DE602005002136T2 - Verfahren zur herstellung von tocopherylacylaten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Acylierung von Tocopherolen und die Verwendung von spezifischen Katalysatoren bei diesem Verfahren.
  • Unter dem Begriff "Tocopherol" versteht man im vorliegenden Zusammenhang jede Verbindung, die sich von der Grundstruktur Tocol [2-Methyl-2-(4',8',12'-trimethyltridecyl)-6-chromanol] ableitet und eine freie 6-Hydroxygruppe und Vitamin-E-Aktivität aufweist, also jedes Tocopherol mit der gesättigten Seitenkette 4',8',12'-Trimethyltridecyl, wie α-, β-, γ-, δ-, ζ2- oder n-Tocopherol, sowie jedes Tocotrienol mit drei Doppelbindungen in der Seitenkette [4',8',12'-Trimethyltridec-3',7',11'-trienyl], wie E- oder ζ1-Tocopherol. Von diesen verschiedenen Tocopherolen ist (all-rac)-α-Tocopherol, das im allgemeinen als Vitamin E bezeichnet wird, am interessantesten, da es sich dabei um das wirksamste und industriell wichtigste Mitglied der Vitamin-E-Gruppe handelt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft vorzugsweise ein neues Verfahren für die Herstellung von Acylaten von Tocopherolen (Tocopherylacylaten), insbesondere von Tocopherylacetaten. In einem stärker bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherylacetat, da es sich hierbei um die wichtigste Handelsform von Vitamin E handelt. α-Tocopherol selbst und die anderen Tocopherole wie die oben erwähnten können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht acyliert werden. Im allgemeinen kann jedes der Tocopherole in Form seines Racemats oder eines beliebigen einzelnen Stereoisomers acyliert werden.
  • Die Synthese von α-Tocopherylacetat durch Veresterung von α-Tocopherol mit einem Überschuß an Essigsäureanhydrid in Abwesenheit eines Katalysators ist bei J. D. Surmatis et al. In US-Patent (USP) 2,723,278 beschrieben und beispielhaft belegt. Das Produkt (dl)-α-Tocopherolacetat wurde unter Rückflussbedingungen über 5 Stunden gebildet; die Ausbeute wird nicht angegeben. Diese Reaktion kann auch mit Pyridin als Katalysator durchgeführt werden, wodurch man nach dreitägigem Umsetzen bei Raumtemperatur α-Tocopherylacetat in einer Ausbeute von 96% erhält, wie dies von N. Cohen et al. auf Seite 1172 in Helv. Chim. Acta 64, 1158–1172 (1981) beschrieben wird. S. Paul et al. (Tetrahedron Letters 43, 4261–4265 [2002]) beschrieben günstige Ergebnisse, die bei der Acetylierung von Hydroxy-, Thiol- und Aminoverbindungen unter Verwendung von Essigsäureanhydrid/Pyridin über basischem Aluminiumoxid unter Mikrowellenbestrahlung über einen Zeitraum von einigen wenigen Minuten bis 16 Minuten erzielt wurden.
  • Ausgezeichnete Übersichtsartikel über Arten von heterogenen basischen Katalysatoren und die Katalyse von verschiedenen Reaktionen durch feste basische Katalysatoren wurden von H. Hattori (z.B. in Chem. Rev. 95, 527 [1995] und Y. Ono und T. Baba (Catalysis Today 38, 321–337 [1997]) veröffentlicht. Die Verwendung von verschiedenen Basen als Katalysatoren in verschiedensten Reaktionen wurde z.B. von E. J. Doskocil et al., in Catalysis 15, 40–72 [2000] in einem Übersichtsartikel beschrieben, insbesondere ihre Verwendung bei der Isomerisierung von Doppelbindungen, Hydrierungen, Aminierungen, Deshydrocyclodimerisierungen, Aldoladditionen, Nitroaldolreaktionen, Michael-Additionen, konjugierten Additionen von Alkohol, Cyanoethylierung und Tiskchenko-Reaktion.
  • In keinem dieser Übersichtsartikel wird die Verwendung von festen basischen Katalysatoren bei der Acylierung von Tocopherolen erwähnt.
  • Verfahren für die Acylierung von Tocopherolen werden auch in US 623924 , DE 19603142 , EP603695 und JP49055633 beschrieben.
