BR112013004546B1 - Processo para fabricação de 2, 3, 5 - trimetil-hidro-p-benzoquinona - Google Patents

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Abstract

processo para produção de tmhq. a presente invenção é dirigida a um processo para a produção de 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona que compreende os seguintes passos: a) a hidrogenação de 2,6-dimetil-p-benzoquinona com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenção em um solvente orgânico para se obter 2,6-dimetil-hidro-p-benzoquinona; b) reação de 2,6-dimetil-hidro-p-benzoquinona com uma amina secundária e formaldeído em um solvente orgânico para se obter 2,6-dimetil-3-(aminometil n,n-dissubstituído) - hidro-p-benzoquinona; c) reação de 2,6-dimetil-3-(aminometil n,n-dissubstituído)-hidro-p-benziquinona com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenólise em um solvente orgânico para se obter 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona; em que o solvente orgânico, em todos os passos a), b) e c) é selecionado independentemente a partir do grupo consistindo de éter metil terc-butílico, éter etil terc-butílico, éter metil terc-amílico, metoxiciclopentano e quaisquer misturas destes. de preferência, o solvente orgânico utilizado em todos os passos a), b) e c) é o mesmo.

Description

PROCESSO PARA FABRICAÇÃO DE 2,3,5-TRIMETIL-HIDRO-PBENZOQUINONA [001] Como se sabe, (all-rac)-α-tocoferol (ou, como foi essencialmente denominado na técnica anterior, d,l-atocoferol) é uma mistura de quatro pares diastereoméricos de enantiômeros de 2,5,7,8-tetra-metil-2-(4',8',12'trimetil-tridecil)-6-cromanol (α-tocoferol), que constituem o elemento mais biologicamente ativo e industrialmente mais importante do grupo da vitamina E.
[002] Muitos processos, para a fabricação de d,1-atocoferol (referido como tal na literatura revista a seguir) pela reação de 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona (TMHQ) com isofitol ou fitol na presença de um sistema catalisador ou catalisador e em um sistema solvente ou solvente são descritos na literatura.
[003] Uma matéria-prima para a produção de 2,3,6trimetilfenol ( 2,3,6-TMP, material de partida para TMHQ) é o m-cresol. Devido à disponibilidade limitada e uma demanda crescente por m-cresol, os preços do m-cresol e 2,3,6-TMP vem sofrendo elevação. Portanto, um acesso ao mcresol, independente de TMHQ é fortemente desejado.
[004] Uma opção de livre acesso do m-cresol ao TMHQ pode ser uma sequência de reação começando em 2,6-dimetilp- benzoquinona ( 2,6-DMQ) .
[005] A hidrogenação de 2,6-DMQ em 2,6-dimetil-hidro-pbenzoquinona (2,6-DMHQ) é uma reação conhecida da literatura. Existem procedimentos, utilizando agentes redutores estequiométricos, tais como, ditionito de sódio [Na2(S2Ü4)] em solventes diferentes (vide Carpino, Louis A.; Triolo, Salvatore A.; Berglund, Richard A., J. Org. Chem.
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1989, 54 14) 3303-3310; He, Li, Zhu, Chenjiang; He, Xiaopeng; Tang, Yanhui; Chen, Guorong; Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 2006, 37(5) , 301-302, e CN 1 699 356 A) .
[006] As sínteses modernas descrevem hidrogenações catalíticas utilizando hidrogênio na presença de um catalisador heterogêneo [por exemplo, catalisador-Pd, metanol, temperatura ambiente], tal como reivindicado em AU 2004 201 149 Al.
[007] O mais próximo do estado da técnica para uma sequência de reação de DMQ para TMHQ (vide figura 1) é descrito em JP 2006-249 036.
[008] Nesta sequência de reação cada uma das três etapas de reação é realizada em um solvente diferente: Para a hidrogenação de alcoóis 2,6-MDQ em 2,6 DMHQ (isopropanol), os ésteres de alquila (acetato de butila) ou éteres (éster dietílico) são reivindicados como solventes. A aminometilação de 2,6-DMHQ é realizada em hidrocarbonetos aromáticos, tais como, tolueno, benzeno, etilbenzeno ou xileno. Além disso, a desaminação final é descrita nos alcoóis alifáticos inferiores (metanol, iso-propanol), ésteres de alquila (acetato de butila) ou éteres (tetrahidrofurano, di-oxano). Este procedimento requer não só a utilização de diversos solventes, mas também as técnicas para duas das três alterações do solvente (destilação).
[009] Para contornar a desvantagem de alterações de solvente e para atingir a alta seletividade e rendimento, foi investigada a realização de tantas etapas quantas fossem possíveis da sequência da reação de 2,6-DMQ para TMHQ no mesmo solvente. Foi ainda investigada a obtenção de
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3/41 solventes especialmente apropriados para essas fases de reação. Foi verificado que MTBE (metil-terc-butil éter), metoxiciclopentano, etil-terc-butil éter (ETBE) e tercamil-metil éter são especialmente adequados para os fins da presente invenção. MTBE, ETBE e metoxiciclopentano apresentam vantagem adicional do ponto de vista econômico por serem mais baratos. ETBE, por exemplo, é utilizado como agente antiexplosão para o biodiesel. MTBE tem a vantagem adicional de simplificar a elaboração, pois não forma peróxidos.
[010] Desvantagens dos processos conhecidos da técnica anterior são ainda as de que maiores quantidades de adutos de bis-Mannich, como por exemplo, 3,5-dimetil-2,6bismorfolinometil-hidro-p-benzoquinona são formadas como subprodutos. Esses subprodutos precisam ser removidos antes da TMHQ ser reagida adicionalmente com isofitol e/ou fitol e/ou derivados de isofitol ou fitol na vitamina E, porque os novos produtos da reação são muito mais difíceis de remover que os adutos bis-Mannich propriamente. Vantajosamente estes adutos de bis-Mannich são formados em uma quantidade muito inferior quando se utiliza os solventes de acordo com a presente invenção.
[011] Assim, a presente invenção é dirigida a um processo para a fabricação de 2,3,5-tri-metil-hidro-pbenzoquinona, que compreende as etapas que se seguem:
a) hidrogenação de 2,6-dimetil-p-benzoquinona com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação em um solvente orgânico para se obter 2,6-dimetil-hidro-pbenzoquinona;
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b) reação de 2,6-dimetil-hidro-p-benzoquinona com uma amina secundária e aldeido fórmico em um solvente orgânico para se obter 2,6-dimetil-3-(N,N-dissubstituido aminometil)-hidro-p-benzoquinona;
c) reação de 2,6-dimetil-3-(N,N-dissubstituido aminometil)-hidro—p-benzoquinona com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenólise em um solvente orgânico para se obter 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona;
[012] onde o solvente orgânico em todas as etapas a) , b) e c) é selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em metil-terc-butil éter, etil-terc-butil éter, terc-amil-metil éter, metoxiciclopentano e quaisquer misturas dos mesmos.
[013] De preferência, o solvente orgânico em todas as etapas a), b) e c) é o mesmo. Mais preferivelmente, esse solvente orgânico é metil-terc-butil éter.
[014] Uma vez que a 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona obtida pode ser reagida com isofitol e/ou fitol e/ou derivados de isofitol ou fitol na vitamina E, a presente invenção é também dirigida a um processo para a produção de vitamina E que compreende pelo menos uma das etapas a) a c) de acordo com o processo da presente invenção para se obter 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona que é posteriormente reagida com isofitol e/ou fitol e/ou derivados de fitol na vitamina E de acordo com processos conhecidos do versado na técnica.
[015] Uma vez que 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona pode ser convertida primeiro em acetato de 2,3,5-trimetilhidro-p-benzoquinona, antes disso, acetato de 2,3,5trimetil-hidro-p-benzoquinona é reagido com isofitol e/ou
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5/41 fitol e/ou derivados de isofitol ou fitol em acetato de vitamina E de acordo com processos conhecidos do versado na técnica, a presente invenção é, além disso, também dirigida a um processo para a produção de acetato de vitamina E, compreendendo pelo menos uma das etapas a) a c) de acordo com o processo da presente invenção para se obter 2,3,5trimetil-hidro-p-benzoquinona, que é então convertida em acetato de 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona, que é adicionalmente reagida com isofitol e/ou fitol e/ou derivados de isofitol ou fitol na vitamina E.
