DE69515750T3 - Verfahren zur Herstellung von Alpha-Tocopherol - Google Patents

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Noriyasu Kokubunji-shi Hirose
Hiroshi Motosu-gun Inoue
Toshio Hashima-shi Matsunami
Takashi Hashima-gun Yoshimura
Kouzou Haguri-gun Morita
Yuh Hashima-gun Horikawa
Noriyoshi Hashima-gun Iwata
Norio Tsukuba-shi Minami
Kenji Tsukuba-shi Hayashi
Chiaki Komaki-shi Seki
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • (a) Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von α-Tocopherol, nützlich als ein antisteriles Vitamin, ein hypolipidämisches blutflusssteigerndes Mittel, ein Sauerstoffradikalfänger, ein Mittel gegen die Zellalterung, ein Antioxidans und dergleichen.
  • (b) Beschreibung des verwandten Standes der Technik:
  • α-Tocopherol wurde bislang durch Kondensation von Trimethylhydrochinon mit der folgenden Formel (I):
  • Figure 00010001
  • Figure 00020001
  • In dieser Reaktion wird bevorzugt ein Lösungsmittel verwendet, z.B. um die Reaktionswärme zu kontrollieren und/oder die Viskosität der Reaktionsmischung zu erniedrigen. Im einzelnen werden Ethylacetat, Hexan, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder dergleichen verwendet. Unter diesen wird üblicherweise Ethylacetat verwendet.
  • Diese verbreitete Verwendung von Ethylacetat als Lösungsmittel bei der Herstellung von α-Tocopherol kann seiner geeigneten Löslichkeit für Trimethylhydrochinon (I) zugeschrieben werden und auch seiner reichlichen Verfügbarkeit zu niedrigen Kosten in der Industrie.
  • Ethylacetat hat jedoch Probleme, wie die, dass beim Waschen einer Reaktionsmischung nach der Reaktion Ethylacetat mit hoher Geschwindigkeit in die Wasserschicht gelangt, seine Wiedergewinnungsrate niedrig ist und die Behandlung des Abwassers, das beim Waschen entsteht, schwierig ist.
  • Weiterhin neigt Ethylacetat sehr stark zur Hydrolyse unter anderen Bedingungen als neutralen Bedingungen, insbesondere unter basischen Bedingungen. Es neigt auch dazu, eine Umesterung einzugehen. Infolge dieser Eigenschaften ergibt sich das weitere Problem, dass dann, wenn Ethylacetat bei der Herstellung von α-Tocopherol verwendet wird, die Nebenproduktion von α-Tocopherylacetat unvermeidlich ist.
  • Da α-Tocopherol und α-Tocopherylacetat extrem nahekommende physikochemische Eigenschaften haben, können sie nicht durch ein industrielles Reinigungsverfahren, wie eine Molekulardestillation, getrennt und gereinigt werden. Trotzdem muss α-Tocopherol eine extrem hohe Reinheit haben, wenn es als Medizin, als Basismaterial für Kosmetika, Lebensmittel oder dergleichen verwendet wird. Das Herstellungsverfahren von α-Tocopherol, welches Ethylacetat als Lösungsmittel verwendet, befriedigt daher nur schwer die Nachfrage nach solch hochreinem α-Tocopherol.
  • Andererseits kann die Verwendung eines einzelnen Typs eines nicht-polaren Lösungsmittels, wie Hexan, Benzol oder Toluol, beim Einfüllen oder beim Transport durch Rohrleitungen in einer trockenen Jahreszeit, wie dem Winter, statische Entladungen erzeugen, was Entzündungs- oder Explosionsgefahren mit sich bringt.
  • Wie oben beschrieben, ist das konventionelle Herstellungsverfahren von α-Tocopherol, welches Ethylacetat oder einen einzelnen Typ eines nicht-polaren Lösungsmittels verwendet, mit vielen Problemen im Hinblick auf Produktreinheit, Wirtschaftlichkeit, Abwasserbehandlung, Sicherheit und dergleichen, verbunden, was den lange bestehenden Wunsch nach einem ausgezeichneten industriellen Lösungsmittel zur Folge hat, welches solche konventionellen Lösungsmittel ersetzen kann.
