KR20210046013A

KR20210046013A - 크로마놀 유도체의 합성

Info

Publication number: KR20210046013A
Application number: KR1020217007177A
Authority: KR
Inventors: 멜라니 바인가르텐; 볼프강 지겔; 미하엘 풀
Original assignee: 바스프 에스이
Priority date: 2018-08-17
Filing date: 2019-08-16
Publication date: 2021-04-27
Also published as: CA3107909A1; US20210309626A1; EP3837247B1; JP2021534157A; WO2020035600A1; JP7483681B2; EP3837247A1; CN112839932A

Abstract

본 발명은 크로마놀 (chromanol) 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 일반 화학식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며,

식에서 R¹, R² 및 R³ 은 서로 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고, R⁴는 수소 및 C₁-C₆-알카노일로부터 선택되고, 그리고 X 는 C₁-C₂₀-알킬 및 C₂-C₂₀-알케닐로부터 선택된다.

Description

크로마놀 유도체의 합성

본 발명은 크로마놀 유도체 (chromanol derivatives) 의 제조 방법, 특히 비타민 E 패밀리에 속하는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

비타민 E는 생물학적 시스템에서 가장 중요한 지용성 항산화제이다. 용어 비타민 E는 인간 건강에 가장 적합한 비타민 E인 (2R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4R,8R)-4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올(I.1) 의 생물학적 활성을 갖는 모든 토콜 (tocol) 및 토코트리에놀 유도체 (tocotrienol derivatives) 를 포함한다 (예를 들어 W. Bonrath et al., Angew. Chem. Int. ed., 2012, 51, 12960 - 12990; T. Netscher, Vitamins and Hormons, 2007, Elsevier Inc. volume 76, 155 를 참조).

천연 비타민 E는 화학식 I.1 내지 I.4의 토코페롤 화합물 (α-, β-, γ- 및 δ-토코페롤) 뿐만 아니라 화학식 I.5 내지 I.8의 토코트리에놀 화합물 (α-, β-, γ- 및 δ-토코트리에놀) 을 포함한다.

이러한 천연 발생 화합물은 단일 이성질체의 형태로 존재하며, 즉 α-, β-, γ-, 및 δ-토코페롤 (I.1 내지 I.4) 은 2R,4R,8R 구성을 갖고, 상응하는 α-, β-, γ-, 및 δ-토코트리에놀 (I.5 내지 I.8) 은 2R,3E,7E 이성질체로서 존재한다.

산업적으로, α-토코페롤은 주로 모든 라세미 α-토코페롤 (all-rac-I.1) 및 모든-rac-α-토코페롤 아세테이트 (all-rac I.1a) 의 형태로 제조되며, 이는 모든 8개의 가능한 입체이성질체의 등몰 혼합물을 나타낸다. 전형적으로, 모든-라세미 α-토코페롤은 반응식 1에 도시된 바와 같이, 트리메틸히드로퀴논 (III.1) 과 모든-라세미 이소피톨 (all-rac-이소피톨) 의 축합을 통해 합성된다. 이러한 축합 반응은 트리메틸히드로퀴논(III.1) 의 프리델-크래프트 알킬화 (Friedel-Crafts alkylation) 에 이은 폐환 반응을 포함한다. 이렇게 얻은 모든-라세미 α-토코페롤 (all-rac-I.1) 을 아세트산 무수물과의 에스테르화를 통해 더욱 안정한 아세테이트 형태 (all-rac-I.1a) 로 전환시킨다.

반응식 1: 모든 라세미 α-토코페롤 (아세테이트) 의 산업적 합성.

다른 토코페롤, 즉, β-, γ- 및 δ-토코페롤 뿐만 아니라 상응하는 토코트리에놀, 특히 α-토코트리에놀은 일반적으로 유사한 방식으로 생산된다.

지난 수십 년간, α-토코페롤의 생산을 위한 많은 공정들이 개발되었다. 이러한 많은 방법에서 중요한 단계는, 반응식 1에 도시된 바와 같이, 상응하는 히드로퀴논 전구체의 프리델-크래프트 알킬화이며, 이는 프리델-크래프트 촉매의 존재 하에 수행된다.

일반적으로, 아연 클로라이드, 알루미늄 클로라이드, 주석 클로라이드, 철 클로라이드, 티타늄 테트라클로라이드 또는 보론 트리플루오로에테레이트와 같은 강한 루이스 산, 및 강한 루이스 산과 염산, 황산 및 인산과 같은 강한 브뢴스테드 산의 조합이 이러한 프리델-크래프트 반응을 위한 촉매로서 사용된다.

WO 9728151은, 예를 들어, 145 내지 155℃ 범위의 상승된 반응 온도에서 균질한 브뢴스테드 산 및 루이스 산, 예컨대 오르토보론산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산 또는 붕소 트리플루오로에테레이트를 사용하여, 환형 카르보네이트 용매의 존재 하에 이소피톨을 갖는 2,3,5-트리메틸히드로퀴논의 α-토코페롤로의 반응을 기술한다.

그러나, 이러한 촉매의 사용은 여러 가지 단점과 연관되어 있다. 우선, 이들은 부산물의 형성을 촉진할 수 있다 (예를 들어, 옥살산, 타르타르산 또는 시트르산의 사용은 일반적으로 원치않는 피타디엔 (phytadiene) 의 형성을 증가시킨다). 또한, 이들 촉매는 전형적으로 물에 대한 불안정성 때문에 회수되고 재사용될 수 없다. 또한, 상기 촉매는 화학양론적 양 또는 높은 촉매 로딩 (high catalytic loading) 으로 사용된다. 게다가, 이들 촉매는 전형적으로 부식성이고, 아연 또는 주석과 같은 중금속을 함유하는 폐기물이며, 염화물이 종종 수득된다.

이러한 단점을 극복하기 위해, 불균질 촉매 (heterogeneous catalyst) 가 프리델-크래프트 알킬화를 위한 촉매로서 적용되었다.

Odinokov et al., ARKIVOC 2003, (xiii), 101 - 118 및 Scegolev et al., UDK: 547.814.I.07 1982, VINITI 7.09.82, No. 4780-82는, 예를 들면, 히드로퀴논과 3차 이소프레노이드 알릴 알코올의 반응에서 제올라이트 촉매, 예를 들면, Tseokar-10 또는 ASNC-ZP의 사용을 기술한다. 제올라이트의 사용은 반응이 높은 희석으로 수행되어야 하고 이러한 제올라이트는 종종 상업적 이용이 가능하지 않다는 단점을 갖는다.

Y. Tachibana, Bull. Chem. Soc. 일본, 1977, 50(9), 2477은 이소피톨과 트리메틸히드로퀴논의 반응에서 촉매로서 염화 아연 또는 염화 주석 처리된 강산성 이온-교환된 수지, 예컨대 앰버리스트 15의 사용을 기술한다. 그러나, 이러한 촉매들은 전형적으로 낮은 촉매 활성을 겪으며, 중금속 및 염화물을 함유하는 폐기물들이 생성된다.

EP 677520 A1 및 Matsui et al., Bull. Chem. Soc. 일본, 1996, 69, 137은 이소피톨과 트리메틸히드로퀴논의 반응을 위한 촉매로서 염화 스칸디움 또는 다른 금속 염, 예컨대 이트륨, 란타넘 등에 의한 처리를 통한 이온교환된 벤토나이트, 몬모릴로나이트 또는 사포나이트의 사용이 다량의 촉매를 요구한다는 단점이 있다고 기재하고 있다.

DE 2404621은 특정 산 강도를 갖는 고체 산 촉매를 사용하여 트리메틸히드로퀴논을 피톨, 이소피톨 또는 이의 유도체와 반응시켜 α-토코페롤을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 그 중에서도, 산 점토, 벤토나이트, 카올린 또는 모데나이트와 같은 산성을 나타내는 천연 발생 미네랄이 적합한 촉매로 언급된다. 구체적인 예에서, 벤토나이트는 51.8% 수율로 원하는 α-토코페롤을 생성하는 촉매로서 사용된다. 또한 여기서는, 다량의 촉매가 필요하고, 수득되는 수율은 중간이다.

모든 라세미 α-토코페롤의 산업적 합성에서 방향족 빌딩 블록으로 일반적으로 사용되는 2,3,5-트리메틸퀴논 (III.1) 은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 2,3,5-트리메틸퀴논 (II.1) 의 환원에 의해 수득된다.

반응식 2:

이들 퀴논을 상응하는 히드로퀴논으로 환원시키기 위한 많은 방법들이 개발되었다.

EP0264823B2는 예를 들어, 알칼리 금속 함유 실리카 알루미나에 서포트로서 증착된 백금족 금속으로부터 선택된 수소화 촉매의 존재 하에 2,3,5-트리메틸퀴논을 촉매 수소화시켜 2,3,5-트리메틸히드로퀴논을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 이러한 촉매 수소화 반응에 적합한 용매로서, 지방족 알코올, 방향족 알코올, 케톤, 유기산, 유기산 에스테르, 에테르, 환형 에테르, 락톤 및 이들의 혼합물이 제안된다.

상기 개발의 주요 초점은 환경적으로 유해한 시약 및 촉매를 피하고 반응 절차를 단순화하게 하는, 특히 생성물의 단리 (isolation) 를 단순화하게 하는 적합한 반응 조건의 확인이다. 따라서, 이미 알려진 것들에 대한 대안을 제공하는 새로운 방법들 및 새로운 시약들이 지속적으로 연구되고 있다.

따라서, 본 발명의 목적은, 고가의 부식성 및/또는 환경적으로 유해한 촉매 및 용매를 적용할 필요 없이, 효율적이고 높은 수율 및 선택성으로 원하는 생성물을 제공하는, 상응하는 벤조퀴논 전구체로부터 출발하는 비타민 E 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다. 방법은 단순해야 하고 힘든 정제 절차는 피해야 한다. 그 밖에 대규모 생산에도 적용이 가능해야 하며, 적용된 촉매는 재활용이 가능해야 한다.

놀랍게도, 이러한 목적 및 추가의 목적은 카르보네이트 용매의 존재하에 벤조퀴논 전구체를 상응하는 히드로퀴논으로 촉매 수소화 (catalytic hydrogenation) 시킨 후, 이렇게 수득된 히드로퀴논을 프리델-크래프트 알킬화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 달성되는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 일반 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로,

[식에서

R¹, R² 및 R³ 은 서로 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고,

R⁴는 수소 및 C₁-C₆-알카노일로부터 선택되고, 그리고

X 는 C₁-C₂₀-알킬 및 C₂-C₂₀-알케닐로부터 선택됨]

a) 일반 화학식 II 의 퀴논 화합물을 제공하는 단계

[식에서 R¹, R²및 R³ 은 상기에 정의된 바와 같음]

b) 수소, 수소화 촉매의 존재 하에 및 카르보네이트 용매의 존재 하에 단계 a)에서 제공된 화학식 II의 퀴논 화합물을 촉매 수소화하여 일반 화학식 III의 히드로퀴논 화합물을 수득하는 단계,

[식에서 R¹, R²및 R³ 은 상기에 정의된 바와 같음]

c) 축합 촉매의 존재 하에, 단계 b)에서 제공된 히드로퀴논 화합물 III을 일반 화학식 IV.a 또는 IV.b의 불포화 화합물과 반응시키는 단계

[식에서

X 는 상기에 정의된 바와 같고,

Y 는 OH, 할로겐, -O-R¹¹, -S-R¹² 및 -SO₂-R¹² 로부터 선택되고,

R¹¹ 은 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알카노일 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되고, 그리고

R¹² 는 C₁-C₆-알킬, 트리플루오로메틸 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐 및 메틸로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 라디칼로 치환됨], 및

d) R⁴가 C₁-C₆-알카노일로부터 선택되는 경우, 단계 c)에서 수득된 축합 생성물을 에스테르화 촉매의 존재 하에 C₂-C₇-카르복실산 또는 C₂-C₇-카르복실산 무수물과 반응시키거나, 또는

상기 c) 단계에서 수득된 축합 생성물을 염기의 존재 하에 활성화된 C₂-C₇-카르복실산과 반응시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 문맥에서, 본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 3 ("C₁-C₃-알킬"), 1 내지 4 ("C₁-C₄-알킬"), 1 내지 6 ("C₁-C₆-알킬") 또는 1 내지 20 ("C₁-C₂₀-알킬") 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C₁-C₃-알킬은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다. C₁-C₄-알킬은 부가적으로 n-부틸, 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소부틸) 또는 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸) 이다. C₁-C₆-알킬은 추가로 또한 예를 들어, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸 또는 1,3-디메틸부틸이다. C₁-C₂₀-알킬은 추가로 또한, 예를 들어, n-헵틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,4-디메틸펜틸, n-옥틸, 이소옥틸, 2-에틸헥실, n-노닐, 이소노닐, n-데실, 이소-데실, 2-프로필헵틸, n-운데실, 이소운데실, 2,4-디메틸노닐, n-도데실, 이소도데실, n-트리데실, 이소트리데실, 테트라데실, 이소테트라데실, 헥사데실, 이소헥사데실, 4,8,12-트리메틸트리데실, 옥타데실, 이소옥타데실 등이다.

본 발명의 문맥에서, 용어 "C₁-C₄-알카노일"은 상기 정의된 바와 같이 분자의 나머지 부분에 카르보닐 [(C=O)] 기를 통해 부착된 C₁-C₄-알킬 기를 의미한다. 용어 "C₁-C₆-알카노일"은 상기 정의된 바와 같이 분자의 나머지 부분에 카르보닐 [(C=O)] 기를 통해 부착된 C₁-C₆-알킬 기를 의미한다. C₁-C₄-알카노일은 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 1-메틸프로필카르보닐, 2-메틸프로필카르보닐 또는 1,1-디메틸에틸카르보닐이다. C₁-C₆-알카노일은 추가로, 예를 들어, n-펜틸카르보닐, 1-메틸부틸카르보닐, 2-메틸부틸카르보닐, 3-메틸부틸카르보닐, 1,2-디메틸프로필카르보닐, n-헥실-카르보닐, 1-메틸펜틸카르보닐, 2-메틸펜틸카르보닐, 3-메틸펜틸카르보닐, 4-메틸펜틸카르보닐 또는 1,3-디메틸부틸카르보닐이다.

용어 "할로겐"은 각 경우에 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 말한다. 페닐 상의 치환체로서 할로겐은 바람직하게는 Cl 또는 Br이다.

본 발명의 방법에 의해 수득가능한 화합물은 일반 화학식 I의 화합물이고,

식에서

R⁴는 수소 및 C₁-C₆-알카노일로부터 선택되고, 그리고

X 는 C₁-C₂₀-알킬 및 C₂-C₂₀-알케닐로부터 선택된다.

이들의 구조로 인해, 화합물 (I) 은 순수한 거울상이성질체 (enantiomer) 또는 부분입체이성질체 (diastereoisomer) 의 형태뿐만 아니라 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.

"입체이성질체"란 광학적 이성질체, 예를 들면, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포괄하며, 후자는 분자 내의 하나 이상의 입체형성 중심 (stereogenic center) 으로 인해 존재한다. X가 메틸이 아닌 화학식 (I) 의 화합물은 적어도 하나의 입체형성 중심, 즉 크로만 고리의 2-위치에 탄소 원자를 갖는다. 또한, 화합물 (I) 에서, 라디칼 X는 또한 적어도 하나의 입체형성 중심을 가질 수 있으며, 예를 들어 X가 4,8-디메틸노닐 또는 4,8,12-트리메틸트리데실로부터 선택되는 경우 그러하다. 본 발명은 화합물 (I) 의 순수한 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물에 관한 것이다.

또한, 라디칼 X가 선택된 C₂-C₂₀-알케닐인 경우, 화합물 (I)은 또한 E- 또는 Z-구성을 가질 수 있는 적어도 하나의 이중 결합을 가질 수 있으며, 예를 들어 X가 이소프레닐 모이어티 4,8-디메틸-3,7-노나디에닐 또는 4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐을 나타내는 경우 그러하다. 따라서, 본 발명은 또한 화합물 (I)에 관한 것이고, 여기서 이중 결합(들)은, 존재하는 경우, 순수한 E- 또는 Z-구성을 갖고/갖거나, E/Z-혼합물(들)로서 존재한다.

바람직하게는, 본 발명의 방법의 화합물 (I) 및 (III)에서, 라디칼 R¹, R² 및 R³은 하기 의미를 갖는다:

R¹ 은 메틸이고,

R² 는 메틸이며, 그리고

R³ 은 메틸이거나,

또는

R¹ 은 메틸이고,

R² 는 수소이며, 그리고

R³ 은 메틸이거나,

또는

R¹ 은 수소이고,

R² 는 메틸이며, 그리고

R³ 은 메틸이거나,

또는

R¹ 은 수소이고,

R² 는 수소이며, 그리고

R³ 은 메틸이다.

특히, 화합물 (I) 및 (III)에서, 라디칼 R¹, R² 및 R³ 은 메틸이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물 (I) 에서, 라디칼 R⁴ 는 수소 및 C₁-C₄-알카노일로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 수소 및 C₁-C₂-알카노일로부터 선택되고, 특히 수소 및 에타노일로부터 선택된다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물 (I), (IV.a) 및 (IV.b)에서, 모이어티 X 는 메틸로부터 선택되거나 또는 하기 의미 X-1 내지 X-6 중 하나를 갖고,

식에서, *는 크로만 고리에 대한 부착 지점을 나타낸다.

