EA027287B1 - Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона (варианты), способы получения промежуточных продуктов, способ получения витамина е и ацетата витамина е - Google Patents

Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона (варианты), способы получения промежуточных продуктов, способ получения витамина е и ацетата витамина е Download PDF

Info

Publication number
EA027287B1
EA027287B1 EA201300276A EA201300276A EA027287B1 EA 027287 B1 EA027287 B1 EA 027287B1 EA 201300276 A EA201300276 A EA 201300276A EA 201300276 A EA201300276 A EA 201300276A EA 027287 B1 EA027287 B1 EA 027287B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzoquinone
dimethyl
organic solvent
hydro
tert
Prior art date
Application number
EA201300276A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201300276A1 (ru
Inventor
Вернер Бонрат
Томас Нечер
Ян Шуц
Беттина Вустенберг
Original Assignee
ДСМ АйПи АССЕТС Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. filed Critical ДСМ АйПи АССЕТС Б.В.
Publication of EA201300276A1 publication Critical patent/EA201300276A1/ru
Publication of EA027287B1 publication Critical patent/EA027287B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/06—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation
    • C07C37/07—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation with simultaneous reduction of C=O group in that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/50—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions decreasing the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/08—Dihydroxy benzenes; Alkylated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающему следующие стадии: a) гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона; b) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона; c) взаимодействие 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона; при этом органический растворитель на всех стадиях а)-с) выбирают независимо из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси. Предпочтительно органический растворитель, используемый на всех стадиях а)-с), представляет собой один и тот же растворитель. Так как полученный 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинон может далее взаимодействовать с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола до витамина Е, изобретение также относится к способу получения витамина Е. Так как 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинон можно сначала превратить в ацетат 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона перед тем, как указанный ацетат 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинон вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола до ацетата витамина Е, изобретение, кроме того, также относится к способу получения ацетата витамина Е. Изобретение также относится к способам получения промежуточных продуктов, используемых в синтезе 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, а именно способу получения 2,6-диметилгидро-п-бензохинона и способу получения 2,6-диметил-3-(N,N-дизамещенного аминометил)гидро-п-бензохинона.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Как известно, (весь-рац)-а-токоферол (или как его обычно называют на известном уровне техники, ά,Ι-α-токоферол) представляет собой смесь четырех диастереомерных пар энантиомеров 2,5,7,8тетраметил-2-(4',8',12'-триметилтридецил)-6-хроманола (α-токоферола), который является биологически наиболее активным и промышленно наиболее важным членом витаминов группы Е.
Предшествующий уровень техники
В литературе описаны многие способы получения ά,1-α-токоферола (называемого так в литературе, рассматриваемой в данном описании далее) посредством взаимодействия 2,3,5-триметилгидро-пбензохинона (ТМНО) с изофитолом или фитолом в присутствии катализатора или каталитической системы и в растворителе или системе растворителей.
Одним из исходных материалов для получения 2,3,6-триметилфенола (2,3,6-ТМР, исходное вещество для ТМНО) является м-крезол. Из-за ограниченной доступности и возрастающего спроса на мкрезол цены на м-крезол и 2,3,6-ТМР растут. Поэтому весьма желателен подход к ТМНО, независимый от м-крезола.
Одним из вариантов подхода к ТМНО без м-крезола могла быть последовательность реакций, начинающаяся с 2,6-диметил-п-бензохинона (2.6-ЭМО).
Гидрирование 2,6-ЭМО до 2,6-диметилгидро-п-бензохинона (2,6-ЭМНО) является реакцией, известной из литературы. Существуют процедуры с использованием стехиометрических количеств восстановителей, таких как дитионит натрия № 28204)], в различных растворителях (см. Сагршо Боше А., Тгю1о 8а1уа!оге А., Вег§1иий ЮсЬаМ А., I. Огд. СЬет., 1989, 54(14), 3303-3310; Не Ы, 2Ьи СЬеираид, Не Х1аорепд, Тапд УаиЬш,СЬеи Сиогоид, 2Ьоиддио У1уао Соидуе Ζηζΐιί 2006, 37(5), 301-302 и СЫ 1699356А).
В современных способах синтеза описывается каталитическое гидрирование с использованием водорода в присутствии гетерогенного катализатора [например, Ρά катализатор, метанол, комнатная температура], как заявляется в Аи 2004 201149А1.
Уровень техники, наиболее приближенный к последовательности реакций от ЭМО до ТМНО (см. фиг. 1), раскрывается в 1Ρ 2006-249036.
В такой последовательности реакций каждую из трех реакционных стадий осуществляют в различных растворителях. В случае гидрирования 2,6-ЭМО до 2,6-ЭМНО в качестве растворителей требуются спирты (изопропанол), сложные алкилэфиры (бутилацетат) или простые эфиры (диэтиловый эфир). Аминометилирование 2,6-ЭМНО осуществляют в ароматических углеводородах, таких как толуол, бензол, этилбензол или ксилол. И наконец, описывается деэлиминирование в низших алифатических спиртах (метаноле, изопропаноле), сложных алкилэфирах (бутилацетате) или простых эфирах (тетрогидрофуране, диоксане). Такая процедура требует не только использования различных растворителей, но также технических операций для замены двух-трех растворителей (перегонки).
Для того чтобы обойти недостаток замен растворителей и достичь высокой селективности и выхода, исследовали, как осуществить насколько возможно реакционных стадий в последовательности реакций от 2,6-ЭМО до ТМНО в одном и том же растворителе. Также проводили исследования по поиску растворителей, особенно подходящих для таких реакционных стадий. Обнаружено, что особенно подходящими для цели настоящего изобретения являются МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), метоксициклопентан, этил-трет-бутиловый эфир (ЕТВЕ) и трет-амилметиловый эфир. МТВЕ, ЕТВЕ и метоксициклопентан имеют то дополнительное преимущество с экономической точки зрения, что они являются дешевыми. ЕТВЕ, например, используют в качестве антидетонатора для биодизелльного топлива. МТВЕ имеет дополнительное преимущество в том, что с ним проще работать, поскольку он не образует пероксиды.
Недостатками способов известного уровня техники также является то, что образуются в больших количествах как побочные продукты бисаддукты Манниха, такие как, например, 3,5-диметил-2,6бисморфолинометилгидро-п-бензохинон. Такие побочные продукты должны быть удалены до того, как ТМНО можно вводить далее во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола с образованием витамина Е, поскольку продукты дальнейших реакций значительно труднее удалять, чем сами бисаддукты Манниха. Благоприятно, что такие бисаддукты Манниха образуются в значительно меньшем количестве, когда используют растворители согласно настоящему изобретению.
Сущность изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения 2,3,5-триметилгидро-пбензохинона, включающему следующие стадии:
a) гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона;
b) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(Х,Х-дизамещенный аминометил)гидро-пбензохинона;
c) взаимодействие 2,6-диметил-3-(К,Ы-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водоро- 1 027287 дом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5триметилгидро-п-бензохинона;
при этом органический растворитель на всех стадиях а)-с) выбирают независимо из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
Предпочтительно органический растворитель на всех стадиях а)-с) является одним и тем же. Предпочтительнее таким органическим растворителем является метил-трет-бутиловый эфир.
Так как полученный 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинон может далее взаимодействовать с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола до витамина Е, настоящее изобретение также относится к способу получения витамина Е, включающему по меньшей мере одну из стадий а)-с) по способу настоящего изобретения для получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который затем вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола для получения витамина Е согласно способам, известным специалистам в данной области техники.
Так как 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинон можно сначала превратить в ацетат 2,3,5триметилгидро-п-бензохинона перед тем, как указанный ацетат 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинон вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола до ацетата витамина Е согласно способам, известным специалистам в данной области техники, настоящее изобретение, кроме того, также относится к способу получения ацетата витамина Е, включающему по меньшей мере одну из стадий а)-с) по способу настоящего изобретения для получения 2,3,5триметилгидро-п-бензохинона, который затем превращают в ацетат 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который затем вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола для получения витамина Е.
Так как отдельные стадии с использованием указанных растворителей ранее не описаны, настоящее изобретение также относится к способу получения 2,6-диметилгидро-п-бензохинона, включающему стадию гидрирования 2,6диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси;
способу получения 2,6-диметил-3-(К,Ы-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона), включающему стадию взаимодействия 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином (предпочтительно с морфолином) и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(Ы,М-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона), при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этилтрет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси;
способу получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающему стадию взаимодействия 2,6диметил-3-(Ы,М-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3морфолинометилгидро-п-бензохинона) с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси;
а также способам, где две или три стадии осуществляют в указанных растворителя, т.е. к способу получения 2,6-диметил-3-(Ы,М-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона), включающему следующие стадии:
гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона;
взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином (предпочтительно морфолином) и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(Ы,Мдизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3морфолинометилгидро-п-бензохинона);
при этом органический растворитель выбирают независимо из группы, включающей метил-третбутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси;
способу получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающему следующие стадии: ί) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином (предпочтительно морфолином) и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(Ы,Мдизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3морфолинометилгидро-п-бензохинона);
и) взаимодействие 2,6-диметил-3-(Ы,М-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона) с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, при этом органический растворитель, используемый на стадиях ί) и ίί), выбирают независимо из группы,
- 2 027287 включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси;
способу получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающему следующие стадии:
a) гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона;
b) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином (предпочтительно морфолином) и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(Х,Ыдизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3морфолинометилгидро-п-бензохинона);
c) взаимодействие 2,6-диметил-3-(Ы,Х-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона (предпочтительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона) с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона;
при этом органический растворитель, используемый на стадиях а) и с), выбирают независимо из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
Также предпочтительно, что органический растворитель на двух стадиях является одним и тем же. Предпочтительнее указанный растворитель представляет собой метил-трет-бутиловый эфир.
