JP2021534157A - クロマノール誘導体の合成 - Google Patents

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Abstract

本発明は、クロマノール誘導体を製造する方法に関し、より具体的には、一般式Iの化合物(式中、R1、R2、及びR3は互いに独立に水素及びメチルから選択され、R4は水素及びC1〜C6-アルカノイルから選択され、XはC1〜C20-アルキル及びC2〜C20-アルケニルから選択される)を調製する方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、クロマノール誘導体を製造する方法に関し、特にビタミンEファミリーに属する化合物を製造する方法に関する。
ビタミンEは生体システムにおける最も重要な脂溶性抗酸化剤である。ビタミンEという用語は、ヒトの健康において最も重要なビタミンEである、(2R)-2,5,7,8-テトラメチル-2-[(4R,8R)-4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(I.1)の生物活性を有するあらゆるトコール及びトコトリエノール誘導体を含む(例えばW. Bonrathら、Angew. Chem. Int. ed.、2012、51、12960〜12990; T. Netscher、Vitamins and Hormons、2007、Elsevier Inc. 第76巻、155を参照)。
天然のビタミンEは、式I.1〜I.4のトコフェロール化合物(α-、β-、γ-及びδ-トコフェロール)、並びに式I.5〜I.8のトコトリエノール化合物(α-、β-、γ-及びδ-トコトリエノール)を包含する。
Figure 2021534157
Figure 2021534157
これらの天然化合物は、単一の異性体の形態で存在する。すなわちα-、β-、γ-及びδ-トコフェロール(I.1〜I.4)は2R,4R,8R配置を有し、対応するα-、β-、γ-及びδ-トコトリエノール(I.5〜I.8)は2R,3E,7E異性体として存在する。
工業的に、α-トコフェロールは主に全ラセミ型(all racemic)α-トコフェロール(all-rac-I.1)及び全ラセミ型α-トコフェロールアセテート(all-rac I.1a)の形態で製造され、これらは全8種類の可能な立体異性体の等モル混合物を表す。典型的には、スキーム1に図示するように、全ラセミ型α-トコフェロールは、トリメチルヒドロキノン(III.1)と全ラセミ型イソフィトール(all-rac-イソフィトール)との縮合により合成される。この縮合反応はトリメチルヒドロキノン(III.1)のFriedel-Craftsアルキル化とその後に続く閉環反応を含む。このようにして得られる全ラセミ型α-トコフェロール(all-rac-I.1)は、次いで無水酢酸を用いたエステル化によってより安定なアセテートの形態(all-rac-I.1a)へ変換される。
Figure 2021534157
他のトコフェロール、すなわちβ-、γ-及びδ-トコフェロール、並びに対応するトコトリエノール、特にα-トコトリエノールは、一般に類似する方法で製造される。
ここ数十年にわたって、α-トコフェロールを製造する多数の方法が開発されてきた。これらの方法の多くにおける重要なステップは、スキーム1に図示する、対応するヒドロキノン前駆体のFriedel-Craftsアルキル化であり、これはFriedel-Crafts触媒の存在下で行われる。
一般に、強ルイス酸、例えば塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化鉄、四塩化チタン、又は三フッ化ホウ素エーテレート(boron trifluoroetherate)など、並びに強ルイス酸と強ブレンステッド酸、例えば塩酸、硫酸、及びリン酸などとの組み合わせが、このFriedel-Crafts反応の触媒として使用される。
国際公開第9728151号は、例えば、環状カーボネート溶媒の存在下で、均一なブレンステッド酸及びルイス酸、例えばオルトホウ酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、又は三フッ化ホウ素エーテレートなどを使用することにより、145〜155℃の範囲内の高温の反応温度で、2,3,5-トリメチルヒドロキノンとイソフィトールからα-トコフェロールへ反応させることを記載している。
しかし、これらの触媒の使用はいくつかの欠点を伴う。まず、それらは副生成物の生成を促進することがある(例えばシュウ酸、酒石酸、又はクエン酸の使用は一般に、望ましくないフィタジエンの生成を増加させる)。さらに、これらの触媒は水に対して不安定であるため典型的には回収して再使用することができない。さらに、触媒は化学量論量で又は高い触媒添加量で使用される。その上、これらの触媒は典型的には腐食性であり、重金属、例えば亜鉛又はスズなど、及び塩化物を含有する廃棄物が多くの場合に得られる。
これらの欠点を回避するために、Friedel-Craftsアルキル化の触媒として不均一系触媒が適用されてきた。
Odinokovら、ARKIVOC 2003、(xiii)、101-118、及びScegolevら、UDK:547.814.I.07 1982、VINITI 7.09.82、No.4780-82は例えば、ヒドロキノンと第3級イソプレノイドアリルアルコールとの反応における、ゼオライト触媒、例えばTseokar-10又はASNC-ZPなどの使用を記載している。ゼオライトの使用は、反応が高希釈で行われなければならないこと、及びこれらのゼオライトが多くの場合市販されていないという欠点がある。
Y. Tachibana、Bull. Chem. Soc. Japan、1977、50 (9)、2477は、トリメチルヒドロキノンとイソフィトールとの反応における触媒として、塩化亜鉛又は塩化スズで処理した強酸性イオン交換樹脂、例えばAmberlyst 15などを使用することを記載している。しかし、これらの触媒は典型的には触媒活性が低いという問題があり、重金属及び塩化物を含有する廃棄物が生成される。
欧州特許第677520 A1号、及びMatsuiら、Bull. Chem. Soc. Japan、1996、69、137は、塩化スカンジウム又は他の金属塩、例えばイットリウム、ランタンなどで処理されたイオン交換ベントナイト、モンモリロナイト、又はサポナイトを、トリメチルヒドロキノンとイソフィトールとの反応のための触媒として使用することが、多量の触媒を必要とするという欠点を有することを記載している。
独国特許第2404621号は、特定の酸強度を有する固体酸触媒を使用してトリメチルヒドロキノンとフィトール、イソフィトール、又はそれらの誘導体とを反応させることにより、α-トコフェロールを調製する方法を記載している。中でも、酸性を呈する天然鉱物、例えば酸性白土、ベントナイト、カオリン、又はモルデナイトなどが適切な触媒として挙げられる。具体例において、ベントナイトは所望のα-トコフェロールを51.8%の収率でもたらす触媒として使用される。やはりここでも、多量の触媒が必要とされ、得られる収率は中程度である。
2,3,5-トリメチルヒドロキノン(III.1)は、全ラセミ型α-トコフェロールの工業的合成において芳香族ビルディングブロックとして一般的に使用され、スキーム2に図示するように、典型的には2,3,5-トリメチルキノン(II.1)の還元により得られる。
Figure 2021534157
これらのキノンを還元して対応するヒドロキノンにするための多くの方法が開発されている。
欧州特許第0264823 B2号は例えば、支持体としてのアルカリ金属含有シリカアルミナ上に付着させた白金族金属から選択される水素化触媒の存在下で2,3,5-トリメチルキノンを接触水素化させることによる、2,3,5-トリメチルヒドロキノンの製造方法を記載している。これらの接触水素化反応の適切な溶媒として、脂肪族アルコール、芳香族アルコール、ケトン、有機酸、有機酸エステル、エーテル、環状エーテル、ラクトン、及びそれらの混合物が提案される。
上記の開発の主な焦点は、環境に有害な薬剤及び触媒を避け反応手順を単純化することを可能にする、特に生成物の単離を単純化することを可能にする適切な反応条件を特定することである。そのため、既知のものの代替となる新しい方法及び新しい薬剤が常に求められている。
国際公開第9728151号 欧州特許第677520 A1号 独国特許第2404621号 欧州特許第0264823 B2号
W. Bonrathら、Angew. Chem. Int. ed.、2012、51、12960〜12990 T. Netscher、Vitamins and Hormons、2007、Elsevier Inc. 第76巻、155 Odinokovら、ARKIVOC 2003、(xiii)、101-118 Scegolevら、UDK:547.814.I.07 1982、VINITI 7.09.82、No.4780-82 Y. Tachibana、Bull. Chem. Soc. Japan、1977、50 (9)、2477 Matsuiら、Bull. Chem. Soc. Japan、1996、69、137
したがって本発明の目的は、効率的であり、高価で腐食性の及び/又は環境に有害な触媒及び溶媒を適用することを必要とせずに所望の生成物を高収率及び高選択的にもたらす、対応するベンゾキノン前駆体から出発してビタミンE誘導体を製造する方法を提供することである。この方法は単純であるべきで、手のかかる精製手順を避けるべきである。加えて、この方法は大規模製造に適用可能であるべきで、適用される触媒は再生可能であるべきである。
ここで驚くべきことに、これらの目的及びさらなる目的は、カーボネート溶媒の存在下でベンゾキノン前駆体を接触水素化して対応するヒドロキノンとし、得られたヒドロキノンを続いてFriedel-Craftsアルキル化することを含む方法によって実現されることが分かった。
したがって、本発明は、一般式Iの化合物
Figure 2021534157
 (式中、
R1、R2、及びR3は互いに独立に水素及びメチルから選択され、
R4は水素及びC1〜C6-アルカノイルから選択され、
XはC1〜C20-アルキル及びC2〜C20-アルケニルから選択される)
を調製する方法であって、
a)一般式IIのキノン化合物
Figure 2021534157
 (式中、R1、R2、及びR3は上記で定義される通りである)
を準備するステップ、
b)ステップa)で準備された式IIのキノン化合物を、水素、水素化触媒の存在下、及びカーボネート溶媒の存在下で接触水素化させて一般式IIIのヒドロキノン化合物
Figure 2021534157
 (式中、R1、R2、及びR3は上記で定義される通りである)
を得るステップ、
c)ステップb)で得られたヒドロキノン化合物IIIを縮合触媒の存在下で一般式IV.a又はIV.bの不飽和化合物
Figure 2021534157
 (式中、
Xは上記で定義される通りであり、
YはOH、ハロゲン、-O-R11、-S-R12、及び-SO2-R12から選択され、
R11はC1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルカノイル、及びトリフルオロアセチルから選択され、
R12はC1〜C6-アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルから選択され、フェニルは非置換であるか又はハロゲン及びメチルから選択される1、2、3、4、若しくは5個の基で置換されている)
と反応させるステップ、並びに
d)R4がC1〜C6-アルカノイルから選択される場合、ステップc)で得られた縮合生成物をエステル化触媒の存在下でC2〜C7-カルボン酸又はC2〜C7-カルボン酸無水物と反応させる、
又はステップc)で得られた縮合生成物を塩基の存在下で活性化C2〜C7-カルボン酸と反応させるステップ
を含む方法に関する。
本発明の文脈において、本明細書で使用する「アルキル」という用語は、1〜3個(「C1〜C3-アルキル」)、1〜4個(「C1〜C4-アルキル」)、1〜6個(「C1〜C6-アルキル」)、又は1〜20個(「C1〜C20-アルキル」)の炭素原子を有する直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を指す。C1〜C3-アルキルは、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルである。C1〜C4-アルキルはさらに、n-ブチル、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル(イソブチル)、又は1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)である。C1〜C6-アルキルはまたさらに、例えば、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、又は1,3-ジメチルブチルである。C1〜C20-アルキルはまたさらに、例えば、n-ヘプチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,4-ジメチルペンチル、n-オクチル、イソオクチル、2-エチルヘキシル、n-ノニル、イソノニル、n-デシル、イソデシル、2-プロピルヘプチル、n-ウンデシル、イソウンデシル、2,4-ジメチルノニル、n-ドデシル、イソドデシル、n-トリデシル、イソトリデシル、テトラデシル、イソテトラデシル、ヘキサデシル、イソヘキサデシル、4,8,12-トリメチルトリデシル、オクタデシル、イソオクタデシルなどである。
本発明の文脈において、「C1〜C4-アルカノイル」という用語は、カルボニル[(C=O)]基を介して分子の残り部分に結合している、上記で定義されるC1〜C4-アルキル基を示す。「C1〜C6-アルカノイル」という用語は、カルボニル[(C=O)]基を介して分子の残り部分に結合している、上記で定義されるC1〜C6-アルキル基を示す。C1〜C4-アルカノイルは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、1-メチルプロピルカルボニル、2-メチルプロピルカルボニル、又は1,1-ジメチルエチルカルボニルである。C1〜C6-アルカノイルはさらに、例えば、n-ペンチルカルボニル、1-メチルブチルカルボニル、2-メチルブチルカルボニル、3-メチルブチルカルボニル、1,2-ジメチルプロピルカルボニル、n-ヘキシル-カルボニル、1-メチルペンチルカルボニル、2-メチルペンチルカルボニル、3-メチルペンチルカルボニル、4-メチルペンチルカルボニル、又は1,3-ジメチルブチルカルボニルである。
「ハロゲン」という用語は、各々の場合においてフッ素、臭素、塩素、又はヨウ素、特にフッ素、塩素、又は臭素を示す。フェニル上の置換基としてのハロゲンは、好ましくはCl又はBrである。
本発明の方法により得られる化合物は、一般式Iの化合物
Figure 2021534157
 (式中、
R1、R2、及びR3は互いに独立に水素及びメチルから選択され、
R4は水素及びC1〜C6-アルカノイルから選択され、
XはC1〜C20-アルキル及びC2〜C20-アルケニルから選択される)
である。
それらの構造に起因して、化合物(I)は純粋なエナンチオマー又はジアステレオ異性体の形態、並びにエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物の形態で存在し得る。
「立体異性体」という用語は、光学異性体、例えばエナンチオマー又はジアステレオ異性体などを包含し、後者は分子内の複数の不斉中心に起因して存在する。Xがメチルではない式(I)の化合物は、少なくとも1つの不斉中心、すなわちクロマン環の2位にある炭素原子を有する。さらに、化合物(I)において、例えばXが4,8-ジメチルノニル又は4,8,12-トリメチルトリデシルから選択される場合、基Xも少なくとも1つの不斉中心を有し得る。本発明は、化合物(I)の純粋なエナンチオマー又はジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物の両方に関する。
さらに、基XがC2〜C20-アルケニルから選択される場合、例えばXがイソプレニル部位である4,8-ジメチル-3,7-ノナジエニル又は4,8,12-トリメチル-3,7,11-トリデカトリエニルを表す場合、化合物(I)は少なくとも1つの二重結合も有することが可能であり、これはE-又はZ-配置を有することができる。したがって、本発明は、二重結合(複数可)が存在する場合、二重結合が純粋なE-又はZ-配置を有する、及び/又はE/Z-混合物(複数可)として存在する、化合物(I)にも関する。
好ましくは、本発明の方法の化合物(I)及び(III)において、基R1、R2、及びR3は以下の意味を有する。
R1はメチルであり、
R2はメチルであり、
R3はメチルである、
又は
R1はメチルであり、
R2は水素であり、
R3はメチルである、
又は
R1は水素であり、
R2はメチルであり、
R3はメチルである、
又は
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルである。
特に、化合物(I)及び(III)において、基R1、R2、及びR3はメチルである。
好ましくは、本発明の方法の化合物(I)において、基R4は水素及びC1〜C4-アルカノイルから、より好ましくは水素及びC1〜C2-アルカノイルから、特に水素及びエタノイルから選択される。
好ましくは、本発明の方法の化合物(I)、(IV.a)、及び(IV.b)において、部位Xはメチルから選択されるか又は以下のX-1〜X-6
Figure 2021534157
 (式中、*はクロマン環への結合点を示す)
の意味の1つを有する。
特に、この第1の実施形態の化合物(I)、(IV.a)、及び(IV.b)において、部位Xは(X-3)又は(X-6)