[016] Uma vez que as etapas individuais não foram descritas anteriormente utilizando estes solventes, a presente invenção também é dirigida:
- ao processo para a fabricação de 2,6-dimetilhidro-p-benzoquinona compreendendo a etapa de hidrogenação de 2,6-dimetil-p-benzoquinona com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação em um solvente orgânico, onde o solvente orgânico é selecionado dentre o grupo consistindo em metil-terc-butil éter, etil terc-butil éter, terc-amil-metil éter, metoxiciclopentano e quaisquer misturas dos mesmos,
- ao processo para a fabricação de 2,6-dimetil-3(N,N-dissubstituído aminometil)-hidro-p-benzoquinona (de preferência 2,6-dimetil-3-morfolinometil-hidro-pbenzoquinona) compreendendo a etapa de reação de 2,6dimetil-hidro-p-benzoquinona com uma amina secundária (de preferência com morfolina) e aldeido fórmico em um solvente orgânico para se obter 2,6-dimetil-3-(N,N-dissubstituído aminometil)-hidro-p-benzoquinona (de preferência 2,6dimetil-3-morfolinometil-hidro-p-benzoquinona), onde o
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6/41 solvente orgânico é selecionado dentre o grupo consistindo em metil-terc-butil éter, etil terc-butil éter, terc-amilmetil éter, metoxiciclopentano e quaisquer misturas dos mesmos,
- processo para a fabricação de 2,3,5-trimetilhidro-p-benozquinona, compreendendo a etapa de reação de 2,6-dimetil-3-(N,N-dissubstituído aminometil)-hidro-pbenzoquinona (preferivelmente 2,6-dimetil-3-morfolinometilhidro-p-benzoquinona), com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenólise em um solvente orgânico para se obter 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona, onde o solvente orgânico é selecionado dentre o grupo consistindo em metil-terc-butil éter, etil terc-butil éter, terc-amilmetil éter, metoxiciclopentano e quaisquer misturas dos mesmos, bem como aos processos, onde duas das três etapas são realizadas nesses solventes, isto é,
- processo para a fabricação de 2,6-dimetil-3-(N,Ndissubstituido aminometil)-hidro-p-benzoquinona (de preferência 2,6-dimetil-3-morfolinometil-hidro-pbenzoquinona), que compreende as etapas que se seguem:
. hidrogenação de 2,6-dimetil-p-benzoquinona com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação em um solvente orgânico para se obter 2,6-dimetil-hidro-pbenzoquinona;
. reação de 2,6-dimetil-hidro-p-benzoquinona com uma amina secundária (de preferência com morfolina) e aldeído fórmico em um solvente orgânico para se obter 2,6dimetil-3-(N,N-dissubstituído aminometil)-hidro-p
Petição 870180143352, de 22/10/2018, pág. 15/56 benzoquinona (de preferência 2,6- dimetil-3-morfolinometilhidro-p-benzoquinona);
onde o solvente orgânico é selecionado independentemente do grupo consistindo em metil-terc-butil éter, etil terc-butil éter, terc-amil-metil éter, metoxiciclopentano e quaisquer misturas dos mesmos,
- processo para a fabricação de 2,3,5-trimetilhidro-p-benzoquinona compreendendo as etapas que se seguem:
i) reação de 2,6-dimetil-hidro-p-benzoquinona com uma amina secundária (de preferência com morfolina) e aldeido fórmico em um solvente orgânico para se obter 2,6dimetil-3-(N,N-dissubstituido aminometil)-hidro-pbenzoquinona (de preferência 2,6-dimetil-3-morfolinometilhidro-p-benzoquinona);
ii) reação de 2,6-dimetil-3-(N,N-dissubstituido aminometil)-hidro-p-benzoquinona (de preferência 2,6dimetil-3-morfolinometil-hidro-p-benzoquinona), com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenólise em um solvente orgânico para se obter 2,3,5-trimetil-hidrop-benzoquinona, onde o solvente orgânico utilizado nas etapas i) e ii) é selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em metil-terc-butil éter, etil terc-butil éter, terc-amil-metil éter, metoxiciclopentano e quaisquer misturas dos mesmos,
- um processo para a fabricação de 2,3,5-trimetilhidro-p-benzoquinona compreendendo as etapas que se seguem:
a) hidrogenação de 2,6-dimetil-p-benzoquinona com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação em
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8/41 um solvente orgânico para se obter 2,6-dimetil-hidro-pbenzoquinona;
b) reação de 2,6-dimetil-hidro-p-benzoquinona com uma amina secundária (de preferência com morfolina) e aldeido fórmico em um solvente orgânico para se obter 2,6dimetil-3-(N,N-dissubstituido aminometil)-hidro-pbenzoquinona (de preferência 2,6-dimetil-3-morfolinometilhidro-p-benzoquinona);
c) reação de 2,6-dimetil-3-(N,N-dissubstituido aminometil)-hidro-p-benzoquinona (de preferência 2,6dimetil-3-morfolinometil-hidro-p-benzoquinona), com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenólise em um solvente orgânico para se obter 2,3,5-trimetil-hidrop-benzoquinona;
[017] onde o solvente orgânico nas etapas a) e c) é selecionado independentemente do grupo consistindo em metil-terc-butil éter, etil terc-butil éter, terc-amilmetil éter, metoxiciclopentano e quaisquer misturas dos mesmos.
[018] Também aqui, de preferência o solvente orgânico é o mesmo em duas etapas. Mais preferivelmente, este solvente orgânico é metil-terc-butil éter.
[019] As etapas individuais são agora descritas em mais detalhes abaixo.
[020] A principal vantagem da presente invenção é que todas as etapas de a) a c) podem ser realizadas no mesmo solvente, de modo que uma mudança de solvente não é necessária. Também não é necessária a separação do produto da etapa a) e etapa b) do solvente utilizado, porém a mesma pode opcionalmente ser realizada.
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9/41 [021] Na etapa b) o excesso de reagentes de Mannich pode ser separado e reutilizado. Isto é importante para a reciclagem em maior escala e é realizado durante a elaboração. Para a elaboração, uma possibilidade é a de um processamento aquoso, a segunda é uma destilação, como descrito no documento US 6.066.731, cujo conteúdo é incluído no presente documento como referência, vide especialmente a coluna 5, linha 8 e seguintes e Exemplo 6 do documento US 6.066.731. A retirada dos componentes por destilação do reagente de Mannich (isso é amina secundária + aldeído fórmico) é, então, de preferência, acoplada à destilação do solvente.
Etapa a) Hidrogenação de 2,6-dimetil-p-benzoquinona (DMQ) na 2,6-dimetil-hidro-p-benzoquinona (DMHQ) [022] A hidrogenação catalisada por Pd de 2,6-DMQ pode ser realizada com sucesso surpreendente e excelente rendimento em metil-terc-butil éter (MTBE), metoxicliclopentano, amil-metil éter e etil terc-butil éter (ETBE), terc quaisquer misturas dos mesmos, mais preferivelmente em MTBE e ETBE e quaisquer misturas dos mesmos.
[023] A quantidade utilizada do solvente, bem como o grau de pureza do material de partida (= DMQ) não são importantes. Também pode ser possível trabalhar em uma suspensão que contém o material de partida (= 2,6-DMQ), o solvente e o catalisador. De preferência, um litro de solvente é utilizado por 1 a 5 mols de 2,6-DMQ.
[024] Os catalisadores suportados de metais nobres do grupo dos metais da platina são catalisadores eficazes para a hidrogenação de 2,6-DMQ 2,6 DMHQ. De preferência, o metal
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10/41 nobre é Pd ou Pt. O catalisador pode ser suportado em carbono ou um oxido, tal como, silica e alumina, ou qualquer mistura desses, de preferência, em alumina.
[025] A carga de metal pode ser 1 - 10% em peso, preferivelmente 3-6% em peso no transportador. A razão de substrato/catalisador (s/c) pode estar na faixa de 20-5'000 de preferência de 40-1'000.
[026] Os catalisadores de metais nobres suportados em carbono apresentam, de preferência, uma área de superfície BET na faixa de 800 a 1.500 m2/g, mais preferivelmente apresentam uma área de superfície BET na faixa de 900-1.200 m2/g. Mais preferivelmente 50% das partículas desses catalisadores de metais nobres suportados no carbono também apresentam um tamanho 20-50 pm (isto é, o tamanho de partícula assim denominado D50 20-50 pm) .
[027] Os catalisadores suportados em um óxido, tal como, silica e alumina, ou qualquer mistura desses apresentam, de preferência, uma área de superfície BET na faixa de 50 a 500 m2/g, mais preferivelmente apresentam uma área de superfície BET na faixa de 80 a 300 m2/g, mais preferivelmente são catalisadores do tipo casca de ovo com essas áreas de superfície BET.
[028] Um catalisador do tipo casca de ovo no contexto da presente invenção é um catalisador, onde o metal cataliticamente ativo (Pd, Pt, etc.) tem uma distribuição não uniforme sobre o suporte e está localizado principalmente na casca ou revestimento de tal catalisador.
[029] A hidrogenação de 2,6-DMQ pode ser realizada a 100-12.000 kPa, de preferência a 200-1.500 kPa. A reação prossegue mais rapidamente (< 1 hora), sob uma pressão de
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11/41 hidrogênio de 300 ou 600 kPa, mas também pode ser realizada à pressão atmosférica, no entanto, com tempos de reação mais longos, por exemplo com tempos de reação de 16 a 20 horas, com 5% de Pd/C (s/c 100), a 23 ou 40°C.
[030] A boa mistura do sistema de reação é importante para desvio da limitação de transporte de massa.
[031] A reação pode ser realizada a uma temperatura na faixa de 0 a 150°C, de preferência a uma temperatura no intervalo de 10 a 90 °C, especialmente preferidas são temperaturas na faixa de 20 a 70°C.
Etapa b) Fabricação do aduto de Mannich de 2,6dimetil-hidro-p-benzoquinona [032] Preferivelmente a etapa b) é realizada no mesmo solvente da etapa a).
[033] Os solventes que se seguem são utilizados: metilterc-butil éter, metoxicliclopentano, etil terc-butil éter (ETBE), terc-amil-metil éter e quaisquer misturas dos mesmos.
[034] A quantidade de solvente utilizado é de
preferência um 1 litro para 1-5 mols de 2,6-DMHQ, mais
preferivelmente, 1 litro para 1-10 mols de 2,6-DMHQ.