Теперь отдельные стадии описываются подробнее ниже.
Основным преимуществом настоящего изобретения является то, что все стадии а)-с) можно выполнять в одном и том же растворителе, так что в замене растворителя нет необходимости. Даже нет необходимости отделять от используемого растворителя продукт реакции на стадии а) и стадии Ь); однако необязательно это можно осуществлять.
На стадии Ь) избыток реагентов Манниха можно отделить и использовать повторно. Это важно для рециркуляции в крупном масштабе во время обработки. В случае обработки одной возможностью является обработка водой, второй возможностью является перегонка, как описано в И8 6066731, включенном в данное описание в качестве ссылки, см., в частности, колонку 5, строка 8 ίί, и пример 6 в И8 6066731. Тогда отгонку компонентов реагента Манниха (т.е. вторичного амина+формальдегида) предпочтительно сочетать с отгонкой растворителя.
Стадия а). Гидрирование 2.6-диметил-п-бензохинона (ΌΜΟ) до 2,6-диметилгидро-п-бензохинона (1)\1НСО).
Катализируемое Ρά гидрирование 2.6-ΩΜΟ можно, что неожиданно, успешно осуществлять с превосходным выходом в МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), метоксициклопентане, этил-трет-бутиловом эфире (ЕТВЕ), трет-амилметиловом эфире и их любых смесях, предпочтительнее в МТВЕ и ЕТВЕ и их любых смесях.
Количество используемого растворителя, а также чистота исходного материала (=ЭМ0) не являются критическими. Возможно работать даже с взвесью, содержащей исходный материал (=2,6-ΌΜΡ), растворитель и катализатор. Предпочтительно используют 1 л растворителя на 1-5 моль 2,6-ЭМО.
Эффективными катализаторами для гидрирования 2,6-ЭМО до 2/)-ЭМНО являются катализаторы благородные металлы группы платины на носителях. Предпочтительно благородным металлом является Ρά или Ρί Катализатор может быть нанесен на уголь или оксид, такой как диоксид кремния и оксид алюминия или их любая смесь, предпочтительно на оксид алюминия.
Нагрузка по металлу может составлять 1-10 мас.%, предпочтительно 3-6 мас.%, от носителя. Соотношение субстрат/катализатор (δ/с) может находиться в интервале 20-5000, предпочтительно 40-1000.
Катализаторы благородные металлы, нанесенные на уголь, предпочтительно имеют площадь поверхности ВЕТ в интервале 800-1500 м2/г, предпочтительнее они имеют площадь поверхности ВЕТ в интервале 900-1200 м2/г. Наиболее предпочтительно 50% частиц таких катализаторов благородных металлов, нанесенных на уголь, также имеют размер < 20-50 мкм (т.е. так называемый размер частиц Ό50 < 20-50 мкм).
Катализаторы, нанесенные на оксид, такой как диоксид кремния и оксид алюминия или их любая смесь, предпочтительно имеют площадь поверхности ВЕТ в интервале 50-500 м2/г, предпочтительнее они имеют площадь поверхности ВЕТ в интервале 80-300 м2/г, наиболее предпочтительно представляют собой катализаторы яичная скорлупа с указанными площадями поверхности ВЕТ.
Катализатор яичная скорлупа в контексте настоящего изобретения представляет собой катализатор, в котором каталитически активный металл (Ρά, Ρΐ и т.д.) имеет неоднородное распределение на носителе и локализован, главным образом, на оболочке (8Йе11) такого катализатора.
Гидрирование 2/)-ЭМ0 можно выполнить при 100-12000 кПа (1-120 бар абс), предпочтительно при 200-1500 кПа (2-15 бар абс). Реакция протекает быстрее (<1 ч) при давлении водорода 300 или 600 кПа (3 или 6 бар абс), но ее также можно выполнять при атмосферном давлении, однако, при более длительном времени реакции, например при времени реакции 16-20 ч, с 5% Ρά/С (δ/с 100) при 23 или 40°С.
Хорошее смешивание реакционной системы является критичным для того, чтобы обойти ограничение по переносу массы.
Реакцию можно выполнять при температуре в интервале 0-150°С, предпочтительно при температу- 3 027287 ре в интервале 10-90°С, особенно предпочтительными являются температуры в интервале 20-70°С.
Стадия Ь). Получение аддукта Манниха 2,6-диметилгидро-п-бензохинона Предпочтительно стадию
Ь) осуществляют в том же растворителе, что и стадию а).
Используют следующие растворители: МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), метоксициклопентан, этил-трет-бутиловый эфир (ЕТВЕ), трет-амилметиловый эфир и их любые смеси, предпочтительно МТВЕ и трет-амилметиловый эфир и их любых смеси.
Количество предпочтительно используемого растворителя составляет 1 л на 1-5 моль 2,6-ΏΜΟ, предпочтительнее 1 л на 1-10 моль 2,6-ΏΜΟ.
Подходящими вторичными аминами являются Ν,Ν-дизамещенные амины Ε-Ν(Η)-Ε1, где Е и Е1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические линейные алкильные группы, которые необязательно могут содержать гетероатомы, такие как О и Ν, алифатические разветвленные алкильные группы, которые необязательно могут содержать гетероатомы, такие как О и Ν, арильные группы, которые необязательно могут содержать гетероатомы, такие как О и Ν, или Е и Е1 могут образовывать алифатический Ν-содержащий циклоалкан, который необязательно может содержать дополнительные гетероатомы, такие как О и Ν.
!_
Η-Ν
Примерами вторичных аминов, где Е и Е1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические линейные алкильные группы, которые необязательно могут содержать гетероатомы, такие как О и Ν, являются вторичные амины, где Е и Е1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические линейные С1-10-алкильные группы (предпочтительно С1-6-алкильные группы);
вторичные амины, где Е и Е1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические линейные С1-10-алкильные группы (предпочтительно С1-6-алкильные группы), которые содержат одну или несколько гидроксигрупп (предпочтительно они содержат одну гидроксигруппу); указанные гидроксигруппы могут являться третичными, вторичными или первичными гидроксигруппами;
вторичные амины, где Е представляет собой алифатическую линейную С1-10-алкильную группу (предпочтительно С1-6-алкильную группу) и Е1 представляет собой алифатическую линейную С1-10алкильную группу (предпочтительно С1-6-алкильную группу), которая содержит одну или несколько гидроксигрупп (предпочтительно она содержит одну гидроксигруппу); или наоборот; указанные гидроксигруппы могут являться третичными, вторичными или первичными гидроксигруппами;
вторичные амины, где Е и Е1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические линейные С1-10-алкильные группы (предпочтительно С1-6-алкильные группы), которые содержат одну или несколько аминогрупп (предпочтительно они содержат одну аминогруппу); указанные аминогруппы могут являться третичными, вторичными или первичными аминогруппами;
вторичные амины, где Е представляет собой алифатическую линейную С1-10-алкильную группу (предпочтительно С1-6-алкильную группу) и Е1 представляет собой алифатическую линейную С1-10алкильную группу (предпочтительно С1-6-алкильную группу), которая содержит одну или несколько аминогрупп (предпочтительно она содержит одну аминогруппу); или наоборот; указанные аминогруппы могут являться третичными, вторичными или первичными аминогруппами;
вторичные амины, где Е представляет собой алифатическую линейную С1-10-алкильную группу (предпочтительно С1-6-алкильную группу), которая содержит одну или несколько гидроксигрупп (предпочтительно она содержит одну гидроксигруппу), и Е1 представляет собой алифатическую линейную С110-алкильную группу (предпочтительно С1-6-алкильную группу), которая содержит одну или несколько аминогрупп (предпочтительно она содержит одну аминогруппу); или наоборот; указанные аминогруппы могут являться третичными, вторичными или первичными аминогруппами;
вторичные амины, где Е и Е1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические линейные С1-10-алкильные группы (предпочтительно С1-6-алкильные группы), которые содержат одну или несколько (предпочтительно одну) аминогрупп и одну или несколько (предпочтительно одну) гидроксигрупп; указанные амино- и гидроксигруппы могут являться, независимо одна от другой, третичными, вторичными или первичными, что частично иллюстрируется ниже на схемах 1-3.
