CN117295730A

CN117295730A - 制备btk抑制剂的工艺

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Publication number: CN117295730A
Application number: CN202280032290.0A
Authority: CN
Inventors: S·巴赫曼; L·齐蒂尔; S·M·凡塔西亚; A·费蒂斯; U·霍夫曼; C·O·卡佩; R·莱布尔; K·普恩特纳; P·托萨蒂; J·D·威廉姆斯
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2021-05-05
Filing date: 2022-05-03
Publication date: 2023-12-26

Abstract

本发明提供用于制备布鲁顿酪氨酸激酶(“BTK”)抑制剂化合物2‑{3'‑羟基甲基‑1‑甲基‑5‑[5‑((S)‑2‑甲基‑4‑氧杂环丁烷‑3‑基‑哌嗪‑1‑基)‑吡啶‑2‑基氨基]‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4']联吡啶基‑2'‑基}‑7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H,6H‑环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1‑酮的方法。

Description

制备BTK抑制剂的工艺

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年6月23日提交的欧洲申请第21181156.7号和2021年5月5日提交的欧洲申请第21172180.8号的优先权权益，该申请的内容通过引用以其整体并入。

背景技术

本公开一般涉及制备布鲁顿酪氨酸激酶(“BTK”)抑制剂化合物2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶基-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮的方法。本公开进一步一般涉及制备前述BTK抑制剂化合物合成中的中间体，诸如三环内酰胺化合物的方法。

下述结构的BTK抑制剂化合物2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶基-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮：

从美国公开US 2013/0116235 A1已知作为BTK抑制剂，其可用于治疗疾病或病症，诸如选自免疫病症、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能病症和神经系统病症的那些。US 2013/0116235通过引用以其整体并入本文。可使用2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶基-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮的替代性名称，但以所示化学结构为准。一种此类替代性名称为(S)-2-(3'-(羟基甲基)-1-甲基-5-((5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6-氧代-1,6-二氢-[3,4'-联吡啶]-2'-基)-7,7-二甲基-2,3,4,6,7,8-六氢-1H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2a]吡嗪-1-酮。公开US2013/0116235公开了一种用于制备2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶基-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮的可用方法，但该方法需要进行色谱纯化且产率低。

一种用于制备2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶基-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮的可用工艺从US2018/0230155以及从Zhang,H.等人，“Development of an Efficient Manufacturing Processfor Reversible Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor GDC-0853”，Org.ProcessRes.Dev.2018,22,8,978–990进一步获知。US2018/0230155和Zhang的公开通过引用以其整体并入本文。

对于用于制备2-{3'-羟基甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶基-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酮及其中间体化合物的改进方法存在需求。例如，需要具有更高产率、更低副产物存在或其组合的改进方法。

发明内容

本公开的一个方面涉及一种制备化合物190或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的方法。该方法包括：形成包含化合物170、化合物181、钯催化剂、包含水的溶剂系统和碱的反应混合物，其中钯催化剂与化合物170的当量比为约0.001:1至小于0.005:1。使反应混合物根据以下方案反应以形成包含化合物190(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)的反应产物混合物：

在一些方面中，Pd催化剂包含含有膦配体和至少一个钯-碳键的钯(II)物质。在一些方面中，产生钯-碳键的片段为下式的烯丙基衍生物：

其中R⁶至R¹⁰中的每一者独立地选自由以下项组成的组：H、任选地经取代的C_1-6烷基、任选地经取代的C₆芳基和任选地经取代的杂芳基；并且R⁶与R¹⁰可任选地一起来形成包含芳香环的稠合双环。在一些方面中，基于化合物170，化合物190(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)的产率为至少50％。

本公开的一个方面涉及一种减少Suzuki偶联反应中副产物形成的方法。该方法包括：形成包含化合物170、化合物181、钯催化剂、包含水的溶剂系统和碱的反应混合物，其中钯催化剂与化合物170的当量比为约0.001:1至小于0.005:1，以及根据以下方案使反应混合物反应以形成包含化合物190(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)的反应产物混合物：

其中R⁶至R¹⁰中的每一者独立地选自由以下项组成的组：H、任选地经取代的C_1-6烷基、任选地经取代的C₆芳基和任选地经取代的杂芳基；并且R⁶与R¹⁰可任选地一起来形成包含芳香环的稠合双环。在一些方面中，基于化合物190(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)，所得反应产物混合物中二聚体杂质的含量为小于0.3面积％，其中二聚体杂质具有以下结构：

在一些方面中，基于化合物190(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)，所得反应产物混合物中酮和醇杂质的结合含量为小于0.25面积％，其中酮和醇杂质具有以下结构：

本公开的一个方面涉及一种提高Suzuki偶联反应中产率的方法。该方法包括：形成包含化合物170、化合物181、钯催化剂、包含水的溶剂系统和碱的反应混合物，其中钯催化剂与化合物170的当量比为约0.001:1至小于0.005:1，以及根据以下方案使反应混合物反应以形成包含化合物190(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)的反应产物混合物：

其中R⁶至R¹⁰中的每一者独立地选自由以下项组成的组：H、任选地经取代的C_1-6烷基、任选地经取代的C₆芳基和任选地经取代的杂芳基；并且R⁶与R¹⁰可任选地一起来形成包含芳香环的稠合双环。在一些方面中，基于化合物170，化合物190(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)的产率为至少80％或至少85％。

本公开的一个方面涉及制备化合物180或其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体或其盐的方法。该方法包括：形成包含化合物140、碳上铂/钒催化剂、溶剂和氢的第一反应混合物，以及根据以下方案使第一反应混合物反应以形成包含化合物141的第一反应产物混合物：

该方法进一步包括：形成包含化合物141、化合物90、钯催化剂、催化剂配体、碱和溶剂的第二反应混合物，以及根据以下方案使第二反应混合物反应以形成包含化合物180的第二反应产物混合物：

在一些方面中，基于化合物140，化合物141的产率为至少90％或至少95％，并且基于化合物141，化合物180的产率为至少60％、至少70％、至少80％，并且化合物180的纯度为至少95％、至少98％或至少99％。

本公开的另一方面涉及一种包含至少98.5w/w％化合物190或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的组合物，

并且其中

(a)基于化合物190(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)，二聚体杂质的含量为小于0.15面积％，其中二聚体杂质具有以下结构

和

(b)基于化合物190(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)，醇和酮杂质的结合含量为小于0.35面积％，其中醇和酮杂质具有以下结构

附图说明

图1示出一种用于制备化合物141和180的方法。

图2示出一种用于制备化合物141的方法，以及另一种用于制备化合物180的方法。

图3示出一种用于制备化合物141的方法以及另一种用于制备化合物180的方法。

图4示出一种用于制备化合物182的方法。

图5A示出一种用于制备化合物190的第一方法。

图5B示出一种用于制备化合物190的第二方法。

图6示出一种用于制备化合物200的方法。

图7示出一种用于制备化合物160和170的方法。

图8示出一种用于制备化合物120、130和160的方法。

图9示出一种用于制备化合物120、121、130和160的方法。

图10示出一种用于制备化合物122、130和160的方法。

图11示出一种用于制备化合物170的方法。

图12A示出一种用于制备化合物140的方法。

图12B示出用于制备化合物154A、153和140的方法。

图13示出一种用于制备化合物200的整体工艺，其中“Comp”是指化合物。

图14A为化合物141的面积％的图，如通过超高效液相色谱(UHPLC)测量从经分馏的反应器产出物中评估，监测用于从化合物140生产化合物141的连续处理方法，如实例12中所述。

图14B为化合物140、结合的偶氮+氧偶氮杂质和二聚体杂质的面积％的图，如通过超高效液相色谱(UHPLC)测量从经分馏的反应器产出物中评估，监测用于从化合物140生产化合物141的连续处理方法，如实例12中所述。

图15为理论预期通量相比于如在实例12所述的连续处理方法中观察到的实际实现的实验产出物的图。

图16为实例12所述的连续处理设置的示意图，包括通过线内FT-IR和在线UHPLC进行的实时分析。P和T分别表示压力和温度传感器。

图17为实例14中获得的结晶乙醇半溶剂化物形式的非奈布替尼(fenebrutinib)的XRPD光谱。

图18为实例14中获得的结晶乙醇半溶剂化物形式的非奈布替尼的XRPD光谱。

图19为实例14中获得的结晶乙醇半溶剂化物形式的非奈布替尼的XRPD光谱。

图20为总结不同催化剂在表21条目3中报告的反应条件下的141的流动氢化中的性能的图。

图21为总结两种不同的5％ Pt/C催化剂在表21条目3中报告的反应条件下的化合物140的还原中的随时间推移的性能的图。

图22为通过在实例13所述的放大连续流中定期取样获得的氨基吡啶141溶液的纯度的图。

图23为实例13所述的连续处理装置的示意图，其使用以金属形式沉积在固体载体上并包含在管式反应器中的固定床催化剂。

具体实施方式

现在将详细参考本发明的某些实施例，其实例在所附的结构和式中说明。尽管将结合列举的实施例描述本发明，但应理解它们并非旨在将本发明限制于那些实施例。相反地，本发明旨在涵括可包括在通过权利要求书所限定的本发明范围内的全部替代、修饰和等效物。本领域技术人员将认识到许多与本文所述的那些方法和材料相似或等效的任何方法和材料，它们可以用于本方面的实施中。本发明绝不限于所描述的方法和材料。如果并入的文献、专利和类似材料中的一项或多项与本申请不同或矛盾(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所述的技术等)，则以本申请为准。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与一般熟习本发明所属技术人员通常所理解相同的含义。尽管与本文所述的那些相似或等同的方法和材料都可用于本发明的实施或测试，但适合的方法和材料描述如下。本文所提及的所有公开、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用以其整体并入。

定义

当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能的取代数目的范围，即通过取代基替换一个氢直到替换全部氢。术语“取代基”表示替换母体分子上的氢原子的一个原子或一组原子。术语“经取代”表示指定基团带有一个或多个取代基。当任何基团可以携带多个取代基并且提供多种可能的取代基时，该取代基经独立地选择且不必相同。术语“未经取代”意为特定基团不带有取代基。术语“任选地经取代”意为特定基团未经取代或经一个或多个独立地选自可能的取代基的组的取代基取代。当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”意为从一个取代基到最高可能的取代数目，即通过取代基替换一个氢直到替换全部氢。

如本文所用，“烷基”是指单价直链或支链饱和烃部分，其仅由碳和氢原子组成，具有1至20个碳原子。“低级烷基”是指一至六个碳原子的烷基，即C₁-C₆烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。烷基可以任选地经取代，诸如经一个或多个卤素取代。

如本文所用，“环烷基”是指由单环状或多环状环组成的碳环部分。如本文所定义，环烷基可以任选地经取代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基(即“Cy”)、环庚基等。多环状环结构包括稠合和桥接的双环、稠合和桥接的多环以及螺环烃环系统，诸如，例如，双环[2.2.1]庚烷、蒎烷、双环[2.2.2]辛烷、金刚烷和降冰片烯。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的(例如，环烯基)。

如本文所用，“芳基”是指6至20个碳原子(C₆-C₂₀)的单价芳香烃基团。芳基包括双环基团，该双环基团包含与饱和、部分不饱和的环或芳香碳环状环稠合的芳香环。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(苯基)、经取代的苯、萘、蒽、联苯基、茚基、二氢茚基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基的基团等。芳基任选地独立地经一个或多个本文所述的取代基取代。在一些方面中，芳基可以经烷基、环烷基、卤素或卤代烷基取代。

如本文所用，“烷氧基”是指具有结构-OR的部分，其中R为如本文所定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

如本文所用，“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子已由相同或不同的卤素替换。示例性卤代烷基包括-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃、-CF₃、CHF₂等。

如本文所用，“卤素”是指氯、氟、溴和碘。

如本文所用，“氨基”是指具有结构-NRR'的部分，其中R和R'各自为氢，“单烷基氨基”是指其中R和R'中的一者为氢且R和R'中的另一者为烷基的此类结构，“二烷基氨基”是指R和R'各自为烷基的此类结构。

如本文所用，如本文所用的“任选地经取代”是指可以未经取代或经特定基团取代的部分。取代基的实例包括但不限于羟基、烷基、烷氧基、卤基、卤代烷基、氧代、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。

如本文所用，“手性”是指具有镜像配偶体的不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可叠合在其镜像配偶体上的分子。

如本文所用，“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间上的排列不同的化合物。

如本文所用，“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此的镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，例如，熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序(诸如电泳和色谱法)下分离。

如本文所用，术语“对映异构体”是指化合物的两个立体异构体，该立体异构体并非彼此的不可重叠镜像。

本文所使用的立体化学定义和惯例通常遵循：S.P.Parker编辑，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。本发明的化合物可含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及它们的混合物，例如外消旋混合物，形成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和1或者(+)和(-)为用于表示该化合物对平面偏振光的旋转符号，其中(-)或1表示该化合物为左旋。带有(+)或d前缀的化合物为右旋。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，但它们是彼此的镜像。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，并且这些异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，它们可能出现在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的地方。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其不具旋光性。可通过手性分离方法(例如超临界流体色谱(SFC))从外消旋混合物分离对映异构体。在经分离的对映异构体中，手性中心处的构型分配可以为暂定的，而立体化学的确定有待诸如x射线晶体学数据。

如本文所用，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可经由低能障壁互变的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变的互变异构体)包括经由质子迁移发生的相互转化，诸如酮基-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些键合电子的重组实现的互变。

如本文所用，术语“盐”是指酸加成盐和碱加成盐。“酸加成盐”是指与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸形成的盐，以及与选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸的有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻胺苯甲酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸形成的盐。“碱加成盐”是指与有机或无机碱形成的盐。

如本文所用，“无机碱”一般包括钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐。非限制性实例包括磷酸盐，诸如磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸三钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵和磷酸三铵；乙酸盐，诸如乙酸钾、乙酸钠和乙酸铵；甲酸盐，诸如甲酸钾和甲酸钠；碳酸盐，诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠；以及碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。无机碱可以单独使用，或者以其两种或两种以上组合使用。

如本文所用，“有机碱”一般包括伯胺、仲胺和叔胺，经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如吡啶、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、二异丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、离氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和多胺树脂类。

如本文所用，“非极性溶剂”是指在任何原子上没有显著的部分电荷的溶剂或其中极性键以其部分电荷的影响抵消的方式排列的溶剂。非极性溶剂的非限制性实例包括戊烷、己烷、庚烷、环戊烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二噁烷、二氯甲烷(“DCM”)、甲基叔丁基醚(“MTBE”)、氯仿、四氯化碳和乙醚。

如本文所用，“非质子溶剂”是指不提供氢的溶剂。如本文所用，“极性非质子溶剂”是指具有高介电常数和高偶极距并且缺乏酸性氢的溶剂。极性非质子溶剂的非限制性实例包括四氢呋喃(“THF”)、甲基四氢呋喃(“Me-THF”)、乙酸乙酯(“EA”)、丙酮、二甲基甲酰胺(“DMF”)、乙腈(“ACN”)、环丙基甲基醚(“CPME”)、石油醚、N-甲基-2-吡咯烷酮(“NMP”)、三氟甲苯、氯苯、苯甲醚和二甲基亚砜。在一些方面中，非质子溶剂为低分子量酯。非质子低分子量酯溶剂的非限制性实例包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、丙二醇甲醚乙酸酯、单乙醚乙酸酯及其组合。

如本文所用，“极性质子溶剂”是指具有与氧原子或氮原子键合的不稳定氢的溶剂。极性质子溶剂的非限制性实例包括甲酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸和水。

如本文所用，“溶剂”是指非极性溶剂、非质子溶剂、极性质子溶剂及其组合。

如本文所用，“钯催化剂”是指以商业上可接受的产率和转化率影响化学底物化合物转化为产物化合物的速率和转化率的任何钯催化剂。在一些方面中，本文所述的钯催化反应需要零价钯物质(Pd(0))。示例性催化活性(Pd(0))物质可直接应用(例如，作为商用Pd(0)配合物诸如Pd(PPh₃)₄、Pd(PCy₃)₂、Pd(PtBu₃)₂或类似Pd(0)配合物)，或可从钯源与配体和/或碱(例如，KOtBu、KOH、NaOAc、K₃PO₄、K₂CO₃、Hünig氏碱、NEt₃、NPr₃)组合形成。在一些方面中，钯催化剂包含钯(II)物质。在一些实施例中，催化剂进一步包含配体。在一些实施例中，配体为膦配体。在一些方面中，钯源选自以下非排他性列表：[PdCl(X)]₂(X＝例如，烯丙基、桂皮基或巴豆基)、[PdCl(X)PR₃](R＝烷基或芳基)、[Pd(X)(Y)](Y＝例如，环戊二烯基或对散花基)、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、PdZ₂(Z＝Cl、Br、I)、Pd₂Z₂(PR₃)₂或Pd(TFA)₂。在一些方面中，催化钯物质为选自以下非排他性列表的钯源：[Pd(烯丙基)Cl]₂、Pd(MeCN)₂Cl₂、Pd(苯甲腈)₂Cl₂、Pd(dba)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdBr₂、Pd(TFA)₂、Pd(MeCN)₄(BF₄)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PCy₃)₂Cl₂、Pd(acac)₂和Pd(PPh₃)₄。在一些此类方面中，钯源为Pd₂(dba)₃或Pd(OAc)₂。在一些实施例中，钯源为Pd(PCy₃)₂。在一些其他方面中，催化钯物质可以由钯源(诸如上文所述)和一种或多种配体原位形成。配体的非限制性实例包括DPPF、DTPBF、BINAP、DPPE、DPPP、DCPE、RuPhos、SPhos、APhos(amphos)、CPhos、XPhos、t-BuXPhos、Me₄t-BuXPhos、新戊基(t-Bu)₂P、(t-Bu)₂PMe、(t-Bu)₂PPh、PCy₃、PPh₃XantPhos和N-XantPhos、DPEPhos。在一些方面中，配体为芳基磷酸酯。在一些方面中，配体为XPhos、XantPhos或DPEPhos。在特定方面中，配体为XPhos(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)或以下结构的DPEPhos(氧基二-2,1-亚苯基)双(二苯基膦)：

在一些方面中，催化剂包含钯(II)物质、膦配体和至少一个钯-碳键。例如，催化剂可以选自：阳离子钯物质，其包含无机或有机相对离子X；和中性钯物质，其包含经配位的无机或有机配体X。X可以为卤素；羧酸根，诸如但不限于，CH₃C(O)O^-、tBuC(O)O^-、或CF₃C(O)O^-；磺酸根，诸如但不限于，三氟甲磺酸根(CF₃SO₃ ^-)、甲苯磺酸根、苯磺酸根或硝基苯磺酸根；或无机阴离子，诸如但不限于，PF₆ ^-、BF₄ ^-、B(C₆F₅)₄ ^-、NO₃ ^-或SO₄ ^2-。在一些方面中，Pd催化剂为中性的或阳离子性的；并且可以进一步包含相对离子。在一些方面中，催化剂为[(SPhos)Pd(烯丙基)]CF₃SO₃、[(SPhos)Pd(烯丙基)]CH₃CO₂、[(SPhos)Pd(烯丙基)]NO₃、[(SPhos)Pd(烯丙基)Cl]、[(SPhos)Pd(巴豆基)Cl]、[(SPhos)Pd(烯丙基)]PF₆或[(SPhos)Pd(烯丙基)]CF₃CO₂。在一些其他方面中，催化源为预制催化剂。预制催化剂的非限制性实例包括Pd(dppf)Cl₂、Pd(dppe)Cl₂、Pd(PCy₃)₂Cl₂、双(三乙基膦)氯化钯(II)、Pd(t-Bu₃P)₂Cl₂、Pd[P(邻甲苯基)₃]₂Cl₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(OAc)₂(PPh₃)₂和Pd(CH₃CN)₂Cl₂。在一些此类方面中，预制催化剂为Pd(dppf)Cl₂。在又一些方面中，催化剂源或预制催化剂可以与溶剂诸如二氯甲烷、氯仿或乙腈配合。此类配合物的非限制性实例包括Pd(dppf)Cl₂·DCM、Pd₂(dba)₃·CHCl₃和Pd(PPh₃)₂Cl₂·ACN。

如本文所用，“硼化试剂”是指能够与芳基卤化物交叉偶联以形成硼酸芳基酯的任何硼化试剂。硼化试剂的实例包括但不限于四羟基硼、儿茶酚硼烷、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、4,6,6-三甲基-1,3,2-二氧杂环己硼烷、二异丙胺硼烷、双(新戊基乙二醇)二硼、双(儿茶酚)二硼、双(己烯基甘醇酸)二硼、双(品纳醇)二硼、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、双(2,4-二甲基戊烷-2,4-乙醇酸合)二硼、苯基硼酸、二异丙氧基甲基硼烷和甲基硼酸。

如本文所用，“还原剂”是指提供电子的化合物。还原剂的非限制性实例包括硼氢化钠、硼氢化钾、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、亚硫酸氢钠(sodium bisulfite/sodiumhydrogensulfite)、连二亚硫酸钠(sodium hydrosulfite)、四氢硼酸钠、四氢硼酸钾、三乙酰氧基硼氢化钠、三氯硅烷、亚磷酸三苯酯、三乙基硅烷、三甲基膦、三苯基膦、乙硼烷、二乙氧基甲基硅烷、二异丁基氢化铝、二异丙基氨基硼烷、氢化铝锂和三乙基硼氢化锂。

如本文所用，“保护基”是指用于保护中间体的远程官能性(例如，伯胺或仲胺)的基团。对该保护的需求将根据远程官能团的性质和制备方法的条件而有所不同。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。有关保护基及其使用的一般说明，参见T.W.Greene,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991。

本文中的一些实施例是指使用通过HPLC测量的面积％的(例如，期望的化合物或不期望的化合物的)纯度或含量。评估面积％的合适HPLC方法是本领域技术人员已知的，并且包括例如在本公开的实例6至实例9中使用并且在分析方法部分中详细描述的方法。

如本文所用，“主要的”和“主要地”是指基于重量、体积、摩尔、当量、v/w％、w/w％、w/v％或v/v％中的任一者，大于50％、至少75％、至少90％、至少95％、至少99％或至少99.9％。

如本文所用，术语“非晶形”或“非晶形形式”指示物质、组分或产物基本上不是结晶，如例如通过XRPD所确定。在某些方面中，包含非晶形形式的物质的样品可以基本上不含其他非晶形形式和/或结晶形式。

如本文所用，术语“结晶”和“晶体”是指化学化合物的结晶固体形式，包括但不限于，单组分或多组分结晶形式，例如化合物的多晶型物；或化合物的溶剂化物、水合物、笼合物、共晶、盐或其多晶型物。本文中的术语“晶体形式”和相关术语是指给定物质的各种结晶改变，包括但不限于多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶及其他分子配合物，以及盐、盐的溶剂化物、盐的水合物、盐的其他分子配合物及其多晶型物。如本领域已知，可以通过多种方法获得物质的晶体形式。此类方法包括但不限于，熔体再结晶、熔体冷却、溶剂再结晶、在受限空间中诸如在纳米孔或毛细管中再结晶、在表面或模板上诸如在聚合物上再结晶、在再结晶添加剂诸如共晶相对分子存在下再结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸汽扩散、升华、研磨和溶剂滴加研磨。

用于表征晶体形式和非晶形形式的技术是本领域已知的并且包括但不限于，热重分析(“TGA”)、差示扫描量热法(“DSC”)、X射线粉末衍射(“XRPD”)、单晶X射线衍射测定、振动光谱(例如IR和拉曼光谱)、固态核磁共振(“NMR”)、光学显微镜、热阶光学显微镜、扫描电子显微镜(“SEM”)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(“PSA”)、表面积分析、溶解度研究和溶出度研究。

化合物190的制备

在本发明的一些方面中，化合物190、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体及其盐可以根据以下反应方案由化合物170和181制备：

在一些方面中，化合物190(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)可根据图5A和图5B中所示的方法制备。

化合物190(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)由包含化合物170、化合物181、钯催化剂、包含水的溶剂系统和碱的反应混合物制备，并使该反应混合物反应以形成包含化合物190或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的反应产物混合物。在某些实施例中，溶剂系统进一步包含极性非质子溶剂。在一些实施例中，极性非质子溶剂为酯，诸如低分子量酯。在某些实施例中，溶剂系统包含低分子量酯，诸如乙酸的低级烷基酯。在一些实施例中，低分子量酯为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。在某些实施例中，溶剂系统包含水和乙酸乙酯。在本文所提供的方法的一些实施例中，相比于使用不同溶剂系统的方法，使用包含水和酯(诸如低分子量酯)的溶剂系统以较高产率、以较低的杂质含量或两者产生化合物190或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐。

在一些实施例中，在反应混合物中，化合物181与化合物170的当量比大于1:1、大于1:1至约1.5:1、约1.01:1、约1.05:1、约1.1:1、约1.15:1、约1.2:1、约1.25:1、约1.3:1、约1.35:1、约1.4:1、约1.45:1或约1.5:1，以及从其构建的任何范围。

钯催化剂可以为如本文别处所述的钯催化剂。在一些特定方面中，钯催化剂包含含有膦配体和至少一个钯-碳键的钯(II)物质。在一些方面中，产生钯-碳键的片段为下式的烯丙基衍生物：

其中R⁶至R¹⁰中的每一者独立地选自由以下项组成的组：H、任选地经取代的C_1-6烷基、任选地经取代的C₆芳基和任选地经取代的杂芳基；并且R⁶与R¹⁰可任选地一起来形成包含芳香环的稠合双环。在烯丙基衍生物的一些特定方面中，R⁶至R¹⁰中的每一者为H；R⁶为-CH₃，并且R⁷至R¹⁰中的每一者为H；R⁷为-CH₃，并且R⁶和R⁸至R¹⁰中的每一者为H；R⁸为-CH₃，并且R⁶、R⁷、R⁹和R¹⁰中的每一者为H；R⁶为-苯基，并且R⁷至R¹⁰中的每一者为H；或R⁷为-苯基，并且R⁶和R⁸至R¹⁰中的每一者为H。

在一些方面中，R⁶和R¹⁰与它们所连接的原子一起形成包含芳香环的稠合双环。在一些实施例中，R⁶和R¹⁰与它们所连接的原子一起形成与苯环稠合的五元碳环。在一些此类实施例中，R⁷、R⁸和R⁹为H。在其他实施例中，R⁷、R⁸和R⁹中的两者为H，并且其余为C_1-10烷基。