Figure 2021534157
 (式中、*は分子の残り部分への結合点を示す)
から選択される。
好ましい実施形態では、化合物(I)において、
R1はメチルであり、
R2はメチルであり、
R3はメチルである、
又は
R1はメチルであり、
R2は水素であり、
R3はメチルである、
又は
R1は水素であり、
R2はメチルであり、
R3はメチルである、
又は
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、
R4は水素及びC1〜C4-アルカノイルから選択され、
Xはメチル又は式X-1〜X-6の基から選択される。
より好ましい実施形態では、化合物(I)において
R1はメチルであり、
R2はメチルであり、
R3はメチルである、
又は
R1はメチルであり、
R2は水素であり、
R3はメチルである、
又は
R1は水素であり、
R2はメチルであり、
R3はメチルである、
又は
R1は水素であり、
R2は水素であり、
R3はメチルであり、
R4は水素及びC1〜C2-アルカノイルから、特に水素及びエタノイルから選択され、
Xはメチルであるか、又は以下の(X-3)若しくは(X-6)
Figure 2021534157
Figure 2021534157
(式中、*は分子の残り部分への結合点を示す)
の意味の1つを有する。
特定の実施形態では、化合物(I)において
R1、R2、及びR3はメチルであり、
R4は水素及びエタノイルから選択され、
Xは以下の(X-3)若しくは(X-6)
Figure 2021534157
 (式中、*は分子の残り部分への結合点を示す)
の意味の1つを有する。
好ましくは、化合物(IV.a)及び(IV.b)において、基YはOH、Cl、Br、I、-O-R11、-S-R12、及び-SO2-R12
(式中、
R11はC1〜C4-アルカノイル及びトリフルオロアセチルから選択され、
R12はC1〜C3-アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、4-メチルフェニル、及びペンタフルオロフェニルから選択される)
から選択される。
より好ましくは、化合物(IV.a)及び(IV.b)において、基YはOH、Br、-O-R11、-S-R12、及び-SO2-R12
(式中、
R11はアセチル及びトリフルオロアセチルから選択され、
R12はメチル、トリフルオロメチル、及び4-メチルフェニルから選択される)
から選択される。
特に、化合物(IV.a)及び(IV.b)において、基YはOH、-O-R11、及び-SO2-R12
(式中、
R11はアセチルから選択され、
R12はメチル、トリフルオロメチル、及び4-メチルフェニルから選択される)
から選択される。
ステップa):
本発明のステップa)は、一般式(II)のキノン化合物の準備を含む。
これらのキノン化合物は市販のものであるか又は容易に入手可能な前駆体から当技術分野において記載される方法により調製できる。
例えば、2,3,5-トリメチルキノンは、スキーム3に図示するように、m-クレゾールを触媒によりメチル化して2,3,6-トリメチルフェノールとし(ステップi)、続いてこのようにして得られた2,3,6-トリメチルフェノールを、酸化剤を使用して酸化させる(ステップii)ことにより調製できる。
Figure 2021534157
ステップi)における触媒によるメチル化は典型的には、金属酸化物触媒、例えば酸化アルミニウム、酸化ケイ素、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化バリウム、酸化鉄、酸化クロム、酸化亜鉛、酸化マンガン、酸化ジルコニウム、酸化トリウムなど、並びに混合金属酸化物触媒の存在下で、アルキル化剤としてメタノール又はジメチルエーテルを用いて行われる。
フェノール、例えばm-クレゾールなどの、触媒によるメチル化における個々の反応条件は、当業者に周知である。
ステップii)における酸化は、当業者に周知である標準的手順に従って行うことができる。典型的には、酸化は酸化剤の存在下で、場合により金属塩又は貴金属触媒を用いて行われる。原理上は、フェノールを酸化させてキノンにすることができる当業者に既知のあらゆる酸化剤を、ステップii)における酸化に使用できる。
適切な酸化剤は、例えば
- 触媒量の金属塩、例えばMg(II)-、Ca(II)-、Ba(II)-、Cu(II)-、Fe(II)-、Cr(II)-、Mn(II)-、Co(II)-、Ni(II)-、Zn(II)-硫酸塩若しくは塩化物など、並びにこれらの金属塩の混合物、又は貴金属触媒、例えばルテニウム、ロジウム、白金、若しくはパラジウム触媒などの存在下での、過酸化水素、酸素、又は酸素含有ガス
- 鉱酸、例えば硝酸、硫酸、塩素酸、次亜塩素酸(hypochloric acid)、過塩素酸、ヨウ素酸、又は過ヨウ素酸など、又は
- 有機過酸、例えば過安息香酸又はメタクロロ過安息香酸など
である。
この酸化反応の適切な反応条件は当業者に周知である。
ステップb):
本発明のステップb)は、ステップa)で準備される式IIのキノン化合物を、水素、水素化触媒の存在下、及びカーボネート溶媒の存在下で接触水素化させて一般式IIIのヒドロキノン化合物
Figure 2021534157
 (式中、R1、R2、及びR3は上記で定義される通りである)
を得ることを含む。
ステップb)において、ベンゾキノン(II)を通常はカーボネート溶媒に溶解させ、水素及び水素化触媒と接触させる。
ステップb)の接触水素化において使用できる水素化触媒は、有機化合物の水素化を触媒するのに当技術分野において一般的に使用されるものである。これらのいくつかの例としては、塩化パラジウム炭、活性ニッケル、ニッケル-酸化ニッケル、白金-酸化白金、白金ブラック、白金炭、亜クロム酸銅、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウムブラック、パラジウム炭、パラジウム海綿、ニッケル、銅添加アルミナ、活性アルミナ、ラネー銅、クロム、バナジウム、モリブデンなどが挙げられる。
好ましくは、ステップb)で適用される水素化触媒は、不均一水素化触媒、より好ましくは支持金属触媒である。
適切な支持体は、例えば炭素、カーボンブラック、活性炭、グラファイト、酸化アルミニウム、酸化ケイ素、二酸化チタン、二酸化ジルコニウム、二酸化セリウム、酸化ランタン(III)、酸化亜鉛、ケイ酸塩、アスベスト、炭化ケイ素、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸バリウム、硫酸バリウム、ゼオライト、珪藻土、及びそれらの混合物である。
さらにより好ましくは、ステップb)で適用される水素化触媒は炭素支持触媒である。
特に、ステップb)で適用される水素化触媒は炭素支持貴金属触媒であり、すなわち炭素(C)、例えば活性炭に基づく支持材料を含む貴金属触媒である。
原理上は、適切な炭素系支持材料は、そのような使用において当業者に既知のあらゆる炭素材料である。適切な炭素系支持材料は、例えば炭素、カーボンブラック、活性炭、及びグラファイトである。支持材料は好ましくは成形体、顆粒、ストランド、ペレット、破砕物(spall)、錠剤、又は顆粒の形態で使用されてもよい。支持材料のBET表面積(25℃)は、典型的には1〜10000、好ましくは10〜5000m2/gの範囲であるが、本発明の方法におけるほとんどの場合で重要ではない。
適切な貴金属は例えばPt、Pd、Ru、Rh、及びIrから選択される。
具体的には、ステップb)で適用される水素化触媒は、炭素支持Pd触媒から、より具体的にはPd炭から選択される。
本発明のステップb)で使用される支持金属触媒の金属含量は、典型的には炭素支持貴金属触媒の総重量を基準として0.1重量%〜20重量%の範囲、好ましくは1重量%〜15重量%の範囲である。
典型的には、本発明のステップb)で使用される水素化触媒の量は、反応混合物中に存在するキノンの量を基準として0.05重量%〜20重量%の範囲、好ましくは0.1重量%〜10重量%の範囲、より好ましくは0.2重量%〜5重量%の範囲である。
接触水素化は大気圧又は高圧で行ってもよい。より高い圧力は通常、より速い水素化速度をもたらす。ベンゾキノンは容易に還元されるので極めて高い圧力は必要とされない。ステップb)の接触水素化は典型的には1〜100bar、好ましくは1〜50barの範囲、特に2〜30barの範囲で行われる。
水素化は、ベンゾキノンの還元を促進するのに十分な温度で行われるが、反応物、反応媒体、又は生成物の分解を引き起こすほどの高い温度ではない。適切な反応温度は典型的には20〜150℃の範囲、好ましくは30〜120℃の範囲、特に40〜100℃の範囲である。
本発明によれば、ステップb)の接触水素化反応は、有機カーボネートから選択されるカーボネート溶媒の存在下で行われる。
好ましくは、カーボネート溶媒は、一般式VI.a及びVI.bの環状及び直鎖カーボネート
Figure 2021534157
 (式中、
R15、R16、及びR17は互いに独立に水素、メチル、及びエチルから、特に水素及びメチルから選択され、
R18は水素、フェニル、及びC1〜C15-アルキルから選択され、C1〜C15-アルキルは非置換であるか、又はC1〜C3-アルコキシ、ポリアルキレンオキシド、フェニル、及びフェノキシから、特に水素、フェニル、C1〜C3-アルキル、及びベンジルから選択される1、2、又は3個の基で置換されており、
R19は互いに独立にC1〜C4-アルキルから、特にエチル及びn-プロピルから選択される)
から選択される。
より好ましくは、カーボネート溶媒は一般式VI.a及びVI.bの環状及び直鎖カーボネート
Figure 2021534157
 (式中、
R15、R16、及びR17は互いに独立に水素及びメチルから選択され
R18は水素、メチル、エチル、フェニル、及びベンジルから選択され、
R19は互いに独立にエチル及びn-プロピルから選択される)
から選択される。
これらのカーボネート溶媒の中で、少なくとも100℃、より好ましくは少なくとも120℃、特に少なくとも140℃の沸点を有するカーボネート溶媒が好ましい。
具体的には、カーボネート溶媒はエチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、2,3-プロピレンカーボネート、イソブチレンカーボネート、ジエチルカーボネート、及びジ-n-プロピルカーボネートから選択される。
これらの環状及び非環式カーボネートは、毒性学的な懸念を何ら引き起こさず、これは一般式I及びIIの化合物の調製において非常に重要である。さらに、これらの溶媒は生分解性が良好である。
ステップb)の反応はさらに、非極性炭化水素溶媒(HS)の存在下で行われてもよい。
したがって本発明の代替的実施形態において、ステップb)は、上記で定義される少なくとも1つのカーボネート溶媒及び少なくとも1つの非極性炭化水素溶媒(HS)から成る溶媒混合物中で行われる。
好ましくは、非極性炭化水素溶媒(HS)は存在する場合、以下の群:
HS.1 5〜15個の炭素原子を有する直鎖及び分岐アルカン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、リグロイン、及び石油エーテル(petrol ether)など、
HS.2 5〜10個の炭素原子を有するシクロアルカン、例えばシクロヘキサンなど、
HS.3 6〜12個の炭素原子を有する芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、及びテトラリンなど、
並びにそれらの混合物
から選択される。
より好ましくは、非極性炭化水素溶媒(HS)はHS.1及びHS.2の群から選択される。
具体的には、非極性炭化水素溶媒(HS)はヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、及びノナンから、より具体的にはヘプタン及びオクタンから選択される。
この代替的実施形態において、この溶媒混合物中のカーボネート溶媒の含量は、典型的には溶媒混合物の総重量を基準として35〜99重量%の範囲、好ましくは50〜99重量%の範囲、特に50〜90重量%の範囲である。
したがって、ステップb)で適用されるカーボネート溶媒とHSとの重量比は、典型的には1:3〜100:1の範囲、好ましくは1:1〜100:1の範囲、特に1:1〜10:1の範囲である。
この代替的実施形態において、少なくとも1つの非極性炭化水素溶媒(HS)と混和性ではない又はわずかにのみ混和性のカーボネート溶媒が好ましく、このことはステップb)がカーボネート溶媒相及びHS相から成る二相性の溶媒混合物中で行われることを意味する。これに関連して、「わずかに混和性である」という用語は、5重量%未満、好ましくは2重量%未満、より好ましくは1重量%未満、特に0.5重量%未満の極性非プロトン性溶媒(PS)がHS相中に存在することを意味する。
この代替的実施形態において、少なくとも1つのカーボネート溶媒及びHS.1の群の少なくとも1つの非極性炭化水素溶媒から成る溶媒混合物が好ましい。
特に、この代替的実施形態において、溶媒混合物は、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、2,3-プロピレンカーボネート、イソブチレンカーボネート、ジエチルカーボネート、及びジ-n-プロピルカーボネートから選択される少なくとも1つのカーボネート溶媒、並びにヘプタン及びオクタンから選択される少なくとも1つの非極性炭化水素溶媒(HS)から成る。
本発明の特定の実施形態において、ステップb)は上記で定義される少なくとも1つのカーボネート溶媒(PS)中で行われる。
接触水素化は、この目的で知られている様々な反応器、例えば米国特許第5,756,856号に記載される連続ループ反応器(serial loop reactor)などで行うことができるが、例えば独国特許第2008128号に記載されるようなより単純な反応器においても行うことができる。固定床反応器、特にトリクル層反応器が好ましい。
ステップb)で得られる反応生成物、すなわち式(III)の化合物は、典型的には水素化触媒をろ過して除去することにより後処理する。このようにして得られた反応混合物は、この方法のステップc)で直接使用できる。
必要に応じて、このようにして得られた反応混合物は、従来の方法で、例えば水と混合し、該当する場合は相を分離させ、クロマトグラフ法、蒸留、又は再結晶により粗生成物を精製することにより、さらに後処理することができる。
本発明の好ましい実施形態において、ステップb)で得られた反応混合物は、水素化触媒の除去後にこの方法のステップc)の反応において直接使用される。
ステップc):
本発明のステップc)は、ステップb)で得られる化合物(III)と一般式(IV.a)又は(IV.b)の不飽和化合物
Figure 2021534157
 (式中、
Xは上記で示される意味の1つを有し、
YはOH、ハロゲン、-O-R11、-S-R12、及び-SO2-R12から選択され、
R11はC1〜C4-アルキル、C1〜C4アルカノイル、及びトリフルオロアセチルから選択され、
R12はC1〜C6-アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルから選択され、フェニルは非置換であるか又はハロゲン及びメチルから選択される1、2、3、4、又は5個の基で置換されている)
との、縮合触媒の存在下における反応を含む。
一般に、Friedel-Craftsアルキル化反応及び/又はオレフィンの(分子内)ヒドロキシアルキル化(分子内環化反応)を触媒することが可能な任意の縮合触媒を、本発明の方法のステップc)に適用できる。
適切な従来の縮合触媒は、例えばルイス酸、例えば塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化鉄、四塩化チタン、又は三フッ化ホウ素エーテレートなど、ブレンステッド酸、例えば塩酸、硫酸、及びリン酸など、並びに酸性不均一系触媒、並びにそれらの組み合わせである。
本発明の好ましい実施形態において、ステップc)で適用される縮合触媒は酸性不均一系触媒から選択される。
適切な酸性不均一系触媒は、例えば陽イオン交換樹脂、例えばスルホン酸基を含有する陽イオン交換樹脂、例えばAmberlyst 15又はDowex 50Wなど;ゼオライト、例えばH-BFAゼオライト、H-Yゼオライト、ペンタシル型ゼオライト、Tseokar-10、又はK-10ゼオライトなど;並びに一定の酸性度を有する天然鉱物、例えば酸性粘土、モンモリロナイト、ベントナイト、カオリン、サポナイト、又はモルデナイトなどから選択される。
本発明のステップc)で適用される好ましい縮合触媒は、元素H、C、O、Si、Al、Mg、Ca、Li、Na、K、Fe、Zn、S、F、及びあらゆるそれらの組み合わせを含有するケイ酸塩粘土鉱物から選択される。本発明のステップc)における縮合触媒として適用できる好ましいケイ酸塩鉱物は、例えばパイロフィライト、タルク、雲母(例えば白雲母、パラゴナイト、金雲母、黒雲母、リシア雲母、チンワルド雲母、縞状雲母、フッ素四ケイ素雲母(fluor-tetrasilicic mica))、脆雲母(マーガライト、クロリトイド、セイベライト(seyberite)、クリントナイト)、含水雲母、イライト、クロライト、バーミキュライト、スメクタイト(モンモリロナイト、サポナイト、ノントロナイト、バイデライト、ソーコナイト、ヘクトライト、フルオロヘクトライト)、カンダイト、蛇紋石、及び/又はパリゴルスカイト(アタパルジャイト、セピオライト)である。
本発明のステップc)で適用されるさらに好ましい縮合触媒は、例えばKlockmann's textbook of mineralogy、第16版、F. Euke Verlag 1978、739〜765頁、及びR. M. Barrer、Zeolites and Clay Minerals as Sorbents and Molecular Sieves、Academic Press、及びY. Izumi、K. Urabe、M. Onaka、Zeolite, Clay, and Heteropoly Acid in Organic Reactions、VCHに記載されるような、モンモリロナイトを含有するケイ酸塩粘土鉱物から選択される。