  • Die japanische Patentanmeldung Nr. 2451376 offenbart die Herstellung von Tocopherol unter Verwendung einer Mischung von Ligroin und Methylacetat. US-4 168 271 offenbart die Herstellung von Tocopherol unter Verwendung einer Mischung von Lösungsmitteln, bestehend aus Ethylacetat mit Toluol oder Benzol.
  • React. Kinet. Catal. Lett., Bd. 47, Nr. 1, 59-64 (1992) offenbart ein Verfahren zum Herstellen von α-Tocopherolacetat, das von Trimethylhydrochinon und Isophytol ausgeht. Das Verfahren verwendet Heteropolysaurekatalysatoren und Butylacetat als eines der Lösungsmittel.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Im Hinblick auf die Verbesserung der oben beschriebenen Probleme der konventionellen Lösungsmittel haben die Erfinder eine ausführliche Untersuchung fortgesetzt. Im Ergebnis wurde festgestellt, dass die Verwendung eines Carbonatesters (IV) eines niederen Fettsäureesters (V) oder eines gemischten Lösungsmittels eines nicht-polaren Lösungsmittels (VI) und eines niederen Alkohols mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (VII) als Lösungsmittel es ermöglicht, α-Tocopherol unter Erreichung des obigen Ziels herzustellen. Die vorliegende Erfindung beruht auf diese, Befund.
  • Es ist daher ein erfindungsgemässes Ziel, einen hervorragenden industriellen Prozess zur Herstellung von α-Tocopherol, welches als ein antisteriles Vitamin, ein hypolipidämisches, blutflusserhöhendes Mittel, ein Sauerstoffradikalfänger, ein Mittel gegen die Zellalterung, ein Antioxidans und dergleichen nützlich ist, bereitzustellen.
  • Hier ist das in der erfindungsgemässen Praxis nützliche Trimethylhydrochinon (I) 2,3,5-Trimethyl-1,4-hydrochinon und wird durch die folgende Formel dargestellt:
  • Figure 00050001
  • Andererseits wird das Phytolderivat (II) durch die folgende Formel wiedergegeben:
    Figure 00050002
    worin L eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acetoxy-, Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe bezeichnet. Spezifische Beispiele des Phytolderivats (II) schliessen die folgenden Verbindungen ein, sind aber nicht darauf beschränkt:
    • (1) Phytol
    • (2) Phytylchlorid
    • (3) Phytylbromid
    • (4) Phytyliodid
    • (5) Phytylacetat
    • (6) Phytylmethansulfonat
    • (7) Phytylethansulfonat
    • (8) Phytylbenzolsulfonat und
    • (9) Phytyltoluolsulfonat
  • Das Isophytol (III) wird durch die folgende Formel wiedergegeben:
  • Figure 00060001
  • Weiter schliessen spezifische Beispiele des Carbonatesters (IV) die folgenden Verbindungen ein, sind aber nicht darauf beschränkt:
    • (1) Dimethylcarbonat
    • (2) Diethylcarbonat
    • (3) Dipropylcarbonat
    • (4) Methylethylcarbonat
    • (5) Ethylencarbonat und
    • (6) Propylencarbonat
  • Unter diesen sind Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Methylethylcarbonat und Propylencarbonat stärker bevorzugt.
