CN1603322A - 母育酚、母育酚衍生物以及生育酚的生产方法 - Google Patents
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Abstract
母育酚、母育酚衍生物以及生育酚的生产方法。本发明涉及一种生产母育酚、母育酚衍生物以及生育酚，尤其是α－生育酚的新方法，其是通过将特征为具有0至3个甲基的氢醌，尤其是2，3，5－三甲基氢醌与异植醇、植醇或(正)(异)植醇衍生物，最优选地是与异植醇在存在作为催化剂的三氟甲磺酸钆，Gd(OSO2CF3) 3的情况下在两相溶剂系统中进行反应来制备的。这种两相溶剂系统基本由极性有机溶剂和非极性有机溶剂所组成。该极性有机溶剂优选是碳酸亚乙酯和/或异丙二醇碳酸酯。该非极性有机溶剂优选是至少一种选自己烷、庚烷、辛烷、环己烷和甲基环己烷的溶剂。
Description
发明领域
本发明涉及一种生产例如在DE-OS 21 60 103的第5页第3段中所公开的母育酚、母育酚衍生物以及生育酚，尤其是α-生育酚(TCP)的新方法，该方法包括将特征为具有0至3个甲基的氢醌，尤其是2，3，5-三甲基氢醌(TMHQ)与植醇(PH)或植醇衍生物例如异植醇(IP)或(正)(异)植基化合物在存在作为催化剂的三氟甲磺酸钆，Gd(OSO2CF3)3的情况下在两相溶剂系统中进行反应。
发明背景
已知(全-外消旋)-α-生育酚(或如其在现有技术中最常表示的那样，“d，l-α-生育酚”)是2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇(α-生育酚)的对映体的四个非对映异构体对的混合物，其生物学活性最强并且在工业上是维生素E组中最重要的成员。
在下面所选择的文献中描述了许多通过将TMHQ与IP或PH在存在催化剂或催化剂系统的情况下在溶剂或溶剂系统中进行反应来生产“d，l-α-生育酚”(在下文所述的文献中被如此称呼)的方法。
EP-A 0 658 552公开了一种制备α-生育酚及其衍生物的方法，其中用氟磺酸盐[M(RSO3)3]、硝酸盐[M(NO3)3]和硫酸盐[M2(SO4)3]作为催化剂，M表示Sc、Y或镧系原子，R表示氟、可以被一个或多个氟原子所取代的氟化的低级烷基或芳基。该反应是在对催化剂、起始材料，TMHQ和烯丙醇衍生物或链烯醇而言为惰性的溶剂中进行的，溶剂的实例有芳族烃、链状或环状醚、酯和氯化烃。所用的烯丙醇衍生物或链烯醇的摩尔比优选比TMHQ过量4％或10％。
根据EP-B 0 694 541，可以用碳酸酯、低级脂肪酸酯或非极性溶剂和低级C1-5醇的混合溶剂作为制备TCP的溶剂。对于催化剂而言，可以使用无机酸、路易斯酸、酸性离子交换树脂或Sc、Y或镧系元素的三氟甲磺酸盐、硝酸盐或硫酸盐。优选使用等摩尔量的起始材料、TMHQ和IP、PH或PH衍生物。
在EP-A 1 180 517的方法中，将TMHQ和IP或PH在存在二(全氟化烃基磺酰基)酰亚胺或其金属盐的情况下进行反应，得到TCP。用于此反应的溶剂是极性有机溶剂如脂肪族和环状的酮、脂肪族和环状的酯和碳酸酯，以及非极性有机溶剂如脂族和芳族烃或其混合物。
在Applied Catalysis A：General 202(2000)，第117至120页中，用“微囊化的”(MC)催化剂，MC-(F3CSO2)2NH和MC-Sc(OSO2CF3)3从TMHQ和IP开始来合成TCP。不幸地是，该MC-催化剂不能再循环使用并且在单次使用后就丧失了其活性。
Journal of Catalysis