특히, 제 1 실시형태의 화합물 (I), (IV.a) 및 (IV.b)에서, 모이어티 X는 (X-3) 또는 (X-6)로부터 선택되고,

식에서, *는 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.

바람직한 실시형태에서는, 화합물 (I)에서

R¹ 은 메틸이고,

R² 는 메틸이며, 그리고

R³ 은 메틸이거나,

또는

R¹ 은 메틸이고,

R² 는 수소이며, 그리고

R³ 은 메틸이거나,

또는

R¹ 은 수소이고,

R² 는 메틸이며, 그리고

R³ 은 메틸이거나,

또는

R¹ 은 수소이고,

R² 는 수소이며, 그리고

R³ 은 메틸이고,

R⁴ 는 수소 및 C₁-C₄-알카노일로부터 선택되며, 그리고

X 는 메틸 또는 화학식 X-1 내지 X-6 의 라디칼로부터 선택된다.

보다 바람직한 실시형태에서는, 화합물 (I)에서

R¹ 은 메틸이고,

R² 는 메틸이며, 그리고

R³ 은 메틸이거나,

또는

R¹ 은 메틸이고,

R² 는 수소이며, 그리고

R³ 은 메틸이거나,

또는

R¹ 은 수소이고,

R² 는 메틸이며, 그리고

R³ 은 메틸이거나,

또는

R¹ 은 수소이고,

R² 는 수소이며, 그리고

R³ 은 메틸이고,

R⁴ 는 수소 및 C₁-C₂-알카노일로부터, 특히 수소 및 에타노일로부터 선택되며, 그리고

X 는 메틸이거나 또는 하기 의미 (X-3) 또는 (X-6) 중 하나를 갖고

식에서, *는 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.

특정 실시형태에서는, 화합물 (I)에서

R¹, R² 및 R³ 은 메틸이고,

R⁴ 는 수소 및 에타노일로부터 선택되며, 그리고

X 는 하기 의미 (X-3) 또는 (X-6) 중 하나를 갖고

식에서, *는 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.

바람직하게는, 화합물 (IV.a) 및 (IV.b) 에서, 라디칼 Y 는 OH, Cl, Br, I, -O-R¹¹, -S-R¹² 및 -SO₂-R¹²로부터 선택되고,

R¹¹ 은 C₁-C₄-알카노일 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되며, 그리고

R¹² 는 C₁-C₃-알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, 4-메틸페닐 및 펜타플루오로페닐로부터 선택된다.

보다 바람직하게는, 화합물 (IV.a) 및 (IV.b) 에서, 라디칼 Y 는 OH, Br, -O-R¹¹, -S-R¹² 및 -SO₂-R¹²로부터 선택되고, 여기서

R¹¹ 은 아세틸 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되며, 그리고

R¹² 는 메틸, 트리플루오로메틸 및 4-메틸페닐로부터 선택된다.

특히, 화합물 (IV.a) 및 (IV.b) 에서, 라디칼 Y 는 OH, -O-R¹¹ 및 -SO₂-R¹²로부터 선택되고, 여기서

R¹¹ 은 아세틸로부터 선택되며, 그리고

단계 a):

본 발명의 단계 a) 는 화학식 (II) 의 퀴논 화합물을 제공하는 것을 포함한다.

이들 퀴논 화합물들은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당해 분야에 기술된 방법에 의해 쉽게 입수할 수 있는 전구체들로부터 제조될 수 있다.

예를 들어, 2,3,5-트리메틸퀴논은 반응식 3에 나타낸 바와 같이, m-크레졸을 2,3,6-트리메틸페놀로 촉매 메틸화한 후 (단계 i), 이렇게 수득된 2,3,6-트리메틸페놀을 산화제로 산화시키는 것 (단계 ii) 에 의해 제조될 수 있다.

반응식 3:

단계 i)에서의 촉매 메틸화는 전형적으로 금속 산화물 촉매, 예를 들어, 알루미늄 산화물, 규산 산화물, 마그네슘 산화물, 칼슘 산화물, 바륨 산화물, 철 산화물, 크롬 산화물, 아연 산화물, 망간 산화물, 지르코늄 산화물, 토륨 산화물 등 뿐만 아니라 혼합된 금속 산화물 촉매의 존재 하에 알킬화제로서 메탄올 또는 디메틸에테르로 수행된다.

m-크레졸과 같은 페놀의 촉매 메틸화에 대한 개별 반응 조건은 당업자에게 있다.

단계 ii) 의 산화는 당업자에게 잘 알려진 표준 절차에 따라 수행될 수 있다. 전형적으로, 산화는 임의로 금속염 또는 귀금속 촉매의 도움으로 산화제의 존재 하에 수행된다. 원칙적으로, 페놀을 퀴논으로 산화시킬 수 있는 것으로 당업자에게 공지된 모든 산화제가 단계 ii) 의 산화에 사용될 수 있다.

적합한 산화제는 예를 들어 다음과 같다:

- 촉매량의 금속 염, 예컨대 Mg(II)-, Ca(II)-, Ba(II)-, Cu(II)-, Fe(II)-, Cr(II)-, Mn(II)-, Co(II)-, Ni(II)-, Zn(II)-, 설페이트 또는 클로라이드, 및 이들 금속 염의 혼합물, 또는 귀금속 촉매, 예컨대 루테늄, 로듐, 백금 또는 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 과산화수소, 산소 또는 산소 함유 기체;

- 미네랄산, 예컨대 질산, 황산, 염소산, 염산, 과염소산 (perchloric acid), 요오드산 또는 주기산 (periodic acid); 또는

- 유기 퍼옥시산, 예컨대 퍼벤조산 또는 메타-클로로퍼벤조산.

이러한 산화 반응에 적합한 반응 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다.

단계 b):

본 발명의 단계 b)는 단계 a)에서 제공된 화학식 II의 퀴논 화합물을 수소, 수소화 촉매의 존재 하에 및 카르보네이트 용매의 존재 하에 촉매 수소화시켜 일반 화학식 III의 퀴논 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

식에서 R¹, R² 및R³ 은 상기에 정의된 바와 같다.

단계 b)에서, 벤조퀴논 (II)은 일반적으로 카르보네이트 용매에 용해되어 수소 및 수소화 촉매와 접촉된다.

단계 b) 의 촉매 수소화 반응에 사용될 수 있는 수소화 촉매는 유기 화합물의 수소화 반응을 촉진시키기 위해 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것이다. 이들 중 일부 예는 목탄 상의 팔라듐 클로라이드, 활성화된 니켈, 니켈-니켈 옥사이드, 백금-백금 옥사이드, 백금 블랙, 목탄 상의 백금, 구리 크로마이트, 라니 니켈 (Raney nickel), 팔라듐, 팔라듐 블랙, 목탄 상의 팔라듐, 팔라듐 스폰지, 니켈, 구리 함침 알루미나, 활성화된 알루미나, 라니 구리, 크롬, 바나듐, 몰리브덴 등을 포함한다.

단계 b) 에서 적용되는 수소화 촉매는 불균질 수소화 촉매인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 담지 금속 촉매이다.

적합한 지지체는 예를 들어 탄소, 카본 블랙, 활성 목탄, 흑연, 알루미늄 산화물, 실리콘 산화물, 티타늄 산화물, 지르코늄 산화물, 세륨 산화물, 란타늄(III)-산화물, 아연 산화물, 실리케이트, 석면, 실리콘 카바이드, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 설페이트, 바륨 카르보네이트, 바륨 설페이트, 제올라이트, 규조토, 및 이들의 혼합물이다.

보다 더 바람직하게는, 단계 b) 에서 적용되는 수소화 촉매는 탄소 담지 촉매이다.

특히, 단계 b) 에서 적용되는 수소화 촉매는 탄소 담지 귀금속 촉매, 즉 탄소 (C) 계 지지체 물질을 포함하는 귀금속 촉매, 예를 들어 활성탄이다.

원칙적으로, 적합한 탄소계 지지체 물질은 이러한 용도를 위해 당업자에게 공지된 모든 탄소 물질이다. 적합한 탄소계 지지체 물질은 예를 들어 탄소, 카본 블랙, 활성 목탄 및 흑연이다. 지지체 물질은 성형체, 과립, 스트랜드, 펠렛, 스팔 (spall), 태블릿 또는 프릴 (prill) 의 형태로 사용되는 것이 바람직할 수 있다. 지지체 물질의 BET 표면적 (25℃) 은 전형적으로 1 내지 10,000, 바람직하게는 10 내지 5000 m²/g의 범위이지만, 본 발명의 방법에 대한 대부분의 경우 중요하지 않다.

적합한 귀금속은 예를 들어 Pt, Pd, Ru, Rh 및 Ir로부터 선택된다.

구체적으로, 단계 b)에서 적용되는 수소화 촉매는 탄소 담지 Pd 촉매, 더욱 구체적으로 목탄 상의 Pd로부터 선택된다.

본 발명의 단계 b)에서 사용되는 담지 금속 촉매의 금속 함량은 전형적으로 탄소 담지 귀금속 촉매의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 20 중량% 범위, 바람직하게는 1 중량% 내지 15 중량% 범위이다.

전형적으로, 본 발명의 단계 b)에서 사용되는 수소화 촉매의 양은 반응 혼합물에 존재하는 퀴논의 양을 기준으로 0.05 중량% 내지 20 중량% 범위, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 10 중량% 범위, 더욱 바람직하게는 0.2 중량% 내지 5 중량% 범위이다.

촉매 수소화 반응은 대기압 또는 고압에서 수행될 수 있다. 압력이 높으면 보통 수소화 속도가 더 빨라진다. 벤조퀴논은 쉽게 환원되기 때문에 매우 높은 압력이 요구되지 않는다. 단계 b) 에서 촉매 수소화는 전형적으로 1 내지 100 bar 의 범위, 바람직하게는 1 내지 50 bar 의 범위, 특히 2 내지 30 bar 의 범위의 압력에서 수행된다.

수소화 반응은 벤조퀴논의 환원을 촉진시킬 정도로 충분히 높지만, 반응물, 반응 매질 또는 생성물의 분해를 유발할 정도로 높지는 않은 온도에서 수행된다. 적합한 반응 온도는 전형적으로 20 내지 150 ℃ 범위, 바람직하게는 30 내지 120 ℃ 범위, 특히 40 내지 100 ℃ 범위이다.

본 발명에 따르면, 단계 b) 의 촉매 수소화 반응은 유기 카르보네이트로부터 선택된 카르보네이트 용매의 존재 하에 수행된다.

바람직하게는, 카르보네이트 용매는 화학식 VI.a 및 VI.b의 환형 및 선형 카르보네이트로부터 선택되고,

식에서

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷ 은 서로 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로부터, 특히 수소 및 메틸로부터 선택되고,

R¹⁸ 은 수소, 페닐 및 C₁-C₁₅-알킬로부터 선택되고, 여기서 C₁-C₁₅-알킬은 비치환되거나 또는 C₁-C₃-알콕시, 폴리알킬렌옥사이드, 페닐 및 페녹시로부터, 특히 수소, 페닐, C₁-C₃-알킬 및 벤질로부터 선택된, 1, 2, 또는 3 개의 라디칼로 치환되고, 그리고

R¹⁹ 는 서로 독립적으로 C₁-C₄-알킬로부터, 특히 에틸 및 n-프로필로부터 선택된다.

보다 바람직하게는, 카르보네이트 용매는 일반 화학식 VI.a 및 VI.b 의 환형 및 선형 카르보네이트로부터 선택되고,

식에서

R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷ 은 서로 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고,

R¹⁸ 은 수소, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질로부터 선택되며, 그리고

R¹⁹ 는 서로 독립적으로 에틸 및 n-프로필로부터 선택된다.

이들 카르보네이트 용매 중에서, 적어도 100℃, 보다 바람직하게는 적어도 120℃, 특히 적어도 140℃ 의 비점을 갖는 이들 카르보네이트 용매가 바람직하다.

구체적으로, 카르보네이트 용매는 에틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 2,3-프로필렌 카르보네이트, 이소부틸렌 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 및 디-n-프로필 카르보네이트로부터 선택된다.

이들 환형 및 비환형 카르보네이트는 어떠한 독성학적 문제도 일으키지 않으며, 이는 화학식 I 및 II의 화합물의 제조에 매우 중요하다. 또한, 이들 용매는 생분해성이 우수하다.

단계 b)의 반응은 추가로 무극성 탄화수소 용매 (HS) 의 존재 하에 수행될 수 있다.

따라서, 본 발명의 대안의 실시형태에서, 단계 b) 는 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 카르보네이트 용매 및 적어도 하나의 무극성 탄화수소 용매 (HS) 로 이루어진 용매 혼합물 중에서 수행된다.

바람직하게는, 무극성 탄화수소 용매 (HS) 는 존재하는 경우, 하기 군으로부터 선택된다:

HS.1 5 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 알칸, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 리그로인 및 페트롤 에테르;

HS.1 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알칸, 예컨대 시클로헥산;

HS.3 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠 및 테트랄린;

및 이들의 혼합물.

보다 바람직하게는, 무극성 탄화수소 용매 (HS) 는 HS.1 및 HS.2의 군으로부터 선택된다.

구체적으로, 무극성 탄화수소 용매 (HS) 는 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 옥탄 및 노난으로부터 선택되고, 보다 구체적으로 헵탄 및 옥탄으로부터 선택된다.

이 대안의 실시형태에서, 이 용매 혼합물에서 카르보네이트 용매의 함량은 전형적으로 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로 35 내지 99 중량% 범위, 바람직하게는 50 내지 99 중량% 범위, 특히 50 내지 90 중량% 범위이다.

따라서, 단계 b)에서 적용된 카르보네이트 용매 대 HS의 중량비는 전형적으로 1:3 내지 100:1의 범위, 바람직하게는 1:1 내지 100:1의 범위, 특히 1:1 내지 10:1의 범위이다.

이 대안의 실시형태에서, 적어도 하나의 무극성 탄화수소 용매 (HS) 와 비혼화성이거나 난혼화성 (sparingly miscible) 만 있는 카르보네이트 용매가 바람직하며, 이는 단계 b)가 카르보네이트 용매-상 및 HS-상으로 이루어진 2상 (biphasic) 용매 혼합물에서 수행되는 것을 의미한다. 이와 관련하여, 용어 "난혼화성”이란 극성 비양자성 용매 (PS) 의 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만, 특히 0.5 중량% 미만이 HS-상에 존재한다는 것을 의미한다.

이러한 대안적인 실시형태에서, 용매 혼합물은 적어도 하나의 카르보네이트 용매 및 적어도 하나의 HS.1 군의 무극성 탄화수소 용매로 구성되는 것이 바람직하다.

특히, 이러한 대안의 실시형태에서, 용매 혼합물은 에틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 2,3-프로필렌 카르보네이트, 이소부틸렌 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 및 디-n-프로필 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 카르보네이트 용매, 및 헵탄 및 옥탄으로 선택된 적어도 하나의 무극성 탄화수소 용매 (HS) 로 이루어진다.

본 발명의 구체적인 실시형태에서, 단계 b) 는 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 카르보네이트 용매 (PS) 에서 수행된다.

촉매 수소화는 이러한 목적을 위해 공지된 다양한 반응기, 예컨대 US 5,756,856에 기재된 바와 같은 직렬 루프 반응기, 및 또한 예를 들어 DE 2008128에 기재된 바와 같은 더 간단한 반응기에서 수행될 수 있다. 고정 베드 반응기, 특히 트리클 베드 반응기 (trickle bed reactor) 가 바람직하다.

단계 b)에서 수득된 반응 생성물, 즉 화학식 (III) 의 화합물은 전형적으로 수소화 촉매를 여과 제거함으로써 후처리된다. 이렇게 얻어진 반응 혼합물은 본 방법의 단계 c)에서 직접 사용될 수 있다.

원하는 경우, 이렇게 얻어진 반응 혼합물은 통상적인 방식으로, 예를 들어 물과 혼합하고, 상을 분리하고, 적절한 경우, 크로마토그래피 방법, 증류 또는 재결정화에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 추가로 후처리될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시형태에서, 단계 b)에서 얻어진 반응 혼합물은 수소화 촉매의 제거 후, 본 방법의 단계 c)에서의 반응에 직접 사용된다.

단계 c):

본 발명의 단계 c)는 축합 촉매의 존재 하에서, 단계 b)에서 제공된 화합물 (III) 을 화학식 (Ⅳ.a) 또는 (Ⅳ.b) 의 불포화 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고

식에서

X 는 상기 의미 중 하나를 가지며,

R¹¹ 는 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알카노일 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되며, 그리고

R¹² 는 C₁-C₆-알킬, 트리플루오로메틸 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐 및 메틸로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 라디칼로 치환된다.

일반적으로, 본 발명의 방법의 단계 c)에서는 프리델-크래프트 알킬화 반응 및/또는 올레핀의 (분자내) 히드록시알킬화 반응 (분자내 고리화 반응) 을 촉매할 수 있는 임의의 축합 촉매가 적용될 수 있다.