  • Das neue erfindungsgemäße Verfahren stellt ausgezeichnete Ausbeuten bereit, es werden Korrosionsprobleme vermieden, es kann in Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels durchgeführt werden, wodurch die Erfordernis, Lösungsmittel wiederzuverwerten, vermieden wird, und es läßt sich kontinuierlich oder batch-weise durchführen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Acylats eines Tocols (z.B. Tocotrienylacetat oder ein Tocopherylacetat) bereitgestellt, wobei man ein Tocopherol mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines festen basischen Katalysators, der ein Alkalimetall und/oder Erdalkalimetall enthält, vorzugsweise auf einem festen Träger, umsetzt.
  • Die Acylierung kann im Prinzip mit einem beliebigen Acylierungsmittel, das üblicherweise für die Acylierung einer phenolischen Hydroxygruppe, wie sie in Tocopherolen vorliegt, eingesetzt wird, durchgeführt werden. Besonders geeignete Arten solcher Acylierungsmittel sind Säureanhydride und Acylhalogenide. Die Acylgruppen in solch einem Acylierungsmittel können von aliphatischen Carbonsäuren, z.B. von geradkettigen oder verzweigten Alkansäuren, insbesondere C1-7-Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure und Pivalinsäure oder von höheren Alkansäuren (Fettsäuren) mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen wie Palmitinsäure, oder von aromatischen Carbonsäuren, insbesondere Benzoesäure, stammen, so daß in jedem Fall das entsprechende Acylat, das ein Alkanoat oder z.B. das Benzoat ist, von Tocol oder dem Tocopherol bei der Acylierung entsteht. Beispiele für aliphatische Acylhalogenide sind geradkettige oder verzweigte Alkanoylchloride wie Acetyl-, Propionyl- und Butyrylchlorid, und für aromatische Acylhalogenide, Benzoylchlorid. Das bevorzugte Acylierungsmittel ist Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, am stärksten bevorzugt Essigsäureanhydrid.
  • Die Acylierung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines zusätzlichen Lösungsmittels durchgeführt werden, einer der Reaktanten, d.h. das Tocol oder Tocopherol oder das Acylierungsmittel, wird jedoch vorzugsweise im Überschuß eingesetzt, und kein zusätzliches Lösungsmittel wird verwendet. Vorzugsweise wird das Acylierungsmittel im Überschuß eingesetzt, vorzugsweise in ein- bis ungefähr dreifach molarer Menge, stärker bevorzugt in 1,5- bis 2,5fach molarer Menge, und am stärksten bevorzugt in 1,75- bis 2,25fach molarer Menge, im Bezug auf die molare Menge an Tocol oder Tocopherol, die in dem Ausgangsansatz vorliegt. Wird jedoch ein zusätzliches Lösungsmittel verwendet, so handelt es sich dabei geeigneter Weise um ein polares oder unpolares aprotisches organisches Lösungsmittel, insbesondere einen aliphatischen, vorzugsweise C4- bis C10-aliphatischen, Kohlenwasserstoff, z.B. Pentan, Hexan, Heptan oder Dekan; einen alicyclischen, vorzugsweise C4- bis C7-alicyclischen, Kohlenwasserstoff, z.B. Cyclohexan; oder einen aromatischen, insbesondere C6- bis C10-aromatischen, Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, ein Xylol oder Naphthalin.
  • In der erfindungsgemäßen Reaktion können die folgenden Arten von basischen Katalysatoren eingesetzt werden: Alkali- und Erdalkalimetalle, Alkalimetalloxide und Erdalkalimetalloxide, Alkali- und Erdalkalimetalloxide auf festen Trägern, Alkalimetallamide und -fluoride, Zeolithe (mit Alkaliionen ausgetauschte und mit zugesetzten Alkaliionen versehene Zeolithe) und Tonmineralien (Hydrotalcite, Chrysotile und Sepiolite).
  • Für genauere Einzelheiten siehe z.B. Doskocil et al. und Hattori, wie oben erwähnt.