[035] Aminas secundárias apropriadas são aminas N,Ndissubstituidas-L-N(H)-L1, em que L e Li são, independentemente um do outro, grupos alquila alifáticos lineares que podem conter, opcionalmente, heteroátomos tais como O e N, grupos alquila alifáticos ramificados que podem conter, opcionalmente, heteroátomos, tais como, O e N, grupos arila que podem conter, opcionalmente, heteroátomos, tais como, O e N, ou L e L1 podem formar cicloalcano
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12/41 alifático contendo N que pode conter, opcionalmente, outros heteroátomos, tais como, 0 e N.
H-N [036] Exemplos de aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alquila alifáticos, lineares que podem conter, opcionalmente, heteroátomos tais como O e N, O são:
as aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alquila Ci-io alifáticos, lineares (preferivelmente grupos alguila Ci-β) ;
aminas secundárias, em gue L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alguila Ci-io alifáticos, lineares (preferivelmente grupos alquila Ci-ε) que contêm um ou mais grupos hidroxila (de preferência, eles contêm um grupo hidróxi); esses grupos hidróxi podem ser grupos hidroxila terciária, secundária ou primária;
- aminas secundárias, em que L é um grupo alquila
Ci-io alifático, linear (de preferência um grupo alquila Ci6) e L1 é um grupo alquila Ci-io alifático, linear (de preferência um grupo alquila Ci-ε) , que contêm um ou mais grupos hidróxi (de preferência, que contém um grupo hidróxi) ou vice-versa; esses grupos hidróxi podendo ser grupos hidróxi terciário, secundário ou primário;
aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alquila Ci-io alifáticos, lineares (de preferência grupos alquila Ci-β) ,
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13/41 que contêm um ou mais grupos amino (de preferência, os mesmos contêm um grupo amino); esses grupos amino podendo ser grupos amino terciário, secundário ou primário;
- aminas secundárias, em que L é um grupo alquila Ci-io alifático, linear, (preferivelmente um grupo alquila Ci-6) e L1 é um grupo alquila Ci-io alifático, linear (de preferência um grupo alquila Ci-β) , que contém um ou mais grupos amino (de preferência, contendo um grupo amino) ou vice-versa, esses podendo ser grupos amino terciário, secundário ou primário;
- aminas secundárias, em que L é um grupo alquila Ci-io alifático, linear (de preferência um grupo alquila Ci-
6) , que contém um ou mais grupos hidróxi (de preferência, contendo um grupo hidróxi) e L1 é um grupo alquila Ci-io alifático, linear (de preferência um grupo alquila Ci-β) , que contém um ou mais grupos amino (de preferência, que contém um grupo amino) ou vice-versa, esses podendo ser grupos amino terciário, secundário ou primário;
- aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alquila Ci-io alifáticos, lineares (de preferência grupos alquila Ci-6) , que contêm um ou mais (preferivelmente um) grupos amino e um ou mais (preferivelmente um) grupos hidróxi, esses grupos amino e hidróxi podem ser, independentemente um do outro, terciário, primário ou secundário;
[037] como parcialmente ilustrado nos esquemas 1, 2 e 3 a seguir:
Esquema 1
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I I
1 H I H H
n, m = um inteiro de 1-10 (preferivelmente de 1a 6) Η'^]^Ν'Ή^ΝΗ2 I 2 H 2 I H
ho4^n4^nh2 H
Esquema 2
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[038] Os exemplos preferidos de tais aminas secundárias são dimetilamina, dietilamina, dietanol-amina e di-npropilamina.
[039] Exemplos de aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alquila alifáticos, ramificados que podem conter, opcionalmente,
heteroátomos, tais como, 0 e N, são:
aminas secundárias, em que L e L1 são,
independentemente um do outro, grupos alquila C3-10
alifáticos, ramificados (de preferência os grupos alquila
C3-6);
aminas secundárias, em que L e L1 são,
independentemente um do outro, grupos alquila C3-10
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16/41 alifáticos, ramificados (de preferência os grupos alquila C3-6) , que contêm um ou mais grupos hidróxi (de preferência, os mesmos contêm um grupo hidróxi); estes grupos hidróxi podendo ser grupos hidróxi terciários, secundários ou primários;
- aminas secundárias, em que L é um grupo alquila C3-10 alifático, ramificado (de preferência um grupo alquila C3-6) e L1 é um grupo alquila C3-10 alifático, ramificado (de preferência um grupo alquila C3-6) , que contém um ou mais grupos hidróxi (de preferência, contendo um grupo hidróxi), ou vice-versa; estes grupos hidróxi podendo ser grupos hidróxi terciários, secundários ou primários;
- aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alquila C3-10 alifáticos, ramificados (de preferência os grupos alquila C3-6) , que contêm um ou mais grupos amino (de preferência, os mesmos contêm um grupo amino); esses grupos amino podem ser grupos amino terciários, secundários ou primários;
- aminas secundárias, em que L é um grupo alquila C3-10 alifático, ramificado (de preferência um grupo alquila C3-6) , e L1 é um grupo alquila C3-10 alifático, ramificado (de preferência um grupo alquila C3-6) , que contém um ou mais grupos amino (de preferência, contém um grupo amino), ou vice-versa; esses grupos amino podendo ser grupos amino terciários, secundários ou primários;
- aminas secundárias, em que L é um grupo alquila C3-10 alifático, ramificado (de preferência um grupo alquila C3-6) , que contém um ou mais grupos hidróxi (de preferência, contém um grupo hidróxi) , e L1 é um grupo alquila C3-10 alifático, ramificado (preferivelmente um grupo alquila C3
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δ), que contém um ou mais grupos amino (de preferência, que contém um grupo amino), ou vice-versa, estes grupos hidróxi e amino podendo ser grupos amino terciários, secundários ou primários;
- aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alquila C3-10 alifáticos, ramificados (de preferência grupos alquila C3δ), que contêm um ou mais (preferivelmente um) grupos amino e um ou mais (preferivelmente um) grupo hidróxi, esses grupos amino e hidróxi podem ser, independentemente um do outro terciário, secundário ou primário.
[040] As fórmulas dessas aminas secundárias são análogas às ilustradas nos esquemas 1 a 3 acima.
[041] Um exemplo preferido de tais aminas secundárias é di-iso-propil amina.
[042] Exemplos de aminas secundárias, em que L e L1 podem formar um cicloalcano contendo N, alifático que pode conter opcionalmente heteroátomos adicionais, tais como, O e N são piperidina, 1-metil-piperazina, pirrolidina e morfolina.
[043] O termo aminas secundárias engloba também aminas N,N-dissubstituidas L-N(H)-L1, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alqu(mono/oligo/poli)enila lineares, insaturados, múltiplos ou simples, que podem conter, opcionalmente, heteroátomos, tais como, O e N, grupos alqu(mono-/oligo-/poli)enila insaturados, ramificados, múltiplos ou simples que podem conter, opcionalmente, heteroátomos adicionais, tais como, O e N, ou L e L1 podem formar um heterociclo contendo N,
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18/41 aromático, que pode conter opcionalmente, heteroátomos, tais como O e N.
[044] Exemplos de aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alqui(mono/oligo-/poli) enos lineares, insaturados, múltiplos ou simples que podem conter heteroátomos, tais como, 0 e N aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alqu(mono-/oligo/poli) enila C2-10 lineares, insaturados, múltiplos ou simples (preferivelmente grupos alqu(mono-/oligo-/poli) enila C3-6) ;
aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alqu(mono-/oligo/poli) enila C2-10 lineares, insaturados, múltiplos ou simples (preferivelmente grupos alqu(mono-/oligo-/poli )enila
C3-6) que contêm grupos hidróxi; esses grupos hidróxi podem ser grupos hidróxi primários, secundários ou terciários;
aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alqu(mono-/oligo/poli) enila C2-10 lineares, insaturados, múltiplos ou simples (preferivelmente grupos alqu(mono-/oligo-/poli )enila
C3-6) que contêm grupos amino; esses grupos amino podendo ser grupos amino primários, secundários ou terciários;
aminas secundárias, em que
L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alqu(mono-/oligo/poli) enila C2-10 lineares, insaturados, múltiplos ou simples (preferivelmente grupos alqu(mono-/oligo-/poli
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19/41 )enila C3-6) que contêm grupos amino e hidróxi; esses grupos amino e hidróxi podendo ser independentemente um do outro primário, secundário ou terciário.
[045] As fórmulas dessas aminas secundárias são análogas às ilustradas nos esquemas 1 a 3 acima.