  • Ausserdem wird der niedere Fettsäureester (V), der in der erfindungsgemässen Praxis nützlich ist, aus den folgenden Verbindungen ausgewählt:
    • (1) n-Propylacetat
    • (2) i-Propylacetat
    • (3) i-Butylacetat
    • (4) t-Butylacetat
    • (5) n-Amylacetat
    • (6) i-Amylacetat [CH3COOCH2CH2CH(CH3)2]
    • (7) sek-Amylacetat [CH3COOCH(CH3)CH2CH2CH3]
    • (8) t-Amylacetat [CH3OOOC(CH3)2CH2CH3]
    • (9) 2,2-Dimethylpropylacetat [CH3COOOH2C(CH3)3]
    • (10) 2-Methylbutylacetat [CH3COOOH2CH(CH3)CH2CH3]
    • (11) Methylpropionat
    • (12) n-Butylpropionat
    • (13) Ethylbutyrat
    • (14) i-Propylbutyrat
    • (15) Methylisobutyrat
    • (16) Ethylisobutyrat
    • (17) i-Butylisobutyrat
    • (18) Methylvalerat
    • (19) Ethylvalerat
    • (20) Methylisovalerat
    • (21) Ethylisovalerat
    • (22) Methylpivalat und
    • (23) Ethylpivalat
  • Von diesen sind n-Propylacetat, i-Propylacetat, i-Butylacetat, n-Butylpropionat, Ethylbutyrat, i-Propylbutyrat, Methylisobutyrat, Ethylisobutyrat, Methylvalerat, Ethylisovalerat und Ethylpivalat stärker bevorzugt.
  • Andererseits schliessen spezifische Beispiele des nichtpolaren Lösungsmittels (VI) die folgenden Verbindungen ein, sind aber nicht darauf beschränkt:
    • (1) Pentan
    • (2) Hexan
    • (3) Heptan
    • (4) Octan
    • (5) Ligroin
    • (6) Petrolether
    • (7) Cyclohexan
    • (8) Benzol
    • (9) Toluol und
    • (10) Xylol
  • Unter diesen sind Hexan, Heptan, Ligroin, Cyclohexan, Toluol und Xylol stärker bevorzugt.
  • Schliesslich schliessen spezifische Beispiele des niederen Alkohols mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (VII) die folgenden Verbindungen ein, sind aber nicht darauf beschränkt:
    • (1) Methanol
    • (2) Ethanol
    • (3) n-Propanol
    • (4) i-Propanol
    • (5) n-Butanol
    • (6) i-Butanol
    • (7) t-Butanol
    • (8) n-Amylalkohol (auch 1-Pentanol" genannt)
    • (9) 2-Pentanol (auch "1-Methyl-1-butanol" genannt)
    • (10) 3-Pentanol (auch "1-Ethyl-1-propanol" genannt)
    • (11) i-Amylalkohol (auch "3-Methyl-1-butanol" genannt)
    • (12) t-Amylalkohol (auch "1,1-Dimethyl-1-Propanol" genannt)
    • (13) 2,2-Dimethyl-1-propanol
    • (14) 1,2-Dimethyl-1-propanol
    • (15) 2-Methyl-1-butanol und
    • (16) 3-Methyl-2-butanol
  • Von diesen sind n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, t-Butanol, n-Amylalkohol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, i-Amylalkohol und t-Amylalkohol stärker bevorzugt.
  • Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren wird nun ausführlicher beschrieben.
  • Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von α-Tocopherol zeichnet sich dadurch aus, dass in einer Kondensationsreaktion zwischen Trimethylhydrochinon (I) und dem Phytolderivat (II) oder Isophytol (III) die Reaktion in Gegenwart des Carbonatesters (IV), des niederen Fettsäureesters (V) oder des gemischten Lösungsmittels des nicht-polaren Lösungsmittels (VI) und des niederen Alkohols mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (VII) oder des niederen Fettsäureesters (V) durchgeführt wird. Entsprechend wird eines der folgenden Lösungsmittel verwendet:
    • (1) Carbonatester (IV)
    • (2) niederer Fettsäureester (V)
    • (3) gemischtes Lösungsmittel des nicht-polaren Lösungsmittels (VI) und des niederen alkohols mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (VII)
  • Wenn das gemischte Lösungsmittel des nicht-polaren Lösungsmittels (VI) und des niederen Alkohols mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (VII) verwendet wird, gibt es keine spezielle Beschränkung hinsichtlich ihres Mischungsverhältnisses. Im allgemeinen wird jedoch der niedere Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (VII) oder der niedere Fettsäureester (V) in einem Anteil von 0,1 bis 50 Vol.%, vorzugsweise 0,5 bis 25 Vol.%, stärker bevorzugt 1 bis 15 Vol.%, zum nicht-polaren Lösungsmittel (VI) zugesetzt und nachfolgend für die Verwendung in der Reaktion vermischt.
