CN1205200C - 色原烷醇酯衍生物的连续酰化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过用羧酸或羧酸酐的连续酰化来连续制备色原烷醇酯衍生物、尤其是连续制备生育酚和生育三烯酚类的羧酸酯的方法。

Description

色原烷醇酯衍生物的连续酰化方法
本发明涉及通过用羧酸或羧酸酐的连续酰化来连续制备色原烷醇酯衍生物、尤其是连续制备生育酚和生育三烯酚的羧酸酯的方法。
具有维生素E活性的化合物，如生育酚和生育三烯酚族的天然色原烷醇衍生物，是重要的脂溶性抗氧化剂。在人和动物体中维生素E缺乏症会导致病理生理症状。因此，维生素E化合物有很高的经济价值，作为添加剂用于食品和饲料领域、用于药物配制料和用于化妆品应用中。具有维生素E活性的化合物，尤其是α-生育酚，主要以它们的乙酸酯形式用于此目的。因此，制备色原烷醇酯衍生物的经济方法是非常重要的。
已知的是让生育酚衍生物与乙酸酐间歇地反应来得到相应的乙酸酯。
EP 850 937在实施例中描述了通过在附装了回流冷凝器的搅拌烧瓶中在回流下加热α-生育酚与乙酸酐来制备α-生育酚乙酸酯的间歇方法。该反应出料然后通过蒸馏进行后处理。
DE 19 603 142描述了利用2，3，5-三甲基氢醌(TMH)与植醇或异植醇(IP)在溶剂中在高温下的酸催化反应，然后所获得的生育酚进行乙酰化来制备dl-α-生育酚乙酸酯的方法。该生育酚通过与过量乙酸酐的酸催化反应来乙酰化。反应出料通过在减压下的分馏来后处理。对于2，3，5-三甲基氢醌与植醇的连续反应，建议采用一种反应塔，将环状碳酸酯、催化剂、TMH和IP在侧边加入其中。所形成的烃和水在塔的顶部被除去，而热的环状碳酸酯和维生素E是从塔底排出。没有给出后续酰化的工艺设计的说明。实施例提到，在相分离之后分离的生育酚用乙酸酐加以酯化。
在DE 42 08 477中已描述了制备dl-α-生育酚或dl-α-生育酚乙酸酯的方法，其中利用2，3，5-三甲基氢醌(TMH)与植醇或异植醇(IP)在原硼酸和某些脂族二-或三羧酸的混合物存在下的酸催化反应，有或者没有后续的用乙酸酐的酯化过程。根据DE 42 08 477，所制备的生育酚按照与DE 19 603 142类似的方式，用过量乙酸酐在酸催化下间歇地被转化成生育酚乙酸酯，然后通过在高度减压下分馏来提纯。乙酸酐/生育酚的初始摩尔比率是大于1.3mol/mol和该酸浓度是大约0.055mol％，以生育酚为基础计。
EP 0 784 042作为权利来要求了双(草酸根)硼酸盐作为质子酸催化剂，它用于三甲基氢醌与异植醇的Friedel-Crafts缩合反应，和酚类例如生育酚的酰化。在实施例中描述了生育酚的酰化。为此，生育酚与乙酸酐和双(草酸根)硼酸盐一起被加入烧瓶中，反应混合物在氩气氛中加热至回流1小时。乙酸酐/生育酚的初始摩尔比率是大于1.1mol/mol和硼酸盐浓度是大约0.5mol％，以生育酚为基础计。在旋转蒸发器上浓缩之后，以87％的纯度和92％的收率获得生育酚乙酸酯。这一间歇方法的缺点是，收率和纯度仍然不够高。另外，在氩气氛中进行该反应对于工业生产来说意味着高成本。
JP 49 055 633描述了在不溶于反应混合物的无机固体酸存在下用乙酸酐酰化生育酚来制备生育酚乙酸酯的间歇方法。在该方法中，在溶剂甲苯中生育酚和乙酸酐在回流下在催化剂存在下加热大约4小时，获得大约91％的产品纯度。作为催化剂的例子，可以提及SiO2/Al2O3。该方法的缺点是时空产率低和产品纯度低。
在盐酸和锌或氯化锌的混合物存在下用乙酸酐酰化生育酚的方法已描述在JP 56 073 081中。依据这一方法，生育酚与乙酸酐和催化剂混合物一起在10-30℃下加热0.5-2小时。该催化剂然后被除去，反应混合物用水洗涤。盐酸是以基于生育酚的0.02-0.06mol％的浓度使用，锌是以基于生育酚的0.01-0.2mol％的浓度使用，和氯化锌是以基于生育酚的0.001-0.1mol％的浓度使用。乙酸酐是以1.2-1.5倍摩尔过量来使用。该方法以基于生育酚的92.5％收率得到了生育酚乙酸酯。复杂的后处理、间歇的反应程序以及固体运输会在这一方法中导致低的时空产率，尽管有短的反应时间。