[046] Exemplos de aminas secundárias, em que L e L1 são independentemente um do outro grupos alqu(mono-/oligo/poli)enila ramificados, insaturados simples ou múltiplos que podem conter opcionalmente heteroátomos, tais como, O e N são:
aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alqu(mono-/oligo/poli) enila C3-10 lineares, ramificados, múltiplos ou simples (preferivelmente grupos alqu(mono-/oligo-/poli
) enila C3-6) ;
- aminas secundárias, em que L e L1 são,
independentemente um do outro, grupos alqu(mono-/oligo-
/poli) enila C3-10 lineares, ramificados , múltiplos ou
simples (preferivelmente grupos alqu(mono-/oligo-/poli )enila
C3-6) que contêm grupos hidróxi;
esses grupos hidróxi podendo ser grupos hidróxi primários, secundários ou terciários;
- aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alqu(mono-/oligo/poli) enila C3-10 ramificados, insaturados, múltiplos ou simples (preferivelmente grupos alqu(mono-/oligo-/poli ) enila C3-6) que contêm grupos amino; esses grupos amino podendo ser grupos amino primários, secundários ou terciários;
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- aminas secundárias, em que L e L1 são, independentemente um do outro, grupos alqu(mono-/oligo/poli)enila C3-10 ramificados, insaturados, múltiplos ou simples (preferivelmente grupos alqu(mono-/oligo-/poli ) enila C3-6) que contêm grupos amino e hidróxi; esses grupos amino e hidróxi podendo ser independentemente um do outro, primários, secundários ou terciários;
[047] As fórmulas dessas aminas secundárias são análogas aquelas ilustradas nos esquemas 1 a 3 acima.
[048] Exemplos de aminas secundárias, em que L e L1 podem formar um heterociclo contendo N, aromático que pode conter, opcionalmente, heteroátomos adicionais, tais como O e N são piridina, pirrol e imidazol.
[049] Exemplos de aminas secundárias, onde L é um grupo alquila C1-10 linear, alifático ou grupo alquila C3-10 ramificado e L1 é um grupo arila que pode conter, opcionalmente, heteroátomos, tais como, O e N são, por exemplo, N-metil N-fenil-amina, N-etil N-fenil-amina, Nmetil N-piridil amina etc.
[050] Preferivelmente, são utilizadas as aminas secundárias que se seguem: dimetil amina, dietilamina, din-propil amina, dietanol amina, piperidina, 1-metilpiperazina, pirrolidina e morfolina. Mais preferivelmente, morfolina e piperidina são utilizadas. A mais preferida sendo a morfolina.
[051] Equivalentes de reagente de Mannich: 1,0 a 1,5 equivalentes molares; uma faixa mais ampla é 0,8 a 2,0 equivalentes por 1 mol de 2,6-DMHQ.
[052] O aldeido fórmico utilizado na etapa b) pode ser utilizado na forma de aldeido fórmico gasoso, formalina (=
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21/41 solução aquosa de aldeido fórmico a 37% em peso), trioxano e para-aldeido fórmico, que é de preferência utilizado na forma de formalina, ou seja, uma solução aquosa a 37% em peso. A solução de aldeido fórmico aquosa também pode ser mais concentrada ou diluída mais que 37% em peso, a sua concentração podendo estar, por exemplo, na faixa de 10 a 50% em peso, 25 a 50% em peso, 35 a 55% em peso ou 35 a 40% em peso.
[053] O aldeido fórmico/formalina/para-aldeído fórmico é de preferência utilizado em uma quantidade de 0,7 a 1,2 mol com base em 1 mol da amina secundária, mais preferivelmente em uma quantidade de 0,9 a 1,1 mol com base em 1 mol da amina secundária, mais preferivelmente em uma quantidade equimolar com base na quantidade da amina secundária.
[054] De preferência, esta etapa é realizada a uma temperatura na faixa de 20 a 80°C, com maior preferência a uma temperatura na faixa entre 23 e 60°C.
[055] A reação pode ser realizada sob pressão (atmosfera de N2) , mas isso não é geralmente necessário uma vez que a reação também prossegue bem à pressão atmosférica.
[056] Normalmente, a reação prossegue em um tempo na faixa de 2 a 48 horas, de preferência na faixa de 6 a 24 horas.
[057] Para mais detalhes sobre esta etapa da reação vide documento US 6.066.731 cujo conteúdo é incluído no presente documento como referência, especialmente as colunas 2 e 3, bem como exemplos 1-3 e 8. O reagente de Mannich pode também ser pré-formado.
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Etapa c) Hidrogenólise de 2,6-dimetil-3-(N,Ndissubstituído aminometil)-hidro-p-benzoquinona em 2,3,5trimetil-hidro-p-benzoquinona [058] Preferivelmente a etapa c) é realizada no mesmo solvente que a etapa b). Mais preferivelmente, a etapa c) é realizada no mesmo solvente que a etapa a) e etapa b).
[059] Os seguintes solventes são utilizados: MTBE (metil-terc-butil éter), metoxiciclopentano, etil tercbutil éter (ETBE), terc-amil-metil éter e quaisquer misturas dos mesmos, preferivelmente MTBE e terc-amil-metil éter e quaisquer misturas dos mesmos.
[060] Normalmente, 1 litro de solvente é utilizado por 0,2 a 10 mols de material de partida (= dissubstituido 2,6 -dimetil-3-(N,N-dissubstituido aminometil-hidro-pbenzoquinona, de preferência 2,6-dimetil-3- morfolinometilhidro-p-benzoquinona), de preferência 1 litro de solvente é utilizado de 0,3 a 5 mol de material de partida (= dissubstituido 2,6-dimetil-3-(N,N-dissubstituido aminometil-hidro-p-benzoquinona, de preferência 2,6dimetil-3-morfolinometil-hidro-p-benzoquinona).
Temperatura de Reação [061] A faixa de 120°C a 200°C é preparativamente útil, uma faixa de temperatura especificamente mais útil é 140180°C, a faixa de temperaturas mais preferida sendo de 150a 170°C.
[062] A pressão de hidrogênio está geralmente na faixa de 500 a 10.000 kPa, de preferência na faixa de 1.500-5.500 kPa.
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23/41 [063] Ά reação prossegue geralmente de um período de tempo na faixa de 2 a 10 horas, de preferência a reação fica completa em um tempo na faixa dentre 4 a 6 horas.
[064] Os catalisadores suportados no grupo de metais de platina, bem como níquel são eficientes para essa hidrogenólise. Os catalisadores podem ser suportados em carbono ou um óxido, tal como uma sílica e amina ou qualquer mistura dos mesmos, bem como vidro poroso, tal como, TRISOPERL®.
[065] O catalisador utilizado na etapa c) é preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em Pd/C, Pd/SiO2, Pd/Al2O3, Pd/TP (TP = TRISOPERL®) e Ra-Ni (= liga de Ni). Os catalisadores preferidos são Pd/C, Pd/TP e Pd/SiO2. Os catalisadores mais preferidos são Pd/C e Pd/TP.
[066] Os catalisadores de metal nobre (especialmente Pd) suportados em carbono têm de preferência uma área de superfície BET na faixa de 800 a 1.500 m2/g, de maior preferência têm uma área de superfície BET na faixa de 9001.200 m2/g. Mais preferivelmente 50% das partículas desses catalisadores de metais nobres suportados em carbono também têm um tamanho 20-50 pm (ou seja, o chamado tamanho de partícula D50 20-50 pm.
[067] Os catalisadores suportados em um óxido, tal como, sílica e alumina, ou qualquer mistura desses apresentam, de preferência, uma área de superfície BET na faixa de 50 a 500 m2/g, mais preferivelmente apresentam uma área de superfície BET na faixa de 80-300 m2/g. Mais preferivelmente são os catalisadores do tipo casca de ovo.
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24/41 [068] De preferência, a proporção em peso do metal nobre (Pd, Ni) contida nesses catalisadores para o material de partida dessa etapa (= 2,6-dimetil-3-(N, Ndissubstituido aminometil)-hidro-p-benzoquinona com as preferências como fornecido acima) é de 1: (20-10.000), de preferência de 1: (50 - 1.000), mais preferivelmente cerca de 1:200.
[069] A invenção será agora ilustrada adicionalmente pelos exemplos não limitativos que se seguem.
