik(“催化剂E”)；
-5%Pd/Al2O3蛋壳型催化剂，其BET比表面积为93m2/g，孔隙体积为0.3ml/g，例如以商品名“5%Pd/Al2O3E213R/D”商购自Evonik(“催化剂F”)；
-5%Pt/C催化剂，其BET比表面积为100m2/g，微孔体积为0.35ml/g，中孔体积为0.35ml/g，大孔体积为0.30ml/g，并且孔隙体积为1.0ml/g，例如以商品名“5%Pt/C F101R/D”商购自Evonik(“催化剂G”);
-雷尼(Raney)-镍催化剂，其中基于催化剂的总重，Ni含量在90-95重量-%的范围内；基于催化剂的总重，铝含量在5.5-8重量-%的范围内；基于催化剂的总重，铁含量在≤0.4重量-%的范围内，并且颗粒尺寸分布如下所示：10%的颗粒≤5-13μm，50%的颗粒≤35-70μm，90%的颗粒≤300μm，例如以商品名“RaNi MC700B.2063”商购(“催化剂H”);
-1%Pd/TP催化剂(“催化剂I”)，其制备方法如下所述。
按下列方法制备1%Pd/TP:
将21mg Pd(OAc)2(0.09mmol)悬浮在50mL二氯甲烷中。加入1g 并除去溶剂(浴液温度:40°C/压力:950mbara)。掺有Pd(OAc)2的载体在300°C的烘箱（烘箱以1000W预热20分钟至300°C）中煅烧2小时。随后，载体上催化剂的加载量约为1重量%的Pd，即，在1g载体上10mg的Pd。由Schuller GmbH,Wertheim/Germany 所出售的是平均颗粒尺寸在100至200μm范围内、平均孔径为54.47nm、比表面积为93.72m2/g且平均孔隙体积为1255.5mm3/g的多孔二氧化硅玻璃。
溶剂:
乙腈、叔戊基甲基醚、叔丁基乙基醚、乙酸乙酯、甲醇、甲氧基环戊烷、叔丁基甲基醚、异丙醇和甲苯都是商购的并且原样使用。
2,6-二甲基氢醌、二乙醇胺、二-正丙基胺、吡咯烷、1-甲基哌嗪、哌啶、吗啉、二甲基胺溶液(40%水溶液)和甲醛溶液(37%水溶液)都是商购的并且无需进一步纯化而直接使用。
I)将26-二甲基-对苯醌(DMQ)氢化为26-二甲基-氢-对苯醌(DMHQ)
为了将2,6-DMQ氢化为2,6-DMHQ，测试了不同的溶剂，并且使用不同的催化剂（载体）、氢气压力和温度。反应之后，分离出产物，通过GC和定量1H-NMR测定DMHQ的纯度和产率（基于DMQ）。
结果和反应条件及参数归纳在下面的表中。下面更详细的描述了一些实验。
实施例I.17
在一个2升的不锈钢高压釜中，在23°C的氮气氛下，将125.7g(815mmol)的DMQ溶于910ml叔丁基甲基醚(MTBE)中。向该溶液添加8.64mg(s/c100)的Pd/C(10重量-%Pd，基于催化剂的总重)催化剂。搅拌(气体分散搅拌器,1000rpm)下，用氢气使高压釜加压到6bara。在该过程期间，温度升至30°C。放热反应停止之后，将反应混合物加热到40°C。75min之后，过滤出催化剂并用140ml的MTBE洗涤。合并的醚层在40°C和降低的压力下浓缩，并使固态粗制产物在40°C下干燥2小时。以92%的产率和85%的纯度得到灰白色的结晶DMHQ。
大多数反应以150–300mg的规模进行。实验I.17表明，来自筛选试验的反应条件也适用于更大的实验室规模(125g)。在这种情况下，氢化在2升的不锈钢高压釜中进行。为了确保更好地将氢气输送至溶液中，使用了气体夹带搅拌器。通过该装置，以92%的良好产率和95.6%的选择性得到产物。
II)2,6-二甲基-氢-对苯醌的Mannich加成物的制备
实施例II.1:在叔丁基甲基醚中氨甲基化
在氩气氛下，将根据US6,066,731的实施例1用吗啉和多聚甲醛制备的Mannich试剂(26.35g,225.0mmol,1.5mol当量)加入搅拌着的DMHQ(20.8g,99.5wt-%,150.0mmol)在叔丁基甲基醚(MTBE,75ml)中的悬浮液。将所得到的棕色溶液加热至60°C(油浴温度70°C)并保持6小时。在该段时间中，棕色溶液变成悬浮液。在冰浴中将反应混合物冷却至0°C，通过抽吸过滤(P3玻璃料)过滤出无色晶体，分别用10ml的冷(0°C)MTBE洗涤两次，在室温和高真空下干燥一整夜(16小时)。通过定量HPLC来分析所得到的无色晶体(31.704g)。母液在真空中(40°C,20mbara)蒸馏，并在室温和高真空下进一步干燥一整夜(16小时)。通过定量HPLC分析11.369g深红色的油。