DE 2 208 795描述了三甲基氢醌与异植醇在路易斯酸和质子酸的混合物存在下在惰性溶剂中的反应。可使用的催化剂体系是例如氯化锌与NaHSO4、H2SO4或对甲苯磺酸的混合物。任选地，该反应出料可以与乙酸酐反应，没有进一步的后处理。为此，将乙酸酐加入到反应混合物中，并回流加热大约6小时。这一方法的缺点是酰化反应的时空产率低。
使三甲基氢醌与异植醇、植醇或植二烯在填料塔中在酸缩合催化剂存在下进行反应的连续方法已描述在US 3 444 213中。在这一方法中，将反应物(任选预先混合或溶于惰性溶剂中)加入加热塔的顶部，所形成的反应水经由塔顶蒸发。然而，该塔仅仅是没有蒸发器的加热管式反应器，而不是反应性蒸馏塔。在塔底存在的产物在1小时的过程中分批与乙酸酐在溶剂吡啶中反应。这一方法的缺点是酰化反应的时空产率低以及使用了溶剂。
使三甲基氢醌与异植醇反应的另一连续方法已描述在CS205 951中。在这一专利中，同样使用乙酸酐进行该酰化。
用于乙酰化这些生育酚衍生物的现有技术的全部已知方法都具有以下缺点：长的停留时间和因此低的时空产率和高的投资费用。在所有情况下，该生育酚衍生物，在没有或有催化剂存在下，分批与乙酸酐反应，反应混合物通过蒸馏进行后处理。在这种情况下，首先在低真空度下除去乙酸和乙酸酐，然后生育酚衍生物的乙酸酯在高真空下通过蒸馏提纯。
此外，这些方法的收率为大约92-95％，这不太令人满意。乙酸酐总是以至少1.2mol/每mol生育酚衍生物的较高过量来使用，以便在可接受的反应时间中获得足够的转化率。正如EP 0 784 042所暗示的，只有大大提高酸浓度，才有可能减少乙酸酐的过量。然而，这导致更多地形成副产物，因此降低了收率和产品纯度。
因此，本发明的目的是提供一种制备具有有利性质的色原烷醇酯衍生物的又一方法，该方法不再存在先有技术的缺点而且以高的收率和高的时空产率得到色原烷醇酯衍生物。
我们已经发现，这一目的可通过一种连续制备通式I的色原烷醇酯衍生物的方法来实现，
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地是氢或未被取代的或取代的、支化或未支化的C1-C10-烷基，和
虚线键是可能的附加C-C键，该方法在于使连续加入的通式II的色原烷醇衍生物
与连续加入的选自通式IIIa的羧酸和通式IIIb的羧酸酐中的酰化剂在反应器中进行反应，
R8-COOH                                   IIIa
Figure C0181935000072
其中
R9是氢或未被取代的或取代的、支化或未支化的C1-C10-烷基，和连续地从反应器中排出反应产物。
对于基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9来说，未被取代的或取代的、支化的或未支化的C1-C10-烷基彼此独立地是例如未被取代的或取代的甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基或癸基，优选未被取代的或取代的C1-C4-烷基，例如甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。
取代基的类型不是关键的。根据可利用的自由键，C1-C10-烷基可以含有至多6个取代基，这些取代基优选选自-NO2，-NH2，-OH，-CN，-COOH，或卤素，尤其是F或Cl。
在优选的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的支化或未支化C1-C10-烷基基团是未被取代的。
R4、R5、R6和R7的特别优选的基团彼此独立地是氢或甲基，尤其是甲基。
R1、R2和R3的特别优选的基团彼此独立地是氢或甲基。
R8的特别优选的基团是甲基或乙基，尤其是甲基。
R9的特别优选的基团是乙基或甲基。
在本发明方法的优选实施方案中，通式II的色原烷醇衍生物是具有维生素E活性的生育酚衍生物和生育三烯酚衍生物，尤其是天然生育酚和生育三烯酚类。