  • Obwohl es keine besondere Beschränkung in bezug auf die verwendete Lösungsmittelmenge gibt, wird das Lösungsmittel im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,5 bis 100 ml pro Gramm Trimethylhydrochinon (I) verwendet, wobei 0,7 bis 50 ml bevorzugt sind, und etwa 1 bis 20 ml stärker bevorzugt. Es ist zu beachten, dass das Lösungsmittel entweder allein oder als Mischung mit einem zusätzlichen Lösungsmittel verwendet werden kann.
  • Wenn ein zusätzliches Lösungsmittel verwendet wird, gibt es keine besondere Beschränkung hierfür, soweit es inert gegenüber Trimethylhydrochinon (I), dem Phytolderivat (II), Isophytol (III) oder einem Katalysator ist. Spezifische Beispiele für ein derartiges zusätzliches Lösungsmittel schliessen die folgenden Lösungsmittel ein: Benzol, Toluol, Xylol, Nitrobenzol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Nitromethan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Ethylether, Isopropylether, Butylether, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Methylpropionat, Ethylpropionat, Methylbutyrat, Ethylbutyrat, Aceton, 2-Butanon(methylethylketon), 3-Pentanon(diethylketon), 3-Hexanon(ethylpropylketon), 4-Heptanon(dipropylketon), 2,4-Dimethyl-3-pentanon(diisopropylketon), Propylalkohol, Butylalkohol, Pentanol, t-Amylalkohol, Hexan, Octan, Decan, Decalin, Cyclohexan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, 1,1,2-Trichlorethan, Trichlorethylen, 1,1,1,2-Tetrachlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1-Chlorpropan, 2-Chlorpropan, 1,1-Dichlorpropan, 1,2-Dichlorpropan, 1,3-Dichlorpropan, 2,2-Dichlorpropan, 1,4-Dioxan und 1,3-Dioxolan.
  • Das erfindungsgemäss Herstellungsverfahren kann in per se im Fachgebiet für die Friedel-Crafts-Reaktion bekannter Weise durchgeführt werden. Im allgemeinen werden Trimethylhydrochinon (I), ein Katalysator und ein Lösungsmittel gemischt, und zu diesen das Phytolderivat (II) oder Isophytol (III) in einer Menge von etwa 0,9 bis 1,1 Äquivalenten, bezogen auf das Trimethylhydrochinon (I), zugesetzt. Obwohl die Reaktion vorzugsweise unter einem Inertgasstrom, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt wird, kann die Reaktion auch ohne ein derartiges Inertgas durchgeführt werden. Daher gibt es keine Beschränkung hinsichtlich der Umgebung für die Reaktion.
  • Der hierin verwendete Ausdruck "Katalysator", bedeutet einen üblicherweise in der Friedel-Crafts-Reaktion verwendeten Katalysator, wie eine Mineralsäure, Lewis-Säure, ein saures Ionenaustauscherharz oder ein Triflat, Nitrat oder Sulfat von Scandium, Yttrium oder einem Lanthanoidelement. Obwohl es keine bestimmte Beschränkung hinsichtlich der Menge des zu verwendenden Katalysators gibt, wird der Katalysator üblicherweise in einem Anteil von etwa 0,001 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf Trimethylhydrochinon (I), verwendet, wobei 0,005 bis 1,0 Äquivalente bevorzugt sind, und etwa 0,01 bis 0,5 Äquivalente stärker bevorzugt. Derartige Katalysatoren können entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Zusätzlich kann auch ein Kokatalysator, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, zugesetzt werden.
  • Die erfindungsgemässe Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von Eiskühlungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei Raumtemperatur läuft die Reaktion im allgemeinen innerhalb von etwa 1 bis 12 Stunden vollständig ab. Die Reaktionszeit kann verkürzt werden, indem die Reaktion unter Hitze von etwa 100°C oder unter Rückfluss durchgeführt wird. Abhängig vom Katalysator ist es auch möglich, die Reaktionszeit durch azeotrope Eliminierung von Wasser weiter zu verkürzen.
  • So hergestelltes α-Tocopherol kann durch ein per se im Fachgebiet bekanntes Verfahren, wie Silicagel-Säulenchromatografie, HPLC oder Molekulardestillation, gereinigt werden.
  • Um die vorliegende Erfindung im einzelnen zu beschreiben, werden nun Vergleichsbeispiele und Beispiele beschrieben. Es erübrigt sich festzustellen, dass die vorliegende Erfindung in keiner Weise durch diese oder auf diese beschränkt ist.
  • VERGLEICHSBEISPIEL 1
  • Synthese von α-Tocopherol (Lösungsmittel: Ethylacetat)
    Figure 00120001
  • Zu einer Mischung, bestehend aus 23,3 g (0,153 mol) 2,3,5-Trimethylhydrochinon, 17,5 g (0,128 mol) Zinkchlorid, 54 ml Ethylacetat und 2,5 g konzentrierter Salzsäure, wurden tropfenweise unter Rühren bei 25 bis 30°C über 3 Stunden 46,1 g (0,153 mol) Isophytol (Reinheit: 98,3 %) zugesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Toluol (100 ml) wurde zum Rückstand zugesetzt, um diesen aufzulösen. Die resultierende Lösung wurde der Reihe nach mit Wasser, alkalischem Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 66,0 g der Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 95,2 %, GLC-Reinheit: 95,1 %, α-Tocopherylacetatgehalt: 2,0 %, Ethylacetat-Wiedergewinnungsrate: 50 %).
  • VERGLEICHSBEISPIELE 2 BIS 8
  • Synthese von α-Tocopherol (konventionelle Lösungsmittel)
  • Die Verfahren von Vergleichsbeispiel 1 wurden unter Änderung des Lösungsmittels wiederholt. Die folgenden Resultate wurden erhalten.
  • TABELLE 1 Resultate der Synthese von α-Tocopherol mit konventionellen Lösungsmitteln
    Figure 00130001
  • BEISPIEL 1
  • Synthese von α-Tocopherol (Lösungsmittel: Isobutzlacetat):
    Figure 00130002
  • Zu einer Mischung, bestehend aus 23,3 g (0,153 mol) 2,3,5-Trimethylhydrochinon, 17,5 g (0,128 mol) Zinkchlorid, 50 ml Isobutylacetat und 2,5 g konzentrierter Salzsäure wurden tropfenweise unter Rühren bei 30 bis 40°C über 3 Stunden 46,1 g (0,153 mol) Isophytol (Reinheit: 98,3 %) zugesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung zusätzlich 2 Stunden lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Toluol (100 ml) wurde zum Rückstand zugesetzt, um diesen aufzulösen. Die resultierende Lösung wurde der Reihe nach mit Wasser, alkalischem Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 67,0 g der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 98,6 %, GLC-Reinheit: 98,6 %, α-Tocopherylacetatgehalt: 0,2 %, Isobutylacetat-Wiedergewinnungsrate: 92 %).
  • BEISPIEL 2
  • Synthese von α-Tocopherol (Lösungsmittel: Isobutylacetat)
  • Zu einer Mischung, bestehend aus 69,9 g (0,460 mol) 2,3,5-Trimethylhydrochinon, 52,5 g (0,386 mol Zinkchlorid, 150 ml Isobutylacetat und 7,5 g konzentrierter Salzsäure, wurden tropfenweise unter Rühren bei 30 bis 40°C über 3 Stunden 138,3 g (0,459 mol) Isophytol (Reinheit: 98,3 %) zugesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung zusätzlich 2 Stunden lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Toluol (300 ml) wurde zum Rückstand zugesetzt, um diesen aufzulösen. Die resultierende Lösung wurde der Reihe nach mit Wasser, alkalischem Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck auf konzentriert, wodurch 202,0 g der Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 99,6 %, GLC-Reinheit: 97,5 %).
  • BEISPIELE 3 BIS 4
  • Synthese von α-Tocopherol (Lösungsmittel: Acetatester):
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden unter Änderung des Lösungsmittel wiederholt. Die folgenden Resultate wurden erhalten.
  • TABELLE 2 Resultate der Synthese von α-Tocopherol mit Acetatester-Lösungsmitteln
    Figure 00150001
  • BEISPIELE 5 BIS 12
  • Synthese von α-Tocopherol (Lösungsmittel: andere niedere Fettsäureester)
  • Die Verfahren von Beispiel 1 wurden unter Änderung des Lösungsmittels wiederholt. Die folgenden Resultate wurden erhalten.
  • TABELLE 3 Resultate der Synthese von α-Tocopherol mit niederen Fettsäureestern
    Figure 00150002
  • BEISPIEL 13
  • Synthese von α-Tocopherol (Lösungsmittel: Diethylcarbonat)
  • Zu einer Mischung, bestehend aus 23,3 g (0,153 mol) 2,3,5-Trimethylhydrochinon, 17,5 g (0,128 mol) Zinkchlorid, 50 ml Diethylcarbonat und 2,5 g konzentrierter Salzsäure wurden tropfenweise unter Rühren bei 30 bis 40°C über 3 Stunden 46,1 g (0,153 mol) Isophytol (Reinheit: 98,3 %) zugesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung zusätzlich 2 Stunden lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Toluol (100 ml) wurde zum Rückstand zugesetzt, um diesen aufzulösen. Die resultierende Lösung wurde der Reihe nach mit Wasser, alkalischem Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 67,0 g der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 98,9 %, GLC-Reinheit: 97,3 %).
  • BEISPIEL 14
  • Synthese von α-Tocopherol (Lösungsmittel: Diethylcarbonat)
  • Zu einer Mischung, bestehend aus 69,9 g (0,460 mol) 2,3,5-Trimethylhydrochinon, 52,5 g (0,386 mol) Zinkchlorid, 150 ml Diethylcarbonat und 7,5 g konzentrierter Salzsäure wurden tropfenweise unter Rühren bei 30 bis 40°C über 3 Stunden 138,3 g (0,459 mol) Isophytol (Reinheit: 98,3 %) zugesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung zusätzlich 2 Stunden lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Toluol (300 ml) wurde zum Rückstand zugesetzt, um diesen aufzulösen. Die resultierende Lösung wurde der Reihe nach mit Wasser, alkalischem Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 201,2 g der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 99,2 %, GLC-Reinheit: 97,5 %).
  • BEISPIELE 15 BIS 18
  • Synthese von α-Tocopherol (Lösungsmittel: Carbonatester)
  • Die Verfahren von Beispiel 13 wurden unter Änderung des Lösungsmittels wiederholt. Die folgenden Resultate wurden erhalten.
  • TABELLE 4 Resultate der Synthese von α-Tocopherol mit Carbonatester-Lösungsmitteln
    Figure 00170001
  • BEISPIEL 19
  • Synthese von α-Tocopherol (Lösungsmittel: Hexan/n-Butanol-Mischlösungsmittelsystem)
  • Zu einer Mischung, bestehend aus 23,3 g (0,153 mol) 2,3,5-Trimethylhydrochinon, 17,5 g (0,128 mol) Zinkchlorid, 47,5 ml Hexan, 2,5 ml Butanol und 2,5 g konzentrierter Salzsäure wurden tropfenweise unter Rühren bei 30 bis 40°C über 3 Stunden 46,1 g (0,153 mol) Isophytol (Reinheit: 98,3 %) zugesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung zusätzlich 2 Stunden lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser gewaschen und die Lösungsmittel abdestilliert. Toluol (100 ml) wurde zum Rückstand zugesetzt, um diesen aufzulösen. Die resultierende Lösung wurde der Reihe nach mit Wasser, alkalischem Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 65,0 g der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 95,9 %, GLC-Reinheit: 97,2 %).