  • Beispiele für Alkalimetalle, die bei den festen Katalysatoren der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, sind Na, K, Rb, und Cs, Beispiele für Erdalkalimetalle sind Mg, Ca, Sr und Ba. Es können ein oder mehrere Alkali- und/oder Erdalkalimetalle in Kombination miteinander in unterschiedlichen Gewichtsverhältnissen (da diese nicht kritisch sind) eingesetzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden mindestens ein Alkalimetall und mindestens ein Erdalkalimetall verwendet, z.B. Na + Ca. Die Gewichtsverhältnisse zwischen Metall und Trägermaterial sind ebenfalls nicht kritisch und können innerhalb weiter Grenzen schwanken. Sie können zum Beispiel im Bereich von 0,1–70% liegen, vorzugsweise im Bereich von 1–10%, wenn ein Metall eingesetzt wird, und 30–60% wenn mehr als ein Metall eingesetzt wird. Alle normalerweise nützlichen Träger können als Träger für die Metalle eingesetzt werden, wie zum Beispiel Aktivkohle, Silicagel, Diatomit, Aluminiumoxid, Talk, Silicate und Kaolin, wobei SiO2, Al2O3 und TiO2 bevorzugt sind.
  • Die Katalysatoren sind in Handel erhältlich. Sie können jedoch auch wie in der Literatur beschrieben oder analog zu fachbekannten Verfahren, z.B. wie bei Ono, Y. und Baba, T. in Catalysis Today 38, 321–337 (1997) und in den darin genannten Literaturstellen beschrieben, hergestellt werden, wobei die genannte Arbeit durch Bezugnahme als Bestandteil der Erfindung gilt. Die Katalysatoren 1–19 und 20–25 (Tabelle 1 und 2 unten) wurden von Degussa AG, Hanau, Deutschland, hergestellt und bereitgestellt.
  • Typischerweise wird der Katalysator aus einer wäßrigen Lösung eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes, wie eines Hydroxids, Carbonats, Nitrats, Chlorids, Acetats oder Silicats, hergestellt. Der feste Träger wird mit dem Metallsalz auf bekannte Weise dotiert, z.B. durch Imprägnieren, Aufsaugenlassen oder Innenaustausch. Das nasse Material wird anschließend getrocknet und bei einer Temperatur im Bereich von 150°C und 800°C, vorzugsweise 200°C–700°C, am stärksten bevorzugt 300°C–650°C calciniert. Auf die gewünschte Endkonzentration der Metallionen in dem Katalysator kommt man empirisch durch Verwendung entsprechend konzentrierter wäßriger Lösungen. Katalysatoren können auch dadurch hergestellt werden, daß man die festen Bestandteile miteinander mit oder ohne Zusatz von Lösungsmitteln vermischt oder formt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Festbasenkatalysator dem Ansatz in reiner fester Form ohne weitere Aktivierung oder Modifikation zugegeben. Die verwendete Katalysatormenge beruht auf der Menge des Recktanten, d.h. des Tocopherols oder des Acylierungsmittels, üblicherweise des erstgenannten, was in der kleineren molaren Menge eingesetzt wird, und liegt geeigneter Weise im Bereich von ungefähr 0,005 bis ungefähr 15 mmol, vorzugsweise von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1,0 mmol, in bezug auf die genannte niedrigere molare Menge, wenn das Verfahren batch-weise durchgeführt wird, pro 38,4 mmol Tocol. Für die Alternative dazu, dem kontinuierlichen Prozeß, muß die relative Katalysatormenge auf die Größe des Reaktors und den Reaktantenstrom abgestimmt werden. In diesem Fall ist zu sagen, daß die Bestimmung der entsprechenden relativen Menge auf Grundlage der Zahlenwerte für den batch-weisen Prozeß zum normalen Fachwissen des Produktionschemikers gehört.
  • Das erfindungsgemäße Acylierungsverfahren wird bequemerweise bei Temperaturen von ungefähr 80°C bis ungefähr 120°C, vorzugsweise von ungefähr 90°C bis ungefähr 110°C, durchgeführt.
  • Außerdem wird das Verfahren bequemerweise unter einer inerten Gasatmosphäre, vorzugsweise unter gasförmigem Stickstoff oder Argon, insbesondere ersterem, durchgeführt.
  • Das Fortschreiten der Reaktion wird auf geeignete Art und Weise analytisch verfolgt, wie zum Beispiel durch Gaschromatographie von Proben, die zu verschiedenen Zeitabständen während der Reaktion aus dem Ansatz gezogen werden.