적합한 통상적인 축합 촉매는 예를 들어 루이스산, 예컨대 염화 아연, 염화 알루미늄, 염화 주석, 염화 철, 사염화 티타늄 또는 보론 트리플루오로에테레이트, 브뢴스테드산, 예컨대 염산, 황산 및 인산, 및 산성 불균질 촉매, 및 이들의 조합물이다.

본 발명의 바람직한 실시형태에서, 단계 c) 에서 적용되는 축합 촉매는 산성 불균질 촉매로부터 선택된다.

적합한 산성 불균질 촉매는 예를 들어 양이온 교환 수지, 예를 들어 설폰산기를 함유하는 양이온 교환 수지, 예컨대 앰버리스트 15 또는 Dowex 50W; 제올라이트, 예컨대 H-BFA 제올라이트, H-Y 제올라이트, 펜타실 제올라이트, Tseokar-10 또는 K-10 제올라이트; 및 산성 점토, 몬모릴로나이트, 벤토나이트, 카올린, 사포나이트 또는 모르데나이트와 같은 특정 산도를 갖는 천연 미네랄로부터 선택된다.

본 발명의 단계 c)에서 적용되는 바람직한 축합 촉매는 원소 H, C, O, Si, Al, Mg, Ca, Li, Na, K, Fe, Zn, S, F 및 이들의 모든 조합을 함유하는 실리케이트 점토 미네랄로부터 선택된다. 본 발명의 단계 c)에서 축합 촉매로서 적용될 수 있는 바람직한 실리케이트 미네랄은 예를 들어 피로필라이트, 활석, 운모 (예를 들어, 무스코바이트, 파라고나이트, 플로고파이트, 흑운모, 레피돌라이트, 진월다이트, 테니올라이트, 플루오르-테트라규산 운모), 취성 운모 (마르가라이트, 클로라이토이드, 세이베라이트, 클린토나이트), 함수 운모, 일라이트, 클로라이트, 질석, 스멕타이트 (몬모릴로나이트, 사포나이트, 논트로나이트, 베이델라이트, 소코나이트, 헥토라이트, 플루오헥토라이트), 칸다이트, 세펜틴 및/또는 팔리고르키이트 (에터펄자이트, 세피올라이트) 이다.

더욱 바람직하게는, 본 발명의 단계 c)에서 적용되는 축합 촉매는, 예를 들어 Klockmann's textbook of mineralogy, 16th edition, F. Euke Verlag 1978, 페이지 739 - 765 및 R. M. Barrer Zeolites and Clay Minerals as Sorbents and Molecular Sieves, Academic Press, 및 Y. Izumi, K. Urabe, M. Onaka Zeolite, Clay, 및 Heteropoly Acid in Organic Reactions, VCH 에 기재된 바와 같은 몬모릴로나이트 함유 실리케이트 점토 미네랄로부터 선택된다.

이들의 자연 발생 또는 제조 형태의 이들의 촉매 특성에 따라, 이들 불균질 축합 촉매는 이들의 촉매 특성을 변형시키기 위해, 미처리 형태로 적용될 수 있거나, 이들의 사용 전에 처리될 수 있다. 이와 관련하여, "처리된(treated)"이라는 표현은 화학적 처리를 의미한다. 일반적으로, 불균질 축합 촉매의 화학적 처리는 산 처리, 알칼리 처리, 금속염 처리 (양이온 교환) 또는 유기 처리를 포함한다. 바람직하게는, 불균질 축합 촉매의 화학적 처리는 금속염 처리 (양이온 교환) 또는 산 처리를 포함한다. 불균질 축합 촉매의 산 처리는 전형적으로 강한 브뢴스테드 산 및/또는 루이스 산으로 수행된다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에서, 단계 c)에서의 반응은 처리된 벤토나이트 촉매의 존재 하에 수행된다.

벤토나이트는 매우 콜로이드성인 플라스틱 점토로 형성된다. 벤토나이트는 종종 도료용 증점제 및 충전제로서, 세라믹용 첨가제로서 및 또한 건강 제품 (예를 들어, 화장품, 영양 또는 약제) 으로 사용된다. 벤토나이트는 좋은 흡착제이며, 높은 양이온 교환 용량, 강한 팽윤 용량 및 낮은 투과성을 특징으로 한다.

전형적으로, 벤토나이트의 주요 성분은 몬모릴로나이트, 스멕타이트 그룹의 점토 미네랄이다. 몬모릴로나이트는 실리콘 사면체의 두 개의 층으로 구성되며, 그 사이에 하나의 알루미늄 팔면체의 중심 층이 있다. 그것은 표면뿐만 아니라 층 사이에 히드록실 기를 갖는다.

원칙적으로, 몬모릴로나이트를 함유하는 모든 침전물은, 예를 들어 모노그래프 "벤토나이트의 경제학", 제8판 1997, Roskill Information Services Ltd, 런던에 열거된 바와 같이, 벤토나이트의 적합한 공급원으로 간주될 수 있다. 이들의 기원에 따라, 벤토나이트는 몬모릴로나이트 이외에, 상기 정의된 바와 같은 다양한 수반되는 미네랄 및 비-미네랄 성분의 상이한 양을 함유할 수 있다. 이와 같이 수반되는 미네랄 및 비-미네랄 성분은 특히 석영, 장석, 카올린, 점광석, 제올라이트, 티타늄 산화물, 철 산화물, 일라이트, 운모 방해석 및/또는 석고이다. 바람직한 원료 물질은 높은 몬모릴로나이트 함량 및 이에 따라 낮은 함량의 2차 성분을 갖는 것들인데, 이는 벤토나이트 중의 순수한 몬모릴로나이트의 양이 그의 성능을 결정하기 때문이다. 벤토나이트 중의 몬모릴로나이트 함량이 높을수록 산업용 원료로 성능이 우수할 것으로 보인다. 몬모릴로나이트 함량은 예를 들면, 메틸렌 블루 흡착에 의해 결정될 수 있다.

바람직한 원료 물질은 메틸렌 블루 값이 적어도 250 mg/g, 바람직하게는 적어도 290 mg/g, 특히 적어도 320 mg/g 이다. 특히 바람직한 원료 물질은 교환가능한 양이온이 높은 비율의 알칼리 금속, 특히 나트륨으로 구성되는 것이다. 전하 등가물의 관점에서, 이들 원료 물질은 적어도 25%, 바람직하게는 적어도 40%의 1가 교환가능한 양이온을 함유한다. 이러한 나트륨 벤토나이트 원료는 자연에서 발견되며, 나트륨을 함유하는 벤토나이트에 대한 공지된 공급원은 예를 들어 와이오밍주/USA 또는 인도에서 발견되며, 이들은 또한 그들의 기원에 의해 "웨스턴 벤토나이트 (Western Bentonites)", "와이오밍 벤토나이트 (Wyoming bentonites)" 또는 그들의 성질에 의해 "팽윤 벤토나이트 (swelling Benonites)"로 알려져 있다. 알칼리 토금속 양이온, 특히 칼슘의 비율이 높은 벤토나이트는 "서브벤토나이트" 또는 "서던 (Southern) 벤토나이트"로 알려져 있으며, 알칼리 활성화에 의해 나트륨 함유 벤토나이트로 전환될 수 있다.

마지막으로, 유기 또는 금속 착물 양이온 (PILCs) 을 이용한 필레이링 (pillaring) 에 의해 적합한 합성 점토 미네랄을 제조하고, 이를 본 발명에 사용할 수 있다 (M. M. Herling et al. Z. Anorg. Allg. Chem. 2014, 640, 3-4. 547-560; G. Poncelet and J. J. Fripiat Handbook of Heterogeneous Catalysis (2^nd Edition) 2008, 1, 219 - 247).

천연 기원의 점토 미네랄은, 미네랄 불순물 이외에, 비-미네랄 불순물, 특히 탄소 화합물을 또한 함유할 수 있다. 바람직한 원료 물질은 3 wt.% 미만, 바람직하게는 1 wt.% 미만, 특히 바람직하게는 0.5 wt.% 미만의 총 탄소 함량을 갖는 벤토나이트이다.

벤토나이트의 거시적 특성 및 적용성은 여기에 함유된 몬모릴로나이트의 양 및 품질, 이들의 pH-값 (잔류 산도), 입자 크기 및 이들의 다공성 미세구조 (예를 들어, 표면적, 다공성) 에 밀접하게 관련된다는 것은 잘 알려져 있다.

벤토나이트는 천연 벤토나이트, 즉 미처리 벤토나이트, 및 처리된 벤토나이트로 분할될 수 있다 (예를 들어 J. Nones et al., Applied Clay Science, 2015, 105-106, 225-230 참조). 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 단계 c) 의 반응은 처리된 벤토나이트 촉매의 존재 하에 수행된다.

본 명세서에서 사용되는 "처리된 벤토나이트"란 벤토나이트의 구조, 질감 및 기타 성질이 화학적 처리 및/또는 열처리에 의해 변형되는 벤토나이트를 의미한다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "처리된 벤토나이트"는 화학적으로 처리된 및/또는 열 처리 벤토나이트를 의미한다. 일반적으로, 벤토나이트의 화학적 처리는 산 처리, 알칼리성 처리 또는 유기 처리를 포함한다. 산 처리 또는 알칼리 처리에 의해 얻어지는 벤토나이트는 "활성화된 벤토나이트" (산 활성화된 벤토나이트 또는 알칼리 활성화된 벤토나이트) 라고도 한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "산 처리된 벤토나이트" 또는 "산 활성화된 벤토나이트"는, 브뢴스테드산, 예를 들어 미네랄산, 예컨대 HCl 또는 H₂SO₄, H₃PO₃, HNO₃, 붕산, 규산, 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산, 또는 다른 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 메탄 술폰산, 톨루엔 술폰산 또는 트리플루오로메탄 술폰산으로 처리되는 벤토나이트를 의미한다. HCl 및/또는 H₂SO₄ 또는 HCl 및/또는 H₂SO₄와 다른 무기 또는 유기산의 혼합물이 바람직하다. 전형적으로, 산-활성화 벤토나이트는 오일의 변색을 위한 표백토 (bleaching earth) 로서 대규모로 사용된다.

미네랄산 처리는 또한 점토의 표면 산도를 부여하는 것으로 알려져 있으며, 이는 이의 촉매 특성을 개선시킨다 (P. Komandel, Applied Clay Science, 2016, 131, 84-99; D. A. D'Amico et al. Applied Clay Science, 2014, 99, 254-260). 이론에 구애됨이 없이, 산 처리 또는 산 활성화 동안, 각각, 벤토나이트 내의 점토 미네랄의 실리케이트 시트의 에지는 개방되고, 팔면체 시트의 Al³⁺ 및 Mg²⁺ 양이온은 가용성이 되는 것으로 여겨진다. 산성 수소 이온, 예를 들어 황산으로부터의 산성 수소 이온이 벤토나이트 내의 점토 미네랄의 시트 구조를 개방하고 산 부위를 형성하는 이러한 활성화 공정의 화학은 예를 들어 J. Amorim et al. Hydrocarbon Engineering 2016, 21, 11, 83-8 에 기재되어 있다. 최종 산 처리된 벤토나이트는 3차원 가교결합 구조를 갖는 무정형, 다공성, 양성자화되고 수화된 실리카를 함유한다 (P. Komandel Applied Clay Science, 2016, 131, 84-99).

산-활성화 점토 미네랄, 특히 벤토나이트와 같은 층상 실리케이트의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며; 개요는 예를 들어 EP0398636(B1) 에 의해 제공되고, 벤토나이트와 같은 점토 미네랄의 산 활성화에 대한 상세한 공정은 예를 들어 DE10245198 (A1)에서 찾을 수 있다.

벤토나이트의 알칼리성 처리는 NaOH, KOH 또는 탄산 나트륨과 같은 미네랄 염기, 또는 암모니아, 트리메틸아민 또는 테트라알킬암모늄 히드록사이드와 같은 유기 염기로 벤토나이트를 처리하는 것에 관한 것이다. 알칼리 활성화는 전형적으로 탄산 나트륨으로 처리하여 수행된다.

벤토나이트의 유기 처리는 벤토나이트를 4급 암모늄 양이온 (예를 들어, 알킬암모늄 및 α-ω-디알킬암모늄) 과 같은 유기 화합물로 처리하는 것에 관한 것이다.

상술된 미네랄로 교환되는 추가의 유기 및 무기 화합물은 히드라진, 우레아, 포름아미드, 아세트아미드, 저급 지방산의 Li, Na, K, Rb, Cs 및 NH₄ 염 (아세테이트, 프로피오네이트, 시아노아세테이트), 옥살레이트, 글리콜레이트, 알라니네이트, 리시네이트, 락테이트, 글리세린, 아세틸아세톤, α-메톡시아세틸아세톤, 아세토아세티세틸에스테르, 노난트리온-2 : 5 : 8, 헥산디온-2 : 5, β : β'-옥시디프로피오니트릴, β-에톡시프로피오니트릴, 테트라시아노에틸렌, 7,7,8,8-테트라시아노퀴노메탄, 비스-(2-에톡시에틸)-에테르, 비스-(2-메톡시에틸)-에테르, 에틸렌글리콜디글리콜디에테르, 트리에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜디아세테이트, 디에틸렌글리콜디아세테이트, 헥산디올-1 : 6, 펜탄디올-1 : 5, 2 : 4-헥사디인디올-1 : 6 을 포함할 수 있다.

상술된 미네랄로 교환되는 추가의 유기 염기는 아민, 예컨대 n-프로필아민, n-부틸아민, n-헥실아민, n-옥틸아민, 벤지딘, N,N,N',N'-테트라메틸벤지딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리페닐아민, p-페닐렌디아민, N,N'-디메틸-p-페닐렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸-p-페닐렌디아민, 트랜스-4,4'-디아미노스틸벤 디히드로클로라이드, 벤질아민, 아닐린, o-톨루이딘이다.

상기 기재된 미네랄로 교환되는 추가의 장쇄 알킬암모늄 염은 1-n-알킬 피리디늄 브로마이드 및 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드이다.

또한, 글리신 및 그 펩타이드, 다양한 다른 아미노산 및 상술한 미네랄로 교환되는 리간드가 R. M. Barrer Zeolites and Clay Minerals as Sorbents and Molecular Sieves, Academic Press 및 여기에 인용된 레퍼런스에 기재되어 있다.

일반적으로, "처리된 벤토나이트 촉매"는 산 처리된 벤토나이트, 즉 브뢴스테드 산으로 처리된 벤토나이트에서 선택된다. 바람직하게는, "처리된 벤토나이트 촉매"는 미네랄산으로 처리된 벤토나이트 및 강한 유기산으로 처리된 벤토나이트로부터 선택된다. 특히, "처리된 벤토나이트 촉매"는 미네랄산으로 처리된 벤토나이트에서 선택된다.

이들 벤토나이트 촉매는 반응 장치에 대한 부식 문제 또는 금속 이온 또는 무기산으로 폐수의 오염을 유발하지 않으며, 높은 반응 속도로 단계 c)에서 반응을 수행하기에 충분히 산성이다.

산 처리된 벤토나이트는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 상기 예시된 바와 같이, 당업계에 잘 기술된 공정을 사용하여 제조될 수 있다.

단계 c) 에서의 반응에서 촉매로서 적용될 수 있는 상업적으로 입수가능한 산 처리된 벤토나이트 (예를 들어, CAS-No. 70131-50-9를 갖는 산 침출 벤토나이트로도 공지됨) 는 예를 들어:

- 몬모릴로나이트 K 10, 몬모릴로나이트 K 30, 몬모릴로나이트 (알루미늄 필러드 점토, CAS 139264-88-3), 몬모릴로나이트-KSF(CAS 1318-93-0) (예를 들어 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich) 로부터 획득 가능);

- Clariant Produckte (Deutschland) GmbH 사의 TONSIL^TM 촉매.

전형적으로, 처리된 벤토나이트 촉매는 BET 표면적이 50 내지 800 m²/g 범위, 바람직하게는 100 내지 600 m²/g 범위, 더욱 바람직하게는 120 내지 500 m²/g 범위, 특히 150 내지 400 m²/g 범위이다. 본 명세서에서 사용되는 "BET 표면적"이라는 표현은 표면적을 결정하는 공지의 브루나우어-엠메트-텔러 (Brunauer-Emmett-Teller) 방법을 의미한다. 본 출원에 제시된 BET 표면적 값은 대략 하기의 DIN 66131 (1973) 에 의해 BET 방법에 따라 질소 흡착을 통해 결정되는데, 이는 하기에 상세히 기재되어 있다.

전형적으로, 처리된 벤토나이트 촉매는 전위차측정법 (potentiometric indication) 으로 적정에 의해 mg KOH/g 벤토나이트로 측정된 잔류 산도가 3 내지 70, 바람직하게는 5 내지 50, 더욱 바람직하게는 10 내지 45, 특히 15 내지 40 범위이다. 잔류 산도 (mg KOH/g 벤토나이트) 는 하기 실험 섹션에 기재된 바와 같이, 표준 절차에 따라 결정된다.