对于优选的天然生育酚和生育三烯酚类，在通式II中的基团R4-R7是甲基。一组生育酚(IIa-d)具有饱和侧链，而一组生育三烯酚类(IIe-h)具有不饱和支链：
IIa，α-生育酚：R1＝R2＝R3＝CH3
IIb，β-生育酚：R1＝R3＝CH3，R2＝H
IIc，γ-生育酚：R1＝H，R2＝R3＝CH3
IId，δ-生育酚：R1＝R2＝H，R3＝CH3
Figure C0181935000082
IIe，α-生育三烯酚：R1＝R2＝R3＝CH3
IIf，β-生育三烯酚：R1＝R3＝CH3，R2＝H
IIg，γ-生育三烯酚：R1＝H，R2＝R3＝CH3
IIh，δ-生育三烯酚：R1＝R2＝H，R3＝CH3
特别优选地，在本发明的方法中，通式IIa的α-生育酚用作通式II的色原烷醇衍生物。
用于本发明方法中的通式II的色原烷醇衍生物、尤其通式IIa-IIh的优选生育酚和生育三烯酚类可以作为单种化合物使用，它们可以以任何所需浓度存在。通常，各生育酚和生育三烯酚类的纯度是90-97％，但是也可以使用更纯的化合物和纯度更低的粗产物。该化合物也可以作为通式II的不同的色原烷醇衍生物的混合物来使用，本发明的方法相应地获得通式I的色原烷醇酯衍生物的混合物。这可以是例如这样一些情况，即当使用来自天然源但没有进一步分离单种生育酚和生育三烯酚类的生育酚或生育三烯酚类时。通式II的色原烷醇衍生物可以是对映异构体纯的外消旋混合物或非对映异构体混合物。
通式II的色原烷醇衍生物可以以化学方法从天然源制备或分离，例如在植物油脱臭中产生和提纯的蒸发器缩合物，按照在Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry，A 27卷(1996)，VCHVerlagsgesellschaft，4章，478-488，Vitamin E中所述。
可以在本发明方法中用作酰化剂的通式IIIa的羧酸或通式IIIb的羧酸酐可以作为单种物质或作为混合物来使用。
在优选的实施方案中，所使用的酰化剂是通式IIIb的羧酸酐。
通式IIIb的羧酸酐可以作为纯的羧酸酐或作为混合的羧酸酐来使用。在优选的实施方案中，可以使用纯的羧酸酐，因此R8＝R9。特别优选的是当使用乙酸酐作为通式IIIb的羧酸酐时的乙酰化，其中R8＝R9＝甲基。
在本发明方法中，通式II的色原烷醇衍生物以及选自通式IIIa的羧酸和通式IIIb的羧酸酐中的酰化剂被连续地加入反应器中，在反应器中反应，然后连续地从反应器中排出反应产物。
对于初始速率高的反应，有利地将反应器的上游连接于已发生部分转化的另一个预备反应器中。也有利的是在被加入到反应器中之前混合各反应物，使得此时也发生部分转化。
因此，术语“在反应器中反应”意指在这一反应器中仍然发生反应物的转化。在反应器中的这一转化率可以例如当上游连接了预备反应器时是所能实现的总转化率的至少1％，优选至少20％，特别优选至少50％，非常特别优选至少80％。在优选的实施方案中，在反应器中完成总的所能实现的转化率。
当反应物被加入和反应时，可以使用另外的溶剂。然而，该方法可以特别有利地在不添加溶剂的情况下进行。
本发明的方法可以特别有利地通过在反应器中反应的过程中，即在反应的同时，连续地从反应混合物中取出至少一种反应产物来进行。因此，在反应过程中从反应混合物中取出所形成的水(当通式IIIa的羧酸用作酰化剂时)或所形成的羧酸R9-COOH(当通式IIIb的羧酸酐用作酰化剂时)或所形成的通式I的色原烷醇酯衍生物或两者。
在优选的实施方案中，仅仅从反应混合物中取出水或羧酸R9-COOH。这种取料也优选连续地进行。
有许多为优选的本发明方法所考虑的反应器设计。优选的反应器应该具有能连续反应并同时取出至少一种反应产物的性能。例如，可以使用的反应器是具有附装塔的釜、隔离壁式塔、萃取塔、薄膜反应器或反应塔。
在本发明方法的特别优选的实施方案中，在作为反应器的反应塔中进行该反应。
如上所述，有利的是将这一反应塔的上游连接于已发生一部分转化的反应器(预备反应器)。在特别优选的实施方案中，在反应器中、尤其是在反应塔中进行该反应。