根据定量HPLC(晶体+母液)的产率:91.3%35-DM-2-MHQ1.0%26-DMHQ,0.5%3,5-DM-2-MQ,0.0%2,6-DMQ,0.0%3,5-DM-2,6-BMHQ,0.2%3,5-DM-2,6-BMQ。
实施例II.2:在叔丁基乙基醚中氨甲基化
用叔丁基乙基醚作为溶剂，按实施例II.1中所述的来进行实验，得到下列结果：
根据定量HPLC(晶体+母液)的产率:85.1%35-DM-2-MHQ0.7%26-DMHQ,0.4%3,5-DM-2-MQ,0.0%2,6-DMQ,0.0%3,5-DM-2,6-BMHQ,0.7%3,5-DM-2,6-BMQ。
实施例II.3:在叔戊基甲基醚中氨甲基化
用叔戊基甲基醚作为溶剂，按实施例II.1中所述的来进行实验，得到下列结果：
根据定量HPLC(晶体+母液)的产率:89.5%35-DM-2-MHQ0.7%26-DMHQ,1.9%3,5-DM-2-MQ,0.0%2,6-DMQ,0.0%3,5-DM-2,6-BMHQ,1.0%3,5-DM-2,6-BMQ。
实施例II.4:在甲氧基环戊烷中氨甲基化
用甲氧基环戊烷作为溶剂，按实施例II.1中所述的来进行实验，得到下列结果：
根据定量HPLC(晶体+母液)的产率:84.4%35-DM-2-MHQ0.6%26-DMHQ,1.6%3,5-DM-2-MQ,0.0%2,6-DMQ,0.0%3,5-DM-2,6-BMHQ,1.2%3,5-DM-2,6-BMQ。
对比例II-C1:在甲苯中氨甲基化
在氩气氛下，将吗啉(0.528g,6.0mmol,1.2mol当量)加入搅拌着的2,6-二甲基-氢-对苯醌(0.697g,99.1wt%,5.0mmol)在甲苯(2.5ml)中的悬浮液。搅拌10分钟之后，一次性加入多聚甲醛溶液(37%,在H2O中,0.487g,6.0mmol,1.2mol当量的甲醛)，并使温度从23升至30°C。随后，将所得的棕色两相混合物加热到55°C(油浴温度70°C)并保持16小时。冷却至30°C之后，加入10ml的H2O和30ml的乙酸乙酯。相分离之后，用20ml乙酸乙酯来萃取水层，并用硫酸钠干燥合并的有机萃取物。过滤并在真空中(40°C/20mbara)蒸馏并进一步干燥(2h,高真空,室温)之后，通过定量HPLC分析所得到的1.136g红棕色固体。
产率:70.3%35-DM-2-MHQ1.2%26-DMHQ4.9%35-DM-2-MQ0.1%2,6-DMQ,3.1%3,5-DM-2,6-BMHQ,0.7%3,5-DM-2,6-BMQ。
吗啉Mannich加成物的分析数据
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=6.35(s,1H,CH),3.55(t,4H,J=4.52Hz,CH2O),3.53(s,2H,Ar-CH2N),2.40(br t,4H,J=4.52Hz,CH2CH2N),2.11(s,3H,CH3),2.08(s,3H,CH3)。
13C-NMR(75MHz,d6-DMSO):δ=149.7(COH),145.2(COH),125.1(CCH3),124.7(CCH3),118.2(CCH2),114.3(CH),66.2(CH2O),55.2(Ar-CH2N),52.6(CH2CH2N),16.8(CH3),12.3(CH3)。
LC-MS(ES)m/z:238[M+H+],151[M+H+-吗啉]。
IR(ATR,cm-1):3348(m,-OH),3011(w,Ar-H),2956,2933,(m,-CH3,-CH2-CH3,-CH2-),2848(m,-NR3),1470(m),1230(s),1009(s)。
在类似方法中，用哌啶、1-甲基哌嗪、吡咯烷、二乙醇胺、二-正丙基胺、二乙基胺或二甲基胺合成Mannich加成物，下面给出了分析数据。
哌啶Mannich加成物的分析数据
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=6.30(s,1H,CH),3.54(s,2H,Ar-CH2N),2.40(br,2H,CH2CH2N),2.07(s,6H,CH3),1.50(br quin,4H,CH2CH2N),1.42(br t,2H,CH2CH2CH2N).