Exemplos [070] As abreviaturas que se seguem foram usadas (vide também a figura 2) :
MTBE = metil terc-butil éter rpm = rotações por minuto %-p = % em peso
DM-2-MHQ = dimetil-2-morfolinometil-guinona (2,6)-DMQ) = 2,6-dimetilbenzoquinona (material de partida para a etapa a), a sua pureza não sendo importante) (2,6-)DMHQ = 2,6-dimetil-hidro-benzoquinona
3.5- DM-2-MQ = 3,5-dimetil-2-morfolinometil-quinona
3.5- DM-2-MHQ = 3,5-dimetil-2-morfolinometil-hidro- p-benzoquinona (= 2,6-dimetil-3-morfolinometil-hidro-pbenzoquinona)
3.5- DM-2,6-BMHQ = 3,5-dimetil-2,6- bismorfolinometil-hidro-p-benzoquinona,
3.5- DM-2,6-BMQ = 3,5-dimetil-2,6-bismorfolinometilp-benzoquinona
TMHQ = 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona
TMQ = 2,3,6-trimetilbenzoquinona
Tetra MHQ = 2,3,5,6-tetrametil-hidro-p-benzoquinona
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25/41 s/c = razão substrato/catalisador bara = bar absoluto
Catalisadores:
[071] Foram utilizados os seguintes catalisadores:
- um catalisador Pd/C a 5% com uma área de superfície BET de 1.000 m2/g e a seguinte distribuição de tamanho de partícula: 10% das partículas 6 pm; 50% das partículas < 28 pm e 90% das partículas < 7 9 pm, como por exemplo, disponível comercialmente na Evonik sob a marca registrada Pd/C (5%) E 101 N/D (Evonik) (catalisador A) ;
- um catalisador Pd/C a 10% com uma área de superfície BET de 1.000 m2/g e um tamanho de poro de 1,1 mL/g, como, por exemplo, disponível comercialmente na Evonik sob a marca registrada Pd/C (10%) E 101 N/D
(Evonik) (catalisador B);
um catalisador do tipo casca de ovo Pd/C a 10%
como, por exemplo, disponível comercialmente na Evonik sob
a marca registrada Pd/C (10%) E 101 NN/D (Evonik)
(catalisador C);
- um catalisador Pd/SiO2 a 5% com uma área de superfície BET de 275 m2/g, um tamanho de poro de 1,7 mL/g, um volume de mesoporos de 0,66 mL/g e um volume de macroporos de 1,04 mL/g, como, por exemplo, disponível comercialmente na Evonik sob a marca registrada Pd/SiO2 (5%) E EXP/D (Evonik) (catalisador D);
- um catalisador do tipo casca de ovo Pd/CaCO3 a 5% com uma área de superfície BET de 8 m2/g, uma densidade em volume de 0,37 kg/L, e pelo que, 50% das partículas apresentam um tamanho de 5 pm, como, por exemplo,
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26/41 disponível comercialmente na Evonik sob a marca registrada 5% Pd/CaCO3 E 407 R/D (catalisador E);
- um catalisador do tipo casca de ovo Pd/A12Ü3 a 5% com uma área de superfície BET de 1.000 m2/g e um tamanho de poro de 0,3 mL/g como, por exemplo, disponível comercialmente na Evonik sob a marca registrada 5% Pd/A12Ü3, E 213 R/D (catalisador F);
- catalisador Pt/C a 5% com uma área de superfície BET de 100 m2/g, um volume de microporos de 0,35 mL/g, um volume de mesoporos de 0,35 mL/g, um volume de macroporos de 0,30 mL/g e um volume de poro de 1,0 mL/g, comercialmente disponível na Evonik sob a marca registrada 5% Pt/CF 101 R/D (catalisador de G);
- um catalisador de níquel Raney contendo Ni em uma quantidade na faixa de 90 a 95% em peso, com base no peso total do catalisador, alumínio em uma quantidade na faixa
de 5,5 a 8% em peso, com base no peso total do catalisador,
ferro em uma quantidade na faixa de < 0,4% em peso, com
base no peso total do catalisador, e a seguinte
distribuição do tamanho de partícula: 10% de partículas 5 a 13 pm, 50% das partículas 35 a 70 pm e 90% das partículas 300 pm como, por exemplo, comercialmente disponível sob a marca RaNi MC700 B.2063 (catalisador H) ;
- um catalisador Pd/TP a 1% (catalisador I), cuja fabricação é descrita abaixo.
Pd/TP a 1% foi fabricado como se segue:
[072] 21 mg de Pd (OAc)2 (0,09 mmol) foram suspensos em 50 mL de diclorometano. 1 g de TRISOPERL® foram adicionados e o solvente foi removido (temperatura do banho: 40 °C,
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27/41 pressão de 95 kPa (950 mbara) ) . O veiculo dopado com Pd(OAc)2 foi calcinado durante 2 horas a 300°C em um forno (pré-aquecimento do forno por 20 minutos a 1.000 W a 300°C). O carregamento do catalisador no veículo foi em seguida de cerca de 1% em peso Pd, isto é, 10 mg de Pd em 1 g de veículo. TRISOPERL® pela Schuller GmbH, Wertheim/Alemanha, é um vidro de sílica poroso com um tamanho médio de partícula na faixa de 100 a 200 pm, um tamanho de poro médio de 54,47 nm, uma superfície específica de 93,72 m2/g e um volume de poro médio de 1.255,5 mm3/g.
Solventes:
[073] Acetonitrila, terc-amil-metil éter, etil-tercbutil éter, acetato de etila, metanol, metoxiciclopentano, metil terc-butil éter, iso-propanol e tolueno estão todos disponíveis comercialmente e foram utilizados como tal.
[074] 2,6-Dimetilhidroquinona, dietanolamina, di-npropilamina, pirrolidina, 1-metil-piperazina, piperidina, morfolina, solução de dimetilamina (aquosa a 40%) e solução de aldeído fórmico (37% aquosa) estão comercialmente disponíveis e foram usados sem purificação adicional.
I) Hidrogenação de 2,6-dimetil-p-benzoquinona (DMQ) de 2,6-dimetil-hidro-p-benzoquinona (DMHQ) [075] Para a hidrogenação de 2,6-DMQ em 2,6-DMHQ diferentes solventes foram testados, com a variação do catalisador (suporte), da pressão de hidrogênio e da temperatura. Após a reação, os produtos foram isolados e a pureza e o rendimento de DMHQ, com base em DMQ, foram determinados por GC e 1H-NMR quantitativo.
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28/41 [076] Os resultados e as condições de reação e os parâmetros são apresentados nas tabelas que se seguem. Algumas das experiências são descritas em mais detalhes abaixo.
[077] Tabela 1: Hidrogenação de DMQ usando vários solventes (temperatura: 40°C, pressão de hidrogênio: 600 kPa, catalisador: Pd/C a 10%, s/c: 100).
Exemplo Tempo [horas] Solvente Seletividade [com base na porcentagem de área-GC] Rendimento [%1
1.1 1,5 MTBE 94,8 88
1.2 1,5 metoxiciclopentano 93,1 85
1.3 3,5 etil terc-butil éter 96,3 88
I . 4 2 terc-amil-metil éter 95,2 87
Descrição Detalhada do Exemplo 1.3 [078] Em um frasco de vidro de 13 mL purgado com argônio (300 x 600 kPa) , 275 mg (2,0 mmol) de DMQ foram dissolvidos em 1,63 g (2,2 mL) de etil terc-butil éter. A solução foram adicionados 20,0 mg (s/c 100) de catalisador Pd/C (a 10% em peso de Pd, com base no peso total do catalisador). A autoclave foi purgada com hidrogênio e aquecida a 40°C cp, agitação magnética (500 rpm) . Quando a temperatura reacional foi atingida, a autoclave foi pressurizada com 600 kPa de hidrogênio e a agitação foi aumentada para 1'000 rpm. Após 3 horas e meia de tempo de reação, a suspensão foi resfriada para 23°C e a pressão de hidrogênio foi liberada. A suspensão foi filtrada e o
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29/41 catalisador foi lavado com 1 mL de MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a 40°C sob pressão reduzida. O produto foi obtido com 88% de rendimento e 91% de pureza.
[079] Tabela 2: Hidrogenação de DMQ em várias pressões de hidrogênio (temperatura: 40°C, solvente: MTBE, catalisador: 10% de Pd/C: s/c: 100).
Exemplo H2 [kPa] Tempo [horas] Seletividade (com base na % de área-GC) Rendimento (%)
1.5 600 1 96,9 94
1.6 300 1 95,7 94
1.7 1 20 96,2 92
[080] Investigação da pressão de hidrogênio mostrou gue em 600 kPa a hidrogenação catalisada por Pd de 2,6-DMQ está completa com cerca de 97% de seletividade dentro do tempo reacional de 1 hora a 40°C. Um resultado semelhante é obtido em pressão de hidrogênio de 300 kPa. Quando realizada a pressão atmosférica, a reação prossegue mais lentamente, porém são obtidos 99,6% de conversão após 20 horas, com 96,2% de seletividade (Tabela 2).
Descrição detalhada do Exemplo 1.5 [081] Em uma autoclave de 30 mL em aço lavada com argônio (300 x 600 kPa) , 154,2 mg (1,1 mmol) de DMQ foram dissolvidos em 0,82 g (1,1 mL) de MTBE. A essa solução foram adicionados 12,4 mg (s/c 100) do catalisador de Pd/C (10% em peso de Pd, com base no peso total do catalisador). A autoclave foi purgada com hidrogênio e aquecida a 40°C com agitação magnética (500 rpm) . Quando a temperatura da
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30/41 reação foi atingida, a autoclave foi pressurizada com 600 kPa de hidrogênio e a agitação foi aumentada para 1'000 rpm. Depois de um tempo de reação de 1 hora, a agitação foi reduzida para 100 rpm, a suspensão foi resfriada até 23°C e a pressão de hidrogênio foi liberada. A suspensão foi filtrada através de filtro de seringa (0,45 pm) , o catalisador foi lavado com 5 mL de MTBE e as fases orgânicas combinadas foram concentradas a 40°C sob pressão reduzida. O produto foi obtido em 94% de rendimento e 87% de pureza.
Descrição detalhada do Exemplo 1.7 [082] Em um frasco de 50 mL de fundo redondo, foram dissolvidos 4,6 g (29,8 mmol) de DMQ em 33 mL de MTBE sob atmosfera de argônio. À solução foram adicionados 318 mg de (s/c 100) de catalisador de Pd/C (10% em peso de Pd, com base no peso total do catalisador) e a atmosfera de argônio foi trocada por hidrogênio (três ciclos). Após isso a mistura de reação foi agitada (800 rpm) durante 16 horas a 40°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). A suspensão preta foi filtrada e o catalisador lavado com 10 mL de MTBE. A camada orgânica foi concentrada a 40°C sob pressão reduzida e o produto sólido foi seco durante uma hora a 40°C a 0,1 kPa. O produto foi obtido com 92% de rendimento e 90% de pureza.