反应塔可以以非常不同的方式设计，具有作为能同时进行反应物的反应和以热的方式取出至少一种反应产物的一种反应器的性能。
优选，该反应塔由塔底和能精馏的上部结构例如分馏塔组成。
在这一优选的实施方案中，通过使用反应塔，进一步有利的是以这样的方式设定反应参数，使得：
A通式II的色原烷醇衍生物与酰化剂在内部构件上和可能的话在反应塔的塔底段中进行反应，
B在与酰化剂的反应(通式IIIa的羧酸用作酰化剂)中形成的H2O或所形成的羧酸R9-COOH(通式IIIb的羧酸酐用作酰化剂)连续地随反应塔的塔顶馏出物料流一起排出，和
C在反应中形成的通式I的色原烷醇酯衍生物连续地随反应塔的塔底流出物排出。
取决于反应塔的设计的类型和所使用的反应物，这可通过改变反应参数设置来实现。合适的反应参数是例如在塔中的温度、压力、回流比，塔的设计，热传递和停留时间，尤其是在塔底段中，反应物的能量输入或摩尔比率，这些可以由本技术领域中的那些技术人员根据常规试验来优化，以使得可以实现特征A、B和C。
典型地，在本发明的方法中，设定塔顶压力，使得塔底中的温度是100-300℃，优选130-180℃。
在反应塔中的停留时间典型地是15分钟到6小时，优选30分钟到3小时。
反应物的初始比率不是关键的，酰化剂(即通式IIIa的羧酸或通式IIIb的羧酸酐)与通式II的色原烷醇衍生物的摩尔比率通常是1.0-5.0，优选1.0-1.3。
如果该反应是在催化剂存在下进行，则本发明的方法可以特别有利地实施。
催化剂是能加速通式II的色原烷醇衍生物的酰化的一种物质。
优选的催化剂是酸或碱性酰化催化剂，例如硫酸，磷酸，盐酸，乙酸，乙酸酯，氯化锌，三乙胺，吡啶，叔碱，双(草酸根)硼酸盐，酸或碱性阳离子交换剂，沸石类，SiO2/Al2O3或无机固体酸。
特别优选的催化剂是均相的碱性或酸催化剂，尤其是硫酸或磷酸，和非均相催化剂，尤其是酸性离子交换剂或酸沸石类，它们以预定方式被引入到该反应区中。
均相催化剂有这样一个优点，即它们可以以液态被泵抽到分馏塔中。非均相催化剂的优点是不会导致对产物的污染或在后处理过程中对产物的比色指数的损害。
均相催化剂优选以稀释形式使用。因此例如硫酸和磷酸典型地以0.01-50％的浓度、优选以0.1-1.0％的浓度使用。均相催化剂的量优选这样设计，使得它们的浓度是基于通式II的色原烷醇衍生物计的0.001-1.0mol％，优选是基于通式II的色原烷醇衍生物计的0.01-0.1mol％。
非均相催化剂优选被整合到该分馏塔内部构件中。
在本发明方法的特别优选的实例中，所使用的反应塔内部构件是在反应物的最高进料点下方的塔盘，和是在反应物的最高进料点上方的结构化填料。特别有利的塔盘使得液体的长停留时间成为可能，在反应塔内部构件上的停留时间优选是至少30分钟。
优选的塔盘是例如浮阀塔盘，优选泡罩式塔盘，或相关类型，例如隧道式塔盘或索曼塔盘。
优选的结构化填料是例如下列类型的结构化填料：Melapack(R)(Sulzer)，Bx(R)(Sulzer)，B1(R)(Montz)或A3(R)(Montz)或类似设计的填料。
在本发明方法的再一个特别优选的实例中，较高沸点的反应物，如果合适的话与均相催化剂一起，是在较低沸点反应物的上方被加入反应塔中。
本方法可以特别地有利地通过将热量输入反应塔中来进行，这是除了蒸发器外，另外经由安装在反应塔外部地的换热器或经由直接位于塔盘上的换热器来进行的。
另外，汽提气体(优选氮气或二氧化碳)引入到该反应塔中是有利的。
这有利于取出水或所形成的羧酸R9-COOH。
另外，本发明方法有利地通过如下来进行：从下游蒸发器中的排放塔底料流中除去过量的酰化剂(即通式IIIa的羧酸或通式IIIb的羧酸酐)，然后将其再循环到塔中，有或者没有小股料流排出。结果，获得了基于酰化剂(通式IIIa的羧酸或通式IIIb的羧酸酐)的高产率。
本发明方法的特别有利的实施方案在下面利用实施例，参考附图1来进行描述：