  • Wenn die Acylierung vollständig ist, kann das hergestellte Tocopherylacylat durch Abdestillieren, vorzugsweise unter verringertem Druck, des Acylierungsmittels, und des bei der Acylierung gebildeten Nebenprodukts, z.B. Essigsäure wenn Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet wird, und anschließend durch nochmalige Destillation, ebenfalls vorzugsweise unter verringertem Druck, isoliert werden, um eine Fraktion des gewünschten Acylierungsprodukts mit dem gewünschten Reinheitsgrad zu gewinnen.
  • Der Hauptvorteil der Verwendung der erfindungsgemäßen Katalysatoren bei der Acylierung von Tocopherolen besteht darin, daß, wenn man von optisch reinen Tocopherol ausgeht, keine Epimerisierung des Chromangrundgerüsts auftritt und das bei bestimmten Katalysatoren, z.B. denjenigen, die Na + Ca enthalten, die Reaktionszeit beträchtlich verkürzt werden kann.
  • Das erfindungsgemäße Acylierungsverfahren wird genauer anhand der folgenden Beispiele erläutert.
  • Allgemeines
  • Alle Reaktionen wurden unter Argon durchgeführt. (all-rac)-α-Tocopherol, (2R, 4'R, 8'R)-α-Tocopherol, KF auf Al2O3 (Fluka, Nr. 60244) und Essigsäureanhydrid (Handelsprodukte) sowie (all-rac)-γ-Tocopherol (Laborsubstanz) wurden ohne weitere Aufreinigung eingesetzt. Die festen basischen Katalysatoren wurden von Degussa bezogen und ohne weitere Aktivierung oder Modifikation eingesetzt. Sie können wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt werden. Die Rohprodukte wurden mittels GC analysiert. Die GC-Analysen wurden mit einem HP-6890 Gaschromatographen mit einem HP-7673-Autosampler, Split-Injektor und FID durchgeführt. Es wurde eine Restek-XTI-5-Kapillarsäure (Quarzgut) wurde eingesetzt. (30 m × 0,32 mm, Schichtdicke 0,25 μm). Das angewandte Temperaturprogramm lautete: 150°C (0 min) → 5°C/min → 335°C (8 min). Die Retentionszeiten tR von (all-rac)-α-Tocopherol oder (2R, 4'R, 8'R)-α-Tocopherol (Detektion als Silylderivat) = 26,4 min, und tR von (all-rac)-α-Tocopherylacetat oder (2R, 4'R, 8'R)-α-Tocopherylacetat = 27,0 min. Die Retentionszeiten tR von (all-rac)-γ-Tocopherol (Detektion als Silylderivat) = 24,5 min, und die tR von (RRR)-γ-Tocopherylacetat = 26,1 min.
  • Für chirale HPLC-Analysen wurden die Proben in 5 ml Ethanol gelöst, und 5 μl Probe wurde auf eine Chiralpak-OP-(+)-Säule (240 × 4,6 mm, Durchflußgeschwindigkeit, 0,5 ml/min) eingespritzt. Die Säule wurde mit 5 Vol.-% Wasser in Methanol eluiert. Die Retentionszeiten lauteten: (2R, 4'R, 8'R)-α-Tocopherylacetat 13,2 min und (2S, 4'R, 8'R)-α-Tocopherylacetat 24,5 min.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung noch genauer.
  • Beispiel 1
  • (a) Herstellung von Katalysator 11 (5% Ca auf Al2O3)
  • Im Handel verfügbares Al2O3 mit einem Porenvolumen von ungefähr 0,7 ml/g (Bestimmung mittels Wasseraufnahme) und einer spezifischen Oberfläche von ungefähr 250 m2/g wurde eine wäßrige Calciumnitratlösung mit einer entsprechenden Konzentration so aufsaugen gelassen, daß die Mengelösung dem Porenvolumen entsprach. Der so erhaltenen Katalysator wurde bei 120°C getrocknet und dann zwei Stunden bei 500°C unter Luft calciniert.