例如，在一些方面中，产生钯-碳键的片段为下式的茚基

其中R¹¹为C_1-10烷基。在一些特定方面中，烯丙基衍生物为以下结构：

在一些方面中，膦配体具有下式：

其中R¹和R²各自独立地选自由以下项组成的组：任选地经取代的C_1-12烷基、任选地经取代的C₃-C₂₀环烷基和任选地经取代的C₅或C₆芳基；或C_1-4烷基和C_3-6环烷基。在一些方面中，R³至R⁵各自独立地选自由以下项组成的组：H、任选地经取代的C_1-6烷基；式-O-C_1-6烷基的烷氧化物；和式-N(R¹²)(R¹³)的胺，其中R¹²和R¹³独立地选自H和C_1-6烷基。在一些方面中，R³至R⁵各自独立地为–O-C_1-4烷基，并且R¹²和R¹³各自独立地选自H和C_1-4烷基。在一些方面中，膦配体为SPhos，其具有以下结构：

在一些方面中，Pd催化剂选自：包含无机或有机相对离子X的阳离子钯物质；和包含经配位的无机或有机配体X的中性钯物质。在此类方面中，X可以选自卤素、羧酸根、磺酸根和无机阴离子。在此类方面中，羧酸根可以如本文别处所定义，诸如CH₃C(O)O^-、tBuC(O)O^-或CF₃C(O)O^-。在此类方面中，磺酸根可以如本文别处所定义，诸如三氟甲磺酸根(CF₃SO₃ ^-)、甲苯磺酸根、苯磺酸根或硝基苯磺酸根。在此类方面中，无机阴离子可以如本文别处所定义，诸如PF₆ ^-、BF₄ ^-、B(C₆F₅)₄ ^-、NO₃ ^-和SO₄ ^2-。在一个方面中，X为CF₃SO₃ ^-。

在一些方面中，Pd催化剂为中性的或阳离子性的。在某些实施例中，催化剂进一步包含相对离子，诸如进一步包含阴离子相对离子的阳离子催化剂。在一些方面中，催化剂选自由以下项组成的组：[(SPhos)Pd(烯丙基)]CF₃SO₃、[(SPhos)Pd(烯丙基)]CH₃CO₂、[(SPhos)Pd(烯丙基)]NO₃、[(SPhos)Pd(烯丙基)Cl]、[(SPhos)Pd(巴豆基)Cl]、[(SPhos)Pd(烯丙基)]PF₆和[(SPhos)Pd(烯丙基)]CF₃CO₂。在一个方面中，催化剂为[(SPhos)Pd(烯丙基)]CF₃SO₃。

钯催化剂与化合物170的当量比为约0.001:1、约0.0015:1、约0.002:1、约0.0025:1、约0.003:1、约0.004:1、约0.0045:1、约0.005:1、约0.006:1、约0.007:1、约0.008:1、约0.009:1或约0.01:1，以及从其构建的任何范围，诸如约0.001:1至约0.01:1、约0.001:1至小于0.05:1、约0.001:1至约0.0045:1、或约0.001:1至约0.003:1。

在一些方面中，反应混合物碱为无机碱。在一些特定方面中，碱为K₃PO₄或K₂HPO₄。

在一些方面中，反应混合物溶剂系统包含、主要包含水和至少一种如本文别处定义的非质子溶剂，基本上由其组成或由其组成。非质子溶剂与水的体积比为约1:0.05、约1:0.1、约1:0.5、约1:1、约1:1.5或约1:2，以及从其构建的任何范围，诸如约1:0.05至约1:2，或约1:0.1至约1:1。在一些特定实施例中，非质子溶剂为酯。在某些实施例中，非质子溶剂为低分子量酯，诸如乙酸与C_1-6烷基诸如C_1-3烷基的酯。在一些实施例中，酯为乙酸异丙酯或乙酸乙酯。在一些特定方面中，溶剂系统包含水和乙酸乙酯，主要包含水和乙酸乙酯，基本上由水和乙酸乙酯组成，或由水和乙酸乙酯组成。在一些方面中，反应混合物中的溶剂系统体积与化合物170重量的比率可以小于20:1L/kg、约5:1L/kg、约7.5:1L/kg、约10:1L/kg、约12.5:1L/kg、约15:1L/kg、约20:1L/kg、约25:1L/kg、或约30:1L/kg，及其范围，诸如约5:1至约30:1L/kg、约5:1至约20:1L/kg、约5:1至约15:1L/kg、或约7.5:1至约12.5:1L/kg。在某些实施例中，相比于使用其他溶剂系统相比，使用包含水和酯(诸如乙酸乙酯)的溶剂系统导致更高的产物产率或更低量的杂质或两者。在一些实施例中，乙酸乙酯与水的比率为约1:0.1至约1:1，或约1:0.1至约1:0.8，或约1:0.1至约1:0.5，或约1:0.1至约1:0.3。

在一些方面中，催化剂为[(SPhos)Pd(烯丙基)]CF₃SO₃，溶剂系统主要包含乙酸乙酯和水，其中乙酸乙酯与水的体积比为约1:0.1至约1:1(诸如约1:0.3)，并且硼酸酯为具有以下结构的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷：

在一些实施例中，用于形成化合物190的反应温度为高于约40℃、高于约50℃、高于约60℃、高于约70℃，或介于约40℃至约80℃之间、介于约50℃至约80℃之间、介于约60℃至约80℃之间、介于约65℃至约75℃之间，为约60℃，为约70℃或为约80℃。在一些实施例中，反应温度为约70℃。在一些实施例中，溶剂系统包含乙酸乙酯和水，并且使用约70℃的温度。

当化合物170的面积％浓度(通过HPLC)小于2、小于1、小于0.5或小于0.1时，可以认为反应完成。在一些实施例中，当170的面积％浓度(通过HPLC)小于0.5或不可检测时，认为反应完成。反应完成时间可以为约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时。在一些方面中，反应完成时间为小于5小时，诸如小于2小时或小于3小时。在一些实施例中，反应时间为约1小时或约2小时。

不希望受理论束缚，本文所述的溶剂系统、催化剂和温度的组合可导致比其他组合更短的反应时间。例如，在一些实施例中，相比于其他组合，包含膦配体和至少一个钯-碳键的钯(II)物质的催化剂、包含水和酯(诸如低分子量酯，诸如乙酸乙酯)的溶剂系统和约60℃至约80℃(诸如介于约65℃至约75℃之间，诸如约70℃)的反应温度的组合可导致在更短的时间内(诸如小于5小时、小于3小时或小于2小时)以更高的产率、以更低的杂质或两者产生化合物190或其盐。

在本发明的一些方面中，产生化合物190(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)的方法进一步包括一个或多个纯化步骤。在一些实施例中，该一个或多个纯化步骤包含一次或多次水性洗涤，例如两次水性洗涤，或三次水性洗涤。在某些实施例中，该一个或多个纯化步骤包含水性N-乙酰基-半胱氨酸洗涤，然后水性碱洗涤，然后水洗涤。在某些实施例中，包括另外的纯化步骤，诸如过滤。

在一些此类方面中，可以将反应产物混合物的温度调节至约10℃至约35℃、或约15℃至约30℃、或约15℃至约25℃(诸如约20℃)，并且在搅动下与N-乙酰基-L-半胱氨酸浓度为约3wt.％、约5.5wt.％、约6wt.％或约9wt.％及其范围，诸如约3wt.％至约9wt.％的水性N-乙酰基-L-半胱氨酸合并。N-乙酰基-L-半胱氨酸与化合物190的重量比可以为约1:5至约1:25，或约1:10至约1:20，或约1:15。水性N-乙酰基-L-半胱氨酸体积(诸如约3wt.％至约9wt.％的水性N-乙酰基-L-半胱氨酸)与化合物190重量的比率可以为约1L/kg、约2L/kg或约3L/kg及其范围，诸如约1L/kg至约3L/kg。在与水性N-乙酰基-L-半胱氨酸搅拌之后，在一些实施例中，在搅拌下添加另外的有机溶剂。另外的有机溶剂可以为与反应中存在的相同的有机溶剂，例如低分子量酯诸如乙酸乙酯。在一些实施例中，另外的有机溶剂与化合物190重量的比率为约1:3至约1:1，或约1:2至约1:1，或约1:2.5。分离水层并收集包含化合物190的有机层。有机层可进一步任选地与碱溶液合并，其中碱的浓度可以为约3wt.％至约7wt.％，或约5wt.％。在一些实施例中，碱为碳酸氢钠(NaHCO₃)。在某些实施例中，碱溶液体积与化合物190重量的比率可以为约0.5L/kg、约1l/kg、约1.5L/kg、约2L/kg或约2.5L/kg及其范围，诸如约0.5L/kg至约2.5L/kg。在此类方面中，分离水层并收集包含化合物190的有机层。在一些实施例中，包含化合物190的有机层可以经历另外的洗涤步骤，诸如水洗涤。在一些实施例中，包含化合物190的有机层在搅拌下与水合并。在某些实施例中，水体积与化合物190重量的比率可以为约0.5L/kg、约1L/kg、约2L/g、约3L/kg、或约4L/kg或其范围，诸如约0.5L/kg至约4L/kg、或约1L/kg至约3L/kg、或约2L/kg。在此类方面中，分离水层并收集包含化合物190的有机层。在一些方面中，可以使包含各种化合物190的有机层中的任一者与活性炭接触，诸如透过炭床过滤或通过将活性炭悬浮在有机相中，然后例如通过过滤或离心分离并去除炭。在某些实施例中，产生化合物190的立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐，并且相对于化合物190的量所做的全部比较和/或比率都代替地以相对于化合物190的立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的量进行。

化合物190可任选地从反应产物混合物或从来自后处理步骤的包含化合物190的有机层中分离。该分离可以包括例如一个或多个溶剂交换、蒸馏和/或结晶步骤。在一些此类方面中，所收集的包含化合物190的有机层可以通过溶剂交换步骤进行处理，其中可以将非质子溶剂交换为如本文别处所述的极性质子溶剂。在一些方面中，极性质子溶剂为醇。在一些此类方面中，极性质子溶剂为乙醇。在一些此类方面中，溶剂交换可以通过真空蒸馏减少包含化合物190的组合物的体积来完成，并且可以用极性质子溶剂稀释减少的包含化合物190的体积。例如，可以用极性质子溶剂以1:6、1:5、1:4、1:3或1:2或其中的任何范围，诸如1:6至1:1、或1:5至1:4、或约1:4.5稀释减少的包含化合物190的体积。在一些实施例中，极性质子溶剂的体积与化合物190重量的比率为约20L/kg、15L/kg、10L/kg、5L/kg或其中的范围，诸如约20L/kg至约5L/kg、或约15L/kg至约5L/kg，或为约10L/kg。在一些实施例中，将极性质子溶剂添加到减少的包含化合物190的体积中，使总溶剂体积为每kg化合物190约20至约5L溶剂、或每kg化合物190约8至约12L溶剂，以制备化合物190的稀释溶液。如本文所述，经稀释的混合物可以任选地用活性炭处理。经纯化的化合物190的溶液体积可以通过蒸馏减少至减少的体积，诸如每kg化合物190约3至约13L、约3至约7L、约6至约10L或约7至约9L溶剂。极性质子溶剂(乙醇)稀释和蒸馏步骤可以重复一次或多次。在一些实施例中，极性质子溶剂稀释和蒸馏步骤进行一次或多次，直到残留的非质子溶剂的含量小于10％w/w、或小于8％w/w、或小于6％w/w、或小于4％w/w。在一些实施例中，本文的方法进一步包括使化合物190或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐结晶。例如，该结晶可以遵循本文所述的溶剂交换和/或蒸馏步骤。可以将化合物190的溶液冷却，诸如冷却至低于25℃，以使经纯化的化合物190结晶。在一些实施例中，将溶液冷却至约70℃至约80℃，诸如约75℃，然后冷却至约0℃至约10℃，诸如约5℃。可收集经纯化的化合物190晶体，诸如通过过滤或离心，并干燥以得到经纯化的干燥化合物190晶体或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐。在一些实施例中，化合物190的溶液用化合物190的晶体接种以促进结晶。在一些实施例中，晶种作为固体组合物添加(例如，作为干燥的晶体，或基本上干燥的晶体，或包含小于5％或小于1％溶剂的晶体)。在其他实施例中，化合物190的溶液用化合物190在质子溶剂中的悬浮液接种以促进结晶。在一些此类实施例中，悬浮液包含按重量计约2.5％至约10％，或按重量计约5％至约8％的化合物190在质子溶剂(诸如醇，例如乙醇)中的溶液。在某些实施例中，溶液在约70℃至约80℃，诸如约75℃的温度接种，然后将接种溶液冷却至约0℃至约10℃，诸如约5℃，以产生晶体。在一些实施例中，将经冷却的溶液搅拌至少5小时、至少7小时、至少9小时、至少11小时或介于例如5至15小时之间，然后分离晶体。可以通过过滤或离心收集化合物190晶体并用冷C_1-4醇和/或水洗涤。在一些此类方面中，晶体可以用醇、水/醇(例如，以1:1v/v比率)洗涤，然后用醇洗涤。在一些此类方面中，醇为甲醇。经洗涤的化合物190晶体可以在真空下干燥，例如在约30℃至约70℃(诸如约35℃至约65℃，或约45℃至约55℃)的温度和约2至10毫巴的真空下干燥。

基于化合物170，化合物190或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的产率为至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在一些实施例中，产率为至少91％。在一些实施例中，产率为至少93％。在某些实施例中，产率为至少96％。在一些实施例中，通过HPLC，化合物190的纯度为至少99面积％、至少99.5面积％、至少99.6面积％、至少99.7面积％、至少99.8面积％或至少99.9面积％。在一些实施例中，化合物190或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的含量为至少98.5％w/w、至少99％w/w、或至少99.5％w/w。如下所述，如通过根据本公开的HPLC方法所测量，二聚体杂质的含量为小于0.15面积％、小于0.1面积％、小于0.05面积％，或不可检测。在一些实施例中，如下所述，二聚体杂质的含量为小于0.29％w/w，或小于0.25％w/w，或小于0.2％w/w，或小于0.15％w/w，或小于0.1％w/w。在一些实施例中，如下所述，如通过HPLC所测量，酮和醇杂质的结合含量为小于0.3面积％、小于0.25面积％、小于0.2面积％、小于0.15面积％、小于0.1面积％、小于0.05面积％，不超过0.05面积％，或不可检测。在某些实施例中，使用根据本公开的HPLC方法评估面积％。

相比于先前所公开的使用Pd(dppf)Cl₂催化剂的催化系统，本公开的催化系统对于化合物170与181偶联以产生化合物190展现出较高的活性。相比于先前所公开的约1mol％的负载，较高的活性导致，基于化合物170，催化剂负载为低至约0.1mol％或约0.2mol％(0.001当量或约0.002当量)。改进的催化剂系统具有更高产率和更低副产物杂质的优点，如本文所述并在实例中说明。例如，在一些实施例中，本催化系统提供，基于化合物170，化合物190的产率为至少90％或至少93％；并且二聚体杂质含量小于0.15面积％，或小于0.1面积％，或不可检测。使用本文所述的改进的催化系统获得的增加的产率和降低的杂质特征尤其可以在更大批量下得以反映，诸如当使用大于100g的起始材料170时，诸如至少100g、至少250g，至少500g、至少750g、至少1kg或至少2kg的化合物170。在先前所述的用于产生化合物190的方法中，增加批量(诸如50g至0.75kg起始材料170)导致获得的化合物190的产率降低。因此，在某些方面中，当制备较大批量的化合物190(例如，至少1kg，或至少5kg，或至少50kg，或至少100kg，或至少150kg，或约175kg，诸如160至185kg)时，本文所述的催化系统有利地导致较高产率的化合物190和较低含量的杂质诸如二聚体、醇和酮杂质。此外，在一些实施例中，相比于先前所用的溶剂系统，本文所述的催化系统在包含水和非质子酯溶剂的溶剂系统中表现出更高的活性。相比于使用其他溶剂的先前系统，使用包含水和非质子溶剂的溶剂系统，其中溶剂为酯，与本文所述的催化系统组合导致更高的产率或更低含量的杂质，或两者。此外，相比于先前方法，本文所述的方法可以在更高温度和/或更短反应时间内进行，并且这些参数的改变可能具有另外的优势。

相比于先前方法所述的高达99.5面积％的纯度，本发明的催化剂、溶剂和碱的组合，称为催化系统，进一步提供约99.8面积％(HPLC)量级或更高的化合物190的纯度。伴随着改进的杂质特征，本催化系统显著减少某些难以去除的杂质的产生，从而消除对于某些纯化步骤的需要。例如，化合物170与181偶联反应的三种杂质副产物包括二聚体杂质、仲醇杂质和酮杂质，如下所示：

下表示出先前公开的本发明的催化系统的代表性化合物190杂质特征，使用相同的HPLC方法进行定量。

杂质	先前的催化系统	本发明的催化系统
			二聚体	约0.3至约0.5w/w％	未检测到
仲醇	未检测到	未检测到
			酮	高达约0.3面积％	高达约0.06面积％

相比于先前的方法，本文所述的催化系统、包含酯的溶剂系统和提高的反应温度的组合有利地提供以下中的一者或多者(包括一些或全部的组合)：化合物190的产率更高(尤其在较大批量时)、更低含量的杂质(包括将一些杂质降低到可检测含量以下)、更有效的反应后处理，以及比先前所需的反应时间更短。

本文进一步提供包含化合物190或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的组合物，其杂质含量低。此类组合物可包含，例如，至少98.5w/w％、至少99.0w/w％、至少99.3w/w％、至少99.5w/w％或至少99.7w/w％的化合物190或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐。在一些实施例中，通过HPLC，组合物具有至少99面积％、至少99.5面积％、至少99.6面积％、至少99.7面积％、至少99.8面积％或至少99.9面积％的化合物190纯度。在一些实施例中，基于化合物190，组合物具有小于0.15面积％、小于0.10面积％、小于0.05面积％或不可检测的二聚体杂质含量；或具有小于0.29％w/w、小于0.25％w/w、小于0.2％w/w、小于0.15％w/w或小于0.1％w/w的二聚体杂质含量；其中二聚体杂质具有以下结构

在一些实施例中，基于化合物190，组合物具有小于0.35面积％、小于0.30面积％、小于0.25面积％、小于0.20面积％、小于0.15面积％、小于0.1面积％、小于0.05面积％、不大于0.05面积％或不可检测的醇和酮杂质的结合含量，其中醇和酮杂质具有以下结构：

在一些实施例中，组合物包含至少1kg、至少2kg、至少5kg、至少25kg、至少50kg、至少75kg、至少100kg、至少125kg、至少150kg，或至少175kg的化合物190，例如，介于1至200kg之间、或介于5至100kg之间、或介于50至200kg之间或介于100至200kg之间的化合物190。

在某些实施例中，产生化合物190的立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐，并且相对于化合物190的量所做的全部比较和/或比率都代替地以相对于化合物190的立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的量进行。

化合物200的制备

化合物200(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)从包含化合物190(或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐)、还原剂、碱和溶剂的第二反应混合物制备。使第二反应混合物反应以将化合物190的醛部分还原并形成包含化合物200的反应产物混合物，如下文一般性描述

在一些方面中，化合物200可以根据图6所示的方法制备。

在一些方面中，溶剂选自C_1-4醇、醚和环状醚。在一些特定方面中，溶剂为非质子溶剂，诸如THF、甲基叔丁基醚或2-Me-THF。溶剂体积与化合物190重量的比率可以为约2:1L/kg、约3:1L/kg、约4:1L/kg、约5:1L/kg、约6:1L/kg、约7:1L/kg、约8:1L/kg、约9:1L/kg、约10:1L/kg及其范围，诸如约2:1至约10:1L/kg、或约4:1至约8:1L/kg。在一些方面中，溶剂主要包含THF或由其组成。在一些方面中，反应混合物中的碱为无机碱，诸如碱金属氢氧化物。在一个此类方面中，碱为氢氧化钠。碱与化合物190的当量比为约0.1:1、约0.2:1、约0.3:1、约0.4:1、约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1或约0.9:1及其范围，诸如约0.1:1至约0.9:1或约0.3:1至约0.7:1。在各种方面中的任一者中，还原剂如本文别处所述。在一些特定方面中，还原剂为硼氢化钠。还原剂与化合物190的当量比为约0.1:1、约0.2:1、约0.3:1、约0.4:1、约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1或约0.9:1及其范围，诸如约0.1:1至约0.9:1或约0.2:1至约0.8:1。在一些实施例中，碱和还原剂以固体、或水溶液、或组合的形式添加到反应混合物中。在一些实施例中，碱和还原剂单独添加，而在其他实施例中，它们一起添加。在一些实施例中，碱和还原剂一起添加到反应混合物中，例如作为水性混合物。在某些实施例中，碱:还原剂的摩尔比为约0.5:1至0.5:2，诸如约0.5:1.25至0.5:1.75，例如约0.5:1.57。

用于形成化合物200的反应温度合适地为约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃。当化合物200的面积％浓度(通过HPLC)小于2、小于1、小于0.5或小于0.1时，可以认为反应完成。在一些方面中，反应完成时间可以为0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时或更长。化合物200或其盐的产率为至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％或至少95％，并且化合物200的纯度(通过HPLC)为至少99面积％、至少99.5面积％、至少99.9面积％或100面积％。在一些实施例中，化合物200或其盐的产率为至少90％，并且纯度(通过HPLC)为至少99.9面积％。

在一些方面中，化合物200可以从反应产物混合物分离。在一些此类方面中，化合物200可以通过将第二反应产物混合物与碱诸如无机碱(例如，磷酸二氢钾)的水溶液混合；或与无机酸诸如磷酸(即H₃PO₄)的水溶液混合来分离。在一些实施例中，水性碱或无机酸的体积与化合物200重量的比率为约0.5L至约2L的每kg化合物200约10重量％至约25重量％水性碱或酸(例如磷酸二氢钾或磷酸二氢钾)溶液。在一些实施例中，该混合在约15℃至约50℃的温度，诸如约20℃，或约30℃，或约40℃进行。分离水层并收集在溶液中包含化合物200的有机层。包含化合物200的有机层可以任选地用活性炭处理。可以过滤包含化合物200的有机层。

在其中溶剂为非质子溶剂(例如，THF)的一些方面中，滤液可蒸馏至约2至约4L/kg化合物200的体积。可以将合适的溶剂，诸如C_1-4醇(例如，甲醇)添加到经蒸馏的滤液中，使总体积为约6至约8L/kg化合物200。在一些方面中，可以添加约0.2至约0.8重量％的化合物200晶种以形成混合物。可以蒸馏混合物以将体积减少至少1L/kg化合物200，例如约2L/kg、约3L/kg、约4L/kg、约5L/kg、约6L/kg、约7L/kg或约8L/kg。在一些方面中，馏出物可以在至少40℃，例如约45℃、约50℃、约55℃、约40℃或约65℃的温度老化至少一小时，诸如约1小时、约2小时、约3小时或约4小时。可将经蒸馏的化合物200的混合物冷却，诸如冷却至低于20℃，以从经冷却的混合物形成结晶化合物200的浆液。在一些实施例中，晶体可以在蒸馏之前开始形成。浆液可以老化一段时间，诸如约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时或约4小时。可以任选地收集化合物200晶体并干燥。干燥可以合适地在真空和惰性气体吹扫(例如，氩气或氮气)下在例如约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃的温度进行足以去除期望量的溶剂的时间，诸如约6小时、约12小时、约18小时、约24小时或约30小时。

在一些方面中，经纯化的化合物200晶体可以在纯化步骤中再结晶。在一些此类方面中，化合物200可以与C_1-4醇(例如，乙醇)以约1L/kg至约10L/kg、或约1L/kg至约5L/kg、或约4L/kg至约10L/kg、或约6L/kg至约8L/kg的醇体积与化合物200重量的比率并且以约1L/kg至约5L/kg、或约1.5L/kg至约3.5L/kg的甲苯体积与化合物200重量的比率在搅拌下合并。可以在搅拌下将混合物加热，诸如加热至约65至约85℃，并保持直到获得溶液。然后可将溶液冷却，诸如冷却至约60℃至约70℃，或约65℃至约75℃，并与另外的醇和晶种合并。在一些实施例中，经冷却的溶液首先与另外的醇合并，例如与足够的另外的醇合并，使得醇:甲苯的比率为约90:10、或约80:20、或约70:30或其内的任何范围，然后添加晶种，诸如约0.5重量％至约4重量％，或约0.5重量％至约3重量％，或约0.5重量％至约1.5重量％的化合物200晶种，以形成浆液。在一些实施例中，在添加醇与添加晶种之间进一步冷却溶液。替代性地，首先将溶液与晶种合并，然后再与另外的醇，诸如约0.5wt％至约4wt％、或约0.5wt.％至约3wt.％、或约0.5wt.％至约1.5wt.％的化合物200晶种合并，以形成浆液；然后以约5L/kg至约25L/kg、或约10L/kg至约20L/kg的醇体积与化合物200重量的比率与醇合并。在任一方面中，浆液可进一步冷却，诸如冷却至约-5至约15℃，并保持至少15分钟、至少30分钟、至少1小时、至少2小时、至少4小时或至少8小时，以使化合物200结晶。在一些实施例中，在初始冷却步骤之后涉及一次或多次热循环，诸如将温度升高至约30℃至约50℃，或约35℃至约50℃，保持至少15分钟，或至少30分钟，或至少1小时，然后再次冷却至约-5至约15℃，并保持以使化合物200结晶。可以诸如通过过滤或离心收集晶体，并用醇洗涤。经洗涤的晶体可在真空下用N₂吹扫在约40至约60℃干燥至少4小时、至少8小时、至少12小时或至少20小时，以产生经纯化的化合物200。

化合物141的制备

在本公开的一些方面中，化合物141可以根据以下反应方案从化合物140制备：

用于制备化合物141的方法包括形成包含化合物140、过渡金属催化剂、氢和合适溶剂的反应混合物。在一些实施例中，该方法包括：形成包含化合物140以及包含有机溶剂和水的溶剂的反应混合物；并且在氢的存在下使该反应混合物与过渡金属催化剂接触，以形成包含化合物141的产物混合物。