本发明方法优选以这样一种方式进行，以使得通式II的色原烷醇衍生物、酰化剂(通式IIIa的羧酸或通式IIIb的羧酸酐)在有或没有该催化剂的情况下经过进料管线(3)、(1)和(2)加入到用作反应塔的分馏塔(4)的内部构件上。如果较高沸点的反应物连续地被单独或与催化剂一起在较低沸点反应物上方加入到分馏塔(4)中，这是有利的，但非强制性的。在分馏塔内部构件上，通式II的色原烷醇衍生物然后与酰化剂反应，有附加的蒸馏。结果，从通式IIIa的羧酸形成的水或从通式IIIb的羧酸酐形成的羧酸R9-COOH被不断地从反应平衡中除去。
通式I的色原烷醇酯衍生物经过附加的蒸馏而进入到分馏塔的底部(36)并经料流(14)排出。
当乙酸酐或丙酸酐用作通式IIIb的羧酸酐时，如果羧酸酐以汽化形式被引入到塔(4)中，则是非常有利的，因为在高温下在塔的底部(36)中的裂解和副产物的形成得到进一步减少，甚至避免。
另外，如果不仅仅经由蒸发器(13)，而且另外经由外换热器(37)或经由直接位于塔内部构件(16)上的换热器，将热量输入由塔底(36)和分馏塔(4)和可能的话还有容器(30)组成的反应系统中，则已经证明是非常有利的。
反应塔(4)由两段组成。上段(17)优选填充了结构化填料，和下段(16)优选填装了塔盘。有利的是根据分离效果，以这样一种方式设计上段(17)的尺寸，使得酰化剂被完全地保留并再循环到该下段(16)以供反应用。
所形成的水或羧酸R9-COOH与在反应物中作为污染物存在的或在反应过程中作为副产物形成的任何低沸点化合物一起经由塔顶料流(6)离开该塔并通入到冷凝器(7)中，在这里，该蒸汽流的可凝结成分会冷凝下来。冷凝物的一部分作为回流料(10)再返回塔中，另一部分(11)排出。
回流比不是关键的。优选，应该设定1-20、特别优选2-4的回流比。然而，如果较高沸点的反应物是在塔的上端加入，则也有可能完全地排出冷凝物(回流比＝0)。
馏出物(11)通常由水或纯度大于99％的羧酸R9-COOH组成。在低沸点的污染物存在下，有利的是经由附加的塔侧排料口(38)排出高纯度的羧酸R9-COOH。为此，必须适当地设计上塔段(17)的尺寸。
在塔顶(6)上的压力优选以这样一种方式设置，使得在塔底(36)中的温度是100-300℃，尤其是130-180℃。根据物质的体系，这可以通过使用真空泵(9)和/或压力调节装置(39)来实现。
反应产物在塔(4)的底部(36)中被收集，并利用泵(12)，经由塔底排出料流(14)，与未反应的反应物一起、主要与过量的通式IIIa的羧酸或过量的通式IIIb的羧酸酐一起被排出。塔底排出料流(14)的一部分通过蒸发器(13)蒸发并经由蒸汽管线(15)加入到塔中。用这种方法，产生了为蒸馏所需要的蒸汽。该粗产物经由生产线(35)加入到下游蒸发器(19)中，后者脱除粗产物中的低沸点化合物，尤其是脱除未反应的通式IIIa的羧酸或未反应的通式IIIb的羧酸酐。
为了取出所产生的水或所形成的羧酸R9-COOH，可以另外将惰性气体(41)通入到塔的底部。
蒸发器(19)通常使用真空装置(22)在比塔(4)低的压力下操作，压力是以这样一种方式设定，使得蒸汽流(40)包含仅仅少量的有价值的产物，和产物料流(34)包含仅仅少量的低沸点化合物。蒸发器(19)的蒸汽流(40)在冷凝器(21)中冷凝下来，并经管线(25)加入到容器(23)中。
对于其中通式IIIa的羧酸或水或通式IIIb的羧酸酐或羧酸R9-COOH与微量组分形成混溶性区的这样一种物质混合物而言，该容器(23)被设计为相分离容器。
在这种情况下，有利的是使用泵(27)经由副产物管线(26)排出微量组分并以此方式提高选择性和防止副产物的积聚。包含未反应的反应物的相通过使用泵(24)经由管线(28)再循环到塔中。如果冷凝的蒸汽(25)形成单相，则有利的是通过经由管线(26)排放部分料流来防止副产物的积聚。
经由蒸发器(19)的塔底排出料流(34)，脱除了低沸点化合物的有价值的产物被抽出，和如果适当的话，被加入到另外的提纯段中，如短通路蒸发器和/或分子蒸馏。
添加量优选以这样的方式来选择，使得酰化剂与通式II的色原烷醇衍生物的化学计量比是1.0-5.0，优选1.0-1.3，和催化剂含量设定为0.001-1.0mol％，优选0.01-0.1mol％，以所要反应的色原烷醇衍生物为基础计。