Схема 1 н
он ноон н
п, т = целое число 1-10 (предпочтительно 1-6) Н'
Н
НО’
ΝΗ- 4 027287
Предпочтительными примерами таких вторичных аминов являются диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин и ди-н-пропиламин.
Примерами вторичных аминов, где I. и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические разветвленные алкильные группы, которые необязательно могут содержать гетероатомы, такие как О и Ν, являются вторичные амины, где I. и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические разветвленные С3-10-алкильные группы (предпочтительно С3-6-алкильные группы);
вторичные амины, где I. и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические разветвленные С3-10-алкильные группы (предпочтительно С3-6-алкильные группы), которые содержат одну или несколько гидроксигрупп (предпочтительно они содержат одну гидроксигруппу); указанные гидроксигруппы могут являться третичными, вторичными или первичными гидроксигруппами;
вторичные амины, где I. представляет собой алифатическую разветвленную С3-10-алкильную группу (предпочтительно С3-6-алкильную группу) и Ь1 представляет собой алифатическую разветвленную С3-10-алкильную группу (предпочтительно С3-6-алкильную группу), которая содержит одну или несколько гидроксигрупп (предпочтительно она содержит одну гидроксигруппу); или наоборот; указанные гидроксигруппы могут являться третичными, вторичными или первичными гидроксигруппами;
вторичные амины, где I. и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические разветвленные С3-10-алкильные группы (предпочтительно С3-6-алкильные группы), которые содержат одну
- 5 027287 или несколько аминогрупп (предпочтительно они содержат одну аминогруппу); указанные аминогруппы могут являться третичными, вторичными или первичными аминогруппами;
вторичные амины, где Ь представляет собой алифатическую разветвленную С3_ю-алкильную группу (предпочтительно С3-6-алкильную группу) и Ь1 представляет собой алифатическую разветвленную С3-10алкильную группу (предпочтительно С3-6-алкильную группу), которая содержит одну или несколько аминогрупп (предпочтительно она содержит одну аминогруппу); или наоборот; указанные аминогруппы могут являться третичными, вторичными или первичными аминогруппами;
вторичные амины, где Ь представляет собой алифатическую разветвленную С3-10-алкильную группу (предпочтительно С3-6-алкильную группу), которая содержит одну или несколько гидроксигрупп (предпочтительно она содержат одну гидроксигруппу), и Ь1 представляет собой алифатическую разветвленную С3-10-алкильную группу (предпочтительно С3-6-алкильную группу), которая содержит одну или несколько аминогрупп (предпочтительно она содержат одну аминогруппу); или наоборот; указанные гидрокси- и аминогруппы могут являться третичными, вторичными или первичными группами;
вторичные амины, где Ь и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, алифатические разветвленные С3-10-алкильные группы (предпочтительно С3-6-алкильные группы), которые содержат одну или несколько (предпочтительно одну) аминогрупп и одну или несколько (предпочтительно одну) гидроксигрупп; указанные амино- и гидроксигруппы могут являться, независимо одна от другой, третичными, вторичными или первичными.
Формулы таких вторичных аминов аналогичны формулам, показанным выше на схемах 1-3.
Предпочтительным примером таких вторичных аминов является диизопропиламин.
Примерами вторичных аминов, где Ь и Ь1 могут образовывать алифатический Ν-содержащий циклоалкан, который может необязательно содержать дополнительные гетероатомы, такие как О и Ν, являются пиперидин, 1-метилпиперазин, пирролидин и морфолин.
Термин вторичные амины охватывает также Ν,Ν-дизамещенные амины Ε-Ν(Η)-Ε1, где Ь и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных линейных алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп, которые могут необязательно содержать гетероатомы, такие как О и Ν, одну или несколько ненасыщенных разветвленных алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп, которые могут необязательно содержать гетероатомы, такие как О и Ν, или Ь и Ь1 могут образовывать ароматический Ν-содержащий гетероцикл, который может необязательно содержать дополнительные гетероатомы, такие как О и Ν.
Примерами вторичных аминов, где Ь и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных линейных алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп, которые могут необязательно содержать гетероатомы, такие как О и Ν, являются вторичные амины, где Ь и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных линейных С2-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно С3-6-алк(моно/олиго-/поли)енильных групп);
вторичные амины, где Ь и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных линейных С2-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно С3-6-алк(моно/олиго-/поли)енильных групп), которые содержат гидроксигруппы; указанные гидроксигруппы могут являться первичными, вторичными или третичными гидроксигруппами;
вторичные амины, где Ь и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных линейных С2-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно С3-6-алк(моно/олиго-/поли)енильных групп), которые содержат аминогруппы; указанные аминогруппы могут являться первичными, вторичными или третичными аминогруппами;
вторичные амины, где Ь и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных линейных С2-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно С3-6-алк(моно/олиго-/поли)енильных групп), которые содержат амино- и гидроксигруппы; указанные амино- и гидроксигруппы могут являться, независимо одна от другой, первичными, вторичными или третичными.
Формулы таких вторичных аминов аналогичны формулам, показанным выше на схемах 1-3.
Примерами вторичных аминов, где Ь и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных разветвленных алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп, которые могут необязательно содержать гетероатомы, такие как О и Ν, являются вторичные амины, где Ь и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных разветвленных С3-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно С3-6алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп);
вторичные амины, где Ь и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных разветвленных С3-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно С3-6алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп), которые содержат гидроксигруппы; указанные гидроксигруппы могут являться первичными, вторичными или третичными гидроксигруппами;
вторичные амины, где Ь и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных разветвленных С3-10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно С3-6алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп), которые содержат аминогруппы; указанные аминогруппы могут
- 6 027287 являться первичными, вторичными или третичными аминогруппами;
вторичные амины, где Ь и Ь1 представляют собой, независимо один от другого, одну или несколько ненасыщенных разветвленных С3_10-алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп (предпочтительно С3-6алк(моно-/олиго-/поли)енильных групп), которые содержат амино- и гидроксигруппы; указанные аминои гидроксигруппы могут являться, независимо одна от другой, первичными, вторичными или третичными.
Формулы таких вторичных аминов аналогичны формулам, показанным выше на схемах 1-3.
Примерами вторичных аминов, где Ь и Ь1 могут образовывать ароматический Ν-содержащий гетероцикл, который необязательно может содержать дополнительные гетероатомы, такие как О и Ν, являются пиридин, пиррол и имидазол.
Примерами вторичных аминов, где Ь представляет собой алифатическую линейную С1-10-алкильную группу или разветвленную С3-10-алкильную группу и Ь1 представляет собой арильную группу, которые могут, необязательно, содержать гетероатомы, такие как О и Ν, являются, например, Ν-λ^'πη-Νфениламин, ^этил-Л-фениламин, ^метил-Л-пиридиламин и т.д.
Предпочтительно используют следующие вторичные амины: диметиламин, диэтиламин, ди-нпропиламин, диэтаноламин, пиперидин, 1-метилпиперазин, пирролидин и морфолин. Предпочтительнее используют морфолин и пиперидин. Наиболее предпочтительным является морфолин.
Эквиваленты реагента Манниха: 1,0-1,5 экв.; более широким интервалом являются 0,8-2,0 экв. на 1 моль 2,6-ЭМНр.
Формальдегид, используемый на стадии Ъ), можно использовать в форме газоообразного формальдегида, формалина (=37 мас.% раствор формальдегида), триоксана и параформальдегида, предпочтительно его используют в форме формалина, т.е. водного 37 мас.% раствора. Водный раствор формальдегида также может быть более концентрированным и более разбавленным, чем 37 мас.% раствор, его концентрация может находиться, например, в интервале 10-50, 25-50, 35-55 или 35-40 мас.%.
Формальдегид/формалин/параформальдегид предпочтительно используют в количестве 0,7-1,2 моль на 1 моль вторичного амина, предпочтительнее в количестве 0,9-1,1 моль на 1 моль вторичного амина, наиболее предпочтительно в эквивалентном количестве относительно количества вторичного амина.
Предпочтительно данную стадию осуществляют при температуре в интервале 20-80°С, предпочтительнее при температуре в интервале 23-60°С.
Реакцию можно осуществлять при повышенном давлении (атмосфера Ν2), но обычно в этом нет необходимости, так как реакция также хорошо протекает при атмосферном давлении.
Как правило, реакция протекает за время в интервале 2-48 ч, предпочтительно в интервале 6-24 ч.
Для более детального представления о данной стадии реакции см. И8 6066731, включенный в данное описание в качестве ссылки, в частности колонки 2 и 3, а также примеры 1-3 и 8. Реагент Манниха также можно получить предварительно.
Стадия с). Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-(Л^-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона до
2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона.
