DE60206511T2

DE60206511T2 - Verfahren zur herstellung von ascorbinsäuren unter verwendung von erdalkalisilikat katalysatoren

Info

Publication number: DE60206511T2
Application number: DE60206511T
Authority: DE
Inventors: Robert Joseph ZOELLER; Lynn Allen CRAIN
Original assignee: Eastman Chemical Co
Current assignee: Eastman Chemical Co
Priority date: 2001-08-24
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2006-05-18
Anticipated expiration: 2022-08-10
Also published as: EP1419147B1; US20030073854A1; CN1547576A; DE60206511D1; ATE305929T1; CN1269809C; EP1419147A1; WO2003018569A1; JP2005506978A; US6740762B2

Description

Diese Anmeldung beansprucht den Nutzen gemäß 35 U.S.C. §119(e) der U.S. Provisional Application Serial No. 60/314,860, eingereicht am 24. August 2001, und der U.S. Provisional Application Serial No. 60/322,281, eingereicht am 14. September 2001.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäuren. Speziell betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäuren aus 2-Ketohexonsäuren in Anwesenheit von Erdalkalisilicaten als Katalysatoren.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
L-Ascorbinsäure (Vitamin C) wird kommerziell durch eine Kombination von chemischen und Fermentationsverfahren ausgehend von Glucose oder Sorbose produziert. Diese Verfahren produzieren zuerst eine 2-Ketohexonsäure, die anschließend durch eine Lactonisierungsreaktion zu einer Ascorbinsäure cyclisiert werden kann. Zum Beispiel ist eine übliche 2-Ketonhexonsäure, die im kommerziellen Ascorbinsäure-Verfahren erzeugt wird, 2-Keto-L-gulonsäure (2-KLG) oder deren geschützte Form, Diaceton-2-keto-L-gulonsäure. Die 2-Keto-L-gulonsäure kann dann durch Veresterung mit Methanol, gefolgt von einer Cyclisierung unter Verwendung stöchiometrischer Mengen einer Base in einem Verfahren, das ursprünglich von Reichstein mitgeteilt wurde (T. Reichstein und A. Grussner, Helv. Chim. Acta 17, (1934), S. 311–328), in L-Ascorbinsäure überführt werden. Normalerweise ist eine stöchiometrische Menge an Base für die Cyclisierung des Esters erforderlich, da ein Äquivalent Base verbraucht wird, um das entsprechende Salz von L-Ascorbinsäure zu erzeugen. Die Bildung dieses Salzes erfordert einen anschließenden Ansäuerungsschritt, um das gewünschte L-Ascorbinsäure-Produkt freizusetzen.
Verbesserungen des Reichstein-Verfahrens haben häufig die Entfernung oder Vereinfachung von vielen der chemischen Verfahrensschritte beinhaltet, die für die Produktion von 2-Keto-L-gulonsäure erforderlich sind. Beispiele für derartige Verbesserungen umfassen die gesteuerte Veresterung von 2-Keto-L-gulonsäure und die anschließende Entfernung von unverestertem Ausgangsmaterial, wie im U.S. Patent Nr. 5,128,487 beschrieben, und die Integration des Veresterungs- und Lactonisierungsschritts, beschrieben im U.S. Patent Nr. 5,391,770.
Die Veresterung kann vermieden werden, indem man die Lactonisierung in Anwesenheit von sauren Katalysatoren durchführt, wie im U.S. Patent Nr. 2,462,251; in der UK-Patentanmeldung Nr. 2034315 A; der Internationalen Patentanmeldung Nr. 99/07691; der Internationalen Patentanmeldung Nr. 00/46216 und in Crawford et al., Adv. Carbohydrate Chemistry, 37 (1980), S. 79–155, beschrieben. Mit sauren Katalysatoren können 2-Ketohexonsäuren, ihre entsprechenden Acetale oder Ketale mit daraus folgender Lactonisierung und Enolisierung direkt cyclisiert werden, um Ascorbinsäuren zu bilden. Zum Beispiel kann 2-Keto-L-gulonsäure in Anwesenheit von sauren Katalysatoren unter Erzeugung von L-Ascorbinsäure cyclisiert werden. Das Verfahren beseitigt das Erfordernis für die Erzeugung des Esters und der anschließenden Schritte, welche die Zugabe von stöchiometrischer Base für die Cyclisierung unter Reprotonierung des Ascorbat-Salzes erfordern. Alternativ kann Diaceton-2-keto-L-gulonsäure mit Verlust von Aceton unter Bildung von L-Ascorbinsäure cyclisiert werden. Die direkte Cyclisierung von Diaceton-2-keto-L-gulonsäure erfordert jedoch eine umfangreiche Reinigung zur Zurückgewinnung des Acetons und anderer erzeugter Nebenprodukte. Zusätzliche Modifikationen zur Verbesserung von Säure-katalysierten Verfahren, wie die Verwendung von organischen Lösungsmitteln und Tensiden, sind beschrieben worden, wie im U.S. Patent Nr. 5,744,168; in der Internationalen Patentanmeldung Nr. 87/00839; und im japanischen Patent Nr. 73015931 beschrieben. Obwohl diese Modifikationen Verbesserungen gegenüber dem ursprünglichen Reichstein-Verfahren geliefert haben, sind bedeutende Handhabungs-, Zurückgewinnungs- und Reinigungsschritte erforderlich, um eine hohe Ausbeute an Ascorbinsäure zu erhalten.
Die Lactonisierung von 2-Ketohexonsäuren ist auch unter Verwendung von festen sauren Katalysatoren bewerkstelligt worden. Das UK-Patent Nr. 1222322 offenbart die Verwendung eines sauren Harzkatalysators für die Überführung von 2-Ketohexonsäuren in Ascorbinsäuren. Eine ähnliche Verwendung von sauren Zeolithen wird in der deutschen Patentanmeldung Nr. 3843389 A1 beschrieben. Diese Verfahren können jedoch nicht in Wasser betrieben werden und erfordern die Verwendung von unreaktiven organischen Lösungsmitteln, um die Hydrolyse von 2-Ketohexonsäureester-Ausgangsmaterialien zu verhindern. Zusätzliche Verfahrensschritte sind deshalb erforderlich, um die organischen Lösungsmittel zu entfernen, zu entsorgen und wieder aufzubereiten. Zusätzlich sind die Ausbeuten aus Säure-katalysierten Verfahren wegen der Zersetzung der Ascorbinsäure häufig niedrig.
Es ist auch bekannt, dass Ascorbinsäure aus 2-Keto-L-gulonsäure ohne die Verwendung von stark sauren Katalysatoren (siehe T. Reichstein, Helv. Chim. Acta 17, 1934, S. 311–328, und das UK-Patent Nr. 428,815) durch thermische Cyclisierung in Wasser (U.S. Patent Nr. 2,491,065) oder durch Erwärmen von 2-Keto-L-gulonsäure in mit Kohlendioxid gesättigtem Wasser (U.S. Patent Nr. 2,265,121) hergestellt werden kann. Obwohl umfangreiche Reinigungsschritte vermieden werden, liefern diese Verfahren unwirtschaftlich niedrige Ausbeuten an Ascorbinsäure.
Es ist offensichtlich, dass die existierenden Verfahren zur Überführung von 2-Ketohexonsäuren, einschließlich 2-Keto-L-gulonsäure, und deren Derivaten in Ascorbinsäuren entweder an niedrigen Ausbeuten leiden oder die Verwendung von organischen Lösungsmitteln und umfangreicher Verarbeitung erfordern, um Ascorbinsäure-Produkte von annehmbarer Reinheit zu erhalten. Es besteht so ein Bedarf an einem effizienten und wirtschaftlichen Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäuren aus 2-Ketohexonsäuren, das viele der Probleme vermeidet, die den oben erwähnten Verfahren innewohnen. Zusätzlich wäre es nützlich, ein Verfahren zum katalytischen Ringschluss für die Überführung von 2-Ketohexonsäuren und deren Derivaten in Ascorbinsäuren zu entwickeln, welches die Erzeugung von Nebenprodukt-Salzen vermeidet und das Erfordernis für eine Neutralisation und Handhabung von Salz-Nebenprodukten ausschaltet. Noch vorteilhafter wäre die Entwicklung eines Verfahrens, das einen heterogenen Katalysator verwendet, welcher eine einfache und rasche Abtrennung des Katalysators aus der Produktmischung ermöglichen würde und so ein Mittel bereitstellen würde, um die Herstellung von Ascorbinsäuren auf kontinuierliche Weise durchzuführen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäuren aus 2-Ketohexonsäuren oder 2-Ketohexonsäure-Derivaten unter Verwendung von basischen heterogenen Katalysatoren bereit. So ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Ascorbinsäure, umfassend das In-Kontakt-Bringen einer 2-Ketohexonsäure, eines 2-Ketohexonsäure-Derivats oder eine Mischung derselben mit einem Katalysator, der mindestens ein Erdalkalisilicat umfasst. Unser Verfahren ist für einen großen Bereich von Ascorbinsäure-Vorstufen, einschließlich 2-Ketohexonsäuren, -acetalen, -ethern, -ketalen und -estern, geeignet. Die Erdalkalisilicat-Katalysatoren der vorliegenden Erfindung sind überall erhältlich, können mit geringen Kosten erhalten werden, arbeiten über einen breiten Temperaturbereich und können durch Hochtemperatur- oder oxidative Regerenation leicht regeneriert werden, falls erforderlich. Da die vorliegende Erfindung einen heterogenen Katalysator verwendet, ist die Abtrennung der Produktmischung vom Katalysator einfach und schnell. Unsere Erfindung kann in Wasser oder in einer Vielfalt von polaren oder mäßig polaren Lösungsmitteln oder Lösungsmittelmischungen durchgeführt werden und stellt eine einfache Aufarbeitung und Reinigung von Ascorbinsäure-Produkten bereit. Unser Verfahren erzeugt keine Nebenprodukt-Salze und erfordert so keine Neutralisationsschritte noch die Handhabung von umfangreichen Mengen von Salz-Nebenprodukten.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von L-Ascorbinsäure, umfassend die Schritte: (i) kontinuierliches Einspeisen einer Wasser-, Methanol- oder Ethanol-Lösung, die einen 2-KLG-Reaktanten umfasst, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-KLG, dem Methylester von 2-KLG, dem Ethylester von 2-KLG und deren Mischungen, in einen Reaktor, der unter im Wesentlichen Kolbenströmungs-Bedingungen betrieben und bei Reaktionsbedingungen der Temperatur und des Drucks gehalten wird; (ii) In-Kontakt-Bringen der Einspeisungslösung aus Schritt (i) mit einem Katalysator, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Calciumsilicat, einem Calciummagnesiumsilicat, einem Magnesiumsilicat und deren Mischungen, wobei ein Teil des 2-KLG-Reaktanten unter Bildung von L-Ascorbinsäure umgesetzt wird; (iii) kontinuierliches Entfernen einer L-Ascorbinsäure und unumgesetzten 2-KLG-Reaktanten umfassenden Lösung aus dem Reaktor; (iv) Abtrennen und Rückgewinnen des unumgesetzten 2-KLG-Reaktanten von der L-Ascorbinsäure, um eine angereicherte L-Ascorbinsäure und eine Lösung zu erzeugen, die den 2-KLG-Reaktanten umfasst; und (v) Zurückführen der zurückgewonnenen 2-KLG-Reaktantenlösung aus Schritt (iv) in Schritt (i). Die vorliegende Erfindung stellt eine kontinuierliche Produktion von L-Ascorbinsäure, welche eine erhöhte Umwandlungseffizienz ohne Verlust an Selektivität der Produktbildung liefert, und die Zurückführung des unumgesetzten 2-KLG-Reaktanten bereit. Das Verfahren ist auch zur Verwendung unter Kolbenströmungs-Reaktionsbedingungen geeignet, die eine gesteuerte Synthese und einfache Isolierung von L-Ascorbinsäure ermöglichen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Ascorbinsäure, umfassend das In-Kontakt-Bringen einer 2-Ketohexonsäure, eines 2-Ketohexonsäure-Derivats oder einer Mischung derselben mit einem Katalysator, der mindestens ein Erdalkalisilicat umfasst. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Erdalkalimetalle umfassen Beryllium, Magnesium, Calcium, Strontium und Barium. Die Umwandlung kann unter Verwendung von wässrigen oder polaren organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden und beseitigt das Erfordernis für eine Neutralisation und Abtrennung von Salz-Zwischenprodukten. In einer Ausführungsform kann L-Ascorbinsäure direkt aus 2-Keto-L-gulonsäure oder aus 2-Keto-L-gulonsäure-Derivaten, wie 2-Keto-L-gulonsäureestern, Diaceton-2-ketogulonsäure, Methylenethern von 2-Keto-L-gulonsäure und dergleichen, synthetisiert werden. Anders als frühere Verfahren für diese Lactonisierung unter basischen Bedingungen ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung katalytisch. Zusätzlich ist das Verfahren zur Verwendung in Reaktoren geeignet, die unter Kolbenströmungs-Bedingungen betrieben werden, und ist besonders für die Herstellung und Isolierung von L-Ascorbinsäure aus 2-Keto-L-gulonsäure oder einem Ester von 2-Keto-L-gulonsäure unter Zurückführung der unumgesetzten 2-Keto-L-gulonsäure oder des Esters derselben geeignet. Wenn 2-Keto-L-gulonsäure direkt verwendet wird, wird das Erfordernis für die Erzeugung des Ester-Zwischenprodukts vermieden.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann zur Herstellung einer Ascorbinsäure verwendet werden. Der Ausdruck "Ascorbinsäure", wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bedeutet jede Verbindung, die einen Ascorbat-Rest enthält, der durch die Formel:
dargestellt wird, in der R₁ eine 2-Kohlenstoff-Gruppe darstellt, die wiederum mit Wasserstoff-, Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Carboxyl-, Cycloalkoxy-, Sulfinato-, Sulfonato-, Phosphato-, Keto- oder Aldehydo-Gruppen substituiert sein kann; R₂ und R₃ Wasserstoff, ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Kation aus der Gruppe 1 oder 2 des Periodensystems der Elemente, die gleiche oder verschiedene Hydrocarbylgruppen darstellen oder R₂ und R₃ getrennt oder in Kombination verknüpfte Gruppen darstellen können, die eine Hydrocarbylengruppe aufbauen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Vorzugsweise können R₂ und R₃ einen Gesamt-Kohlenstoffgehalt von bis zu 12 Kohlenstoffatomen enthalten. Spezielle Beispiele für Alkali- und Erdalkalimetall-Kationen sind Natrium, Lithium, Kalium, Cäsium, Rubidium, Beryllium, Magnesium, Calcium, Strontium und Barium. Nicht-beschränkende Beispiele für Hydrocarbyl- und Hydrocarbylengruppen, welche R₂ und R₃ getrennt oder zusammen darstellen können, umfassen Methyl, Ethyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Methylen, Dimethylmethylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen und verschiedene Isomere derselben. Die Hydrocarbyl- und Hydrocarbylengruppen können wiederum zusätzliche Substituenten, wie Alkoxy, Cycloalkoxy, Alkanoyl, Aryl, Formyl, Aroyl, Carboxyl, Carboxylat-Salze, Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy, Cyano, Sulfonsäure, Sulfonat-Salze und dergleichen, tragen. Beispiele für Ascorbinsäure umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, linksdrehende Ascorbinsäure ("L-Ascorbinsäure" oder "Vitamin C"), rechtsdrehende Ascorbinsäure ("D-Ascorbinsäure"), D-Araboascorbinsäure (auch als Erythorbinsäure, D-Erythroascor binsäure oder Isoascorbinsäure bekannt), 5-Keto-L-ascorbinsäure und 6-Aldehydo-L-ascorbinsäure. Für das Verfahren der vorliegenden Erfindung sind L-Ascorbinsäure und D-Araboascorbinsäure am meisten bevorzugt.
Unsere Erfindung verwendet eine 2-Ketohexonsäure, ein 2-Ketohexonsäure-Derivat oder eine Mischung derselben als Reaktant. Wie in der vorliegenden Erfindung verwendet, bedeutet der Ausdruck 2-Ketohexonsäure jede lineare Polyhydroxyhexansäure, die einen Keto-Substituenten α oder benachbart zum Carbonsäure-Kohlenstoff und eine Hydroxylgruppe am Kohlenstoff 4 (wobei der Carbonsäure-Kohlenstoff Kohlenstoff 1 ist) oder γ zur Carbonsäure-Gruppe trägt. Beispiele für 2-Ketohexonsäuren umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, 2-Keto-L-gulonsäure, 2-Keto-D-gluconsäure, 2,5-Diketogluconsäure und 2-Keto-L-galactonsäure. Die bevorzugten 2-Ketohexonsäuren sind 2-Keto-L-gulonsäure (hierin als "2-KLG" bezeichnet) und 2-Keto-D-gluconsäure (hierin als "2-KDG" bezeichnet); jedoch ist 2-Ketogulonsäure der besonders bevorzugte Reaktant.
Alternativ kann ein 2-Ketohexonsäure-Derivat oder eine Mischung einer 2-Ketohexonsäure und eines 2-Ketohexonsäure-Derivats als Reaktanten in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Geeignete 2-Ketohexonsäure-Derivate umfassen Ester, Acetale, Hemiacetale, Ketale, Hemiketale oder Ether. Bevorzugte 2-Ketohexonsäure-Derivate sind 2-Keto-L-gulonsäure-Derivate, wie 2-Keto-L-gulonsäureester, Diaceton-2-ketogulonsäure, Methylenether von 2-Keto-L-gulonsäure und dergleichen. Bevorzugt ist das Derivat ein Alkylester einer 2-Ketohexonsäure, worin die Alkohol-Komponente des Esters als Alkoxy-Rest dargestellt wird. So bezeichnet, wie hierin verwendet, der Ausdruck "Alkoxy" den "RO-"Rest, worin R gerad- oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoff mit 1 bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, der 1 oder mehrere Substituenten, wie Alkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkoxy, Alkanoyl, Aryl, Aryloxy, Aroyl, Carboxyl und dergleichen, tragen kann. Nicht-beschränkende Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Nonyl, Hexyl und die verschiedenen Isomere derselben. Es wird bevorzugt, dass die Alkylgruppe des Esters 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Am bevorzugtesten enthält die Alkylgruppe des Esters 1 bis 2 Kohlenstoffatome. Die bevorzugten 2-Ketohexonsäureester von 2-KLG und 2-KDG sind die Methyl- und Ethylester von 2-KLG und 2-KDG. Der Methyl- und Ethylester von 2-KLG sind besonders bevorzugt.
Die Quelle der 2-Ketohexonsäure oder des 2-Ketohexonsäure-Derivats ist in dem Verfahren unbedeutend. Viele 2-Ketohexonsäuren und Derivate sind im Handel erhältlich. Zum Beispiel kann der Methylester von 2-Keto-L-gulonsäure (Methyl-2-keto-L-gulonat) im Handel erworben werden (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). Die 2-Ketohexonsäuren und ihre Derivate können durch Verfahren der synthetischen organischen Chemie hergestellt werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind und in chemischen Zeitschriften veröffentlicht sind. Synthetische Verfahren für verschiedene 2-Ketohexonsäuren sind zum Beispiel in Crawford et al., Adv. Carbohydrate Chemistry, 37 (1980), S. 79–155, im Überblick dargestellt. Alternativ können die 2-Ketohexonsäuren oder ihre Derivate durch ein Fermentationsverfahren durch Kultivieren eines oder mehrerer Mikroorganismen in wässrigen Medien hergestellt werden. In einem Fermentationsverfahren wird 2-Ketohexonsäure oder ein Ketohexonsäure-Derivat in einer wässrigen Fermentationsbrühe produziert, die typisch andere gelöste Materialien, wie Nährstoffe erhält, welche von dem oder den aktiven Mikroorganismus bzw. Mikroorganismen benötigt werden, einschließlich beispielsweise Aminosäuren, anorganischer und organischer Salze, Kohlehydraten, wie Glucose, Sorbose, Mannose, Disaccharide und Trisaccharide, abhängig von dem Zucker-Einsatzmaterial für den Fermenter, und der verschiedenen Wachstumsfaktoren. Die Fermentationsbrühe, welche die 2-Ketohexonsäure und/oder das Ketohexonsäure-Derivat enthält, wird typisch filtriert, um Biomasse und andere unlösliche Materialien zu entfernen, und mit Aktivkohle entfärbt. Die Fermentationsbrühe kann direkt als Einspeisung in das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet oder durch Verdampfen oder Abdestillieren eines Teils des vorliegenden Wassers vor der Verwendung als Einsatzmaterial bevorzugt konzentriert werden, um eine gewünschte Konzentration von 2-Ketohexonsäure zu erzielen. Alternativ kann die 2-Ketohexonsäure oder ihr Derivat vor Verwendung in der vorliegenden Erfindung in eine andere Verbindung oder ein anderes Derivat überführt werden. Zum Beispiel kann in einer Ausführungsform 2-Keto-L-gulonsäure durch Fermentation von Sorbose oder Glucose, gefolgt von einem vorläufigen Reinigungsverfahren, um Feststoffe zu entfernen, erhalten werden. Eine anfängliche Reinigung dieses Filtrats beispielsweise durch Elektrodialyse, Ionenaustausch oder Kristallisation kann vorgenommen werden, ist aber keine Vorbedingung für den Betrieb dieser Erfindung. Die 2-Keto-L-gulonsäure kann dann direkt verwendet werden oder kann in eine Esterform überführt werden.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann in einer Anzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die Auswahl eines Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung wird nur durch die Löslichkeit der 2-Ketohexonsäure und der Ascorbinsäure-Produkte beschränkt. Bevorzugt ist das Lösungsmittel polar oder mäßig polar, oder es kann sich um eine Mischung von verschiedenen Lösungsmitteln handeln, welche die Reaktanten und Produkte lösen können. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "polar", dass das Lösungsmittel aus Molekülen besteht, die Eigenschaften zeigen, die mit einem permanenten mäßigen bis hohen Dipolmoment in Einklang stehen, und eine mäßige bis hohe Dielektrizitätskonstante besitzen. Im Gegensatz dazu umfasst ein "unpolares" Lösungsmittel Moleküle, die kein oder ein niedriges Dipolmoment aufweisen und eine niedrige Dielektrizitätskonstante haben. In der vorliegenden Erfindung wird ein Lösungsmittel, das eine Dielektrizitätskonstante von mehr als 2 aufweist, als polar angesehen. Nicht-beschränkende Beispiele für polare oder mäßig polare Lösungsmittel, die in unserem Verfahren verwendet werden können, umfassen Wasser, Alkohole, Diole, Ester, Ether, Amide, Sulfoxide, Sulfone, Nitrile, Ketone, Aldehyde und deren Mischungen. Bevorzugt ist das Lösungsmittel ein Alkohol. Beispiele für Alkohole, die als Lösungsmittel verwendet werden können, umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methanol, Ethanol, Propanol, n-Butanol, Isobutanol, Isopropanol, 2-Butanol, n-Hexanol, Octanol und die verschiedenen Isomere derselben. In dem Fall, in dem ein Alkylester einer 2-Ketohexonsäure verwendet wird, wird es bevorzugt, dass das Alkohol-Lösungsmittel der Alkoxy-Komponente des 2-Ketohexonsäureesters entspricht. Noch bevorzugter ist das Lösungsmittel Ethanol oder Methanol. Das bevorzugteste Lösungsmittel ist Wasser.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet einen Erdalkalisilicat-Katalysator. Der Katalysator kann eine Zusammensetzung sein, die eine oder mehrere Erdalkali-Komponenten und Siliciumdioxid enthält, oder er kann eine Mischung von Zusammensetzungen sein, die ein oder mehrere Erdalkalisilicate enthält. Mit dem Ausdruck "Erdalkalisilicat" ist jede Verbindung oder Zusammensetzung gemeint, die Silicium, Sauerstoff und ein oder mehrere Erdalkalimetalle oder Erdalkalimetall-Verbindungen enthält. Typisch umfasst der Erdalkalisilicat-Katalysator ein Erdalkalimetall oder eine Erdalkalimetall-Verbindung in Mischung mit, einimprägniert in, ionenausgetauscht mit, copräzipitiert mit, abgeschieden auf oder getragen auf einem Siliciumdioxid. Die Ausdrücke "Erdalkali", "Erdalkalimetall" oder "Erdalkali-Komponente", die hierin verwendet werden, bedeuten ein Element oder eine Verbindung eines Elements, das aus der Gruppe 2 (IIA) des Periodensystems der Elemente ausgewählt ist. Erdalkalimetalle umfassen Beryllium, Magnesium, Calcium, Strontium, Barium und Radium. Der Ausdruck "Siliciumdioxid" wird hierin als jede Form von Siliciumdioxid in wasserfreier, hydratisierter oder partiell hydratisierter Form oder als jede Verbindung mit der allgemeinen Formel SiO₂ definiert und verwendet. Beispiele für Siliciumdioxid umfassen Materialien, die als Silica, Kieselsäure, Kieselgel, Siliciumdioxid, amorphes Siliciumdioxid, Silicat, Kieselpulver und dergleichen bezeichnet werden. Die bevorzugten Erdalkali-Komponenten des Katalysators umfassen Barium, Strontium, Magnesium oder Calcium, deren Verbindungen, entweder allein oder als Mischung von Komponenten derselben. Bevorzugter ist die Erdalkali-Komponente Magnesium oder Calcium oder eine Mischung derselben.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Erdalkalisilicate sind bekannte Materialien und können durch dem Fachmann wohlbekannte Verfahren hergestellt werden (siehe zum Beispiel van Santen et al., Catalysis: An Integrated Approach, 2. Aufl., (Amsterdam: Elsevier, 1999), Kapitel 9 und 10). Mit dem Ausdruck "Silicat" sind Orthosilicate, die Metasilicate und die Trisilicate gemeint, und er schließt die hydratisierten, partiell hydratisierten und wasserfreien Formen aller dieser Silicate ein. Nichtbeschränkende Beispiele für die Erdalkalisilicate sind Berylliumdisilicat (Be₄Si₂O₇(OH)₂), Berylliumorthosilicat (Be₂SiO₄); Magnesiummetasilicat (MgSiO₃), Magnesiumorthosilicat (Mg₂SiO₄); Calcium-α-metasilicat und Calcium-β-metasilicat (CaSiO₃), Calciumdiorthosilicat (Ca₂SiO₄), Calciumtrisilicat (Ca₃SiO₅), das manchmal (3CaOSiO₂) geschrieben wird; Strontiummetasilicat (SrSiO₃); Strontiumorthosilicat (SrSiO₄); Bariummetasilicat (BaSiO₃); sowie die Hydrate, wie (BaSiO₃·6H₂O) und dergleichen. Erdalkalisilicate sind mit einem großen Bereich von Zusammensetzungen ohne weiteres im Handel erhältlich und können aus natürlichen Mineralquellen erhalten werden. Beispiele für natürlich vorkommende Erdalkalisilicate umfassen Enstatit (MgSiO₃), Talk (Mg₃Si₄O₁₀), Serpentin (Mg₂Si₂O₅(OH)₂), Wollastonit (CaSiO₃), Diopsid (CaMgSi₂O₆), Akermanit (Ca₂MgSi₂O₇), Klinoenstatit (MgSiO₃), Forsterit (Mg₂SiO₄), Phenakit (Be₂SiO₄), Bertrandit (Be₄Si₂O₇(OH)₂), Monticellit (CaMgSiO₄) und dergleichen. Natürlich vorkommende Mischungen, hergestellte Mischungen oder chemisch vereinigte Erdalkalisilicate, wie Diopsid, CaMg(SiO₃)₂, oder Melillith, Ca₂MgSi₂O₇, sind ebenfalls wirksame Katalysatoren. Synthetische oder hergestellte Magnesiumsilicate werden unter mehreren eingetragenen Marken verkauft, wobei Beispiele FLORISIL^® Magnesiumsilicat (15 Gew.-% MgO:85 Gew.-% SiO₂, US Silica, Berkeley Springs, WV) und MAGNESOL^® Magnesiumsilicat (1 MgO:2,6 SiO₂·H₂O, The Dallas Group of America, Jeffersonville, IN) sind. Hergestellte Calciumsilicate werden im Allgemeinen als Pulver unter mehreren eingetragenen Marken verkauft, wobei ein Beispiel MICRO-CEL^® Silicate (World Minerals, Santa Barbara, CA) ist. Allgemeiner werden die hergestellten Magnesium- und Calciumsilicate bevorzugt, da sie eine enge Steuerung der Reinheit, Stöchiometrie und anderer physikalischer Eigenschaften, wie Porengröße und Oberfläche, ermöglichen.
Die Erdalkalisilicate der vorliegenden Erfindung sind nicht notwendigerweise reine Materialien und können ohne nachteilige Auswirkungen andere Elemente und Verbindungen enthalten. Mehrere natürlich vorkommende Erdalkalisilicate mit anderen Elementen außer Erdalkalimetallen umfassen die gemischten Eisen/Magnesiumsilicate, Olivin und Orthopyroxen, Rhodonit (ein gemischtes Mangan, Eisen, Calciumsilicat) und Tremolit (ein partiell fluoriertes gemischtes Calcium/Magnesiumsilicat). Weiter enthalten hergestellte Erdalkalisilicate häufig rückständige Verunreinigungen, die in das Herstellungsverfahren eingeführt worden sind. Zum Beispiel kann das im Handel erhältliche FLORISIL^® Magnesiumsilicat bis zu 0,5 Gew.-% Na₂SO₄ enthalten. Die Anwesenheit dieser Verunreinigungen oder die Anwesenheit von Carbonat auf oder innerhalb des Erdalkalisilicat-Katalysators ist für sein Verhalten nicht notwendigerweise schädlich, obwohl im Fall von Eisen- oder Mangan-haltigen Mineralien eine zusätzliche Sorgfalt erforderlich sein kann, um die Anwesenheit von Sauerstoff zu vermeiden, welcher zur Oxidation des Ascorbinsäure-Produkts führen könnte.
Das Grammatom-Verhältnis von Erdalkalimetall zu Silicium in dem Erdalkalisilicat-Katalysator kann über einen großen Bereich von 1:20 bis 20:1 Grammatom Erdalkalimetall:Grammatom Silicium variieren. Das Grammatom-Verhältnis von Erdalkalimetall:Silicium beträgt bevorzugter 1:10 bis 10:1 und noch bevorzugter 1:5 bis 5:1. Zum Beispiel liegen die oben angeführten Calcium- und Magnesiumsilicate in einem Zusammensetzungsbereich von 1:3,8 (Mg:Si) bei FLORISIL^® Magnesiumsilicat bis zu einem Verhältnis von 2:1 (Ca+Mg:Si) bei dem natürlich vorkommenden Calciummagnesiumsilicat Monticellit.
Im Allgemeinen sind die Erdalkalisilicate der vorliegenden Erfindung poröse Materialien mit großen Oberflächen typisch im Bereich von 0,5 m²/g bis zu 1000 m²/g. Die Bestimmung der Oberfläche der Erdalkalisilicate kann durch Standard-Gasadsorptionstechniken, zum Beispiel durch das BET-Verfahren, bewerkstelligt werden (siehe van Santen et al., Catalysis: An Integrated Approach, 2. Aufl., (Amsterdam: Elsevier, 1999), Kapitel 13), die dem Fachmann wohlbekannt sind. Vorzugsweise weisen die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Erdalkalisilicate Oberflächen im Bereich von 50 m²/g bis 1000 m²/g auf, wobei ein Bereich von 50 m²/g bis zu 300 m²/g besonders bevorzugt ist. Typische Oberflächen von bevorzugten kommerziell hergestellten Magnesium- und Calciumsilicaten liegen im Bereich von 75 m²/g bis 300 m²/g. Zum Beispiel weist das im Handel erhältliche FLORISIL^® Magnesiumsilicat eine Oberfläche von 150 bis zu 280 m²/g auf, wobei eine Oberfläche von 220 m²/g typisch ist.
Erdalkalisilicate können in einer Vielfalt von Teilchengrößen erhalten oder erzeugt werden. Zum Beispiel ist das kommerziell hergestellte FLORISIL^® Magnesiumsilicat in einer Vielfalt von Teilchengrößen im Bereich von grober Güte von 1,18 mm bis zu 2,36 mm (8–16 Mesh) bis zu einer extrem feinen Güte (< 45 μm, > 325 Mesh) erhältlich. Jedoch sind Erdalkalisilicate am häufigsten als feine Pulver erhältlich, wobei Materialien < 45 μm (> 325 Mesh) bei einer großen Vielfalt von Zusammensetzungen erhältlich sind.
Für den Zweck der vorliegenden Erfindung kann jede Teilchengröße des Erdalkalisilicat-Katalysators verwendet werden. Die Teilchengröße wird auf der Grundlage des verwendeten Reaktortyps und der verwendeten Reaktionsbedingungen ausgewählt und kann im Bereich von 10 μm bis 25 mm liegen. Beispiele für Reaktorkonfigurationen, die im Verfahren dieser Erfindung geeignet sind, sind kontinuierliche Rührtankreaktoren, Suspensionsreaktoren, Fließbetten, simulierte Bewegtbettreaktoren und Rieselbettreaktoren. Zum Beispiel werden in Fließbetten oder kontinuierlichen Rührtankreaktoren feinere Teilchen bevorzugt, da feinere Teilchen eine Dispergierung im ganzen Reaktor erleichtern. In dieser Ausführungsform kann die Teilchengröße im Bereich von 10 μm bis zu 25 mm liegen, abhängig von der Anwendung. Es wird bevorzugt, unser Verfahren unter Verwendung eines Kolbenströmungs-Reaktors zu betreiben, und in dieser Ausführungsform werden im Allgemeinen größere Teilchen bevorzugt, um den Druckabfall und ein Reaktorverstopfen zu minimieren. Deshalb liegt die bevorzugte Teilchengröße für einen Kolbenströmungs-Reaktor im Bereich von 150 μm bis zu 12 mm, wobei der Bereich von 500 μm bis zu 5 mm besonders bevorzugt ist.
Die Erdalkalisilicat-Katalysatoren können auch als Schnitzel oder durch dem Fachmann wohlbekannte Standard-Katalysatorformungstechniken geformte Teilchen mit verschiedenen Abmessungen verwendet werden, einschließlich Ringen, Pellets, Sternen und dergleichen. Beispiele für Katalysator-Formungstechniken umfassen den Zusatz von Bindemitteln, Extrusion, Wärme, Druck oder eine Kombinationen derselben.
Die Reaktionsbedingungen der Temperatur und des Druckes sind für den Betrieb der vorliegenden Erfindung nicht kritisch. Die verwendete Reaktionstemperatur und der verwendete Reaktionsdruck hängen von der 2-Ketohexonsäure oder dem 2-Ketohexonsäure-Derivat und der in dem Verfahren verwendeten Reaktorkonfiguration ab. Obwohl die Reaktion über einen Temperaturbereich von 25°C bis zu 250°C durchgeführt werden kann, beträgt der bevorzugte Bereich 75°C bis zu 200°C, wobei die am meisten bevorzugten Reaktionstemperaturen im Bereich von 100°C bis zu 175°C liegen.
Die Reaktion kann auch in einem großen Bereich von Drücken von 0,1 Bar absolut bis zu 300 Bar absolut ("Bara") betrieben werden. Die Wahl des Reaktionsdruckes hängt von der gewünschten Betriebstemperatur, dem Lösungsmittel oder möglicherweise der Reaktorkonfiguration ab. Zum Beispiel sollte der Druck in einem Rieselbettreaktor ausreichend sein, um ein Sieden innerhalb des Katalysatorbetts zu verhindern. Der bevorzugte Betriebsdruck liegt im Bereich von 0,7 Bara bis zu 60 Bara (etwa 10–870 psia) und bevorzugter 1 Bara bis zu 40 Bara (etwa 14,5–580 psia). Zum Beispiel wäre der Druck unter Verwendung des bevorzugten Methylesters von 2-Keto-L-gulonsäure und von Methanol als Lösungsmittel bei 200°C 39 Bara (etwa 570 psia), aber wenn bei 100°C verfahren wird, wäre der Druck 3,9 Bara (etwa 56 psia). Bei wässrigen Lösungen von 2-Keto-L-gulonsäure innerhalb eines Temperaturbereichs von 75–200°C liegt der Betriebsdruck im Bereich von 0,7 Bara bis zu 17 Bara (etwa 10–250 psia).
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung von L-Ascorbinsäure, umfassend das In-Kontakt-Bringen einer Wasser-, Methanol- oder Ethanol-Lösung, die einen 2-KLG-Reaktanten umfasst, mit einem Katalysator, der mindestens ein Erdalkalisilicat umfasst, wobei das Grammatom-Verhältnis von Erdalkalimetall zu Silicium im Bereich von 1:5 bis 5:1 Grammatom Erdalkalimetall:Grammatom Silicium liegt. Die bevorzugte Oberfläche des Katalysators liegt im Bereich von 50 m²/g bis zu 300 m²/g. In dieser Ausführungsform kann der 2-KLG-Reaktant 2-KLG, der Methylester von 2-KLG, der Ethylester von 2-KLG oder deren Mischungen sein. Der bevorzugte Erdalkalisilicat-Katalysator ist eine Zusammensetzung oder Mischung von Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung von Magnesium und Siliciumdioxid, Calcium und Siliciumdioxid oder deren Mischungen umfasst.
Obwohl es für den Betrieb dieser Erfindung nicht kritisch ist, wird das Verfahren der vorliegenden Erfindung vorzugsweise unter einer im Wesentlichen inerten Atmosphäre durchgeführt, in der die Sauerstoffkonzentration weniger als 0,1 Volumenprozent beträgt. Sauerstofffreie Lager/Reaktions bedingungen werden im Allgemeinen unter Verwendung von Inertgas wie Kohlendioxid, Helium, Stickstoff, Argon unter anderen Gasen, häufig unter leicht erhöhten Drücken, erzielt.
Die vorliegende Erfindung umfasst kontinuierliche, halbkontinuierliche und Chargen-Weisen des Betriebs und kann eine Vielfalt von Reaktortypen verwenden. Beispiele für geeignete Reaktortypen umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Rührtank-, kontinuierlichen Rührtank-, Rieselbett-, Turm-, Suspensions-, Rohr-, Fließbett- und simulierten Bewegtbettreaktor. Der Ausdruck "kontinuierlich", wie hierin verwendet, bedeutet ein Verfahren, in dem Reaktanten auf ununterbrochene Weise eingeführt und Produkte gleichzeitig abgezogen werden. Mit "kontinuierlich" ist gemeint, dass das Verfahren bezüglich des Betriebs im Wesentlichen oder vollständig kontinuierlich ist und im Gegensatz zu einem "Chargen"-Verfahren steht. "Kontinuierlich" soll auf keine Weise bedeuten, dass normale Unterbrechungen der Kontinuität des Verfahrens zum Beispiel aufgrund von Anfahren, Reaktorwartung oder planmäßigen Stillstandszeitspannen verboten sind. Der Ausdruck "Chargen"-Verfahren, wie hierin verwendet, bedeutet ein Verfahren, in dem alle Reaktanten in den Reaktor gegeben werden und dann gemäß einem vorbestimmten Reaktionsverlauf, während dessen kein Material in den Reaktor eingespeist oder aus ihm entfernt wird, verarbeitet werden. Der Ausdruck "halbkontinuierlich" bedeutet ein Verfahren, in dem einige der Reaktanten zu Beginn des Verfahrens eingeführt werden und die verbleibenden Reaktanten kontinuierlich eingespeist werden, wenn die Reaktion fortschreitet. Alternativ kann ein halbkontinuierliches Verfahren auch ein einem Chargen-Verfahren ähnliches Verfahren einschließen, in dem alle Reaktanten zu Beginn des Verfahrens zugesetzt werden, außer dass ein oder mehrere Produkte kontinuierlich entfernt werden, wenn die Reaktion voranschreitet.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein Verfahren für die kontinuierliche Herstellung von L-Ascorbinsäure, umfassend die Schritte: (i) kontinuierliches Einspeisen einer Wasser-, Methanol- oder Ethanol-Lösung, die einen 2-KLG-Reaktanten umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-KLG, dem Methylester von 2-KLG, dem Ethylester von 2-KLG und deren Mischungen, in einen Reaktor, der unter im Wesentlichen Kolbenströmungs-Bedingungen betrieben und bei Reaktionsbedingungen der Temperatur und des Druckes gehalten wird; (ii) In-Kontakt-Bringen der Einspeisungslösung aus Schritt (i) mit einem Katalysator, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Calciumsilicat, einem Calciummagnesiumsilicat, einem Magnesiumsilicat und deren Mischungen, wobei ein Teil des 2-KLG-Esters unter Bildung von L-Ascorbinsäure umgesetzt wird; (iii) kontinuierliche Entfernung einer Lösung, die L-Ascorbinsäure und unumgesetzten 2-KLG-Reaktanten umfasst, aus dem Reaktor; (iv) Abtrennen und Zurückgewinnen des unumgesetzten 2-KLG-Reaktanten von der L-Ascorbinsäure, um eine angereicherte L-Ascorbinsäure und eine Lösung zu erzeugen, welche den 2-KLG-Reaktanten umfasst; und (v) Zurückführen der zurückgewonnenen 2-KLG-Reaktantenlösung von Schritt (iv) in Schritt (i).
Eine bevorzugte Einspeisung umfasst eine Wasser-, Methanol- oder Ethanol-Lösung, die einen 2-KLG-Reaktanten umfasst, bei dem es sich um 2-KLG, den Methylester von 2-KLG oder den Ethylester von 2-KLG oder eine Mischung derselben handeln kann, in einen Reaktor, der unter im Wesentlichen Kolbenströmungs-Bedingungen betrieben wird. Der 2-KLG-Reaktant kann aus irgendeiner Quelle erhalten werden, aber eine bevorzugte Quelle des 2-KLG-Reaktanten ist aus einem Fermentationsverfahren, wie vorstehend beschrieben. Obwohl jede Konzentration des 2-KLG-Reaktanten verwendet werden kann, solange der Reaktant in Lösung verbleibt, sind Konzentrationen des 2-KLG-Reaktanten von 1 bis zu 40 Gewichtsprozent bevorzugt. Wenn der Reaktant eine wässrige Lösung von 2-KLG ist, sind Konzentrationen von 5 bis zu 30 Gewichtsprozent 2-KLG bevorzugt, wobei 2-KLG-Konzentrationen von 8 bis zu 25 Gewichtsprozent besonders bevorzugt sind.
Ein Reaktor, der unter im Wesentlichen Kolbenströmungs-Bedingungen arbeitet, ist für unsere Erfindung besonders geeignet, da er Reaktionsbedingungen liefert, welche die Entfernung der L-Ascorbinsäure innerhalb eines kinetischen Zeitrahmens ermöglicht, der einen übermäßigen Abbau des L-Ascorbinsäure-Produkts verhindert. Unter Kolbenströmungs-Bedingungen wird die 2-KLG-Reaktanten-Einspeisungslösung kontinuierlich als einzige Mischung oder "Pfropfen" durch einen mit einem Katalysator gepackten Reaktor mit wenig oder keiner Rückmischung geleitet, so dass die Konzentrationen an L-Ascorbinsäure im Ausfluss des Reaktors relativ zu den Konzentrationen von L-Ascorbinsäure im Einfluss zu dem Reaktor erhöht sind. Eine Vielfalt von Reaktortypen, einschließlich Rieselbett-, Turm-, Suspensions-, Rohr-, Fließbett- und simulierten Bewegtbettreaktors, kann in der vorliegenden Erfindung unter Kolbenströmungs-Bedingungen verwendet werden. Besonders bevorzugte Reaktortypen sind ein Rieselbett-, Rohr- und simulierter Bewegtbettreaktor.
Die Lösung des 2-KLG-Reaktanten wird innerhalb des Reaktors mit einem Katalysator in Kontakt gebracht, der ein Calciumsilicat, ein Calciummagnesiumsilicat, ein Magnesiumsilicat und deren Mischungen umfasst. Bevorzugte Katalysatoren umfassen sowohl kommerziell hergestellte als auch natürlich vorkommende Silicate. Beispiele für Katalysatoren, die besonders bevorzugt sind, umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Enstatit (MgSiO₃), Talk (Mg₃Si₄O₁₀), Serpentin (Mg₂Si₂O₅(OH)₂), Wollastonit (CaSiO₃), Diopsid (CaMgSi₂O₆), Akermanit (Ca₂MgSi₂O₇), Monticellit (CaMgSiO₄), FLORISIL^® Magnesiumsilicat (15 Gew.-% MgO:85 Gew.-% SiO₂, US Silica, Berkeley Springs, WV), MAGNESOL^® Magnesiumsilicat (1 MgO:2,6 SiO₂·H₂O, The Dallas Group of America, Jeffersonville, IN) und MICRO-CEL^® Calciumsilicat (World Minerals, Santa Barbara, CA). Besonders bevorzugte Katalysatoren sind Magnesiumsilicate, die 15 Gew.-% MgO:85 Gew.-% SiO₂ umfassen, Magnesiumsilicate, welche die allgemeine Formel 1 MgO:2,6 SiO₂·H₂O umfassen, und Calciumsilicate.
Der Reaktor kann über einen Temperaturbereich von 25°C bis zu 250°C betrieben werden; jedoch beträgt der bevorzugte Bereich 75°C bis 200°C, mit der bevorzugtesten Reaktionstemperatur im Bereich von 100°C bis zu 175°C. Die Wahl des Reaktionsdrucks hängt von der gewünschten Betriebstemperatur, dem Lösungsmittel und der Reaktorkonfiguration ab. Unter Kolbenströmungs-Bedingungen beispielsweise in einem Rohr-, Rieselbett- oder simuliertem Bewegtbettreaktor sollte der Druck ausreichend sein, um ein Sieden innerhalb des Katalysatorbetts zu verhindern. Der bevorzugte Betriebsdruck liegt im Bereich von 0,7 Bara bis 60 Bara (etwa 10–870 psi) und bevorzugter 1 Bara bis 40 Bara (etwa 14,5–580 psia).
Vorzugsweise wird die Umsetzung des 2-KLG-Reaktanten zu L-Ascorbinsäure nur bis zu einer partiellen Umwandlung gebracht, um einen übermäßigen Abbau des L-Ascorbinsäure-Produkts zu vermeiden. Der Ausdruck "Umwandlung" ist als die Gesamt-Mol von zu L-Ascorbinsäure umgesetztem 2-KLG-Reaktanten und Nebenprodukten dividiert durch die Gesamt-Mol von in den Reaktor eingeführtem 2-KLG-Reaktanten definiert. Mit partieller Umwandlung ist gemeint, dass ein Teil des 2-KLG-Reaktanten zu L-Ascorbinsäure umgesetzt wird, typisch im Bereich von 10 % bis zu 90 % und bevorzugter im Bereich von 20 % bis zu 80 %. Eine Umwandlung des 2-KLG-Reaktanten zu L-Ascorbinsäure im Bereich von 40 % bis 70 % ist besonders bevorzugt.
Unser Verfahren kann bei jeder Raumgeschwindigkeit betrieben werden, welche für die gewünschte Umwandlung und Selektivität bei gegebener Temperatur, gegebenem Druck und gegebenem verwendetem Katalysator sorgt. Der Ausdruck "Raumgeschwindigkeit" ist als die Volumengeschwindigkeit der Zugabe der Lösung dividiert durch das Volumen des Reaktors definiert. Obwohl die Raumgeschwindigkeit über einen großen Bereich variieren kann und wahrscheinlich empirisch bestimmt werden muss, beträgt der bevorzugte Bereich der Raumgeschwindigkeiten 0,05 h^–1 bis 500 h^–1. Bevorzugter beträgt der Bereich der Raumgeschwindigkeiten 0,1 h^–1 bis 100 h^–1.
Die hoch poröse Natur und hohen Oberflächen der Erdalkalisilicat-Katalysatoren haben eine ungewöhnlich hohe Absorptionskapazität zur Folge. Bei anderen Verwendungen ist es nicht ungewöhnlich, dass die Materialien das 2- bis 5-fache ihres Gewichts an Wasser oder Ölen absorbieren. Beispielsweise weisen die Erdalkalisilicate eine spezielle Affinität zu Carbonsäuren auf und können verwendet werden, um Carbonsäuren von Kochölen abzutrennen.
Bei der Durchführung dieser Erfindung weisen die Erdalkalisilicate eine mäßige Affinität zu 2-KLG-Estern auf, wobei sie typisch bis zu etwa 30–80 % ihres eigenen Gewichts 2-KLG-Ester adsorbieren, obwohl mehr oder weniger 2-KLG-Ester absorbiert werden kann, abhängig von der Zusammensetzung und der Quelle des Katalysators. Die Erdalkalisilicate weisen im Allgemeinen eine stärkere Affinität zu 2-KLG auf, wobei sie typisch das 2- bis 3-fache ihres eigenen Gewichts an 2-KLG adsorbieren, obwohl mehr oder weniger 2-KLG-Säure adsorbiert werden kann, abhängig von der Zusammensetzung und der Quelle des Katalysators. Diese Affinität des Katalysators zu 2-Keto-L-gulonsäure oder Derivaten von 2-KLG kann bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung berücksichtigt werden. In der Praxis führt die adsorbierende Natur des Katalysators zu einer deutlichen Verzögerungszeit während der Initiierung der Reaktion, in der die 2-KLG-Verbindung auf dem Katalysator adsorbiert ist, wobei wenig 2-KLG-Säure-Verbindung im Ausfluss eines kontinuierlichen Reaktors beobachtet wird. In Chargenreaktoren wird kein 2-KLG-Säure-Ausgangsmaterial in der flüssigen Phase beobachtet, bis die Kapazität des Erdalkalisilicats überschritten ist.
Nach Durchtritt durch den Reaktor wird eine Lösung, die L-Ascorbinsäure und unumgesetzten 2-KLG-Reaktanten umfasst, kontinuierlich aus dem Reaktor entfernt, und der unumgesetzte 2-KLG-Reaktant wird von dem L-Ascorbinsäure-Produkt abgetrennt und zurückgewonnen, um eine angereicherte L-Ascorbinsäure zu produzieren. Mit dem Ausdruck "angereichert" ist gemeint, dass die Konzentration oder der Assay von L-Ascorbinsäure größer ist als diejenige bzw. derjenige von in dem Reaktorausfluss vorliegender L-Ascorbinsäure. Im Allgemeinen wird der unumgesetzte 2-KLG-Reaktant als Lösung in dem Reaktionslösungsmittel zurückgewonnen, kann aber auch in fester Form zurückgewonnen werden. Obwohl der unumgesetzte 2-KLG-Reaktant als Feststoff in den Reaktor zurückgeführt werden kann, wird es bevorzugt, den 2-KLG-Reaktanten als Lösung in den Reaktor zurückzuführen.
Es gibt zahlreiche, dem Fachmann wohlbekannte Methoden zur Abtrennung des 2-KLG-Reaktanten von L-Ascorbinsäure. Beispiele für Abtrennungstechniken umfassen fraktionierte Kristallisation, Elektrodialysemembran-Trennung, chromatographische Verfahren und dergleichen. Die Kristallisation wird häufig verwendet, um L-Ascorbinsäure aus 2-KLG und Estern von 2-KLG zu isolieren. Elektrodialysemembranen, die mit Anionenaustauscherharzen betrieben werden, können verwendet werden, um Ascorbinsäure von 2-KLG abzutrennen, da die zwei Komponenten verschiedene pKs's aufweisen, wie in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 554 090 A2 und im U.S. Patent Nr. 4,767,870 beschrieben. Wenn sie abgetrennt ist, kann die 2-KLG zurück in den Umwandlungsschritt geleitet werden, und die Ascorbinsäure kann gewonnen werden. Zusätzlich ist eine Vielfalt von chromatographischen Verfahren zur Abtrennung von 2-KLG oder Derivaten von 2-KLG von Ascorbinsäure in der Lage. Zum Beispiel beschreibt das U.S. Patent Nr. 5,817,238 ein Verfahren zur Gewinnung von Ascorbinsäure aus einer Filtratlösung, die bei der Kristallisation von Ascorbinsäure erhalten wird. Alternativ kann die Ascorbinsäure auf einem Harz adsorbiert werden und dann unter Verwendung eines neutralen Lösungsmittels desorbiert werden, wobei die Konzentration der Ascorbinsäure im Eluent mindestens so konzentriert ist wie die Ascorbinsäure in dem wässrigen Einspeisungsstrom, wie in der Internationalen Patentanmeldung Nr. 97/13761 beschrieben.
Bei jeder der oben erwähnten Abtrennungen können unumgesetzte 2-KLG-Verbindungen zurückgewonnen und in den Reaktor zurückgeführt werden. Der zurückgewonnen 2-KLG-Ester kann vor der Rückführung in den Reaktor gereinigt und konzentriert werden. Die Anwesenheit von anschließenden Produktabtrennungseinheiten, Reinigungseinheiten und Rückführungsschleifen würde erwartet werden und ist im Bereich dieser Erfindung eingeschlossen.
Die verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden weiter durch die folgenden Beispiele erläutert.
BEISPIELE
Beispiel 1
Eine Lösung von 2-Keto-L-gulonsäure (nachstehend als "2-KLG" bezeichnet) wurde durch Fermentation von Glucose unter Verwendung von genetisch modifizierter Pantoea citrea, gefolgt von partieller Reinigung über Mikrofiltration und Elektrodialyse, erhalten. Die durch dieses Verfahren erhaltene wässrige Lösung enthielt 22,6 Gew.-% 2-KLG und 0,30 Gew.-% L-Ascorbinsäure, wie durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Analyse bestimmt. Diese Lösung wurde in diesem ganzen Experiment als Einsatzmaterial verwendet.
Der Reaktor bestand aus einer zylindrischen, mit Wasserdampf ummantelten Säule, die 2,5 cm (ID) × 15 cm maß (CHROMOFLEX^® AQ Borosilicatglas-Chromatographiesäule, VWR Kat. Nr. KT4258702215; VWR, Buffalo Grove, IL) und mit 30–60 Mesh- (250–600 μm-) FLORISIL^® Magnesiumsilicat (Produkt von US Silica; 15 Gew.-% MgO:85 % SiO₂) gefüllt und in vertikaler Position festgeklammert war. Der Boden (Einlass) des Reaktors war über einen Polytetrafluorethylen-(TEFLON^®-) Schlauch (0,318 cm (1/8 Inch) AD, 0,16 cm (1/16 Inch) ID) mit dem Auslass einer HPLC-(Hochdruckflüssigkeitschromatographie-) Pumpe verbunden. Alle in diesem Experiment verwendeten TEFLON^®-Schläuche wiesen dieselbe Abmessung auf und verwendeten Polytetrafluorethylen-(PFTE-) Nippel für Anschlüsse. Das obere Ende (der Auslass) der Säule war über einen TEFLON^®-Schlauch mit einer Aufnahmevorrichtung verbunden, die unter Stickstoffatmosphäre eingefügt wurde. Der Einlass der HPLC-Pumpe war über einen TEFLON^®- Schlauch mit einem Reservoir der 2-KLG-Einsatzmateriallösung verbunden. Ein 10 μm-Polyethylenfilter war am Einlass angebracht, um die Pumpe zu schützen. Im ganzen Experiment wurde der Reaktor mit Wasserdampf erwärmt. Unter Verwendung der HPLC-Pumpe wurde eine Fließgeschwindigkeit von 0,5 ml/min festgesetzt, und Proben wurden über eine 9,6-stündige Zeitspanne entnommen.
Die Proben wurden mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Intersil ODS2 Keystone Scientific Teil Nr. 155–181, 150 × 4,6, 5 μm-Säule (DraChrom; Greensboro, NC; Kat. Nr. 155–181) und einem programmierbaren Applied Biosystems 783a-Extinktionsdetektor (Detektionswellenlänge: 205 nm) analysiert. Die mobile Phase bestand aus einer Lösung von 10,55 g einbasigem Kaliumphosphat, 3,4 g Tetrabutylammoniumphosphat und 2,59 ml konzentrierter Phosphorsäure, die mit destilliertem Wasser in einem Meßkolben auf 1000 ml verdünnt wurde. Die analytische Probe wurde durch Verdünnen von 125 μl der flüssigen Probe aus dem Reaktor mit Wasser auf 50 ml hergestellt. Eine 5 μl-Probe wurde auf die Säule gegeben und unter Verwendung einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min eluiert. Die quantitative Bestimmung wurde durch Vergleich mit der Antwort auf einen Bereich von Standardlösungen bewerkstelligt, die durch Lösen von umkristallisierter 2-KLG und L-Ascorbinsäure in Wasser bei verschiedenen Konzentrationen hergestellt wurden.
Die Analyse zeigte an, dass die Reaktion keinen Fließgleichgewichtszustand erreichte, bis 5,3 h verstrichen waren. Über die verbleibenden 4,3 h betrug die durchschnittliche Konzentration an 2-KLG in dem Ausfluss 18,2 Gew.-% 2-KLG und 3,0 Gew.-% L-Ascorbinsäure. Dies stellt eine 19 %-ige Umwandlung von 2-KLG mit einer 75 %-igen Selektivität für L-Ascorbinsäure dar. Die Umwandlung und die Selektivität sind hierin wie folgt definiert und verwendet:
Umwandlung = (molare Konzentration des KLG-Reaktanten im Reaktorausfluss)/(molare Konzentration des KLG-Reaktanten in der Einspeisung)
Selektivität der Umwandlung = (molare Konzentration von Ascorbinsäure-Produkt)/(molare Konzentration des KLG-Reaktanten in der Einspeisung – molare Konzentration des KLG-Reaktanten im Produkt)
Die Zugabegeschwindigkeit der Einsatzmaterial-Lösung wurde dann über eine Zeitspanne von 9,1 Stunden auf 0,25 ml/min verringert. In 5 Stunden war ein neues Fließgleichgewicht erreicht. Über die verbleibenden 4,1 h betrug die durchschnittliche Konzentration an 2-KLG im Ausfluss 15,2 Gew.-% 2-KLG und 5,4 Gew.-% L-Ascorbinsäure. Dies stellt eine 33 %-ige Umwandlung von 2-KLG mit einer 81 %-igen Selektivität für L-Ascorbinsäure dar.
In der letzten Phase wurde die Zugabegeschwindigkeit der Einsatzmaterial-Lösung über eine Zeitspanne von 22,7 Stunden auf 0,13 ml/min verringert. Eine Zeitspanne von 15 h wurde bereitgestellt, um ein neues Fließgleichgewicht zu erreichen, und Proben wurden danach über eine Zeitspanne von 7,7 h entfernt. Über die verbleibenden 4,1 h betrug die durchschnittliche Konzentration an KLG im Ausfluss 11,5 Gew.-% 2-KLG und 6,4 Gew.-% L-Ascorbinsäure. Dies stellte eine 49 %-ige Umwandlung von 2-KLG mit einer 63 %-igen Selektivität für L-Ascorbinsäure dar. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1 Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure in L-Ascorbinsäure unter Verwendung von FLORISIL^® Magnesiumsilicat (15 Gew.-% MgO:SiO₂)
Beispiel 2
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von MAGNESOL^® Magnesiumsilicat-Pulver (The Dallas Group of America, Jeffersonville, IN; Molverhältnis 1 MgO:2,6 SiO₂·H₂O) und einem Einsatzmaterial wiederholt, das 22,9 Gew.-% 2-KLG und 0,3 Gew.-% L-Ascorbinsäure enthielt. Die Ergebnisse bei jeder Einspeisungsgeschwindigkeit sind in Tabelle 2 verzeichnet.
Tabelle 2 Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure in L-Ascorbinsäure unter Verwendung von MAGNESOL^® Magnesiumsilicat (1 MgO:2,6 SiO₂·H₂O)
Beispiel 3
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Calciumsilicat-Pulver (CaSiO₃, Sigma-Aldrich) und einem Einsatzmaterial wiederholt, das 22,8 Gew.-% 2-KLG und 0,3 Gew.-% L-Ascorbinsäure enthielt. Die Ergebnisse bei jeder Einspeisungsgeschwindigkeit sind in Tabelle 3 verzeichnet.
Tabelle 3 Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure in L-Ascorbinsäure unter Verwendung von Calciumsilicat (CaSiO₃)
Vergleichsbeispiel 1
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von zerstoßenem Quarz als inertem, nicht-katalytischem Packungsmaterial und einem Einsatzmaterial wiederholt, das 23,0 Gew.-% 2-KLG und 0,3 Gew.-% L-Ascorbinsäure enthielt. Die Ergebnisse bei jeder Einspeisungsgeschwindigkeit sind in Tabelle C-1 verzeichnet. Die Ergebnisse erläutern das Ausmaß der selbst-katalysierten thermischen Lactonisierung von 2-KLG und zeigen im Hinblick auf die Tabellen 1–3 weiter die katalytische Wirkung der Erdalkalisilicate.
Tabelle C-1 Vergleichsbeispiel, das die Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure in L-Ascorbinsäure unter Verwendung von Quarz als inerter Packung zeigt
Vergleichsbeispiel 2
Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Magnesiumaluminat (MgAl₂O₇; Aldrich) und einem Einsatzmaterial wiederholt, das 22,2 Gew.-% 2-KLG und 0,4 Gew.-% L-Ascorbinsäure enthielt. Die Ergebnisse bei jeder Einspeisungsgeschwindigkeit sind in Tabelle C-2 aufgezeichnet und zeigen wenig oder keine katalytische Wirkung von Erdalkalialuminaten.
Tabelle C-2 Vergleichsbeispiel, das die Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure in L-Ascorbinsäure unter Verwendung von Magnesiumaluminat zeigt
Beispiel 4
Dieses Beispiel beschreibt Ergebnisse unter Verwendung eines Kolbenströmungs-Reaktors für die Herstellung von L-Ascorbinsäure aus 2-Keto-L-gulonsäure. Eine Lösung von 2-KLG wurde durch Fermentation von Glucose unter Verwendung von genetisch modifizierter Pantoea citrea, gefolgt von partieller Reinigung über Mikrofiltration, Elektrodialyse und anschließende Kristallisation erhalten, welche das Monohydrat von 2-Keto-L-gulonsäure liefert. Eine wässrige Lösung von 2-KLG wurde aus diesem Material durch Lösen von 110 g des oben erhaltenen Monohydrats in 890 ml Wasser hergestellt. Die resultierende Lösung enthielt mittels Analyse 10,41 Gew.-% 2-KLG und 0,05 Gew.-% L-Ascorbinsäure. Diese Lösung wurde in diesem ganzen Experiment als Einsatzmaterial verwendet.
Das Einspeisungssystem in dem Reaktor bestand aus einem Reservoir von wässriger 2-Keto-L-gulonsäure, deren Herstellung und Zusammensetzung oben beschrieben wurde, das unter Verwendung eines Hochdruck-TEFLON^®-Schlauchs mit 0,318 cm (1/8 Inch) AD (0,16 cm (1/16 Inch) ID) an einer Hochdruckflüssigkeitschromatograhie-(HPLC-) Pumpe angeschlossen war. Der Auslass der HPLC-Pumpe war über einen Hochdruck-TEFLON^®-Schlauch mit 0,318 cm (1/8 Inch) AD (0,16 cm (1/16 Inch) ID) an einem Druckbegrenzungsventil (bei 50 psi eingestellt) angeschlossen, gefolgt von einem Manometer (beide aus 316 Edelstahl gebaut), welche unter Verwendung von geeigneten Perfluoralkoxy-Copolymer-(PFA-) Übergangsrohrverbindungen zusammengebaut waren, um die Anordnung an die HPLC-Pumpe anzuschließen.
Der Reaktor bestand aus einem 74 cm (29 Inch) langen PFA-Rohr mit einer Wanddicke von 0,16 cm (1/16 Inch) und einem Außendurchmesser von 0,95 cm (3/8 Inch) (Reaktorvolumen = 21 ml). Die Enden des Rohrs waren mit PFA-Drucknippeln ausgestattet. Der Reaktor wurde dann gefüllt durch:

1) Anordnen eines kleinen Glaswollestopfens im Ende des Reaktors;
2) Zugabe einer kleinen Menge von grobem Sand (etwa 1 cm);
3) Zugabe von 30–60 Mesh- (250–600 μm-) FLORISIL^® Magnesiumsilicat (15 % MgO:85 % SiO₂) auf innerhalb etwa 1,5 cm des oberen Endes unter fortwährendem leichten Klopfen, um eine gute Packung sicherzustellen;
4) Zugabe einer weiteren kleinen Menge an grobem Sand (etwa 1 cm); und
5) Hinzufügen eines weiteren Glaswollesstopfens.

Der Auslass des Einspeisungssystems war unter Verwendung eines Hochdruck-TEFLON^®-Schlauchs mit 0,318 cm (1/8 Inch) AD (0,16 cm (1/16 Inch) ID) und geeigneten PFA-Übergangsrohrverbindungen am Einlass des Reaktors angebracht. Aus Sicherheitsgründen sollte man Sorgfalt walten lassen, die Temperatur und den Druck des Reaktorsystems innerhalb der Betriebsgrenzen zu halten, die vom Hersteller der Schläuche, Ventile, Nippel und anderen Komponenten empfohlen werden. Der Reaktor wurde in ein zirkulierendes Ölbad eingetaucht. Der Auslass des Reaktors war unter Verwendung geeigneter PFA-Übergangsrohrverbindungen an einem 75 cm langen Hochdruck-TEFLON^®-Schlauch mit 0,318 cm (1/8 Inch) AD (0,16 cm (1/16 Inch) ID) angebracht. Die Länge des Hochdruck-TEFLON^®-Schlauchs mit 0,318 cm (1/8 Inch) AD (0,16 cm (1/16 Inch) ID) wurde in ein Wasserbad bei Raumtemperatur gegeben, und der Auslass wurde unter Verwendung eines 0,16 cm- (1/16 Inch-) Hochdruck-PFA-Schlauchs und geeigneter PFA-Übergangsrohrverbindungen an ein Manometer (316 Edelstahl) angeschlossen. Das Manometer wurde dann an einem Gegendruck-Regelgerät (316 Edelstahl) angeschlossen, das verwendet wurde, um den Druck im Reaktor über dem Dampfdruck des Lösungsmittels (Wassers) aufrechtzuerhalten. Der Auslass des Gegendruck-Regelgeräts war an eine Länge eines Hochdruck-TEFLON^®-Schlauchs mit 0,318 cm (1/8 Inch) AD (0,16 cm (1/16 Inch) ID) unter Verwendung geeigneter PFA-Übergangsrohrverbindungen angebracht, welcher in ein Aufnahmegefäß (Rundkolben) führte. Eine Stickstoffatmosphäre wurde aufrechterhalten, indem man einen Gaseinlass mit einem Septum oben auf einem Rundkolben anordnete und das Septum mit dem 0,318 cm (1/8 Inch) AD (0,16 cm (1/16 Inch) ID) Hochdruck-TEFLON^®-Schlauch durchstach und den Gaseinlass an der Stickstoffquelle anbrachte. Die Größe des Rundkolbens wurde auf der Grundlage der Fließgeschwindigkeit und der Zeitdauer zwischen den Proben variiert. Im Allgemeinen war ein 50 ml- oder ein 100 ml-Kolben ausreichend.
Die Temperatur des Ölbads (das den Reaktor enthielt) wurde auf 140°C erhöht, und die HPLC-Pumpe wurde mit einer anfänglichen Fließgeschwindigkeit von 1,40 ml/min angeschaltet. Man ließ die Reaktion durch den Reaktor fließen, bis sie ein Fließgleichgewicht erreicht hatte, was in etwa 90 Minuten erzielt wird (etwa 125 ml 10,4 gewichtsprozentige 2-KLG-Lösung). Im Fließgleichgewicht wurden sieben Proben entfernt und mittels HPLC unter Verwendung des gleichen analytischen Verfahrens wie in Beispiel 1 analysiert. Die Fließgeschwindigkeit wurde in Stufen auf eine End-Fließgeschwindigkeit von 0,60 ml/min verringert. Bei jeder Stufe war ein Durchleiten von etwa 125 ml 10,4 gewichtsprozentiger 2-KLG-Lösung erforderlich, um das neue Fließgleichgewicht zu erzielen. Bei jeder Fließgeschwindigkeit wurden im Fließgleichgewicht neun Proben entfernt, und jede wurde mittels HPLC analysiert. Die durchschnittliche Zusammensetzung bei jeder Fließgeschwindigkeit ist in Tabelle 4 zusammen mit der Umwandlung und Selektivität bei jeder Fließgeschwindigkeit verzeichnet.
Tabelle 4 Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure in L-Ascorbinsäure unter Verwendung von FLORISIL^® Magnesiumsilicat bei 140°C
Vergleichsbeispiel 3
Das Verfahren in Beispiel 4 wurde unter Verwendung von gemahlenem 30–60 Mesh- (250–600 μm-) Quarz (als inertem Füllstoff) anstelle des 30–60 Mesh- (250–600 μm-) FLORISIL^® Magnesiumsilicats (15 % MgO:85 % SiO₂) wiederholt. Die Reaktion wurde zusammen mit Beispiel 4 unter Verwendung der gleichen Einspeisungslösung in dasselbe zirkulierende Ölbad getaucht und gleichzeitig durchgeführt. Die Ergebnisse erscheinen in Tabelle C-3. Im Vergleich zu Beispiel 4 wurde gefunden, dass die Reaktion durch die Anwesenheit von FLORISIL^® Magnesiumsilicat beschleunigt wurde.
Tabelle C-3 Umwandlung von 2-Keto-L-gulonsäure in L-Ascorbinsäure unter Verwendung von Quarz (als inerter Packung) bei 140°C
Beispiel 5
Das folgende Beispiel beschreibt die Erzeugung von L-Ascorbinsäure aus 2-KLG-Ester in einem Kolbenströmungs-Reaktor unter Verwendung der Verfahren der vorliegenden Erfindung. Eine Lösung von 2-KLG wurde durch Fermentation von Glucose unter Verwendung von genetisch modifizierter Pantoea citrea, gefolgt von partieller Reinigung über Mikrofiltration, Elektrodialyse und anschließende Kristallisation erhalten, welche das Monohydrat von 2-Keto-L-gulonsäure liefert.
Um das kristalline 2-KLG-Monohydrat in den Methylester (MKLG) zu überführen, wurden 140 g (660 mMol) KLG unter Rühren in 1000 ml Methanol in einem 2 l-Kolben gelöst. Der Kolben wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt, und Chlorwasserstoffsäure (HCl) wurde durchgeleitet, bis die Mischung gesättigt war (weniger als 10 Minuten). Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt, wonach kein Ausgangsmaterial zurückblieb, wie durch Dünnschichtchromatographie (1:4 MeOH/CHCl₃, angefärbt mit Phosphormolybdänsäure/Ethanollösung) bestimmt. Die Lösung wurde filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und über Nacht in einem Exsikkator getrocknet, was 45,98 g MKLG lieferte (Ausbeute 33 %). Zwei weitere Fraktionen wurden erhalten, was zusätzliche 67,05 g lieferte (82,5 % Gesamtausbeute), indem man das Lösungsvolumen verringerte (d.h. Abdestillation unter verringertem Druck, gefolgt von Abkühlung). Die Analyse mittels HPLC zeigte, dass das Produkt aus 98,5 % MKLG, 1,4 % KLG und 0,1 % L-Ascorbinsäure (AsA) bestand.
Eine Methanol-Lösung von 2-KLG-Methylester wurde hergestellt, indem man 60 g des oben erzeugten 2-KLG-Methylesters (MKLG) in 540 g Methanol löste. Die resultierende Lösung enthielt anhand von HPLC-Analyse 10,66 Gew.-% 2-KLG-Methylester und 0,01 Gew.-% L-Ascorbinsäure und wies eine Dichte von 0,868 g/ml auf. Diese Lösung wurde während des ganzen Experiments als Einsatzmaterial verwendet.
Das Einspeisungssystem in den Reaktor bestand aus einem Reservoir des methanolischen 2-KLG-Methylesters (oben beschrieben), das unter Verwendung eines Hochdruck-TEFLON^®-Schlauchs (0,318 cm (1/8 Inch) Außendurchmesser (AD) und 0,16 cm (1/16 Inch) Innendurchmesser (ID)) an einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie-(HPLC-) Pumpe angeschlossen war. Alle in diesem Experiment verwendeten TEFLON^®-Schläuche wiesen die gleichen Abmessungen auf und verwendeten, falls zutreffend, PFTE-Nippel als Anschlüsse. Der Ausgang der HPLC-Pumpe war über einen Hochdruck-TEFLON^®-Schlauch an einem Druckbegrenzungsventil angeschlossen, das bei 50 Pfund pro Quadratinch (psi) eingestellt war, gefolgt von einem Manometer (beide aus 316 Edelstahl gebaut), die in Reihe unter Verwendung von geeigneten PFA-Übergangsrohrverbindungen zusammengebaut waren, um die Anordnung an die HPLC-Pumpe anzuschließen. Der Reaktor war derselbe, oben in Beispiel 4 verwendete Reaktor, außer dass das Lösungsmittel Methanol war, das Gegendruck-Reguliergerät verwendet wurde, um den Druck in dem Reaktor über dem Dampfdruck von Methanol (anstelle von Wasser wie bei KLG) aufrechtzuerhalten.
Bei der Synthese von L-Ascorbinsäure aus dem Methylester von 2-Keto-L-gulonsäure wurde die Temperatur des Ölbads (das den Reaktor enthielt) auf 110°C erhöht, und die HPLC-Pumpe wurde bei einer Fließgeschwindigkeit von 0,80 ml/min eingeschaltet. Man ließ die Reaktion durch den Reaktor fließen, bis sie Fließgleichgewicht erreichte, was nach etwa 75 Minuten erzielt war. Im Fließgleichgewicht wurden fünf Proben über eine Zeitspanne von etwa 4,5 h entfernt.
Die Proben wurden mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Inertsil ODS2 Keystone Scientific Teil Nr. 155–181, 150 × 4,6, 5 μm-Säule (DraChrom Kat Nr. 155–181, DraChrom, Greensboro, NC) und einem programmierbaren Applied Biosystems 783a-Extinktionsdetektor (Detektionswellenlänge: 205 nm) analysiert. Die mobile Phase bestand aus einer Lösung von 10,55 Gramm (g) einbasigem Kaliumphosphat, 3,4 g Tetrabutylammoniumphosphat und 2,59 ml konzentrierter Phosphorsäure, die mit destilliertem Wasser in einem Messkolben auf 1000 ml verdünnt wurde. Die analytische Probe wurde durch Verdünnen von 125 μl der flüssigen Probe aus dem Reaktor mit Wasser auf 50 ml hergestellt. Eine 5 μl-Probe wurde auf die Säule gegeben und unter Verwendung einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min eluiert. Die quantitative Bestimmung wurde durch Vergleich mit der Antwort eines Bereichs von Standardlösungen bewerkstelligt, welche durch Lösen von umkristallisiertem 2-KLG-Methylester und L-Ascorbinsäure in Wasser bei verschiedenen Konzentrationen hergestellt wurden.
Die durchschnittliche Konzentration des Ausflusses aus dem Reaktor betrug 7,99 % 2-KLG-Methylester und 1,86 % L-Ascorbinsäure. Dies stellt eine 25 %-ige Umwandlung von 2-KLG-Methylester mit einer Selektivität für L-Ascorbinsäure von 81 % dar. Die Selektivität ist wie nachstehend beschrieben definiert:
Selektivität der Umwandlung = (molare Konzentration des Ascorbinsäure-Produkts)/(molare Konzentration von MKLG in der Einspeisung) – (molare Konzentration von MKLG im Produkt).
Man ließ den Reaktor über Nacht abkühlen, und er wurde am folgenden Tag bei der gleichen Temperatur wieder auf Fließgleichgewicht zurückgebracht. Der Reaktor wurde 5,5 Stunden im Fließgleichgewicht betrieben, wobei sechs Proben entnommen wurden. Die Proben wurden auf die gleiche Weise analysiert und zeigten eine Ausfluss-Konzentration von 9,41 % 2-KLG-Methylester und 1,00 % L-Ascorbinsäure. Dies stellt eine 12 %-ige Umwandlung von 2-KLG-Methylester mit einer Selektivität für L-Ascorbinsäure von 94 % dar. So bleibt selbst nach einer längeren Zeitspanne des Betriebs der Katalysator der vorliegenden Erfindung im Wesentlichen aktiv und erzeugt Ascorbinsäure mit hoher Selektivität. Ähnliche Umwandlungsgrade wurden bei Reaktoren nach drei Tagen Betrieb gefunden.
Es gibt keine wahrnehmbare Umwandlung von 2-KLG in L-Ascorbinsäure in einem Rohr, das mit Quarz gepackt ist, was anzeigt, dass, anders als die entsprechende Carbonsäure-Form von 2-Keto-L-gulonsäure, der Methylester von 2-KLG keine signifikante thermische Umwandlung in L-Ascorbinsäure eingeht.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Ascorbinsäure, welches umfasst, dass man 2-Ketohexonsäure, ein 2-Ketohexonsäure-Derivat oder eine Mischung derselben mit einem Katalysator in Kontakt bringt, der mindestens ein Erdalkalisilicat umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem die 2-Ketohexonsäure 2-Keto-L-gulonsäure (2-KLG) oder 2-Keto-D-gluconsäure (2-KDG) ist.
Verfahren nach Anspruch 2, in dem das 2-Ketohexonsäure-Derivat ein Ester, Acetal, Hemiacetal, Ketal, Hemiketal oder Ether von 2-KLG oder ein Ester, Acetal, Hemiacetal, Ketal, Hemiketal oder Ether von 2-KDG ist und in dem die Ascorbinsäure L-Ascorbinsäure oder D-Araboascorbinsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 3, in dem der 2-KLG- oder 2-KDG-Ester aus einem Alkohol hergestellt wird, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält.
Verfahren nach Anspruch 4, indem die 2-Ketohexonsäure, das 2-Ketohexonsäure-Derivat oder die Mischung derselben weiter ein Lösungsmittel umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Alkoholen, Estern, Ethern, Amiden, Sulfoxiden, Sulfonen, Nitrilen, Ketonen, Aldehyden und deren Mischungen.
Verfahren nach Anspruch 5, in dem das Erdalkalisilicat ein Erdalkalimetall umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Beryllium, Magnesium, Calcium, Strontium und Barium; und das Grammatom-Verhältnis von Erdalkalimetall zu Silicium im Bereich von 1:20 bis 20:1 Grammatom Erdalkalimetall:Grammatom Silicium liegt.
Verfahren nach Anspruch 6, in dem die Ascorbinsäure L-Ascorbinsäure ist; die 2-Ketohexonsäure oder das 2-Ketohexonsäure-Derivat eine Wasser-, Methanol- oder Ethanollösung ist, die einen 2-KLG-Reaktanten umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-KLG, dem Methylester von 2-KLG, dem Ethylester von KLG und deren Mischungen; und in dem das Erdalkalisilicat ein Erdalkalimetall umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Magnesium, Calcium und deren Mischungen; das Grammatom-Verhältnis von Erdalkalimetall zu Silicium im Bereich von 1:5 bis 5:1 Grammatom Erdalkalimetall: Grammatom Silicium liegt; und der Katalysator eine Oberfläche im Bereich von 50 m²/Gramm bis 300 m²/Gramm aufweist.
Verfahren nach Anspruch 7, weiter umfassend die Schritte: i) kontinuierliches Einspeisen der Wasser-, Methanol- oder Ethanollösung in einen Reaktor, der unter im Wesentlichen Kolbenströmungsbedingungen betrieben wird und bei Reaktionsbedingungen der Temperatur und des Druckes gehalten wird; ii) In-Kontakt-Bringen der Einspeisungslösung aus Schritt (i) mit einem Katalysator, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Calciumsilicat, einem Calciummagnesiumsilicat, einem Magnesiumsilicat und deren Mischungen, wobei ein Teil des 2-KLG-Reaktanten unter Bildung von L-Ascorbinsäure umgesetzt wird; (iii) kontinuierliches Entfernen einer Lösung, die L-Ascorbinsäure und unumgesetzten 2-KLG-Reaktanten umfasst, aus dem Reaktor; (iv) Abtrennen und Gewinnen des unumgesetzten 2-KLG-Reaktanten von der L-Ascorbinsäure, um eine angereicherte L-Ascorbinsäure und eine Lösung zu erzeugen, welche den 2-KLG-Reaktanten umfasst; und (v) Rückführen der zurückgewonnenen 2-KLG-Reaktantenlösung von Schritt (iv) in Schritt (i).
Verfahren nach Anspruch 8, in dem der KLG-Reaktant ein Produkt eines Fermentationsverfahrens ist und der Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Enstatit (MgSiO₃), Talk (Mg₃Si₄O₁₀), Serpentin (Mg₂Si₂O₅(OH)₂), Wollastonit (CaSiO₃), Diopsid (CaMgSi₂O₆), Akermanit (Ca₂MgSi₂O₇) und Monticellit (CaMgSiO₄).
Verfahren nach Anspruch 9, in dem der Katalysator ein Magnesiumsilicat, das 15 Gew.-% MgO:85 Gew.-% SiO₂ umfasst, ein Magnesiumsilicat, das die allgemeine Formel 1 MgO:2,6 SiO₂·H₂O umfasst, oder ein Calciumsilicat ist; und der Reaktor ein Rieselbettreaktor oder ein simulierter Bewegtbettreaktor ist.