13C-NMR(75MHz,d6-DMSO):δ=150.4(COH),145.0(COH),124.5(CCH3),124.2(CCH3),118.0(CCH2),114.4(CH),56.7(Ar-CH2N),53.2(CH2CH2N),25.5(CH2CH2N),23.7(CH2CH2CH2N),16.8(CH3),12.2(CH3)。
LC-MS(ES)m/z:236[M+H+],151[M+H+-哌啶]。
IR(ATR,cm-1):3348(m,-OH),3011(w,Ar-H),2956,2933,(m,-CH3,-CH2-CH3,-CH2-),2848(m,-NR3),1470(m),1230(s),1009(s)。
1-甲基哌嗪Mannich加成物的分析数据
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=6.32(s,1H,CH),3.55(s,2H,Ar-CH2N),2.47-2.22(br,8H,NCH2CH2N),2.15(s,3H,CH3),2.08(s,3H,CH3),2.07(s,3H,CH3N)。
13C-NMR(75MHz,d6-DMSO):δ=150.0(COH),145.1(COH),124.6(CCH3),124.6(CCH3),118.1(CCH2),114.4(CH),55.4(Ar-CH2N),54.7(NCH2CH2N),51.9(NCH2CH2N),45.6(NCH3),16.8(CH3),12.3(CH3)。
LC-MS(ES)m/z:251[M+H+],151[M+H+-1-甲基哌嗪]。
吡咯烷Mannich加成物的分析数据
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=6.30(s,1H,CH),3.72(s,2H,Ar-CH2N),2.53(m,4H,CH2CH2N),2.09(s,3H,CH3),2.07(s,3H,CH3),1.72(m,4H,CH2CH2N)。
13C-NMR(75MHz,d6-DMSO):δ=150.3(COH),144.9(COH),124.4(CCH3),123.9(CCH3),119.0(CCH2),114.3(CH),53.3(Ar-CH2N),53.0(CH2CH2N),23.2(CH2CH2N),16.8(CH3),12.2(CH3).
LC-MS(ES)m/z:222[M+H+],151[M+H+-吡咯烷]。
二乙醇胺Mannich加成物的分析数据
13C-NMR(75MHz,d6-DMSO):δ=150.5(COH),145.0(COH),124.5(CCH3),124.3(CCH3),119.1(CCH2),114.5(CH),58.4(HOCH2CH2N orHOCH2CH2N),55.7(HOCH2CH2N or HOCH2CH2N),53.1(Ar-CH2N),16.8 (CH3),12.3(CH3)。
LC-MS(ES)m/z:256[M+H+],151[M+H+-二乙醇胺]。
GC-MS(EI)(硅烷基化的)m/z:528[M++4TMS–CH3],440[M++3TMS–2CH3]295[M++2TMS–二乙醇胺].