요약하면, 처리된 벤토나이트 촉매의 잔류 산도의 결정은 먼저 소정량의 벤토나이트 촉매를 갖는 수성 현탁액을 제조하는 방식으로 수행된다. 이어서, 벤토나이트 현탁액의 pH 값이 적정 종료점을 나타내는 알칼리 범위 (pH > 7.0) 로 전환될 때까지, 정의된 농도를 갖는 수성 NaOH 용액을 이 수성 벤토나이트 현탁액에 적정한다. pH 값은 이전에 교정된 KCl-pH 전극에 의해 전위차 측정으로 결정된다 (전위차측정법). 이어서, 수성 현탁액에 적용된 벤토나이트 촉매의 그램 당 적정 (밀리그램 단위) 의 종점에 도달하는데 필요한 NaOH의 양을 계산한다. 이 계산된 값은 mg KOH/g 벤토나이트 중의 잔류 산도에 상응한다.

전형적으로, 처리된 벤토나이트 촉매에서 자유 수분의 양은 최대 30 중량%, 바람직하게는 최대 25 중량%, 더욱 바람직하게는 최대 20 중량%이다.

처리된 벤토나이트 중의 자유 수분의 양은 동일한 벤토나이트의 무수 샘플에 대해 개별 벤토나이트를 칭량함으로써 결정된다. 무수 샘플은 100 내지 200℃ 범위의 온도, 임의로 200 mbar 미만의 감압 하에, 바람직하게는 100 내지 150℃ 범위의 온도 및 10 mbar 미만, 특히 1 mbar 미만의 감압 하에, 일정한 중량까지 진공 오븐에서 건조시킴으로써 수득된다.

이러한 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 방법의 단계 c)에서 적용된 처리된 벤토나이트 촉매의 양은 단계 c)에서 적용된 일반 화학식 IV.a 또는 IV.b 의 불포화 알칸올의 mol당 1 내지 750 g의 범위이다. 바람직하게는, 단계 c)에서 적용된 처리된 벤토나이트 촉매의 양은 단계 c) 에 적용된 화합물 IV.a 또는 IV.b.의 mol당 5 내지 500 g의 범위, 더욱 바람직하게는 화합물 IV.a 또는 IV.b의 mol당 10 내지 250 g의 범위, 더욱 바람직하게는 화합물 IV.a 또는 IV.b의 mol당 15 내지 200 g의 범위, 특히 화합물 IV.a 또는 IV.b의 mol당 20 내지 150 g의 범위이다.

전형적으로, 처리된 벤토나이트 촉매 대 단계 c)에서 적용된 화합물 (III) 의 중량비는 0.01:1 내지 2.5:1 범위, 바람직하게는 0.03:1 내지 1.3:1 범위, 보다 바람직하게는 0.04:1 내지 1:1 범위, 특히 0.05:1 내지 0.7:1 범위이다.

벤토나이트의 다공성 구조는, 예를 들어 열 활성화 (heat activation) 의 경우에서와 같이, 수화 및 탈수 공정에 의해 더 변경될 수 있다 (L. A. Shah et al. Applied Clay Science, 2018, 162, 155-164).

본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 처리된 벤토나이트 촉매는 단계 c)에서 사용하기 전에 건조 단계를 거친다.

건조 단계는 일반적으로 50 내지 200 ℃ 범위, 바람직하게는 70 내지 170 ℃ 범위, 특히 80 내지 150 ℃ 범위, 특히 100 내지 120 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

건조 단계는 일반적으로 상압 또는 감압에서 수행될 수 있다. 건조단계는 감압하에서 수행되는 것이 바람직하다. 구체적으로, 건조 단계는 0.1 내지 500 mbar 범위, 더욱 구체적으로 1 내지 200 mbar 범위의 압력에서 수행된다.

처리된 벤토나이트 촉매의 건조 시간은 건조 단계에서 적용되는 온도 및 압력에 따라 달라지며, 따라서 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 전형적으로, 처리된 벤토나이트 촉매의 건조 시간은 수 분 내지 수 일 범위이지만, 바람직하게는 30 분 내지 2 일 범위이다.

단계 c)에서의 반응은 일반적으로 50 내지 200℃ 범위, 바람직하게는 70 내지 170℃ 범위, 특히 80 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행된다.

단계 c)에서의 반응은 일반적으로 상압, 승압 또는 감압에서 수행될 수 있다.

단계 c)에서의 반응은 불활성 기체의 부재 또는 존재 하에 일어날 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "불활성 기체"라는 표현은 일반적으로 기체를 의미하며, 이는 우세한 반응 조건 하에서 반응에 참여하는 출발 물질, 시약 또는 용매, 또는 생성된 생성물과 어떠한 반응으로도 들어가지 않는다. 단계 c)에서의 반응은 불활성 기체의 존재하에, 바람직하게는 아르곤 또는 질소의 존재하에, 특히 질소의 존재하에 일어나는 것이 바람직하다.

단계 c)에서의 반응은 전형적으로 유기 용매의 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 본 발명의 단계 c)에서 적용되는 용매는 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매 (PS) 및 적어도 하나의 무극성 탄화수소 용매 (HS) 로 이루어진 용매 혼합물뿐만 아니라 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매 (PS) 로부터 선택된다.

적절한 극성 비양성자성 용매 (polar aprotic solvent; PS) 는 예를 들어, 하기 군으로부터 선택된다:

PS.1 유기 카르보네이트, 즉 선형 및 환형 카르보네이트, 예를 들어 에틸렌 카르보네이트 (243℃), 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 2,3-프로필렌 카르보네이트, 이소부틸렌 카르보네이트, 디메틸 카르보네이트 (90℃), 디에틸 카르보네이트 (128℃) 및 디-n-프로필 카르보네이트;

PS.2 케톤, 예를 들어 디에틸케톤 (102℃) 또는 메틸이소부틸케톤 (116℃);

PS.3 락톤, 예를 들어 γ-부티로락톤 (204 내지 206℃);

PS.4 락탐, 예를 들어 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP, 203℃);

PS.5 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 (82℃) 및 발레로니트릴 (117℃);

PS.6 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 (101℃);

PS.7 3차 카르복스아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 (153℃);

PS.8 우레아 유도체, 예를 들어 테트라메틸우레아 (177℃) 및 디메틸프로필렌우레아 (DMPU, 247℃);

PS.9 술폭시드, 예컨대 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO, 189℃);

PS.10 술폰, 예컨대 술포란 (285℃)

PS.11 지환족 에테르, 예컨대 1,4-디옥산 (101℃);

PS.12 글리콜 에테르, 예컨대 알킬렌 글리콜 디알킬 에테르, 디알킬렌 글리콜 디알킬 에테르 및 폴리알킬렌 글리콜 디알킬 에테르;

및 이들의 혼합물.

이들 군 중에서, 적어도 100℃, 더욱 바람직하게는 적어도 120℃, 특히 적어도 140℃의 비등점을 갖는 극성 비양성자성 용매 (PS) 가 바람직하다.

보다 바람직하게는, 극성 비양성자성 용매 (PS) 는 PS.1, PS.3, PS.4, PS.7, PS.8, PS.9, PS.10 및 PS.12 군, 보다 더 바람직하게는 PS.1, PS.7, PS.8 및 PS.12 군, 보다 더 바람직하게는 PS.1 및 PS.12 군, 특히 PS.1 군으로부터 선택된다.

구체적으로, 극성 비양성자성 용매 (PS) 는 상기 정의된 바와 같은 일반 화학식 VI.a 및 VI.b의 환형 및 선형 카르보네이트로부터 선택된다.

바람직하게는, 무극성 탄화수소 용매 (HS) 는 HS.1 및 HS.2 군으로부터 선택된다.

보다 바람직하게는, 무극성 탄화수소 용매 (HS) 는 헥산, 사이클로헥산, 헵탄, 옥탄 및 노난 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 헵탄 및 옥탄으로부터 선택된다.

본 발명의 바람직한 실시형태에서, 단계 c)는 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매 (PS) 및 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 무극성 탄화수소 용매 (HS) 로 이루어진 용매 혼합물 중에서 수행된다.

이러한 바람직한 실시형태에서, 이 용매 혼합물에서 PS의 함량은 전형적으로 용매 혼합물의 총 중량을 기준으로 35 내지 99 중량% 범위, 바람직하게는 50 내지 99 중량% 범위, 특히 50 내지 90 중량% 범위이다.

따라서, 단계 c)에서 적용된 PS 대 HS의 중량비는 전형적으로 1:3 내지 100:1 범위, 바람직하게는 1:1 내지 100:1 범위, 특히 1:1 내지 10:1 범위이다.

이 바람직한 실시형태에서, 적어도 하나의 무극성 탄화수소 용매 (HS) 와 비혼화성이거나 난혼화성인 극성 비양성자성 용매 (PS) 가 바람직하고, 이는 단계 c)가 PS-상 및 HS-상으로 이루어진 2상 (biphasic) 용매 혼합물 내에서 수행됨을 의미한다. 이와 관련하여, 용어 "난혼화성”이란 극성 비양자성 용매 (PS) 의 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 미만, 특히 0.5 중량% 미만이 HS-상에 존재한다는 것을 의미한다.

이러한 바람직한 실시형태에서, 용매 혼합물은 적어도 하나의 PS.1 군의 극성 비양성자성 용매 및 적어도 하나의 HS.1 군의 무극성 탄화수소 용매로 구성되는 것이 바람직하다.

특히, 이러한 바람직한 실시형태에서, 용매 혼합물은 에틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 2,3-프로필렌 카르보네이트, 이소부틸렌 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 및 디-n-프로필 카르보네이트로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 극성 비양자성 용매 (PS), 및 헵탄 및 옥탄으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 무극성 탄화수소 용매 (HS) 로 이루어진다.

본 발명의 구체적인 실시형태에서, 단계 b)는 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매에서 수행된다.

단계 c)에서 적용된 일반 화학식 (III) 의 화합물은 극성 비양성자성 용매 (PS-상) 에 고용해성인 반면, 단계 c)에서 얻어진 무극성 반응 생성물, 즉 반응 혼합물이 냉각되자마자 극성 비양성자성 용매로부터 전형적으로 분리되는 알킬화 또는 축합 생성물은 비극성 탄화수소 용매 (HS-상) 에 고용해성이다. 따라서, 상기 언급된 용매 혼합물의 사용은 단계 c)에서 수득된 반응 혼합물을 상 분리에 의해, 대부분 또는 본질적으로 모든 미반응 화합물 (III) 뿐만 아니라 축합 촉매를 포함하는 PS-상, 및 대부분 또는 본질적으로 모든 단계 c)에서 수득된 무극성 반응 생성물을 포함하는 HS-상으로 쉽게 분리할 수 있는 이점을 갖는다. 필요한 경우, 단계 c)에서 얻은 비극성 반응 생성물의 PS 상으로부터의 분리는 비극성 탄화수소 용매 (HS) 로 추출함으로써 완료될 수 있다. 이어서, 분리된 PS-상을 단계 c) 의 반응물로 되돌려주거나, 단계 c) 의 다른 반응에서 나중에 재사용할 수 있다. 분리된 HS-상은 다음 공정 단계 또는 정제 단계에 직접 적용될 수 있다. 또한, 단계 c) 의 반응시 형성된 물을 PS상으로부터 용이하게 증류시킬 수 있어 극성 비양자성 용매 (PS) 의 재활용이 용이하다. 또한, 비극성 탄화수소 용매 (HS) 를 사용하면 공비 혼합물의 형성을 통해 단계 c) 에서 반응 중에 형성된 물을 효율적으로 증류 제거할 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 단계 c)는 단계 b)에서 사용된 동일한 카르보네이트 용매 또는 동일한 카르보네이트 용매/무극성 탄화수소 용매 혼합물 중에서 수행된다.

극성 유기 용매 (PS) 중의 화합물 (III) 의 농도는 전형적으로 2 내지 50 중량% 범위, 바람직하게는 3 내지 45 중량% 범위, 특히 5 내지 40 중량% 범위이다.

단계 c)에서 적용되는 화합물 IV.a 또는 IV.b에 대한 화합물 (III) 의 몰비는 전형적으로 1:1 내지 10:1의 범위, 바람직하게는 1.05:1 내지 5:1의 범위, 더욱 바람직하게는 1.05:1 내지 3:1의 범위, 특히 1.1:1 내지 2:1의 범위이다.

일반 화학식 IV.a 및 IV.b의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당해 분야에 기재된 프로세스에 의해 쉽게 입수할 수 있는 전구체로부터 제조될 수 있거나, 또는 천연 공급원으로부터 수득될 수 있다.

예를 들어, Y가 히드록실인 화합물 IV.a 및 IV.b는 용이하게 시판되거나 천연 공급원으로부터 수득될 수 있다. 화합물 IV.a 및 IV.b (여기서, Y는 상기 정의된 바와 같은 히드록실과 상이한 이탈기를 나타냄) 는 통상적인 친핵성 치환 반응을 통해 상응하는 알코올 전구체로부터 생성될 수 있다. 이러한 친핵성 반응은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.

전형적으로, 본 발명의 공정의 단계 c)에서의 반응은 우선 프리델-크래프트 알킬화 생성물의 형성 하에 진행된다. 알킬화 위치에 인접한 히드록실기가 보호되지 않는 경우, 프리델-크래프트 알킬화 반응은 전형적으로 다음의 고리-폐쇄 반응 (이중 결합의 분자내 히드록시알킬화) 을 수반하여 산소 원자를 함유하는 축합된 6원 사이클을 형성한다. 원한다면, 중간체 프리델-크래프트 알킬화 생성물을 또한 단리할 수 있고, 고리-폐쇄 반응을 별도의 단계에서 수행할 수 있다. 그러나, 상기 프리델-크래프트-알킬화 반응 및 고리 폐쇄 반응은 단일 단계로 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 실시형태에서, 단계 c)에서의 반응은 반응 동안 형성된 물의 적어도 일부의 증류 제거로 수행된다. 상기 언급한 바와 같이, 단계 c)에서 극성 비양성자성 용매 (PS) 이외에 사이클로헥산, 헵탄, 옥탄 또는 톨루엔과 같은 비극성 탄화수소 용매 (HS) 를 사용함으로써, 반응 중에 형성된 물의 증류 제거가 용이할 수 있는데, 이는 비극성 탄화수소 용매 (HS) 가 종종 물과 공비 혼합물을 형성하기 때문이다. 이를 위해, 증기는 반응 시스템으로부터 제거되고 응축된다. 증기가 단계 c)에서 적용된 유기 용매와 물의 공비 혼합물 및/또는 단계 c) 의 반응 혼합물의 다른 성분으로 이루어지거나, 물이 상당량의 생성물 또는 출발 물질을 포함하는 경우, 생성된 응축물은 전형적으로 상 분리되어 수성 상 및 유기 상을 제공한다. 이를 위해, 응축물은 전형적으로 상 분리기 (디캔터) 로 통과되고, 여기서 기계적 침강은 그것이 개별적으로 추출될 수 있는 2개의 상으로 분해되게 한다. 필요한 경우, 수 불혼화성 유기 용매, 바람직하게는 단계 c)에서 적용된 유기 용매가, 응축물을 상 분리기로 통과시키기 전에 응축물에 첨가된다. 수성 상을 제거하여 버리고, 유기 상을 적어도 어느 정도 반응 시스템으로 리턴시킨다. "반응 시스템으로 리턴"이란 유기 상이 반응 시스템의 원하는 하나 이상의 반응기로 통과되는 것을 말한다.

임의의 적합한 응축기는 증기의 응축 또는 부분 응축을 위해 사용될 수 있다. 이들은 임의의 원하는 냉각제에 의해 냉각될 수 있다. 응축기는 공랭식 및/또는 수랭식을 갖는 것이 바람직하고, 특히 공랭식이 본원에서는 바람직하다.

단계 c)에서의 반응은 전술한 바와 같이 배치 방식 (불연속 모드) 또는 연속 모드 중 어느 하나로 수행될 수 있다. 단계 c)의 반응을 연속 모드로 수행하는 것이 바람직하다.

단계 c)에서의 반응이 배치 방식 (불연속) 방식으로 수행되는 경우, 반응물 및 촉매는 전형적으로 원하는 전환율에 도달할 때까지 상기 지시된 온도에서 적합한 반응 용기, 예를 들어, 교반 용기 또는 루프 반응기 내에 배치된다. 반응 시간은 첨가되는 촉매의 양에 따라 0.5 내지 30 시간, 바람직하게는 1 내지 20 시간일 수 있다.

바람직하게는, 단계 c)에서의 반응은 먼저 유기 용매 및 축합 촉매, 바람직하게는 산성 불균질 촉매, 특히 처리된 벤토나이트 촉매가 적합한 반응 용기, 예를 들어 교반 용기 또는 루프 반응기 내에 배치되고 반응 온도로 가열되는 방식으로 수행된다. 임의로, 생성된 현탁액을 반응 온도에서 수 분 동안, 예를 들어 1, 2, 5, 10, 15 또는 20 분 동안 유지시킨 후, 현탁액을 80℃ 미만으로 냉각시킨다. 이러한 전처리 단계 동안, 불활성 기체, 바람직하게는 아르곤 또는 질소는 장치가 산소가 없는 것을 보장하기 위해 장치 내로 도입된다. 그후, 예열된 용매/촉매 현탁액에 화합물 (III) 을 일부 첨가하고 반응 온도로 가열한다. 이어서, 화합물 IV.a 또는 IV.b를 반응 혼합물에 첨가하고, 임의로 무극성 탄화수소 용매 (HS) 에 용해시킨다. 전형적으로, 화합물 IV.a 또는 IV.b를 유기 용매, 축합 촉매 및 화합물 (III) 을 포함하는 반응 혼합물에 여러 부분, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20 부분으로 단계적으로 첨가하거나, 연속적으로 계량한다. 바람직하게는, 화합물 IV.a 또는 IV.b를 연속적으로 계량한다. 반응 혼합물에 대한 화합물 IV.a 또는 IV.b의 첨가 속도는 전형적으로 화합물 IV.a 또는 IV.b의 총 부피를 기준으로 0.2 내지 5 부피%/분의 범위, 바람직하게는 0.3 내지 3 부피%/분의 범위, 특히 0.5 내지 2 부피%/분의 범위이다.