[083] Tabela 3: Hidrogenação de DMQ a várias temperaturas (solvente: MTBE)
Exemplo Catalisador [s/c] h2 (kPa) Temperatura [°C] Tempo [horas] Seletividade [com base na % de CG-área] Rendimento[%]
L8 Pd/C(5%) [40] 600 40 meia 96, 9 87
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31/41
I . 9 Pd/C(5%) [40] 600 23 meia 98,2 81
1.10 Pd/C(10%) [100] 100 40 20 96, 2 92
1.11 Pd/C(10%) [100] 100 23 16 99, 5 76
1.12 Pd/C(10%) [100] 1.100 60 16 95, 7 69
[084] Em comparação com a pressão de hidrogênio, a temperatura de reação desempenha um papel secundário (Tabela 3).
[085] Tabela 4: Hidrogenação de DMQ empregando catalisadores de Pd em vários suportes (temperatura: 40 °C,
Dressão de hidrogênio: 600 kPa, solvente: MTBE)
Exemplo Catalisador [s/c] Tempo [horas] Seletividade [com base na % de área-GC] Rendimento[% ]
1.13 Pd/C (5%) [40] 0,5 96,9 87
1.14 Pd/C (10%) [100] 0,5 96,5 95
1.15 Pd/Si42 (5%) [100] 1,0 97,0 95
1.16 PdlAl203 (5%) [100] 1,0 98,2 97
[086] São observados rendimento e seletividade ligeiramente maiores com Pd/AÍ2O3 em relação ao observado com Pd/SiCh ou Pd/C (Tabela 4).
Exemplo 1.17 [087] Em uma autoclave de aço de 2 litros, 125,7 g (815 mmol) de DMQ foram dissolvidos em 910 mL de metil tercbutil éter (MTBE) sob atmosfera de nitrogênio a 23°C. A esta solução foram adicionados 8,64 g (s/c 100) de um catalisador de Pd/C (10% em peso de Pd, com base no peso total do catalisador). Com agitação (agitador para dispersão de gás, 1.000 rpm) a autoclave foi pressurizada com hidrogênio a 600 kPa. Durante este processo a temperatura subiu a 30°C. Depois que reação exotérmica cessou, a mistura de reação foi aquecida a 40°C. Após 75
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32/41 minutos, o catalisador foi filtrado e lavado com 140 mL de MTBE. As camadas de éter combinadas foram concentradas sob pressão reduzida a 40°C e o produto sólido bruto foi seco durante 2 horas a 40°C. O DMHQ cristalino esbranquiçado foi obtido em 92% de rendimento e 85% de pureza.
[088] A maioria das reações foi realizada em uma escala de 150-300 mg. A experiência 1.17 demonstra que as condições de reação a partir das experiências de classificação também se aplicam a uma escala laboratorial maior (125 g). Neste caso, a hidrogenação foi realizada em autoclave de aço de 2 litros. Para garantir uma boa transferência de hidrogênio na solução foi utilizado um agitador de gás de arrasto. Com esta configuração, o produto foi obtido com um bom rendimento de 92% e 95,6% de seletividade.
II) Fabricação do aduto de Mannich de 2,6-dimetilhidro-p-benzoquinona
Exemplo II.1: Aminometilação em metil-terc-butiléter (MTBE) [089] A uma suspensão agitada de DMHQ (20,8 g, 99,5% em peso, 150,0 mmol) em metil-terc-butil-éter (MTBE, 75 mL) foi adicionado, sob uma atmosfera de argônio, o reagente de Mannich (26,35 g, 225,0 mmol, 1,5 equiv.) preparado a partir de morfolina e aldeido para-fórmico de acordo com o exemplo 1 do documento US 6.066.731. A solução castanha resultante foi aquecida a 60°C (temperatura do banho de óleo 70°C) por 6 horas. Durante este tempo a solução castanha se transformou em uma suspensão. A mistura de reação foi resfriada até 0°C em um banho de gelo, os cristais incolores foram filtrados em filtração por sucção
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33/41 (frita P3) , lavados duas vezes com 10 mL cada vez de MTBE resfriado a 0°C e secos durante a noite (16 horas) à temperatura ambiente sob vácuo alto. Os cristais incolores obtidos (31,704 g) foram analisados por HPLC quantitativa. O licor mãe foi evaporado sob vácuo (40°C, 2 kPa), posteriormente secos durante a noite (16 horas) à temperatura ambiente sob vácuo alto. O óleo vermelho escuro correspondendo a 11,369 g foi analisado por HPLC quantitativa.
[090] Rendimento de acordo com HPLC quantitativa (cristais + licor mãe): 91,3% de 3,5-DM-2-MHQ, 1,0% de 2,6DMHQ, 0,5% de 3,5-DM-2-MQ, 0,0% de 2,6-DMQ, 0,0% de 3,5-DM-
2,6-BMHQ, 0,2% de 3,5-DM-2,6-BMQ.
Exemplo II.2: Aminometilação em etil terc-butil éter [091] Realização da experiência descrita no Exemplo II. 1 com etil terc-butil éter como solvente tendo sido obtidos os resultados que se seguem:
[092] Rendimento de acordo com HPLC quantitativa (cristais + licor mãe): 85,1% de 3,5-DM-2-MHQ, 0,7% de 2,6DMHQ, 0,4% de 3,5-DM-2-MQ, 0,0% de 2,6-DMQ, 0,0% de 3,5-DM-
2,6-BMHQ, 0,7%, 3,5-DM-2,6-BMQ.
Exemplo II.3: Aminometilação em terc-amil-metil éter [093] Realização da experiência descrita no Exemplo II. 1 com terc-amil-metil éter como solvente, tendo sido obtidos os resultados que se seguem:
[094] Rendimento de acordo com HPLC quantitativa (cristais + licor mãe): 89,5% de 3,5-DM-2-MHQ, 0,7% de 2,6Petição 870180143352, de 22/10/2018, pág. 42/56
34/41
DMHQ, 1,9% de 3,5-DM-2-MQ, 0,0% de 2,6-DMQ, 0,0% de 3,5-DM-
2,6-BMHQ, 1,0% de 3,5-DM-2,6-BMQ.
Exemplo II.4: Aminometilação em metoxiciclopentano [095] Realização da experiência descrita no Exemplo III, com metoxiciclopentano como solvente tendo sido obtidos os resultados que se seguem:
[096] Rendimento de acordo com HPLC quantitativa (cristais + licor mãe): 84,4% de 3,5-DM-2-MHQ, 0,6% de 2,6DMHQ, 1,6% de 3,5-DM-2-MQ, 0,0% de 2,6-DMQ, 0,0% de 3,5-DM-
2,6-BMHQ, 1,2% de 3,5-DM-2,6-BMQ.
Exemplo de Comparação II-C1: Aminometilação em tolueno [097] A uma suspensão agitada de 2,6-dimetil-hidro-pbenzoquinona (0,697 g, 99,1% em peso, 5,0 mmol) em tolueno (2,5 mL) foi adicionada morfolina (0,528 g, 6,0 mmol, 1,2 mol equiv.) sob uma atmosfera de argônio. Após agitação durante 10 minutos, uma solução de aldeido para-fórmico (37% em H2O, 0,487 g, 6,0 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionada em uma porção e a temperatura subiu de 23°C para 30°C. A mistura castanha de duas fases resultante foi então aquecida a 55°C (temperatura do banho de óleo 70°C) durante 16 horas. Após resfriamento para 30°C, 10 mL de H2O e 30 mL de acetato de etila foram adicionados. Após a separação das fases, a fase aquosa foi extraída com 20 mL de acetato de etila e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio. Após filtração e evaporação em vácuo (40°C/2 kPa) e secagem adicional (2 horas em vácuo alto, à temperatura ambiente), 1,136 g de um sólido castanhoavermelhado resultantes foram analisados por HPLC quantitativa.
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35/41 [098] Rendimento: 70,3% de 3,5-DM-2-MHQ, 1,2% de 2,6DMHQ, 4,9% de 3,5-DM-2-MQ, 0,1% de 2,6-DMQ, 3,1% de 3,5-DM-
2,6-BMHQ, 0,7% de 3,5-DM-2,6-BMQ.
Dados analíticos de aduto de Mannich com morfolina [099] 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 6,35 (s, 1H, CH) ,
3,55 (t, 47/, J = 4,52 Hz, CH2O) , 3,53 (s, 2H, Ar-CH2N) , 2,40 (br t, 4H, J = 4,52 Hz, CHZCH2N) , 2,11 (s, 3H, CH3) , 2,08 (s, 3H, CH3) .
[100] 13C-NMR (75 MHz, d6-DMSO) : δ = 149,7 (COH) ,
145.2 (COH), 125,1 (CCH3), 124,7 (CCH3), 118,2 (CCH2) ,
114.3 (CH), 66,2 (CH2O), 55,2 (Ar-CH2N) , 52,6 (CH2CH2N) ,
16,8 (CH3), 12,3 (CH3) .
[101] LC-MS (ES) m/z: 238 [M + H+] , 151 [M+ H+ - morfolina] [102] IR (ATR, cm’1): 3348 (m, -OH), 3011 (w, Ar-H) ,
2956, 2933, (m, -Cft, -CH2-CH3; , -CH2-) , 2848 (m, -NR3) , 1470 (m), 1230 (s), 1009 (s).
[103] Em um modo análogo os adutos de Mannich com piridina, 1-metil-piperidina, pirrolidina, dietanolamina, di-n-propilamina, dietilamina ou dimetilamina foram sintetizados, os dados analíticos dos mesmos sendo fornecidos a seguir.