  • BEISPIEL 20
  • Synthese von α-Tocopherol (Lösungsmittel: Hexan/n-Butanol-Mischlösungsmittelsystem)
  • Zu einer Mischung, bestehend aus 69,9 g (0,460 mol) 2,3,5-Trimethylhydrochinon, 52,5 g (0,386 mol) Zinkchlorid, 142,5 ml Hexan, 7,5 ml n-Butanol und 7,5 g konzentrierter Salzsäure wurden tropfenweise unter Rühren bei 30 bis 40°C über 3 Stunden 138,3 g (0,459 mol) Isophytol (Reinheit: 98,3 %) zugesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung zusätzlich 2 Stunden lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml Wasser gewaschen und die Lösungsmittel abdestilliert. Toluol (300 ml) wurde zum Rückstand zugesetzt, um diesen aufzulösen. Die resultierende Lösung wurde der Reihe nach mit Wasser, alkalischem Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck auf konzentriert, wodurch 200 g der Titelverbindung als ein braunes Öl erhalten wurden (Ausbeute: 98,1 %, GLC-Reinheit: 97,0 %).
  • BEISPIELE 21 BIS 28
  • Synthese von α-Tocopherol (Lösungsmittel: gemischte Lösungsmittelsysteme)
  • Die Verfahren von Beispiel 20 wurden unter Änderung der Lösungsmittel wiederholt. Die folgenden Resultate wurden erhalten.
  • Figure 00190001

Claims (5)

  1. Verfahren zur Herstellung von α-Tocopherol durch Kondensationsreaktion zwischen Trimethylhydrochinon mit der folgenden Formel (I)
    Figure 00200001
    und einem Phytolderivat mit der folgenden Formel (II)
    Figure 00200002
    worin L eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acetoxy-, Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet, oder Isophytol mit der folgenden Formel (III)
    Figure 00200003
    umfassend die Ausführung der Kondensationsreaktion in Gegenwart von einem der folgenden Lösungsmittel: (i) einem Carbonatester (IV), (ii) einem niederen Fettsäureester (V) ausgewählt aus: (1) n-Propylacetat (2) i-Propylacetat (3) i-Butylacetat (4) t-Butylacetat (5) n-Amylacetat (6) i-Amylacetat [CH3OOOCH2CH2CH(CH3)2] (7) sek-Amylacetat [CH3OOOCH(CH3)CH2CH2CH3] (8) t-Amylacetat [CH3OOOC(CH3)2CH2CH3] (9) 2,2-Dimethylpropylacetat [CH3COOCH2C(CH3)3] (10) 2-Methylbutylacetat [CH3COOCH2CH(CH3)CH2CH3] (11) Methylpropionat (12) n-Butylpropionat (13) Ethylbutyrat (14) i-Propylbutyrat (15) Methylisobutyrat (16) Ethylisobutyrat (17) i-Butylisobutyrat (18) Methylvalerat (19) Ethylvalerat (20) Methylisovalerat (21) Ethylisovalerat (22) Methylpivalat und (23) Ethylpivalat (iii) ein Lösungsmittelgemisch aus einem nichtpolaren Lösungsmittel (VI) und einem niederen Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (VII).
  2. Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei der Carbonatester (IV) ein oder mehrere Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Dipropylcarbonat, Methylethylcarbonat, Ethylencarbonat und Propylencarbonat, ist.
  3. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der niedere Fettsäureester (V) ein oder mehrere Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Propylacetat, i-Propylacetat, i-Butylacetat, t-Butylacetat, n-Amylacetat, i-Amylacetat, sek-Amylacetat, t-Amylacetat, Ethylbutyrat, i-Propylbutyrat, Methylisobutyrat, Ethylisobutyrat, Methylvalerat, Ethylisovalerat und Ethylpivalat, ist.
  4. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin das nicht-polare Lösungsmittel (VI) ein oder mehrere Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Ligroin, Petrolether, Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol, ist.
  5. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin der niedere Alkohol (VII) ein oder mehrere Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, t-Butanol, n-Amylalkohol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, i-Amylalkohol und t-Amylalkohol, ist.
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