Предпочтительно стадию с) осуществляют в таком же растворителе, что и стадию Ъ). Предпочтительнее стадию с) осуществляют в таком же растворителе, что и стадию а) и стадию Ъ).
Используют следующие растворители: МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), метоксициклопентан, этил-трет-бутиловый эфир (ЕТВЕ) трет-амилметиловый эфир и их любые смеси, предпочтительно МТВЕ и трет-амилметиловый эфир и их любые смеси.
Обычно используют 1 л растворителя на 0,2-10 моль исходного материала (=дизамещенного 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона, предпочтительно 2,6-диметил-3морфолинометилгидро-п-бензохинона); предпочтительно используют 1 л растворителя на 0,3-5 моль исходного материала (=дизамещенного 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминометил)гидро-пбензохинона, предпочтительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона).
Температура реакции.
Применимым для получения является интервал 120-200°С, более конкретным применимым температурным интервалом являются 140-180°С; наиболее предпочтительный температурный интервал составляет 150-170°С.
Давление водорода типично находится в интервале 500-10000 кПа (5-100 бар абс), предпочтительно в интервале 1500-5500 кПа (15-55 бар абс).
Реакция обычно протекает за время в интервале 2-10 ч, предпочтительно реакция завершается за время в интервале 4-6 ч.
Эффективными катализаторами для гидрогенолиза являются катализаторы благородные металлы на носителе из группы платиновых металлов, а также никель. Катализатор может быть нанесен на уголь или оксид, такой как оксид кремния и оксид алюминия или их любую смесь, а также на пористое стекло, такое как ТЫЗОРЕКЬ®.
Катализатор, используемый на стадии с), предпочтительно выбирают из группы, состоящей из
- 7 027287
Рй/С, Рй/8Ю2, Рй/А12О3, Рй/ТР (ТР=ТК1§ОРЕКЬ®) и Ка-Νί (=сплав Νί). Более предпочтительными катализаторами являются Рй/С, Рй/ТР и Рй/8Ю2. Наиболее предпочтительными катализаторами являются
Рй/С и Рй/ТР.
Катализаторы благородные металлы (в частности, палладий), нанесенные на уголь, предпочтительно имеют площадь поверхности ВЕТ в интервале 800-1500 м2/г, предпочтительнее они имеют площадь поверхности ВЕТ в интервале 900-1200 м2/г. Наиболее предпочтительно 50% частиц таких катализаторов благородных металлов, нанесенных на уголь, также имеют размер < 20-50 мкм (т.е. так называемый размер частиц Ό50 < 20-50 мкм).
Катализаторы, нанесенные на оксид, такой как диоксид кремния и оксид алюминия или их любая смесь, предпочтительно имеют площадь поверхности ВЕТ в интервале 50-500 м2/г, предпочтительнее они имеют площадь поверхности ВЕТ в интервале 80-300 м2/г. Наиболее предпочтительными являются катализаторы яичная скорлупа.
Предпочтительно на данной стадии массовое отношение благородного металла (Рй, Νί), содержащегося в таких катализаторах, к исходному материалу (=2,6-диметил-3-Щ>-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинону с предпочтением, указанным выше) составляет 1:(20-10000), предпочтительно 1:(50-1000), предпочтительнее примерно 1:200.
Теперь изобретение дополнительно поясняется следующими далее неограничительными примерами.
Осуществление изобретения
Примеры.
Используются аббревиатуры, указанные далее (см. также фиг. 2).
МТВЕ=трет-бутилметиловый эфир, об/мин=число оборотов в 1 мин, мас.%=процент по массе,
ИМ-2-МНр=диметил-2-морфолинометилхинон, (2,6-)ИМр=2,6-диметилбензохинон (исходный материал для стадии а), его чистота не является критичной), (2.6-)ЭМНр=2,6 -диметилгидро -п-бензохино н,
3.5- ИМ-2 -Мр=3,5 -диметил-2 -морфолинометилхинон,
3.5- ОМ-2-МНр=3,5-диметил-2-морфолинометилгидро-п-бензохинон (=2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинон),
3.5- ОМ-2,6-ВМНР=3,5-диметил-2,6-бисморфолинометилгидро-п-бензохинон,
3.5- ОМ-2,6-ВМр=3,5-диметил-2,6-бисморфолинометил-п-бензохинон,
ТМНр=2,3,5 -триметилгидро-п-бензохинон,
ТМр=2,3,6-триметилбензохинон, тетра-ТМр=2,3,5,6-тетраметилгидро-п-бензохинон, к/е=отношение субстрат/катализатор, бар абс=абсолютный бар.
Катализаторы.
Используют следующие катализаторы:
катализатор 5% Рй/С с площадью поверхности ВЕТ 1000 м2/г и следующим распределением частиц по размеру: 10% частиц < 6 мкм, 50% частиц < 28 мкм и 90% частиц < 79 мкм, как, например, катализатор, коммерчески доступный от Еуошк под торговым наименованием Рй/С (5%) Е 101 Ν/Ό (Еуотк) (катализатор А);
катализатор 10% Рй/С с площадью поверхности ВЕТ 1000 м2/г и объемом пор 1,1 мл/г, как, например, катализатор, коммерчески доступный от Еуотк под торговым наименованием Рй/С (10%) Е 101 Ν/Ό (Еуотк) (катализатор В);
катализатор 10% Рй/С яичная скорлупа, как, например, катализатор, коммерчески доступный от Еуошк под торговым наименованием Рй/С (10%) Е 101 ΝΝ/Ώ (Еуотк) (катализатор С);
катализатор 5% Рй/8Ю2 с площадью поверхности ВЕТ 275 м2/г, объемом пор 1,7 мл/г, объемом мезопор 0,66 мл/г и объемом макропор 1,04 мл/г, как, например, катализатор, коммерчески доступный от Еуошк под торговым наименованием Рй/8Ю2 (5%) Е ЕХР/ϋ (Еуотк) (катализатор И);
катализатор 5% Рй/СаСО3 яичная скорлупа с площадью поверхности ВЕТ 8 м2/г, объемной плотностью 0,37 кг/л, в соответствии с чем 50% частиц имеют размер < 5 мкм, как, например, катализатор, коммерчески доступный от Еуошк под торговым наименованием 5% Рй/СаСО3 Е 407 К/ϋ (катализатор Е);
катализатор 5% Рй/А12О3 яичная скорлупа с площадью поверхности ВЕТ 93 м2/г и объемом пор 0,3 мл/г, как, например, катализатор, коммерчески доступный от Еуошк под торговым наименованием 5% Рй/А12О3 Е 213 К/И (катализатор Р);
катализатор 5% Р1/С с площадью поверхности ВЕТ 100 м2/г, объемом микропор 0,35 мл/г, объемом мезопор 0,35 мл/г, объемом макропор 0,30 мл/г и объемом пор 1,0 мл/г, как, например, катализатор, ком- 8 027287 мерчески доступный от Еуошк под торговым наименованием 5% Ρΐ/С Е 101 К/Ό (катализатор О);
катализатор никель Ренея, содержащий № в количестве в интервале 90-95 мас.% относительно общей массы катализатора, алюминий в количестве в интервале 5,5-8 мас.% относительно общей массы катализатора, железо в количестве в интервале < 0,4 мас.% относительно общей массы катализатора, и следующим распределением частиц по размеру: 10% частиц < 5-13 мкм, 50% частиц < 30-70 мкм и 90% частиц < 300 мкм, как, например, катализатор, коммерчески доступный под торговым наименованием Ка№ МС700 В.2063 (катализатор Н);
катализатор 1% Ρά/ΤΡ (катализатор I), получение которого описано ниже. 1% Ρά/ΤΡ получают как описано далее.
Суспендируют 21 мг Ρά(ΟΛο)2 (0,09 ммоль) в 50 мл дихлорметана. Добавляют 1 г ΤΡΙδΟΡΕΚΕ®, и растворитель удаляют (температура бани 40°С/давление 95 кПа (950 мбар абс), носитель, легированный Ρά(ΟΛο)2, прокаливают в течение 2 ч при 300°С в печи (предварительный нагрев печи до 300°С в течение 20 мин, 1000 Вт). Тогда нагрузка катализатора на носителе составляет са. 1 мас.% Ρά, т.е. 10 мг Ρά на 1 г носителя. ΤΡΙδΟΡΕΚΕ® от δοΕπΙΙοΓ ОтЬН, ШепНенп/Германия, представляет собой пористое кварцевое стекло со средним размером частиц в интервале 100-200 мкм, средним размером пор 54,47 нм, удельной поверхностью 93,72 м2/г и средним объемом пор 1255,5 мм3/г.
Растворители.
Ацетонитрил, трет-амилметиловый эфир, трет-бутилэтиловый эфир, этилацетат, метанол, метоксициклопентан, трет-бутилметиловый эфир, изопропанол и толуол все являются коммерчески доступными и используются как таковые.