二-正丙基胺Mannich加成物的分析数据
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=6.29(s,1H,CH),3.63(s,2H,Ar-CH2N),2.38(t,J=7.54Hz,4H,CH3CH2CH2N),2.07(s,3H,CH3),1.45(m,J=7.35Hz,J=7.54Hz,4H,CH3CH2CH2N),0.81(t,J=7.35Hz,4H,CH3CH2CH2N)。
13C-NMR(75MHz,d6-DMSO):δ=150.6(COH),144.9(COH),124.4(CCH3),124.1(CCH3),118.5(CCH2),114.4(CH),54.9(CH2CH2CH2N),53.1(Ar-CH2N),19.1(CH2CH2CH2N),16.8(CH3),12.1(CH3),11.7(CH2CH2CH2N)。
GC-MS(EI)(硅烷基化的)m/z:395[M++2TMS],380[M++2TMS–CH3]295[M++2TMS–二-正丙基胺]。
二甲基胺Mannich加成物的分析数据
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=6.32(s,1H,CH),3.49(s,2H,Ar-CH2N),2.19(2,6H,NCH3),2.08(s,3H,CH3),2.07(s,3H,CH3).
GC-MS(ES)m/z:195[M+],150[M++-二甲基胺],122,107,46[H2NMe2 +].
III)使26-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌氢解为235-三甲基-氢-对苯醌
实施例III.1:26-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌在叔丁基甲基醚中的氢解
A)在一个100-ml的不锈钢高压釜中，在氮气氛下，使3,5-二甲基-2-吗啉甲基-氢-对苯醌(3,5-DM-2-MHQ,3.256g,91.1wt%,12.5mmol)和Pd/C(10%)催化剂(0.266g,s/c50)悬浮于30ml的甲基叔丁基醚(MTBE) 中。用氮气吹扫三次之后，用氢气使高压釜加压至6bara，随后释放压力，在30分钟内使混合物加热至160°C，同时不停地搅拌(气体分散搅拌器,1000rpm)。达到反应温度时，用22bara H2使高压釜加压。5h之后，在排除空气的情况下，使用0.45μm的薄膜滤器来过滤催化剂，并用6.5ml的MTBE洗涤催化剂。合并的深黄色醚层用1NHCl水溶液(40ml)洗涤两次，用H2O(40ml,使得pH=2)洗涤一次。用MTBE(40ml)再次萃取水基清洗液。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，并在降低的压力(20mbara)和40°C下浓缩，然后再室温下进一步干燥1小时，得到1.703g灰白色晶体，通过HPLC分析该晶体。
根据定量HPLC的产率:82.3%TMHQ0.0%35-DM-2-MHQ0.1%TMQ2.9%2,6-DMHQ,1.2%TetraMHQ。
B)将2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌(300mg,99%)、甲基叔丁基醚(3ml)和Pd/C(30mg,5%钯)加入30-ml的不锈干高压釜中。密闭的高压釜在140°C下搅拌7小时。开始时氢气压力被设定为6bara。为了分析的目的，将一小部分样品硅烷基化。根据GC-面积%，基于2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌，2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的产率为93.5%(转化率为97.3%)。
实施例III.2:26-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌在叔丁基乙基醚中的氢解
用叔丁基乙基醚作为溶剂，在125-ml高压釜中按实施例III.1所述的进行实验(在29bara H2下,反应时间为4h)，得到下列结果：
产率:67.0%TMHQ0.0%35-DM-2-MHQ0.1%TMQ1.9%26-DMHQ0.1%TetraMHQ。
实施例III.3:26-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌在叔戊基甲基醚中的氢解
用叔戊基甲基醚作为溶剂，在125-ml高压釜中按实施例III.1所述的 进行实验(在27bara H2下,反应时间为4h;过滤之后没有使用额外的溶剂来洗涤催化剂)，得到下列结果：
产率:80.1%TMHQ,0.0%3,5-DM-2-MHQ,0.5%TMQ,1.7%2,6-DMHQ,0.5%TetraMHQ。
实施例III.4:2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌在甲氧基环戊烷中的氢解
用甲氧基环戊烷作为溶剂，在125-ml高压釜中按实施例III.1所述的进行实验(在24bara H2下,反应时间为4h;过滤之后没有使用额外的溶剂来洗涤催化剂)，得到下列结果：
产率:82.5%TMHQ,0.0%3,5-DM-2-MHQ,0.1%TMQ,1.5%2,6-DMHQ,0.1%TetraMHQ。
实施例III.5–III.14:26-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌在叔丁基甲基醚中用不 同的催化剂进行的氢解
在不锈干高压釜中，加入甲基叔丁基醚、2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌(10重量%，在甲基叔丁基醚中)和催化剂(10-50重量%，基于2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌)。密闭的高压釜在120–160°C下搅拌(250rpm)7小时。开始时氢气压力被设定为6-11bara。为了分析的目的，将一小部分样品硅烷基化。结果（基于GC-面积%=“A%”）归纳在下表中。

Claims (16)

1.一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤：