Dados analíticos para o aduto de Mannisch com piperidina [104] 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ = 6,30 (s, 1H, CH) ,
3,54 (s, 2H, Ar-CH2N) , 2,40 (br, 2H, CH2CH>N) , 2,07 (s, 6H,
CH3) , 1,50 (br guin, 4H, CH>CH2N) , 1,42 (br t, 2H,
CTèCHzCH2N) .
[105] 13C-NMR (75 MHz, dg-DMSO) : δ = 150,4 (COH), 145,0 (COH), 124,5 (CCH3) , 124,2 (CCH3) , 118,0 (CCH2) , 114,4 (CH),
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56,7 (Ar-CH2N) , 53,2 (CH2CH2N), 25,5 (CH2CH2N), 23, 7
(CH2,CH2,CH2N) , 16,8 (CH3), 12,2 (CH3) •
[106] LC-MS (ES) m/z 236 [M + H+] , 151 [M+ H+ -
piperidina].
[107] IR (ATR, cm’1) : 3348 (m, -OH) , 3011 (w, Ar-H),
2956, 2933, (m, -CH3, -CHZ-CH; , -CHi- -) , 2848 (m, -NR3) , 1470
(m), 1230 (s), 1009 (s).
Dados analíticos para o aduto de Mannisch com 1metil-piperazina [108] ^-H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ = 6,32 (s, 1H, CH) ,
3,55 (s, 2H, Ar-C'H2N), 2,47-2,22 (br, 8H, NC_fí2CH2N) , 2,15 (s, 3H, CH3) , 2,08 (s, 3H, CH3) , 2,07 (s, 3H, CH3N), [109] 13C-NMR (75 MHz, dg-DMSO): δ = 150,0 (COH) , 145,1 (COH) , 124,6 (CCH3), 124,6 (CCH3) , 118,1 (CCH2) , 114,4 (CH), 55,4 (Ar-CH2N) , 54,7 (NCH2CH2N) , 51,9 (NCH2CH2N) , 45,6 (NCH3) , 16,8 (CH3), 12,3 (CH3) .
[110] LC-MS (ES) m/z: 251 [M + H+] , 151 [M+ H+ - 1- metil-piperazina].
Dados analíticos para aduto de Mannisch com pirrolidina 111 [111] ^-H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 6,30 (s, 1H, CH) ,
3,72 (s, 2H, Ar-CH2N) , 2,53 (m, 4H, CH2CJZ2N) , 2,09 (s, 3H,
CH3) , 2,07 (s, 3H, CH3) , 1,72 (m, 4H, CH2CJ/2N) .
[112] 13C-NMR (75 MHz, d6-DMSO): δ = 150,3 (COH), 144,9 (COH), 124,4 (CCH3), 123,9 (CCH3) , 119,0 (CCH2) , 114,3 (CH),
53,3 (Ar-CH2N) , 53,0 (CH2CH2N) , 23,2 (CH2CH2N) , 16,8 (CH3),
12,2 (CH3) .
[113] LC-MS (ES) m/z: 222 [Μ + H+] , 151 [Μ + H+ - pirrolidina].
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Dados analíticos para aduto de Mannich com dietanolamina [114] 13C-NMR (75 MHz, d6-DMSO): ó = 150,5 (COH), 145,0 (COH), 124,5 (CCH3), 124,3 (CCH3) , 119,1 (CCH2) , 114,5 (CH),
58,4 (HOCH2CH2N ou HOCH2CH2N) , 55,7 (HOCH2CH2N ou HOCH2CH2N) ,
53,1 (Ar-CH2N) , 16, 8 (CH3), 12,3 (CH3) .
[115] LC-MS (ES) m/z 256 [M + H+] , 151 [M+H+
dietanolamina].
[116] GC-MS (EI) (sililado) m/z: 528 [M+ + 4 TMS
CH3], 440 [M+ + 3 TMS - 2 CH3] 295 [M++ 2 TMS
dietanolamina],
Dados analíticos para aduto de Mannich com di-npropilamina [117] 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) : δ = 6,29 (s, 1H,
CH), 3,63 (s, 2H, Ar-CH2N) , 2,38 (t, J = 7,54 Hz, 4H,
CH3CH2CH2N) , 2,07 (s, 3H, CH3) , 1,45 (m, J = 7,35 Hz, J = 7,54 Hz, 4H, CH3CH2CH2N) , 0,81 (t, J = 7,35 Hz, 4H, C#3CH2CH2N) .
[118] 13C-NMR (75 MHz, dg-DMSO) : δ 150,6 (COH), 144,9 (COH), 124,4 (CCH3), 124,1(CCH3), 118,5 (CCH2) , 114,4 (CH), 54,9 (CH2CH2CH2N) , 53,1 (Ar-CH2N) , 19,1 (CH2CH2CH2N) ,
16,8 (CH3), 12,1 (CH3) , 11,7 (CH2CH2CH2N) , [119] GC-MS (EI) (sililado) m/z: 395 [M+ + 2 TMS], 380 [M+ + 2 TMS - CH3] 295 [M+ + 2 TMS - di-n-propilamina] .
Dados analíticos para aduto de Mannich com dimetilamina [120] M-NMR (300 MHz, d6-DMSD) δ = 6,32 (s, 1H, CH) , 3,49 (s, 2H, Ar-CJZ2N) , 2,19 (2, 6H, N Cft), 2,08 (s, 3H, CH3) , 2.07 (s, 3H, CH3) .
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38/41 [121] GC-MS (ES) m/z·. 195 [M+] , 150 [M+ + - dimetilamina] , 122, 107, 46 [H2NMe2+]
III_____2_____Hidrogenólise_____de_____2,6-dimetil-3morfolinometil-hidro-p-benzoquinona em 2,3,5-trimetilhidro-p-benzoquinona
Exemplo III.1: Hidrogenólise de 2,6-dimetil-3morfolinometil-hidro-p-benzoquinona em metil-terc-butil éter [122] A) Em uma autoclave de aço de 100 mL foram suspensos 3,5-dimetil-2-morfolinometil-hidro-p-benzoquinona (3,5-DM-2-MHQ, 3,256 g, 91,1% em peso, 12,5 mmol) e um catalisador de Pd/C (10%) (0,266 g, s/c 50) em 30 mL de metil terc-butil éter (MTBE), sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a lavagem com nitrogênio por três vezes, a autoclave foi pressurizada com hidrogênio por 600 kPa, em seguida, a pressão foi aliviada e a mistura foi aquecida até 160°C durante 30 minutos sob agitação (agitador de dispersão de gás, 1.000 rpm). Quando a temperatura reacional foi atingida, a autoclave foi pressurizada com 2.200 kPa de H2. Após 5 horas, o catalisador foi filtrado sob exclusão de ar, empregando um filtro de membrana de 0,45 pm e lavado com 5,6 mL de MTBE. As camadas combinadas de éter de cor amarelo escuro foram lavadas duas vezes com solução aquosa de 1 N HC1 (40 mL) e uma vez com H2O (40 mL, pH resultante = 2). As lavagens aquosas foram extraídas novamente com MTBE (40 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, concentrados sob pressão reduzida (2 kPa) a 40°C e ainda secos durante 1 hora à temperatura ambiente para fornecer 1,703 g de cristais esbranquiçados que foram analisados por HPLC.
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39/41 [123] Rendimento de acordo com HPLC quantitativa: 82,3% de TMHQ, 0,0% de 3,5-DM-2-MHQ, 0,1% de TMQ, 2,9%, de 2,6DMHQ, 1,2% de TetraMHQ.
[124] B) A uma autoclave de aço de 30 mL foram adicionados 2,6-dimetil-3-morfolinometil-hidro-pbenzoquinona (300 mg, 99%), metil terc-butil éter (3 mL) e Pd/C (30 mg, 5% de paládio) . A autoclave fechada foi agitada a 140°C por 7 horas. A pressão do hidrogênio foi inicialmente ajustada para 600 kPa. Para fins de análise, uma pequena amostra foi sililada. De acordo com % de áreaGC) , o rendimento de 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona foi de 93,5% (97,3% de conversão), com base em 2,6-dimetilhidro-p-benzoquinona.
Exemplo III.2: Hidrogenólise de 2,6-dimetil-3morfolinometil-hidro-p-benzoquinona em etil-terc-butil éter [125] Realização da experiência descrita no Exemplo
III.1 com etil-terc-butil éter como solvente (em 2.900 kPa de H2, tempo de reação 4 horas) em uma autoclave de 125 mL, tendo sido obtidos os resultados que se seguem:
[126] Rendimento: 67,0% TMHQ, 0,0% de 3,5-DM-2-MHQ, 0,1% de TMQ, 1,9% de 2,6-DMHQ e 0,1% de TetraMHQ.
Exemplo III.3: Hidrogenólise de 2,6-dimetil-3morfolinometil-hidro-p-benzoguinona em terc-amil-metil éter [127] Realização da experiência descrita no Exemplo III.1 com terc-amil-metil éter como solvente (em 2.700 kPa de H2, tempo de reação 4 horas; nenhum solvente adicional foi empregado para lavagem do catalisador após filtração) em uma autoclave de 125 mL, apresentando os resultados que se seguem:
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40/41 [128] Rendimento: 80,1% de TMHQ, 0,0% de 3,5-DM-2-MHQ, 0,5% de TMQ, 1,7% de 2,6-DMHQ, 0,5% de TetraMHQ.