在由塔底段(36)和分馏塔(4)在有或没有容器(30)的情况下所组成的反应器系统中，反应混合物的停留时间典型地是15分钟到6小时，优选20分钟到2小时。这一停留时间可以有利地通过具有高的液体停留时间的塔盘(16，17)来实现，例如浮阀塔盘，优选泡罩式塔盘或相关类型，例如隧道塔盘或索曼塔盘。然而，还有可能使用具备有序结构的金属丝网填料或金属片填料或使用乱堆填料床作为塔内部构件。
在高于进料位置(3)的段(17)中，优选使用具有高的理论塔板数的塔内部构件，如具备有序结构的金属丝网填料或金属片填料。
此外，也有利的是，为了增加该停留时间，让部分料流经由一个或多个塔侧抽出口(29)从分馏塔(4)中排出而穿过一个或多个容器(30)，并让离开这些容器的部分料流(33)再循环回到塔(4)中，各自都使用泵(31)。如果适当的话，附加的催化剂和/或反应物可以通过使用进料管线(32)被加入到容器(30)中。
加热该容器(30)是优选的。
为了进行该反应，有利地使用分馏塔，它具有作为内部构件的典型地10-100个在以上详述过的塔盘(16，17)，优选20-40个塔盘。在这种情况下，该程序有利地以这样的方式进行，使得较高沸点的反应物被引入到塔的上部分中，和较低沸点反应物被引入到塔的下部分中。
如果在塔中在较高沸点的反应物的进料流(3)之上提供0-50个塔盘，优选5-20个塔盘，和在塔(16)的下部分中在该进料流(3)之下提供0-50个，优选5-30个塔盘，则已经被证明是特别有利的。
在塔内部构件上的停留时间应该特别优选是大约30分钟。相应地，这同样适用于对于其它塔内部构件而言的理论塔板数。
本发明方法的另一特别优选的实例示于图2中：
尤其是对于具有高的初始速率的反应，有利的是将反应器(42)连接到反应塔的上游和以这种方式降低该反应塔的投资费用。为此，通式II的色原烷醇衍生物(3)、酰化剂(1)和如果适当的话催化剂(2)在有或没有预热的情况下被泵抽到预备反应器(42)中。在这一反应器中，该反应首先以高的初始速率进行。
在预备反应器中，优选，所追求的是仅仅部分转化和来自该预备反应器的排料通过使用泵(43)经由管线(44)输送到下游反应塔(4)中。
在本发明方法的这一实施方案中，反应塔(4)基本上按照在图1中所述来设计，在这种情况下，反应器排出料进入塔(4)中的进料点(44)必须调整以适应这些物质的各自体系和在预备反应器中实现的转化速率。
也有利的是向反应器(42)中输入所用酰化剂总量中的仅仅一部分并将其它部分经由位于反应器排出料的加入点(44)下方的附加管线(41)加入到反应塔(4)中。在预备反应器中的停留时间有利地以这样一种方式设定，使得该反应是在高反应速率的反应范围内进行。
通常，在上游反应器(42)中的停留时间是5分钟到2小时，优选15分钟到1小时。
反应器(42)在图2中用符号表示为搅拌罐。然而，取决于反应系统，也可以是具有其它停留时间特性的反应器，例如管式反应器或环管反应器。
通过使用本发明的改进方法，有可能以非常高的收率和时空产率和高的纯度，在几乎定量的转化率下制备很多的色原烷醇酯衍生物，尤其是有重要价值用作抗氧化剂和用于人和动物营养领域中的生育酚乙酸酯和生育三烯酚乙酸酯，尤其是α-生育酚乙酸酯。
与现有技术对比，本发明的方法具有以下附加优点：
通过使用本发明的方法，获得了基于色原烷醇衍生物计大于99％的选择性，和基于羧酸酐计大于90％的选择性。基于羧酸酐的选择性取决于所使用的色原烷醇衍生物的纯度，它在下面的实施例中是94％。
以该色原烷醇衍生物为基础计的转化率几乎是100％，和以该酰化剂为基础计的转化率是95％，结果仅仅少量的酰化剂需要再循环。
在脱除通式IIIa的羧酸和水之后，或在脱除通式IIIb的羧酸酐和羧酸R9-COOH之后，色原烷醇酯衍生物的纯度大于95％。这一数值也取决于所用通式II的色原烷醇衍生物的纯度，因为尤其对于生育酚和生育三烯酚类而言，主要发现的产物污染物是早已在所用生育酚或生育三烯酚中存在的高沸点微量组分。在除去这些组分之后，产品纯度是大于99％，结果在本发明的方法中仅仅形成了很少量的副产物。
本方法的附加优点是连续的程序，它确保了恒定的非原料依赖性的产品质量。对于相当的酸浓度，时空产率比以前已知的工艺高了3倍。另外，在反应过程中释放的反应热可以用于蒸馏，因此节约了能源成本。