天然の形態又は製造された形態にあるそれらの触媒特性に応じて、これらの不均一縮合触媒は未処理の形態で適用することができる、又はそれらの触媒特性を改変するためにそれらを使用前に処理することができる。これに関して、「処理される」という表現は化学処理を指す。一般に、不均一縮合触媒の化学処理は、酸処理、アルカリ処理、金属塩処理(陽イオン交換)、又は有機処理を含む。好ましくは不均一縮合触媒の化学処理は、金属塩処理(陽イオン交換)又は酸処理を含む。不均一縮合触媒の酸処理は、典型的には強ブレンステッド酸及び/又はルイス酸により行われる。
本発明のさらにより好ましい実施形態において、ステップc)の反応は処理済みベントナイト触媒の存在下で行われる。
ベントナイトは、コロイド性及び塑性の高い粘土で形成されている。ベントナイトは多くの場合、塗料の増粘剤及びフィラーとして、セラミックの添加剤として、及びまた健康製品(例えば化粧品、栄養製品、又は医薬品)において使用される。ベントナイトは良好な吸着剤であり、高い陽イオン交換能、強い膨化能、及び低い透過性によって特徴づけられる。
典型的には、ベントナイトの主成分は、スメクタイト群の粘土鉱物であるモンモリロナイトである。モンモリロナイトは、2層のケイ素四面体とその間にある1つのアルミニウム八面体の中央層から成る。これは層間並びに表面上にヒドロキシル基を有する。
原理上は、例えば研究論文「The Economics of Bentonite」、第8版、1997、Roskill Information Services Ltd、Londonに列挙されるような、モンモリロナイトを含有するあらゆる鉱床は、ベントナイトの適切な供給源と考えることができる。それらの由来に応じて、ベントナイトは、モンモリロナイトの他に、上記で定義されるような異なる量の様々な付随する鉱物、及び非鉱物成分を含有していてもよい。そのような付随する鉱物及び非鉱物成分は、特に石英、長石、カオリン、白雲母、ゼオライト、酸化チタン、酸化鉄、イライト、マイカ方解石、及び/又は石膏である。ベントナイト中の純粋なモンモリロナイトの量がその性能を決定するので、好ましい原料は、モンモリロナイト含量が高く、したがって第2の成分の含量が少ないものである。ベントナイト中のモンモリロナイトの含量が高いほど、工業原料としてのその性能は良好となる。モンモリロナイト含量は、例えばメチレンブルー吸着によって決定することができる。
好ましい原料はメチレンブルー値が少なくとも250mg/g、好ましくは少なくとも290mg/g、特に少なくとも320mg/gである。特に好ましい原料は、交換可能なカチオンが高いパーセンテージのアルカリ金属、特にナトリウムから成るものである。電荷当量換算で、これらの原料は少なくとも25%、好ましくは少なくとも40%の一価の交換可能なカチオンを含有する。これらのナトリウムベントナイト原料は自然界で見られ、ナトリウムを含有するベントナイトの既知の供給源は例えばワイオミング/米国又はインドにあり、それらはその由来により「ウェスタンベントナイト」、「ワイオミングベントナイト」として、又はそれらの特性により「膨潤性ベントナイト(swelling Benonite)」としても知られる。アルカリ土類カチオン、特にカルシウムの割合が高いベントナイトは、「サブベントナイト(Subbentonites)」又は「サウザンベントナイト」として知られ、アルカリ賦活によりナトリウム含有ベントナイトへ転化させることができる。
最後に、原理的には、例えば有機又は金属錯体カチオン(PILC)で柱状化することにより適切な合成粘土鉱物を製造しそれらを本発明に使用することも可能である(M. M. Herlingら、Z. Anorg. Allg. Chem. 2014、640、3〜4. 547〜560; G. Poncelet及びJ. J. Fripiat、Handbook of Heterogeneous Catalysis (第2版) 2008、1、219〜247)。
天然由来の粘土鉱物は、鉱物不純物に加えて、非鉱物不純物、特に炭素化合物も含有していてもよい。好ましい原料は、総炭素含量が3wt.%未満、好ましくは1wt.%未満、特に好ましくは0.5wt.%未満であるベントナイトである。
ベントナイトの巨視的特性及び適用可能性は、それに含有されるモンモリロナイトの量及び質、それらのpH値(残留酸性度)、粒径、並びにそれらの多孔性微細構造(例えば表面積、多孔性)に密接に関連することが周知である。
ベントナイトは、天然ベントナイト、すなわち未処理ベントナイト、及び処理済みベントナイトに分類することができる(例えばJ. Nonesら、Applied Clay Science、2015、105〜106、225〜230を参照)。本発明の好ましい実施形態において、ステップc)の反応は処理済みベントナイト触媒の存在下で行われる。
本明細書で使用する、「処理済みベントナイト」という用語は、ベントナイトの構造、質感、及び他の特性が化学処理及び/又は熱処理によって改変されたベントナイトを指す。したがって、本明細書で使用する「処理済みベントナイト」という用語は、化学的処理済み及び/又は熱処理済みベントナイトを指す。一般に、ベントナイトの化学処理は、酸処理、アルカリ処理、又は有機処理を含む。酸処理又はアルカリ処理によって得られるベントナイトは、「活性化ベントナイト」(酸活性化ベントナイト又はアルカリ活性化ベントナイト)とも呼ばれる。
本明細書で使用する「酸処理済みベントナイト」又は「酸活性化ベントナイト」という用語は、ブレンステッド酸、例えば鉱酸、例えばHCl、若しくはH2SO4、H3PO3、HNO3、ホウ酸、ケイ酸など、カルボン酸、例えばギ酸若しくは酢酸など、又は他の有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロメンタンスルホン酸などで処理されたベントナイトを指す。HCl及び/又はH2SO4、又はHCl及び/又はH2SO4と他の無機若しくは有機酸との混合物が好ましい。典型的には、酸活性化ベントナイトは油を脱色するための漂白土として大規模に使用される。
鉱酸による処理は粘土の表面酸性度を与えることも知られており、これはその触媒特性を改善する(P. Komandel、Applied Clay Science、2016、131、84〜99; D. A. D'Amicoら、Applied Clay Science、2014、99、254〜260)。理論に拘束されるわけではないが、酸処理又は酸活性化の際にそれぞれ、ベントナイト中の粘土鉱物のケイ酸塩層の縁がオープンになっており、八面体層のAl3+及びMg2+カチオンが可溶性となると考えられている。酸性水素イオン、例えば硫酸に由来する酸性水素イオンが、ベントナイト中の粘土鉱物の層構造を開かせ酸性部位を形成する、この活性化プロセスの化学は、例えばJ. Amorimら、Hydrocarbon Engineering 2016、21、11、83〜8に示されている。最終的な酸処理済みベントナイトは、三次元架橋構造を有する、アモルファス状、多孔性の、プロトン化及び水和したシリカを含有する(P. Komandel、Applied Clay Science、2016、131、84〜99)。
酸活性化粘土鉱物、特に層状ケイ酸塩、例えばベントナイトなどを製造する方法は、当技術分野において周知であり、概要は例えば欧州特許第0398636(B1)号に示されており、粘土鉱物、例えばベントナイトなどの酸活性化の詳細の方法は、例えば独国特許第10245198(A1)号で見出すことができる。
ベントナイトのアルカリ処理は、無機塩基、例えばNaOH、KOH、又は炭酸ナトリウムなど、又は有機塩基、例えばアンモニア、トリメチルアミン、又はテトラアルキルアンモニウムヒドロキシドなどによるベントナイトの処理に関する。アルカリ活性化は典型的には炭酸ナトリウムでの処理により行われる。
ベントナイトの有機処理は、有機化合物、例えば第4級アンモニウムカチオン(例えばアルキルアンモニウム及びα-ω-ジアルキルアンモニウム)などによるベントナイトの処理に関する。
上記の無機物へ交換されるさらなる有機及び無機化合物としては、ヒドラジン、尿素、ホルムアミド、アセトアミド、低級脂肪酸(酢酸、プロピオン酸、シアノ酢酸)のLi、Na、K、Rb、Cs、及びNH4塩、オキシレート、グリコレート、アラニネート、リジネート、ラクテート、グリセリン、アセチルアセトン、α-メトキシアセチルアセトン、アセト酢酸エチルエステル、ノナントリオン-2:5:8、ヘキサンジオン-2:5、β:β'-オキシジプロピオニトリル、β-エトキシプロピオニトリル、テトラシアノエチレン、7,7,8,8-テトラシアノキノメタン、ビス-(2-エトキシエチル)-エーテル、ビス-(2-メトキシエチル)-エーテル、エチレングリコールジグリシドエーテル、トリエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールジアセテート、ジエチレングリコールジアセテート、ヘキサンジオール-1:6、ペンタンジオール-1:5、2:4-ヘキサジインジオール-1:6が挙げられる。
上記の無機物へ交換されるさらなる有機塩基は、アミン、例えばn-プロピルアミン、n-ブチルアミン、n-ヘキシルアミン、n-オクチルアミン、ベンジジン、N,N,N',N'-テトラメチルベンジジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリフェニルアミン、p-フェニレンジアミン、N,N'-ジメチル-p-フェニレンジアミン、N,N,N',N'-テトラメチル-p-フェニレンジアミン、trans-4,4'-ジアミノスチルベンジヒドロクロリド、ベンジルアミン、アニリン、o-トルイジンなどである。
上記の無機物へ交換されるさらなる長鎖アルキルアンモニウム塩は、1-n-アルキルピリジニウムブロミド及びセチルトリメチルアンモニウムブロミドである。
さらに、上記の無機物へ交換されるグリシン及びそのペプチド、様々な他のアミノ酸、並びに配位子は、R. M. Barrer、Zeolites and Clay Minerals as Sorbents and Molecular Sieves、Academic Press及びそこに引用される参考文献に記載されている。
一般に、「処理済みベントナイト触媒」は、酸処理済みベントナイト、すなわちブレンステッド酸で処理されたベントナイトから選択される。好ましくは、「処理済みベントナイト触媒」は、鉱酸で処理されたベントナイトから、並びに強有機酸で処理されたベントナイトから選択される。特に、「処理済みベントナイト触媒」は、鉱酸で処理されたベントナイトから選択される。
これらのベントナイト触媒は反応装置の腐食の問題又は金属イオン若しくは無機酸を含む廃水の汚染を引き起こさず、妥当な高い反応速度でステップc)の反応を行うのに十分な酸性である。
酸処理済みベントナイトは市販のものであるか又はそれらは上記で示されるような当技術分野において十分に記載される方法を使用して調製できる。
ステップc)の反応において触媒として適用することができる市販の酸処理済みベントナイト(例えばCAS-No.70131-50-9を有する酸浸出ベントナイトとしても知られる)は、例えば
- 例えばSigma-Aldrich社から得られるモンモリロナイトK 10、モンモリロナイトK 30、モンモリロナイト(アルミニウム柱状粘土)(CAS 139264-88-3)、モンモリロナイト-KSF(CAS 1318-93-0)、
- Clariant Produkte(ドイツ)GmbH社のTONSIL(商標)触媒
である。
典型的には、処理済みベントナイト触媒は50〜800m2/gの範囲、好ましくは100〜600m2/gの範囲、より好ましくは120〜500m2/gの範囲、特に150〜400m2/gの範囲のBET表面積を有する。本明細書で使用する「BET表面積」という表現は、表面積を測定する、良く知られたBrunauer-Emmett-Teller法を指す。本発明の出願において示されるBET表面積の値は、下記に詳細に記載されるDIN 66131(1973)に主にしたがうことによって、BET法により窒素吸着を介して測定される。
典型的には、処理済みベントナイト触媒は、電位差測定の表示を使用した滴定によりmg KOH/gベントナイトとして測定される残留酸性度が、3〜70の範囲、好ましくは5〜50の範囲、より好ましくは10〜45の範囲、特に15〜40の範囲である。残留酸性度(mg KOH/gベントナイト)は、下記の実験の項で記載される、以下の標準的手順によって測定される。
要約すると、処理済みベントナイト触媒の残留酸性度の測定は、最初に一定量のベントナイト触媒を含む水性懸濁液を準備する方法で行われる。次いで規定の濃度のNaOH水溶液で、ベントナイト懸濁液のpH値がアルカリ領域に切り替わるまで(pH>7.0)この水性ベントナイト懸濁液を滴定し、これが滴定の終点を表す。pH値はあらかじめキャリブレーションされたKCl-pH電極によって電位差測定により測定される(電位差測定による表示)。次いで、水性懸濁液中に使用されたベントナイト触媒1グラム当たりの、滴定の終点に到達するのに必要であったNaOHの量(ミリグラム)を計算する。この計算値はmg KOH/gベントナイトでの残留酸性度に相当する。
典型的には、処理済みベントナイト触媒中の自由水分量は最大で30重量%、好ましくは最大で25重量%、より好ましくは最大で20重量%である。
処理済みベントナイト中の自由水分量は、個々のベントナイトの重量を同じベントナイトの無水試料に対して比較することにより測定される。無水試料は、真空オーブン中で100〜200℃の範囲の温度で場合により200mbar未満の減圧下において、好ましくは100〜150℃の範囲の温度で10mbar未満の減圧下において、特に1mbar未満において、一定の重量となるまで乾燥させることにより得られる。
このより好ましい実施形態において、本発明による方法のステップc)で適用される処理済みベントナイト触媒の量は、ステップc)で適用される一般式IV.a又はIV.bの不飽和アルカノール1モル当たり1〜750gの範囲である。好ましくは、ステップc)で適用される処理済みベントナイト触媒の量は、ステップc)で適用される、化合物IV.a又はIV.b.の1モル当たり5〜500gの範囲、より好ましくは化合物IV.a又はIV.b.の1モル当たり10〜250gの範囲、さらにより好ましくは化合物IV.a又はIV.b.の1モル当たり15〜200gの範囲、特に化合物IV.a又はIV.b.の1モル当たり20〜150gの範囲である。
典型的には、ステップc)で適用される、処理済みベントナイト触媒と化合物(III)との重量比は、0.01:1〜2.5:1の範囲、好ましくは0.03:1〜1.3:1の範囲、より好ましくは0.04:1〜1:1の範囲、特に0.05:1〜0.7:1の範囲である。
ベントナイトの多孔性構造は、例えば熱活性化の場合がそうであるように、水和及び脱水プロセスによってさらに変化させることができる(L. A. Shahら、Applied Clay Science、2018、162、155〜164)。
本発明の特に好ましい実施形態において、処理済みベントナイト触媒はステップc)で使用する前に乾燥ステップが施される。
乾燥ステップは通常、50〜200℃の範囲、好ましくは70〜170℃の範囲、特に80〜150℃の範囲、とりわけ100〜120℃の範囲の温度で行われる。
乾燥ステップは一般に周囲圧力又は減圧で行うことができる。乾燥ステップは減圧で行われるのが好ましい。具体的には、乾燥ステップは0.1〜500mbarの範囲、より具体的には1〜200mbarの範囲の圧力で行われる。
処理済みベントナイト触媒の乾燥時間は、乾燥ステップで適用される温度及び圧力によって決まり、したがって広い範囲にわたって変動し得る。典型的には、処理済みベントナイト触媒の乾燥時間は数分から数日の範囲であるが、好ましくは30分から2日間の範囲である。
ステップc)の反応は通常、50〜200℃の範囲、好ましくは70〜170℃の範囲、特に80〜150℃の範囲の温度で行われる。
ステップc)の反応は一般に、周囲圧力又は高圧又は減圧で行うことができる。
ステップc)の反応は不活性ガスの非存在下で又は存在下で行うことができる。本明細書で使用する「不活性ガス」という表現は一般に、支配的な反応条件下で、反応に関与する出発物質、薬剤、若しくは溶媒と、又は得られる生成物とのいかなる反応も生じないガスを意味する。ステップc)の反応は、不活性ガスの存在下で、好ましくはアルゴン又は窒素の存在下で、特に窒素の存在下で行われることが好ましい。
ステップc)の反応は典型的には有機溶媒の存在下で行われる。好ましくは、本発明のステップc)に適用される溶媒は、上記で定義される、少なくとも1つの極性非プロトン性溶媒(PS)から、並びに少なくとも1つの極性非プロトン性溶媒(PS)及び少なくとも1つの非極性炭化水素溶媒(HS)から成る溶媒混合物から選択される。
適切な極性非プロトン性溶媒(PS)は、例えば以下の群:
PS.1 有機カーボネート、すなわち直鎖及び環状カーボネート、例えばエチレンカーボネート(243℃)、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、2,3-プロピレンカーボネート、イソブチレンカーボネート、ジメチルカーボネート(90℃)、ジエチルカーボネート(128℃)、及びジ-n-プロピルカーボネートなど;
PS.2 ケトン、例えばジエチルケトン(102℃)又はメチルイソブチルケトン(116℃)など;
PS.3 ラクトン、例えばγ-ブチロラクトン(204〜206℃)など;
PS.4 ラクタム、例えばN-メチル-2-ピロリドン(NMP、203℃)など;
PS.5 ニトリル、例えばアセトニトリル(82℃)及びバレロニトリル(117℃)など;