단계 c) 에서 유기 용매로서 극성 비양성자성 용매 (PS) 단독 또는 극성 비양성자성 용매 (PS) 와 비극성 탄화수소 용매 (HS) 로 이루어진 혼합물의 적용 여부에 따라, 상기 얻어진 반응 혼합물로부터 상 분리하여 및/또는 비극성 탄화수소 용매 (HS) 로 추출하여 목적하는 반응 생성물을 분리한다. 이러한 방식으로, 2개의 상, 즉 주로 축합 촉매 및 궁극적으로 미반응 화합물 (III) 을 포함하는 PS-상, 및 주로 목적하는 반응 생성물 및 궁극적으로 미반응 화합물 (Ⅳ.a 또는 Ⅳ.b) 을 포함하는 HS-상이 수득된다. 상 분리 및/또는 추출 후, 반응 생성물은 크로마토그래피 방법, 증류 및/또는 결정화에 의해, 바람직하게는 증류에 의해 정제될 수 있거나, 또는 반응 생성물은 다음 반응 단계 d)로 직접 처리될 수 있다.

본 방법의 단계 c)에서 균질 축합 촉매가 사용되는 경우, 추출에 의해 반응 혼합물로부터 균질 축합 촉매를 제거하기 위해 반응 혼합물을 수성 알칼리 용액 및/또는 물로 중화시킬 수도 있다.

산성 불균질 촉매, 특히 처리된 벤토나이트 촉매가 본 방법의 단계 c)에서 사용되는 경우, 산성 불균질 촉매, 특히 처리된 벤토나이트 촉매는 바람직하게는 반응의 완료 후 반응 혼합물 또는 PS-상으로부터 분리되고 단계 c)의 추가 반응에서 재사용된다.

산성 불균질 촉매, 특히 처리된 벤토나이트 촉매를 반응 혼합물 또는 PS-상으로부터 분리하기 위해, 일반적으로 액체 혼합물로부터 고체를 분리하기에 적합한 당업자에게 공지된 모든 공정이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 얻어진 반응 혼합물로부터 여과에 의해 촉매를 제거한다. 분리 후, 산성 불균질 촉매, 특히 처리된 벤토나이트 촉매는 불활성 기체 스트림, 바람직하게는 질소 스트림에서 건조된다. 불활성 기체 스트림 중의 산성 불균질 촉매, 특히 처리된 벤토나이트 촉매의 건조 시간은 단계 c)에서 반응에 적용된 용매의 성질에 따라 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 불활성 기체 스트림 중의 산성 불균질 촉매의 건조 시간은 전형적으로 수 분 내지 수 일, 즉 5 분 내지 5 일 범위이다. 불활성 기체 스트림 중의 산성 불균질 촉매의 건조 시간은 예를 들어 10분, 30분, 1시간, 5시간, 12시간, 1일, 3일 또는 5일일 수 있다.

본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 따르면, 단계 c)에서 얻은 반응 혼합물을 무극성 탄화수소 용매 (HS) 로 상분리 및/또는 추출한 후 얻어지는, 주로 축합 촉매 및 궁극적으로 미반응 화합물 (III) 을 포함하는 PS-상을 단계 c)의 추가 반응에서 직접 재사용한다.

연속 반응은 일반적으로, 예를 들어 유기 용매와 화합물 III 및 화합물 IV.a 또는 IV.b의 혼합물이 공급되는, 고정 베드 또는 이동 베드, 바람직하게는 고정 베드 형태의 처리된 벤토나이트 촉매를 포함하는, 적어도 하나의 반응기, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 반응기, 바람직하게는 하나의 반응기에서 수행된다. 바람직한 고정-베드 작동 모드에서, 반응기는 섬프 작동 모드로 작동될 수 있거나, 즉 반응 혼합물이 하부로부터 상부로 안내될 수 있거나, 또는 트리클 작동 모드로 작동될 수 있다, 즉 반응 혼합물이 반응기를 통해 상부로부터 하부로 안내될 것이다. 반응 중에 형성된 물은, 상기 기재된 바와 같이, 응축되어 유기상으로 분리되는 반응기 상부로부터 증기를 빼내어 제거되며, 이는 결국 무극성 탄화수소 용매 (HS) 및 소량의 미반응 화합물 III 및/또는 반응 생성물, 및 수상을 포함한다. 유기 상은 선택적으로 적어도 하나의 반응기로 리턴된다. 극성 비양성자성 용매 (PS), 비극성 탄화수소 용매 (HS), 존재하는 경우, 반응 생성물 및 궁극적으로 미반응 화합물 (III) 을 포함하는 반응 혼합물의 스트림을 반응기의 바닥으로부터 꺼낸다. 단계 c) 에서 유기 용매로서 극성 비양자성 용매(PS) 단독 또는 극성 비양자성 용매 (PS) 와 비극성 탄화수소 용매 (HS) 로 이루어진 혼합물을 사용하는지에 따라, 상기 얻어진 반응 혼합물로부터 상 분리 및/또는 비극성 탄화수소 용매 (HS) 로 추출하여 원하는 반응 생성물을 분리한다. 이어서, 반응 생성물을 정제하거나 반응 생성물을 다음 반응 단계로 직접 처리할 수 있다.

단계 c)에서의 반응에서 촉매 시간당 공간 속도는 바람직하게는 촉매 kg 및 시간 당 화합물 IV.a 또는 IV.b 의 0.1 내지 50 kg의 범위, 특히 촉매 kg 및 시간 당 화합물 IV.a 또는 IV.b 의 0.2 내지 30 kg의 범위이다.

적어도 하나의 반응기는 액상에서 불균질하게 촉매화된 화학 반응을 수행하는데 적합한 임의의 원하는 반응기로부터 선택될 수 있다.

적합한 반응기는 비역혼합 반응기(non-back-mixed reactor), 예컨대 관형 반응기 또는 내부체가 제공된 드웰-타임 용기 (dwell-time container) 이지만, 바람직하게는 역혼합 반응기, 예컨대 교반-탱크 반응기 또는 루프 반응기이다. 그러나, 연속 역혼합 반응기와 비역혼합 반응기의 조합도 가능하다.

선택적으로, 여러 반응기가 다단계 장치에서 결합될 수도 있다. 이러한 반응기는, 예를 들어, 일체형 체 트레이 (sieve tray) 를 갖는 루프 반응기, 캐스케이드 용기, 중간 공급점을 갖는 관형 반응기 또는 교반 컬럼이다.

단계 d):

화합물 I 중 R⁴가 C₁-C₆-알카노일로부터 선택되는 경우, 단계 c)에서 얻은 축합 생성물은 C₂-C₇-카르복실산 또는 C₂-C₇-카르복실산 무수물과 에스테르화 촉매의 존재 하에 반응한다.

본 발명의 방법의 단계 d)에서 적용될 수 있는 적합한 에스테르화 촉매는 당업자에게 잘 알려져 있다. 적합한 에스테르화 촉매로는 예를 들어 금속 기반 촉매, 예를 들어 금속, 금속 산화물 또는 금속 염, 예컨대 금속 알콕실레이트 형태의 철, 카드뮴, 코발트, 납, 아연, 안티몬, 마그네슘, 티타늄 및 주석 촉매; 미네랄산, 예컨대 황산, 염산 또는 인산; 또는 유기 술폰산, 예컨대 메탄 술폰산 또는 파라-톨루엔 술폰산이 있다.

대안적으로, 단계 d)에서 수득된 축합 생성물을 염기의 존재하에 활성화된 C₂-C₇-카르복실산과 반응시킨다.

본 방법의 단계 d)에서 적용될 수 있는 적합한 활성화된 C₂-C₇-카르복실산은 예를 들어 C₂-C₇-카르복실산 할라이드, 예컨대 C₂-C₇-카르복실산 클로라이드, -브로마이드 또는 -요오다이드이다.

단계 ii)에서 적용될 수 있는 적합한 염기는 예를 들어 유기 염기, 예컨대 예를 들어 3급 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에틸디이소프로필아민 등, 또는 염기성 N-헤테로사이클, 예컨대 모르폴린, 피리딘, 루티딘, DMAP, DABCO, DBU 또는 DBN이다.

이러한 에스테르화 반응에 대한 개별 반응 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다.

바람직하게는, 본 방법의 단계 d)에서, 단계 b)에서 수득된 축합 생성물을 에스테르화 촉매의 존재 하에 C₂-C₇-카르복실산 또는 C₂-C₇-카르복실산 무수물과 반응시킨다.

본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 단계 d)에서 사용되는 에스테르화 촉매는 상기에서 정의한 바와 같은 산성 불균질 촉매로부터 선택된다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에서, 단계 d)는 단계 c)에서 적용된 것과 동일한 산성 불균질 촉매의 존재 하에 수행된다.

바람직하게는, 이러한 더욱 바람직한 실시형태에서, 단계 c) 및 d)에서 사용된 산성 불균질 촉매는 단계 d)에서 반응이 완료된 후 반응 혼합물로부터 분리되고, 단계 c)에서의 추가 반응에서 재사용된다. 단계 c) 에서 처리된 벤토나이트 촉매에 대하여 상술한 바와 같이 불균질 축합 촉매의 재활용을 수행한다.

본 발명의 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 단계 d)에서의 에스테르화 반응은 상기 정의된 바와 같은 처리된 벤토나이트 촉매의 존재 하에, 특히 산 처리된 벤토나이트 촉매의 존재 하에 수행된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시형태에서, 단계 c)에서의 반응 및 단계 d)에서의 에스테르화 반응은 동일한 처리된 벤토나이트 촉매의 존재 하에, 특히 산 처리된 벤토나이트 촉매의 존재 하에 수행된다.

바람직하게는, 또한 이러한 특정 실시형태에서, 단계 c) 및 d)에서 사용된 처리된 벤토나이트 촉매는 단계 d)에서의 반응의 완료 후 반응 혼합물로부터 분리되고, 단계 c)에 대해 상술한 바와 같이, 단계 c)에서의 추가 반응에서 재사용된다.

본 발명의 특정 실시형태에서, 단계 c) 및 d)에서의 반응은 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매 (PS) 의 존재 하에; 또는 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 극성 비양성자성 용매 (PS) 및 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 비극성 탄화수소 용매 (HS) 로 이루어진 용매 혼합물 중에서 수행된다.

본 발명의 더욱 특별한 실시형태에서, 단계 c) 및 d)는 카르보네이트 용매의 존재 하에 수행된다.

본 발명의 또 다른 특정 실시형태에서, 단계 c) 및 d)에서의 반응은 상술한 바와 같이 카르보네이트 용매/무극성 탄화수소 용매 혼합물의 존재 하에 수행된다.

적절하고 바람직한 카르보네이트 용매 뿐만 아니라 적절하고 바람직한 비극성 탄화수소 용매 (HS) (존재하는 경우) 는 상기 정의된 바와 같다.

더욱 더 바람직하게는, 이 특정 실시형태에서, 단계 d)는 단계 c)에서 적용된 바와 같이, 동일한 카르보네이트 용매 및 존재하는 경우, 동일한 무극성 탄화수소 용매 (HS) 중에서 수행된다. 특히, 단계 c)에서 얻은 반응 혼합물을 단계 d) 의 반응에 직접 사용하는데, 즉 단계 c) 및 단계 d)를 원-포트 (one-pot) 반응으로서 수행한다.

단계 d)에서 얻은 반응 생성물, 즉 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 방식으로, 예를 들어, 존재하는 경우 임의의 고체 촉매를 여과함으로써; 필요한 경우, 무극성 탄화수소 용매 (HS) 를 첨가함으로써; 상을 분리하고; 적절한 경우, 크로마토그래피 방법, 적용가능한 경우 증류, 또는 재결정화에 의해 미정제 생성물을 정제함으로써 처리될 수 있다.

본 발명의 특정 실시형태에서, 단계 b), c) 및 d)는 동일한 카르보네이트 용매, 및 존재하는 경우 동일한 무극성 탄화수소 용매 (HS) 중에서 수행된다. 바람직하게는, 이 특정 실시형태에서, 단계 b)에서 얻은 반응 혼합물은 수소화 촉매의 제거 후 단계 c)에서의 반응에 직접 사용되고, 단계 c)에서 얻은 반응 혼합물은 단계 d)에서의 반응에 직접 사용된다.

본 발명의 방법은 화합물 (I) 을 높은 수율 및 선택성으로 제공한다. 전형적으로, 화합물 (I)은 재결정화, 적용가능한 경우 증류, 또는 크로마토그래피 방법을 사용하여 추가로 정제된다.

일반적으로, 소량의 부산물만이 얻어진다.

화학식 (I) 의 화합물의 제조를 위해 선행 기술에 기재된 방법을 사용하여 수득되는 통상적인 부산물은, 예를 들어 반응식 4로부터 묘사될 수 있는 바와 같이, 원하지 않는 제거 반응을 통해 화합물 IV.a 또는 IV.b로부터 형성되는 일반 화학식 X.1 내지 X.3의 디엔 화합물이다.

반응식 4:

식에서

X는 위에서 정의한 바와 같고

X-2는 바람직하게는 화학식 X-2.a 및 X-2.b의 모이어티로부터 선택되며

식에서

n 은 0 내지 2 로부터의 정수이고; 그리고

*는 나머지 분자에 대한 부착 지점을 나타낸다.

생성물에 의한 이들 디엔의 형성은, 옥살산, 타르타르산 또는 시트르산과 같은 카르복실산이 축합 촉매로서 적용될 때 전형적으로 증가된다. 이들 산은 화합물 IV.a 또는 IV.b과 에스테르 중간체를 형성할 수 있고, 이는 일반 화학식 X.1 내지 X.3의 화합물로 쉽게 제거될 수 있다.

화학식 X.1 내지 X.3의 디엔 화합물은 또한 단계 c)에서 화합물 (III) 과 반응할 수 있다. 그러나, 반응은 화합물 IV.a 또는 IV.b와의 반응에 비해 매우 느리다. 따라서, 디엔 화합물 X.1 내지 X.3의 형성은 회피되어야 한다.

또한, 화학식 XI-1의 벤조퓨란 이성질체는 반응식 5에 도시된 바와 같이, 히드로퀴논 화합물 (III) 과 화합물 IV.a의 반응으로부터 형성될 수 있으며, 이는 원하는 화합물 (I)로부터 분리하기 어렵다.

반응식 5:

본 발명의 방법을 사용함으로써, 이들 공통 부산물의 형성을 성공적으로 억제할 수 있다.

이하의 실시예들은 본 발명의 추가적인 설명을 제공한다. 이러한 실시예들은 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.

실시예들

약어:

GC 기체 크로마토그래피를 의미함,

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피,

TMH 트리메틸히드로퀴논 (2,3,5-트리메틸히드로퀴논) 을 의미함,

TMQ 트리메틸퀴논 (2,3,5-트리메틸퀴논) 을 의미함,

PC 프로필렌 카르보네이트

EC 에틸렌 카르보네이트

1. 분석:

1.1 생성물 순도의 측정:

생성물의 순도를 기체 크로마토그래피 영역-% 에 의해 측정하였다. 화합물 I 및 II 의 수율을 도코산을 내부 표준으로서 및 n-헵탄을 용매로서 사용하여 GC-중량-% 를 통해 측정하였다.

GC-시스템: Agilent 6980N;

GC-컬럼: Agilent DB-1: 30 m (길이), 0.25 mm (내부 직경), 0.25 마이크로미터 (필름-두께);

온도 프로그램: 10°/min 으로 80 ℃ 로부터 350 ℃ 로, 10 분 동안 350 ℃, 총 런타임: 37 분.

(최종) 반응 혼합물 중 화합물 (III) 의 양은 HPLC-중량-% 를 통해 측정되었음:

HPLC-시스템: Agilent Series 1200

HPLC-컬럼: Zorbax Eclipse PAH, 1.8 μm, 50*4.6 mm von Agilent®

용리액:

A: 0.1 vol-% H₃PO₄를 갖는 물;

B: 아세토니트릴

검출기: UV-검출기 λ= 210 nm, BW= 5 nm, 흐름-속도: 1.2 mL/min, 주입: 2 μL, 온도: 60 ℃, 런타임: 20 min., 압력: 약 130 bar

1.2 BET 표면적의 측정:

시스템: Quantachrome Autosorb Automated Gas Sorption System 6B, 시리얼-#: 10896010901;

소프트웨어: AS-3 및 AS-6 버전 1.22 에 대하여 Windows® 를 위한 Autosorb;

샘플 중량: 0.28 - 0.43 g 의 고체 촉매 (예를 들어, 처리된 벤토나이트 촉매);

배쓰 온도: 77.4 K;

런타임: 64 - 106.7 min;

측정을 위한 기체: 질소; 기체의 순도: 질소 5.0;

측정전 건조: 120 ℃, < 1 mbar 에서 16 시간 동안 회전 날개 펌프 (rotary vane pump) 및 마지막으로 터보-분자 펌프 (turbo-molecular pump) 를 통함;

시스템 매개변수: 단면적 (Cross-Sec Area) 16.2

/molec;

다지점 BET: 5 지점 p/p_o; 0.05 ≤ p/p_o≤ 0.30.