Exemplo III.4: Hidrogenólise de 2,6-dimetil-3morfolinometil-hidro-p-benzoquinona em metoxiciclopentano [129] Realização da experiência descrita no Exemplo III. 1 com metoxiciclopentano como solvente (em 2.400 kPa, tempo de reação 4 horas; nenhum solvente adicional foi empregado para lavar o catalisador, depois de filtração), em uma autoclave de 125 mL, guando foram obtidos os resultados que se seguem:
[130] Rendimento: 82,5% de TMHQ, 0,0% de 3,5-DM-2-MHQ, 0,1% de TMQ, 1,5% de 2,6-DMHQ, 0,1% de TetraMHQ.
Exemplos III.5 - III.14: Hidrogenólise de 2,6dimetil-3-morfolinometil-hidro-p-benzoquinona em metilterc-butil éter com diferentes catalisadores [131] Em uma autoclave de aço foram adicionados metilterc-butil éter, 2,6-dimetil-3-morfolinometil-hidro-pbenzoquinona (10% em peso em metil-terc-butil éter) e catalisador (10-50% em peso com base em 2,6-dimetil-3morfolinometil-hidro-p-benzoquinona). A autoclave fechada foi agitada (250 rpm) a 120-160°C por 7 horas. A pressão de hidrogênio foi inicialmente ajustada para 600-1.100 kPa. Para fins de análise, uma pequena amostra foi sililada. Na tabela abaixo, estão resumidos os resultados (com base na % de área-GC = %A).
[132] Tabela 5: Hidrogenólise de 3,5-DM-2-MHQ para
TMHQ.
Exemplo Catalisador [tipo] s/c Pressão H2 [kPa] Temperatura [°C] Rendimento [%A] Conversão [%A] Seletividade [%A]
III 5 5% Pd/C 90 600 140 93 97 96
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41/41
III . 6 5% Pd/C 90 600 160 91 100 91
III . 7 5% Pd/C 90 1.100 140 94 99 95
III . 8 10% Pd/C catalisador do tipo casca de ovo 90 600 140 88 92 96
III . 9 5% Pd/SiO2 90 600 140 66 69 96
III. 10 5% Pd/SiO2 90 1.100 140 71 74 95
III. 11 1% Pd/TP 673 1.100 160 92 99 92
III. 12 1% Pd/TP 90 1.100 140 90 98 92
III. 13 5% Pd/CaCO3 45 600 140 59 59 99
III. 14 Liga de Ni 1,2 1.100 140 58 60 98
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Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a produção de 2,3,5-trimetil-hidro-pbenzoquinona, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas que se seguem:
    a) hidrogenação de 2,6-dimetil-p-benzoquinona com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação em um solvente orgânico para se obter 2, 6-dimetil-hidro-pbenzoquinona;
    b) reação de 2,6-dimetil-hidro-p-benzoquinona com uma amina secundária e aldeido fórmico em um solvente orgânico para se obter 2,6-dimetil-3-(N,N-dissubstituído aminometil)-hidro-p-benzoquinona;
    c) reação de 2, 6-dimetil-3-(N,N-dissubstituido aminometil)-hidro-p-benzoquinona com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenólise em um solvente orgânico para se obter 2,3,5-trimetilhidro-p-benzoquinona;
    onde o solvente orgânico utilizado nas etapas a) , b) e c)é o mesmo, sendo selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em metil-terc-butil éter, etil-terc-
    butil éter, terc-amil-metil éter, metoxiciclopentano e quaisquer misturas dos mesmos. 2. Proce sso, de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico utilizado em todas as etapas a) , b) e c) é metil-terc-butil
    éter.
    3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o catalisador utilizado na etapa c) é selecionado dentre o grupo constituído por Pd/C, Pd/SiC>2, Pd/AÍ2O3, Pd/ vidro poroso e ligas de Ni.
    Petição 870180143352, de 22/10/2018, pág. 51/56
  2. 2/5
    Processo, de reivindicações 1 a 3, quantidade de aldeido acordo com qualquer uma das caracterizado pelo fato de que a fórmico utilizada na etapa b) empregada na forma de formalina.
    5. Processo , de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a amina secundária utilizada na etapa b) é uma amina N,N- dissubstituída L-N (H) -L1, em que L e L1 são,
    independentemente um do outro, grupos alquila lineares, alifáticos, que podem conter, opcionalmente, heteroátomos, tais como, 0 e N, grupos alquila alifáticos, ramificados, que podem conter, opcionalmente, heteroátomos, tais como, 0 e N, grupos alqu(mono-/oligo-/poli)enila lineares, insaturados, simples ou múltiplos que podem conter, opcionalmente, heteroátomos, tais como, 0 e N, grupos alqu(mono-/oligo-/poli)enila ramificados, insaturados, simples ou múltiplos, que podem conter, opcionalmente, heteroátomos, tais como, 0 e N ou L e L1 podem formar um cicloalcano contendo N, alifático ou heterociclo contendo N, aromático, que pode conter opcionalmente, heteroátomos adicionais, tais como, 0 e N, preferivelmente, onde a amina secundária empregada na etapa b) é dimetil amina, dietil amina, di-n-propil amina, dietanol, amina, piperidina, 1metil-piperazina, pirrolidina ou morfolina, mais preferivelmente onde a amina secundária utilizada na etapa b) é morfolina.
    6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reação de 2,6-dimetil-3-(N,N-dissubstituido aminometil)-hidro-pbenzoquinona, com hidrogênio na presença de um catalisador
    Petição 870180143352, de 22/10/2018, pág. 52/56
  3. 3/5 de hidrogenólise em um solvente orgânico para se obter 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona, em que o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo consistindo em metil-terc-butil éter, etil-terc-butil éter, terc-amilmetil éter, metoxiciclopentano e quaisquer misturas dos mesmos.
    7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas que se seguem:
    i) reação de 2,6-dimetil-hidro-p-benzoquinona com uma amina secundária e aldeido fórmico em um solvente orgânico para se obter 2,6-dimetil-3-(N,N-dissubstituído aminometil)-hidro-p-benzoquinona;
    ii) a reação de 2,6-dimetil-3-(N,N-dissubstituído aminometil)-hidro-p-benzoquinona com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenólise em um solvente orgânico para se obter 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona, em que o solvente orgânico utilizado nas etapas i) e ii) é selecionado independentemente a partir do grupo consistindo em metil-terc-butil éter, etil-terc-butil éter, terc-amil-metil éter, metoxiciclopentano e quaisquer misturas dos mesmos.
    8. Processo para a dissubstituído caracterizado pelo fato fabricação de 2,6-dimetil-3-(N,N aminometil)-hidro-p-benzoquinona, de que compreende a etapa de reação de 2,6-dimetil-hidro-p-benzoquinona com uma amina secundária e aldeido fórmico em um solvente orgânico para se obter 2,6-dimetil-3-(N,N-dissubstituido aminometil)hidro-p-benzoquinona, onde o solvente orgânico é selecionado dentre o grupo consistindo em metil-terc-butil
    Petição 870180143352, de 22/10/2018, pág. 53/56 ¢/5 éter, etil-terc-butil éter, terc-amil-metil éter, metoxiciclopentano e quaisquer misturas dos mesmos.
    9. Processo para a fabricação de 2,6-dimetil-3- N,Ndissubstituido aminometil)-hidro-p-benzoquinona, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas que se seguem:
    - hidrogenação de 2,6-dimetil-p-benzoquinona com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação em um solvente orgânico para se obter 2,6-dimetil-hidro-pbenzoquinona;
    - reação de 2,6-dimetil-hidro-p-benzoquinona com uma amina secundária e aldeido fórmico em um solvente orgânico para se obter 2,6-dimetil-3-(N,N-dissubstituido aminometil)-hidro-p-benzoquinona; onde o solvente orgânico em ambas as etapas é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em metil-terc-butil éter, etil-terc-
    butil éter, terc- amil-metil éter, metoxiciclopentano e quaisquer misturas dos mesmos. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a amina secundária é
    morfolina e 2,6-dimetil-3- N,N-dissubstituido aminometil)hidro-p-benzoquinona é 2,6-dimetil-3-morfolinometil-hidrop-benzoquinona.
    11. Processo para a fabricação de 2,6-dimetil-hidro-pbenzoquinona, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de hidrogenação de 2,6-dimetil-p-benzoquinona com hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação em um solvente orgânico, onde o solvente orgânico é selecionado dentre o grupo consistindo em metil-terc-butil
    Petição 870180143352, de 22/10/2018, pág. 54/56
  4. 5/5 éter, etil-terc-butil éter, terc-amil-metil éter, metoxiciclopentano e quaisquer misturas dos mesmos.
    12. Processo para a produção de vitamina E, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma das etapas a) a c) definida na reivindicação 1 para se obter 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona que é adicionalmente reagida com isofitol e/ou fitol e/ou derivados de isofitol ou fitol na vitamina E.
    13. Processo para a fabricação de acetato de vitamina E, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos uma das etapas a) a c) definida na reivindicação 1 para se obter 2,3,5-trimetil-hidro-p-benzoquinona, que é adicionalmente convertida em acetato de 2,3,5-trimetilhidro-p-benzoquinona sendo adicionalmente reagida com isofitol e/ou fitol e/ou derivados de isofitol ou fitol na vitamina E.
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