PS.6 ニトロ化合物、例えばニトロメタン(101℃)など;
PS.7 第3級カルボキサミド、例えばジメチルホルムアミド(153℃)など;
PS.8 尿素誘導体、例えばテトラメチルウレア(177℃)及びジメチルプロピレンウレア(DMPU、247℃)など;
PS.9 スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO、189℃)など;
PS.10 スルホン、例えばスルホラン(285℃)など;
PS.11 脂環式エーテル、例えば1,4-ジオキサン(101℃)など;
PS.12 グリコールエーテル、例えばアルキレングリコールジアルキルエーテル、ジアルキレングリコールジアルキルエーテル、及びポリアルキレングリコールジアルキルエーテルなど;
並びにそれらの混合物
から選択される。
これらの群の中で、少なくとも100℃、より好ましくは少なくとも120℃、特に少なくとも140℃の沸点を有する極性非プロトン性溶媒(PS)が好ましい。
より好ましくは、極性非プロトン性溶媒(PS)は、群PS.1、PS.3、PS.4、PS.7、PS.8、PS.9、PS.10、及びPS.12から、さらにより好ましくはPS.1、PS.7、PS.8、及びPS.12から、さらにより好ましくはPS.1及びPS.12から、特にPS.1から選択される。
具体的には、極性非プロトン性溶媒(PS)は、上記で定義される一般式VI.a及びVI.bの環状及び直鎖カーボネートから選択される。
好ましくは、非極性炭化水素溶媒(HS)は群HS.1及びHS.2から選択される。
より好ましくは、非極性炭化水素溶媒(HS)はヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、及びノナンから、より具体的にはヘプタン及びオクタンから選択される。
本発明の好ましい実施形態において、ステップc)は、上記で定義される少なくとも1つの極性非プロトン性溶媒(PS)、及び上記で定義される少なくとも1つの非極性炭化水素溶媒(HS)から成る溶媒混合物中で行われる。
この好ましい実施形態において、溶媒混合物中のPSの含量は典型的には、溶媒混合物の総重量を基準として35〜99重量%の範囲、好ましくは50〜99重量%の範囲、特に50〜90重量%の範囲である。
したがって、ステップc)で適用されるPSとHSとの重量比は、典型的には1:3〜100:1の範囲、好ましくは1:1〜100:1の範囲、特に1:1〜10:1の範囲である。
この好ましい実施形態において、少なくとも1つの非極性炭化水素溶媒(HS)と混和性ではない又はわずかにのみ混和性の極性非プロトン性溶媒(PS)溶媒が好ましく、このことはステップc)がPS相及びHS相から成る二相性の溶媒混合物中で行われることを意味する。これに関連して、「わずかに混和性である」という用語は、5重量%未満、好ましくは2重量%未満、より好ましくは1重量%未満、特に0.5重量%未満の極性非プロトン性溶媒(PS)がHS相中に存在することを意味する。
この好ましい実施形態において、群PS.1の少なくとも1つの極性非プロトン性溶媒及び群HS.1の少なくとも1つの非極性炭化水素溶媒から成る溶媒混合物が好ましい。
特に、この好ましい実施形態において、溶媒混合物は、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、2,3-プロピレンカーボネート、イソブチレンカーボネート、ジエチルカーボネート、及びジ-n-プロピルカーボネートから選択される少なくとも1つの極性非プロトン性溶媒(PS)、並びにヘプタン及びオクタンから選択される少なくとも1つの非極性炭化水素溶媒(HS)から成る。
本発明の特定の実施形態において、ステップb)は、上記で定義される少なくとも1つの極性非プロトン性溶媒(PS)中で行われる。
ステップc)で適用される一般式(III)の化合物は、極性非プロトン性溶媒(PS相)中への可溶性が高いが、一方でステップc)で得られる非極性の反応生成物、すなわち、典型的には反応混合物が冷却されるとすぐに極性非プロトン性溶媒から分離する、アルキル化生成物又は縮合生成物は、非極性炭化水素溶媒(HS相)中への可溶性が高い。したがって、上記の溶媒混合物の使用は、ステップc)で得られる反応混合物を、未反応の化合物(III)の大部分の若しくは本質的にすべて並びに縮合触媒を含むPS相中と、ステップc)で得られる非極性の反応生成物の大部分若しくは本質的にすべてを含むHS-相中とへ、相分離により容易に分離することができるという利点がある。必要に応じて、ステップc)で得られる非極性の反応生成物の、PS相からの分離は、非極性炭化水素溶媒(HS)を用いた抽出により達成できる。分離されたPS相は次いで、ステップc)の反応へ戻すか又はステップc)の別の反応において後で再使用することができる。分離されたHS相に、次のプロセスステップ又は精製ステップを直接施すことができる。さらに、ステップc)の反応中に生成される水はPS相から容易に留去することができ、極性非プロトン性溶媒(PS)を容易にリサイクルすることが可能となる。加えて、共沸混合物の形成によって、非極性炭化水素溶媒(HS)の使用はステップc)の反応中に生成される水の効率的な蒸留による除去を可能にする。
本発明の特に好ましい実施形態において、ステップc)はステップb)で使用される同じカーボネート溶媒中又は同じカーボネート溶媒/非極性炭化水素溶媒混合物中で行われる。
極性有機溶媒(PS)中の化合物(III)の濃度は、典型的には2〜50重量%の範囲、好ましくは3〜45重量%の範囲、特に5〜40重量%の範囲である。
ステップc)で適用される化合物(III)と化合物IV.a又はIV.bとのモル比は、典型的には1:1〜10:1の範囲、好ましくは1.05:1〜5:1の範囲、より好ましくは1.05:1〜3:1の範囲、特に1.1:1〜2:1の範囲である。
一般式IV.a及びIV.bの化合物は市販のものであるか、又は容易に入手可能な前駆体から当技術分野において記載される方法により調製できるか、又は天然源から得ることができる。
例えばYがヒドロキシルである化合物IV.a及びIV.bは、市販のものを容易に入手可能であるか、又は天然源から得ることができる。上記で定義される、Yがヒドロキシルとは異なる脱離基を表す化合物IV.a及びIV.bは、対応するアルコール前駆体から従来の求核置換反応により製造することができる。これらの求核反応は当業者に周知である従来の反応条件下で行うことができる。
典型的には、本発明の方法のステップc)の反応は最初にFriedel-Craftsアルキル化の生成物の形成を受けて進行する。アルキル化の位置に隣接するヒドロキシル基が保護されていない場合、Friedel-Craftsアルキル化反応は典型的にはそれに続く閉環反応(二重結合の分子内ヒドロキシアルキル化)を伴って、酸素原子を含有する縮合六員環が得られる。必要に応じて、中間体であるFriedel-Craftsアルキル化の生成物を単離することもでき、閉環反応を別のステップで行うことができる。しかし、Friedel-Craftsアルキル化及び閉環反応は1つのステップで行われることが好ましい。
本発明の好ましい実施形態において、ステップc)の反応は、反応中に形成される水の少なくとも一部を蒸留により除去しながら行われる。既に上述のように、非極性炭化水素溶媒(HS)は多くの場合に水と共沸混合物を形成するので、反応中に形成される水の蒸留による除去は、ステップc)において極性非プロトン性溶媒(PS)に加えて非極性炭化水素溶媒(HS)、例えばシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、又はトルエンなどを使用することによって促進させることができる。この目的のために、蒸気を反応系から除去し、凝縮させる。蒸気が水とステップc)で適用される有機溶媒及び/又はステップc)の反応混合物の別の成分との共沸混合物から成る場合、又は水が相当な量の生成物又は出発物質を含む場合、得られる縮合物を典型的には相分離させて水性相及び有機相を得る。このために、縮合物を典型的には相分離器(デカンター)に移し、ここでは機械的な沈降によって二相に分解させ、これを別々に抽出できる。縮合物を相分離器に移す前に、必要に応じて、非水混和性有機溶媒、好ましくはステップc)で適用される有機溶媒を縮合物に加える。水性相を除いて廃棄し、有機相を少なくとも一定程度反応系へ戻す。「反応系へ戻す」とは、反応系の任意の望ましい少なくとも1つの反応器へ有機相を移すことを意味する。
適切なコンデンサーのいずれかを上記の凝縮又は部分的な凝縮に使用できる。これらは任意の望ましい冷却剤によって冷却できる。空冷及び/又は水冷を用いるコンデンサーが好ましく、空冷が特に好ましい。
ステップc)の反応は上記のようなバッチ式(不連続モード)、又は連続モードのいずれかで行うことができる。ステップc)の反応を連続モードで行うのが好ましい。
ステップc)の反応をバッチ式(不連続)モードで行う場合、所望の転化が達成されるまで、反応物及び触媒を典型的には上記で示される温度の適切な反応容器中、例えば撹拌容器又はループ反応器中に入れておく。添加される触媒の量に応じて、反応時間は0.5〜30時間、好ましくは1〜20時間であってもよい。
好ましくは、最初に有機溶媒及び縮合触媒、好ましくは酸性不均一系触媒、特に処理済みベントナイト触媒を、適切な反応容器、例えば撹拌容器又はループ反応器中に入れ、反応温度まで加熱するようにして、ステップc)の反応を行う。場合により、得られる懸濁液を反応温度で数分、例えば1、2、5、10、15、又は20分間維持し、その後懸濁液を80℃未満まで冷却する。これらの前処理ステップの間、不活性ガス、好ましくはアルゴン又は窒素を装置へ導入して装置が無酸素であることを確実にする。その後、前もって加熱した溶媒/触媒懸濁液へ化合物(III)を一度に加え、得られる混合物を反応温度まで加熱する。これに続いて、化合物IV.a又はIV.bを反応混合物へ加え、場合により非極性炭化水素溶媒(HS)中に溶解させる。典型的には、有機溶媒、縮合触媒、及び化合物(III)を含む反応混合物へ、化合物IV.a又はIV.bを段階的に、複数回に分けて、例えば2、3、4、5、10、15、若しくは20回に分けて加えるか、又は連続的に計量する。好ましくは、化合物IV.a又はIV.bを連続的に計量する。反応混合物への化合物IV.a又はIV.bの添加速度は、化合物IV.a又はIV.bの総体積を基準として、典型的には0.2〜5体積%/分の範囲、好ましくは0.3〜3体積%/分の範囲、特に0.5〜2体積%/分の範囲である。
極性非プロトン性溶媒(PS)単独又は極性非プロトン性溶媒(PS)及び非極性炭化水素溶媒(HS)から成る混合物のどちらがステップc)における有機溶媒として適用されるかに応じて、所望の反応生成物は相分離によって及び/又は非極性炭化水素溶媒(HS)による抽出によって、得られた反応混合物から分離される。このように、2つの相、すなわち、主に縮合触媒を含み最終的に未反応の化合物(III)を含むPS相、及び主に所望の応生成物を含み最終的に未反応の化合物IV.a又はIV.bを含むHS相が得られる。相分離及び/又は抽出の後、反応生成物をクロマトグラフ法、蒸留、及び/若しくは結晶化により、好ましくは蒸留により精製することができ、又は反応生成物に直接次の反応ステップd)を施すことができる。
均一系縮合触媒がこの方法のステップc)において使用される場合、アルカリ水溶液及び/又は水で反応混合物を中和して均一系縮合触媒を抽出により反応混合物から除去することもできる。
酸性不均一系触媒、特に処理済みベントナイト触媒をこの方法のステップc)で使用する場合、酸性不均一系触媒、特に処理済みベントナイト触媒は好ましくは、反応の完了後に反応混合物又はPS相から分離され、ステップc)のさらなる反応で再使用される。
反応混合物又はPS相からの酸性不均一系触媒、特に処理済みベントナイト触媒の分離において、一般に液体混合物から固体を分離するのに適した当業者に既知のあらゆる方法を使用できる。好ましくは、触媒を得られた反応混合物からろ過により除去する。分離後、酸性不均一系触媒、特に処理済みベントナイト触媒を、不活性ガス流中、好ましくは窒素流中で乾燥させる。不活性ガス中での酸性不均一系触媒、特に処理済みベントナイト触媒の乾燥時間は、ステップc)の反応で適用される溶媒の性質に応じて、広い範囲にわたって変動させてもよい。不活性ガス流中での酸性不均一系触媒の乾燥時間は、典型的には数分から数日、すなわち5分から5日の範囲である。不活性ガス流中での酸性不均一系触媒の乾燥時間は、例えば10分、30分、1時間、5時間、12時間、1日、3日、又は5日とすることができる。
本発明の別の好ましい実施形態において、主に縮合触媒を含み最終的に未反応の化合物(III)を含むPS相は、相分離後及び/又はステップc)で得られる反応混合物の非極性炭化水素溶媒(HS)による抽出後に得られ、ステップc)のさらなる反応で直接再使用される。
連続反応は一般に、固定床又は移動床の形態、好ましくは固定床の形態の処理済みベントナイト触媒を含み、例えば有機溶媒と化合物III及び化合物IV.a又はIV.bとの混合物が内部に供給される、少なくとも1つの反応器、例えば1、2、3、4、又は5個の反応器で、好ましくは1つの反応器で行われる。好ましい固定床運転モードにおいて反応器は、液溜め運転モード(sump operation mode)、すなわち反応混合物が底部から頂部へ誘導されるモードで、又は細流運転モード(trickle operation mode)、すなわち反応混合物が反応器を通って頂部から底部へ誘導されることになるモードで運転することができる。反応器の頂部から蒸気を排出させることにより、反応中に形成される水を除去し、これを凝縮させ、上記のように、最終的に非極性炭化水素溶媒(HS)、及び少量の未反応の化合物III、及び/又は反応生成物を含む有機相と、水相とに分離する。有機相は場合により少なくとも1つの反応器へ戻される。極性非プロトン性溶媒(PS)、存在する場合は非極性炭化水素溶媒(HS)、反応生成物、及び最終的には未反応の化合物IIIを含む反応混合物流を反応器の底部から排出させる。極性非プロトン性溶媒(PS)単独又は極性非プロトン性溶媒(PS)及び非極性炭化水素溶媒(HS)から成る混合物のどちらがステップc)における有機溶媒として使用されるかに応じて、所望の反応生成物は相分離によって及び/又は非極性炭化水素溶媒(HS)による抽出によって、得られた反応混合物から分離される。反応生成物を次いで精製するか、又は反応生成物に直接次の反応ステップを施すことができる。
ステップc)の反応における触媒空間速度は、好ましくは触媒1kg及び1時間当たり化合物IV.a又はIV.bが0.1〜50kgの範囲、特に触媒1kg及び1時間当たり化合物IV.a又はIV.bが0.2〜30kgの範囲である。
少なくとも1つの反応器は、液相中で不均一系触媒による化学反応を行うのに適している任意の望ましい反応器から選択してもよい。
適切な反応器は、非逆混合反応器(non-back-mixed reactor)、例えば内部構造物を備えた管型反応器又は滞留時間容器などであるが、好ましくは逆混合反応器、例えば撹拌槽反応器又はループ反応器である。しかし、連続的逆混合反応器及び非逆混合反応器の組み合わせを使用することも可能である。
場合により、いくつかの反応器を多段階装置において組み合わせることもできる。そのような反応器は、例えば、シーブトレイが組み込まれたループ反応器、カスケード式容器、中間供給点を有する管型反応器、又は撹拌カラムである。
ステップd):
化合物IのR4がC1〜C6-アルカノイルから選択される場合、ステップc)で得られる縮合生成物をエステル化触媒の存在下でC2〜C7-カルボン酸と又はC2〜C7-カルボン酸無水物と反応させる。
この方法のステップd)で適用できる適切なエステル化触媒は当業者に周知である。適切なエステル化触媒は、例えば金属系触媒、例えば金属、金属酸化物、又は金属塩、例えば金属アルコキシレートなどの形態の鉄、カドミウム、コバルト、鉛、亜鉛、アンチモン、マグネシウム、チタン、及びスズ触媒;鉱酸、例えば硫酸、塩酸、又はリン酸など;又は有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸若しくはパラトルエンスルホン酸などである。
あるいは、ステップd)で得られる縮合生成物を塩基の存在下で活性化C2〜C7-カルボン酸と反応させる。
この方法のステップd)で適用できる適切な活性化C2〜C7-カルボン酸は、例えばC2〜C7-カルボン酸ハロゲン化物、例えばC2〜C7-カルボン酸塩化物、臭化物、又はヨウ化物などである。
ステップii)で適用できる適切な塩基は、例えば有機塩基、例えば第3級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミンなど、又は塩基性N-複素環、例えばモルホリン、ピリジン、ルチジン、DMAP、DABCO、DBU、又はDBNなどである。
これらのエステル化反応の個々の反応条件は当業者に周知である。
好ましくは、この方法のステップd)において、ステップb)で得られる縮合生成物をエステル化触媒の存在下でC2〜C7-カルボン酸と又はC2〜C7-カルボン酸無水物と反応させる。
本発明の好ましい実施形態において、ステップd)で使用されるエステル化触媒は、上記で定義される酸性不均一系触媒から選択される。
本発明のより好ましい実施形態において、ステップc)で適用されるのと同じ酸性不均一系触媒の存在下でステップd)を行う。
好ましくは、このより好ましい実施形態において、ステップc)及びd)で使用される酸性不均一系触媒をステップd)の反応の完了後に反応混合物から分離し、ステップc)のさらなる反応で再使用する。不均一系縮合触媒のリサイクルは、処理済みベントナイト触媒に関してステップc)において上記に記載されるように行われる。
本発明のさらにより好ましい実施形態において、ステップd)のエステル化反応は、上記で定義される処理済みベントナイト触媒の存在下、特に酸処理済みベントナイト触媒の存在下で行われる。