  • (b) Herstellung von Katalysator 19 (4% Na, 10% Ca auf Al2O3)
  • Ein Katalysator mit 10% Ca auf Al2O3 (analog wie unter (a) beschrieben hergestellt) wurde mit einer entsprechenden Natriumsilicatlösung auf analoge Weise aufsaugen gelassen, getrocknet und zwei Stunden bei 500°C calciniert, wodurch man den Katalysator mit der gewünschten Natrium- und Calciumkonzentration erhielt.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherylacetat
  • In einem 50-ml-Vierhalskolben mit KPG-Rührer, Thermometer und Rückflußkühler mit Argoneinlaß wurden 16,8 g (38,3 mmol) (all-rac)-α-Tocopherol in 8,23 g (80,6 mmol) Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 0,5 g Katalysator Nr. 21 (5% K auf Al2O3) gelöst. Der Ansatz wurde 21 Stunden lang bei 380 U/min gerührt und auf 100°C (Innentemperatur) erhitzt. Es wurde auf 24°C abgekühlt, mit 5 g Na2CO3 neutralisiert, filtriert, mit 70 ml Heptan gewaschen und unter verringertem Druck (10 mbar, 40°C) eingedampft. Man erhielt 18,56 g eines bräunlichen Öls, das α-Tocopherylacetat mit einer Reinheit von 94,54% (gemäß GC-Analyse, innerer Standard) darstellte. Ausbeute 96,9% bezüglich α-Tocopherol. Das Rohprodukt wurde weiter mittels Kugelrohrdestillation bei 210°C (0,016 mbar) gereinigt. Das Reinprodukt wurde als farblos-hellgelbes Öl in einer Reinheit von 94,88% (GC, innerer Standard) isoliert. Ausbeute 16,87 g (all-rac)-α-Tocopherylacetat, 93,2% bezüglich (all-rac)-α-Tocopherol. Im Destillationsrückstand wurde 1,5% (all- rac)-α-Tocopherylacetat gefunden.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherylacetat
  • In einem 50-ml-Vierhalskolben mit KPG-Rührer, Thermometer und Rückflußkühler mit Argoneinlaß wurden 16,8 g (38,3 mmol) (all-rac)-α-Tocopherol in 8,23 g (80,6 mmol) Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 0,5 g Katalysator Nr. 25 (5% Mg auf Al2O3) gelöst. Der Ansatz wurde 19 Stunden lang bei 380 U/min gerührt und auf 100°C (Innentemperatur) erhitzt. Es wurde auf 25°C abgekühlt, mit 5 g Na2CO3 neutralisiert, filtriert, mit 70 ml Heptan gewaschen und unter verringertem Druck (10 mbar, 40°C) eingedampft. Man erhielt 18,72 g eines bräunlichen Öls, das (all-rac)-α-Tocopherylacetat mit einer Reinheit von 92,93% (gemäß GC-Analyse, innerer Standard) darstellte. Ausbeute 96,1% bezüglich α-Tocopherol. Das Rohprodukt wurde weiter mittels Kugelrohrdestillation bei 206°C (0,007 mbar) gereinigt. Das Reinprodukt wurde als farblos-hellgelbes Öl in einer Reinheit von 94,33% (GC, innerer Standard) isoliert. Ausbeute 17,01 g (all-rac)-α-Tocopherylacetat, 94,0% bezüglich (all-rac)-α-Tocopherol. Im Destillationsrückstand wurde 0,4% (all-rac)-α-Tocopherylacetat gefunden.