1.3 고체 촉매의 잔류 산도의 측정 (mg KOH/g 고체 촉매):

고체 촉매 (예를 들어 처리된 벤토나이트 촉매) 의 잔류 산도의 측정은, 먼저 고체 촉매의 특정량을 갖는 수성 현탁액이 하기와 같이 제조되는 방식으로 수행한다: 1.0 g 내지 1.5 g 의 고체 촉매를 50 mL 의 탈이온수에 현탁시키고, 1 h 동안 교반한다. 사전에 보정된 KCl-pH-전극을 이러한 현탁액에 넣는다. 0.1 mol/L 의 정의된 농도를 갖는 수성 NaOH 용액을 이후 고체 촉매의 현탁액의 pH 값이 알칼리성 범위로 바뀔 때까지 (변곡점) (이는 적정의 종점을 나타냄), 이러한 현탁액에 대해 적정한다. 변곡점에 도달하는데 사용된 NaOH 용액의 mL 로의 부피 V1 을 기록한다.

또한, 블랭크 측정을 50 mL 의 탈이온수를 사용하여 동일한 방식으로 수행한다. 사용된 NaOH 용액의 mL 로의 부피 V2 를 기록한다.

총 산 값으로서 측정된, 고체 촉매 샘플의 잔류 산도 (mg KOH/g 고체 촉매) 를 이후 하기 식을 기반으로 계산한다:

56,1 g/mol 은 상수를 나타냄 (g/mol 단위의 KOH 의 몰 질량);

m1 은 시험 부분, 즉 고체 촉매 샘플의 그램으로의 질량임;

V1 은 촉매 현탁액을 중성화시키는데 사용된 NaOH 용액의 부피 (밀리리터) (변곡점이 달성될 때까지 부피) 임;

V2 는 블랭크 측정에서 사용된 NaOH 용액의 부피 (밀리리터) (변곡점이 달성될 때까지 부피 - 일반적으로 소비되는 부피 없음 / 블랭크는 전형적으로 0 임) 임;

C 는 NaOH 용액의, 1 리터 당 몰 단위의 농도임;

t 는 NaOH 용액의 역가 (titer) 임.

잔류 산도의 측정을 1 회 반복하고, 이에 따라 2 회 측정한다.

1.4 촉매의 밀도의 측정:

기계: Pycnometer series AccuPyc II 1340

회사: Micromeritics

불활성 기체: 헬륨

샘플 중량: 2.1 - 4.8 g

샘플 챔버: 10 mL

99 회 사이클을 포함하고 각각의 사이클이 5 회 반복되는 프로그램 "분석 조건" 을 사용하였음.

측정 전에 120 ℃, < 1 mbar 진공에서 16 h 동안 샘플을 처리하였다.

밀도 [g/ccm] = 샘플의 질량 [g] / 샘플의 부피 [ccm]

1. 제조예

적용된 산 처리된 벤토나이트 촉매의 기원 및 사양:

하기 제조예에서 촉매로서 사용된 산 처리된 벤토나이트는 내부적으로 개발된 BASF SE 사제의 산 처리된 벤토나이트 (BASF SE 내부 물질) 이거나, Sigma Aldrich 또는 Clariant Produkte GmbH 사제의 산 처리된 벤토나이트이다.

하기 사양을 갖는 벤토나이트 촉매를 적용하였다:

BASF SE 사제의 산 처리된 벤토나이트 촉매 (촉매 1 내지 5) 의 제조를 위해, 높은 품질에 관하여 공지되어 있는 Aberdeen 클레이를 천연 벤토나이트 출발 물질로서 사용하였다. 이러한 벤토나이트를 황산을 사용하여 활성화시키고, 이후 최종 과립형 미네랄 촉매로 전환한다.

일반적 반응 과정 및 비고:

박층 크로마토그래피 및 GC 를 통해 반응 진행을 모니터링한다.

단계 1: TMQ 의 TMH 로의 환원

단계 2: 프리델-크래프트-알킬화 및 축합

달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 블레이트 진탕기 및 딘 스타크 트랩을 사용하여 유리 플라스크에서 수행하고, 이는

- HS 및 PS 의 혼합물이 용매로서 사용되는 경우, 사용된 HS 로 충전하고,

- PS 가 물과의 공비 혼합물을 형성하지 않는 용매로서 사용되는 경우, 비워둔 채로 두고,

- 물과의 공비 혼합물을 형성하는 용매가 사용되는 경우, 물과 공비적으로 제거되는 사용된 용매 (물과 다름) 로 충전한다.

단계 3: 에스테르화

2.1 2,3,5-트리메틸히드로퀴논의 제조 (단계 1)

실온에서 76 g (63.1 mL) 프로필렌 카르보네이트에 4 g 2,3,5-트리메틸퀴논 (99.6%, 26.5 mmol) 을 용해시킨다. 0.4 g 팔라듐/C (10%, 0.38 mmol, 0.01 eq) 을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 8 bar 의 수소 압력 및 64 ℃ 에서 23 h 동안 수소화한다. 6 h 의 반응 시간 이후, 여과된 반응 혼합물은 오로지 약간 황색을 띠는 용액이고, 23 h 의 반응 시간 이후 무색 용액이다. 하기 GC 분석을 얻는다:

2.2 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 1 및 2):

2,3,5-트리메틸히드로퀴논의 제조

14 g 2,3,5-트리메틸퀴논 (99.6%, 92.85 mmol) 을 실온에서 79.3 g (65.9 mL) 프로필렌 카르보네이트에 용해시킨다. 2.8 g 팔라듐/C (10%, 2.6　mmol, 0.03 eq) 를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 23 h 동안 8 bar 의 수소 압력 및 88 ℃ 에서 수소화한다. 이후, 반응 혼합물을 즉시 여과하고, 83.3 g 의 가장 무색의 용리액 (97.6 GC-a% TMH 및 0.05 GC-a% TMQ) 을 수득한다.

모든 라세믹 알파-토코페롤 (촉매 2) 의 제조:

프로필렌 카르보네이트 중 미정제 TMH (분석 이후 81.4 g, 추정: 100% 수율: 92.85 mmol, 1.7 eq) 에 대해, 0.19 g 촉매 2 (진공 건조 오븐에서 120 ℃ / 50 mbar 에서 밤새 건조됨) / g TMH (2.7 g 촉매 2) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 120-125 ℃ 로 만들고, 15 min 동안 교반한다. 이후, 16.45 g 이소피톨 (97.4%, 54 mmol) 을 반응 혼합물에 2 h 의 기간에 걸쳐 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 120 - 125 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 125 ℃ 에서 4 h 의 추가의 반응 시간, 실온에서 밤새, 및 125 ℃ 에서 추가 4 h 이후, 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 20 mL 의 헵탄을 첨가하고, 이를 15 min 동안 추가로 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 6 * 20 mL 헵탄 및 3 * 20 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 상 분리 이후, 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 25 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시킨다. 용매를 50 ℃ / 5 mbar 및 (plus) 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다. 24.09 g 의 미정제 알파-토코페롤 (91.6 GC-영역% 및 85.66 GC-중량%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 89% 수율로 (2 단계에 걸친 GC-중량% 기준) 수득한다. 각각의 단계는 94.5% 수율의 평균 수율을 갖는다.

2.3 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 1):

233.57 g (193.99 mL) 프로필렌 카르보네이트 및 0.22 g 촉매 1 (밤새 120 ℃, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (21.75 g 촉매 1) 를 질소 기체 스트림 하에 120 - 125 ℃ 로 가열하고, 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 90 ℃ 로 냉각시키고, 100.11 g (652.5 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 - 125 ℃ 로 가열한다. 이후, 136.35 g (162.13 mL) 이소피톨 (447.9 mmol, 97.4% 순도, 1 eq) 를 연속적으로 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 120 - 125 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 120 - 125 ℃ 에서 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한다. 혼합물을 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 1 을 제거한다. 여과 케이크를 6 * 130 mL 헵탄 및 3 * 130 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합친다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 190 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 - 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 200 g 의 미정제 알파-토코페롤 (94.6 GC-영역-% 및 94.53 GC-중량-%) 를 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 98% 의 수율에 해당한다.

2.4 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 1):

138.08 g (141.91 mL) 디에틸 카르보네이트 및 0.22 g 촉매 1 (밤새 120 ℃, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (7.5 g 촉매 1) 을 질소 기체 스트림 하에 120 - 123 ℃ 로 가열하고, 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 90 ℃ 로 냉각시키고, 34.52 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 120 - 125 ℃ 로 또다시 가열한다. 이후, 45.76 g (54.41 mL) 이소피톨 (150 mmol, 97.2% 순도, 1 eq) 를 연속적으로 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 124 - 119 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 120 - 125 ℃ 에서 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 45 mL 의 헵탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 15 min 동안 교반한다. 이후, 혼합물을 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 1 을 제거한다. 여과 케이크를 6 * 45 mL 헵탄으로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 침전이 관찰되는 용리액을 이후 여과하고, 용매를 50 - 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 68.84 g 의 미정제 알파-토코페롤 (84.8 GC-영역-% 및 78.79 GC-중량-%) 을 적갈색의, 점성 및 흐린 잔여물로서 수득한다. 이는 84% 의 수율에 해당한다.

2.5 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 1)

80.55 g (71.92 mL) 감마-부티로락톤 및 0.22 g 촉매 1 (120 ℃ 밤새, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (7.5 g 촉매 1) 를 질소 기체 스트림 하에 120 - 125 ℃ 로 가열하고, 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 90 ℃ 로 냉각시키고, 34.52 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 - 125 ℃ 로 가열한다. 이후, 45.76 g (54.3 mL) 이소피톨 (150 mmol, 97.4% 순도, 1 eq) 을 연속적으로 반응 혼합물에 2 h 의 기간에 걸쳐 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 120 - 125 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 120 - 125 ℃ 에서 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 45 mL 의 헵탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 15 min 동안 실온에서 교반한다. 이후, 혼합물을 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 1 을 제거한다. 여과 케이크를 6 * 45 mL 헵탄 및 3 * 45 mL 감마-부티로락톤으로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 감마-부티로락톤 상을 4 * 65 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 - 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 68.71 g 의 미정제 알파-토코페롤 (89.7 GC-영역-% 및 78.38 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 83% 의 수율에 해당한다.

2.6 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 1):

물 제거 및 이에 따라 딘 스타크 트랩 (Dean stark trap) 없이 이러한 반응을 수행하였다. 사용된 장치는 플라스크, 블레이드 진탕기 및 환류 응축기로 이루어진다.

80.55 g (66.9 mL) 프로필렌 카르보네이트 및 0.22 g 촉매 1 (밤새 120 ℃, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (7.5 g 촉매 1) 를 질소 기체 스트림 하에 120 - 125 ℃ 로 가열하고, 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 90 ℃ 로 냉각시키고, 34.52 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 - 125 ℃ 로 가열한다. 이후, 5.86 g (54.5 mL) 이소피톨 (150 mmol, 97% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 연속적으로 반응 혼합물에 첨가한다 (반응 혼합물의 온도: 120 - 125 ℃). 123 - 124 ℃ 에서 4 h, 실온에서 밤새, 및 124 ℃ 에서 추가 2 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 45 mL 의 헵탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 15 min 동안 교반한다. 이후, 혼합물을 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 1 을 제거한다. 여과 케이크를 6 * 45 mL 헵탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 - 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 66.04 g 의 미정제 알파-토코페롤 (92.7 GC-영역-% 및 84.55 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 86% 의 수율에 해당한다.

2.7 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 2):

103.14 g (78.08 mL) 에틸렌 카르보네이트, 47.73 g (67.9 mL) n-옥탄 (+ 딘-스타크-트랩에서 60 mL 옥탄) 및 0.65 g 촉매 2 (밤새 120 ℃, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (22.5 g 촉매 2) 을 약간의 n-옥탄 환류까지 질소 기체 스트림 하에 가열하고 (반응 혼합물의 온도: 120 - 125 ℃), 환류 하에 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 80 ℃ 로 냉각시키고, 34.38 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 ℃ 로 가열한다. 이후, 45.39 g (53.97 mL) 이소피톨 (150 mmol, 98% 순도, 1 eq) 을 연속적으로 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 120 - 125 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 123 - 126 ℃ 에서 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 < 60 ℃ 로 냉각시키고, 50 g 의 프로필렌 카르보네이트를 첨가한다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 추가로 냉각시키고, 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL 옥탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 에틸렌 / 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL 옥탄으로 추출한다. 합쳐진 옥탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 - 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 63.66 g 의 미정제 알파-토코페롤 (95.5 GC-영역-% 및 91.44 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 90% 의 수율에 해당한다.

2.8 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 2):

232.63 g (193.21 mL) 프로필렌 카르보네이트, 118.06 g (167.9 mL) n-옥탄 (+ 딘-스타크-트랩에서 60 mL 옥탄) 및 0.22 g 촉매 2 (밤새 120 ℃, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (21.75 g 촉매 2) 를 질소 기체 스트림 하에 약간의 n-옥탄 환류까지 가열하고 (반응 혼합물의 온도: 120 - 125 ℃), 환류 하에 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 80 ℃ 로 냉각시키고, 99.7 g (625.5 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 123 ℃ 로 또다시 가열한다. 이후, 137.22 g (163.17 mL) 이소피톨 (435 mmol, 94% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 125 - 123 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 123 - 125 ℃ 에서 4 h, 실온에서 밤새, 및 125 ℃ 에서 추가 2 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 130 mL 헵탄 및 3 * 130 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 190 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 / n-옥탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 - 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 199.16 g 의 미정제 알파-토코페롤 (92.6 GC-영역-% 및 87.57 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 93% 의 수율에 해당한다.

2.9 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 2):

80.55 g (66.9 mL) 프로필렌 카르보네이트 및 0.22 g 촉매 2 (밤새 120 ℃, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (7.5 g 촉매 2) 을 50 - 90 ℃ 로 가열하고, 34.52 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 150 ℃ 로 가열하고, 45.67 g (54.3 mL) 이소피톨 (150 mmol, 97.4% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가한다. 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 45 mL 의 헵탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 15 min 동안 실온에서 교반한다. 이후, 혼합물을 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 6 * 45 mL 헵탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 65.61 g 의 미정제 알파-토코페롤 (92.5 GC-영역-% 및 84.73 GC-중량-%) 이 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득된다. 이는 86% 의 수율에 해당한다.

2.10 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 2):

80.55 g (66.9 mL) 프로필렌 카르보네이트 및 0.33 g 촉매 2 (밤새 120 ℃, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (11.25 g 촉매 2) 을 질소 기체 스트림 하에 120 - 125 ℃ 로 가열하고, 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 90 ℃ 로 냉각시키고, 34.52 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (3 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 - 125 ℃ 로 가열한다. 이후, 22.88 g (27.21 mL) 이소피톨 (75 mmol, 97.2% 순도, 1 eq) 을 1 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가한다 (반응 혼합물의 온도: 121 - 125 ℃). 120 - 125 ℃ 에서 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 45 mL 의 헵탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 15 min 동안 교반한다. 이후, 혼합물을 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 6 * 45 mL 헵탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 33.99　g 의 미정제 알파-토코페롤 (95.2 GC-영역-% 및 88.45 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 93% 의 수율에 해당한다.

2.11 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 2):

80.55 g (66.9 mL) 프로필렌 카르보네이트, 39.79 g (58.18 mL) n-헵탄 (+ 딘-스타크-트랩에서 60 mL 헵탄) 및 0.22 g 촉매 2 (밤새 120 ℃, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (7.5 g 촉매 2) 를 질소 기체 스트림 하에 약간의 n-헵탄 환류까지 가열하고 (반응 혼합물의 온도: 100 ℃), 환류 하에 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 80 ℃ 로 냉각하고, 34.52 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 100 ℃ 로 가열한다. 이후, 45.86 g (54.52 mL) 이소피톨 (150 mmol, 97% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 100 - 102 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 103 - 104 ℃ 에서 6 h, 실온에서 밤새, 및 102 ℃ 에서 추가 2 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL 헵탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 / n-옥탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 63.99 g 의 미정제 알파-토코페롤 (88.9 GC-영역-% 및 85.26 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 84% 의 수율에 해당한다.

2.12 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 3):

80.55 g (66.9 mL) 프로필렌 카르보네이트 및 0.22 g 촉매 3 (밤새 120 ℃, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (7.5 g 촉매 3) 를 질소 기체 스트림 하에 120 - 125 ℃ 로 가열하고, 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 90 ℃ 로 냉각시키고, 34.52 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 - 125 ℃ 로 가열한다. 이후 45.86 g (54.52 mL) 이소피톨 (150 mmol, 97% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가한다 (반응 혼합물의 온도: 122 - 125 ℃). 120 - 125 ℃ 에서 4 h, 주말 동안 실온에서, 및 120 - 125 ℃ 에서 추가 2 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 45 mL 의 헵탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 15 min 동안 실온에서 교반한다. 이후, 혼합물을 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 3 을 제거한다. 여과 케이크를 6 * 45 mL 헵탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 65.43 g 의 미정제 알파-토코페롤 (94.1 GC-영역-% 및 87.05 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 88 % 의 수율에 해당한다.