2,6-Диметилгидрохинол, диэтаноламин, ди-н-пропиламин, пирролидин, 1-метилпиперазин, пиперидин, морфолин, раствор диметиламина (водн., 40%) и раствор формальдегида (водн., 37%) являются коммерчески доступными и используются после дополнительной очистки.
I) Гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона (ΌΜΟ) до 2,6-диметилгидро-п-бензохинона (ΌΜΗΡ).
Для гидрирования 2,6-ΌΜρ до 2,6-ΌΜΗρ испытывают различные растворители с изменением катализатора (носителя), давления водорода и температуры. После реакции продукты извлекают, и определяют чистоту и выход ΌΜΗΡ относительно ΌΜΡ методами ГХ и количественного 1Н-ЯМР.
Результаты и условия и параметры реакции суммируются в приведенных далее таблицах. Некоторые эксперименты описываются ниже подробнее.
Таблица 1
Гидрирование ΌΜΡ с использованием различных растворителей (температура 40°С, давление водорода 600 .кПа (6 бар абс), катализатор 10% Ρά/С, δ/е 100)
Пример Время [час] Растворитель Селективность [по % площади на ГХ] Выход [%]
1.1 1,5 МТВЕ 94,8 88
1.2 1,5 Метоксициклопентан 93,1 85
1.3 3,5 трет-Бутилэтиловый эфир 96,3 88
1.4 2 трет-Амилметиловый эфир 95,2 87
Подробное описание примера 1.3.
В 13-мл стеклянной колбе, продутой аргоном (3x600 кПа), растворяют 275 мг (2,0 ммоль) ΌΜΡ в 1,63 г (2,2 мл) трет-бутилметилового эфира. К раствору добавляют 20,0 мг (δ/с 100) катализатора Ρά/С (10 мас.% Ρά относительно общей массы катализатора). Автоклав промывают водородом и нагревают до 40°С при перемешивании магнитной мешалкой (500 об/мин). По достижении указанной температуры реакции в автоклаве повышают давление водорода до 600 кПа (6 бар абс), и скорость перемешивания повышают до 1000 об/мин. Через 3,5 ч суспензию охлаждают до 23°С, и давление водорода сбрасывают. Суспензию фильтруют, и катализатор промывают 1 мл МТВЕ. Объединенные органические слои концентрируют при 40°С при пониженном давлении. Получают продукт реакции с выходом 88% и чистотой 91%. 100)
Таблица 2
Гидрирование ΌΜΡ при различном давлении водорода (температура 40°С, растворитель МТВЕ, . катализатор 10% Ρά/С, δ/с
Пример Щ [кПа (бар абс)] Время [час] Селективность [по % площади на ГХ] Выход [%]
1.5 600 (6) 1 96,9 94
1.6 300 (3) 1 95,7 94
1.7 100(1) 20 96,2 92
Исследование влияния давления водорода показывает, что при 600 кПа катализируемое Ρά гидрирование 2,6-ΌΜρ завершается с селективностью са. 97% при времени реакции в пределах 1 ч при 40°С. Подобный результат получают при давлении водорода 300 кПа. Когда гидрирование осуществляют при атмосферном давлении, реакция протекает медленнее, но через 20 ч достигается конверсия 99,6% с селективностью 96,2% (табл. 2).
Подробное описание примера 1.5.
В 30-мл стальном автоклаве, продутом аргоном (3x600 кПа) 154,2 г (1,1 ммоль) Γ)Μ(χ) растворяют в 0,82 г (1,1 мл) МТВЕ. К раствору добавляют 12,4 мг (δ/с 100) катализатора Ρά/С (10 мас.% Ρά относи- 9 027287 тельно общей массы катализатора). Автоклав промывают водородом и нагревают до 40°С при перемешивании магнитной мешалкой (500 об/мин). По достижении указанной температуры реакции в автоклаве повышают давление водорода до 600 кПа (6 бар абс), и скорость перемешивания повышают до 1000 об/мин. Через 1 ч скорость перемешивания снижают до 100 об/мин, суспензию охлаждают до 23°С, и давление водорода сбрасывают. Суспензию фильтруют через шприц-фильтр (0,45 мкм), катализатор промывают 5 мл МТВЕ, и объединенные органические слои концентрируют при 40°С при пониженном давлении. Получают продукт реакции с выходом 94% и чистотой 87%.
Подробное описание примера 1.7.
В 50-мл круглодонной колбе в атмосфере аргона 4,6 г (29,8 ммоль) ΌΜΡ растворяют в 33 мл МТВЕ. К раствору добавляют 318 мг (з/с 100) катализатора Рб/С (10 мас.% Рб относительно общей массы катализатора), и атмосферу аргона заменяют на водород (три цикла). После этого реакционную смесь перемешивают (800 об/мин) в течение 16 ч при 40°С в атмосфере водорода (из баллона), Темную суспензию фильтруют, и катализатор промывают 10 мл МТВЕ. Органический слой концентрируют при 40°С при пониженном давлении, и твердый продукт реакции сушат в течение 1 ч при 1,5 кПа (15 мбар абс). Получают продукт реакции с выходом 92% и чистотой 90%.
Таблица 3
Гидрирование ΌΜΡ при различных температурах (растворитель МТВЕ)
Пример Катализатор [з/с] Щ [кПа (бар абс)] Температура [°С] Время [час] Селективность [по % площади ГХ] Выход [%]
1.8 Ρά/С (5%) [40] 600 (6) 40 0,5 96,9 87
1.9 Ρά/С (5%) [40] 600 (6) 23 0,5 98,2 81
1.10 Ρά/С (10%) [100] 100(1) 40 20 96,2 92
1.11 Ρά/С (10%) [100] 100(1) 23 16 99,5 76
1.12 Ρά/С (10%) [100] 1100(11) 60 16 95,7 69
По сравнению с давлением водорода температура реакции играет второстепенную роль (табл. 3).
Таблица 4
Гидрирование ΌΜΡ с использованием Рб-катализаторов на различных носителях (температура 40°С, давление водорода 600 кПа (6 бар абс), растворитель МТВЕ)
Пример Катализатор [§/с] Время [час] Селективность [по % площади ГХ] Выход [%]
1.13 Рб/С (5%) [40] 0,5 96,9 87
1.14 Рб/С (10%) [100] 0,5 96,5 95
1.15 Ρ6/8ίΟ2 (5%) [100] 1,0 97,0 95
1.16 Рб/А120з (5%) [100] 1,0 98,2 97
С Рб/А12О3 наблюдают несколько более высокие выход и селективность, чем с Рб/8Ю2 с или Рб/С (табл. 4).
Пример 1.17.
В 2-литровом стальном автоклаве в атмосфере азота при 23°С 125,7 г (815 ммоль) ΌΜΡ растворяют в 910 мл трет-бутилметилового эфира (МТВЕ). К полученному раствору добавляют 8,64 г (з/с 100) катализатора Рб/С (10 мас.% Рб относительно общей массы катализатора. При перемешивании (газодиспергирующая мешалка, 1000 об/мин) в автоклаве повышают давление водорода до 600 кПа (6 бар абс). Во время такого процесса температура поднимается до 30°С. После прекращения экзотермической реакции реакционную смесь нагревают до 40°С. Через 75 мин катализатор отфильтровывают и промывают 140 мл МТВЕ. Объединенные эфирные слои концентрируют при пониженном давлении при 40°С, и твердый сырой продукт реакции сушат в течение 2 ч при 40°С. Получают не совсем белый кристаллический ΌΜΗρ с выходом 92% и чистотой 85%.
Большинство реакций осуществляют в масштабе 150-300 мг, эксперимент 1.17 показывает, что условия реакции скрининговых экспериментов также применимы для более крупного лабораторного масштаба (125 г). В данном случае гидрирование выполняют в 2-литровом стальном автоклаве. Для того чтобы гарантировать хороший перенос водорода в раствор, используют газоувлекающую мешалку. В такой ситуации продукт получают с хорошим выходом 92% и селективностью 95%.
II) Получение аддукта Манниха 2,6-диметилгидро-п-бензохинона.
Пример II. 1. Аминометилирование в трет-бутилметиловом эфире.
К суспензии ΌΜΗΡ (20,8 г, 99,5 мас.%, 150,0 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (МТВЕ, 75 мл) при перемешивании в атмосфере аргона добавляют реагент Манниха (26,35 г, 225,0 ммоль, 1,5 мол.экв.), полученный из морфолина и параформальдегида согласно примеру 1 в ϋ8 6066731. Полученный коричневый раствор греют при 60°С (температура масляной бани 70°С) в течение 6 ч. В течение указанного времени коричневый раствор превращается в суспензию. Реакционную смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане, бесцветное кристаллическое вещество отфильтровывают фильтрацией под разрежением (фритта Р3), дважды промывают, каждый раз 10 мл, холодного (0°С) МТВЕ и сушат в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре в высоком вакууме. Полученное бесцветное кристаллическое вещество (31,704 г) анализируют количественной ВЭЖХ. Маточную жидкость упаривают в вакууме (40°С, 2 кПа (20 мбар абс)) и затем сушат в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре в высоком вакууме. Темно-красное масло (11,369 г) анализируют количественной ВЭЖХ.