化合物141可以经由批处理或连续流动处理方法产生。

在一些实施例中，过渡金属催化剂为包含一种或多种过渡金属的催化剂，并且可以任选地包含一种或多种另外组分，诸如一种或多种非过渡金属、非金属、金属氧化物、固体载体或其任意组合。在一些实施例中，一种或多种过渡金属选自由Pd、Pt、Co、Ra和Ni组成的组。过渡金属催化剂合适地选自Pd/C、Sponge-Ni(其可包括Ra-Ni)、Ra-Co、Pt/V@C和Beller型催化剂，诸如Co@Chitin、Ni-phen@SiO₂或Ni-phen@TiO₂。在一些方面中，催化剂合适地选自Ra-Ni、Ra-Co、Pt/V@C和Beller型催化剂，诸如Co@Chitin、Ni-phen@SiO₂或Ni-phen@TiO₂。在一些方面中，催化剂合适地选自Pd/C、Sponge-Ni(其可以包括Ra-Ni)、Pt/V@C、Co@Chitin和Ni-phen@TiO₂。在一个方面中，催化剂为Pt/V@C。Pt/V@C(换言之，负载在碳上的铂和钒)也可称为Pt-V/C或Pt/V/C。在一些实施例中，该催化剂用于批处理方法中。在一些实施例中，催化剂包含Pd、Pt、Al或C，或其任意组合，诸如包含Pd或Pt以及Al或C。在一些实施例中，催化剂为Pd/Al₂O₃、Pt/Al₂O₃、Pd/C或Pt/C。在一些实施例中，催化剂包含Pd和Al，例如为Pd/Al₂O₃。如本领域技术人员所知，存在描述催化剂的替代格式，例如，有时可以在某些格式中使用“@”符号或替代地使用“/”来引用载体。例如，Pt/V@C也可指代为Pt/V/C或Pt-V/C；Pd/C可指代为Pd@C；Co@Chitin、Ni-phen@SiO₂和Ni-phen@TiO₂也可分别替代性地指代为Co/Chitin、Ni-phen/SiO₂和Ni-phen/TiO₂；依此类推。

在一些实施例中，该催化剂用于连续流动处理方法中。用于连续流动处理的催化剂可以呈例如填充床催化剂或固定化催化剂的形式。固定化的催化剂可以包括通过电镀、喷涂或浆涂催化剂在固体载体上形成的那些。合适的固体载体可以包括例如基于聚合物的、基于碳的或基于金属的载体，或其任意组合(例如，基于聚合物的碳载体)。在一些实施例中，固定化的催化剂包含催化静态混合器(CSM)载体。可以使用一种或多种此类载体。例如，可以经由包含选择性激光熔融或3D打印技术的方法来制备此类CSM。

Beller型催化剂是本领域中已知的。参见，例如：Formenti,D.等人，“A State-of-the-Art Heterogeneous Catalyst for Efficient and General NitrileHydrogenation”，Chem.Eur.J.2020,26,15589；Sahoo,B.,等人，“Biomass-DerivedCatalysts for Selective Hydrogenation of Nitroarenes”，ChemSusChem 2017,10,3035；和Bachmann,S.,等人，“Nitrogen containing biopolymer-based Catalysts,aProcess for their Preparation and Uses thereof”，WO2018/114777。这些参考文献以其整体并入本文。催化剂可以合适地包含约1wt.％、约2wt.％、约3wt.％、约4wt.％、约5wt.％、约6wt.％、约7wt.％、约8wt.％、约9wt.％、约10wt.％、约11wt.％、约12wt.％、约13wt.％、约14wt.％、约15wt.％、约20wt.％或25wt.％，和从其构建的任何范围，诸如约1wt.％至约25wt.％、约1wt.％至约15wt.％、或约2wt.％至约10wt.％含量的过渡金属。在一些方面中，Ni和Co催化剂可以合适地包含约0.5mol％、1mol％、1.5mol％、2mol％、2.5mol％、3mol％、3.5mol％、4mol％、4.5mol％、5mol％、6mol％、7mol％、8mol％、9mol％或10mol％，和从其构建的任何范围，诸如约0.5mol％至约10mol％、约1mol％至约7mol％、或约2mol％至约5mol％含量的过渡金属。过渡金属的催化量合适地为约0.1wt.％、约0.5wt.％、约1wt.％、约2wt.％、约3wt.％、约4wt.％、约5wt.％、约6wt.％、约7wt.％、约8wt.％、约9wt.％或约10wt.％，和从其构建的任何范围，诸如约0.1wt.％至约10wt.％、约0.1wt.％至约5wt.％、约1wt.％至约5wt.％、或约2wt.％至约4wt.％。在Ni和Co催化剂的情况下，催化量为约0.5mol％、约1mol％、约1.5mol％、约2mol％、约2.5mol％、约3mol％、约3.5mol％、约4mol％、约5mol％、约6mol％或约7mol％，和从其构建的任何范围，诸如约0.5mol％至约7mol％、约1mol％至约5mol％、或约2mol％至约4mol％。关于催化剂量，wt％可以指湿催化剂的重量，诸如含有一些水并且尚未完全干燥的催化剂。例如，催化剂诸如Pt-V@C和Pd/C，如果没有完全干燥，可能含有按重量计约50％的水，或按重量计介于约50％至约70％之间的水，诸如按重量计约60％至约65％的水。因此，在一些实施例中，作为实例，湿催化剂的约2％w/w催化剂负载可以对应于干催化剂的约0.76％w/w。在一些实施例中，催化剂负载为约0.5％w/w至约1％w/w的干催化剂。在其他实施例中，wt％可以指干催化剂的重量；例如Beller型催化剂通常是干燥的。提及mol％是指催化物质的摩尔量，与水含量无关。

在一些方面中，溶剂选自非极性溶剂、极性非质子溶剂和极性质子溶剂。在一些方面中，溶剂选自醇、醚、酯、甲苯、二氯甲烷、水及其组合。在一些方面中，溶剂选自醚(包括环状醚)、醇及其组合。在一些方面中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二噁烷、甲苯、THF和Me-THF、水及其组合。在一些方面中，溶剂主要包含水和共溶剂。在一些方面中，溶剂主要包含THF，主要包含甲苯和甲醇，或主要包含THF和水。在其中溶剂主要包含水和共溶剂的方面中，共溶剂与水的体积比为约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约10:1、约1:1，和从其构建的任何范围，诸如约1:1至约50:1、约10:1至约40:1、或约10:1至约30:1。当溶剂系统主要包含两种有机溶剂(例如，甲苯和甲醇)的组合时，溶剂之间的体积比合适地为约10:1、约5:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:5或约1:10。在一些方面中，溶剂主要包含THF，例如，不使用或基本上不使用共溶剂(例如，没有故意地包括或添加)。在一些实施例中，可能存在水。例如，当使用某些在使用前未经干燥的催化剂时，即使没有单独添加更多的水，也可以包括少量的水。在某些实施例中，除了伴随催化剂的水之外，没有故意地包括或添加另外的水。与催化剂相关的残留水的存在可能例如在批处理方法中发生。在一些实施例中，尽管水没有添加到初始反应混合物中，但仍可以在反应期间产生水，例如在批处理方法中。在其他实施例中，另外的水可以包括在反应混合物中，例如在某些连续流动处理方法中。溶剂体积与化合物140重量的比率为约3:1L/kg、约5:1L/kg、约10:1L/kg、约15:1L/kg或约20:1L/kg及其范围，诸如约3:1至约20:1L/kg、约3:1至约10:1L/kg、或约4:1至约6:1L/kg。基于wt.％计，化合物140在反应混合物中的浓度合适地为约5wt.％、约10wt.％、约15wt.％、约20wt.％、约25wt.％、约30wt.％或约35wt.％，和从其构建的任何范围，诸如约5wt.％至约35wt.％、或约10wt.％至约25wt.％。

用于形成化合物141的反应可以在引入H₂之前用N₂吹扫来进行。反应通常在以下温度进行：约20℃、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约125℃、约150℃、约175℃或约200℃，和从其构建的任何范围，诸如约20℃至约200℃、或约40℃至约80℃。反应中的氢气压力合适地为约0.1巴、约0.5巴、约1巴、约2巴、约3巴、约4巴、约5巴、约6巴、约7巴、约8巴、约9巴、约10巴、约20巴、约30巴、约40巴、约45巴、约50巴、约60巴、约70巴、约80巴、约90巴、约100巴、约125巴、约150巴、约175巴或约200巴，以及从其构建的任何范围，诸如约0.1巴至约200巴、约0.5巴至约100巴、或约1巴至约45巴。对于Pt/V@C催化剂，优选的氢气压力范围为约1巴至约10巴、约2巴至约8巴、或约4巴。对于Ni-phen和Co@chitin催化剂，优选的氢气压力范围为约10巴至约100巴、约20巴至约70巴、或约40巴。在一些方面中，反应完成时间可以为约4小时、约6小时、约12小时、约18小时、约24小时或更长。当化合物140的面积％浓度(通过HPLC)小于2、小于1、小于0.5、或小于0.1时，可以认为反应完成。反应产物混合物包含溶液中的化合物141。可以任选地过滤反应产物混合物。

在一些实施例中，产生化合物141的方法包括：形成包含化合物140、包含铂的催化剂、溶剂和氢的反应混合物；以及使反应混合物反应以形成包含化合物141的产物混合物。在一些实施例中，包含铂的催化剂为碳上Pt/V催化剂。在某些实施例中，催化剂负载为1-4％，或约1-3％，或约2％，按重量％计。在一些实施例中，催化剂负载是指湿催化剂，换言之，尚未完全干燥并且可能含有一些水的催化剂。在一些此类实施例中，存在的水量为约50％至约70％，或约60％至约65％。因此，例如，在一些实施例中，以湿催化剂的重量％计催化剂负载为约1-4％、或约1-3％、或约2％；或约0.35-1.6％w/w、或约0.5-1.0％w/w、或约0.7-0.8％w/w的干催化剂。在一些实施例中，溶剂为极性非质子溶剂。在一些实施例中，极性非质子溶剂为THF。在更进一步的实施例中，反应混合物在介于20至200℃之间，诸如40至80℃，例如约60℃的温度反应。在另外的实施例中，氢气压力为0.1至200巴，诸如1至45巴，例如1至8巴、或约4巴。在某些实施例中，相比于先前使用的方法，铂催化剂(诸如碳上Pt/V)、1至4wt％(诸如1至3wt％或约2wt％)的催化剂负载、极性非质子溶剂(诸如THF)、介于40至80℃之间(诸如50至70℃，或约60℃)的温度和1至45巴(诸如1至8巴，或约4巴)的氢气压力的组合导致化合物140转化为141的产率更高、或选择性更高或两者。该产率可以为例如大于99％、或大于99.5％、或大于99.8％、或大于99.9％。在一些实施例中，选择性为大于99％，诸如至少99.1％、至少99.2％、至少99.3％或至少99.4％。在某些实施例中，此类方法使用批处理进行。

在一些方面中，反应混合物包含在THF中的约10wt.％化合物141和约2wt.％Pt/V@C催化剂，并且反应在约60℃在约4巴氢气下进行，反应时间为约16小时。在一些此类实施例中，催化剂为“湿”催化剂，包含按重量计约50％至约70％、或约60％至约65％的水。

在其他实施例中，产生化合物141的方法包括连续流动工艺。在一些此类实施例中，该方法包括：形成包含化合物140和溶剂的反应混合物；并且在氢的存在下使该反应混合物与过渡金属催化剂接触，以形成包含化合物141的产物混合物，其中该方法为连续流动反应。在一些实施例中，溶剂为有机溶剂，诸如极性非质子溶剂。在一些实施例中，溶剂任选地包含水。在一些实施例中，溶剂确实包含水。在其他实施例中，溶剂不包含水，或基本上不含水，或包含按v/v计小于1％的水，或小于0.5％的水，或小于0.1％的水。在一些实施例中，化合物140以0.1至0.8M、0.2至0.6M、0.3至0.5M、0.35M至0.45M、或约0.4M的浓度存在于反应混合物中。在一些实施例中，连续流动反应在介于80℃到140℃之间、或介于100℃到140℃之间、或介于110℃到130℃之间、或约100℃或约120℃的温度进行。在某些实施例中，过渡金属催化剂包含钯或铂，例如Pd/Al₂O₃或Pt/Al₂O₃。在一个实施例中，催化剂为Pd/Al₂O₃。在一些实施例中，过渡金属催化剂呈填充床催化剂的形式。在一些实施例中，过渡金属催化剂为固定化的催化剂，例如通过用催化剂电镀、喷涂或浆涂固体载体而形成。该固体载体可以为任何合适的载体，其可以包括一种或多种催化静态混合器(CSM)。在一些实施例中，催化剂包含固体载体。例如，固体载体呈球或颗粒的形式。在一些实施例中，该载体为金属或碳。在某些实施例中，载体包含氧化铝或碳。在某些实施例中，催化剂在包含氧化铝或碳的固体载体上包含约3-5％负载的Pt或Pd。在一些实施例中，催化剂为Al₂O₃球上3％ Pd，或Al₂O₃球上3％ Pt，或活性C颗粒上3％ Pt，或活性C颗粒上3％ Pd，或Al₂O₃球上5％ Pd，或Al₂O₃球上5％ Pt，或活性C颗粒上5％ Pt，或活性C颗粒上5％ Pd，其中金属负载以wt％计。在一些实施例中，该负载为干wt％。在更进一步的实施例中，相比于化合物140的量，包含有机溶剂和水的溶剂包含极性非质子溶剂和约1至10当量的水，或约2至8当量的水，或约4、约6或约8当量的水。在一些实施例中，溶剂基本上由有机溶剂和水组成，诸如基本上由极性非质子溶剂和水组成。在一些实施例中，极性非质子溶剂为THF。在一些实施例中，相比于化合物140的量，氢过量存在。例如，在一些实施例中，相比于化合物140的量，氢以大于3当量、介于3到5当量之间、介于3到4当量之间、或约3.3当量、或约3.75当量存在。在一些实施例中，调整进入至连续流动反应器的氢流量以提供过量的氢。在一些实施例中，连续流动反应在介于1到50巴之间、介于1到40巴之间、介于10到30巴之间、介于15到25巴之间、或约20巴的压力下进行。在一些实施例中，反应器的流速为2至40mL/min、2至35mL/min、10至40mL/min、20至40mL/min、15至30mL/min、2至20mL/min、2至12mL/min、4至10mL/min、2至8mL/min、6至8mL/min、约2mL/min、约4mL/min、约6mL/min、约8mL/min、约16mL/min、约20mL/min、约24mL/min、约27mL/min或约30mL/min。在一些实施例中，产生化合物141的方法包括：形成包含化合物140以及包含THF和约2至8当量水的溶剂的反应混合物；以及使该反应混合物与包含Pd的过渡金属催化剂(诸如Pd/Al₂O₃)在过量氢的存在下接触，以形成包含化合物141的产物混合物；其中水和氢与化合物140相比，其中反应为连续流动反应，并且反应在介于10到30巴之间的压力下进行，流速为约2至8mL/min，并且温度为介于110℃到130℃之间。在一些实施例中，产生化合物141的方法包括：形成包含化合物140以及包含THF的溶剂的反应混合物；以及使该反应混合物与包含Pd或Pt的过渡金属催化剂(诸如Pd/Al₂O₃或Pt/Al₂O₃)在过量氢的存在下接触，以形成包含化合物141的产物混合物；其中氢与化合物140相比，其中反应为连续流动反应，反应在介于10到30巴之间的压力下进行，流速为约2至8mL/min，温度为介于110℃到130℃之间。在一些实施例中，水也包括在溶剂系统中。在一些实施例中，其中催化剂作为一种或多种催化静态混合器被包括在内，水包括在溶剂系统中。在其他实施例中，其中催化剂以不同于一种或多种催化静态混合器的形式包括在内，诸如当催化剂包含在固体载体例如球或颗粒上时，溶剂系统不包含水，或基本上不含水，或包含小于1％或小于0.5％v/v的水。在一些实施例中，当催化剂被包括在固体载体上时包括水，或者当系统包含固体载体上的催化剂(诸如Al₂O₃球或活性C颗粒上3-5％ Pd，或Al₂O₃球或活性C颗粒上3-5％Pt)时水对产率和杂质几乎没有影响。在一些实施例中，该催化剂负载为干wt％。

在某些实施例中，固体载体的过渡金属催化剂(诸如包含Pd的催化剂，例如Pd/Al₂O₃)、在溶剂系统中包含水(例如约2至8当量的水，或约4、约6或约8当量的水)、介于100到140℃之间(诸如110至130℃，或约120℃)的温度、和2至40mL/min(例如20至40mL/min、约30mL/min、2至10mL/min、4至8mL/min、或约4mL/min、6mL/min或8mL/min)的流速的组合导致化合物140转化为141的转化率高，同时维持不期望杂质的低含量。在一些实施例中，流速为4mL/min并且包括约2至8当量的水。在一些实施例中，流速为6mL/min并且包括约8当量的水。在一些实施例中，流速为8mL/min并且包括约8当量的水。在一些实施例中，流速为4至8mL/min并且包括约8当量的水。

在某些实施例中，固体载体的过渡金属催化剂(诸如包含Pt的催化剂，例如Pt/C，诸如5％ Pt/活性C颗粒)；约0.1至1M化合物140在基本上不含水或含有小于1％v/v或小于0.5％v/v水的溶剂系统中的溶液；介于80到140℃之间(诸如90至110℃，或约10℃)的温度；在约50至5mL/min、或约40至10mL/min、或约35至25mL/min范围内，或为约30mL/min的氢与溶液的流速比；约10至30巴、或约15至25巴、或约20巴的系统压力；在约5至1、约4至2、约3.5至2.5范围内，或为约3的氢与化合物140的比率的组合，导致化合物140转化为141的转化率高，同时维持不期望杂质的低含量。在一些实施例中，溶剂系统为极性非质子性的，诸如THF。在一些实施例中，化合物140的还原以约40g/h至80g/h、或约50g/h至约70g/h、或约60g/h的速率发生。在一些此类实施例中，化合物141达到大于98％、或大于98.5％、或大于99％、或大于99.1％的纯度，如通过HPLC所测量。在一些实施例中，相对于化合物140，化合物141实现大于70％的产率，或大于75％的产率，或大于80％的产率，或大于85％的产率。在一些实施例中，结合的偶氮和氧偶氮杂质小于0.05％；二聚体杂质小于0.2％，诸如小于0.015％；并且其他杂质小于1％、小于0.75％、小于0.6％或小于0.5％。

本文所提供的连续处理方法中使用的一些条件在某些类型的批处理中可能无法实现，例如不能达到类似的高温或使用连续流动实现可能的低停留时间的批处理方法。此类情况对于本领域技术人员来说是显而易见的。在本文所述的连续加工方法中使用在溶剂系统中包括水、高温和增加的流速的组合可以实现出乎意料的协同效应，该协同效应无法通过仅调整这些参数之一而观察到；并且相比于包括某些类型的批处理方法在内的其他方法，也可以随着时间推移实现期望产物有更高的总产出，同时保持不期望杂质的可接受的低含量。在一些实施例中，本文所述的连续加工方法实现化合物140转化为141，其产量为大于98.5面积％、大于99面积％、或大于99.5面积％、或大于99.8面积％、或大于99.9面积％。在某些实施例中，产率转化率可能类似于或低于其他方法，但在本文所述条件下使用连续处理的更高通量可以实现每个期间内更高的产物总产出，同时保持低杂质含量，并因此相比于其他方法具有优势。在某些实施例中，偶氮和氧偶氮杂质(如下所示)的结合含量保持在0.1面积％以下、0.09面积％以下、0.08面积％以下、0.07面积％以下、0.06面积％以下、0.05面积％以下、0.04面积％以下、或0.03面积％以下。在某些实施例中，二聚体杂质(如下所示)的含量保持在0.1面积％以下、0.09面积％以下、0.08面积％以下、0.07面积％以下、0.06面积％以下、0.05面积％以下、0.04面积％以下、或0.03面积％以下。在一些实施例中，二聚体杂质的含量以及偶氮和氧偶氮杂质的结合含量分别为0.04面积％以下和0.09面积％以下；0.05面积％以下和0.09面积％以下；或0.04面积％以下和0.08面积％以下。在一些实施例中，偶氮、氧偶氮和二聚体杂质(如下所示)的总结合含量保持在0.20面积％以下、或0.15面积％以下、或0.13面积％以下、或0.1面积％以下。

在一些方面中，在溶液中包含化合物141的反应产物混合物可以进行溶剂交换步骤，以将反应产物混合物中的溶剂交换为用于使化合物141与90偶联以形成化合物180的反应的溶剂系统。溶剂交换可以通过本领域已知的方法进行，例如但不限于蒸馏或蒸发至干以去除溶剂，然后溶解在置换溶剂中或通过溶剂交换蒸馏。例如但不限于，存在于包含化合物141的反应产物混合物中的醇、醚、酯、甲苯、二氯甲烷、水及其组合可以通过如本文别处针对包含化合物141和90的反应混合物所述的方法用非质子溶剂交换。在一些方面中，非质子溶剂选自THF、甲苯、Me-THF、1,4-二噁烷、苯甲醚及其组合。在一些特定方面中，溶剂为1,4-二噁烷、苯甲醚或其组合。在一个特定方面中，包含化合物141的反应产物混合物主要包含THF，并且THF经交换为苯甲醚。溶剂交换后化合物141的浓度可以合适地为约5:1L/kg、约10:1L/kg或约15:1L/kg或约20:1L/kg及其范围，诸如约5:1至约20:1L/kg或约5:1至约15:1L/kg。在一些此类方面中，化合物141的最终浓度为约5至约15重量％。

在一些方面中，化合物141可任选地通过将滤液浓缩至几乎干燥而作为残留物从反应产物混合物分离。在一些方面中，化合物141可任选地通过浓缩以去除溶剂然后添加反溶剂(诸如正庚烷)并对其冷却而从反应产物混合物中结晶。在一些方面中，浓缩可以在低于60℃的温度在真空中进行。在一些实施例中，化合物141的产率为至少90％或至少95％。

化合物180的制备

在本公开的一些方面中，化合物180可以根据以下反应方案从化合物90和141制备，其中“LG”为离去基团：

在一些方面中，离去基团为卤素或三氟甲磺酸根。在一个方面中，离去基团为Br。

在一些方面中，化合物180可以通过图1至图3中描绘的任何方法制备。

用于制备化合物180的方法包括形成包含化合物141、化合物90、钯催化剂和芳基磷酸酯催化剂配体、碱和非质子溶剂的反应混合物。使该反应混合物反应以形成包含化合物180的反应产物混合物。任选地从反应产物混合物分离化合物180。

在用于制备化合物180的一些方面中，化合物141直接使用而不经分离。在此类方面中，可以将包含化合物141的反应产物混合物中的溶剂交换为用于形成包含化合物141、化合物90、Pd催化剂和配体以及碱的反应混合物的溶剂。溶剂交换可通过本领域技术人员已知的方法进行，如本文别处所述。在一个此类方面中，化合物141反应产物混合物中包含的一部分溶剂(例如，THF)可以通过减压蒸馏去除。例如，可以汽提约40％、约50％、约60％、约70％或约80％的溶剂。在一个方面中，溶剂含量可从约10体积(V)减少至约2至3V。然后可以添加用于化合物141/90反应混合物的溶剂(例如，苯甲醚)，随后蒸馏以从化合物141反应产物混合物中主要去除溶剂的剩余部分并达到例如约3V、4V、5V、6V或7V的总体积。

反应混合物包含大约等摩尔量的化合物90和141到略微化学计量过量的化合物90，诸如当量比为1.05:1或1.1:1。反应混合物溶剂可以合适地为如本文别处所述的非质子溶剂，或如本文所述的极性非质子溶剂。合适溶剂的非限制性实例包括THF、2-Me-THF、叔丁基甲基醚、环丙基甲基醚、甲苯、苯甲醚、三氟甲苯、氯苯及其混合物。在一些方面中，溶剂为苯甲醚。

化合物141在溶液中的浓度合适地为约10wt.％、约10wt.％、约15wt.％、约20wt.％、约25wt.％或约30wt.％，和从其构建的任何范围，例如约5wt.％至约30wt.％、约10wt.％至约25wt.％、约10wt.％至约20wt.％、或约15wt.％至约25wt.％。

钯催化剂合适地为Pd配合物和配体。在一些方面中，可预制Pd配合物。在一些方面中，Pd配合物是原位形成的。在任一方面中，Pd配合物从Pd前驱物Pd(II)配合物例如且不限于，Pd(OAc)₂、[PdCl(烯丙基)]₂或[PdCl(桂皮基)]₂形成，或从Pd(0)配合物诸如[Pd(PPh₃)₄]、[Pd(P(oTol)₃)₂]、Pd₂(dba)₃或Pd(dba)₂形成。在一些方面中，配体为膦配体。膦配体的非限制性实例包括Xantphos、DPEPhos、dppf和dppp。在一些方面中，催化剂为Pd(OAc)₂并且配体为XantPhos。在一些方面中，催化剂为Pd(OAc)₂并且配体为DPEPhos。在一些方面中，钯催化剂为Pd₂(dba)₃并且催化剂配体为Xantphos。钯催化剂与化合物141的当量比为约0.005:1至约0.05:1、约0.01:1至约0.03:1、或约0.01:1至约0.02:1。催化剂配体与催化剂的摩尔比为约1.2:1、约1.5:1、约1.6:1、约1.7:1、约1.8:1、约1.9:1、约2:1、约2.1:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1或约3:1，以及从其构建的任何范围，诸如约1.2:1至约3:1、约1.5:1至约2.5:1，或约1.8:1至约2.2:1。

在一些方面中，碱为如本文别处所述的无机碱。在一些此类方面中，碱为式M₂CO₃的碱金属碳酸盐，其中M为Na或K。在一些此类方面中，碱为如本文别处所述的有机碱，诸如式MOR'，其中M为Na或K，并且其中R'为C_1-6烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔戊基。在一些此类方面中，有机碱为NaOMe。碱与化合物141的当量比合适地为约1.2:1至约3:1，诸如约1.5:1或约2:1。

反应混合物可以任选地包含添加剂。添加剂的一个实例为三苯基膦(“PPh₃”)。合适的添加剂浓度为约1mol％、约2mol％、约3mol％、约4mol％、约4.5mol％、约5mol％或约6mol％，和从其构建的任何范围，诸如约1mol％至约6mol％、约3mol％至约5mol％、或约4mol％至约5mol％。

用于形成化合物180的反应可以在惰性环境下进行，例如用Ar或N₂吹扫和/或Ar或N₂覆盖。反应可以在以下温度进行：约20℃、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约90℃、约100℃、约110℃、约115℃、约120℃、约130℃、约140℃或约150℃，以及从其构建的任何范围，诸如约20℃至约150℃、约70℃至约120℃、或约20℃至约115℃。当化合物180的面积％浓度(通过HPLC)小于2、小于1、小于0.5或小于0.1时，可以认为反应完成。在一些方面中，反应完成时间可以为约4小时、约6小时、约12小时、约16小时、约18小时、约24小时、约30小时或更长。

在一些特定方面中，催化剂为Pd(OAc)₂，配体为DPEPhos，并且碱为有机碱。在一些此类方面中，有机碱为甲醇钠或甲醇钾。在一些此类方面中，反应混合物溶剂主要包含苯甲醚并且反应温度为约80℃至约100℃，诸如约90℃。完全转化的反应时间为约2小时、4小时、约8小时、约12小时或约16小时。在一些任选的方面中，反应混合物可以进一步包含添加剂，诸如PPh₃。

在一些特定方面中，催化剂为Pd(OAc)₂，配体为XantPhos，并且碱为无机碱。在一些此类方面中，无机碱为碳酸钠或碳酸钾。在一些此类方面中，反应混合物溶剂主要包含苯甲醚和水，并且反应温度为约100℃至约125℃，诸如约110℃至约115℃。完全转化的反应时间为约8小时、约12小时、约15小时、约18小时、约21小时或约24小时。

在一些特定方面中，催化剂为Pd(OAc)₂，配体为DPEPhos，并且碱为NaOMe。在一些实施例中，包括添加剂PPh₃。在一些特定方面中，使用约0.5至2.5mol％的Pd(OAc)₂、约2至4mol％的DPEPhos和约1至1.5当量的NaOMe，任选地使用约3至6mol％的PPh₃。在某些实施例中，反应温度为约90℃。在一些特定方面中，催化剂为Pd(OAc)₂(约1.5mol％)，配体为DPEPhos(约3mol％)，添加剂为PPh₃(约4.5mol％)，碱为NaOMe(约1.2当量)，并且反应温度约为90℃。

在一些实施例中，使用Pd(OAc)₂、DPEPhos、PPh₃和NaOMe产生化合物180可以使用比先前使用的制备化合物180的方法更短的反应时间、更低的反应温度和更简单的后处理来完成。例如，在一些实施例中，使用Pd(OAc)₂、XantPhos和K₂CO₃产生化合物180的方法可能需要更长的反应时间、更高的反应温度和更复杂的后处理工艺来分离化合物180。

在一些方面中，化合物180可以从反应产物混合物分离。

在其中催化剂为Pd(OAc)₂并且配体为XantPhos的方面中，反应产物混合物可以用水洗涤。在此类方面中，可任选地在搅拌下向反应产物混合物中添加另外的溶剂，然后以约5:1、约3:1、约2:1、约1:1或约1:2的反应产物混合物或经稀释的反应产物混合物与水的体积比添加水。温度可以合适地为约40℃至约100℃，例如约50℃、约60℃、约70℃、约80℃、约85℃、约90℃或约95℃。可以通过相分离去除水，并且可以蒸馏所收集的经洗涤的反应产物混合物有机相以减少体积。体积减少后的化合物180的浓度可以合适地为约0.2g/mL、约0.25g/mL、约0.3g/mL、约0.35g/mL、约0.4g/mL、约0.45g/mL、约0.5g/mL、约0.55g/mL或约0.6g/mL，以及从其构建的任何范围，诸如约0.2g/mL至约0.6g/mL、约0.3g/mL至约0.5g/mL、或约0.35g/mL至约0.45g/mL。

化合物180浓缩物可以用水洗涤。在一些此类方面中，化合物180浓缩物可以与有机质子反溶剂(例如，C_1-6醇)和水混合而合并。在此类方面中，有机质子反溶剂与水的体积比可以为约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5或约1:3，以及从其构建的任何范围，诸如约3:1至约1:3、约2:1至约1:1.5、或约1.5:1至约1:1。在此类方面中，有机质子溶剂与化合物180浓缩物的体积比可以为约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1、约1:1、约1:1.5或约1:2，以及从其构建的任何范围，诸如约3:1至约1:2、约2.5:1至约1:1、或约2:1至约1.5:1。可以通过相分离去除水，并且可以蒸馏所收集的经洗涤的包含非质子溶剂和质子溶剂的化合物180浓缩物有机相以减少体积。体积减少后的化合物180的浓度可以合适地为约0.15g/mL、约0.2g/mL、约0.25g/mL、约0.3g/mL、约0.35g/mL、约0.4g/mL、约0.45g/mL、约0.5g/mL、约0.55g/mL或约0.6g/mL，以及从其构建的任何范围，诸如约0.15g/mL至约0.6g/mL、约0.2g/mL至约0.4g/mL、或约0.25g/mL至约0.35g/mL。可以以约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1、约1:1或约1:1.5，以及从其构建的任何范围，诸如约3:1至约1:1.5、约2:1至约1:1、或约1.5:1至约1:1的化合物180浓缩物与经添加的反溶剂的体积比添加另外的质子反溶剂。在一些方面中，质子反溶剂为甲醇、乙醇或1-丁醇。在一个方面中，质子反溶剂为1-丁醇。

可以将化合物180与反溶剂的混合物在混合下以合适的速率诸如约5℃/小时、10℃/小时、15℃/小时冷却至低于0℃，诸如冷却至约-5℃或-10℃，以使化合物180结晶。晶体浆液可以在最终温度老化至少2小时、至少4小时或至少6小时，以完成结晶。可以通过过滤或离心收集化合物180晶体并用冷质子反溶剂和水洗涤。在一些方面中，当反溶剂为1-丁醇时，所收集的晶体可以用经冷却的(例如，-5℃±5℃)甲醇或乙醇和水(例如，醇与水的体积比为约3:1至约1:3，例如约1:1)，然后用经冷却的1-丁醇洗涤。经洗涤的化合物180晶体可以在真空下干燥，例如在约30℃至约80℃(诸如约60℃至约75℃)的温度和约2至10毫巴的真空下干燥。

在其中催化剂为Pd(OAc)₂且配体为DPEPhos的方面中，反应产物混合物可以用水猝灭并且反应产物混合物包含化合物180的悬浮液。水与反应产物混合物的体积比可以合适地为约3:1、约2:1、约1.5:1、约1:1、约1:1.5、约1:2或约1:3，以及从其构建的任何范围，诸如约3:1至约1:3，或约1.5:1至约1:1.5。然后可将猝灭的反应产物混合物冷却至约0℃、约5℃、约10℃、约15℃或约20℃，以及从其构建的任何范围，诸如约0℃至约20℃，或约5℃至约15℃。冷却速率可以合适地为约0.5℃/min、约1℃/min、约1.5℃/min、约2℃/min、约2.5℃/min或约3℃/min，以及从其构建的任何范围，诸如约0.5℃/min至约3℃/min，或约0.5℃/min至约1.5℃/min。可以通过过滤或离心收集化合物180晶体并用冷C_1-4醇和/或水洗涤。在一些此类方面中，晶体可以用醇、水/醇(例如，以1:1v/v比率)洗涤，然后用醇洗涤。在一些此类方面中，醇为甲醇。经洗涤的化合物180晶体可以在真空下干燥，例如在约30℃至约70℃(诸如约35℃至约55℃)的温度和约2至10毫巴的真空下干燥。

在一些实施例中，化合物180的产率为约70％、约75％或约80％。化合物180的纯度为至少98.5面积％、至少99面积％、至少99.5面积％、99面积％、99.1面积％、99.2面积％、99.3面积％、99.4面积％、99.5面积％、99.6面积％、99.7面积％或99.8面积％。

化合物181的制备

在本公开的一些方面中，化合物181可以根据以下反应方案从化合物180制备：

用于制备化合物181的方法包括形成包含化合物180、钯催化剂、催化剂配体、硼化试剂和极性非质子溶剂的反应混合物。反应混合物也可包含碱金属乙酸盐。使该反应混合物反应以形成包含化合物181的反应产物混合物。任选地从反应产物混合物分离化合物181。

钯催化剂和催化剂配体如本文别处一般所述。在一些方面中，钯催化剂为Pd₂(dba)₃并且催化剂配体为芳基磷酸酯配体。在一些此类方面中，芳基磷酸酯配体为XPhos。钯催化剂与化合物180的当量比为约0.001:1、约0.002:1、约0.003:1、约0.004:1或约0.005:1及其范围，诸如0.001:1至约0.005:1。催化剂配体与催化剂的当量比为约1.3:1、约1.5:1、约1.7:1、约1.9:1、约2.5:1或约3:1及其范围，诸如约1.3:1至约3或约1.5:1至约2.5:1。硼化试剂如本文别处所述。溶剂为如本文别处所述的极性非质子溶剂。在一些方面中，极性非质子溶剂为THF。溶剂体积与化合物180重量的比率为约3:1L/kg、约5:1L/kg、约10:1L/kg、约20:1L/kg或约25:1L/kg及其范围，诸如约3:1至约25:1L/kg、约5:1至约20:1L/kg、或约5:1至约15:1L/kg。在一些方面中，反应混合物包含的化合物180浓度为约0.1mol/L、约0.2mol/L、约0.3mol/L、约0.4mol/L或约0.5mol/L及其范围，诸如约0.1至约0.5mol/L。碱金属乙酸盐与化合物180的当量比为大于1:1。在一些方面中，碱金属乙酸盐为乙酸钾。在一些方面中，硼化试剂为双(品纳醇)二硼并且硼酸酯为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。硼化试剂与化合物180的当量比为大于1:1、约1.2:1、约1.5:1或约2:1及其范围，诸如介于1:1与2:1之间。在一些方面中，硼化试剂为双(品纳醇)二硼并且硼酸酯为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷。在此类方面中，硼酸酯化合物181为化合物182的物质：

在一些方面中，化合物182可以根据图4所示的方法制备。

用于形成化合物181或182的反应可以在惰性环境下进行，例如用N₂吹扫和/或N₂覆盖。该反应可以在回流温度进行，通常在介于约60℃与约80℃之间。当化合物160的面积％浓度(通过HPLC)小于1、小于0.5或小于0.1时，可以认为反应完成。在一些方面中，反应完成时间可以为约6小时、约12小时、约18小时、约24小时或更长。

在一些方面中，化合物181或182可以从反应产物混合物分离。在一些此类方面中，反应产物混合物可以以约2L/kg、约3L/kg、约4L/kg或约5L/kg及其比率，诸如约1至约5L/kg或约2至约4L/kg的水体积与化合物181或182重量的比率与水混合。可分离水层并收集在溶液中包含化合物181或182的有机层。有机层可以蒸馏至减少的体积，其体积与化合物181或182重量的比率为约2L/kg、约3L/kg、约4L/kg或约5L/kg及其范围，诸如约2至约5L/kg。蒸馏合适地为真空蒸馏，例如在至少40℃的温度。替代性地，蒸馏可以在大气压下进行。包含化合物181或182的减少的体积可以用极性非质子溶剂诸如THF稀释，溶剂体积与化合物181或182重量的比率为约5L/kg至约8L/kg，经稀释的混合物任选地经过滤，并且可以将经稀释的混合物蒸馏至每kg化合物181或182约2至约4L的减少的体积。极性非质子溶剂稀释和蒸馏步骤可以重复一次或多次。减少的体积可以与非极性溶剂诸如MTBE以约5L/kg、约10L/kg、约15L/kg或约20L/kg及其范围，诸如约5至约20L/kg或约5至约15L/kg的非极性溶剂体积与化合物181或182重量的比率合并。可将混合物冷却至约0至约15℃以形成作为固体分散体的化合物181或182。可以收集固体化合物181或182，诸如通过过滤或离心，并干燥以形成固体化合物181或182。

替代性地，在反应完成以形成化合物181或182后，可在60至65℃过滤掉无机盐。将滤液冷却，诸如冷却至40至45℃，并用木炭过滤。然后可以在大气压下减少滤液的体积。减少的体积可以与非极性溶剂诸如MTBE以约5L/kg、约10L/kg、约15L/kg或约20L/kg及其范围，诸如约5至约20L/kg或约5至约15L/kg的非极性溶剂体积与化合物181或182重量的比率合并。

基于化合物180，化合物181或182的产率为至少80％、至少85％或至少90％。通过HPLC，化合物181或182的纯度为至少95面积％、至少98面积％或至少99面积％。

化合物160的制备

在一些方面中，化合物160可以根据国际公开号WO 2018/109050中公开的方法，如以下三个方案中一般描述并且如图8至图10进一步描述的反应方案制备：

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在一些此类方面中，化合物120、130和160可以根据WO 2018/109050中描述的方法制备，如图8所示。

在一些方面中，化合物120可以根据以下反应方案从化合物110制备：

用于制备化合物120的方法包括形成包含极性非质子溶剂、甲基氯化镁、氯化铜(I)和化合物110的反应混合物。使该反应混合物反应以形成包含化合物120的反应产物混合物。

极性非质子溶剂如本文别处所述。在一些方面中，极性非质子溶剂为THF。

反应混合物可以在N₂覆盖和/或N₂吹扫下形成。在一些方面中，可将极性非质子溶剂填充入反应器并与CuCl和MeMgCl混合。极性非质子溶剂体积与化合物110起始材料重量的比率为约3至约20L/kg、或约5至约15L/kg。CuCl与化合物110起始材料的当量比为约0.1:1至约0.5:1或约0.1:1至约0.3:1。MeMgCl与化合物110起始材料的当量比为约0.05:1至约0.3:1或约0.05:1至约0.15:1。将混合物在约-30至约-10℃的温度搅拌，随后将化合物110添加到反应器中，同时保持该温度。在约-30至约-10℃的温度将另外的MeMgCl添加到反应器中，其中另外的MeMgCl与化合物110的当量比为约0.9:1至约1.5:1或约1:1至约1.2:1。形成在溶液中包含化合物120的反应产物混合物。在一些方面中，反应完成时间可以为至少1小时或更长。当化合物110的面积％浓度(通过HPLC)小于5、小于2、小于1、小于0.5、或小于0.1时，可以认为反应完成。

化合物120可以从反应产物混合物分离。在一些此类方面中，反应产物混合物的pH可以用无机酸水溶液，例如3至10w/w％的HCl调整为约3至约4。可以将所得的水相与在溶液中包含化合物10的有机相(诸如THF)分离。水相可以用非极性溶剂(例如，MTBE)萃取，溶剂体积与化合物110起始材料重量的比率为约2L/kg至约10L/kg或约3L/kg至约7L/kg。可以合并有机相并用水性无机碱(例如NaHCO₃)洗涤，然后用盐水洗涤。然后可以用干燥剂干燥洗涤的有机相，例如经Na₂SO₄干燥。可以诸如通过过滤或离心去除干燥剂。有机相可以浓缩至体积与化合物110起始材料重量的比率为约3至约15L/kg，诸如约5L/kg或约10L/kg。浓缩可合适地在约50至约70℃在大气压下进行。

在一些方面中，化合物120可以如下通过分馏纯化。经合并的有机相或经浓缩的有机相可以首先在低于约60℃的温度蒸馏以去除主要包含溶剂的第一(前)馏分。在介于60℃与90℃之间的温度(P≤-0.09MPa)蒸馏可以继续产生化合物120产物馏分。在此类方面中，化合物120的产率为至少40％或至少50％，化合物120的纯度(通过HPLC)为至少95面积％、至少98面积％或至少99面积％。可以任选地继续蒸馏以去除一种或多种另外的馏分。

在一些特定方面中，溶剂为THF，反应混合物中甲基氯化镁与化合物110的摩尔比为1:1至2:1或约1.1:1至约1.4:1，并且反应混合物中氯化铜(I)与化合物110的摩尔比为约0.1:1至约0.5:1或约0.15:1至约0.25:1。

在一些此类方面中，化合物130可以根据以下反应方案从化合物120制备：

用于制备化合物130的方法包括形成包含极性非质子溶剂、非极性溶剂、三氯氧磷和化合物120的反应混合物。可以使该反应混合物反应以形成包含化合物130的反应产物混合物。

极性非质子溶剂如本文别处所述。在一些方面中，极性非质子溶剂为DMF。非极性溶剂如本文别处所述。在一些方面中，非极性溶剂为DCM。

反应混合物可以如下形成，并且反应可以在N₂覆盖和/或在N₂吹扫下进行。向反应器中填充非极性溶剂(例如DCM)体积与化合物120起始材料重量的比率为约3至约15L/kg或约5至约11L/kg的非极性溶剂，以及与化合物120起始材料的当量比为约1.5:1至约5:1或约2:1至约3:1的极性非质子溶剂(例如DMF)。将溶剂组合的温度调节为约5至约25℃，并将POCl₃添加到反应器中，其中POCl₃与化合物120的当量比为约1.5:1至约3:1或约2:1至约2.25:1。混合物可以任选地一定温度搅拌至少0.5小时。然后在诸如约5至约25℃的温度将化合物120添加到反应器中，以形成反应混合物。然后可将反应混合物加热，诸如加热至约35至约55℃，以形成包含化合物130的反应产物混合物。在一些方面中，反应完成时间可以为至少6小时或更长。当化合物120的面积％浓度(通过HPLC)小于5、小于2、小于1、小于0.5、或小于0.1时，可以认为反应完成。

化合物130可以任选地经纯化。在一些此类方面中，反应产物混合物可以与水混合，其中水体积与化合物120起始材料重量的比率为约3至约20L/kg、或约5至约15L/kg。温度可以合适地为约30至约50℃并且可以将混合物搅拌至少0.25小时、至少0.5小时或至少1小时。可将混合物冷却，诸如冷却至约15至约35℃，并透过过滤介质诸如硅藻土过滤。可以使滤液分离为水相和有机相，并且有机相可以经收集并任选地用水和盐水洗涤。然后可以浓缩有机相，例如浓缩至体积与化合物120起始材料重量的比率为约2至约5L/kg或约2至约4L/kg。有机溶剂(例如，甲苯或NMP)可以以约1至约2L/kg的有机溶剂与化合物120起始材料重量的比率与经浓缩的有机相合并。例如，可以在真空下和在低于40℃的温度减少体积，以产生化合物130的溶液。在一些方面中，有机溶剂为DCM并且化合物130处于在DCM中的溶液中。

可以制备化合物160，形成包含有机溶剂、有机碱以及化合物130和10的反应混合物，并使反应混合物反应以形成包含化合物160的三环内酰胺的反应产物混合物。

有机碱如本文别处所述。在一些方面中，有机碱为三-C1-6烷基胺。在一些特定方面中，有机碱选自4-甲基啉和N-乙基二异丙胺。

在一些方面中，有机溶剂为如本文别处所述的极性非质子溶剂。在一些特定方面中，溶剂选自NMP和DMF。

在一些方面中，反应混合物中化合物130的浓度为约0.25至约2mol/L、约0.5至约1.5mol/L或约0.5至约1mol/L。在一些方面中，溶剂体积与化合物130重量的比率为约1.5:1至约10:1L/kg、约2:1至约6:1L/kg、或约2:1至约4:1L/kg。有机碱与化合物130的当量比为约1:1至约2:1、约1.05:1至约1.9:1或约1.1:1至约1.5:1。在一些方面中，化合物130相对于化合物10以化学计量过量存在。在一些方面中，化合物10与化合物130的当量比为介于0.7:1与1:1之间，诸如约0.75:1至约0.95:1。

用于形成包含化合物160的反应产物混合物的反应可以用N₂吹扫和/或用N₂覆盖进行。在一些方面中，有机溶剂、有机碱和化合物10在约95至约125℃或约100至约120℃的温度在搅拌下在反应器中合并。然后在搅拌下将化合物130添加到反应器中，同时保持温度。在一些方面中，化合物130处于在如本文别处所述的有机溶剂(例如，甲苯或NMP)中的溶液中。在一些方面中，反应完成时间可以为约0.25小时、约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时或更长。当化合物130的面积％浓度(通过HPLC)小于5、小于2、小于1、小于0.5、或小于0.1时，可以认为反应完成。

化合物160可以从反应产物混合物分离。在一些分离方面中，可以将反应产物混合物冷却，例如冷却至约80至约95℃。然后可以将水与反应产物混合物合并以形成混合物，其中水体积与化合物130起始材料重量的比率为约3:1至约15:1L/kg或约5:1至约10:1L/kg。将混合物冷却至约5至约30℃，并在该温度搅拌至少0.5小时以形成包含固体化合物160的浆液。可以诸如通过过滤或离心收集固体化合物160。固体可以任选地经受第二水浆液和收集步骤。然后可以将丙酮与固体化合物160合并以形成浆液，例如在约10至约30℃的温度，其中丙酮体积与化合物130起始材料重量的比率为约1.5:1至约6:1L/kg或约2:1至约4:1L/kg。可以搅拌浆液至少1小时。可以诸如通过过滤或离心分离固体化合物160。所收集的固体可以任选地用丙酮洗涤。固体化合物160可以经干燥。在一些干燥方面中，干燥可以在真空下在约25至约50℃的温度进行。化合物160的产率为至少50％、至少60％或至少70％。通过HPLC，化合物160的纯度为至少98面积％、至少99面积％或至少99.5面积％。

在一些特定方面中，化合物120、130和160可以根据WO 2018/109050的方法制备，如图9所示。

在一些此类方面中，化合物120可以根据图8制备。化合物120可以通过图9所示的固体酮亚硫酸氢盐加合物途径纯化。该纯化方法包括形成包含粗制化合物120、不与水互混的有机溶剂(例如，庚烷)和亚硫酸氢钠水溶液的第一反应混合物，并且使第一反应混合物反应以形成包含化合物121的固体酮亚硫酸氢盐加合物的第一反应产物混合物：

从第一反应产物混合物分离化合物121。形成包含经分离的化合物121、水、不与水互混的低沸点溶剂和碳酸氢钠的第二反应混合物。在一些方面中，溶剂为DCM。使第二反应混合物反应以形成包含第一相和第二相的第二反应产物混合物，该第一相包含溶剂且主要量的经纯化的化合物120在第一相中的溶液中，并且该第二相包含水。将包含经纯化的化合物120的第一相与水相分离。

在此类方面中，包含粗制化合物120的反应产物混合物的pH可以用无机酸水溶液(例如，提供每当量化合物120约1.2至约1.4当量HCl的水性HCl)调节至小于5。

在第一反应混合物中，经pH调节的反应产物混合物可以与不与水互混的溶剂(例如，己烷)合并，其中粗制化合物120可溶于该溶剂中。在一些方面中，溶剂体积与化合物120重量的比率为约5L/kg至约25L/kg、约10L/kg至约20L/kg、或约10L/kg至约15L/kg。第一反应混合物中的水体积与粗制化合物120重量的比率为约1:1L/kg至约10:1L/kg、约1.5:1L/kg至约4:1L/kg、或约2:1L/kg至约3:1L/kg。第一反应混合物中亚硫酸氢钠与化合物120的当量比为约2:1至约5:1或3:1至约5:1。

第一反应混合物通过在约10至约30℃的温度在搅拌下将经pH调节的反应产物混合物与不与水互混的溶剂混合而形成。将所得混合物与助滤剂(例如，硅藻土)合并，并诸如通过离心或过滤去除固体。分离滤液以形成包含化合物120的有机相和水相。在低于75℃的温度，通过将体积减少至总体积与化合物120重量的比率为约1.5L/kg至约4L/kg、或约1.5L/kg至约2.5L/kg而浓缩有机相。将体积减少的有机相冷却至例如约10至约30℃，任选地过滤，并与提供每当量化合物120约2至约5当量的NaHSO₃或每当量化合物120约3至约4.5当量的NaHSO₃的NaHSO₃水溶液合并，以形成包含固体化合物121的浆液。诸如通过过滤或离心分离固体化合物121，并将所收集的固体在不与水互混的溶剂(例如，己烷)中制成浆液。溶剂体积与化合物121重量的比率合适地为约3L/kg至约13L/kg、或约5L/kg至约9L/kg。诸如通过过滤或离心分离固体化合物121。经分离的化合物121固体任选地用不与水互混的低沸点溶剂体积(例如，DCM)洗涤。

第二反应混合物包含约5:1L/kg至约15:1L/kg、或约7.5:1L/kg至约10.5:1L/kg的水体积与经分离的固体121重量的比率。第二反应混合物中的水体积与不与水互混的低沸点溶剂(例如，DCM)体积的比率为约1:1至约3:1或约1.5:1至约2.5:1。不与水互混的溶剂的体积与化合物121重量的比率为约2L/kg至约9L/kg、约3L/kg至约7L/kg、或约4L/kg至约6L/kg。第二反应混合物中的碳酸氢钠与化合物121的当量比为1:1至2:1、或约1.25:1至约1.75:1。在一些方面中，碳酸氢钠为碳酸氢钠的水溶液。

通过将化合物121固体与水混合并在搅拌下形成第二反应混合物。添加不与水互混的低沸点溶剂，然后添加碳酸氢钠溶液以形成包含化合物120的第二反应产物混合物。所得混合物可与助滤剂(例如，硅藻土)合并，并诸如通过过滤或离心从混合物中去除固体。使滤液或离心液分离为有机相和水相，并且分离并收集该相。水相可以任选地用不与水互混的低沸点溶剂萃取，并合并有机相。经合并的有机相可以用盐水洗涤。经洗涤的合并有机相可在低于约70℃的温度浓缩至总体积与化合物120重量的比率为约1.5L/kg至约4L/kg或约1.5L/kg至约2.5L/kg，并且在溶液中包含化合物120。溶液的测定合适地为约30％至约50％、约35％至约45％、或约40％。化合物120的产率为至少50％、至少60％或至少70％。