  • Die Ausbeuten an (all-rac)-α-Tocopherylacetat mit anderen erfindungsgemäßen festen basischen Katalysatoren sind in der folgenden Tabelle dargestellt. Tabelle 1: Umsatz von (all-rac)-α-Tocopherol mit Essigsäureanhydrid
    (all-rac)-α-Tocapherylacetat α-Tocapherol
    Katalysator Metallgehalt Träger Ausbeute (%)* Ausbeute (%)** Ausbeute (%)*
    1(*) 11% Ca + 50% Na SiO2 98,6 95,6 0
    2(*) 22% Ca + 26% Na SiO2 96,7 96,2 0
    3 1% Ca SiO2 97,4 95,6 0,15
    4 5% Ca SiO2 98,0 95,6 0,33
    5 5% Ca SiO2 95,8 96,6 0,67
    6 1% Cs SiO2 95,6 92,1 2,41
    7 5% Cs SiO2 97,0 95,2 0,08
    8 1% K SiO2 95,8 94,6 0,27
    9 0,5% Ca Al2O3 95,8 94,5 0,67
    10 8% Ca Al2O3 95,8 93,6 1,36
    11 5% Ca Al2O3 93,9 93,6 1,90
    12 10% Ca Al2O3 94,4 92,5 2,0
    13 10% Ca Al2O3 95,6 94,2 0
    14 10% Ca Al2O3 95,6 94,3 0,17
    15 1% Ba Al2O3 95,1 92,8 1,86
    16 5% K Al2O3 96,5 95,5 0
    17 1% Sr Al2O3 96,2 95,2 0,68
    18 10% Ca +2% Na Al2O3 96,2 94,0 0
    19 10% Ca +4% Na Al2O3 98,2 95,8 0
    20 21% K Al2O3 99,4 96,1 0
    21 5% K Al2O3 96,9 94,7 0
    22 2% K Al2O3 95,9 93,9 0,5
    23 10% K Al2O3 96,6 95,0 0
    24 4,9 Cs Al2O3 94,9 93,4 1,2
    25 5% Mg Al2O3 96,1 94,4 0
  • Der Katalysator wurde in einer Menge von 0,5 g für 38,4 mmol (all-rac)-α-Tocopherol eingesetzt, die Reaktionen wurden bei 100°C durchgeführt, die Reaktionsdauer betrug 15–24 Stunden, (*) Reaktionsdauer betrug 2,5–4 Stunden, Molverhältnis α-Tocopherol: Essigsäureanhydrid = 1:2,1;* isoliert als Rohprodukt; **isoliert nach Kugelrohrdestillation. Tabelle 2: Charakterisierung der Katalysatoren von Tabelle 1
    Katalysator Spezifische Oberfläche [m2/g] Porenvolumen*) [ml/g] Hergestellt aus
    1 n.b. n.b. Ca(OH)2 + Na-Silicat
    2 n.b. n.b. Ca(OH)2 + Na-Silicat
    3 230 1,0 Ca(NO3)2
    4 230 1,0 Ca(NO3)2
    5 230 1,0 K2CO3
    6 230 1,0 Cs2CO3
    7 230 1,0 Cs2CO3
    8 230 1,0 K2CO3
    9 255 0,7 Ca(NO3)2
    10 75 0,6 Ca(NO3)2
    11 255 0,7 Ca(NO3)2
    12 n.b. 2,6 Ca(NO3)2
    13 270 1,0 Ca(NO3)2
    14 270 1,0 Ca(NO3)2
    15 255 0,7 Ba(NO3)2
    16 255 0,7 K2CO3
    17 255 0,7 (CH3CO2)2Sr
    18 255 0,7 Ca(NO3)2 + Na-Silicat
    19 255 0,7 Ca(NO3)2 + Na-Silicat
    20 Von Fluka Von Fluka KF
    21 252 1,0 K2CO3
    22 252 1,0 K2CO3
    23 252 1,0 K2CO3
    24 252 1,0 Cs2CO3
    25 252 1,0 Mg(NO3)2
    • *)Bestimmt durch Wasseraufnahme bei RT
  • Beispiel 4
  • Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherylacetat
  • In einem 50-ml-Vierhalskolben mit KPG-Rührer, Thermometer und Rückflußkühler mit Argoneinlaß wurden 16,8 g (38,4 mmol) (all-rac)-α-Tocopherol in 8,23 g (80,6 mmol) Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 0,5 g eines festen Katalysators aus 22% Ca + 26% Na auf Siliciumoxid (Nr. 2). Der Ansatz wurde 4 Stunden lang bei 400 U/min gerührt und auf 100°C (Innentemperatur) erhitzt. Es wurde auf 36°C abgekühlt, mit 5g Na2CO3 neutralisiert, filtriert, mit 70 ml Heptan gewaschen und unter verringertem Druck (10 mbar, 40°C) eingedampft. Man erhielt 18,57 g eines gelben Öls, das (all-rac)-α-Tocopherylacetat mit einer Reinheit von 94,46% (gemäß GC-Analyse, innerer Standard) darstellte. Ausbeute 96,7% bezüglich α-Tocopherol. Das Rohprodukt wurde weiter mittels Kugelrohrdestillation bei 209°C (0,0071 mbar) gereinigt. Das Reinprodukt wurde als farblos-hellgelbes Öl in einer Reinheit von 96,27% (GC, innerer Standard) isoliert. Ausbeute 17,44 g (all-rac)-α-Tocopherylacetat, 96,1% bezüglich (all-rac)-α-Tocopherol. Im Destillationsrückstand wurde 0,1% Acetat gefunden.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von (2R, 4'R, 8'R)-α-Tocopherylacetat