a)在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌，以得到2,6-二甲基-氢-对苯醌；
b)在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺和甲醛反应，以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌；
c)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌与氢气反应，以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌；
其中步骤a)、b)和c)中的有机溶剂均独立地选自由下列溶剂组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物，并且
其中所有步骤中的所述有机溶剂都是相同的。
2.如权利要求1所述的方法，其中，步骤a)、b)和c)中的所述有机溶剂都是甲基叔丁基醚。
3.如前面任何一个权利要求所述的方法，其中，步骤c)中使用的所述催化剂选自由下列催化剂组成的组：Pd/C、Pd/SiO2、Pd/Al2O3、Pd/和Ni-合金。
4.如权利要求1所述的方法，其中，步骤b)中使用的所述甲醛以福尔马林的形式使用。
5.如权利要求1所述的方法，其中，步骤b)中使用的所述仲胺是N,N-二取代胺L–N(H)–L1，其中L和L1相互独立地为可以任选地含有杂原子的脂族线性烷基、可以任选地含有杂原子的脂族支化的烷基、可以任选地含有杂原子的单或多不饱和的线性单-/低聚-/多烯基、可以任选地包含杂原子的单或多不饱和的支化单-/低聚-/多烯基，或者L和L1可以形成可以任选地包含其他杂原子的脂族含N环烷烃或芳族含N杂环，。
6.如权利要求5所述的方法，其中，步骤b)中使用的所述仲胺是二甲基胺、二乙基胺、二-正丙基胺、二乙醇胺、哌啶、1-甲基哌嗪、吡咯烷或吗啉。
7.如权利要求5所述的方法，其中，其中L和L1相互独立地为可以任选地含有杂原子的脂族线性烷基的仲胺是下面的方案1、2和3中所示出的那些：
方案1
方案2
方案3
8.一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括：在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌与氢气反应以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列溶剂组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。
9.一种用于制备2,3,5-三甲基-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤：
i)在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺和甲醛反应，以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌；
ii)在氢解催化剂的存在下、在有机溶剂中使2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌与氢气反应以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌，
其中步骤i)和ii)中使用的所述有机溶剂独立地选自由下列溶剂组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物，并且
其中所有步骤中的所述有机溶剂都是相同的。
10.一种用于制备2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌的方法，其包括：在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺和甲醛反应以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列溶剂组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。
11.一种用于制备2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌的方法，其包括下列步骤：
-在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌，以得到2,6-二甲基-氢-对苯醌；
-在有机溶剂中使2,6-二甲基-氢-对苯醌与仲胺和甲醛反应，以得到2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌；
其中两步中的所述有机溶剂独立地选自由下列溶剂组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物，并且
其中所有步骤中的所述有机溶剂都是相同的。
12.根据权利要求8、9、10或11的方法，其中，所述2,6-二甲基-3-(N,N-二取代氨甲基)-氢-对苯醌是2,6-二甲基-3-吗啉甲基-氢-对苯醌。
13.一种用于制备2,6-二甲基-氢-对苯醌的方法，其包括：在氢化催化剂的存在下、在有机溶剂中用氢气氢化2,6-二甲基-对苯醌的步骤，其中所述有机溶剂选自由下列溶剂组成的组：甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、甲氧基环戊烷及其任意混合物。
14.一种用于制备维生素E的方法，其包括根据权利要求1的步骤a)到c)中的至少一个，以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌，2,3,5-三甲基-氢-对苯醌进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E。
15.一种用于制备维生素E乙酸酯的方法，其包括根据权利要求1的步骤a)到c)中的至少一个，以得到2,3,5-三甲基-氢-对苯醌，其随后转变为2,3,5-三甲基-氢-对苯醌乙酸酯，再进一步与异植醇和/或植醇和/或异植醇或植醇的衍生物反应成为维生素E。
16.化合物，选自由如下式所示的2,6-二甲基-氢-对苯醌与二乙基胺、二-正丙基胺、二乙醇胺、哌啶、1-甲基哌嗪和吡咯烷的Mannich加成物组成的组：
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