2.13 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 4):

80.22 g (66.63 mL) 프로필렌 카르보네이트, 40.71 g (57.91 mL) n-옥탄 (+ 딘-스타크-트랩에서 60 mL 옥탄) 및 0.65 g 촉매 4 (밤새 120 ℃, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (22.5 g 촉매 4) 를 질소 기체 스트림 하에 약간의 n-옥탄 환류까지 가열하고 (반응 혼합물의 온도: 120 - 122 ℃), 환류 하에 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 80 ℃ 로 냉각시키고, 34.38 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 ℃ 로 가열한다. 이후, 45.39 g (53.97 mL) 이소피톨 (150 mmol, 98% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 118 - 120 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 121 - 124 ℃ 에서 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 4 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL n-옥탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL n-옥탄으로 추출한다. 합쳐진 n-옥탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 64.06 g 의 미정제 알파-토코페롤 (90.5 GC-영역-% 및 86.86 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 86% 의 수율에 해당한다.

2.14 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 5):

80.22 g (66.63 mL) 프로필렌 카르보네이트, 40.71 g (57.91 mL) n-옥탄 (+ 딘-스타크-트랩에서 60 mL 옥탄) 및 0.65 g 촉매 5 (밤새 120 ℃, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (22.5 g 촉매 5) 를 질소 기체 스트림 하에 약간의 n-옥탄 환류까지 가열하고 (반응 혼합물의 온도: 120 - 121 ℃), 환류 하에 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 80 ℃ 로 냉각시키고, 34.38 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 ℃ 로 가열한다. 이후, 45.39 g (53.97 mL) 이소피톨 (150 mmol, 98% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 115 - 120 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 119 - 123 ℃ 에서 4 h, 주말 동안 실온에서, 및 122 ℃ 에서 추가 2 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 5 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL n-옥탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL n-옥탄으로 추출한다. 합쳐진 n-옥탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 65.08 g 의 미정제 알파-토코페롤 (87.3 GC-영역-% 및 85.15 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 86% 의 수율에 해당한다.

2.15 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 6):

80.55 g (66.9 mL) 프로필렌 카르보네이트 및 0.33 g 촉매 6 (비건조) / g TMH (11.25　g 촉매 6) 을 질소 기체 스트림 하에 120 - 125 ℃ 로 가열하고, 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 90 ℃ 로 냉각시키고, 34.52 g (225 mmol) 트리메틸히드로-퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 - 125 ℃ 로 가열한다. 이후, 45.67 g (54.3 mL) 이소피톨 (150 mmol, 97.4% 순도, 1 eq) 을 1 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가한다 (반응 혼합물의 온도: 122 - 125 ℃). 122 - 125 ℃ 에서 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 45 mL 의 헵탄 및 셀라이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 15 min 동안 실온에서 교반한다. 이후, 혼합물을 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 셀라이트 및 촉매 6 을 제거한다. 여과 케이크를 6 * 45 mL 헵탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 64.75 g 의 미정제 알파-토코페롤 (86.7 GC-영역-% 및 81.19 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 81% 의 수율에 해당한다.

2.16 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 7):

80.55 g (66.9 mL) 프로필렌 카르보네이트 및 0.33 g 촉매 7 (비건조) / g TMH (11.25　g 촉매 7) 을 질소 기체 스트림 하에 120 - 122 ℃ 로 가열하고, 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 90 ℃ 로 냉각시키고, 34.52 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 - 125 ℃ 로 가열한다. 이후, 45.67 g (54.3 mL) 이소피톨 (150 mmol, 97.4% 순도, 1 eq) 을 1 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가한다 (반응 혼합물의 온도: 120 - 124 ℃). 120 - 125 ℃ 에서 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 45 mL 의 헵탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 15 min 동안 교반한다. 이후, 혼합물을 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 7 을 제거한다. 여과 케이크를 6 * 45 mL 헵탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 64.76　g 의 미정제 알파-토코페롤 (91.8 GC-영역-% 및 86.01 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 86% 의 수율에 해당한다.

2.17 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 8):

80.55 g (66.9 mL) 프로필렌 카르보네이트 및 0.44 g 촉매 8 (비건조) / g TMH (15 g 촉매 8) 을 질소 기체 스트림 하에 120 ℃ 로 가열하고, 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 90 ℃ 로 냉각시키고, 34.52 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 120 - 125 ℃ 로 또다시 가열한다. 이후, 45.67 g (54.3　mL) 이소피톨 (150 mmol, 97.4% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가한다 (반응 혼합물의 온도: 121 - 125 ℃). 121 - 125 ℃ 에서 4 h, 밤새 실온에서, 및 120 - 125 ℃ 에서 추가 2 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 45 mL 의 헵탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 15 min 동안 교반한다. 이후, 혼합물을 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 8 을 제거한다. 여과 케이크를 6 * 45 mL 헵탄 및 4 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 64.27 g 의 미정제 알파-토코페롤 (75.8 GC-영역-% 및 87.13 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 87% 의 수율에 해당한다.

2.18 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 제조 (단계 2; 촉매 9):

80.55 g (66.9 mL) 프로필렌 카르보네이트 및 0.33 g 촉매 9 (비건조) / g TMH (11.25　g 촉매 9) 를 질소 기체 스트림 하에 120 ℃ 로 가열하고, 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 90 ℃ 로 냉각시키고, 34.52 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 - 125 ℃ 로 가열한다. 이후, 45.67 g (54.3 mL) 이소피톨 (150 mmol, 97.4% 순도, 1 eq) 을 1 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가한다 (반응 혼합물의 온도: 123 - 125 ℃). 125 ℃ 에서 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 분석한다: 30 GC-영역% TMH, 5 GC-영역% 피타디엔, 19 GC-영역% Phytyl-TMH, 알파-토코페롤 없음. 반응 혼합물을 버린다.

2.19 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤) 의 연속적 제조 (단계 2; 촉매 9)

적용된 촉매:

카트리지 (소위 CatCart) 에 패킹된, Thales Nano 사제의 1:1 질량비로의 셀라이트로 "희석된" 몬트모릴로나이트 K10 (3 - 4 의 pH, 표면적). 사용된 CatCart-카트리지는 70 x 4 mm 의 크기 및 459 mg 충전 질량을 가졌다.

연속 제조 과정:

비스(2-메톡시에틸)에테르 (= 디글림) 중 TMH 의 8 wt% 용액 및 비스(2-메톡시에틸)에테르 (= 디글림) 중 이소피톨의 10.4 wt% 용액을, K10 및 셀라이트로 충전된 상기 기재된 CatCart 상에 5 mL/ h 의 체적 유량으로 펌핑하고, 200 ℃ 로 가열한다. 촉매 CatCart 를 수직 위치에 배치한다.

반응 진행을 GC 를 통해 모니터링한다: 61.3 GC-영역% 의 2,5,7,8-테트라메틸-2-[4,8,12-트리메틸트리데실]-3,4-디히드로-2H-크로멘-6-올 (모든 라세믹 알파-토코페롤), 19.4 GC-영역% 의 TMH 및 13.5 GC-영역% 의 피타디엔이 수득된다.

2.20 모든 라세믹 알파-토코페롤 아세테이트의 제조 (단계 1, 2 및 3):

2,3,5-트리메틸히드로퀴논의 제조

14 g 2,3,5-트리메틸퀴논 (99.6%, 92.85 mmol) 을 79.7 g (66.2 mL) 프로필렌 카르보네이트에 실온에서 용해시킨다. 2.8 g 팔라듐/C (10%, 2.63　mmol, 0.03 eq) 를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 8 bar 의 수소 압력 및 87 - 93 ℃ 에서 22.5 h 동안 수소화한다. 여과지를 갖는 가온 유리 흡인 필터 D4 를 사용하여 반응 혼합물을 온도 및 질소 하에 여과하고, 84.31 g 용리액 (95.3 GC-영역% 트리메틸히드로퀴논 및 0.28 GC-a% 트리메틸퀴논) 을 수득한다.

모든 라세믹 알파-토코페롤 (촉매 2) 의 제조

제 1 단계에서 수득된 프로필렌 카르보네이트 중 미정제 트리메틸히드로퀴논 (82.83 g, 1.73 eq, 추정 100% 수율, 92.85 mmol) 에 대해, 0,19 g 촉매 2 (밤새 120 ℃, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (2.69 g 촉매 2) 을 첨가하고, 120 ℃ 로 가열하고, 120 - 124 ℃ 에서 15 min 동안 교반한다. 이후, 16.38 g (19.47 mL) 이소피톨 (53.8 mmol, 97.4% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 124 - 125 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 125 ℃ 에서 5 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다.

모든 라세믹 알파-토코페롤 아세테이트 (촉매 2) 의 제조

제 2 단계로부터 수득된 갈색 현탁액을 50 ℃ 로 가열하고, 22.19 g (20.55 mL) 아세트산 무수물 (220 mmol, 4 eq) 을 15 min 의 기간에 걸쳐 연속적으로 첨가한다. 이후, 반응 혼합물을 100 ℃ 로 가열하고, 4 h 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 20 mL 의 헵탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 15 min 동안 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 6 * 20 mL 헵탄 및 3 * 20 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 25 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 ℃ / 5　mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 25.71 g 의 미정제 모든 라세믹 알파-토코페롤 아세테이트 (89.28 GC-영역-%) 를 갈색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 90% 의 수율에 해당한다 (3 단계에 걸친 GC-영역% 기준).

2.21 모든 라세믹 알파-토코페롤 아세테이트의 제조 (단계 2 및 3):

모든 라세믹 알파-토코페롤 (촉매 2) 의 제조

100.29 g (83.3 mL) 프로필렌 카르보네이트 및 35.15 g 촉매 2 를 첨가하고, 120 - 125 ℃ 로 가열하고, 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 90 ℃ 로 냉각시키고, 22.92 g (150 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.0 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 ℃ 로 가열한다. 이후, 46.75 g (55.59 mL) 이소피톨 (154.5 mmol, 98% 순도, 1.03 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 120 - 123 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 123 - 124 ℃ 에서 4 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반한다.

모든 라세믹 알파-토코페롤 아세테이트 (촉매 2) 의 제조

이전 단계로부터 수득된 갈색 현탁액에 대해, 30.94 g (28.64 mL) 아세트산 무수물 (300 mmol, 2 eq) 을 10 min 의 기간에 걸쳐 연속적으로 첨가한다. 이후, 반응 혼합물을 2 h 동안 반응적으로 증류한다 (500 mbar, 내부 온도 87 - 92 ℃, 전이 온도 (transition temperature) 28 - 33 ℃, 오일 배쓰 온도 100 ℃). 이후, 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 45 mL 의 헵탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 min 동안 교반한다. 이후, 이를 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL 헵탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 71.79 g 의 미정제 모든 라세믹 알파-토코페롤 아세테이트 (88.08 GC-영역-%) 를 0.18 GC-영역% 알파-토코페롤을 함유하는 갈색의 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 89% 의 수율에 해당한다 (2 단계에 걸친 GC-영역% 기준).

2.22 벤토나이트 촉매의 건조 온도의 효과:

TMH 와 IP 의 축합 반응에서 이의 사용 전에 벤토나이트 촉매의 건조의 효과를 평가하였다. 여기서 225 mmol TMH 가 625.5 mmol TMH 대신에 적용된 것 (다른 반응물질의 양은 이에 따라 적합화되었음) 을 제외하고는, 실시예 2.8 과 유사하게 2 개의 반응을 수행하였다. 결과를 아래 표 1 에 요약한다.

표 1: 알파-토코페롤 수율에 대한 벤토나이트 촉매 2 의 건조 온도의 영향

TMH 와 IP 의 벤토나이트 촉매 작용된 반응에서, 이의 사용 이전의 벤토나이트 촉매의 건조는, 여기서 적용된 반응 조건 (예를 들어 적용된 PC/옥탄 용매 혼합물) 하에 촉매 턴오버 (turnover) 를 개선시킬 수 있다.

벤토나이트 촉매 2 의 건조 온도를 증가시킴에 따라 알파-토코페롤의 수율은 79% (비건조된 촉매 2) 로부터 93% (120 ℃, 50　mbar, 진공 건조 오븐에서, 밤새 건조된 촉매 2) 로 증가한다.

실시예 2.22.1:

모든 라세믹 알파-토코페롤의 제조

80.22 g (66.6 mL) 프로필렌 카르보네이트, 40.71 g (57.91 mL) n-옥탄 (+ 딘-스타크-트랩에서 60 mL 옥탄) 및 0.74 g 촉매 2 (비건조된 그대로) / g TMH (25.43 g 촉매 2) 를 질소 기체 스트림 하에 약간의 환류까지 가열하고 (반응 혼합물의 온도: 109 ℃), 환류 하에 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 80 ℃ 로 냉각시키고, 34.38 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 113 ℃ 에서 약간의 환류까지 가열한다. 이후, 45.39 g (53.97 mL) 이소피톨 (150 mmol, 98% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 113 - 112 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 118 - 123 ℃ 에서 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL n-옥탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL n-옥탄으로 추출한다. 합쳐진 n-옥탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 59.31 g 의 미정제 알파-토코페롤 (89.7 GC-영역-% 및 85.47 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 79% 의 수율에 해당한다.

실시예 2.22.2:

모든 라세믹 알파-토코페롤의 제조

80.22 g (66.6 mL) 프로필렌 카르보네이트, 40.71 g (57.91 mL) n-옥탄 (+ 딘-스타크-트랩에서 60 mL 옥탄) 및 0.65 g 촉매 2 (60 ℃, 밤새, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (22.5 g 촉매 2) 을 약간의 환류까지 질소 기체 스트림 하에 가열하고 (반응 혼합물의 온도: 115 - 117 ℃), 환류 하에 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 80 ℃ 로 냉각시키고, 34.38 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 118 ℃ 에서 약간의 환류까지 가열한다. 이후, 45.39 g (53.97 mL) 이소피톨 (150 mmol, 98% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 119 - 117 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 120 - 124 ℃ 에서 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL n-옥탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL n-옥탄으로 추출한다. 합쳐진 n-옥탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 61.10 g 의 미정제 알파-토코페롤 (91.1 GC-영역-% 및 86.31 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 82% 의 수율에 해당한다.

실시예 2.22.3:

모든 라세믹 알파-토코페롤의 제조

80.22 g (66.6 mL) 프로필렌 카르보네이트, 40.71 g (57.91 mL) n-옥탄 (+ 딘-스타크-트랩에서 60 mL 옥탄) 및 0.65 g 촉매 2 (100 ℃, 밤새, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (22.5 g 촉매 2) 을 질소 기체 스트림 하에 약간의 환류까지 가열하고 (반응 혼합물의 온도: 120 - 121 ℃), 15 min 동안 환류 하에 교반한다. 현탁액을 이후 < 80 ℃ 로 냉각시키고, 34.38 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 122 ℃ 에서 약간의 환류까지 가열한다. 이후, 45.39 g (53.97 mL) 이소피톨 (150 mmol, 98% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 122 - 121 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 123 - 125 ℃ 에서 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL n-옥탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL n-옥탄으로 추출한다. 합쳐진 n-옥탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 65.91 g 의 미정제 알파-토코페롤 (92.1 GC-영역-% 및 86.47 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 88% 의 수율에 해당한다.

실시예 2.22.4:

모든 라세믹 알파-토코페롤의 제조

80.22 g (66.6 mL) 프로필렌 카르보네이트, 40.71 g (57.91 mL) n-옥탄 (+ 딘-스타크-트랩에서 60 mL 옥탄) 및 0.65 g 촉매 2 (120 ℃, 밤새, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (22.5 g 촉매 2) 을 질소 기체 스트림 하에 약간의 환류까지 가열하고 (반응 혼합물의 온도: 120 - 121 ℃), 환류 하에 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 80 ℃ 로 냉각시키고, 34.38 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 121 ℃ 에서 약간의 환류까지 가열한다. 이후, 45.39 g (53.97 mL) 이소피톨 (150 mmol, 98% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 115 - 121 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 118 - 123 ℃ 에서 6 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL n-옥탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL n-옥탄으로 추출한다. 합쳐진 n-옥탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 68.47 g 의 미정제 알파-토코페롤 (91.2 GC-영역-% 및 87.93 GC-중량-%) 이 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 93% 의 수율에 해당한다.

2.23 단계 2 에서 벤토나이트 촉매의 리사이클링:

프리델-크래프트-알킬화 및 축합 반응에서 적용된 벤토나이트 촉매를 리사이클할 가능성을 평가하였다. 여러 반응을 이하 기재되는 바와 같이 수행하였고 (실시예 2.23.1), 여기서 벤토나이트 촉매 2 를 각각의 반응에서 회수하고, 하기 동일한 반응에 재사용하였다.

벤토나이트 촉매 2 의 리사이클링은 그밖에는 동일한 조건 하에 프리델-크래프트-알킬화 및 축합 반응에 대해 5 회 (fivefold) 를 나타냈다 (표 2 에서 실시예 2.23.1. 내지 2.23.6. 참조). 수율은 오류의 범주 내에서 재현될 수 있다.