  • In einem 50-ml-Vierhalskolben mit KPG-Rührer, Thermometer und Rückflußkühler mit Argoneinlaß wurden 17,2 g (38,4 mmol) (2R, 4'R, 8'R)-α-Tocopherol in 8,25 g (80,8 mmol) Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 0,51 g eines festen Katalysators aus 11% Ca + 50% Na auf Siliciumoxid (Nr. 1). Der Ansatz wurde 3h 30 lang bei 400 U/min gerührt und auf 100°C (Innentemperatur) erhitzt. Es wurde auf 30°C abgekühlt, mit 5 g Na2CO3 neutralisiert, filtriert, mit 70 ml Heptan gewaschen und unter verringertem Druck (10 mbar, 40°C) eingedampft. Man erhielt 20,58 g eines gelben Öls, das (2R, 4'R, 8'R)-α-Tocopherylacetat mit einer Reinheit von 87,88% (gemäß GC-Analyse, innerer Standard) darstellte. Ausbeute 99,7% bezüglich α-Tocopherol. Das Rohprodukt wurde weiter mittels Kugelrohrdestillation bei 201°C (0,0071 mbar) gereinigt. Das Reinprodukt wurde als farblos-hellgelbes Öl in einer Reinheit von 92,49% (GC, innerer Standard) isoliert. Ausbeute 17,73 g (2R, 4'R, 8'R)-α-Tocopherylacetat, 97,7% bezüglich (all-rac)-α-Tocopherol. Im Destillationsrückstand wurde 0,3% Acetat gefunden.
  • Gemäß chiraler HPLC-Analyse wurde (2R, 4'R, 8'R)-α-Tocopherylacetat in einer optischen Reinheit von 99,83% erhalten.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von (all-rac)-γ-Tocopherylacetat
  • In einem 50-ml-Vierhalskolben mit KPG-Rührer, Thermometer und Rückflußkühler mit Argoneinlaß wurden 16,89 g (38,4 mmol) (all-rac)-γ-Tocopherol in 8,23 g (80,6 mmol) Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 0,51 g eines festen Katalysators aus 11% Ca + 50% Na auf Siliciumoxid (Nr. 1) gelöst. Der Ansatz wurde 4 Stunden 15 Minuten bei 400 U/min gerührt und auf 100°C (Innentemperatur) erhitzt. Es wurde auf 26°C abgekühlt, mit 5 g Na2CO3 neutralisiert, filtriert, mit 70 ml Heptan gewaschen und unter verringertem Druck (10 mbar, 40°C) eingedampft. Man erhielt 19,15 g eines roten Öls, das (all-rac)-γ-Tocopherylacetat mit einer Reinheit von 90,61% (gemäß GC-Analyse, innerer Standard) darstellte. Ausbeute 98,6% bezüglich γ-Tocopherol. Das Rohprodukt wurde weiter mittels Kugelrohrdestillation bei 200°C (0,0076 mbar) gereinigt. Das Reinprodukt wurde als farblos-hellgelbes Öl in einer Reinheit von 92,68% (GC, innerer Standard) isoliert. Ausbeute 16,73 g (RRR)-γ- Tocopherylacetat, 95,0% bezüglich γ-Tocopherol.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherylacetat
  • In einem 50-ml-Vierhalskolben mit KPG-Rührer, Thermometer und Rückflußkühler mit Argoneinlaß wurden 17,04 g (38,4 mmol) (all-rac)-α-Tocopherol in 8,23 g (80,6 mmol) Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 0,5 g KF auf Al2O3 (Nr. 20) gelöst. Der Ansatz wurde 6 Stunden lang bei 400 U/min gerührt und auf 100°C (Innentemperatur) erhitzt. Es wurde auf 25°C abgekühlt, mit 5 g Na2CO3 neutralisiert, für 15 Minuten gerührt, filtriert, mit 70 ml Heptan gewaschen und unter verringertem Druck (10 mbar, 40°C) eingedampft. Man erhielt 18,81 g eines gelblichen Öls, das (all-rac)-α-Tocopherylacetat mit einer Reinheit von 95,91% (gemäß GC-Analyse, innerer Standard) darstellte. Ausbeute 99,4% bezüglich (all-rac)-α-Tocopherol. Das Rohprodukt wurde weiter mittels Kugelrohrdestillation bei 200°C (0,0092 mbar) gereinigt. Das Reinprodukt wurde als farblos-hellgelbes Öl in einer Reinheit von 95,93% (GC, innerer Standard) isoliert. Ausbeute 17,44 g (all-rac)-α-Tocopherylacetat, 96,1% bezüglich (all-rac)-α-Tocopherol. Im Destillationsrückstand wurde 1,4% (all-rac)-α-Tocopherylacetat gefunden.