- 10 027287
Выход согласно количественной ВЭЖХ (кристаллическое вещество+маточная жидкость): 91,3%
Т5-1)\1-2-\11 ГО. 1,0% 2.6-Ι1ΜΙ ΙΟ. 0,5% 3.5-ΌΜ-2-ΜΡ, 0,0% 2,6-ΌΜρ, 0,0% 3,5-ΌΜ-2,6-ΒΜΗρ, 0,2% 3,5ΌΜ-2,6-ΒΜρ.
Пример ΙΙ.2. Аминометилирование в трет-бутилэтиловом эфире.
Выполняя эксперимент, описанный в примере ΙΙ.1, с трет-бутилэтиловым эфиром в качестве растворителя получают следующие результаты:
выход согласно количественной ВЭЖХ (кристаллическое вещество+маточная жидкость): 85,1%
3,5-ΌΜ-2-ΜΗρ, 0,7% 2,6-ΌΜΗρ, 0,4% 3,5-ΌΜ-2-Μρ, 0,0% 2.6-Ι1ΜΟ. 0,0% 3,5-ΌΜ-2,6-ΒΜΗρ, 0,7% 3,5ΌΜ-2,6-ΒΜρ.
Пример ΙΙ.3. Аминометилирование в трет-амилметиловом эфире.
Выполняя эксперимент, описанный в примере ΙΙ.1, с трет-амилметиловым эфиром в качестве растворителя получают следующие результаты:
выход согласно количественной ВЭЖХ (кристаллическое вещество+маточная жидкость): 89,5%
3,5-ΌΜ-2-ΜΗρ, 0,7% 2,6-ΌΜΗρ, 1,9% 3,5-ΌΜ-2-Μρ, 0,0% 2,6-ΌΜρ, 0,0% 3,5-ΌΜ-2,6-ΒΜΗρ, 1,0% 3,5ΌΜ-2,6-ΒΜρ.
Пример ΙΙ.4. Аминометилирование в метилциклопентане.
Выполняя эксперимент, описанный в примере ΙΙ.1, с метилциклопентаном в качестве растворителя, получают следующие результаты:
выход согласно количественной ВЭЖХ (кристаллическое вещество+маточная жидкость): 84,4%
3.5- ΌΜ-2-ΜΗρ, 0,6% 2,6-ΌΜΗρ, 1,6% 3,5-ΌΜ-2-Μρ, 0,0% 2,6-ΌΜρ, 0,0% 3,5-ΌΜ-2,6-ΒΜΗρ, 1,2% 3,5ΌΜ-2,6-ΒΜρ.
Пример для сравнения Н-С1. Аминометилирование в толуоле.
К суспензии 2,6-диметилгидро-п-бензохинона (0,697 г, 99,1 мас.%, 5,0 ммоль) в толуоле (2,5 мл) при перемешивании в атмосфере аргона добавляют морфолин (0,528 г, 6,0 ммоль, 1,2 мол.экв.). После перемешивания в течение 10 мин добавляют в один прием раствор параформальдегида (37% в Η2Ο, 0,487 г, 6,0 ммоль, 1,2 мол.экв.), и температура поднимается от 23 до 30°С. Затем полученную коричневую двухфазную смесь греют при 55°С (температура масляной бани 70°С) в течение 16 ч. После охлаждения до 30°С добавляют 10 мл Η2Ο и 30 мл этилацетата. После разделения фаз водный слой экстрагируют 20 мл этилацетата, и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. После фильтрации, упаривания в вакууме (40°С/2 кПа (20 мбар абс) и дополнительной сушки (2 ч, высокий вакуум, комнатная температура) полученные 1,136 г красно-коричневого твердого вещества анализируют количественной ВЭЖХ.
Выход: 70,3% 3,5-ΌΜ-2-ΜΗρ, 1,2% 2,6-ΌΜΗρ, 4,9% 3.5-ΌΜ-2-ΜΡ, 0,1% 2,6-ΌΜρ, 3,1% 3,5-ΌΜ2.6- ΒΜΙ ΙΟ. 0,7% 3,5-ΌΜ-2,6-ΒΜρ.
Аналитические данные для аддукта Манниха с морфолином.
Ή-ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО): 5=6,35 (с, 1Н, СН), 3,55 (т, 4Н, 1=4,52 Гц, СН2О), 3,53 (с, 2Н, Агί'.Ή2Ν) 2,40 (ушт, 4Н, 1=4,52 Гц, СЩСЩЫ), 2,11 (с, 3Η, СН3), 2,08 (с, 3Η, СН3).
13С-ЯМР (75 МГц, й6-ДМСО): 5=149,7 (СОН), 145,2 (СОН), 125,1 (ССН3), 124,7 (ССЩ), 118,2 (ССН2), 114,3 (СН), 66,2 (СН2О), 55,2 (Α<Η2Ν), 52,6 (СЩСЩЩ, 16,8 (СН3), 12,3 (СИ3).
ЖХ-МС (Е8) т/ζ: 238 [М+Н+], 151 [М+Н+-морфолин].
ИК (АТК, см-1): 3348 (м, -ОН), 3011 (шир, Аг-Η), 2956, 2933, (м, -СИ3, -СЩ-СЩ, -СЩ-), 2848 (м, -ΝΚ3), 1470 (м), 1230 (с), 1009 (с).
Аналогичным образом синтезируют аддукты Манниха с пиперидином, 1-метилпиперазином, пирролидином, диэтаноламином, ди-н-пропиламином, диэтиламином или диметиламином, аналитические данные которых приводятся ниже.
Аналитические данные для аддукта Манниха с пиперидином.
Ή-ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО): 5=6,30 (с, 1Н, СН), 3,54 (с, 2Н, А-СЩЩ, 2,40 (уш, 2Н, СЩСЩЩ, 2,07 (с, 6Н, СН3), 1,50 (ушквин, 4Н, СЩСЩЩ, 1,42 (ушт, 2Н, СЩСЩСЩЩ.
13С-ЯМР (75 МГц, й6-ДМСО): 5=150,4 (СОН), 145,0 (СОН), 124,5 (ССН3), 124,2 (ССЩ), 118,0 (ССН2), 114,4 (СН), 56,7 (А-СЩЩ, 53,2 (СЩСЩЩ, 25,5 (СЩСЩЩ, 23,7 (СЩСЩСЩЩ, 16,8 (СН3), 12,2 (СИ3).
ЖХ-МС (Е8) т/ζ: 236 [М+Н+], 151 [М+Н+-пиперидин].
ИК (АТК, см-1): 3348 (м, -ОН), 3011 (шир, Аг-Η), 2956, 2933, (м, -СЩ, -СЩ-СЩ, -СЩ-), 2848 (м, -ΝΚ3), 1470 (м), 1230 (с), 1009 (с).
Аналитические данные для аддукта Манниха с 1-метилпиперазином.
Ή-ЯМР (300 МГц, й6-ДМСО): 5=6,32 (с, 1Η, СН), 3,55 (с, 2Н, А-СЩЩ, 2,47-2,22 (уш, 8Н, ΝΟΗ2ΟΗ2Ν), 2,15 (с, 3Η, СЩ), 2,08 (с, 3Η, СН3), 2,07 (с, 3Η, СЩЩ.
13С-ЯМР (75 МГц, й6-ДМСО): 5=150,0 (СОН), 145,1 (СОН), 124,6 (ССН3), 124,6 (ССЩ), 118,1 (ССН2), 114,4 (СН), 55,4 (Ат-СЩЩ, 54,7 ЩСЩСЩЩ, 51,9 ЩСЩСЩЩ, 45,6 ЩСЩ), 16,8 (СЩ), 12,3 (СИ3).
ЖХ-МС (Е8) т/ζ: 251 [М+Н+], 151 [М+Н+-1-метилпиперазин].
- 11 027287
Аналитические данные для аддукта Манниха с пирролидином.
Ή-ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО): δ=6,30 (с, 1Н, СН), 3,72 (с, 2Н, Аг-СН2Ы), 2,53 (м, 4Н, СН2СН2Ы), 2,09 (с, 3Н, СН3), 2,07 (с, 3Н, СН3), 1,72 (м, 4Н, СН2СН2Ы).
13С-ЯМР (75 МГц, а6-ДМСО): δ=150,3 (СОН), 144,9 (СОН), 124,4 (ССН3), 123,9 (ССН3), 119,0 (ССН2), 114,3 (СН), 53,3 (Аг-СН2Ы), 53,0 (СН2СН2Ы), 23,2 (СН2СН2Ы), 16,8 (СН3), 12,2 (СН3).
ЖХ-МС (Е8) т/ζ: 222 [М+Н+], 151 [М+Н+-пирролидин].
Аналитические данные для аддукта Манниха с диэтаноламином.
