CN86105960A

CN86105960A - 在基本无水条件下从2-酮-l-古洛糖酸制备l-抗坏血酸

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Publication number: CN86105960A
Application number: CN198686105960A
Authority: CN
Inventors: 理查德·约迪斯
Original assignee: Lubrizol Corp
Current assignee: Lubrizol Corp
Priority date: 1985-08-09
Filing date: 1986-07-29
Publication date: 1987-05-13
Also published as: AU598748B2; DK178287A; DK178287D0; DE3675357D1; YU141886A; AU6220286A; WO1987000839A1; JPS63500454A; EP0227829A1; EP0227829B1

Abstract

一种制备L-抗坏血酸的方法，该方法包括：(a)在载体有机相中生成2-酮-L-古洛糖酸和表面活性剂的基本无水的浆液，(b)使上述的浆液与基本无水的酸催化剂作用，将上述的2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸。在基本无水的条件下，通过2-酮-L-古洛糖酸的酸催化，2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸在相当短的时间内得到相当高的收率。

Description

本发明是关于从2-酮-L-古洛糖酸制备L-抗坏血酸，特别是在基本无水条件下从2-酮-L-古洛糖酸制备L-抗坏血酸。

制备L-抗坏血酸最成功的和通常的方法是根据从d-葡萄糖经山梨糖和2-酮-L-古洛糖酸的多步合成方法，该方法由Reich Stein和Grussner所描述（Helv.Chim.acta.17，311～328（1934））。L-抗坏血酸通过2-酮-L-古洛糖酸在100℃的水中加热或将2-酮-L-古洛糖酸（L-木糖型2-己酮糖酸）酯化再通过在甲醇中的甲醇钠处理转化成L-抗坏血酸，接着用氯化氢气体酸化而得到。

各种制备L-抗坏血酸工艺方法的摘要可在《碳水化合物化学和生物化学进展》（Advancesin Charbohydrate Chemistry and Biochemistry，Vol.37，PP.79～197（1980）中查到。L-抗坏血酸除了用作维生素（维生素C）外，还有许多其它的工业用途和商业用途。

在化学文摘（Chemical Abstracts）79卷（1973）第352页（53169z）中报道了1970年10月5日申请的申请号为87，371的日本专利公开说明书48（1973）-15931，该说明书是关于L-抗坏血酸的制备方法。该专利说明书公开了通过在惰性溶剂和表面活性剂存在下双丙酮-2-酮-L-古洛糖酸水合物，2-酮-L-古洛糖酸水合物或2-酮-L-古洛糖酸用浓盐酸处理制备L-抗坏血酸的方法，该专利说明书中作为实施例公开了将100克双丙酮-2-酮-L-古洛糖酸，300毫升苯，0.3克硬脂酰丙邻二胺二油酸酯和10毫升浓盐酸在65℃加热5小时得到58.7克的L-抗坏血酸（纯度97.5%）。

这些公开专利说明书中没有一篇描述或提到在基本无水条件下进行简单的合成步骤从2-酮-L-古洛糖酸制备L-抗坏血酸或在基本无水条件下进行反应以降低反应时间和增加L-抗坏血酸总收率。

概括地说，本发明设想制备L-抗坏血酸的方法，该方法包括：（a）在载体有机相（Supporting Organic layer）中生成2-酮-L-古洛糖酸和表面活性剂的基本无水的浆液;（b）使上述浆液与基本无水的酸催化剂作用，将上述2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸。制备L-抗坏血酸最好的方法是使用2-酮-L-古洛糖酸的水合物为原料。

制备L-抗坏血酸一般的方法包括：（a）在载体相（Supporting layer）中生成2-酮-L-古洛糖酸和表面活性剂的基本无水的浆液;（b）使上述的浆液与基本无水的酸催化剂作用将上述2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸。本发明的一步合成反应在使用2-酮-L-古洛糖酸水合物时在不加入游离水的情况下顺利进行。但是，本发明的反应在有很少量水存在的情况下例如由于操作条件而存在水也能使反应顺利进行。游离水量的增加会使反应时间增加和/或收率降低。这一不希望的作用是由于在含水酸存在下L-抗坏血酸发生了部分分解。

2-酮-L-古洛糖酸中间产物可以通过一些已知的合成路线以市场上买得到的L-山梨糖为原料而制得。L-山梨糖以双丙酮化合物形式的保护，可以在丙酮中在硫酸催化下用二甲氧基丙烷进行。然后双丙酮-L-山梨糖可以用碱性的次氯酸钠在氯化镍催化剂存在下进行氧化，得到双丙酮-2-酮古洛糖酸。将其在蒸馏水中加热可除去双丙酮-2-酮古洛糖酸的保护基，得到2-酮-L-古洛糖酸。

把微量的水导入该反应中的便利的方法是通过使用2-酮-L-古洛糖酸水合物。当2-酮-L-古洛糖酸1H₂O是真正水合物时，水能以非键合水的形式与固体进一步结合。2-酮-L-古洛糖酸在50℃真空中干燥过夜便得到2-酮-L-古洛糖酸nH₂o，其中，n约为0～0.5。在环境温度下空气干燥过夜得到2-酮-L-古洛糖酸nH₂o，其中的n约为1-2。为了得到2-酮-L-古洛糖酸大约1.5H₂o的水合物，通过在环境温度下干燥过夜制备优选产物。在2-酮-L-古洛糖酸水合态和它转变成的L-抗坏血酸之间似乎有一个相应关系。通常，在2-酮-L-古洛糖酸水合态减少时，它转化成L-抗坏血酸的量相应减少。应该注意到上述对水合物态的依赖关系是在基本上无水（即缺水）条件下观察的。将很少量的水加入反应介质中有助于环化作用;如果水合态足够高（例如至少约1.0，最好约1.5）则就不需要加入所需的附加水，只要其它反应条件满足即可。

L-抗坏血酸是白色晶状固体，熔点为192℃，在水中在钠光谱中的D线下的比旋光度是+24°。在溶液中L-抗坏血酸的PK为4.17，PK₂为11.79。用化学和物理方法测定表明更多的酸质子是3-羟基的质子。

我们知道，L-抗坏血酸在含水酸中在70℃通过半衰期为5小时的一级反应分解。因此使L-抗坏血酸与含水盐酸接触的时间减至最小是关键性的。本发明是通过使2-酮-L-古洛糖酸在载体有机相中成为浆液和使用微量水作为反应介质使L-抗坏血酸与含水盐酸接触的时间减至最小。载体有机相可以是芳香族溶剂，脂肪族溶剂，卤化溶剂或它们的混合物。典型的芳香族溶剂包括甲苯、二甲苯、苯、乙苯和它们的混合物。最好的有机溶剂是甲苯，或者单独使用或者与其他有机溶剂或脂肪族溶剂混合使用。典型的脂肪族溶剂包括己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷和它们的混合物。典型的卤化溶剂是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。

本发明中可以使用非离子表面活性剂，阳离子表面活性剂和阴离子表面活性剂。但是以非离子表面活性剂和阳离子表面活性剂为最好。可用于本发明中的表面活性剂包括季铵离子、磷鎓离子、胺（它们是阳离子源）、冠醚、乙氧基醇、穴状配体、氨基聚醚、磷酰基亚砜、某些天然存在的离子载体、甘油酯、脱水山梨糖醇酯和它们的混合物。典型的表面活性剂包括氯化十六烷基三甲基铵、油酰胺、氯化四丁基铵、氯化苯基三乙基铵、氯化三辛基甲基铵、氯化三癸基甲基铵、硫酸氢四丁基铵和它们的混合物。典型的表面活性剂的量约为每克2-酮-L-古洛糖酸1毫克-250毫克。

本领域熟练的技术人员会认识到与本发明的反应有关的其他有用的表面活性剂，通常的表面活性剂可在Mccutcheon出版公司1983年出版的Mccutcheons Emulsifier & Detergents中查到。

基本无水的酸催化剂可以是无机酸或它们的混合物。典型的无机酸包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和氢氟酸。最好的无机酸是氯化氢气体。基本无水的氯化氢气体优于其他无机酸的优点在于费用低，容易从L-抗坏血酸中分离出来，比用其他无机酸生成的副产物少，反应时间较短。在反应中存在微量水时，例如当2-酮-L-古洛糖酸水合的水用作水相时，为获得L-抗坏血酸高收率必须用足够量的基本无水的氯化氢气体将这些水饱和。

L-抗坏血酸的收率和纯度受反应时间和温度的影响。反应温度的范围大约为40℃～80℃。反应时间的范围大约为2～5小时。通常反应温度较低，则反应转化率较低，反应时间较长，而温度较高能得到满意的转化率，但粗产物的收率较低（可能发生分解）。最好的反应时间大约为2小时至4小时，最好的反应温度大约为60℃～70℃。在温度大约65℃，反应时间大约为3小时，L-抗坏血酸的粗产物收率高，当然反应可以在大气压和超大气压下进行。

由于本发明的反应最好在基本无水条件下进行，因此该反应过程包括使2-酮-L-古洛糖酸（水合物）成浆液和将氯化氢气体鼓泡通过该浆液。由于含水HCl使L-抗坏血酸分解，所以不用含水HCl，但是，为促进反应可使用少量的浓HCl。用于形成浆液和促进本发明的反应所用的原料取决于象L-抗坏血酸的最终用途（工业上的、医药上的等等）这样一些因素。因此，根据经济和纯度上的要求可使用不同的原料。基于L-抗坏血酸的最终用途，必须使用符合各州，联邦政府或外国规定的原料（例如：溶剂、表面活性剂、反应中间体等）

通过下面具体的实施例说明本发明。

实施例1

L-抗坏血酸

将20毫升甲苯和50毫克氯化十六烷基三甲基铵加入25毫升三颈烧瓶中。把该溶液加热到65℃，同时加入5.0克（0.023摩尔）2-酮-L-古洛糖酸（1.5水合物）使其成浆液。以80毫升/分的流速通入氯化氢气体3小时。然后，在减压和30℃条件下旋转蒸发以除去甲苯。固体用20毫升甲苯稀释并再蒸发以确保所有的水除去。固体用甲苯洗涤2次并在真空中干燥一夜。得到4.18克，0.0226摩尔，99%褐色的L-抗坏血酸 1/2 水合物。熔点184～187℃，L-抗坏血酸和2-酮-L-古洛糖酸的重量%比为93∶0（通过高压液相色谱测定）〔α〕²⁵＝+47.8°（C＝1，在甲醇中）。

实施例2

L-抗坏血酸

将20毫升甲苯和50毫克氯化十六烷基三甲基铵加入25毫升三颈烧瓶中，将该溶液加热到65℃，加入5.0克2-酮-L-古洛糖酸（1.5水合物），接着立即加入1毫升浓HCl。然后以80毫升/分的流速将Hcl气体通入该浆液中。在减压和30℃条件下除去甲苯。将这一步骤重复2次确保干燥。将浅褐色固体在真空中干燥一夜。得到4.32克，0.0213摩尔，94%的产物;熔点180～184℃;L-抗坏血酸与2-酮-L-古洛糖酸的重量%比为90/1（通过高压液相色谱测定）。

实施例3

L-抗坏血酸

将20毫升甲苯，1毫升蒸馏水和50毫克氯化十六烷基三甲基铵加入25毫升三颈烧瓶中。将该混合物加热到65℃，同时加入5.0克2-酮-L-古洛糖酸（1.5结晶水）。在搅拌下将氯化氢气体通入该溶液5小时。将其冷却至30℃后在减压条件下旋转蒸发除去甲苯。在加入补充的甲苯和两次除去补充的甲苯后，干燥该褐色固体。得到4.32克，0.0213摩尔，94%的产物;熔点181～185℃，L-抗坏血酸和2-酮-L-古洛糖酸的重量%比为85/1（通过高压液相色谱测定）。

实施例4

L-抗坏血酸的提纯

将20毫升蒸馏水加入50毫升的三颈园底烧瓶中，将200克抗坏血酸初产物在室温下溶解在该蒸馏水中并加入0.2克脱色的活性碳。浆液通过硅藻土过滤，滤饼用5毫升水洗涤。其中的水用旋转蒸发除去，白色固体用甲苯洗涤并在真空烘箱中干燥。得到1.9克L-抗坏血酸，熔点180～189℃。

使用的提纯方法是根据象用于成浆的原料（例如毒性的，非毒性的），需要的L-抗坏血酸的最终用途（例如工业上的，医药上的），原料的可用性，时间及经济等一系列因素决定的。

本发明同时包括具体实施方案，已经在本说明书中公开和说明。但是本发明的保护范围仅由权利要求限制，而不受具体实施方案限制。

Claims

1、一种制备 L-抗坏血酸的方法，该方法包括：

(a)在载体有机相中生成2-酮- L-古洛糖酸和表面活性剂的基本无水的浆液；

(b)使上述浆液与基本无水的酸催化剂作用，将上述2-酮- L-古洛糖酸转化成 L-抗坏血酸。

2、根据权利要求1的方法，其中上述2-酮-L-古洛糖酸是水合物。

3、根据权利要求2的方法，其中上述水合物是2-酮-L-古洛糖酸nH₂O，n约为0.1到2.0。

4、根据权利要求2的方法，其中上述水合物是2-酮-L-古洛糖酸nH₂O，n约为1.0到1.75。

5、根据权利要求2的方法，其中上述水合物是2-酮-L-古洛糖酸nH₂O，n约为1.5。

6、根据权利要求1的方法，其中上述表面活性剂从由季铵离子、磷鎓离子、胺、冠醚、穴状配体、氨基磷酰基亚砜、离子载体、甘油酯、乙氧基醇、脱水山梨糖醇酯及它们的混合物组成的组中选择。

7、根据权利要求6的方法，其中上述表面活性剂从由卤化季铵、甘油酯和它们的混合物组成的组中选择。

8、根据权利要求6的方法，其中上述表面活性剂从由甘油酯和它的混合物组成的组中选择。

9、根据权利要求1的方法，其中上述载体有机相从由芳香族溶剂，脂肪族溶剂和它们的混合物组成的组中选择。

10、根据权利要求9的方法，其中上述载体有机相从由甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和它们的混合物组成的组中选择。

11、根据权利要求9的方法，其中上述载体有机相是甲苯。

12、根据权利要求1的方法，其中上述酸催化剂从由无机酸和它们的混合物组成的组中选择。

13、根据权利要求12的方法，其中上述酸催化剂是气体氯化氢。

14、根据权利要求1的方法，其中上述基本无水的浆液含有仅以2-酮-L-古洛糖酸水合水形成的水。

15、根据权利要求1的方法，其中将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸需用大约1至5小时。

16、根据权利要求15的方法，其中将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸需用大约2至4小时。

17、根据权利要求1的方法，其中L-抗坏血酸的收率大于90%。

18、根据权利要求17的方法，其中L-抗坏血酸的收率大于93%。

19、根据权利要求1的方法，其中上述L-抗坏血酸基本是浅灰色的或浅褐色的。

20、根据权利要求1的方法，其中L-抗坏血酸在超大气压下制备。

21、根据权利要求1的方法，其中上述2-酮-L-古洛糖酸是水合物，上述载体有机相是芳香族溶剂，及上述催化剂是无机酸。

22、根据权利要求21的方法，其中上述2-酮-L-古洛糖酸水合物具有约为1.5的水合水。

23、根据权利要求21的方法，其中上述芳香族溶剂是甲苯。

24、根据权利要求21的方法，其中上述无机酸是气体氯化氢。

25、根据权利要求21的方法，其中上述表面活性剂是甘油酯。

26、根据权利要求21的方法，其中上述2-酮-L-古洛糖酸水合物具有大约1.5水合态水，上述芳香族溶剂为甲苯，上述无机酸为气体氯化氢，上述表面活性剂是脱水山梨糖醇酯。

27、根据权利要求1至26的方法，制备L-抗坏血酸。

28、在基本无水的条件下，通过2-酮-L-古洛糖酸的酸催化，将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸。

29、根据权利要求28的方法将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸，其中把2-酮-L-古洛糖酸制成基本无水的浆液，并使浆液与基本上无水的酸催化剂接触。

30、根据权利要求29的方法，将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸，其中浆液是由在载体有机相中的2-酮-L-古洛糖酸和表面活性剂所组成。

31、根据权利要求28的方法，将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸，其中2-酮-L-古洛糖酸是水合物。

32、根据权利要求31的方法，将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸，其中水合物是2-酮-L-古洛糖酸nH₂o，n约为0.1-2.0。

33、根据权利要求32的方法，将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸，其中水合物的n约为1.0-1.75。

34、根据权利要求33的方法，将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸，其中n约为1.5。

35、根据权利要求28的方法，将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸，其中酸催化剂主要由气体氯化氢组成。

36、根据权利要求29的方法，将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸，其中基本无水的浆液仅含有以2-酮-L-古洛糖酸水合水形式存在的水。

37、根据权利要求28的方法，将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸，其中进行转化的时间约为1-5小时。

38、根据权利要求37的方法，将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸，其中进行转化的时间约为2-4小时。

39、根据权利要求28的方法，将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸，其中L-抗坏血酸的收率大于90%。

40、根据权利要求39的方法，将2-酮-L-古洛糖酸转化成L-抗坏血酸，其中L-抗坏血酸的收率大于93%。