在一些方面中，化合物130可以根据图8所示的方法从化合物120制备。

化合物160可以从反应产物混合物分离。在一些分离方面中，可以将反应产物混合物冷却，例如冷却至约80℃至约95℃。然后可以将水与反应产物混合物合并以形成混合物，其中水体积与化合物130起始材料重量的比率为约3:1至约15:1L/kg或约5:1至约10:1L/kg。将混合物冷却至约5℃至约30℃，并在该温度搅拌至少0.5小时以形成包含固体化合物160的浆液。可以诸如通过过滤或离心收集固体化合物160。固体可以任选地经受第二水浆液和收集步骤。然后可以将丙酮与固体化合物160合并以形成浆液，例如在约10℃至约30℃的温度，其中丙酮体积与化合物130起始材料重量的比率为约1.5:1至约6:1L/kg或约2:1至约4:1L/kg。可以搅拌浆液至少1小时。可以诸如通过过滤或离心分离固体化合物160。所收集的固体可以任选地用丙酮洗涤。固体化合物160可以经干燥。在一些干燥方面中，干燥可以在真空下在约25至约50℃的温度进行。化合物160的产率为至少50％、至少60％或至少70％。通过HPLC，化合物160的纯度为至少98面积％、至少99面积％或至少99.5面积％。

在一些特定方面中，化合物130和160可以根据WO 2018/109050中描述的方法制备，如图10所示。

在本公开的一些此类方面中，以下反应方案中的化合物130可以从化合物120的三甲基硅烷基中间体(在以下反应方案中指定为化合物122)制备。反应方案如下：

用于制备化合物130的方法包括形成包含第一极性非质子溶剂、甲基氯化镁、氯化铜(I)、氯化锂、氯三甲基硅烷(TMSCl)和化合物110的第一反应混合物。使第一反应混合物反应以形成包含化合物122的第一反应产物混合物。将第一反应产物混合物在水溶液中用第一猝灭剂猝灭，并且将与水不互混的非极性溶剂添加到经猝灭的反应产物混合物中。分离各相并收集包含主要量的化合物122的有机相，并浓缩以获得在溶液中的化合物122。形成包含第二极性非质子溶剂、三氯氧磷和化合物122的溶液的第二反应混合物。使第二反应混合物反应以形成包含化合物130的第二反应产物混合物。将第二反应产物混合物在水溶液中用第二猝灭剂猝灭。分离各相并收集在溶液中包含主要量的化合物130的有机相。

第一和第二极性非质子溶剂如本文别处所述。在一些方面中，第一极性非质子溶剂为THF。在一些方面中，第二极性非质子溶剂为DMF。在一些方面中，第一猝灭剂为氯化铵。在一些方面中，第二猝灭剂为磷酸钾。

在一些方面中，第一反应混合物包含每公升的化合物110约0.25至约2摩尔，或每公升的化合物110约0.5至约1.1摩尔。在一些其他方面中，第一极性非质子溶剂体积的体积与化合物110重量的比率为约3至约11L/kg、或约5L/kg至约9L/kg。相比于化合物110，MeMgCl以化学计量过量存在。在一些方面中，MeMgCl处于在THF中的溶液中，诸如3M溶液。在一些方面中，MeMgCl与化合物110的摩尔比为介于1:1与1.5:1之间，或为约1.1:1至约1.3:1。相比于化合物110，TMSCl以化学计量过量存在。在一些方面中，TMSCl与化合物110的摩尔比为介于1:1与1.2:1之间，或约1.01:1至约1.1:1。CuCl与化合物110的摩尔比为约0.05:1至约0.2:1、或约0.05:1至约0.15:1。LiCl与化合物110的摩尔比为约0.05:1至约0.2:1、或约0.07:1至约0.15:1。

在一些方面中，第二反应产物混合物包含每公升约0.5至约2摩尔或每公升的化合物122约0.7至约1.3摩尔。三氯氧磷与化合物122的摩尔比为约1.5:1至约3.1:1、或约2.1:1至约2.6:1。

在第一反应中，在一些方面中，CuCl、LiCl和第一极性非质子溶剂可以N₂环境中在反应器中在约10至约35℃的温度合并，并且冷却至约-10至约10℃。在约-10至约10℃将化合物110和TMSCl添加到反应器中。形成包含化合物122的第一反应产物混合物。在一些方面中，反应完成时间可以为至少0.5小时、至少1小时或更长。当化合物110的面积％浓度(通过HPLC)小于5、小于2、小于1、小于0.5、或小于0.1时，可以认为反应完成。将反应诸如用氯化铵水溶液猝灭，其中氯化铵与化合物110的当量比为大于1:1、约1.1:1、约1.2:1或约1.3:1。氯化铵溶液体积与化合物110的比率为约2:1至约10:1L/kg、或约3:1至约7:1L/kg。分离并收集有机相和水相。有机层在溶液中包含化合物122并且可以任选地用盐水洗涤。可以浓缩任选地经洗涤的有机层，直到所收集的馏出物体积与化合物110重量的比率为约8L/kg至约10L/kg。可以用非极性溶剂(例如，甲苯)稀释经浓缩的第一反应产物混合物，其中所添加的非极性溶剂体积与化合物110重量的比率为约1L/kg至约3L/kg。在此类方面中，可以浓缩经稀释的混合物以去除大约体积的经添加的非极性溶剂，从而产生化合物122的溶液。溶液中的化合物122测定为约40w/w％至约60w/w％、或约45w/w％至约55w/w％。基于化合物110，化合物122的产率为至少60％、至少70％或至少80％，化合物122的纯度(通过HPLC)为至少85面积％或至少90面积％。

在第二反应中，用非极性溶剂稀释来自第一反应的溶液，以实现化合物122测定为约25至约45w/w％或约30至约40w/w％或约35w/w％。在一些方面中，非极性溶剂为甲苯。可以进行第一次POCl₃添加，其中POCl₃与化合物110重量的当量比为约0.2:1至约0.4:1或约0.3:1，并且其中温度为约5至约35℃。在POCl₃之后添加与化合物110的当量比为约1.5:1至约3:1或约1.5:1至约2.5:1的DMF。进行第二次POCl₃添加，其中POCl₃与化合物110重量的当量比为约1.5:1至约2.5:1或约2:1，并将混合物加热至约50至约70℃以形成包含化合物130的第二反应产物混合物。在一些方面中，反应完成时间可以为至少2小时或更长。当化合物110的面积％浓度(通过HPLC)小于5、小于2、小于1、小于0.5、或小于0.1时，可以认为反应完成。将反应产物混合物与提供约1.2:1至约2:1或约1.4:1至约1.8:1磷酸钾与化合物110的当量比的磷酸钾水溶液合并。磷酸钾溶液体积与化合物110重量的比率为约3至约12L/kg或约6至约9L/kg。形成经分离和收集的有机相和水相。有机层用磷酸钾溶液和水洗涤以获得经洗涤的有机相(例如，甲苯)，该有机相在溶液中包含化合物130并且具有超过7的pH。过滤有机相以生成在溶液(例如，甲苯)中的化合物130。基于化合物110，化合物130的产率为至少70％或至少75％，并且化合物130的纯度(通过HPLC)为至少85％或至少88％。

化合物170的制备

在一些方面中，化合物170可以根据国际公开号WO 2018/10905中公开的方法制备。

在一些此类方面中，化合物170可以根据WO 2018/10905的方法制备，如图7和图13所示并在下文再现，通过形成包含化合物160、化学计量过量的化合物100、钯催化剂和催化剂配体、碱以及极性非质子溶剂的反应混合物：

使该反应混合物反应以形成包含化合物170的反应产物混合物。化合物170可以任选地从反应混合物分离。

反应混合物中的化合物100与化合物160的当量比为大于1:1，诸如介于1:1与1.7:1之间，约1.05:1至约1.5:1或约1.05:1至约1.2:1。“钯催化剂”可以为以商业上可接受的产率和转化率影响化学底物化合物转化为产物化合物的速率和转化率的任何钯催化剂。在一些方面中，催化钯物质为选自以下非排他性列表的钯源：[Pd(烯丙基)Cl]₂、Pd(MeCN)₂Cl₂、Pd(苯甲腈)₂Cl₂、Pd(dba)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、PdBr₂、Pd(TFA)₂、Pd(MeCN)₄(BF₄)₂、Pd₂(dba)₃、PdCy₃Cl₂、Pd(acac)₂和Pd(PPh₃)₄。在一些此类方面中，钯催化剂为Pd₂(dba)₃或Pd(OAc)₂，或为Pd(OAc)₂。配体的非限制性实例包括DPPF、DTPBF、BINAP、DPPE、DPPP、DCPE、RuPhos、SPhos、APhos(amphos)、CPhos、XPhos、t-BuXPhos、Me₄t-BuXPhos、新戊基(t-Bu)₂P、(t-Bu)₂PMe、(t-Bu)₂PPh、PCy₃、PPh₃、XantPhos和N-XantPhos。在一些方面中，配体为DPPF。极性非质子溶剂如本文别处所述。在一些方面中，溶剂为THF。反应混合物中的溶剂体积与化合物160重量的比率可以为约2:1至约30:1L/kg、约5:1至约20:1L/kg或约5:1至约15:1L/kg。反应混合物中化合物160的浓度可以为约0.1mol/L至约1mol/L、或约0.2至约0.5mol/L。催化剂与化合物160的当量比可以为约0.01:1至约0.05:1或约0.01:1至约0.03:1。配体与催化剂的当量比可以为约1.2:1至约3:1或约1.5:1至约2.5:1。在一些方面中，碱为无机碱，诸如但不限于碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。一种此类无机碱为碳酸钾。碱与化合物160的当量比合适地为介于1:1与2:1之间，或约1.2:1至约1.8:1。该反应可以在回流温度进行，通常在介于约60℃与约80℃之间。当化合物160的面积％浓度(通过HPLC)小于3、小于2、小于1或小于0.5时，可以认为反应完成。在一些方面中，反应完成时间可以为2小时、6小时、10小时、14小时、18小时、22小时或更长。

化合物170可以从反应产物混合物分离。在一些方面中，水可以以约2:1至约20:1或约2:1至约10:1的水体积与化合物160重量的比率与反应产物混合物合并。可以降低温度以诱导化合物170结晶并形成固体化合物170的悬浮液，诸如约5℃至约30℃或约15℃至约25℃，并在该温度保持至少1小时。可以诸如通过过滤或离心从反应混合物分离固体化合物170。经分离的化合物170可以任选地经干燥。在一些干燥方面中，干燥在部分真空下用N₂吹扫在约15℃至约60℃、或约30℃至约60℃、或约15℃至约50℃、或约15℃至约40℃、或约15℃至约30℃的温度进行至少2小时。基于化合物160，化合物170的产率为至少80％、至少85％或至少90％。通过HPLC，化合物170的纯度为至少95面积％、至少98面积％或至少99面积％。

在一些特定方面中，化合物170可以根据国际公开号WO 2018/10905中公开的方法制备，如图11所示。

化合物140的制备

一般而言，化合物140可以根据以下方案从化合物153和20制备：

其中化合物153的仲胺在还原剂的存在下在还原性烷基化反应中用化合物20烷基化以形成化合物140。在一些方面中，化合物140可以如图12A所示制备，并在本文中进一步描述。

在一些方面中，本文提供一种制备化合物140的方法，该方法包括：

(a)形成包含化合物153、化合物20、NaBH(OAc)₃和溶剂的反应混合物；和

(b)根据以下方案使反应混合物反应以形成包含化合物140的反应产物混合物：

在一些方面中，乙酸并非经单独添加，尽管一些可能由残留水的存在形成。在一些方面中，在步骤(a)中形成的反应产物混合物包含小于10重量％、小于5重量％、小于1重量％的乙酸，或基本上不含乙酸。在一些实施例中，NaBH^-与OAc^-和HOAc的总和的比率为小于1:3.1、或小于1:3.05、或小于1:3.01。溶剂可以为例如有机溶剂，诸如非质子有机溶剂。在一些方面中，溶剂为THF或Me-THF。在一些方面中，溶剂为THF。在一些方面中，化合物153和化合物20的来源为在溶剂中的化合物153和化合物20溶液，例如约20wt％至约50wt％的化合物153，或约30wt％至约40wt％的化合物153；以及约5wt％至约20wt％的化合物20，或约10wt％至约20wt％的化合物20。在一些方面中，该溶液通过在约5℃至约15℃、或约10℃的温度将化合物153添加到在溶剂中的化合物20的溶液中来制备。在一些方面中，将化合物153和在溶剂中的化合物20的溶液与在溶剂中的NaBH(OAc)₃悬浮液合并以形成反应混合物。在各个方面中的任一者中，反应混合物中的化合物153浓度可以为约10wt％至约30wt％、或约15wt％至约25wt％、或约20wt％。在各个方面中的任一者中，反应混合物中的化合物20浓度可以为约5wt％至约15wt％、或约6wt％至约10wt％、或约8wt％。反应混合物中的化合物20与化合物153的当量比可以为约1.1:1至约1.9:1、或约1.2:1至约1.4:1、或约1.3:1。NaBH(OAc)₃与化合物153的当量比可以为约2:1至约1:1、或约1.7:1至约1.3:1、或约1.5:1。用于形成化合物140的反应可以用N₂吹扫和/或用N₂覆盖进行。该反应通常在约25℃至约45℃、或约30℃至约40℃、或约35℃的温度进行。在一些方面中，反应完成时间可以为约0.5小时、约1小时、约2小时、约4小时或更长。当化合物153的面积％浓度(通过HPLC)小于2、小于1、小于0.5、或小于0.1时，可以认为反应完成。

在一些方面中，反应产物混合物随后与水和碱合并，其中水和碱可以单独添加。反应产物混合物可以以约1:1至约5:1L/kg或约2:1至约3:1L/kg的水体积与化合物140重量的比率与水混合。在某些方面中，混合物中所添加的水与溶剂的重量比为约0.4:1至约0.8:1，或为约0.6:1。然后可以分离各相以形成水相和有机相，并添加碱。在一些方面中，碱为无机碱。在某些方面中，碱为NaOH。碱可以例如作为水溶液，例如作为浓度为约20wt％至约40wt％或约30wt％的NaOH水溶液添加。可以添加一定量的碱以使水相的pH达到约12。例如，可以以约3:1至约1:1、或约2:1的碱与化合物140的比率添加碱。

然后可以分离化合物140，这可以包括例如一个或多个溶剂交换、蒸馏和/或结晶步骤。例如，在一些方面中，在添加碱之后，将包含化合物140的有机层分离，任选地过滤，并且将包含化合物140的有机相中的溶剂交换为另一种溶剂。溶剂交换可通过本领域技术人员已知的方法进行，如本文别处所述。在一个此类方面中，可以通过在减压下蒸馏去除包含化合物140(例如，THF)的有机相中的部分溶剂。例如，可以诸如在还原环境下，例如在约250毫巴至350毫巴、或约300毫巴汽提约40％、约50％、约60％、约70％或约80％的溶剂。可以用另一种溶剂诸如有机质子溶剂代替汽提物。有机质子溶剂可以为醇。在一些方面中，有机质子溶剂为异丙醇。在一些方面中，本文的方法进一步包括使化合物140结晶。例如，该结晶可以在本文所述的溶剂交换步骤之后。可将化合物140的溶液冷却，诸如冷却至低于40℃、低于20℃、或约5℃，并在搅拌的同时形成化合物140晶体。然后可以诸如通过过滤分离晶体，任选地用另外的溶剂洗涤，并在减压下干燥以得到经纯化的干燥化合物140晶体。在一些实施例中，化合物140的溶液用化合物140的晶体接种以促进结晶。化合物140的产率可以为至少85％或至少90％。通过HPLC，化合物140的纯度可以为至少95％、至少98％或至少98.5％。

在其他方面中，化合物140可以根据WO 2018/10905的方法制备，如图12B的最后一个步骤所示。

化合物153的制备

一般而言，化合物153可根据以下方案制备：

在此类方面中，化合物154A可从包含化合物50、化合物40、二噁烷、K₃PO₄、Pd(OAc)₂催化剂和BINAP配体的反应混合物制备。在反应混合物中，在二噁烷中的化合物50浓度约为10w/w％，K₃PO₄与化合物50的当量比为约2，Pd(OAc)₂催化剂与化合物50的当量比为约0.012:1，Pd(OAc)₂催化剂与BINAP配体的当量比为约1:1。使反应混合物在约95℃至约105℃反应约15小时以形成包含经BOC-保护的化合物154的反应产物混合物，产率为约79％。形成包含化合物154A、甲醇、10％碳上钯催化剂和氢的反应混合物。在反应混合物中，甲醇体积与化合物154A重量的比率为约5:1，碳上钯催化剂与化合物154A的重量比为约0.05:1。在一些方面中，当PG为BOC时，将化合物154A指定为化合物154。

在此类方面中，化合物153可以根据以下反应方案从化合物154A制备：

用于制备化合物153的方法包括形成包含具有保护基PG部分的化合物154A、盐酸和包含水的溶剂的反应混合物。使反应混合物反应以形成包含经去保护的化合物154A的反应产物混合物。化合物153可以任选地从反应产物混合物分离。

用于形成化合物153的反应可以用N₂吹扫和/或用N₂覆盖进行。该反应通常在约40至约70℃或约50至约60℃的温度进行。在一些方面中，反应完成时间可以为至少1小时或更长。当化合物154A的面积％浓度(通过HPLC)小于2、小于1、小于0.5或小于0.1时，可以认为反应完成。

在一些方面中，化合物153可以从反应产物混合物分离。在此类方面中，可以将反应产物混合物冷却，例如冷却至约10至约30℃，并且可以用如本文别处所述的非极性溶剂(例如，DCM)萃取反应混合物，溶剂体积与化合物153重量的比率为约3:1L/kg至约11:1L/kg或约5:1L/kg至约9L/kg。可以收集水相并用水性强无机碱水例如约30％ NaOH将其pH调节至大于11。经pH调节的水相可以用非极性溶剂(例如，DCM)萃取，溶剂体积与化合物153重量的比率为约5:1L/kg至约20:1L/kg或约8:1L/kg至约15:1L/kg。可以用非极性溶剂进行第二次水相萃取。将有机相合并并且可以用水洗涤至少一次，水的体积通常与每次非极性溶剂萃取的体积相一致。然后可以用干燥剂(例如，MgSO4)干燥合并的经洗涤的有机相并过滤。滤液在溶液中包含浓度为约2至约8w/w％或约2至约6w/w％的化合物153。在一些方面中，固体化合物153可以通过在真空下蒸发溶剂获得。在一些实施例中，所使用的溶剂为酯。在某些实施例中，固体化合物153通过从乙酸异丙酯中蒸发溶剂获得。在一些其他方面中，化合物153的溶液可以直接用于制备化合物140。化合物153的产率为至少80％或至少90％。

整体工艺

化合物200可以在图13所示的整体工艺中制备，其中步骤1至3和7至10涉及本文别处所述的国际公开号WO 2018/109050的一般方法，并且其中步骤4至6和10至12涉及本公开的反应。

化合物200的溶剂化物

本文进一步提供化合物200的溶剂化物，诸如可以在制造化合物200期间产生的那些。在一些实施例中，该溶剂化物为结晶溶剂化物。在某些实施例中，结晶溶剂化物为乙醇半溶剂化物。在一些实施例中，结晶溶剂化物为甲苯溶剂化物。在一些实施例中，结晶溶剂化物为乙醇溶剂化物。

在一些实施例中，结晶乙醇半溶剂化物的特征在于，XRPD图谱包含一个或多个(例如，一、二、三、四、五、六、七、八、九、十个或大于十个；或至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个)选自表X的特征峰。在一些实施例中，结晶乙醇半溶剂化物的特征在于，XRPD图谱包含至少四个、至少五个或所有六个以下峰：7.04、14.05、15.03、17.48、19.23和21.11(±0.2°2θ)。在一些实施例中，结晶乙醇半溶剂化物具有基本上如图17中提供的XRPD图谱。

在一些实施例中，结晶甲苯溶剂化物的特征在于，XRPD图谱包含一个或多个(例如，一、二、三、四、五、六、七、八、九、十个或大于十个；或至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个)选自表X的特征峰。在一些实施例中，结晶甲苯溶剂化物具有基本上如图18中提供的XRPD图谱。在一些实施例中，结晶甲苯溶剂化物的特征在于，XRPD图谱包含以下峰中的至少四个或全部五个：4.18、6.91、14.20、15.59和16.83(±0.2°2θ)。

在一些实施例中，结晶乙醇溶剂化物的特征在于，XRPD图谱包含一个或多个(例如，一、二、三、四、五、六、七、八、九、十个或大于十个；或至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个)选自表X的特征峰。在一些实施例中，结晶乙醇溶剂化物具有基本上如图19中提供的XRPD图谱。在一些实施例中，结晶乙醇溶剂化物的特征在于，XRPD图谱包含以下峰中的至少四个、至少五个、至少六个或全部七个：5.41、5.64、8.46、13.83、14.02、14.56和16.96(±0.2°2θ)。

表X：选定化合物200溶剂化物多晶型物的XRPD峰列表。每个单独峰的位置误差为±0.2°2θ。

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示例性实施例

E1.一种制备化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的方法，

该方法包括：

(a)形成反应混合物，该反应混合物包含化合物170、化合物181、钯催化剂和包含碱的溶剂系统，并且其中该钯催化剂与化合物170的当量比为约0.001:1至小于0.005:1；以及

(b)根据以下方案，使该反应混合物反应以形成包含化合物190的反应产物混合物：

其中Pd催化剂包含含有膦配体和至少一个钯-碳键的钯(II)物质，

其中：

(i)产生钯-碳键的片段为下式的烯丙基衍生物

其中R⁶至R¹⁰中的每一者独立地选自由以下项组成的组：H、任选地经取代的C_1-6烷基、任选地经取代的C₆芳基和任选地经取代的杂芳基；并且R⁶和R¹⁰可任选地一起形成包含芳香环的稠合双环；

其中基于化合物170，化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的产率为至少50％。

E2.根据E1所述的方法，其中产生钯-碳键的片段为下式的茚基

其中R¹¹为C_1-10烷基。

E3.根据E1或E2所述的方法，其中烯丙基衍生物选自：

(a)其中R⁶至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(b)其中R⁶为-CH₃并且R⁷至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(c)其中R⁷为-CH₃并且R⁶和R⁸至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(d)其中R⁸为-CH₃并且R⁶、R⁷、R⁹和R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(e)其中R⁶为-苯基并且R⁷至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(f)其中R⁷为-苯基并且R⁶和R⁸至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；以及

(g)结构

E4.根据E1至E3中任一项所述的方法，其中膦配体为式

其中：

R¹和R²各自独立地选自任选地经取代的C_1-12烷基、任选地经取代的C₃-C₂₀环烷基和任选地经取代的C₅或C₆芳基；并且

R³至R⁵各自独立地选自H、任选地经取代的C_1-6烷基、式-O-C_1-6烷基的烷氧化物和式-N(R¹²)(R¹³)的胺，其中R¹²和R¹³独立地选自H和C_1-6烷基。

E5.根据E1至E4中任一项所述的方法，其中膦配体为具有以下结构的SPhos

E6.根据E1至E5中任一项所述的方法，其中Pd催化剂选自：

(a)阳离子钯物质，其包含无机或有机相对离子X；以及

(b)中性钯物质，其包含经配位的无机或有机配体X。

E7.根据E6所述的方法，其中X选自卤素、羧酸根、磺酸根和无机阴离子。

E8.根据E7所述的方法，其中：

(a)羧酸根选自CH₃C(O)O^-和tBuC(O)O^-；

(b)磺酸根选自CF₃SO₃ ^-、甲苯磺酸根、苯磺酸根和硝基苯磺酸根；并且

(c)无机阴离子选自PF₆ ^-、BF₄ ^-、B(C₆F₅)₄ ^-、NO₃ ^-和SO₄ ^2-。

E9.根据E7或E8所述的方法，其中X为CF₃SO₃ ^-。

E10.根据E1至E9中任一项所述的方法，其中钯催化剂包含CF₃SO₃ ^-有机相对离子，其中膦配体为SPhos，并且其中R⁶至R¹⁰中的每一者为H。

E11.根据E1至E10中任一项所述的方法，其中溶剂系统主要包含非质子低分子量酯溶剂和水，其中非质子低分子量酯溶剂与水的体积比为约1:0.1至约1:1，并且其中将反应混合物加热至约60℃至约80℃。

E12.根据E1至E11中任一项所述的方法，其中化合物181与化合物170的当量比为大于1:1，并且钯催化剂与化合物170的当量比为约0.001:1至约0.003:1、或约0.002:1。

E13.根据E1至E12中任一项所述的方法，其中：

(a)催化剂为[(SPhos)Pd(烯丙基)]CF₃SO₃；

(b)溶剂系统主要包含乙酸乙酯和水，其中乙酸乙酯与水的体积比为约1:0.1至约1:1；并且

(c)硼酸酯为以下结构的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷：

E14.根据E1至E13中任一项所述的方法，其中：

化合物190或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的产率为至少60％、至少70％、至少80％或至少90％，并且化合物190或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的纯度为至少99面积％或至少99.5面积％。

E15.根据E1至E14中任一项所述的方法，其中：

(a)基于化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐，二聚体杂质的含量为小于0.1面积％，其中二聚体杂质具有以下结构

和

(b)基于化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐，醇和酮杂质的结合含量为小于0.25面积％，其中醇和酮杂质具有以下结构

E16.根据E1至E15中任一项所述的方法，其进一步包括使化合物190或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐反应以形成化合物200或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐，该反应包括：

(a)根据以下方案，使化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐与还原剂和碱在溶剂的存在下接触以形成化合物200、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐和

(b)分离化合物200、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐，

其中基于化合物170，化合物200或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的产率为至少60％、至少70％、至少80％或至少85％，并且化合物200或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的纯度为至少99面积％或至少99.5面积％。

E17.根据E1至E16中任一项所述的方法，其进一步包括从反应产物混合物分离化合物190或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐

E18.根据E1至E17中任一项所述的方法，其中化合物181通过以下方式制备：

(a)形成包含化合物140、碳上铂/钒催化剂、溶剂和氢的第一反应混合物；

(b)根据以下方案使第一反应混合物反应以形成包含化合物140的第一反应产物混合物

(c)形成包含化合物141、化合物90、钯催化剂、催化剂配体、碱和溶剂的第二反应混合物；以及

(d)根据以下方案，使第二反应混合物反应以形成包含化合物180的第二反应产物混合物，其中LG为离去基团

和

(e)根据以下方案，使化合物180与硼化剂在溶剂的存在下反应以形成化合物181

其中基于化合物140，化合物141的产率为至少90％或至少95％，并且

其中基于化合物141，化合物180的产率为至少60％、至少70％、至少80％，并且化合物180的纯度为至少95％、至少98％或至少99％。

E19.根据E1至E17中任一项所述的方法，其中化合物181通过以下方式制备：

(a)形成包含化合物140以及包含有机溶剂和水的溶剂的第一反应混合物的工艺；并且使该反应混合物与过渡金属催化剂在氢的存在下接触以形成包含化合物141的第一产物混合物，其中该工艺为连续流动工艺

(b)形成包含化合物141、化合物90、钯催化剂、催化剂配体、碱和溶剂的第二反应混合物；以及

(c)根据以下方案，使该第二反应混合物反应以形成包含化合物180的第二反应产物混合物，其中LG为离去基团

和

(d)根据以下方案，使化合物180与硼化剂在溶剂的存在下反应以形成化合物181

E20.根据E18或E19所述的方法，其中钯催化剂为Pd(OAc)₂；配体为Xantphos，碱为K₂CO₃；并且溶剂主要包括苯甲醚。

E21.根据E20所述的方法，其中：钯催化剂为Pd(OAc)₂；配体为DPEPhos，碱为NaOMe；并且溶剂主要包括苯甲醚。

E22.根据E18至E21中任一项所述的方法，其中离去基团为卤素或三氟甲磺酸根，或者为Br。

E23.根据E18至E22中任一项所述的方法，其中在形成第二反应混合物之前从第一反应产物混合物分离化合物141。

E24.根据E18至E23中任一项所述的方法，其中化合物140通过以下方式制备：

E25.根据E24所述的方法，其中步骤(a)中的溶剂为有机溶剂，任选地为非质子有机溶剂，任选地为THF或Me-THF。

E26.根据E24或E25所述的方法，其中NaBH^-与OAc-^-和HOAc的总和的比率为小于1:3.1；并且步骤(a)中的溶剂为THF。

E27.一种减少Suzuki偶联反应中的副产物形成的方法，该方法包括：

(a)形成包含化合物170、化合物181、钯催化剂、溶剂系统和碱的反应混合物，其中钯催化剂与化合物170的当量比为约0.001:1至小于0.005:1；以及

(b)根据以下方案，使反应混合物反应以形成包含化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的反应产物混合物：

其中：

(i)产生该钯-碳键的片段为下式的烯丙基衍生物

其中：

(a)基于化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐，二聚体杂质的含量为小于0.1面积％，其中该二聚体杂质具有以下结构

和

E28.根据E27所述的方法，其中产生钯-碳键的片段为下式的茚基

其中R¹¹为C_1-10烷基。

E29.根据E27或E28所述的方法，其中烯丙基衍生物选自：

(a)其中R⁶至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(b)其中R⁶为-CH₃并且R⁷至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(e)其中R⁶为-苯基并且R⁷至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(g)以下结构的衍生物

E30.根据E27至E29中任一项所述的方法，其中膦配体为式

其中：

E31.根据E27至E30中任一项所述的方法，其中膦配体为具有以下结构的SPhos

E32.根据E27至E31中任一项所述的方法，其中Pd催化剂选自：

(a)阳离子钯物质，其包含无机或有机相对离子X；以及

(b)中性钯物质，其包含经配位的无机或有机配体X。

E33.根据E32所述的方法，其中X选自卤素、羧酸根、磺酸根和无机阴离子。

E34.根据E33所述的方法，其中：

(a)羧酸根选自CH₃C(O)O^-和tBuC(O)O^-；

(c)该无机阴离子选自PF₆ ^-、BF₄ ^-、B(C₆F₅)₄ ^-、NO₃ ^-和SO₄ ^2-。

E35.根据E33或E34所述的方法，其中X为CF₃SO₃ ^-。

E36.根据E27至E35中任一项所述的方法，其中钯催化剂包含CF₃SO₃ ^-有机相对离子，其中膦配体为SPhos，并且其中R⁶至R¹⁰中的每一者为H。

E37.根据E27至E36中任一项所述的方法，其中溶剂系统主要包含非质子低分子量酯溶剂和水，其中非质子低分子量酯溶剂与水的体积比为约1:0.1至约1:1，并且其中将反应混合物加热至约60℃至约80℃。

E38.根据E27至E37中任一项所述的方法，其中化合物181与化合物170的当量比为大于1:1，并且钯催化剂与化合物170的当量比为约0.001:1至约0.003:1、或约0.002:1。

E39.根据E27至E38中任一项所述的方法，其中：

(a)该催化剂为[(SPhos)Pd(烯丙基)]CF₃SO₃；

(b)该溶剂系统主要包含乙酸乙酯和水，其中乙酸乙酯与水的体积比为约1:0.1至约1:1；并且

(c)硼酸酯为以下结构的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷：

E40.根据E27至E39中任一项所述的方法，其中：

基于化合物170，化合物190的产率为至少60％、至少70％、至少80％或至少90％，并且化合物190的纯度为至少99面积％或至少99.5面积％。

E41.一种提高Suzuki偶联反应中的产率的方法，该方法包括：

(a)形成包含化合物170、化合物181、钯催化剂、溶剂系统和碱的反应混合物，其中该钯催化剂与化合物170的当量比为约0.001:1至小于0.005:1；以及

(b)根据以下方案，使该反应混合物反应以形成包含化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的反应产物混合物：

其中Pd催化剂包含含有膦配体和至少一个钯-碳键的钯(II)物质，其中：

(i)产生该钯-碳键的片段为下式的烯丙基衍生物

其中基于化合物170，化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的产率为至少80％或至少85％。

E42.根据E41所述的方法，其中产生钯-碳键的片段为下式的茚基

其中R¹¹为C_1-10烷基。

E43.根据E41或E42所述的方法，其中烯丙基衍生物选自：

(a)其中R⁶至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(b)其中R⁶为-CH₃并且R⁷至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(e)其中R⁶为-苯基并且R⁷至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(g)以下结构的衍生物

E44.根据E41至E43中任一项所述的方法，其中膦配体为式

其中：

R¹和R²各自独立地选自C_1-6烷基和C₅或C₆芳基；并且

R³至R⁵各自独立地选自H、C_1-6烷基、醚和胺。

E45.根据E41至E44中任一项所述的方法，其中膦配体为具有以下结构的SPhos

E46.根据E41至E45中任一项所述的方法，其中Pd催化剂选自：

(a)阳离子钯物质，其包含无机或有机相对离子X；以及

(b)中性钯物质，其包含经配位的无机或有机配体X。

E47.根据E46所述的方法，其中X选自卤素、羧酸根、磺酸根和无机阴离子。

E48.根据E47所述的方法，其中：

(a)羧酸根选自CH₃C(O)O^-和tBuC(O)O^-；

E49.根据E47或E48所述的方法，其中X为CF₃SO₃ ^-。

E50.根据E41至E49中任一项所述的方法，其中钯催化剂包含CF₃SO₃ ^-有机相对离子，其中膦配体为SPhos，并且其中R⁶至R¹⁰中的每一者为H。

E51.根据E41至E50中任一项所述的方法，其中溶剂系统主要包含非质子低分子量酯溶剂和水，其中非质子低分子量酯溶剂与水的体积比为约1:0.1至约1:1，并且其中将反应混合物加热至约60℃至约80℃。

E52.根据E41至E51中任一项所述的方法，其中化合物181与化合物170的当量比为大于1:1，并且钯催化剂与化合物170的当量比为约0.001:1至约0.003:1、或约0.002:1。

E53.根据E41至E52中任一项所述的方法，其中：

(a)催化剂为[(Sphos)Pd(烯丙基)]CF₃SO₃；

(c)硼酸酯为以下结构的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷：

E54.根据E41至E53中任一项所述的方法，其中：

(a)基于化合物190，二聚体杂质的含量小于0.1面积％，其中二聚体杂质具有以下结构

(b)基于化合物190，醇和酮杂质的结合含量为小于0.25面积％，其中醇和酮杂质具有以下结构

以及；

(c)化合物190的纯度为至少99面积％或至少99.5面积％。

E55.一种制备化合物180、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体及其盐的方法，该方法包括：

(b)根据以下方案，使该第一反应混合物反应以形成包含化合物141的第一反应产物混合物

(d)根据以下方案，使该第二反应混合物反应以形成包含化合物180的第二反应产物混合物

其中第一反应混合物催化剂选自由以下项组成的组：Ra-Ni、Ra-Co、Pt/V@C、Co@几丁质、Ni-phen@SiO₂和Ni-phen@TiO₂，

其中基于化合物141，化合物180的产率为至少60％、至少70％、至少80％，并且化合物180的纯度为至少95％、至少98％或至少99％。E56.一种制备化合物180、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体及其盐的方法，该方法包括：

E57.根据E55或E56所述的方法，其中在形成第二反应产物混合物之前并未从第一反应产物混合物分离化合物141。

E58.根据E55至E57中任一项所述的方法，其中第一反应混合物溶剂和第二反应混合物溶剂各自主要包含极性非质子溶剂。

E59.根据E58所述的方法，其中第一反应混合物溶剂主要包含四氢呋喃。

E60.根据E51至E59中任一项所述的方法，其进一步包括溶剂交换步骤，其中在形成第二反应混合物之前，主要用极性非质子溶剂替换第一反应产物混合物溶剂。

E61.根据E60所述的方法，其中主要用苯甲醚替换第一反应产物混合物溶剂，并且其中第二反应混合物溶剂主要包括苯甲醚。

E62.根据E55至E61中任一项所述的方法，其中钯催化剂为Pd(OAc)₂并且催化剂配体为XantPhos或DPEPhos。

E63.根据E55至E62中任一项所述的方法，其中钯催化剂为Pd(OAc)₂，催化剂配体为XantPhos，并且碱为K₂CO₃；或者其中钯催化剂为Pd(OAc)₂；催化剂配体为DPEPhos，并且碱为NaOMe。

E64.根据E55至E62中任一项所述的方法，其中第一反应混合物催化剂为Pt/V@C。

E65.根据E56至E62中任一项所述的方法，其中第一反应混合物催化剂为Pd/Al₂O₃、Pt/Al₂O₃、Pd/C或Pt/C。

E66.根据E56至E65中任一项所述的方法，其进一步包括通过以下顺序的步骤分离化合物180，该步骤包括：

(e)使第二反应与水性洗液接触；

(f)分离并浓缩有机相，该有机相主要包含第二反应产物混合物中所含的全部化合物180；

(g)将经浓缩的有机相与醇和水合并；

(h)分离包含第二反应产物混合物溶剂、醇、主要为全部化合物180的有机相；

(i)浓缩经分离的有机相；

(j)将经浓缩的有机相与醇合并并冷却以形成结晶化合物180；以及

(k)分离结晶化合物180。

E67.根据E65所述的方法，其中醇为1-丁醇。

E68.一种组合物，其包含至少98.5w/w％化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐，

并且其中

(a)基于化合物190，二聚体杂质的含量为小于0.15面积％，其中该二聚体杂质具有以下结构

和

(b)基于化合物190，醇和酮杂质的结合含量为小于0.35面积％，其中醇和酮杂质具有以下结构

E68-1.一种制备化合物180、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体及其盐的方法，该方法包括：

(a)以下的工艺：形成包含化合物140和溶剂的第一反应混合物，该溶剂包含有机溶剂；以及使该反应混合物与过渡金属催化剂在氢的存在下接触以形成包含化合物141的第一产物混合物，其中该工艺为连续流动工艺

和

E69.根据E68或E68-1所述的组合物，其中基于化合物190，二聚体杂质的含量为小于0.10面积％。

E70.根据E69所述的组合物，其中基于化合物190，二聚体杂质的含量为小于0.05面积％。

E71.根据E68至E70中任一项所述的组合物，其中基于化合物190，醇和酮杂质的结合含量为小于0.30面积％。

E72.根据E71所述的组合物，其中基于化合物190，醇和酮杂质的结合含量为小于0.25面积％。

E73.根据E72所述的组合物，其中基于化合物190，醇和酮杂质的结合含量为小于0.20面积％。

E74.根据E68至E73中任一项所述的组合物，其包含至少99.0w/w％的化合物190，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐。

E75.根据E74所述的组合物，其包含至少99.5w/w％的化合物190，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐。

实例

图和实例提供制备所公开的化合物的示例性方法；本领域技术人员将理解可以使用其他合成路线来合成该化合物。尽管在图和实例中描述并讨论了具体的起始材料和试剂，但是可替换其他起始材料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，根据本公开，可使用本领域技术人员所熟知的常规化学法进一步修饰许多所述示例性化合物。

在实例中，当量和当量比基于每个反应的参考起始材料。体积/重量值，诸如L/kg和mL/g，是指基于每个反应的参考起始材料的重量计的液体组分的体积。

分析方法

可以如下进行高压液相色谱(HPLC)。

HPLC方法1-实例2至10；和比较例4至6：仪器和柱。HPLC系统：Agilent 1260系列、四元泵和自动进样器。整合系统：Waters Empower。配置：未使用Jetweaver V380混合器，脉冲补偿、0.12mm毛细管(红色)和10mm流动池。延迟体积：0.51mL。剂量：自动滴定管(例如，Metrohm 725Dosimat)或容量移液器，用于μL范围的活塞冲程移液器。固定相：Poroshell120Bonus-RP，L＝150mm，ID＝4.6mm，2.7μm。

溶液。缓冲溶液：20mM乙酸铵水溶液，1.52至1.56g乙酸铵，1000mL水，pH 5.8±0.1，必要时用乙酸调整pH。流动相A：950mL缓冲溶液，50mL乙腈。流动相B：950mL乙腈，50mL缓冲溶液。稀释剂：水/乙腈1:9v/v(例如100mL水和900mL乙腈)。

泵程序。

柱烘箱温度：25℃。柱背压：约300巴(初始条件)。进样体积：3.0μL。进样针洗涤：洗涤小瓶。进样器恒温器温度：5℃。柱冲洗：水/乙腈2:8。柱储存：乙腈。检测：DAD：245nm，带宽4nm。参考波长：关。狭缝：4nm。数据速率：5Hz，峰宽>0.05min，反应时间1s。

样品制备。空白溶液为稀释剂。对于储备溶液1，将以下参考标准溶解在10.0mL稀释剂中：7.0至8.0脱溴(Des-Brom)杂质；7.0至8.0mg半胱氨酸加合物杂质；7.0至8.0mg区域异构体(Regioisomer)杂质(化合物190区域异构体)；和7.0至8.0mg氯化物(化合物170)。对于储备溶液2，将7.0至8.0硼酸酯(化合物182)溶解在10.0mL乙腈中。对于储备溶液3，将以下参考标准溶解在100.0mL二氯甲烷中：7.0至8.0mg二聚体杂质；7.0至8.0mg仲醇杂质；7.0至8.0mg酮杂质。对于系统适用性测试(“SST”)溶液1(0.05％)，将7.0至8.0参考标准化合物200溶解在9.93mL稀释剂中，然后添加5.0μL储备溶液1、5.0μL储备溶液2和50.0μL储备溶液3。对于SST溶液2(用于THF杂质的峰分配)，将7.0至8.0mg THF杂质溶解在10.0mL稀释剂中。通过将50μL有机相样品溶解在10.0mL稀释剂中来制备样品反应混合物。

系统适用性测试。空白色谱图：将空白色谱图与分析方法中描述的色谱图进行比较；系统峰或来自所用化学品的峰不得干扰分析。选择性：就选择性和滞留时间而言，SST溶液的色谱图与随附的色谱图相当。敏感度、峰对称性：通过目视检查来审核SST溶液的色谱图。行动：在失败的情况下，样品分析无效。校正错误源后，重复空白、SST和样品分析。

如果样品色谱图中主峰的滞留时间与SST溶液色谱图中主峰的滞留时间相对应，则化合物的识别对应。面积百分比为

其中：x_i＝分析物i的百分比(％面积)；Ai＝针对分析物i(mAU*s)或(pA*s)或(counts*s)获得的峰面积；并且Aj＝分析物j＝1到n(mAU*s)或(pA*s)或(counts*s)的峰面积。减少的面积百分比仅考虑了选定的分析物。

积分范围。面积百分比：空白色谱图中存在的峰在面积百分比分析中不予考虑。减少的面积百分比分析：仅对氯化物杂质和醛杂质进行积分；如果化合物170(“氯化物”)的减少的面积百分比低于规格界限，则确定反应完成。

积分参数。调整积分参数以便对全部≥半报告水平(“RL”)的峰进行积分。未与主峰完全分离的任何杂质峰优选通过谷至谷外推法(切线切削(angential skim))积分。

峰的表如下：

分析物	RRT(大约)	RL(面积％)
			脱溴杂质	0.34	0.05
二聚体杂质	0.62	0.05
			半胱氨酸加合物杂质	0.63	0.05
硼酸酯(化合物182)	0.83	0.05
			区域异构体杂质	0.91	0.05
仲醇杂质	0.93	0.05
			醛(化合物190)	1.00	----
EtOH半缩醛杂质^a	1.04	0.05
			氯化物(化合物170)	1.18	0.05
酮杂质	1.20	0.05
			其他杂质	----	----

^a仅在SST溶液中

峰表，仅用于峰分配/信息

分析物	RRT(大约)	RL(面积％)
			硼酸杂质	0.24	0.05
THF杂质	0.34	0.05
			内酰胺杂质	0.56	0.05
二聚体杂质	1.44	0.05
			甲苯	0.98	----

通过上述HPLC方法1得出的以％w/w计的二聚体的量与以面积％HPLC方法计的二聚体的量相关，如下述相关表中所报告。

通过HPLC方法1评估的二聚体％w/w与通过其他HPLC方法确定的来自同一样品的面积％的相关性。

样品	％w/w，通过HPLC方法1	面积％方法
			1	0.35	0.31
2	0.29	0.27
			3	0.51	0.52
4	0.38	0.39

比较例1至比较例3的分析方法

比较例1：柱：Waters Atlantis T3(4.6*150mm 3μm)。流动相A：10mM甲酸铵，pH3.7。流动相B：CH₃CN.流速：1.0mL/min。进样体积：2.0uL。柱温度：45℃。UV检测波长：315nm。稀释剂：ACN。

比较例3：柱：(1)Agilent PLRP-S100A，150mm x 4.6mm，3μm或(2)Agilent PLRP-S100A，250mm x 4.6mm，5μm。流动相A：10mM水性NaOH。流动相B：乙腈。流速：1.0mL/min。进样体积：1.0uL。柱温度：(1)20℃；(2)15℃。

液相色谱质谱(LCMS)可以如下进行。柱：XDB-C18 4.6mm x 50mm，1.8μm。流动相A：水/0.05％ TFA。流动相B：CH3CN/0.05％TFA。流速：1.2mL/min。进样体积：10.0uL。柱温度：40℃。稀释剂：30:70(v/v)CH₃CN/H₂O。接口类型：ES-API+。干燥气体温度：250℃。雾化器压力：35psig。干燥气体流速：13L/min。毛细管电压：3000V。扫描范围：150至600m/z。

气相色谱(GC)可以如下进行。配备Agilent HP-5(30m*0.32mm*0.25μm)柱的Agilent 7890A系列GC系统。流速：2.0mL/min。进样体积：10.0uL。载气：N₂。稀释剂：甲醇。

质谱(MS)可使用(1)Sciex 15质谱仪在ES+模式下，或(2)Shimadzu LCMS2020质谱仪在ESI+模式下进行。除非另有说明，否则质谱数据一般仅表示母离子。在有说明的情况下，提供特定中间体或化合物的MS或HRMS数据。

核磁共振谱法(NMR)可使用任何合适的仪器进行，包括但不限于(1)Bruker AVIII300NMR光谱仪、(2)Bruker AVIII 400NMR光谱仪或(3)Bruker AVIII 500NMR光谱仪并参考四甲基硅烷。在有说明的情况下，提供特定中间体或化合物的NMR数据。

实例1

根据图12A中的反应方案制备化合物140，并且如下所示：

向在THF(110g)中的NaBH(OAc)₃(71.5g，337mmol)的温暖悬浮液(35℃)中添加(S)-2-甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪(50g，225mmol；化合物153)与在THF(136.4g)中的氧杂环丁烷-3-酮(21.2g，292mmol；化合物20)的冷(10℃)混合物，该添加历经1至2小时的期间进行。将混合物在35℃搅拌，直至达到完全转化(通常为1小时)。然后将反应混合物冷却至25℃并在40℃添加水(135g)时猝灭。相分离后，在40℃添加NaOH(99.6g，28％)以达到pH 12。相分离后，将有机相在40℃精滤，浓缩，然后在真空(300毫巴)下用2-PrOH连续交换THF，由此开始结晶。将晶体浆液冷却至5℃并搅拌至少2小时。滤出晶体，用冷2-PrOH洗涤并在减压下干燥直至达到恒重。化合物(S)-2-甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(化合物140)以89％的产率(55.8g)分离，为黄色晶体。¹H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.22(d,1H),8.11-8.18(m,1H),7.44(dd,1H),4.40-4.62(m,3H),4.30-4.40(m,1H),3.83(br d,1H),3.42(q,1H),3.08-3.18(m,1H),2.79-2.90(m,1H),2.66(br d,1H),2.08-2.20(m,1H),1.92-2.03(m,1H),1.21(d,3H)。HR-MS(ESI)：针对C₁₃H₁₈N₄O₃的计算值：278.1379；实测值：278.1406。

实例2

根据图1中的反应方案制备化合物141和180，并且如下更详细的描述：

将(S)-2-甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪(56g，201.3mmol)(化合物140)在THF(495.8g)中的溶液转移至不锈钢高压釜中并在Pt/V@C催化剂(1.12g，2w％)的存在下在60℃和4巴氢气下氢化16小时，以产生(S)-5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(化合物141)的溶液。释放压力后，滤除催化剂，用THF润洗高压釜，并且用THF洗涤滤饼。从溶液中蒸馏出THF以达到约120mL的反应器体积。添加苯甲醚并通过在减压下蒸馏(120至150毫巴，T_i 90±5℃)去除剩余的THF，以达到250mL(5V)的反应器体积。

然后在90℃的温度在氩气/氮气流下向化合物141的溶液中添加3,4-二溴-1-1甲基吡啶-2-酮(化合物90)(1.05当量)和K₂CO₃(1.5当量)，然后逐滴添加水(1.0当量)。最后，添加Xantphos(3mol％)和Pd(OAc)₂(1.5mol％)以形成混合物。将混合物加热至112至114℃的温度并搅拌，直至完全转化为化合物180(15至20小时)。将反应混合物用苯甲醚(2V)稀释，然后添加水(4V)，得到90℃的温度。分离有机相和水相。在真空(120至150毫巴)下从有机相中部分地去除苯甲醚以达到150mL(3V)的反应器体积。然后添加1-丁醇(5V)和水(4V)，然后分离有机相和水相。将包含苯甲醚、1-丁醇和化合物180的有机相转移到预热(90℃)的反应器中，并在真空(120至150毫巴)下减少反应混合物的体积以达到200mL的反应器体积，由此开始结晶。添加1-丁醇(3V)以达到350mL的结晶体积。以10℃/h的速率将悬浮液冷却至-10℃的温度，并在-10℃的温度搅拌至少6小时。通过过滤收集晶体，用冷(-5±2℃)MeOH/H₂O(1:1v/v，1.5V)和冷(-5±2℃)1-丁醇(2.5V)洗涤，并且在真空(2至10毫巴)下在70℃干燥直至重量恒定，以得到化合物180，为米黄色固体，产率为75-78％且测定为>99.0w％。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 8.47-8.62(m,2H),7.92(d,1H),7.33-7.51(m,2H),7.26(d,1H),4.39-4.69(m,4H),3.73(br d,1H),3.51(s,3H),3.38-3.45(m,1H),3.08-3.17(m,1H),2.90-3.04(m,1H),2.58(br d,1H),2.27-2.40(m,2H),2.18(br t,1H),0.96(d,3H)。HR-MS(ESI)：针对C₁₉H₂₄BrN₅O₂的计算值：433.1113；实测值：433.1130。

实例3

如根据图2中的反应方案制备化合物141和180，并且如下更详细的描述：

通过实例2的方法制备化合物141。将化合物141在THF中的溶液(152.04g，含有15g化合物141)加热至85℃，通过连续蒸馏将THF替换为苯甲醚，以得到约75mL的反应器体积。将混合物冷却至50℃，然后依次添加化合物90(16.93g，63.42mmol，当量：1.05)、无水甲醇钠(3.92g，72.48mmol，当量：1.2)，并且最后是乙酸钯(II)(203.4mg，906.1μmol，当量：0.015)和DPEphos(975.9mg，1.812mmol，当量：0.030)在苯甲醚(6.93g，7ml)中的预混红色悬浮液。然后将反应混合物加热至92℃，由此形成悬浮液。然后搅拌混合物直至实现完全转化，然后在添加水(120g)时猝灭。然后将反应混合物以1℃/min的速率冷却至10℃。然后通过过滤分离结晶化合物180并用MeOH(45mL)、H₂O/MeOH(1:1v/v，20mL)和MeOH(30mL)顺序洗涤。将晶体在真空下在45℃干燥直至重量恒定，得到化合物180，为米色固体，产率82.5％(12.6g)且纯度>99面积％。

实例4

重复实例3，但向包含化合物141的溶液的反应混合物中添加三苯基膦(4.5mol％)。该反应以98.3％的纯度提供82.4％的产率。

实例5

根据以下方案制备化合物141并从溶液中分离：

将在THF(1.06kg)中的化合物140(300g，1.078mol)的溶液置于高压釜中，并在Pt/V/@C催化剂(6.0g，2w％)的存在下在60℃和4巴氢气下氢化16小时，以在溶液中产生化合物141。冷却至环境温度并释放压力后，通过过滤收集催化剂，用THF润洗高压釜，并且用THF洗涤滤饼(177.8g总THF清洗)。从合并的溶液中蒸馏出THF(70℃，350毫巴)以达到约1.5L的反应器体积，然后冷却至37℃。添加正庚烷(1L)，由此使化合物141开始结晶并将悬浮液在27℃搅拌1.5小时。然后添加另外的正庚烷(1.25L)，将悬浮液在25℃搅拌15分钟，然后冷却至3至5℃并搅拌30分钟。然后通过过滤收集晶体，用正庚烷(1L)洗涤，并在真空下干燥以得到化合物141，产率为90.7％(242.8g)，并且纯度为>99面积％。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃):δppm7.86(dd,1H),7.26(dd,1H),6.49(dd,1H),4.53-477(m,4H),4.27(br s,2H),3.45-3.62(m,1H),3.19-3.35(M,1H),2.98-3.06(m,2H),2.51-2.70(m,2H),2.27-2.46(m,1H),2.06(dd,1H),0.92(d,3H)。HR-MS(ESI)：针对C₁₃H₂₀N₄O的计算值：248.1637；实测值：248.1647。XRF：<1ppm Pt；<2ppm V。

实例6

根据实例5的方法评估用于从化合物140制备化合物141的催化剂。结果报告在下表1中。

表1：化合物141合成总结

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在上表中，实验1和3使用50至56g化合物140、10V溶剂、1.5L带玻璃插件的高压釜，反应时间为16小时。实验1的催化剂为Noblyst P8078，并且实验3的催化剂为E101 NE/W。实验2、4和5使用5g化合物140、10V溶剂、185mL高压釜和16小时反应时间。实验6至10使用200mg化合物140、10V溶剂、35mL带有玻璃插件和振荡器的高压釜，以及16小时的反应时间。

实例7

化合物190从化合物170和182制备，利用两种催化剂浓度的各种催化剂，该浓度为(0.1mol％)0.001当量每当量化合物170或(1mol％)0.01当量每当量化合物170。在每个实验中，溶剂为THF和水，并且THF与水的体积比为4:1，溶剂体积与化合物170的比率为10:1L/kg，化合物182与化合物170的当量比为1.1:1，碱为K₃PO₄(基于化合物170，1.5当量)，反应温度为50℃，并且反应时间为18小时。18小时后，将0.25当量的乙酰半胱氨酸作为在H₂O中的60mg/mL溶液添加到反应混合物中；将混合物搅拌10分钟；并取出样品用于HPLC分析。结果报告在下表2和表3中，其中：“Comp.190”是指化合物190；“Comp.170”是指化合物170；“酮”是指酮杂质；“仲醇”是指仲种醇杂质；“二聚体”是指二聚体杂质；“Comp.182”是指化合物182；“脱溴”是指下面描述的脱溴(DesBr)杂质；结果以HPLC面积％报告。

表2和表3中的结果为在50℃在反应时间18小时后测量的以HPLC面积％表示的工艺中的值。

表2报告了阳离子性和中性Pd(SPhos)(烯丙基)化合物在1mol％催化剂负载下的活性。该表表明，相比于先前公开的[Pd(dppf)Cl₂]催化剂，产生的化合物190的量更大，而形成的二聚体的量要少得多(对于Pd(dppf)Cl₂为0.87，而对于Pd(SPhos)(烯丙基)催化剂为0.02至0.08)。表3表明，在1mol％时性能更好的催化剂中，[(SPhos)Pd(烯丙基)]OTf在0.1mol％时性能最好(化合物190的量更高，并且二聚体的量更低)。

表2：使用1mol％负载的各种阳离子性和中性Pd(SPhos)(烯丙基)催化剂以及先前使用的催化剂Pd(dppf)Cl₂的结果总结

表3：使用0.1mol％负载的各种阳离子和中性Pd(SPhos)(烯丙基)催化剂的结果的总结

数据表明，相比于先前使用的催化剂，使用如本公开中所述的(SPhos)Pd(烯丙基)-相对阴离子催化剂实现了改善的杂质特征。

实例8

根据图5B中的反应方案从化合物170和182制备化合物190。将化合物170(27.5g，80.0mmol，1.0当量)和化合物182(46.3g，88.0mmol，1.1当量)在70℃在搅拌下悬浮于乙酸乙酯(222mL，200g)中，然后彻底脱气10分钟。一次性添加[(SPhos)Pd(烯丙基)]OTf催化剂(113mg)并在25至35分钟内将悬浮液加热至70℃±3℃。然后历经55至65分钟的期间在70℃±5℃添加磷酸钾(25g)(在水(60.0g)中)的溶液。将反应产物混合物在70℃搅拌，直至工艺控制指示小于1.0面积％的化合物170。反应时间为1至2小时。

将反应产物混合物冷却至20℃Ti，然后与N-乙酰半胱氨酸(3.27g)(在水(60.0g)中)的溶液合并，该溶液已通过鼓泡用Ar脱气。用乙酸乙酯(22.4g，25.0mL)将水性N-乙酰半胱氨酸容器和转移管线向前洗涤到反应产物混合物中。将混合物在20℃±3℃搅拌15分钟。相分离后，去除下层水相。剩余的有机相在20℃±3℃与5％ NaHCO₃水溶液(100g，98mL)在搅拌下合并。停止搅拌以进行相分离(15分钟)。去除下层水相并将剩余的有机相与水(100g)合并。将混合物在20℃±3℃搅拌15分钟。停止搅拌以进行相分离(15分钟)。去除下层水相，将剩余的有机相加热至40℃±3℃，然后经活性炭R55SP过滤。将滤液收集在Schott烧瓶中，并将先前含有有机相的容器和过滤器用乙酸乙酯(22.4g，每次润洗25mL)润洗两次至含有滤液的烧瓶中。

将滤液在约85℃和在约200至300毫巴真空下浓缩至约100mL的残留体积。然后在50℃至70℃添加乙醇(350g，450mL)以形成悬浮液。将悬浮液在回流(约85℃)和大气压下浓缩至约400mL的残留体积。在回流下，所得的溶液在整个浓缩步骤中保持不变。收集工艺中的控制样品并测试残留的乙酸乙酯，并继续浓缩直至EtOAc/EtOH混合物中的EtOAc馏分不超过6.0％。如果没有达到该水平，则可以向溶液中添加另外的乙醇，然后浓缩至约400mL。在EtOAc含量降至不超过6.0％后，将溶液冷却至75℃±2℃并用化合物190的悬浮液(273mg化合物190在10.0mL乙醇中)接种。将形成的悬浮液在75℃±2℃搅拌30分钟，然后以每小时10℃的速率冷却至5℃±3℃(约7小时)。将悬浮液在5℃±3℃老化至少7小时。通过在约500毫巴真空下用滤纸在滤器上过滤来分离化合物190。收集的固体化合物190用4℃至6℃的乙醇洗涤两次，乙醇总体积为74.9g。将化合物190产物在50℃和5毫巴真空下干燥隔夜，得到48.6g化合物190(99.7面积％测定和91.4％产率)。

将上述制备化合物190的方法一式三份重复(实验1至3)，不同之处在于实验3中从乙酸乙酯到乙醇的溶剂交换如下进行：将有机相浓缩至80mL并添加乙醇(268g，340mL)。结果如下表4所示，其中“IPC”是指工艺控制测试结果；“IPC水”是指在IPC EtOAc馏分测试中测得的水含量。

表4：工艺中(IPC)和完成后的实验表征总结，针对使用[(SPhos)Pd(烯丙基)]OTf和乙酸乙酯制备化合物190的一式三份的三个实验。

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实例9

将本公开的用于从化合物182和170制备化合物190的反应与先前使用的从化合物182和170制备化合物190的反应进行比较。反应条件总结在表5中。使用旧的Pd(dppf)Cl₂催化系统，观察到在很宽范围内的酮杂质，并且最高0.29面积％(见表5)。相比之下，使用新的催化系统，观察到的酮杂质的量保持在一个狭窄范围内，具有低得多的上限(最高0.06面积％)。

表5：先前使用和目前描述的方法的条件的总结。在后处理后，在经分离的化合物中评估产率、纯度和副产物含量。“本公开”值为3个批次，总计800kg产物的平均值。

二聚体、醇和酮杂质如下所示。

该反应期间可能形成的醇杂质在检测前可被氧化成相应的酮杂质。

实例10

从化合物190制备化合物200，如以下方案中所提供：

将化合物190(50g，75.4mmol，1当量)填充入反应器中。添加THF(267g)，然后添加K₂HPO₄(6.16g，35.4mmol，0.469当量)和水(42.5g)。将混合物加热至40至45℃并搅拌约20分钟。然后，历经10至20分钟添加氢氧化钠和硼氢化钠的水性混合物(12w/w NaBH₄，40w/wNaOH，总计添加11.9g水溶液)，同时保持40至45℃的温度。监测反应器内容物，直至剩余化合物190的浓度为小于或等于0.20面积％(约一小时)。然后将85％水性磷酸(10.5g)添加到包含产物化合物200的反应产物混合物中，将反应器加热至60℃，并搅拌内容物直至硼烷加合物的含量降至或低于0.05面积％(约2小时)。

将内容物再搅拌三小时，然后冷却至40至45℃，并且分离有机相，去除，并经活性炭过滤。然后通过在大气压下在65℃浓缩至最小体积为2.6L/kg起始材料化合物190，将滤液进行溶剂交换，并添加甲醇至最终体积为6.6L/kg起始材料化合物190。将混合物接种以使化合物200开始结晶，并且溶剂交换以恒定体积继续，直至THF浓度降至或低于5.0％w/w。将所得悬浮液老化至少30分钟，历经5小时冷却至5℃，并在5℃保持至少3小时，然后使用滤器滤出化合物200的晶体并用甲醇洗涤两次。在减压下干燥晶体直至达到恒重(90％产率，测定：99.1％w/w，纯度：99.7面积％)。

实例11

将从实例10中概述的合成获得的化合物200在冷却结晶工艺中从甲苯/乙醇中再结晶。

在环境温度，将粗制化合物200在第一反应器中悬浮在60:40w/w甲苯:乙醇混合物中，然后加热至介于70至75℃之间。将悬浮液通过增泽过滤装置转移到第二反应器中，然后用60/40w/w甲苯/乙醇润洗第一反应器。第二反应器中化合物200的浓度为约20％w/w。添加乙醇，保持温度在70至75℃，直到达到20:80w/w的甲苯:乙醇比率。将该溶液冷却至50℃，用在乙醇中的化合物200的10％w/w悬浮液接种(至约2％w/w)。将经接种的悬浮液老化四小时，冷却至-10℃，老化10分钟，在15分钟内加热至45℃，并老化30分钟。将该热循环重复三次(加热至45℃，老化，冷却至-10℃，老化)，在第四次热循环后，将悬浮液冷却至介于-15℃至-10℃之间。在进一步老化至少六小时后，过滤悬浮液，滤饼用乙醇(-10℃)洗涤，并且将洗涤后的滤饼在50℃减压干燥隔夜。

比较例1

该比较例呈现一种先前使用的用于合成化合物141的方法。化合物141从化合物140制备，如下所述：

将甲醇(675mL)填充入反应烧瓶中。在搅拌下将化合物140(135g，98.9A％，537.7mmol，1当量)填充入反应烧瓶中，然后添加10％碳上钯催化剂(27g，20w/w％，59％湿)。将反应烧瓶抽空并充入N₂三次，然后抽空并充入H₂三次。将混合物于45至55℃加热15小时。将混合物冷却至20至25℃，然后过滤。将滤液在低于60℃的温度真空浓缩至几乎干燥以形成残留物。将残留物与二噁烷(675mL)合并，并将所得混合物在低于60℃的温度真空浓缩至几乎干燥以形成残留物。将残留物用二噁烷(1200mL)稀释以形成在二噁烷(1295.5g)中的化合物141溶液。化合物141的产率为90.3％，测定为8.3％，并且通过GC测量的甲醇残留物为0.13％。

根据上述方法评估用于从化合物140制备化合物141的各种溶剂。结果总结在下面的比较例1表6中，其中“Exp.”是指实验；“C 140”是指化合物140；“C 141”是指化合物141；“Pd/C”是指碳上钯催化剂，并且10％ Pd/C催化剂为59％湿；“粗制品”是指反应产物混合物中的和在后处理(过滤)之前的参考化合物的以面积％HPLC纯度的测定。

比较例1表6

根据上述方法评估用于从化合物140制备化合物141的各种碳上钯催化剂负载。结果总结在下面的比较例1表7中，其中“Exp.”是指实验；“C 140”是指化合物140，其中化合物140的纯度为98.4A％；“C 141”是指化合物141；“粗制品”是指反应产物混合物中的和在后处理(过滤)之前的参考化合物的通过HPLC进行的以面积％计的测定。

比较例1表7

根据上述方法评估用于从化合物140制备化合物141的碳上钯催化剂的回收和再利用，其中在下面的实验1至4中的每一者中化合物140的起始量为35.9mmol。结果总结在下面的比较例1表8中，其中“Exp.”是指实验；“C 140”是指化合物140，其中化合物140的纯度为98.4A％；“Pd/C”是指碳上钯催化剂；“粗制品”是指反应产物混合物中的和在后处理(过滤)之前的参考化合物的通过HPLC进行的以面积％计的化合物140测定，并且“RT”是指以分钟计的反应时间。

比较例1表8

比较例2

该比较例呈现一种先前使用的制备化合物180的方法。根据以下方案，使比较例1中制备的化合物141与化合物90反应以形成化合物180：

/>

将化合物141在二噁烷中的溶液(1295.5g，8.3％测定，433mmol，1当量)填充入反应烧瓶中。在搅拌下将化合物90(119.5g，96.7％测定，433mmol，1当量)和K₂CO₃(121g，99％测定，17.3mmol，2当量)填充入反应烧瓶中。将反应烧瓶抽空并用N₂重新填充三次。在搅拌下将Pd₂(dba)₃催化剂(9.05g，99％测定，8.66mmol，0.02当量)和Xantphos配体(10.2g，98％测定，17.3mmol，0.04当量)填充入反应烧瓶中。将反应烧瓶抽空并用N₂重新填充三次并将混合物加热至105至115℃，并将混合物在N₂下搅拌24小时。将混合物冷却至65至75℃并过滤。用热二噁烷润洗收集的固体。合并滤液和二噁烷洗涤液，并在55至65℃真空浓缩至几乎干燥以形成残留物。

将甲醇(550mL)与残留物合并，将混合物在0℃搅拌2小时，过滤混合物以收集固体形式的粗制化合物180，并将收集的粗制化合物180用冷甲醇洗涤。将粗制化合物180在55至65℃真空干燥1小时。将粗产物称重并通过HPLC分析，得到151g化合物180，纯度为97.6面积％。将粗制品与二噁烷(211g)合并，并将混合物加热至回流并在回流下搅拌15分钟。向混合物中逐滴添加异丙醇(500mL)，同时保持回流。将混合物冷却至15至25℃并在该温度搅拌1小时。过滤混合物并用异丙醇润洗收集的化合物180固体，并在60至70℃真空干燥5小时。收集化合物180(188g)，通过HPLC，纯度为99.1面积％，测定为97.6％，并且测定产率为74.1％。

根据上述方法评估用于从化合物141和90制备化合物180的K₃PO₄。结果呈现在下面的比较例2表10中，其中“Exp.”是指实验；“C 141”是指化合物141；“C 180”是指化合物180；“C 90”是指化合物90；“催化剂”是指Pd₂(dba)₃催化剂；其“粗制品”是指在14.3分钟的反应时间之后和在后处理之前的反应产物混合物中参考化合物的以面积％计的测定。

比较例2表10

根据其中反应时间为15小时的上述方法，将溶剂二噁烷和甲苯评估为用于钯催化的偶联反应的溶剂，用于从化合物141和90制备化合物180。结果呈现在下面的比较例2表11中，其中化合物90和141的量对于每个实验为24.2mmol，并且其中催化剂和配体的当量基于化合物141和90的当量。表中“Exp”为实验编号。

比较例2表11

/>

根据上述方法评估甲醇对用于从化合物141和90制备化合物180的钯催化的偶联反应的效应。结果呈现在下面的比较例2表12中，其中化合物90和141的量对于实验1至3为34.6mmol，对于实验4为2mmol。表中“Exp”为实验编号；“RT”是指反应时间。

比较例2表12

在大量实验中，化合物180(5g，94.3A％)从各种溶剂系统中结晶。结果示出在下面的比较例2表13中。

比较例2表13

比较例3

该比较例呈现一种先前使用的制备化合物182的方法。根据以下方案将如比较例2中制备的化合物180硼化以形成化合物182：

将化合物180(1.2kg，2.763mol，1当量)、双(品纳醇)二硼(1.052kg，4.145mol，1.5当量)和KOAc(0.542kg，5.526mol，2当量)填充入经惰性化的反应器中。将过量的THF(15L)填充入储存容器中，并用N₂在表面下喷射至少1小时以形成脱气的THF。在搅拌下将脱气的THF(9.78kg，11L)填充入反应器中。将Pd₂(dba)₃(6.52g，6.91mmol，0.0025当量)、XPhos(8.15g，16.58mmol，0.006当量)和脱气的THF(0.445kg，0.5L)在搅拌下合并，以在催化剂准备容器中形成混合物。然后在搅拌下将催化剂混合物添加到反应器中。将反应器的内容物用N₂在表面下喷射至少1小时。将反应器的内容物加热至60至70℃并老化至少12小时。对反应器中的内容物取样并通过HPLC评估化合物170的含量，并继续反应直至化合物170的含量为0.9面积％(通过HPLC)。将反应器内容物冷却至20至30℃以形成包含化合物182的粗制反应混合物。将水(3.6kg，3L/kg)填充入反应器中并将反应器内容物搅拌最少10分钟。从反应器中去除水层。保留在反应器中的有机层可以任选地用盐水洗涤。将反应器内容物加热至55至65℃并真空蒸馏至4L(3.3L/kg)。将THF(7.11kg，8L，6.7L/kg)填充入反应器，将反应器内容物加热至55至65℃并真空蒸馏至4L(3.3L/kg)。重复THF/蒸馏步骤。必要时可以进一步重复THF/蒸馏步骤，以将反应器内容物中的水含量减少至不超过3％。透过硅藻土(0.2kg)过滤反应器内容物，然后用THF(1.1kg，1.2L，1L/kg)润洗以产生包含化合物182的滤液。将滤液加热至55至65℃并在至少40℃的温度真空蒸馏至2至3L的减少的体积。将MTBE(8.9kg，10L/kg)填充入减少的体积中，并将所得混合物在至少40℃的温度真空蒸馏至2至3L的减少的体积。将MTBE(8.9kg，10L/kg)填充入减少的体积中，并将所得包含化合物182的混合物在50至60℃老化2小时，然后冷却至0至10℃并老化最少2小时。过滤混合物并收集化合物182作为滤饼。将滤饼用MTBE(1.86kg，2L/kg)洗涤两次。将分离的化合物182固体在减压下在50℃和N₂吹扫下干燥最少15小时以提供化合物182(1.334kg，90.3w/w％，6.2wt％THF，2wt％MTBE，1.2％燃烧残留物(ROI)，产率90.6％)。

主要杂质为DesBr杂质和二聚体杂质，如下所示：

粗制反应混合物含有0.5％至1％的DesBr和0.1％至0.5％的二聚体，并且经分离的固体含有0.1％至0.4％的DesBr和0至0.1％的二聚体。

重复上述从化合物170制备化合物180的方法，但不进行MTBE填充和蒸馏步骤。产生了92.7w/w％的化合物180，其包含2.4wt％THF、6.7wt％MTBE、0.6％燃烧残留物(ROI)，并且产率为90.1％。

比较例4

该比较例呈现先前使用的用于制备化合物190的方法，该方法使用Pd(dppf)Cl₂催化系统，以THF和H₂O作为溶剂。

根据以下方案，使化合物182与化合物170反应以形成化合物190：

将化合物170(30.0g，1当量)、化合物182(50.1g，1.1当量)和磷酸钾(27.8g，1.5当量)填充入具有THF(196g)和水(60g)的反应器中。将混合物用氩气脱气。单独地，将Pd(dppf)Cl₂(0.639g)悬浮在THF(8.9g)中并用氩气对混合物脱气，然后将该混合物添加到第一反应器中。将反应器加热至50℃并搅拌，直至观察到小于0.2面积％的化合物170(至少15小时)。

将反应混合物冷却至20℃，添加6wt％的水性N-乙酰半胱氨酸(约60mL)，并将所得混合物搅拌15分钟。分离各层，有机层用饱和水性NaCl(约60mL)洗涤，然后使用THF在大气压下共沸干燥，直至水减少至小于2.0％w/w。将所得混合物在40℃用活性炭过滤，然后将滤液通过下述经历溶剂交换为乙醇：填充入反应器，并在50℃在减压下蒸馏至大约150mL，然后加入乙醇(118g)。在这些条件下，化合物190结晶，并将悬浮液老化2小时，然后历经3小时冷却至20℃，并保持在20℃以促进晶体形成。使用滤器滤出所得晶体并用EtOH洗涤三次，然后在50℃在减压下干燥直至达到恒重。分离得到49.7g化合物190，为亮黄色粉末(产率：86％；测定：99.8％w/w；纯度：99.2面积％)，使用上述的分析方法HPLC方法1评估。

将该程序重复三次，得到以下结果：

	Exp.1	Exp.2	Exp.3
				化合物产率190	51.5g(89.1％)	47.9g(82.9％)	50.0g(86.5％)
化合物190测定(w/w％)	99.5	99.6	99.7
				化合物190纯度(面积％)	99.0	99.2	99.1
二聚体杂质(％w/w)	0.46	0.33	0.54

比较例5

以实验室规模重复比较例4(“先前工艺”)和实例8(“本工艺”)中描述的用于制备化合物190的方法，然后以试验规模和生产规模进一步进行多次评估。评估了经分离的化合物190(在后处理后，包括再结晶后)中存在的二聚体、醇和酮杂质的量，并总结在下表14中。实验室规模的批量约为30g化合物170；试验规模约为1.2至2.4kg化合物170；生产规模约为175kg化合物170。对于通常按照实例8的程序制备的不同批量，也监测工艺中(IPC)存在的二聚体的量，并通过HPLC以面积％总结在表15中。

表14：相比于本公开的方法，在以不同批量根据先前公开的方法产生的经分离的化合物190中检测的杂质的总结。

表15：在根据本工艺制备的不同批量的工艺中(IPC)观察到的二聚体的量(当化合物170的残留量<1％时取样)。

	批量	IPC二聚体(面积％)
			实验室规模	27.5g	0.12-0.28％
试验规模	2.0kg	<0.05-0.15％
			生产规模	172kg	≤0.05％

比较例6

化合物190通常遵循比较例4(“先前工艺”)和实例8(“本工艺”)的程序以生产规模制备。然后使用来自每个工艺的化合物190制备化合物200，并且如实例10和11中一般描述分离化合物200。

相比于本方法，在最终分离步骤之前和在最终分离步骤之后(如实例11中所述)在使用来自先前的化合物190制备的化合物200生产规模批次中观察到的杂质特征总结在下表16中。相比于使用先前描述的用于制备化合物190的方法，根据本方法制备化合物190导致在最终分离之前和之后在下游化合物200中的杂质较低。

表16：当使用不同的方法制备化合物190(先前方法与本方法)时，在从甲苯和乙醇中最终再结晶之前和之后，化合物200中的杂质特征总结。

实例12：化合物140氢化的连续处理方法

在作为Ehrfeld模块化微反应系统(MMRS)的一部分的Ehrfeld Miprowa实验室反应器(0224-2-2004-F，Hastelloy C-276)中进行化合物140的氢化以产生化合物141。该反应器含有具有矩形横截面(1.5mm×12mm×300mm)的反应通道。使用指定法兰(flange)来减少使用的通道数量，将四个(4个CSM或8个CSM设置)或八个(16个CSM设置)串联。设置的示意图提供在图16中。催化静态混合器(CSM)通过选择性激光熔融从316L不锈钢粉末制造，根据CSIRO的设计进行(Avril,A.等人，Continuous Flow Hydrogenations Using NovelCatalytic Static Mixers inside a Tubular Reactor.React.Chem.Eng.2017,2,180–188；Hornung,C.H.等人，Use of Catalytic Static Mixers for Continuous Flow Gas–Liquid and Transfer Hydrogenations in Organic Synthesis.Org.ProcessRes.Dev.2017,21,1311–1319；Hornung,C.H.等人，Additive Layer Manufacturing ofCatalytic Static Mixers for Continuous Flow Reactors.Johnson MattheyTechnol.Rev.2018,62,350–360；Lebl,R.等人，Scalable Continuous FlowHydrogenations Using Pd/Al2O3-Coated Rectangular Cross-Section 3D-PrintedStatic Mixers.Catal.Today 2020)。

Pd CSM经由电镀生产。为了生产Pd/Al₂O₃ CSM，经由CSIRO和澳大利亚精密电镀公司(Precision Plating Australia)的浆液涂覆技术，用Pd/Al₂O₃涂覆经3D打印的静态混合器。反应器填充有CSM，如下详述。当考虑整个通道体积时，反应器体积计算为每个CSM2.7mL，或者当仅考虑空隙体积(通道体积减去CSM本身占用的体积)时，估计为每个CSM1.7mL。

4 CSM设置：使用法兰将通道数限制为四个。前两个通道填充有由Hastelloy C-276(6114-1-3244)制成的标准人字形流动挡板(三层，45°角，支柱宽度1.0mm，间距2.0mm，长度300mm)。后两个通道填充有四个长度各自为150mm的催化静态混合器(CSM)(每个通道2个)。

8 CSM设置：使用法兰将通道数限制为四个。全部四个通道填充有八个长度各自为150mm的催化静态混合器(CSM)(每个通道2个)。

16 CSM设置：通过打开法兰，通道数增加到全部八个。全部四个通道填充有十六个长度各自为150mm的催化静态混合器(CSM)(每个通道2个)。

在线和离线UHPLC分析两者都用于监测反应工艺和产物。

离线UHPLC：在适配Waters XSelect CSH C18 XP柱(150×3mm，2.5μm粒径)的Shimadzu Nexera X2上进行，条件如下：

流动相A：用氢氧化铵将甲酸铵水溶液(10mM)调节至pH 9.0。

流动相B：乙腈

总流速：1mL/min，使用以下梯度程序：

时间(min)	A(％)	B(％)
			0	95	5
5	95	5
			23	70	30
25	70	30
			35	5	95

在238nm波长处进行分析。报告限值(r.l.)设定为0.025面积％。

在线UHPLC分析：使用适配Kinetex联苯基柱(100×2.1mm尺寸，1.7μm粒径)的Shimadzu Nexera X2系统上进行，条件如下：

等度法，溶剂B为40％固定浓度，总流速为0.4mL/min。在238nm波长处分析样品，使用2.27的化合物141:化合物140相对吸光度比。

溶剂A：水性H₃PO₄/KH₂PO₄缓冲剂(10mM)，含0.33mM正辛基磺酸钠添加剂。

溶剂B：67％ MeOH，33％水，H₃PO₄/KH₂PO₄缓冲剂(10mM)，含0.33mM正辛基磺酸钠添加剂。

代表性连续流动程序：在容量瓶中配制化合物140的输入溶液，加入所需量的水(若指示)，然后用THF填充至刻度。该溶液在搅拌或超音处理下用氮气脱气。遵循以下启动程序：

1.以期望的反应流速用甲醇冲洗反应器。

2.将背压调节器设置为期望的反应压力。

3.开始以期望的反应流速用THF冲洗反应器。

4.将恒温器设置为期望的反应温度并使其到达。

5.使系统平衡至少30分钟。

6.设置H₂流速并使压力达到所需水平。

7.在H₂到达反应压力时，暂停H₂流动。

8.短暂关闭液体泵，以将输入切换到底物溶液(使用阀门)。

9.启动泵和H₂流动，以及UHPLC进样和FT-IR测量。

关于化合物140氢化的偶氮、氧偶氮和二聚体杂质是指以下结构：

连续处理参数的初步评估

初始参数为：0.2M化合物140在THF中的溶液，不添加水，压力20巴，夹套温度80℃，使用4个催化静态混合器(CSM)。经Pd电镀的CSM仅展示出最小程度的反应(～6％转化率)，而经Pd/Al₂O₃浆液涂覆的CSM在相同条件下明显更有效(实现98.632面积％的化合物141)。不希望受理论束缚，这可归因于Pd/Al₂O₃变体的显著更高的有效表面积。

将流速从1增加到2mL/min导致化合物140的不完全转化，并且在应用这些条件下，历时30分钟的转化率似乎有所降低。该效应在较高流速(3、4和5mL/min)下更明显，这似乎显示在恒定梯度下转化率降低。流速恢复到1mL/min，此时不再观察到完全的底物转化(～95％转化率)。结果总结在下表17中。

表17：来自第一个流速筛选的离线UHPLC结果。

在使用CSM之前已经观察到这种类型的性能降低，并且可能归因于反应物质随时间推移对催化剂的抑制作用(Lebl,R.等人，Scalable Continuous Flow HydrogenationsUsing Pd/Al₂O₃-Coated Rectangular Cross-Section 3D-Printed StaticMixers.Catal.Today 2020)。解决这个问题的一种方法为包含质子溶剂和更高的反应温度。

在第二组实验中，夹套温度以20℃的步长从60℃增加到140℃；这似乎对反应产生了显著的积极影响，在转化率和随时间推移降低其侵蚀两个方面。相比于60℃，转换损耗梯度在80℃时明显更浅，并且在120℃时根本没有观察到。为了确定在此期间是否发生了任何变化，最终的一组条件为初始条件的复制品。在这两种情况之间观察到显著差异(之前的转化率为78％，之后转化率为56％)，意味着即使在更高温度也会发生一些性能损失，并且会对长期处理产生效应。

也检查了添加质子溶剂的方法，首先添加甲醇作为共溶剂。反应性和杂质特征受到包含甲醇对的很大影响，如下表17所示。

表17：使用甲醇作为共溶剂的反应的离线UHPLC结果

水(2当量)作为氢化反应的副产物产生，因此认为它的存在可能不会损害反应性能。然而，CSM使用Al₂O₃作为催化剂载体材料，导致对CSM稳定性和催化剂在水性条件下降解的担忧。

为了测试催化剂降解，在对照实验中，将一个单一CSM暴露于从4到512当量递增的水量(512当量对应于～2:1.9的THF:水体积比)。令人惊讶的是，没有观察到活性损失或可见的降解。反应器流出物的感应偶联电浆质谱(ICP-MS)分析示出钯的含量没有升高，指示CSM稳定，即使在如此高含量的水的存在下。鉴于在水的存在下的令人惊讶的稳定性，继续发展反应条件而不考虑水对CSM稳定性的影响。

使用第二个HPLC泵，将1至4当量的水与反应流一起引入。水的存在似乎显著提高反应速率，并且也防止催化剂随时间的失活。相比于无水条件(38％对73％)，所检查的最大值(4当量)提供几乎两倍的转化率水平。

也使用第二个泵使用以THF稀释的化合物140的0.5M溶液检查反应浓度。由于催化剂在较高浓度下失活，随着时间推移在最高浓度(0.5M)下观察到下降趋势。反应条件：压力＝20巴，夹套温度＝80℃，H₂＝4.5当量，总液体流速＝2.0mL/min。结果总结在下表18中。对于其余实验，使用0.4M化合物140。

表18：化合物140浓度筛选的离线UHPLC结果

使用该反应器设置，在多次实验运行中快速筛选了一系列反应参数。温度、水含量和压力全部改变。从这些实验(总计25次，包括2次重复)确定，温度为迄今为止最重要的参数，其次为H₂O负载。相反，反应压力具有相对最小的效应。从该数据绘制了表示在不同条件下转化率的预测的等高线图。观察到明显的趋势，其中较高的温度和较高的H₂O负载会提高转化率。

另外，实验性地确定H₂的流速对反应性能没有影响，只要提供足够的H₂即可。停留时间不受过量气体的影响，这可能是由于反应器内的分层流动状态。

使用8个CSM进行进一步评估

用8个CSM进行进一步的实验，以评估在该反应系统中可能达到的潜在通量。该评估的关键为在递增流速下观察到的杂质数量(偶氮+氧偶氮总量，以及二聚体)。使用4个CSM的先前实验确定更高的流速导致这些杂质的含量增加(由于更短的停留时间)，而且向输入溶液中添加水可以降低它们。检查了一系列条件，其中流速和水含量改变(表19)。夹套温度、压力和H₂当量分别设置为120℃、20巴和3.3当量(10％过量)。

表19：8个CSM工艺、不同流速和水含量的离线UHPLC分析

r.l＝报告限值，0.025面积％

全部结果(除条目7外)都显示期望产物的含量为>98.5面积％，并且起始材料化合物141的含量为<0.1面积％，并且在所测量的杂质量中观察到明显的趋势。在低流速下(条目1至3)，全部结果都显示杂质含量为<0.1面积％；而在6mL/min(条目4至6)和8mL/min(条目7至9)的增加的流速下，只有当进料溶液中包含8当量H₂O时，杂质含量才为<0.1面积％。这些实验表明，8mL/min的流速(对应于192mmol/h的通量)可能具有可接受的纯度特征。

然后通过历经两个工作日进行连续流动反应来研究反应器系统的长期稳定性：10小时，然后6小时，在两个期间之间进行溶剂洗涤；在两次运行之间将反应器在环境条件下储存在MeOH中隔夜。这评估反应器的行为、随时间推移的杂质特征，并检测任何潜在的催化剂浸出或失活。为该演示选择的实验条件为：压力＝20巴，夹套温度＝120℃，H₂＝3.3当量，液体流速8mL/min流速，6当量H₂O，化合物140浓度为0.4M。在该实验过程期间，收集了16个馏分(每小时1个)用于详细的离线分析。分馏反应器产出物的离线分析表明，化合物141的量在所测量的第一馏分中为99.2面积％，并且没有随时间推移降低—实际上观察到逐渐增加(图14A)。起始材料化合物140以及偶氮+氧偶氮(结合的)和二聚体杂质在第一馏分中含量低并且随时间推移降低(图14B)。所收集的馏分中均未提供>0.1面积％的结合的偶氮+氧偶氮杂质或二聚体杂质。历经此期间，处理了850g(3.07mol)起始材料，并且催化剂活性没有随时间损失。基于96mg(0.9mmol，12mg每CSM)的总Pd负载，这表示有效催化剂负载恰为0.011重量％，预计随着长期处理而降低。当考虑该工艺的长期稳定性时，催化剂浸出令人担忧。据此，对收集的六个馏分进行ICP-MS测量，并与输入反应混合物和溶剂空白的测量值进行比较。在任何样品中都未观察到可检测含量的Al，表明氧化铝载体不随时间降解，这与之前使用此类CSM的工作相一致(Lebl,R.等人，Scalable Continuous FlowHydrogenations Using Pd/Al2O3-Coated Rectangular Cross-Section 3D-PrintedStatic Mixers.Catal.Today 2020)。

所评估的最大通量处理(16个CSM)

从4个CSM到8个CSM的可能通量的增加高于预期的线性放大(48mmol/h到192mmol/h；四倍增加)。不希望受理论的束缚，这可能由经改进的混合所引起，其在更高的流速下实现，但也可能受到由反应放热所引起的轻微温度升高的影响。为了评估在所使用的反应器设置中可达到的最大生产率，使用16个CSM的完全容量进行另外的实验。做出小的修改，包括在反应器之前的热交换器和在反应器自身内部(流体通道之间)使用四个另外的内部温度传感器。

初步筛选实验检查了在16mL/min(根据8CSM设置的线性可放大性)以及20、24、27和30mL/min下的反应性能。令人惊讶的是，即使在30mL/min下也观察到优异的杂质特征，观察到的偶氮+氧偶氮(结合)含量为0.082面积％，二聚体杂质含量异常低(0.039面积％)。将这些条件运行1小时，以确保稳定性并处理更大量的材料。相比于预期值(图15)，所实现的通量代表了显著的改进。这对应于随着规模扩大而增加的时空产率，可能是由于在更高流速下的改善混合。由于使用的反应器通道较小(27.2mL空隙体积)，此处实现的最大时空产率为26.2mol/L/h。

比较例7：相比于连续流动处理方法，经由两种分批法制备化合物141

将实例12中所述的连续流动处理方法和分批工艺，两者都使用THF/水溶剂系统(约5％vol水)，与先前公布的使用甲苯/甲醇溶剂系统的分批法(Zhang,H.等人，Development of an Efficient Manufacturing Process for Reversible Bruton'sTyrosine Kinase Inhibitor GDC-0853.Org.Process Res.Dev.2018,22,978–990)进行比较。

PhMe/MeOH中的分批程序：在玻璃高压釜容器中，将化合物140(4.8g，17.2mmol)溶解在PhMe和MeOH的混合物(1:1v/v，27mL)中。然后，添加Pd/C 5％(湿，56.8％ H₂O，222mg)以及乙酸(492μL)和水(60μL)。将反应器关闭并密封，用H₂(1巴)吹扫3次，然后加压至20巴。然后在缓慢搅拌下将反应器加热至50℃。然后通过改变搅拌速度来控制温度以保持温度低于55℃。将反应搅拌3小时，并且在最后1.5小时保持温度升高至60℃。然后将反应冷却至35℃，然后减压并取样用于UHPLC分析，使用上述实例7中描述的UHPLC程序。

THF/H₂O中的分批程序：将Pd/C 5％(湿，56.8％ H₂O，154mg)和30mL的0.4M化合物140溶液(总计12mmol)(在THF中)填充入玻璃高压釜容器中，并添加2.4M水。将反应器关闭并密封，用H₂(1巴)吹扫3次，然后加压至20巴。然后在缓慢搅拌下将反应器加热至50℃。在反应开始时，观察到放热，并且反应温度达到61℃。然后通过降低搅拌速度来控制温度以保持温度低于60℃。将反应搅拌3小时，并且在最后1.5小时保持温度升高至60℃。然后将反应冷却至35℃，然后减压并取样用于UHPLC分析，使用上述实例7中描述的UHPLC程序。

连续流动程序：使用如上述实例12中所述的8CSM、16小时(10小时+6小时)运行的结果。夹套温度、压力和H₂当量分别设置为120℃、20巴和3.3当量(10％过量)；使用0.4M化合物140；流速为8mL/min，6当量H₂O。

表20：相比于CSM流动程序，批量比较的离线UHPLC结果。

r.l.＝报告限值，0.025面积％

实例13：其他连续处理方法

进行了另外的连续处理实验，以研究在制备氨基吡啶141时在球形载体上使用金属催化剂的影响。图23中提供了所用实验装置的示意图。固定床催化剂装在管式反应器中，向其连续馈入氢(馈入由质量流量控制器控制)和硝基吡啶140溶液(馈入由HPLC泵控制)。通过固定床催化剂后，氢化反应生成的溶液(含产物氨基吡啶141)经由手动取样单元取样，通过压力控制容器和背压调节器，然后在气液分离时收集。

研究的初始反应条件为使用3％ Pd/Al₂O₃催化剂(Al₂O₃球，由Johnson Matthey提供，代码110002)。使用小型反应器(内直径0.6cm，长度15cm)，首先通过以1mL/min的流速向反应器馈入硝基吡啶140(在THF中)的溶液(浓度0.36M)来研究反应器温度。H₂的馈入速度保持在30mL/min，并且系统压力保持在20巴。当将温度从60℃增加到更高值时，硝基吡啶140向氨基吡啶141的转化率提高。同时，如通过HPLC判断，已知不希望的杂质(偶氮、氧偶氮和二聚体)的量都减少至低于0.20面积％。如表21中总结，在较高的温度下，未鉴定的杂质的总和也降低，在T_mantel＝100℃时达到最佳值(条目3)。将温度进一步增加至T_mantel＝120℃并没有带来任何好处，因为它产生了更多的未知杂质(条目4)。

表21.使用3％ Pd/Al₂O₃催化剂在不同反应器温度对化合物140进行硝基还原的HPLC结果。

将反应器温度设置为100℃后，简要研究了系统压力，但在10至30巴的范围内没有观察到重大差异，因此决定将该值保持在20巴以进行进一步研究。关于H₂馈入，观察到H₂少量过量于反应化学计量所需的量(即，对于硝基吡啶140为3当量)是必要的，但大量过量没有带来任何好处。与在催化静态混合器的情况下观察到的情况(参见实例12)相反，使用水作为添加剂并没有提供任何特别的优势(表22)，因此决定在没有这种添加剂的情况下继续实验。

表22.在表21条目2(T_mantel＝80℃)报告的条件下，在存在和不存在水作为添加剂下获得的结果。

在确立用于还原硝基吡啶140的反应条件(参见表21，条目3)后，测试了不同的催化剂类型(金属载体＝氧化铝球和碳颗粒)。金属含量为3％的氧化铝承载的Pd和Pt颗粒在产物纯度方面表现非常相似，分别达到98.90和98.70面积％的化合物141。接下来，在相同条件下测试金属负载为5％的活性炭颗粒，得到纯度>99.0面积％的产物。这些碳基催化剂进一步表明铂的性能优于钯。使用Evonik提供的5％ Pt/C催化剂P8109获得了完全转化时99.61面积％产物纯度的最佳结果(图20)。该实例13中提供的催化剂负载为干wt％。

两种5％ Pt/C催化剂(一种来自Johnson Mattehy，型号110001；另一种来自Evonik，型号P8109)经鉴定为最具前景，接下来在化合物141的产生中随时间推移对这些催化剂进行评估。图21总结了观察到的结果，该结果显示/>P8109在很长一段时间内具有优越的活性，而JM 110001在所选择的反应条件下，在所研究的反应中，在大约2小时后表现出性能下降。

最后，结合上述评估，将硝基吡啶140的还原按比例放大，增加了反应器体积和氢化工艺的通量，如下所述。

液体进料：制备0.36M硝基吡啶140溶液(在脱气THF中)作为连续氢化系统的液体进料。

催化剂床：用催化剂5％ Pt/C EvonikP8109(4.9g)填充管式反应器(内直径1.2cm，长度15cm)。

在开始反应之前，反应器以5mL/min的速度用THF冲洗20分钟。在此期间，将反应器加热至期望温度(T_mantel＝100℃)，并使用质量流量控制器以150mL/min的速率将氢馈入反应器，并将系统压力设置为20巴。一旦系统经预处理，即将液体进料从THF切换到上面制备的硝基吡啶140溶液。液体进料速率保持在10mL/min，H₂进料速率以300mL/min增加，反应条件保持为T_mantel＝100℃和20巴，同时定期(每20min)对产出反应混合物进行采样并随时间推移收集它。继续氢化总计6小时。此后，将液体进料再次切换为THF以洗涤系统，然后将其冷却并通过将气体进料切换为氩气再次使其呈惰性。第二天，重复启动反应的完整程序，硝基吡啶140的氢化在上述相同条件下重新开始并保持1小时。目的是证明可以再次使用催化剂床并获得相当的结果。总之，使用相同的催化剂床进行连续氢化总计7小时，以60g/h的速率还原硝基吡啶140。

通过对随时间推移取样的反应溶液进行HPLC分析来监测反应的结果和工艺随时间推移的稳定性，观察期望产物的纯度和不期望杂质的形成。图22总结了随时间推移从来自固定床催化剂的溶液中取样的氨基吡啶141的HPLC纯度。

单独收集来自氢化工艺的溶液的两个部分，以评估在整体工艺的两个不同阶段收集的材料的总体纯度和产率。A部分由在流动工艺的前195分钟期间收集的50g溶液组成。B部分由在介于195至380分钟反应时间之间收集的100g溶液组成。通过在真空下蒸发溶剂直至达到恒重来分离存在于每一部分中的产物，从而分别以85.6％和89.6％的产率得到氨基吡啶141。两种经分离的材料的纯度报告在表23中。

表23.来自使用固定催化剂床的140流动氢化的经分离的材料的纯度

从A部分和B部分中分离的材料的XRF分析未检测到Pt或其他金属的任何痕迹(r.l.＝1ppm)，显示在该工艺期间没有发生金属浸出到产物中。

实例14：化合物200的各种结晶溶剂化物的制备

乙醇半溶剂化物：将100.9mg非晶形化合物200悬浮在1.2mL乙醇中并在0℃老化5天。白色悬浮液通过离心过滤在0℃分离。湿滤饼在环境温度露天储存时干燥。将样品在50℃在真空下进一步干燥3天，然后通过XRPD进行表征。XRPD光谱提供在图17中，并且峰列表提供在表X中。

甲苯溶剂化物：将203.2mg非晶形化合物200在环境温度暴露于甲苯蒸气7天。将所得湿粉末在甲苯蒸汽下在100毫巴/环境温度轻柔干燥2天，然后通过XRPD进行表征。XRPD光谱提供在图18中，并且峰列表提供在表X中。

乙醇溶剂化物：在80℃，将98.1mg非晶形化合物溶解在10mL乙醇中。将溶液冷却并增泽过滤以获得无颗粒溶液。将澄清溶液重新加热至80℃，然后在搅拌下快速冷却。将所得悬浮液在-10℃搅拌2天。通过过滤分离晶体并通过XRPD表征。XRPD光谱提供在图19中，并且峰列表提供在表X中。

XRPD表征：使用Stoe Stadi P衍射仪(Cu K_α1辐射初级Ge单色仪，Mythen 1K硅条检测器，角度范围3°至42°2θ，步长0.02°2θ，每步骤的测量时间为20秒)在环境条件下以透射几何形状记录X射线衍射图谱。该物质不经进一步处理(例如研磨或筛分)即制备并分析样品。X射线衍射数据的测量和评估使用WinXPOW软件(STOE&Cie GmbH,Darmstadt,Germany)进行。每个单独峰的位置误差为±0.2°2θ。

尽管为了清楚理解起见，通过图标和实例的方式对上述发明进行了详细描述，但是这些描述和实例不应被解释为限制本发明的范围。据此，全部合适的修改和等效物都可以认为落入由所附权利要求书限定的本发明的范围内。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容均通过引用明确以其整体并入。

Claims

1.一种制备化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的方法,

所述方法包括：

(a)形成反应混合物，所述反应混合物包含化合物170、化合物181、钯催化剂和包含碱的溶剂系统，并且其中所述钯催化剂与化合物170的当量比为约0.001:1至小于0.005:1；以及

(b)根据以下方案，使所述反应混合物反应以形成包含化合物190的反应产物混合物：

其中：

(i)产生所述钯-碳键的片段为下式的烯丙基衍生物

其中R⁶至R¹⁰中的每一者独立地选自由以下项组成的组：H、任选地经取代的C_1-6烷基、任选地经取代的C₆芳基和任选地经取代的杂芳基；并且

R⁶和R¹⁰可任选地一起形成包含芳香环的稠合双环；

2.根据权利要求1所述的方法，其中：

(a)基于化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐，二聚体杂质的含量为小于0.1面积％，其中所述二聚体杂质具有以下结构

并且

(b)基于化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐，醇和酮杂质的结合含量为小于0.25面积％，其中所述醇和酮杂质具有以下结构

3.根据权利要求1或2所述的方法，其进一步包括使化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐反应以形成化合物200、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐，所述反应包括：

(a)根据以下方案，使化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐与还原剂和碱在溶剂的存在下接触以形成化合物200、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐

以及

其中基于化合物170，化合物200、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的产率为至少60％、至少70％、至少80％或至少85％，并且化合物200、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的纯度为至少99面积％或至少99.5面积％

4.一种减少Suzuki偶联反应中的副产物形成的方法，所述方法包括：

(a)形成包含化合物170、化合物181、钯催化剂、溶剂系统和碱的反应混合物，其中所述钯催化剂与化合物170的当量比为约0.001:1至小于0.005:1；以及

(b)根据以下方案，使所述反应混合物反应以形成包含化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐的反应产物混合物：

(i)产生所述钯-碳键的片段为下式的烯丙基衍生物

其中：

以及

5.一种提高Suzuki偶联反应中的产率的方法，所述方法包括：

其中：

(i)产生所述钯-碳键的片段为下式的烯丙基衍生物

其中R⁶至R¹⁰中的每一者独立地选自由以下项组成的组：H、任选地经取代的C_1-6烷基、任选地经取代的

C₆芳基和任选地经取代的杂芳基；并且R⁶和R¹⁰可任选地一起形成包含芳香环的稠合双环；

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中产生所述钯-碳键的所述片段为下式的茚基

其中R¹¹为C_1-10烷基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述烯丙基衍生物选自：

(a)其中R⁶至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(b)其中R⁶为-CH₃并且R⁷至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(e)其中R⁶为-苯基并且R⁷至R¹⁰中的每一者为H的衍生物；

(g)以下结构的衍生物

8.根据1至7中任一项所述的方法，其中膦配体具有下式

其中：

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述膦配体为以下结构的SPhos

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述Pd催化剂选自：

(a)阳离子钯物质，其包含无机或有机相对离子X；以及

(b)中性钯物质，其包含经配位的无机或有机配体X。

11.根据权利要求10所述的方法，其中X选自卤素、羧酸根、磺酸根和无机阴离子。

12.根据权利要求11所述的方法，其中：

(a)所述羧酸根选自CH₃C(O)O^-和tBuC(O)O^-；

(b)所述磺酸根选自CF₃SO₃ ^-、甲苯磺酸根、苯磺酸根和硝基苯磺酸根；并且

(c)所述无机阴离子选自PF₆ ^-、BF₄ ^-、B(C₆F₅)₄ ^-、NO₃ ^-和SO₄ ^2-。

13.根据权利要求11或12所述的方法，其中X为CF₃SO₃ ^-。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述钯催化剂包含CF₃SO₃ ^-有机相对离子，其中所述膦配体为SPhos，并且其中R⁶至R¹⁰中的每一者为H。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述溶剂系统主要包含非质子低分子量酯溶剂和水，其中所述非质子低分子量酯溶剂与水的体积比为约1:0.1至约1:1，并且其中将所述反应混合物加热至约60℃至约80℃。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中化合物181与化合物170的当量比为大于1:1，并且所述钯催化剂与化合物170的当量比为约0.001:1至约0.003:1，或约0.002:1。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中：

(a)所述催化剂为[(SPhos)Pd(烯丙基)]CF₃SO₃；

(b)所述溶剂系统主要包含乙酸乙酯和水，其中乙酸乙酯与水的体积比为约1:0.1至约1:1；并且

(c)硼酸酯为以下结构的4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷：

18.一种制备化合物180、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体和其盐的方法，所述方法包括：

(a)形成包含化合物140、催化剂、溶剂和氢的第一反应混合物；

(b)根据以下方案，使所述第一反应混合物反应以形成包含化合物141的第一反应产物混合物:

(d)根据以下方案，使所述第二反应混合物反应以形成包含化合物180的第二反应产物混合物

其中第一反应混合物催化剂选自由以下项组成的组：Ra-Ni、Ra-Co、Pt/V@C、Co@几丁质、Ni-phen@SiO₂和Ni-phen@TiO₂，其中基于化合物140，化合物141的产率为至少90％或至少95％，并且

19.一种制备化合物180、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体和其盐的方法，所述方法包括：

(a)以下的工艺：形成包含化合物140和溶剂的第一反应混合物，所述溶剂包含有机溶剂；以及使所述反应混合物与过渡金属催化剂在氢的存在下接触以形成包含化合物141的第一产物混合物，其中所述工艺为连续流动工艺

(c)根据以下方案，使所述第二反应混合物反应以形成包含化合物180的第二反应产物混合物，其中LG为离去基团

以及

20.根据权利要求18或19所述的方法，其中在形成所述第二反应产物混合物之前，不从所述第一反应产物混合物分离出化合物141。

21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中第一反应混合物溶剂和第二反应混合物溶剂各自主要包含极性非质子溶剂。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述第一反应混合物溶剂主要包含四氢呋喃。

23.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述钯催化剂为Pd(OAc)₂并且所述催化剂配体为XantPhos或DPEPhos。

24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述钯催化剂为Pd(OAc)₂，所述催化剂配体为XantPhos并且所述碱为K₂CO₃；或其中所述钯催化剂为Pd(OAc)₂；所述催化剂配体为DPEPhos并且所述碱为NaOMe。

25.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述第一反应混合物催化剂为Pt/V@C。

26.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其中所述第一反应混合物催化剂为Pd/Al₂O₃、Pt/Al₂O₃、Pd/C或Pt/C。

27.一种组合物，其包含至少98.5w/w％化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐，

并且其中

(a)基于化合物190，二聚体杂质的含量为小于0.15面积％，其中所述二聚体杂质具有以下结构

以及

(b)基于化合物190，醇和酮杂质的结合含量为小于0.35面积％，其中所述醇和酮杂质具有以下结构

28.根据权利要求27所述的组合物，其中基于化合物190，所述二聚体杂质的含量为小于0.10面积％。

29.根据权利要求28所述的组合物，其中基于化合物190，所述二聚体杂质的含量为小于0.05面积％。

30.根据权利要求27至29中任一项所述的组合物，其中基于化合物190，所述醇和酮杂质的结合含量为小于0.30面积％。

31.根据权利要求30所述的组合物，其中基于化合物190，所述醇和酮杂质的结合含量为小于0.25面积％。

32.根据权利要求31所述的组合物，其中基于化合物190，所述醇和酮杂质的结合含量为小于0.20面积％。

33.根据权利要求27至32中任一项所述的组合物，其包含至少99.0w/w％化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐。

34.根据权利要求33所述的组合物，其包含至少99.5w/w％化合物190、或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或盐。