本発明の特定の好ましい実施形態において、ステップc)の反応及びステップd)のエステル化反応は、同じ処理済みベントナイト触媒の存在下、特に酸処理済みベントナイト触媒の存在下で行われる。
好ましくは、この特定の実施形態においても、ステップc)及びd)で使用される処理済みベントナイト触媒をステップd)の反応の完了後に反応混合物から分離し、ステップc)について上記で記載されるように、ステップc)のさらなる反応で再使用する。
本発明の特別な実施形態において、ステップc)及びd)の反応は、上記で定義される少なくとも1つの極性非プロトン性溶媒(PS)の存在下で、又は上記で定義される少なくとも1つの極性非プロトン性溶媒(PS)及び上記で定義される少なくとも1つの非極性炭化水素溶媒(HS)から成る溶媒混合物中で行われる。
本発明のより特別な実施形態において、ステップc)及びd)はカーボネート溶媒の存在下で行われる。
本発明の別の特別な実施形態において、上記のようなカーボネート溶媒/非極性炭化水素溶媒混合物の存在下で、ステップc)及びd)の反応を行う。
適切で好ましいカーボネート溶媒、並びに存在する場合は適切で好ましい非極性炭化水素溶媒(HS)は、上記で定義される通りである。
さらにより好ましくは、この特別な実施形態において、ステップc)で適用されるのと同じカーボネート溶媒中、及び存在する場合は同じ非極性炭化水素溶媒(HS)中で、ステップd)を行う。特に、ステップc)で得られる反応混合物をステップd)の反応で直接使用する、すなわちステップc)及びステップd)はワンポット反応として行われる。
ステップd)で得られる反応生成物、すなわち式(I)の化合物は、従来の方法で、例えば存在する場合は固体触媒をろ過することにより;必要に応じて非極性炭化水素溶媒(HS)を添加し;相を分離させることにより;適切な場合はクロマトグラフ法を使用することにより、蒸留により、又は適用可能な場合は再結晶により粗生成物を精製することにより、後処理することができる。
本発明の特別な実施形態において、ステップb)、c)、及びd)を同じカーボネート溶媒中、及び存在する場合は同じ非極性炭化水素溶媒(HS)中で行う。好ましくは、この特別な実施形態において、ステップb)で得られる反応混合物を水素化触媒の除去後にステップc)の反応で直接使用し、その後のステップc)で得られる反応混合物をステップd)の反応で直接使用する。
本発明の方法は、化合物(I)を高収率及び高選択的にもたらす。典型的には、適用可能な場合は再結晶、蒸留により、又はクロマトグラフ法を使用することにより、化合物(I)をさらに精製する。
一般に、ほんの少量しか副生成物は得られない。
一般式(I)の化合物の調製について先行技術に記載される方法を使用することにより得られる一般的な副生成物は例えば、スキーム4で図示できるような、化合物IV.a又はIV.bから望ましくない脱離反応により形成される、一般式X.1〜X.3のジエン化合物である。
Figure 2021534157
 (式中、
Xは上記で定義される通りであり、
X-2は好ましくは式X-2.a及びX-2.bの部位
Figure 2021534157
 (式中、
nは0〜2の整数であり、
*は分子の残り部分への結合点を示す)
から選択される)。
これらのジエン副生成物の形成は典型的には、カルボン酸、例えばシュウ酸、酒石酸、又はクエン酸などが縮合触媒として適用される場合に増加する。これらの酸は化合物IV.a又はIV.bとエステル中間体を形成することができ、これは容易に脱離して一般式X.1〜X.3の化合物となり得る。
一般式X.1〜X.3のジエン化合物はステップc)で化合物(III)と反応する場合もある。しかし、反応は化合物IV.a又はIV.bとの反応と比較して非常に遅い。そのためジエン化合物X.1〜X.3の形成は避けるべきである。
さらに、スキーム5に図示されるように、式XI-1のベンゾフラン異性体がヒドロキノン化合物(III)と化合物IV.aとの反応から形成されることがあり、これは所望の化合物(I)から分離することが困難である。
Figure 2021534157
本発明の方法を使用することにより、これらの一般的な副生成物の形成を良好に抑制することができる。
以下の実施例は本発明のさらなる説明を示す。これらの実施例は本発明を制限するものとして理解されるべきではない。
略称:
GC ガスクロマトグラフを表す
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
TMH トリメチルヒドロキノン(2,3,5-トリメチルヒドロキノン)を表す
TMQ トリメチルキノン(2,3,5-トリメチルキノン)を表す
PC プロピレンカーボネート
EC エチレンカーボネート
1. 分析論:
1.1 生成物の純度の決定:
生成物の純度をガスクロマトグラフィーの面積%により決定した。化合物I及びIIの収率は、ドコサンを内部標準として、n-ヘプタンを溶媒として使用してGC重量%により決定された。
GCシステム:Agilent 6980N、
GCカラム:Agilent DB-1:30m(長さ)、0.25mm(内径)、0.25マイクロメートル(フィルム厚さ)、
温度プログラム:10℃/分で80℃〜350℃、350℃で10分、合計運転時間:37分。
(最終)反応混合物中の化合物(III)の量をHPLC-重量%により決定した、
HPLC-系:Agilent Series 1200
HPLC-カラム:Agilent(登録商標)のZorbax Eclipse PAH、1.8μm、50×4.6mm
溶離液:
A:0.1vol% H3PO4を含む水;
B:アセトニトリル
Figure 2021534157
 検出器:UV検出器 λ=210nm、BW=5nm、流量:1.2mL/分、注入:2μL、温度:60℃、運転時間:20分、圧力:約130bar
1.2 BET表面積の決定:
システム:Quantachrome Autosorb自動ガス収着システム6B、シリアル番号:10896010901;
ソフトウェア:AS-3及びAS-6のためのWindows(登録商標)用Autosorb、バージョン1.22;
試料重量:0.28〜0.43gの固体触媒(例えば処理済みベントナイト触媒);
浴温度:77.4K;
運転時間:64〜106.7分;
測定用ガス:窒素;ガスの純度:窒素5.0;
測定前の乾燥:ロータリーベーンポンプ及び最後はターボ分子ポンプにより120℃、1mbar未満で16時間;
システムパラメーター:断面積16.2Å/分子;
多点BET:5点 p/po;0.05≦p/po≦0.30。
1.3 固体触媒の残留酸性度の決定(mg KOH/g固体触媒):
固体触媒(例えば処理済みベントナイト触媒)の残留酸性度の決定は、最初に一定量の固体触媒を含む水性懸濁液を以下のように調製するようにして行われる。すなわち1.0g〜1.5gの固体触媒を50mLの脱イオン水中に懸濁させ、1時間撹拌する。あらかじめキャリブレーションしたKCl-pH電極をこの懸濁液中に入れる。次いで規定の濃度である0.1mol/Lを有するNaOH水溶液で固体触媒の懸濁液のpH値がアルカリ領域(変曲点)に切り替わるまでこの水性懸濁液を滴定し、これが滴定の終点を表す。変曲点に到達するのに使用されたNaOH溶液のmLでの体積V1を記録する。
さらに、50mLの脱イオン水を使用して同様の方法でブランクの測定を行う。使用されたNaOH溶液のmLでの体積V2を記録する。
次いで、全酸価として決定される、固体触媒試料の残留酸性度(mg KOH/g固体触媒)を、以下の式に基づいて計算する:
Figure 2021534157
 56.1g/molは定数を表す(KOHのモル質量、g/mol);
m1は、測定試料、すなわち固体触媒試料のグラムでの質量である;
V1は、触媒懸濁液を中和するのに使用されたNaOH溶液のミリリットルでの体積である(変曲点に到達するまでの体積);
V2は、ブランクの測定に使用されたNaOH溶液のミリリットルでの体積である(変曲点に到達するまでの体積、通常は体積消費はない/ブランクは典型的にはゼロ);
CはNaOH溶液のモル/リットルでの濃度である;
tはNaOH溶液の力価である。
残留酸性度の決定は、1回繰り返され、したがって2回決定される。
1.4 触媒の密度の決定:
装置:比重瓶シリーズAccuPyc II 1340
会社:Micromeritics
不活性ガス:ヘリウム
試料重量:2.1〜4.8g
試料チャンバー:10mL
99サイクル及び各サイクルで5回の繰り返しを含むプログラム「分析条件」を使用した。
測定前に試料を120℃、1mbar未満の真空で16時間処理した。
密度[g/ccm]=試料の質量[g]/試料の体積[ccm]
1. 調製実施例
適用される酸処理済みベントナイト触媒の由来及び仕様:
以下の調製実施例で触媒として使用される酸処理済みベントナイトは、社内で開発されたBASF SE社の酸処理済みベントナイト(BASF SE内部材料)、又はSigma Aldrich社から若しくはClariant Produkte GmbH社から入手可能な酸処理済みベントナイトのいずれかである。
以下の仕様を有するベントナイト触媒を適用した:
Figure 2021534157
BASF SE社の酸処理済みベントナイト触媒(触媒1〜5)の調製において、高品質で知られているAberdeen粘土を天然ベントナイト出発物質として使用した。硫酸を使用してこれらのベントナイトを活性化させ、続いて最終的な粒状無機触媒へ転化させる。
一般的な反応手順及び注意:
反応の進行は薄層クロマトグラフィー及びGCによりモニタリングされる。
ステップ1:TMQからTMHへの還元
ステップ2:Friedel-Craftsアルキル化及び縮合
別段の注記のない限り、すべての反応はガラスフラスコ中でブレード撹拌機及びディーンスタークトラップを使用して行われ、ディーンスタークトラップは
- HS及びPSの混合物を溶媒として使用する場合、採用されるHSで満たされ、
- 水との共沸混合物を形成しない溶媒としてPSを使用する場合、空のままにされ、
- 水との共沸混合物を形成する溶媒を使用する場合、水と共に共沸により除去される、採用される溶媒(水とは異なる)で満たされる。
ステップ3:エステル化
2.1 2,3,5-トリメチルヒドロキノンの調製(ステップ1)
4gの2,3,5-トリメチルキノン(99.6%、26.5mmol)を76g(63.1mL)のプロピレンカーボネート中に室温で溶解させる。0.4gのパラジウム炭(10%、0.38mmol、0.01当量)を加え、8barの水素圧力及び64℃で23時間、得られる反応混合物を水素化させる。6時間の反応時間後、ろ過した反応混合物はほんのわずかに黄色がかった溶液であり、23時間の反応時間後は無色溶液である。以下のGC分析が得られる:
Figure 2021534157
2.2 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ1及び2):
2,3,5-トリメチルヒドロキノンの調製
14gの2,3,5-トリメチルキノン(99.6%、92.85mmol)を79.3g(65.9mL)のプロピレンカーボネート中に室温で溶解させる。2.8gのパラジウム炭(10%、2.6mmol、0.03当量)を加え、得られる反応混合物を8barの水素圧力及び88℃で23時間水素化させる。次いで、反応混合物をただちにろ過し、83.3gのほぼ無色の溶出液(97.6GC面積%のTMH及び0.05GC面積%のTMQ)を得る。
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製(触媒2):
プロピレンカーボネート中の粗製TMH(分析後の81.4g、仮定:収率100%:92.85mmol、1.7当量)へ、0.19gの触媒2(真空乾燥炉内で120℃/50mbarにおいて一晩乾燥させた)/g TMH(2.7gの触媒2)を加える。反応混合物を120〜125℃となるようにさせ、15分撹拌する。次いで、16.45gのイソフィトール(97.4%、54mmol)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。125℃で4時間、室温で一晩、及び125℃でさらに4時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温となるようにさせ、20mLのヘプタンを加え、これをさらに15分撹拌し、次いでセライトでろ過して触媒2を除去した。ろ過ケーキを6×20mLのヘプタン及び3×20mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。相分離後、プロピレンカーボネート相を4×25mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で溶媒を除去する。24.09gの粗製アルファトコフェロール(91.6GC面積%及び85.66GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として収率89%で得る(2ステップにわたるGC重量%に基づく)。各ステップの平均収率は94.5%である。
2.3 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒1):
233.57g(193.99mL)のプロピレンカーボネート及び0.22gの触媒1(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(21.75gの触媒1)を窒素ガス流下で120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、100.11g(652.5mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、136.35g(162.13mL)のイソフィトール(447.9mmol、純度97.4%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。120〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒1を除去する。ろ過ケーキを6×130mLのヘプタン及び3×130mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×190mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50〜55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。200gの粗製アルファトコフェロール(94.6GC面積%及び94.53GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは98%の収率に相当する。
2.4 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒1):
138.08g(141.91mL)のジエチルカーボネート及び0.22gの触媒1(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒1)を窒素ガス流下で120〜123℃まで加熱し、15分撹拌する。懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.76g(54.41mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.2%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:124〜119℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。120〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒1を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタンで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。析出が見られる溶出液をその後ろ過し、50〜55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で溶媒を除去する。68.84gの粗製アルファトコフェロール(84.8GC面積%及び78.79GC-重量%)を赤褐色、粘性の、濁った残渣として得る。これは84%の収率に相当する。
2.5 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒1):
80.55g(71.92mL)のガンマブチロラクトン及び0.22gの触媒1(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒1)を窒素ガス流下で120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.76g(54.3mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.4%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。120〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒1を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び3×45mLのガンマブチロラクトンで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。ガンマブチロラクトン相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50〜55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。68.71gの粗製アルファトコフェロール(89.7GC面積%及び78.38GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは83%の収率に相当する。
2.6 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒1):
この反応は、水の除去を行わず、したがってディーンスタークトラップを使用せずに行った。使用される装置はフラスコ、ブレード撹拌機、及び還流凝縮器から成る。
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.22gの触媒1(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒1)を窒素ガス流下で120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.86g(54.5mL)のイソフィトール(150mmol、純度97%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加える(反応混合物の温度:120〜125℃)。123〜124℃で4時間、室温で一晩、及び124℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いでセライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒1を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50〜55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。66.04gの粗製アルファトコフェロール(92.7GC面積%及び84.55GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは86%の収率に相当する。
2.7 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒2):
103.14g(78.081mL)のプロピレンカーボネート、47.73g(67.9mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜125℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120℃まで加熱する。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。123〜126℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を60℃未満まで冷却し、50gのプロピレンカーボネートを加える。次いで、反応混合物を室温までさらに冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのオクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。エチレン／プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたオクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50〜55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。63.66gの粗製アルファトコフェロール(95.5GC面積%及び91.44GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは90%の収率に相当する。
2.8 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒2):
232.63g(193.21mL)のプロピレンカーボネート、118.06g(167.9mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.22gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜125℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、99.7g(625.5mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び123℃まで加熱する。次いで、137.22g(163.17mL)のイソフィトール(435mmol、純度94%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:125〜123℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。123〜125℃で4時間、室温で一晩、及び125℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×130mLのヘプタン及び3×130mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×190mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン/n-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50〜55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。199.16gの粗製アルファトコフェロール(92.6GC面積%及び87.57GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは93%の収率に相当する。
2.9 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒2):
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.22gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒2)を50〜90℃まで加熱し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を150℃まで加熱し、45.76g(54.3mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.4%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加える。6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。65.61gの粗製アルファトコフェロール(92.5GC面積%及び84.73GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは86%の収率に相当する。
2.10 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒2):
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.33gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(11.25gの触媒2)を窒素ガス流下で120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(3当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、22.88g(27.21mL)のイソフィトール(75mmol、純度97.2%、1当量)を1時間かけて反応混合物へ連続的に加える(反応混合物の温度:121〜125℃)。120〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。33.99gの粗製アルファトコフェロール(95.2GC面積%及び88.45GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは93%の収率に相当する。
2.11 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒2):
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート、39.79g(58.18mL)のn-ヘプタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのヘプタン)、及び0.22gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽くn-ヘプタン加熱還流させ(反応混合物の温度:100℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び100℃まで加熱する。次いで、45.86g(54.52mL)のイソフィトール(150mmol、純度97%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:100〜102℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。103〜104℃で6時間、室温で一晩、及び102℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン/n-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。63.99gの粗製アルファトコフェロール(88.9GC面積%及び85.26GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは84%の収率に相当する。
2.12 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒3):
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.22gの触媒3(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒3)を窒素ガス流下で120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.86g(54.52mL)のイソフィトール(150mmol、純度97%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加える(反応混合物の温度:122〜125℃)。120〜125℃で4時間、室温で週末の間、及び120℃〜125℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒3を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。65.43gの粗製アルファトコフェロール(94.1GC面積%及び87.05GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは88%の収率に相当する。
2.13 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒4):
80.22g(66.63mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒4(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒4)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜122℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120℃まで加熱する。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:118〜120℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。121〜124℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒4を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。64.06gの粗製アルファトコフェロール(9.05GC面積%及び86.86GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは86%の収率に相当する。
2.14 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒5):
80.22g(66.63mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒5(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒5)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜121℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120℃まで加熱する。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:115〜120℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。119〜123℃で4時間、室温で週末の間、及び122℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒5を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。65.08gの粗製アルファトコフェロール(87.3GC面積%及び85.15GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは86%の収率に相当する。
2.15 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒6):
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.33gの触媒6(未乾燥)/g TMH(11.25gの触媒6)を窒素ガス流下で120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.76g(54.3mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.4%、1当量)を1時間かけて反応混合物へ連続的に加える(反応混合物の温度:122〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。122〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタン及びセライトを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、ガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過してセライト及び触媒6を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。64.75gの粗製アルファトコフェロール(86.7GC面積%及び81.19GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは81%の収率に相当する。
2.16 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒7):
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.33gの触媒7(未乾燥)/g TMH(11.25gの触媒7)を窒素ガス流下で120〜122℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.76g(54.3mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.4%、1当量)を1時間かけて反応混合物へ連続的に加える(反応混合物の温度:120〜124℃)。120〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒7を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。64.76gの粗製アルファトコフェロール(91.8GC面積%及び86.01GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは86%の収率に相当する。
2.17 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒8):
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.44gの触媒8(未乾燥)/g TMH(15gの触媒8)を窒素ガス流下で120℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.76g(54.3mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.4%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加える(反応混合物の温度:121〜125℃)。121〜125℃で4時間、室温で一晩、及び120〜125℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却する。45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で混合物をろ過して触媒8を除去する。ろ過ケーキを6×45mLのヘプタン及び4×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。64.27gの粗製アルファトコフェロール(75.8GC面積%及び87.13GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは87%の収率に相当する。
2.18 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の調製(ステップ2;触媒9):
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート及び0.33gの触媒9(未乾燥)/g TMH(11.25gの触媒9)を窒素ガス流下で120℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び120〜125℃まで加熱する。次いで、45.67g(54.3mL)のイソフィトール(150mmol、純度97.4%、1当量)を1時間かけて反応混合物へ連続的に加える(反応混合物の温度:123〜125℃)。125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を分析する:30GC面積%のTMH、5GC面積%のフィタジエン、19GC面積%のPhytyl-TMH、アルファトコフェロールなし。反応混合物を捨てる。
2.19 2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の連続調製(ステップ2;触媒9):
適用される触媒:
セライトにより1:1の質量比で「希釈」されたThales Nano社のモンモリロナイトK10(3〜4のpH、表面積)をカートリッジ(いわゆるCatCart)へ充填する。採用したCatCartカートリッジのサイズはサイズ70×4mm、充填質量は459mgであった。
連続調製の手順:
ビス(2-メトキシエチル)エーテル(=ジグリム)中のTMHの8wt%溶液及びビス(2-メトキシエチル)エーテル(=ジグリム)中のイソフィトールの10.4wt%溶液を、5mL/時間の体積流量でK10及びセライトを充填した上記のCatCart上へポンプで注ぎ入れ、200℃まで加熱する。触媒CatCartを垂直に置く。
反応の進行はGCによりモニタリングされる。2,5,7,8-テトラメチル-2-[4,8,12-トリメチルトリデシル]-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-6-オール(全ラセミ型アルファトコフェロール)の61.3GC面積%、TMHの19.4GC面積%、及びフィタジエンの13.5GC面積%を得る。
2.20 全ラセミ型アルファトコフェロールアセテートの調製(ステップ1、2、及び3):
2,3,5-トリメチルヒドロキノンの調製
14gの2,3,5-トリメチルキノン(99.6%、92.85mmol)を79.7g(66.2mL)のプロピレンカーボネートに室温で溶解させる。2.8gのパラジウム炭(10%、2.63mmol、0.03当量)を加え、8barの水素圧力及び87〜93℃で22.5時間、得られる反応混合物を水素化させる。ろ紙をのせた温めたガラス吸引フィルターD4を使用して反応混合物を温度及び窒素下でろ過し、84.31gの溶出液(95.3GC面積%のトリメチルヒドロキノン及び0.28GC面積%のトリメチルキノン)を得る。
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製(触媒2)
第1のステップで得られたプロピレンカーボネート中の粗製トリメチルヒドロキノン(82.83g、1.73当量、収率100%の仮定、92.85mmol)へ、0.19gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させた)/g TMH(2.69gの触媒2)を加え、120℃まで加熱し、120〜124℃で15分撹拌する。次いで、16.38g(19.47mL)のイソフィトール(53.8mmol、純度97.4%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:124〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。125℃で5時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温で一晩撹拌する。
全ラセミ型アルファトコフェロールアセテートの調製(触媒2)
第2のステップで得られた褐色の懸濁液を50℃まで加熱し、22.19g(20.55mL)の無水酢酸(220mmol、4当量)を15分間にわたって連続的に加える。次いで、反応混合物を100℃まで加熱し、4時間撹拌する。室温まで冷却後、20mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを15分撹拌する。次いで、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4上で反応混合物をろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを6×20mLのヘプタン及び3×20mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×25mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。25.71gの粗製全ラセミ型アルファトコフェロールアセテート(89.28GC面積%)を褐色、透明、粘性の残渣として得る。これは90%の収率に相当する(3つのステップにかけてのGC面積%に基づく)。
2.21 全ラセミ型アルファトコフェロールアセテートの調製(ステップ2及び3)
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製(触媒2)
100.29g(83.3mL)のプロピレンカーボネート及び35.15gの触媒2を加え、120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、22.92g(150mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.0当量)を加える。次いで混合物を再び120℃まで加熱する。次いで、46.75g(55.59mL)のイソフィトール(154.5mmol、純度98%、1.03当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜123℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。123〜124℃で4時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温で一晩撹拌する。
全ラセミ型アルファトコフェロールアセテートの調製(触媒2)
前のステップで得られた褐色の懸濁液へ、30.94g(28.64mL)の無水酢酸(300mmol、2当量)を10分間にわたって連続的に加える。次いで、反応混合物を2時間反応蒸留させる(500mbar、内部温度87〜92℃、移行温度28〜33℃、油浴温度100℃)。次いで、反応混合物を室温にさせ、45mLのヘプタンを反応混合物へ加え、これを室温で15分撹拌する。次いで、これをガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。71.79gの粗製全ラセミ型アルファトコフェロールアセテート(88.08GC面積%)を、0.18GC面積%のアルファトコフェロールを含有する褐色、透明、粘性の残渣として得る。これは89%の収率に相当する(2つのステップにかけてのGC面積%に基づく)。
2.22 ベントナイト触媒の乾燥温度の効果:
TMHとIPとの縮合反応における使用前のベントナイト触媒の乾燥の効果を調べた。625.5mmolのTMHではなくここでは225mmolのTMHを適用したことを除いて(他の反応物の量はそれに応じて適合させた)、実施例2.8と同様に2つの反応を行った。結果を表1にまとめる。
Figure 2021534157
TMHとIPとのベントナイト触媒反応において、使用前のベントナイト触媒の乾燥は、ここで適用される反応条件下(例えば適用されるPC/オクタン溶媒混合物)において触媒回転率を改善させる可能性がある。
アルファトコフェロールの収率は、ベントナイト触媒2の乾燥温度の上昇と共に79%(未乾燥の触媒2)から93%(120℃、50mbar、真空乾燥炉にて一晩乾燥させた触媒2)へ増加する。
[実施例2.22.1]
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.22g(66.63mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.74gの触媒2(乾燥させないまま)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽く加熱還流させ(反応混合物の温度:109℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び113℃まで軽く加熱還流させる。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:113〜112℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。118〜123℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。59.31gの粗製アルファトコフェロール(89.7GC面積%及び85.47GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは79%の収率に相当する。
[実施例2.22.2]
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.22g(66.6mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒2(60℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽く加熱還流させ(反応混合物の温度:115〜117℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び118℃まで軽く加熱還流させる。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:119〜117℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。120〜124℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。61.10gの粗製アルファトコフェロール(91.1GC面積%及び86.31GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは82%の収率に相当する。
[実施例2.22.3]
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.22g(66.63mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒2(100℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽く加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜121℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び122℃まで軽く加熱還流させる。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:122〜121℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。123〜125℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。65.91gの粗製アルファトコフェロール(92.1GC面積%及び86.47GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは88%の収率に相当する。
[実施例2.22.4]
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.22g(66.6mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽く加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜121℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び121℃まで軽く加熱還流させる。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:115〜121℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。118〜123℃で6時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。68.47gの粗製アルファトコフェロール(91.2GC面積%及び87.93GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは93%の収率に相当する。
2.23 ステップ2におけるベントナイト触媒のリサイクル:
Friedel-Craftsアルキル化及び縮合反応で適用されるベントナイト触媒のリサイクルの可能性を評価した。下記のようにいくつかの反応を行い(実施例2.23.1)、ここではベントナイト触媒2を各反応で回収しその後の同一の反応で再使用した。
ベントナイト触媒2のリサイクルをFriedel-Craftアルキル化及び縮合反応について5回繰り返して示し、その他は同一条件下とした(表2の実施例2.23.1.〜2.23.6.を参照)。収率は誤差の範囲内で再現させることができる。
Figure 2021534157
[実施例2.23.1]
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.22g(66.63mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.65gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(22.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜121℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び121℃まで加熱する。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:116〜121℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。120〜122℃で4時間、室温で一晩、及び122℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、ガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。残渣を吸引して乾燥させ、窒素流中で一晩さらに乾燥させる(未乾燥重量:40.20g、乾燥重量:38.11g)。このようにしてリサイクルされたベントナイト触媒2を実施例2.23.2で再び適用する。
すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。64.90gの粗製アルファトコフェロール(92.0GC面積%及び86.02GC重量%)を赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは86%の収率に相当する。
[実施例2.23.2]
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.22g(66.63mL)のプロピレンカーボネート、40.71g(57.91mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び33.11gの実施例2.23.1.の触媒2を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜124℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.38g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び122℃まで加熱する。次いで、45.39g(53.97mL)のイソフィトール(150mmol、純度98%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:119〜122℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。122℃で2時間、室温で一晩、及び123〜124℃でさらに4時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、ガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。残渣を吸引して乾燥させ、窒素流中で週末の間さらに乾燥させる(乾燥重量:33.33g)。このようにしてリサイクルされたベントナイト触媒2を実施例2.23.3で再び適用する。
すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン/n-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。65.62gの粗製アルファトコフェロール(92.6GC面積%及び86.04GC重量%)を赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは87%の収率に相当する。
実施例2.23.3〜2.23.6は実施例2.23.2に記載のように行う。
2.24 ステップ2及び3におけるベントナイト触媒のリサイクル:
[実施例2.24.1]
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
100.29g(83.3mL)のプロピレンカーボネート及び1.01gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(23.17gの触媒2)を123〜124℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、22.92g(150mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.0当量)を加える。次いで混合物を120℃まで再び加熱する。次いで、46.75g(55.59mL)のイソフィトール(154.5mmol、純度98%、1.03当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜121℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。120〜125℃で4時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温で撹拌する。
全ラセミ型アルファトコフェロールアセテートの調製
前のステップで得られた褐色の懸濁液へ、30.94g(28.64mL)の無水酢酸(300mmol、2当量)を10分間にわたって連続的に加える。次いで、反応混合物を1時間反応蒸留させる(310〜335mbar、内部温度74〜88℃、移行温度28〜45℃、油浴温度100℃)。反応混合物を室温で常圧において週末の間撹拌する。次いで、反応混合物を1時間さらに反応蒸留させる(310〜335mbar、内部温度64〜67℃、移行温度32〜34℃、油浴温度75℃)。次いで、反応混合物を室温にさせ、45mLのヘプタンを加え、反応混合物を15分撹拌する。次いで、ガラス吸引フィルターD4上でこれをろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。残渣を吸引して乾燥させ、窒素流中で3日間さらに乾燥させる(未乾燥重量:42.76g、乾燥重量:35.15g)。このようにしてリサイクルされたベントナイト触媒2を実施例2.24.2で再び適用する。
すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。68.80gの粗製全ラセミ型アルファトコフェロールアセテート(79.90GC面積%)を、8.34GC面積%のアルファトコフェロールを含有する黄土色、透明、粘性の残渣として得る。これは78%の収率に相当する(2つのステップにかけてのGC面積%に基づく)。
[実施例2.24.2]
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
100.29g(83.3mL)のプロピレンカーボネート及び実施例2.24.1からの35.15gの触媒2を加え、120〜125℃まで加熱し、15分撹拌する。次いで懸濁液を90℃未満まで冷却し、22.92g(150mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.0当量)を加える。次いで混合物を120℃まで再び加熱する。次いで、46.75g(55.59mL)のイソフィトール(154.5mmol、純度98%、1.03当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜123℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。123〜124℃で4時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温で週末の間撹拌する。
全ラセミ型アルファトコフェロールアセテートの調製
前のステップで得られた褐色の懸濁液へ、30.94g(28.64mL)の無水酢酸(300mmol、2当量)を10分間にわたって連続的に加える。次いで、反応混合物を2時間反応蒸留させる(500mbar、内部温度87〜92℃、移行温度28〜33℃、油浴温度100℃)。次いで、反応混合物を室温にさせ、45mLのヘプタンを加え、反応混合物を15分撹拌する。次いで、ガラス吸引フィルターD4上でこれをろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのヘプタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのヘプタンで抽出する。合わせたヘプタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、50℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。71.79gの粗製全ラセミ型アルファトコフェロールアセテート(88.08GC面積%)を、0.18GC面積%のアルファトコフェロールを含有する褐色、透明、粘性の残渣として得る。これは89%の収率に相当する(2つのステップにかけてのGC面積%に基づく)。
2.25 カーボネート溶媒中で過剰量で使用されるTMHのリサイクル:
カーボネート溶媒と共にFriedel-Craftアルキル化及び縮合反応において適用される未反応の過剰のTMHのリサイクルの可能性を評価した。625.5mmolのTMHではなくここでは225mmolのTMHを適用したこと(他の反応物の量はそれに応じて適合させた)、及び未反応の過剰のTMHを反応の完了後にカーボネート溶媒中で回収しその後の同一の反応で再使用することを除いて、実施例2.8と同様に2つの反応を行った。両方の反応において、得られる収率は同一であった(下記の実施例2.25.1及び2.25.2、各ケースにおいて87%の収率)。したがって、未反応の過剰のTMHをカーボネート溶媒と共に良好にリサイクルすることができる。
[実施例2.25.1]
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
80.55g(66.9mL)のプロピレンカーボネート、40.9g(58.18mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.22gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜125℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、34.52g(225mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.5当量)を加える。次いで混合物を再び121℃まで加熱する。次いで、45.86g(54.52mL)のイソフィトール(150mmol、純度97%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。124〜125℃で4時間、室温で一晩、及び125℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。64.58gの粗製アルファトコフェロール(93.1GC面積%及び87.24GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは87%の収率に相当する。さらに、93.6GC面積%、6.2HPLC重量%の未反応TMHを含有する、172.31gの赤色、透明のプロピレンカーボネート相を得る。これは93%のTMHの回収に相当する(過剰に使用される75mmolのTMHのうち70mmol)。85.87gのこのプロピレンカーボネート相を2.25.2でリサイクルする。
Figure 2021534157
[実施例2.25.2]
全ラセミ型アルファトコフェロールの調製
85.87gの2.25.1のプロピレンカーボネート相(5.32g、34.96mmol、0.23当量のTMHを含有する)、40.9g(58.18mL)のn-オクタン(それに加えてディーンスタークトラップ中の60mLのオクタン)、及び0.22gの触媒2(120℃、50mbarで一晩乾燥させる)/g TMH(7.5gの触媒2)を窒素ガス流下で軽くn-オクタン加熱還流させ(反応混合物の温度:120〜123℃)、還流下で15分撹拌する。次いで懸濁液を80℃未満まで冷却し、29.16g(190.04mmol)のトリメチルヒドロキノン(1.23当量;全体で1.46当量)を加える。次いで混合物を再び120℃まで加熱する。次いで、47.2g(56.12mL)のイソフィトール(154.4mmol、純度97%、1当量)を2時間かけて反応混合物へ連続的に加え(反応混合物の温度:120〜125℃)、その間反応中に形成される水を蒸留により除去する。124〜125℃で4時間、室温で一晩、及び125℃でさらに2時間のさらなる反応時間の後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを充填したガラス吸引フィルターD4でろ過して触媒2を除去する。ろ過ケーキを3×45mLのn-オクタン及び3×45mLのプロピレンカーボネートで洗浄する。すべての母液及び洗浄液を集め、合わせる。溶出液の相を分離する。プロピレンカーボネート相を4×65mLのn-オクタンで抽出する。合わせたn-オクタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、55℃/5mbarの減圧下及び15分のオイルポンプの真空下で揮発性物質を除去する。65.70gの粗製アルファトコフェロール(92.9GC面積%及び87.71GC重量%)を暗赤色、透明、粘性の残渣として得る。これは87%の収率に相当する。さらに、91.5GC面積%、5.5HPLC重量%の未反応TMHを含有する196.85gの赤色、透明のプロピレンカーボネート相を得る。これは99%超のTMHの回収に相当する(過剰に使用される71mmolのTMHのうち71mmol)。
Figure 2021534157

Claims (18)

  1. 一般式Iの化合物
    Figure 2021534157
     (式中、
    R1、R2、及びR3は互いに独立に水素及びメチルから選択され、
    R4は水素及びC1〜C6-アルカノイルから選択され、
    XはC1〜C20-アルキル及びC2〜C20-アルケニルから選択される)
    を調製する方法であって、
    a)一般式IIのキノン化合物
    Figure 2021534157
     (式中、R1、R2、及びR3は上記で定義される通りである)
    を準備するステップ、
    b)ステップa)で準備された式IIのキノン化合物を、水素、水素化触媒の存在下、及びカーボネート溶媒の存在下で接触水素化させて一般式IIIのヒドロキノン化合物
    Figure 2021534157
     (式中、R1、R2、及びR3は上記で定義される通りである)
    を得るステップ、
    c)ステップb)で得られたヒドロキノン化合物IIIを縮合触媒の存在下で一般式IV.a又はIV.bの不飽和化合物
    Figure 2021534157
     (式中、
    Xは上記で定義される通りであり、
    YはOH、ハロゲン、-O-R11、-S-R12、及び-SO2-R12から選択され、
    R11はC1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルカノイル、及びトリフルオロアセチルから選択され、
    R12はC1〜C6-アルキル、トリフルオロメチル、及びフェニルから選択され、フェニルは非置換であるか又はハロゲン及びメチルから選択される1、2、3、4、若しくは5個の基で置換されている)
    と反応させるステップ、並びに
    d)R4がC1〜C6-アルカノイルから選択される場合、ステップc)で得られた縮合生成物をエステル化触媒の存在下でC2〜C7-カルボン酸又はC2〜C7-カルボン酸無水物と反応させる、
    又はステップc)で得られた縮合生成物を塩基の存在下で活性化C2〜C7-カルボン酸と反応させるステップ
    を含む方法。
  2. カーボネート溶媒が、少なくとも1つの有機カーボネートから、並びに少なくとも1つの有機カーボネート及び少なくとも1つの非極性炭化水素溶媒から成る混合物から選択される、請求項1に記載の方法。
  3. 少なくとも1つの有機カーボネート及び少なくとも1つの非極性炭化水素溶媒から成る混合物中の有機カーボネートの含量が、混合物の総重量を基準として50〜99重量%の範囲である、請求項2に記載の方法。
  4. 非極性炭化水素溶媒が、5〜15個の炭素原子を有する直鎖及び分岐アルカン、5〜10個の炭素原子を有するシクロアルカン、並びに6〜12個の炭素原子を有する芳香族炭化水素から成る群から選択される、請求項2又は3に記載の方法。
  5. 有機カーボネートが、一般式V.a及びV.bの環状及び直鎖カーボネート
    Figure 2021534157
     (式中、
    R5、R6、及びR7は互いに独立に水素、メチル、及びエチルから選択され
    R8は水素、フェニル、及びC1〜C15-アルキルから選択され、C1〜C15-アルキルは非置換であるか、又はC1〜C3-アルコキシ、ポリアルキレンオキシド、フェニル、及びフェノキシから選択される1、2、又は3個の基で置換されており、
    R9は互いに独立にC1〜C4-アルキルから選択される)
    から選択される、請求項2から4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 有機カーボネートが、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、ブチレンカーボネート、2,3-プロピレンカーボネート、イソブチレンカーボネート、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、及びジ-n-プロピルカーボネートから選択される、請求項2から5のいずれか一項に記載の方法。
  7. 一般式I、II、及びIIIの化合物において、
    R1、R2、及びR3がメチルであり、
    R4が、存在する場合、水素又はエタノイルから選択される、
    請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
  8. Xがメチルであるか又は以下のX-1〜X-6
    Figure 2021534157
     (式中、*はクロマン環への結合点を示す)
    の意味の1つを有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
  9. ステップc)がカーボネート溶媒中で行われる、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
  10. ステップb)及びc)の各々において同じカーボネート溶媒が使用される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
  11. ステップc)が、ステップb)で使用されるカーボネート溶媒中で行われる、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
  12. ステップb)で得られた反応混合物が、水素化触媒の除去後にステップc)の反応において直接使用される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
  13. ステップc)で適用される縮合触媒が、酸性不均一系触媒から、特に処理済みベントナイト触媒から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
  14. ステップd)がカーボネート溶媒中で行われる、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
  15. ステップb)、c)、及びd)が同じカーボネート溶媒中で行われる、請求項14に記載の方法。
  16. ステップd)で適用されるエステル化触媒が、酸性不均一系触媒から、特に処理済みベントナイト触媒から選択される、請求項14又は15に記載の方法。
  17. ステップc)及びd)が同じ処理済みベントナイト触媒の存在下で行われる、請求項16に記載の方法。
  18. ステップc)で得られた反応混合物が、ステップd)の反応において直接使用される、請求項17に記載の方法。
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