표 2: 벤토나이트 촉매 2 의 리사이클링

실시예 2.23.1:

모든 라세믹 알파-토코페롤의 제조

80.22 g (66.63 mL) 프로필렌 카르보네이트, 40.71 g (57.91 mL) n-옥탄 (+ 딘-스타크-트랩에서 60 mL 옥탄) 및 0.65 g 촉매 2 (120 ℃, 밤새, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (22.5 g 촉매 2) 을 질소 기체 스트림 하에 약간의 n-옥탄 환류까지 가열하고 (반응 혼합물의 온도: 120 - 121 ℃), 환류 하에 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 80 ℃ 로 냉각시키고, 34.38 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 121 ℃ 로 가열한다. 이후, 45.39 g (53.97 mL) 이소피톨 (150 mmol, 98% 순도, 1 eq) 을 연속적으로 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 116 - 121 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 120 - 122 ℃ 에서 4 h, 실온에서 밤새, 및 122 ℃ 에서 추가 2 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL n-옥탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 잔여물을 건조까지 흡인시키고, 밤새 질소의 스트림에서 추가 건조시킨다 (습윤 중량: 40.20 g, 건조 중량: 38.11　g). 이에 따라 리사이클된 벤토나이트 촉매 2 를 실시예 2.23.2 에 또다시 적용한다.

모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL n-옥탄으로 추출한다. 합쳐진 n-옥탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 64.90 g 의 미정제 알파-토코페롤 (92.0 GC-영역-% 및 86.02 GC-중량-%) 을 적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 86 % 의 수율에 해당한다.

실시예 2.23.2:

모든 라세믹 알파-토코페롤의 제조

80.22 g (66.63 mL) 프로필렌 카르보네이트, 40.71 g (57.91 mL) n-옥탄 (+ 딘-스타크-트랩에서 60 mL 옥탄) 및 38.11 g 실시예 2.23.1. 로부터의 촉매 2 를 약간의 n-옥탄 환류까지 질소 기체 스트림 하에 가열하고 (반응 혼합물의 온도: 120 - 124 ℃), 환류 하에 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 80 ℃ 로 냉각시키고, 34.38 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 122 ℃ 로 가열한다. 이후, 45.39 g (53.97 mL) 이소피톨 (150 mmol, 98% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 119 - 122 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 122 ℃ 에서 2 h, 실온에서 밤새, 및 123 - 124 ℃ 에서 추가 4 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL n-옥탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 잔여물을 건조까지 흡인시키고, 주말 동안 질소의 스트림에서 추가 전조시킨다 (건조 중량: 33.33 g). 이에 따라 리사이클된 벤토나이트 촉매 2 를 또다시 실시예 2.23.3 에 적용한다.

모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄/n-옥탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 65.62 g 의 미정제 알파-토코페롤 (92.6 GC-영역-% 및 86.04 GC-중량-%) 을 적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 87% 의 수율에 해당한다.

실시예 2.23.3 - 2.23.6 을 실시예 2.23.2 에 기재된 바와같이 수행한다.

2.24 단계 2 및 3 에서 벤토나이트 촉매의 리사이클링:

실시예 2.24.1:

모든 라세믹 알파-토코페롤의 제조

100.29 g (83.3 mL) 프로필렌 카르보네이트 및 1.01 g 촉매 2 (120 ℃, 밤새, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (23.17 g 촉매 2) 을 첨가하고, 123 - 124 ℃ 로 가열하고, 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 90 ℃ 로 냉각시키고, 22.92 g (150　mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.0 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 ℃ 로 가열한다. 이후, 46.75 g (55.59 mL) 이소피톨 (154.5 mmol, 98% 순도, 1.03 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 120 - 121 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 120 - 125 ℃ 에서 4 h 동안 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.

모든 라세믹 알파-토코페롤 아세테이트의 제조

이전의 단계로부터 수득된 갈색 현탁액에 대해 30.94 g (28.64 mL) 아세트산 무수물 (300 mmol, 2 eq) 을 10 min 의 기간에 걸쳐 연속적으로 첨가한다. 이후, 반응 혼합물을 1 h 동안 반응적으로 증류시킨다 (310 - 335 mbar, 내부 온도 74 - 88 ℃, 전이 온도 28 - 45 ℃, 오일 배쓰 온도 100 ℃). 반응 혼합물을 정상 압력 하에 실온에서 주말에 걸쳐 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 1 h 동안 추가로 반응적으로 증류시킨다 (310 - 335　mbar, 내부 온도 64 - 67 ℃, 전이 온도 32 - 34 ℃, 오일 배쓰 온도 75 ℃). 이후, 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 45　mL 의 헵탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 min 동안 교반한다. 이후, 이를 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL 헵탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 잔여물을 건조까지 흡인시키고, 3 일 동안 질소의 스트림에서 추가 건조시킨다 (습윤 중량: 42.76 g, 건조 중량: 35.15 g). 이에 따라 리사이클된 벤토나이트 촉매 2 를 또다시 실시예 2.24.2 에 적용한다.

모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 68.80 g 의 미정제 모든 라세믹 알파-토코페롤 아세테이트 (79.90 GC-영역-%) 를 8.34 GC-영역% 알파-토코페롤을 함유하는 황토색-황색, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 78% 의 수율에 해당한다 (2 단계에 걸친 GC-영역% 기준).

실시예 2.24.2:

모든 라세믹 알파-토코페롤의 제조

100.29 g (83.3 mL) 프로필렌 카르보네이트 및 35.15 g 실시예 2.24.1 로부터의 촉매 2 를 첨가하고, 120 - 125 ℃ 로 가열하고, 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 90 ℃ 로 냉각시키고, 22.92 g (150 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.0 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 ℃ 로 가열한다. 이후, 46.75 g (55.59 mL) 이소피톨 (154.5　mmol, 98% 순도, 1.03 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 120 - 123 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 123 - 124 ℃ 에서 4 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반한다.

모든 라세믹 알파-토코페롤 아세테이트의 제조

이전 단계로부터 수득된 갈색 현탁액에 대해 30.94 g (28.64 mL) 아세트산 무수물 (300 mmol, 2 eq) 을 10 min 의 기간에 걸쳐 연속적으로 첨가한다. 이후, 반응 혼합물을 2 h 동안 반응적으로 증류시킨다 (500 mbar, 내부 온도 87 - 92 ℃, 전이 온도 28 - 33 ℃, 오일 배쓰 온도 100 ℃). 이후, 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 45 mL 의 헵탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 min 동안 교반한다. 이후, 이를 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL 헵탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL 헵탄으로 추출한다. 합쳐진 헵탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 50 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 71.79 g 의 미정제 모든 라세믹 알파-토코페롤 아세테이트 (88.08 GC-영역-%) 를 0.18 GC-영역% 알파-토코페롤을 함유하는 갈색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 89% 의 수율에 해당한다 (2 단계에 걸친 GC-영역% 기준).

2.25 카르보네이트 용매 중 과량으로 사용된 TMH 의 리사이클링:

프리델-크래프트-알킬화 및 축합 반응에서 적용된 카르보네이트 용매와 함께 미반응된, 과량을 TMH 를 리사이클할 가능성을 평가하였다. 여기서 225　mmol TMH 를 625.5 mmol TMH 대신에 적용하고 (이에 따라 다른 반응물질의 양이 적합화됨) 미반응된 과량의 TMH 를 반응의 완료 이후 카르보네이트 용매에서 회수하고 하기 동일한 반응에서 재사용한 것을 제외하고는, 실시예 2.8 과 유사하게 2 개의 반응을 수행하였다. 두 반응 모두에서, 얻어진 수율은 동일하였다 (이하의 실시예 2.25.1 및 2.25.2, 각각의 경우에 87% 수율). 따라서, 미반응된, 과량의 TMH 는 카르보네이트 용매와 함께 성공적으로 리사이클될 수 있다.

실시예 2.25.1.

모든 라세믹 알파-토코페롤의 제조

80.55 g (66.9 mL) 프로필렌 카르보네이트, 40.9 g (58.18 mL) n-옥탄 (+ 딘-스타크-트랩에서 60 mL 옥탄) 및 0.22 g 촉매 2 (120 ℃, 밤새, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (7.5 g 촉매 2) 을 질소 기체 스트림 하에 약간의 n-옥탄 환류까지 가열하고 (반응 혼합물의 온도: 120 - 125 ℃), 환류 하에 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 80 ℃ 로 냉각시키고, 34.52 g (225 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.5 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 121 ℃ 로 가열한다. 이후, 45.86 g (54.52 mL) 이소피톨 (150 mmol, 97% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 120 - 125 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 124 - 125 ℃ 에서 4 h, 실온에서 밤새, 및 125 ℃ 에서 추가 2 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL n-옥탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL n-옥탄으로 추출한다. 합쳐진 n-옥탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 64.58 g 의 미정제 알파-토코페롤 (93.1 GC-영역-% 및 87.24 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 87% 의 수율에 해당한다. 또한, 93.6 GC-영역-%, 6.2 HPLC-중량-% 의 미반응된 TMH 을 함유하는 172.31 g 의 적색의 맑은 프로필렌 카르보네이트 상을 수득한다. 이는 93% TMH (과량으로 사용된 TMH 75 mmol 중 70 mmol) 의 회수에 해당한다. 85.87 g 의 이러한 프로필렌 카르보네이트 상을 2.25.2 에서 리사이클한다.

실시예 2.25.2:

모든 라세믹 알파-토코페롤의 제조

2.25.1 로부터의 85.87 g 의 프로필렌 카르보네이트 상 (5.32 g, 34.96 mmol, 0.23 eq TMH 함유), 40.9 g (58.18 mL) n-옥탄 (+ 딘-스타크-트랩에서 60 mL 옥탄) 및 0.22 g 촉매 2 (120 ℃, 밤새, 50 mbar 에서 건조됨) / g TMH (7.5 g 촉매 2) 을 질소 기체 스트림 하에 약간의 n-옥탄 환류까지 가열하고 (반응 혼합물의 온도: 120 - 123 ℃), 환류 하에 15 min 동안 교반한다. 현탁액을 이후 < 80 ℃ 로 냉각시키고, 29.16 g (190.04 mmol) 트리메틸히드로퀴논 (1.23 eq; 총: 1.46 eq) 을 첨가한다. 혼합물을 이후 또다시 120 ℃ 로 가열한다. 이후, 47.2 g (56.12 mL) 이소피톨 (154.4 mmol, 97% 순도, 1 eq) 을 2 h 의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하면서 (반응 혼합물의 온도: 120 - 125 ℃), 반응 동안 형성된 물을 증류에 의해 제거한다. 124 - 125 ℃ 에서 4 h, 실온에서 밤새, 및 125 ℃ 에서 추가 2 h 의 4 h 의 추가 반응 시간 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트가 로딩된 유리 흡인 필터 D4 를 통해 여과하여, 촉매 2 를 제거한다. 여과 케이크를 3 * 45 mL n-옥탄 및 3 * 45 mL 프로필렌 카르보네이트로 세척한다. 모든 모액 및 세척액을 수집하고 합쳤다. 용리액의 상을 분리한다. 프로필렌 카르보네이트 상을 4 * 65 mL n-옥탄으로 추출한다. 합쳐진 n-옥탄 상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 휘발물을 55 ℃ / 5 mbar 및 15 min 오일 펌프 진공에서 감압 하에 제거한다: 65.70 g 의 미정제 알파-토코페롤 (92.9 GC-영역-% 및 87.71 GC-중량-%) 을 암적색의, 맑은, 점성 잔여물로서 수득한다. 이는 87 % 의 수율에 해당한다. 또한, 91.5 GC-영역-%, 5.5 HPLC-중량-% 의 미반응된 TMH 을 함유하는 196.85 g 의 적색의 맑은 프로필렌 카르보네이트 상을 수득한다. 이는 >99% TMH 의 회수에 해당한다 (과량으로 사용된 TMH 71 mmol 중 71 mmol).

Claims

일반 화학식 I 의 화합물을 제조하는 방법으로서,

[식에서
R¹, R² 및 R³ 은 서로 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고,
R⁴는 수소 및 C₁-C₆-알카노일로부터 선택되고, 그리고
X 는 C₁-C₂₀-알킬 및 C₂-C₂₀-알케닐로부터 선택됨]
a) 일반 화학식 II 의 퀴논 화합물을 제공하는 단계

[식에서 R¹, R²및 R³ 은 상기에 정의된 바와 같음]
b) 수소, 수소화 촉매의 존재 하에 및 카르보네이트 용매의 존재 하에 단계 a)에서 제공된 화학식 II의 퀴논 화합물을 촉매 수소화하여 일반 화학식 III의 히드로퀴논 화합물을 수득하는 단계,

[식에서 R¹, R²및 R³ 은 상기에 정의된 바와 같음]
c) 축합 촉매의 존재 하에, 단계 b)에서 제공된 히드로퀴논 화합물 III을 일반 화학식 IV.a 또는 IV.b의 불포화 화합물과 반응시키는 단계

[식에서
X 는 상기에 정의된 바와 같고,
Y 는 OH, 할로겐, -O-R¹¹, -S-R¹² 및 -SO₂-R¹² 로부터 선택되고,
R¹¹ 은 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알카노일 및 트리플루오로아세틸로부터 선택되고, 그리고
R¹² 는 C₁-C₆-알킬, 트리플루오로메틸 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 비치환되거나 또는 할로겐 및 메틸로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 라디칼로 치환됨], 및
d) R⁴가 C₁-C₆-알카노일로부터 선택되는 경우, 단계 c)에서 수득된 축합 생성물을 에스테르화 촉매의 존재 하에 C₂-C₇-카르복실산 또는 C₂-C₇-카르복실산 무수물과 반응시키거나, 또는
상기 c) 단계에서 수득된 축합 생성물을 염기의 존재 하에 활성화된 C₂-C₇-카르복실산과 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
상기 카르보네이트 용매는 적어도 하나의 유기 카르보네이트, 및 적어도 하나의 유기 카르보네이트와 적어도 하나의 무극성 탄화수소 용매로 이루어진 혼합물로부터 선택되는, 화합물의 제조 방법.
제 2 항에 있어서,
적어도 하나의 유기 카르보네이트 및 적어도 하나의 무극성 탄화수소 용매로 이루어진 혼합물 중의 상기 유기 카르보네이트의 함량은 혼합물의 총 중량을 기준으로 50 내지 99 중량%의 범위인, 화합물의 제조 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 무극성 탄화수소 용매는 5 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 알칸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알칸 및 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물의 제조 방법.
제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유기 카르보네이트는 일반 화학식 V.a 및 V.b의 환형 및 선형 카르보네이트로부터 선택되고,

식에서
R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 서로 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고,
R⁸ 는 수소, 페닐 및 C₁-C₁₅-알킬로부터 선택되고, 여기서 C₁-C₁₅-알킬은 비치환되거나 또는 C₁-C₃-알콕시, 폴리알킬렌옥사이드, 페닐 및 페녹시로부터 선택된 1, 2, 또는 3 개의 라디칼로 치환되며, 그리고
R⁹ 는 서로 독립적으로 C₁-C₄-알킬로부터 선택되는, 화합물의 제조 방법.
제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유기 카르보네이트는 에틸렌 카르보네이트, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 2,3-프로필렌 카르보네이트, 이소부틸렌 카르보네이트, 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 및 디-n-프로필 카르보네이트로부터 선택되는, 화합물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반 화학식 I, II 및 III의 화합물에서
R¹, R² 및 R³ 은 메틸이고, 그리고
R⁴ 는 존재하는 경우 수소 또는 에타노일로부터 선택되는, 화합물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
X 는 메틸이거나 또는 하기 의미 X-1 내지 X-6 중 하나를 갖고,

식에서 * 는 크로만 고리에 대한 부착 지점을 나타내는, 화합물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 c) 는 카르보네이트 용매에서 수행되는, 화합물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단계 b) 및 c) 의 각각에서 동일한 카르보네이트 용매가 사용되는, 화합물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 c) 는 단계 b) 에서 사용되는 카르보네이트 용매에서 수행되는, 화합물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 b)에서 수득된 반응 혼합물은 수소화 촉매의 제거 후 단계 c)에서의 반응에 직접 사용되는, 화합물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 c)에서 적용된 축합 촉매는 산성 불균질 촉매로부터 선택되고, 특히 처리된 벤토나이트 촉매로부터 선택되는, 화합물의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 d)는 카르보네이트 용매에서 수행되는, 화합물의 제조 방법.
제 14 항에 있어서,
단계 b), c) 및 d)가 동일한 카르보네이트 용매에서 수행되는, 화합물의 제조 방법.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
단계 d)에서 적용되는 에스테르화 촉매는 산성 불균질 촉매로부터 선택되고, 특히 처리된 벤토나이트 촉매로부터 선택되는, 화합물의 제조 방법.
제 16 항에 있어서,
단계 c) 및 d)는 동일한 처리된 벤토나이트 촉매의 존재 하에 수행되는, 화합물의 제조 방법.
제 17 항에 있어서,
단계 c)에서 수득된 반응 혼합물은 단계 d)에서의 반응에 직접 사용되는, 화합물의 제조 방법.