本发明方法的再一较大优点是在反应器中以基于全部起始组分计的几乎定量的转化率，在连续方法中获得了高的能实现的收率，更准确地说，即使使用了不过量或仅仅稍微过量的这些反应物之一也是如此。
另外，有利的是不需要使用溶剂，和在使用通式III的羧酸酐时也是如此，作为副产物形成的羧酸R9-COOH可以进一步用作有价值的产物。
下面的实施例用于描述本发明。
实施例1：
α-生育酚乙酸酯的制备
A装置的叙述
所使用的装置是具有在上进料点(2)下方的20个泡罩式塔盘(大约14个理论阶)和在上进料点(2)上方的0.6米的结构化丝网填料(Rhombopak 9M)的分馏塔(4)。该塔具有30mm的内径。塔盘是从下至上编号，即最低的塔盘是塔盘1和最高的塔盘是塔盘20。
该塔装有规则间隔的热电偶，使得除了塔的底部和顶部之外，可以在各第三到第四理论阶上测量温度。除了该温度分布之外，通过使用适当的取样点，也可以测定在塔中的浓度分布。
可以使用自动调温器加热至250℃的蒸发器(13)具有大约350ml的体积，其中取决于停留时间，在操作过程中的填装量是50-155ml。由低温控制器操作的冷凝器被安装在塔上。另外，该塔装有真空系统(9)和冷陷阱。塔的底部排料(35)通入下游的薄膜式蒸发器(19)中，经由该蒸发器底部排出脱除了低沸点化合物的粗产物(34)。薄膜式蒸发器的馏出物在冷凝器(21)冷凝，被收集在容器(23)中并泵回到塔中。在相分离时，该容器(23)用作分离容器，含有羧酸酐的较低相再循环到该塔中。该装置是按24小时操作(稳态)而且全部的流入和流出料流都使用秤来记录和显示。
B实验程序
没有再循环的α-生育酚乙酸酯的制备
74.6g/h(0.16mol/h)的α-生育酚(93.6％纯度)和2.05g/h的在乙酸中1％浓度的硫酸(基于α-生育酚计的0.13mol％硫酸(100％))被泵抽到塔的塔盘20处，21.2g/h(0.34mol/h)的乙酸酐被泵抽到塔的塔盘3处。建立了400毫巴的系统压力和2kg/kg的回流比。
塔底温度是156℃，在反应器体系中的停留时间是3小时，该时间是由在分馏塔的内部构件(16)上的1小时和在蒸发器(36)中的2小时组成。从该塔生产的塔底流出物料是84.8g/h的粗产物，它含有94.0wt％的α-生育酚乙酸酯和0.1wt％的α-生育酚。9.6g/h的由100wt％乙酸组成的馏出物是从塔顶排出。
α-生育酚乙酸酯是以基于α-生育酚计的99.9％和基于乙酸酐计的96.7％的选择性生产的。基于α-生育酚计的转化率是99.9％，基于乙酸酐计的转化率是84％。时空产率是大约262g/(l*h)。
实施例2：
没有再循环/催化剂到乙酸酐的α-生育酚乙酸酯的制备(VEA30)
在实施例1中描述的装置中，100.0g/h(0.22mol/h)的α-生育酚(93.6％纯度)和1.9g/h的在乙酸酐中1％浓度的硫酸(基于α-生育酚计的0.09mol％的硫酸(100％))被泵抽到塔的塔盘20处，26.7g/h(0.26mol/h)的乙酸酐被泵抽到塔的塔盘3处。设定了400毫巴的系统压力和2kg/kg的回流比。塔底温度是155℃，在反应器体系中的停留时间是2.2小时，该时间是由在分馏塔内部构件(16)上的0.7小时和在蒸发器(36)中的1.5小时组成。所生产的塔底流出物料是113.8g/h的粗产物，它含有93.7wt％的α-生育酚乙酸酯和0.07wt％的α-生育酚。在塔顶上，排出了11.6g/h的由100wt％乙酸组成的馏出物。α-生育酚乙酸酯是以基于α-生育酚计的99.9％和基于乙酸酐计的97.9％的选择性生产的。基于α-生育酚计的转化率是99.9％，基于乙酸酐计的转化率是82％。时空产率是大约350g/(l*h)。
实施例3：
实验程序-使用再循环的α-生育酚乙酸酯的制备(VEA53)