13С-ЯМР (75 МГц, а6-ДМСО): δ=150,5 (СОН), 145,0 (СОН), 124,5 (ССН3), 124,3 (ССН3), 119,1 (ССН2), 114,5 (СН), 58,4 (НОСН;СН;\ или НОСН;СН;\). 55,7 (НОСН;СН;\ или НОСН2СН2Ы), 53,1 (АгСН2Ы), 16,8 (СН3), 12,3 (СН3).
ЖХ-МС (Е8) т/ζ: 256 [М+Н+], 151 [М+Н+-диэтаноламин].
ГХ-МС (Е1) (силилированный) т/ζ: 528 [М++4 ТМ8 - СН3], 440 [М++3 ТМ8 - 2 СН3] 295 [М++2 ТМ8 - диэтаноламин].
Аналитические данные для аддукта Манниха с ди-н-пропиламином.
’Н-ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО): δ=6,29 (с, 1Н, СН), 3,63 (с, 2Н, Аг-СН2Ы), 2,38 (т, 1=7,54 Гц, 4Н, СН3СН2СН2Ы), 2,07 (с, 3Н, СН3), 1,45 (м, 1=7,35 Гц, 1=7,54 Гц, 4Н, СН3СН2СН2Ы), 0,81 (т, 1=7,35 Гц, 4Н, СН3СН2СН2Ы).
’3С-ЯМР (75 МГц, а6-ДМСО): δ=150,6 (СОН), 144,9 (СОН), 124,4 (ССН3), 124,1 (ССН3), 118,5 (ССН2), 114,4 (СН), 54,9 (СН2СН2СН2Ы), 53,1 (Аг-СН2Ы), 19,1 (СН2СН2СН2Ы), 16,8 (СН3), 12,1 (СН3), 11,7 (СН2СН2СН2Щ.
ГХ-МС (Е1) (силилированный) т/ζ: 395 [М++2 ТМ8], 380 [М++2 ТМ8 - СН3] 295 [М++2 ТМ8 - ди-нпропиламин].
Аналитические данные для аддукта Манниха с диметиламином.
’Н-ЯМР (300 МГц, а6-ДМСО): δ=6,32 (с, ’Н, СН), 3,49 (с, 2Н, Аг-СН2Ы), 2,19 (2, 6Н, ЫСН3), 2,08 (с, 3Н, СН3), 2,07 (с, 3Н, СН3).
ЖХ-МС (Е8) т/ζ: 195 [М+], 150 [М++-диметиламин], 122,107,46 [Н2ЦМе2 +].
III) Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона до 2,3,5-триметилгидро-пбензохинона.
Пример III.’. Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона в третбутилметиловом эфире.
A) В 100-мл стальном автоклаве в атмосфере азота 3,5-диметил-2-морфолинометилгидро-пбензохинон (3,5-ЭМ-2-МНО, 3,256 г, 91,1 мас.%, 12,5 ммоль) и катализатор Ра/С (10%) (0,266 г, 8/с 50) суспендируют в 30 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ). После промывания азотом три раза в автоклаве повышают давление водорода до 600 кПа (6 бар абс), затем давление сбрасывают, и смесь нагревают до 160°С в течение 30 мин при перемешивании (газодиспергирующая мешалка, 1000 об/мин). Когда температура реакции достигнута, давление Н2 в автоклаве повышают до 2200 кПа (22 бар абс). Через 5 ч катализатор отфильтровывают, исключая воздух, с использованием 0,45-мкм мембранного фильтра и промывают 6,5 мл МТВЕ. Объединенные темно-желтые эфирные слои промывают дважды водным 1 N раствором НС1 (40 мл) и один раз Н2О (40 мл, полученный рН 2). Водные промывные жидкости повторно экстрагируют МТВЕ (40 мл). Объединенные органические экстракты сушат над №28О4, концентрируют при пониженном давлении (2 кПа (20 мбар абс)) при 40°С и дополнительно сушат в течение 1 ч при комнатной температуре, и получают 1,703 г не совсем белого кристаллического вещества, которое анализируют ВЭЖХ.
Выход согласно количественной ВЭЖХ: 82,3% ТМ1 ГО. 0,0% 3,5-ЭМ-2-МНО, 0,1% Т\1С. 2,9% 2,6ЭМНЦ, 1,2% тетра-МНЦ.
B) В 30-мл стальной автоклав загружают 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинон (300 мг, 99%), метил-трет-бутиловый эфир (3 мл) и Ра/С (30 мг, 5% палладия). Закрытый автоклав встряхивают при 140°С в течение 7 ч. Изначально устанавливают давление водорода 600 кПА (6 бар абс). Силилируют небольшой образец для целей анализа. Согласно % площади ГХ выход 2,3,5-триметилгидро-пбензохинона составляет 93,5% (конверсия 97,3%) относительно 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-пбензохинона.
Пример Ш.2. Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона в третбутилэтиловом эфире.
Осуществляя эксперимент, описанный в примере III.’, в 125-мл автоклаве с трет-бутилэтиловым эфиром в качестве растворителя (при 2900 кПа (29 бар абс) Н2, время реакции 4 ч) получают следующие результаты:
выход: 67,0% ТМ1 ГО. 0,0% 3,5-ЭМ-2-МНО, 0,1% Т\1С. 1,9% 2.6-ПМНО. 0,1% тетра-МНЦ.
Пример Ш.3. Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона в третамилметиловом эфире.
Осуществляя эксперимент, описанный в примере III.’, в 125-мл автоклаве с трет-амилметиловым эфиром в качестве растворителя (при 2700 (27 бар абс) кПа Н2, время реакции 4 ч; не используют допол- 12 027287 нительный растворитель для промывки катализатора после фильтрации) получают следующие результаты:
выход: 80,1% ТМ1Ю, 0,0% 3,5-ИМ-2-МВД, 0,5% ΤΜ^, 1,7% 2,6-ИМВД, 0,5% тетра-МВД.
Пример ΙΙΙ.4. Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона в метоксициклопентане.
Осуществляя эксперимент, описанный в примере ΙΙΙ.1, в 125-мл автоклаве с метоксициклопентаном в качестве растворителя (при 2400 кПа (24 бар абс) Н2, время реакции 4 ч; не используют дополнительный растворитель для промывки катализатора после фильтрации) получают следующие результаты:
выход: 82,5% ТМВД, 0,0% 3.5-ЭМ-2-МВД, 0,1% ТМ^, 1,5% 2,6-ЭМВД, 0,1% тетра-МВД.
Примеры ΙΙΙ.5-ΙΙΙ.14. Гидрогенолиз 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона в третбутилметиловом эфире с различными катализаторами.
В стальной автоклав загружают метил-трет-бутиловый эфир, 2,6-диметил-3-морфолинометилгидроп-бензохинон (10 мас.% в метил-трет-бутиловом эфире) и катализатор (10-50 мас.% относительно 2,6диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинона). Закрытый автоклав встряхивают (250 об/мин) при 120-160°С в течение 7 ч. Изначально устанавливают давление водорода 600-1100 кПа (6-11 бар абс). Силилируют небольшой образец для анализа. Результаты суммированы ниже в таблице (по % площади ГХ=А%).
Таблица 5
Гидрогенолиз 3,5-^М-2-МН^ до ТМ1 К)
Пример Катализитор [тип) δ/с Давление Н2 [кПа (бар абс)] Температура [°С] Выход [А%1 Конверсия [А%] Селективность [А%]
Ш.5 5% Рб/С 90 600 (6) 140 93 97 96
Ш.6 5% Рб/С 90 600 (6) 160 91 100 91
Ш.7 5% Рб/С 90 1100(11) 140 94 99 95
Ш.8 10% Рб/С катализатор «яичная скорлупа» 90 600 (6) 140 88 92 96
Ш.9 5% Рб/ЗЮ2 90 . 600(6) 140 66 69 96
III. 10 5% Рб/ЗЮ2 90 1100(11) 140 71 74 95
III. 11 1% Рб/ТР 673 1100(11) 160 92 99 92
III. 12 1%Рб/ТР 90 1100(11) 140 90 98 92
III. 13 5%Рб/СаСО3 45 600 (6) 140 59 59 99
III. 14 Сплав Νΐ 1,2 1100(11) 140 58 60 98
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающий следующие стадии:
    a) гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона;
    b) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(И,И-дизамещенный аминометил)гидро-пбензохинона;
    c) взаимодействие 2,6-диметил-3-(И,И-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5триметилгидро-п-бензохинона;
    при этом органический растворитель, используемый на стадиях а)-с), является одним и тем же и выбирается независимо из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
  2. 2. Способ по п.1, при этом органическим растворителем, используемым на всех стадиях а)-с), является метил-трет-бутиловый эфир.
  3. 3. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом катализатор, используемый на стадии с), выбирают из группы, состоящей из Ρά/С, Рб/ЗЮ2, Рб/А12О3, Рб/ТИЗОРЕКЬ®) и сплава Νί.