Claims (13)

  1. Verfahren zur Herstellung eines Tocopherylacylats, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tocopherol mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart eines festen basischen Katalysators, der ein Alkalimetall und/oder Erdalkalimetall enthält, umsetzt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der basische Alkali- oder Erdalkalimetallkatalysator einen festen Träger enthält.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei es sich bei dem Acylierungsmittel um ein Säureanhydrid oder ein Acylhalogenid handelt.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Acylgruppe in dem Acylierungsmittel von einer aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise von einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C1-7-Alkansäure oder einer höheren Alkansäure mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder von einer aromatischen Carbonsäure stammt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Acylgruppe in dem Acylierungsmittel von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure oder Benzoesäure stammt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei es sich bei dem Acylierungsmittel um Essigsäureanhydrid oder Essigsäurechlorid handelt.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–6, wobei der Katalysator ein Alkalimetall auf einem festen Träger enthält, vorzugsweise Na oder K auf SiO2 oder Al2O3.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–6, wobei der Katalysator ein Erdalkalimetall auf einem festen Träger enthält, vorzugsweise Ca auf SiO2 oder Al2O3.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–6, wobei der Katalysator mindestens ein Alkalimetall und mindestens ein Erdalkalimetall auf einem festen Träger enthält.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–9, wobei die Reaktion mit einem der Reaktionspartner, d.h. dem Tocopherol oder dem Acylierungsmittel, im Überschuß und ohne zusätzliches Lösungsmittel durchgeführt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Acylierungsmittel im Überschuß, vorzugsweise in einer ein- bis ungefähr dreifach molaren Menge, stärker bevorzugt in einer 1,5- bis 2,5fach molaren Menge und am stärksten bevorzugt in einer 1,75- bis 2,25fach molaren Menge in bezug auf die molare Menge an Tocopherol, die in der ursprünglichen Reaktionsmischung vorliegt, eingesetzt wird.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1–11, wobei (all-rac)-α-Tocopherol oder (RRR)-γ-Tocopherol zu (all-rac)-α-Tocopherylacetat bzw. (RRR)-γ-Tocopherylacetat acyliert wird.
  13. Verwendung eines festen basischen Katalysators, der ein Alkalimetall und/oder ein Erdalkalimetall auf einem festen Träger, vorzugsweise auf SiO2 oder Al2O3, enthält, in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1–12.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US8796809B2 (en) 2008-09-08 2014-08-05 Cree, Inc. Varactor diode with doped voltage blocking layer
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CN116440889A (zh) * 2018-07-02 2023-07-18 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 在仲羟基及其催化剂的存在下选择性酰化伯羟基的方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE4243464A1 (de) 1992-12-22 1994-06-23 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von alpha-Tocopherol und alpha-Tocopherylacetat in flüssigem oder überkritischem Kohlendioxid
DE19603142A1 (de) 1996-01-29 1997-07-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von dl-alpha-Tocopherol oder dl-alpha-Tocopherylacetat
CN1211243A (zh) * 1996-01-29 1999-03-17 Basf公司 dl－α－生育酚或乙酸dl－α－生育酚酯的制备
DE10011402A1 (de) * 2000-03-09 2001-09-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von alpha-Tocopherolestern
CN1205200C (zh) * 2000-11-22 2005-06-08 巴斯福股份公司 色原烷醇酯衍生物的连续酰化方法

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