150.0g/h(0.33mol/h)的α-生育酚(94.9％纯度)和2.1g/h的在乙酸酐中1％浓度的硫酸(基于α-生育酚计的0.067mol％硫酸(100％))被泵抽到塔的塔盘20处，35.0g/h(0.34mol/h)的乙酸酐被泵抽到塔的塔盘3处。设定了400毫巴的系统压力和2kg/kg的回流比。塔底温度是164℃，在反应器体系中的停留时间是1.2小时，该时间是由在分馏塔内部构件(16)上的0.7小时和在蒸发器(36)中的0.5小时组成。塔的塔底流出物被通入到薄膜式蒸发器中，该馏出物被冷凝下来并再循环到塔的塔盘3处(再循环料流2.2g/h)。所生产的薄膜式蒸发器的底部流出物料是164.0g/h的粗产物，它含有94.15wt％的α-生育酚乙酸酯和0.34wt％的α-生育酚。在塔顶上，排出了16.4g/h的由100wt％乙酸组成的馏出物。
α-生育酚乙酸酯是以基于α-生育酚计的99.4％和基于乙酸酐计的91.0％的选择性生产的。基于α-生育酚计的转化率是99.6％，基于乙酸酐计的转化率是100％。时空产率是大约700g/(l*h)。
对比例1
间歇式反应程序
在装有搅拌器、温度计和安装的回流冷凝器的加热式圆底烧瓶中进行间歇式对比试验。300.75g的α-生育酚(93.6％纯度)(0.655mol计算100％)被加入到烧瓶中并加热到100℃。86.4g(0.847mol)的乙酸酐然后与0.03g(0.00031mol)的硫酸(96％浓度)掺混和在搅拌下被加到该烧瓶中。在这一过程中反应混合物因为所释放的反应热而升温，然后控制到140℃。在2小时后反应混合物被冷却到室温。该反应排出料由GC分析。在反应排出料中检测到299.7g的α-生育酚乙酸酯，0.05g的α-生育酚，44.3g的乙酸和10.2g的乙酸酐。α-生育酚乙酸酯是以基于α-生育酚计的96.9％和基于乙酸酐的85.0％的选择性生产的。基于α-生育酚计的转化率是99.9％，基于乙酸酐计的转化率是88wt％。总批次时间是大约3小时。

Claims (9)

1.一种连续制备通式I的色原烷醇酯衍生物的方法，
Figure C018193500002C1
其中
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此独立地是氢或未被取代的或取代的、支化或未支化的C1-C10-烷基，和
虚线键是可能的附加C-C键，
该方法在于使连续加入的通式II的色原烷醇衍生物
Figure C018193500002C2
与连续加入的选自通式IIIa的羧酸和通式IIIb的羧酸酐中的酰化剂在反应塔中进行反应
   R8-COOH                              IIIa
其中
R9是氢或未被取代的或取代的、支化或未支化的C1-C10-烷基，和连续地从反应器中排出反应产物，其中在反应过程中从反应混合物中取出至少一种反应产物。
2.根据权利要求1的方法，其中该反应参数是这样地设定，使得
A通式II的色原烷醇衍生物与酰化剂在内部构件上和可能的话在反应塔的塔底段中进行反应，
B在与通式IIIa的羧酸反应中形成的H2O或在与通式IIIb的羧酸酐的反应中形成的羧酸R9-COOH连续地随反应塔的塔顶馏出料流排出，和
C在反应中形成的通式I的色原烷醇酯衍生物连续地随反应塔的塔底流出物排出。
3.根据权利要求1的方法，其中附加的反应器连接到该反应塔的上游。
4.根据权利要求1或2的方法，其中该反应是在催化剂存在下进行的。
5.根据权利要求1或2的方法，其中反应塔内部构件是在反应物的最高进料点下方的塔盘，和是在反应物的最高进料点上方的结构化填料。
6.根据权利要求1或2的方法，其中在有或没有该催化剂的情况下，高沸点反应物是在较低沸点反应物的上方被加入到反应塔中。
7.根据权利要求1或2的方法，其中，除了蒸发器之外，还经由以下方式将热量输入到反应塔中：
利用安装在反应塔外部的换热器，或
利用直接位于塔盘上的换热器，和
当存在根据权利要求3中所要求的预备反应器时，另外将热量提供到该预备反应器中。
8.根据权利要求1或2的方法，其中汽提气体被引入反应塔中。
9.根据权利要求1或2的方法，其中过量的酰化剂是从下游蒸发器的排放塔底流出物中取出并再循环到有或没有小股料流排出的塔中。
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