  4. 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом формальдегид, используемый на стадии Ь), используют в форме формалина.
  5. 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом вторичный амин, используемый на стадии Ь), представляет собой Ν,Ν-дизамещенный амин.
  6. 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, при этом вторичный амин, используемый на стадии Ь), представляет собой диметиламин, диэтиламин, ди-н-пропиламин, диэтаноламин, пиперидин, 1-метилпиперазин, пирролидин или морфолин.
  7. 7. Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающий стадию взаимодействия
    2,6-диметил-3-(Н^дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5-триметилгидро-пбензохинона, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет- 13 0278 бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
  8. 8. Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, включающий следующие стадии:
    ι) взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(Н^дизамещенный аминометил)гидро-пбензохинона;
    ϋ) взаимодействие 2,6-диметил-3-(Н^дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона с водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,3,5триметилгидро-п-бензохинона;
    при этом органический растворитель, используемый на стадиях ι) и ϋ), выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
  9. 9. Способ получения 2,6-диметил-3-(Н^дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона, включающий стадию взаимодействия 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминометил)гидроп-бензохинона, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-третбутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
  10. 10. Способ получения 2,6-диметил-3-^^-дизамещенный аминометил)гидро-п-бензохинона, включающий следующие стадии:
    гидрирование 2,6-диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе с образованием 2,6-диметилгидро-п-бензохинона;
    взаимодействие 2,6-диметилгидро-п-бензохинона с вторичным амином и формальдегидом в органическом растворителе с образованием 2,6-диметил-3-(Н^дизамещенный аминометил)гидро-пбензохинона;
    при этом органический растворитель на обеих стадиях выбирают из группы, включающей метилтрет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
  11. 11. Способ по любому из пп.8, 9 или 10, где вторичный амин представляет собой морфолин.
  12. 12. Способ по любому из пп.7-9 или 10, где 2,6-диметил-3-(Н^дизамещенный аминометил)гидроп-бензохинон представляет собой 2,6-диметил-3-морфолинометилгидро-п-бензохинон.
  13. 13. Способ получения 2,6-диметилгидро-п-бензохинона, включающий стадию гидрирования 2,6диметил-п-бензохинона водородом в присутствии катализатора гидрирования в органическом растворителе, при этом органический растворитель выбирают из группы, включающей метил-трет-бутиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, метоксициклопентан и их любые смеси.
  14. 14. Способ получения витамина Е, включающий по меньшей мере одну из стадий а)-с) по п.1 для получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который затем вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола с образованием витамина Е.
  15. 15. Способ получения ацетата витамина Е, включающий по меньшей мере одну из стадий а)-с) по п.1 для получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона, который затем превращают в ацетат 2,3,5триметилгидро-п-бензохинона, который далее вводят во взаимодействие с изофитолом, и/или фитолом, и/или производными изофитола или фитола с образованием витамина Е.
EA201300276A 2010-08-26 2011-08-25 Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона (варианты), способы получения промежуточных продуктов, способ получения витамина е и ацетата витамина е EA027287B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10174083 2010-08-26
PCT/EP2011/064623 WO2012025587A1 (en) 2010-08-26 2011-08-25 Process for the manufacture of tmhq

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201300276A1 EA201300276A1 (ru) 2013-08-30
EA027287B1 true EA027287B1 (ru) 2017-07-31

Family

ID=44509393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201300276A EA027287B1 (ru) 2010-08-26 2011-08-25 Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона (варианты), способы получения промежуточных продуктов, способ получения витамина е и ацетата витамина е

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8809591B2 (ru)
EP (1) EP2609079B1 (ru)
JP (1) JP5830813B2 (ru)
KR (1) KR101924237B1 (ru)
CN (1) CN103080084B (ru)
BR (1) BR112013004546B1 (ru)
EA (1) EA027287B1 (ru)
WO (1) WO2012025587A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3837247A1 (en) * 2018-08-17 2021-06-23 Basf Se Synthesis of chromanol derivatives
WO2020035601A1 (en) * 2018-08-17 2020-02-20 Basf Se Synthesis of chromanol and 2-methyl-1,4-naphthoquinone derivatives
CN114702370B (zh) * 2022-04-14 2023-06-27 北京化工大学 一种利用镍基催化剂制备邻位甲基化酚类化合物的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6066731A (en) * 1995-03-28 2000-05-23 Roche Vitamins Inc. Aminomethylation of tocopherols
JP2006249036A (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Honshu Chem Ind Co Ltd ２，３，５−トリメチルヒドロキノンの製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50123632A (ru) * 1974-03-15 1975-09-29
AU1369001A (en) 1995-12-13 2001-03-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
JP4932158B2 (ja) * 2002-11-21 2012-05-16 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． トコフェリルアセタートの製造
EP1583753B1 (en) * 2003-01-13 2010-07-21 DSM IP Assets B.V. Process for the manufacture of alpha-tocopheryl acetate
EP1778661B1 (en) * 2004-06-11 2014-01-22 DSM IP Assets B.V. Process for the manufacture of chroman derivatives, especially alpha-tocopherol and alkanoates thereof
CN100334080C (zh) 2005-06-01 2007-08-29 华东理工大学 苯并二氢吡喃碳糖苷衍生物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6066731A (en) * 1995-03-28 2000-05-23 Roche Vitamins Inc. Aminomethylation of tocopherols
JP2006249036A (ja) * 2005-03-14 2006-09-21 Honshu Chem Ind Co Ltd ２，３，５−トリメチルヒドロキノンの製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K. SATO, S. ABE: "Synthesis of Trimethylhydroquinone", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1 January 1962 (1962-01-01), pages 1928 - 1929, XP055011556, Retrieved from the Internet <URL:http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jo01042a524> [retrieved on 20111108] *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013539465A (ja) 2013-10-24
KR20130108562A (ko) 2013-10-04
US20130211080A1 (en) 2013-08-15
KR101924237B1 (ko) 2018-11-30
CN103080084B (zh) 2017-07-07
BR112013004546B1 (pt) 2019-04-30
US8809591B2 (en) 2014-08-19
EA201300276A1 (ru) 2013-08-30
EP2609079B1 (en) 2015-05-06
BR112013004546A2 (pt) 2016-08-30
JP5830813B2 (ja) 2015-12-09
CN103080084A (zh) 2013-05-01
WO2012025587A1 (en) 2012-03-01
WO2012025587A9 (en) 2017-01-05
EP2609079A1 (en) 2013-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2970263B1 (en) Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
AU2016206693A1 (en) Synthesis of a Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitor
US20140018579A1 (en) Process for preparing a polyol ether
Guo et al. Cu (i)-catalyzed chemical fixation of CO 2 with 2-alkynylaniline into 4-hydroxyquinolin-2 (1 H)-one
EA027287B1 (ru) Способ получения 2,3,5-триметилгидро-п-бензохинона (варианты), способы получения промежуточных продуктов, способ получения витамина е и ацетата витамина е
UA125595C2 (uk) Проміжні сполуки, корисні для синтезу селективного інгібітора щодо протеїнкінази, і способи їх отримання
KR102524773B1 (ko) 퓨린 유도체의 제조 방법
Attia et al. Synthesis, NMR conformational analysis and pharmacological evaluation of 7, 7a, 13, 14-tetrahydro-6 H-cyclobuta [b] pyrimido [1, 2-a: 3, 4-a′] diindole analogues as melatonin receptor ligands
EA022077B1 (ru) Новый способ синтеза агомелатина
EA018807B1 (ru) Тиазолилпиразолопиримидины в качестве синтетических промежуточных соединений и связанные с ними способы синтеза
CN103980270A (zh) 一种（r）-3-奎宁醇的制备方法
KR20240004918A (ko) Btk 억제제 제조 공정
CN117295730A (zh) 制备btk抑制剂的工艺
KR20230154844A (ko) 아미딘의 제조 방법
US10633314B2 (en) Method for the conversion of Abienol to Sclarediol
WO2021032958A1 (en) Process for the preparation of a pyrimidino-diazepine derivative
KR20220131963A (ko) Cdk 저해 활성을 나타내는 퓨린 유도체의 제조 방법
JP2004131439A (ja) ２，５−ジ置換シクロペンタノン化合物及び２，５−ジ置換シクロペンタノール化合物の製造方法。
WO2022179557A1 (zh) 催化剂及其应用
EP4214201A1 (en) Preparation method of substituted pyrimidine piperazine compounds
RU2540079C2 (ru) Дифосфины, катализатор синтеза сложных эфиров на их основе и способ синтеза сложных эфиров в его присутствии
CN116903518A (zh) 一种n-甲基-4,5-苯并吲哚的合成方法
EP3470394A1 (en) Method for producing 4-(piperidin-4-yl)morpholine
JP2007119362A (ja) Ｎ−ビニルカルバゾール類の製造方法およびｎ−ビニルカルバゾール類
JP2013202470A (ja) アザディールス−アルダー反応用触媒、それを用いたテトラヒドロピリジン化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM