JPS58177986A - Ｌ−アスコルビン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はニーケト−Ｌ−グロン酸Ｃ以下、２ＫＬＧと略
称する）からのし−アスコルビン酸（以下。

ＡＳＡと略称する）の製造方法に係る。

発酵法によって製造された。２Ｋ　ＬＧは９通常発酵工
程中のｐＨ値維持の目的で添加されるカルシウム塩のた
め９発酵液中でカルシウム塩として存在している。この
カルシウム塩は一般に更にアルコール類に不溶であるア
ルカリ金属塩、とくにナトリウム塩に変換して分離精製
する（特開昭第２−６６゜６ｇμおよび６６、Ｚｇｓ号
参照）。

２ＫＬＧは従来主として、そのジアセトン体として得ら
れる１こめアルカリ金属塩の処理に関しては充分な技術
的検討がなされていない。

ジアセトン・ニーケト−Ｌ−グロン酸（−水塩）（以下
ジアセトン体という）のＡＳＡへの変換は。

これに、１ことえばｌ　５１（／ｋＱ比のトリクロルエ
チレン、θθ９１１ＡＱ比のアルコール、θ／　！；　
ｋｖｋｔｉ比の塩酸を加えて加熱（乙θ°ｃまで）する
ことにより行うが、この反応系では原料物質が２θ〜３
θ分の間に完全に溶解し、短時間の溶解期間Ｃｊ分間程
度）ののち再びスラリー化して、スラリー〇まま反応が
進行して完結する。

他方、　、２ＫＬＧアルカリ金属塩を原料とする場合に
は、中間に酸とアルカリ金属との塩を除去を可能とする
のに充分な長さの完全溶解の期間をおくことが不可欠で
あり、上記（！：同様な操作は適用できない。

ことに９発酵法によって得られＴこ、２ＫＬＧ７Ｊｌ／
カリ金属塩はその結晶水が発酵液由来のものであり。

存在する不純物の除去の時期・段階によって得られるＡ
ＳＡの品質が決定されるので、不純物を一緒に除去可能
な副生塩の除去の条件の選択に慎重さが要求される。

コノことは、、２ＫＬＧと光学異性体１ことえば２−ケ
トーＤ−グルコン酸との混合物に、微生物あるいはその
産生酵素を作用させて、２−ケトーＤ−グルコン酸のみ
を選択的に分解し、、２ＫＬＧを得る記載の方法）にも
共通のことである。

２ＫＬＧアルカリ金属塩は一般に水にとけるが。

前記ジアセトン体と異なりほとんどの有機溶媒には、き
わめて溶は難いので９水反応を均質な液相で行なうとす
ると、きわめて多量の溶媒を必要とする。またＡＳＡは
水に易溶であるが、水溶液中では分解し易いため水を主
成分とする溶媒は使用できない。

こうした多量の溶媒を使用しｔこ場合、　、２ＫＬＧア
ルカリ金属塩を遊離の２Ｋ　ＬＧとする際に生ずる鉱酸
とアルカリ金属との塩Ｃ以下、副生塩という）の除去や
、製品ＡＳＡの採取が困難である。また。

各段階で反応液を濃縮することが必要となるｒコめ。

蒸発潜熱を供給するｒコめのエネルギー消費が多大とな
る。

この２ＫＬＧアルカリ金属塩→、２ＫＬＧ−Ａ、ＳＡの
反応経路において、２ＫＬＧの一部は酸性条件で直ちに
ＡＳＡとなり、未変換の２ＫＬＧと共存する。木発明者
らは、このＡＳＡが２ＫＬＧにある比率範囲で混入して
いるとき、きわめて少量のアルコール／ケトン混合溶媒
に酸性条件下で一時的にではあるが。

完全に溶解する（スラリーが透明化する）こと。

し１こがってこの溶解中に、溶媒に不溶である副生塩の
除去を容易にかつほぼ完全に行い得ること。

まＴこ高純度のＡＳＡを採取し得ることを見出しｆこ。

この溶解現象は、原料の、２ＫＬＧアルカリ金属塩をス
ラリー化する１こめに使用する溶媒の種類および混合比
に主として依存するが、遊離、２ＫＬＧに対オろＡＳＡ
の混入比率にも依存するので、スラリーに対する酸の添
加量が大きな要素となる。

原料として、２ＫＬＧナトリウムを、酸として塩化水素
を選んだ場合、０２．３−〜／θθ重量部のエタノール
およびθｊ　−２，！；重量部からなる混液でスラリー
化すると、塩化水素を７Ａ；−，２モル比導入し１５時
点で、スラリーが透明化し、この状態が３〜乙時間程度
持続し、そののちＡＳＡが析出し始めることが判明し１
こ。

この期間に副生塩（塩化すＩ−ＩＪウム）は容易かつ完
全に除去することができ、除去後の上澄液ま１こは炉液
および塩化ナトリウムの洗液について更に反応をつづけ
ると実質的な連続反応によって。

高品質のＡＳＡを高収率採取しうる。

上記知見にもとづき９本発明者らは、ニーケト−Ｌ−−
クロン酸ナトリウム塩−重量部に０２ｊ〜ｌＯθ重量部
のエタノールおよび０．５〜２．！；重量部のアセトン
からなる混液を加えてスラリーとし。

このスラリーに約／、３〜２モル比の塩化水素を加えて
、約２３〜７．５′’Ｃの温度で反応を行ない、析出す
る塩化ナトリウムを除去したのち９反応混合物を約５〜
／θθ時間、約２ｊ〜７ｊ’Ｃ保ち、冷却後析出する結
晶を採取することを特徴とするし一アスコルビン酸の製
造方法を提供するものである。

本発明の実施にあ１こって使用する溶媒の量は。

操作性（スラリー化が可能でかつ攪拌が容易であること
、また上記透明となる期間が充分−に長いこと）を阻害
しない限り、上記範囲内でなるべく少い量を使用するこ
とが好ましい。こうすることによって副生塩の系外への
除去と製品ＡＳＡの回収が容易となる。

なお、上記混合溶媒の両成分、すなわちアルコールおよ
びケトンを、それぞれ単独で使用すれｌｆ。

酸を導入しても、、２ＫＬＧは固化してしま（、Ｎ９反
応を進行させることができな０゜副生塩１よ固化し１こ
、２ＫＬＧ中に包含されて、、２ＫＬＧを汚染スル。

ま１こアルコールの場合、多量に用０れば、固化は避け
られ１反応を継続して僅かなからＡＳＡも生ずるが、主
としてエステル化が進み、　ＡＳＡを析１Ｂさせること
が出来ない。

使用する塩化水素のうち／モルは２ＫＬＧナトＩＪウム
塩を中和し７て２ＫＬＧとする１こめ番こ消費され。

その余は、２ＫＬＧの溶解およびエノール化およびラク
トン化を促進する１こめに役立つ。その量力；θｊモル
未満の場合は２ＫＬＧが全く溶解しな０力＼、あるいは
溶解時間が不当に長くなり不適当である。

さらに、２ＫＬＧが溶解しＴこのちＡＳＡが析出を開始
するまでの時間が短かくなる１こめ、副生塩の除去力；
困難となる。その結果製品ＡＳＡの純度を下＋ｆること
となる。この１こめ本発明では全体量として１３い。こ
れを越える量の使用は不必要かつ不経済である。

まＴコ、副生塩を除去１７た反応混合物に不活性の溶媒
を添加してその後のエノール化およびラクトン化を進行
させてもよい。

不活性溶媒としては、トルエンなどの芳香族炭化水素、
塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化アルカン
などが挙げられる。これらの不活性溶媒は、製品ＡＳＡ
の純度、収率の向上あるいは不純物の抱合排出に大きな
効果を有するが９反応温度を下げ、ラグトン化反応の完
結を遅延させる短所も併せ有している。この短所は反応
系を僅かに加圧する。１コとえば反応容器を密閉状態に
維持する。などの簡単な手段である程度克服可能である
。また溶媒の使用量は前段迄の反応混合物の重量の約％
程度で充分であり、かつ反応後回収して。

要すれば精留のうえ再使用してもよい。

まｔコラクトン化反応時間の短縮には水の添加も有効で
ある。しかしながら、水は生成したＡＳＡの分解を促進
するｒ、＝め１時間短縮による利益と、収率低下にもと
づく不利益とを衡量しｔコ上最適な添加量を選ばなけれ
ばならない。

以下、実施例によって９本発明をより詳細に説明する。

実施例１ ．２ＫＬＧすトリウム−水塩（２３弘／！；（１）にエ
タノール（７７ｔｔｔｌ）およびアセトン（Ｊ／４１）
よりなる混液を加えて得たスラリーに対し、室温攪拌下
に塩化水素（７，２，、ざ６ｇ）を導入し１こ。

スラリ一温度を６２〜乙ｌ′Ｃまで上昇させ、約７３時
間攪拌しＴこのち、析出しｆこ塩化ナトリウムを７戸去
し１こ。これをエタノールＣｌ０１ｍ１）とアセトン（
１，９７ｆｌ）との混液で洗浄し、その洗液は炉液と合
併し１こ。

合併液を攪拌下、乙ｌ−乙乙°Ｃに約７３．３時間保つ
１このち、攪拌下に／θ°Ｃ迄冷却し、同温度でさらに
約０５時間攪拌し１こ。析出晶（ＡＳＡ）を枦取し、ア
セトノ（７００ｇ）でユ回洗浄し１このち乾燥し、ＡＳ
Ａｌｏざ□Ｑ（純度９７θ％、純度換算量／θ１Ａ１１
５＞ダ、収率３９ｊ％）を得１こ。

反応率、ざ０．５％。

実施例２〜７ 実施例／、前段に記載の操作によって得１こ合併液に９
次・の第３表に記載の溶媒（各２ざ０ツｇ）を加え、同
表に記載の条件下に、保温、攪拌を施し１こ。その後約
／θ〜／ｊ″Ｃに冷却して約０５時間攪拌をつづけ、析
出品をＰ取アセトン（−２θｊｇ）による洗浄を行って
記載通りの結果を得１こ。

なお、これらの実施例においては第１晶枦取後の母液は
洗液と合併して減圧（／θＯｍｍＨｇ　）下Ｇこ。

約ｊθｇ程度に迄濃縮し、同様な処理を施して第２晶を
採取しＴこ。

ま１コ、実施例ｊおよび乙は熟成工程を加圧（２２１ｇ
／ｃｍ’　１下に行つｆこものである。

ｃ以下余白） 手続補正書（自発） ｌ　事件の表示 昭和５７年特許願第乙θ／２／　号 λ　発明の名称 Ｌ−アスコルビン酸の製造方法 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 塩野義製薬株式会社特許部 一 ５補正の対象 明細書の［３、発明の詳細な説明１の欄。

乙補正の内容 ｌ）明細書第３頁、第５行と第乙行との間に次の文を挿
入する。

「また、２ＫＬＧ遊離酸の場合についても同様のことが
言える」 ２）同頁第乙行と第７行との間に次の文を挿入する。

「でも、遊離させた。２ＫＬＧを、−たん分離・精製す
る工程段階を設けることが′許されれば、何等の技術的
問題を生じないが、きわめて不経済な方法となる。この
、２ＫＬＧの分離・精製を省略するＩ３）同頁第７行：
「塩を除去」を１塩の除去−１と書き換える。

ゲ）同頁筒ｇ行：　「完全溶解」をｌ’−ＡＳＡ析出析
出開始色書き換える。

り同第弘頁、第１ざ行：「おいて、」と「２ＫＬＧＪと
の間に「遊離した」の句を挿入する。

＋６）同頁第１９行＝「２ＫＬＧ−１と「と共存する。

１との間に「および副生塩−１の句を挿入する。

７）同行：　「と共存する。」のあとに次の文を挿入す
る。

「、：ｌＫ　Ｌ　Ｇアルカリ金属塩、副生塩、およびＡ
ｓＡはいずれも通常の有機溶媒に不溶ないし難溶である
ので、この経路では反応の進行にともなって。

ある組成を有するスラリーが、他の組成を有するスラリ
ーに変るだけである。これら両スラリーは外観だけでは
互に区別Ｉ７難いため、副生塩除去のための適切時期を
特定できない。−１ ｇ）同第５頁、第を行：　「この溶解中に」を削除し代
りに次の文を挿入する。

「、この条件を２ＫＬＧアルカリ金属塩を用いた系にあ
てはめ、この完全溶解に相当する期間が。

この系にも存在すると仮定し、その期間中に」９）同頁
第１２行〜第１ｊ行を次のとおりに書き換える。

「−原ＩＩとして２Ｋ　Ｔ、　Ｇナトリウムの代りに、
２ＫＬＧを用い、これを０２Ｓ〜／θ０重量部のエタノ
ルおよび０５〜２．５重量部のアセトンからなる混液で
スラリー化したものに、塩化水素を導入する模擬実験に
おいて、塩化水素をθｊ〜１モル比導入」 １０）同頁第１９行、冒頭「この−１を削除し９代りに
次の文を記載する。

「これを２ＫＬＧすトリウム使用の場合にあてはめれば
、上記透明状態に相当する」 ／／）同頁第２０行、「ことができ」と「、除去後」と
の間に「るはずであり」の句を挿入する。

／２）同第６頁第３行末尾［しうる−１に続けて次の文
を追加記載する。

「と考えられる。本発明者らは、この考えの妥当性を後
述の実施例において示すように実験的に確認した。−」 １３）同第１Ｏ頁第ｊ行、同第１１頁第１行の「第３表
」を１表１と書き換える。

以」二

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）２−ケトーＬ−グロン酸ナトリウム塩−重量部に
   ０．２　ｓ　−ｉθθ重量部のエタノールおよび０５〜
   ２５重量部のアセトンからなる混液を加えてスラリーと
   し、このスラリーに約ｌＳ〜ユモル比の塩化水素を加え
   て、約２３〜７３°Ｃの温度で反応を行ない、析出する
   塩化ナトリウムを除去しｒコのち９反応混合物を約ｊ−
   ／θθ時間、約２ｊ〜７！；’Ｃ保ち、冷却後析出する
   結晶を採取することを特徴とするＬ−アスコルビン酸の
   製造方法。
2. （２）塩化ナトリウム除去後の反応混合物に０５〜／、
   ５重量部の不活性溶媒を添加することを特徴とする特許
   請求の範囲（１）記載の製造方法。
3. （３）不活性溶媒が塩化メチレンであることを特徴とす
   る特許請求の範囲（２）記載の製造方法。
4. （４）不活性溶媒が＼虱トルエンであることを特徴とす
   る特許請求の範囲（２）記載の製造方法。
5. （５）不活性溶媒がクロロホルムであることを特徴とす
   る特許請求の範囲（２１記載の製造方法。