182，282-284(1999)中描述了用多相的固体酸性催化剂如NafionNR 50——一种四氟乙烯和全氟代磺酰基醚的共聚物、或Amberlyst15——一种具有SO3H官能团的强酸性阳离子交换树脂来进行TCP合成。但是，这些催化剂十分昂贵。
为了获得母育酚、母育酚衍生物和生育酚如α-生育酚，根据DE-OS 2160 103以及US 3,789,086的方法，将其中X是氢、烷酰基或芳酰基且R1、R2和R3独立地是氢或甲基的下式的化合物
与其中Y是-CH2-CH(CH3)-或-CH＝C(CH3)-且A是氢、羟基、醚化的羟基或酯化的羟基的下式化合物在存在HCl和作为催化剂的Fe和/或FeCl2的情况下进行反应。
本发明描述
本发明的目的是提供一种通过使用催化剂和溶剂来制备母育酚、母育酚衍生物和生育酚，尤其是α-生育酚的方法，其中所用的催化剂没有腐蚀作用或至少腐蚀作用大大降低，其是无毒的并且不贵，不会污染环境并且可以尽可能选择性地并以高收率催化所需的反应。此外，该催化剂应易于分离并且可以重复使用多次。
本发明的目的可以通过将式(II)的化合物a)：
其中X1、X2和X3彼此独立地是氢或甲基，即，特征为0至3个甲基的氢醌，即TMHQ(X1＝X2＝X3＝甲基的式(II))、2，3-二甲基氢醌、2，5-二甲基氢醌、2，6-二甲基氢醌、2-甲基氢醌或氢醌，优选TMHQ，与化合物b)反应来实现，
化合物b)选自下面式(III)和(IV)所示的PH(R＝OH的式(IV))、IP(R＝OH的式(III))、和(异)植醇衍生物，R＝C2-5-烷酰氧基、苯甲酰氧基、甲烷磺酰氧基(＝甲磺酰氧基)、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，
化合物b)优选选自PH、IP和R＝乙酰氧基或苯甲酰氧基的式(III)和(IV)所示的(异)植醇衍生物，更优选选自PH和IP，最优选是IP，该反应使用三氟甲磺酸钆，Gd(OSO2CF3)3作为催化剂在一种两相溶剂系统中进行，获得X1、X2和X3彼此独立地选自氢或甲基的下式(I)的化合物(母育酚、母育酚衍生物或生育酚)，X1、X2和X3优选都是甲基(＝TCP)，
对于取代基R而言：“C2-5-烷酰氧基”的优选实例是乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基。
虽然制备(a)(全-外消旋)-母育酚(衍生物)或(全-外消旋)-生育酚，尤其是(全-外消旋)-α-生育酚是优选的，但是本发明并不限于制备该特定的异构体形式并且可以通过使用适宜异构体形式的植醇、异-植醇或其衍生物作为起始材料来获得其它的异构体形式。因此，当使用(R，R)-植醇、(R，R，R)-异植醇、(S，R，R)-异植醇或(RS，R，R)-异植醇或适宜的(异)植醇衍生物和TMHQ时可以获得例如(RS，R，R)-α-生育酚。同样适用于其它手性母育酚(衍生物)类物质和生育酚类物质的生产。
在本发明尤其优选的实施方案中，将TMHQ与PH和/或IP进行反应，更优选将其与IP进行反应，从而得到TCP。
催化剂Gd(OSO2CF3)3可以根据例如Moulay El Mustapha Hamidi和Jean-Louis Pascal在Polyhedron 1994，13(11)，1787-1792中所述的方法来制造，也可以通过商业途径获得，其可以以固态形式、以及溶液形式或混悬液形式来使用。优选将该催化剂溶解或混悬于极性有机溶剂中，其是两相溶剂系统(见下文)的一部分，反应在其中进行。该溶液的浓度并不关键。此外，该催化剂可以耐受痕量的质子溶剂如甲醇、乙醇和水。在该反应结束后，可以与极性相一起将该催化剂再循环。
适用于化合物a)，优选地是TMHQ和化合物b)的反应从而产生本发明的母育酚、母育酚衍生物或生育酚如TCP的两相溶剂系统是极性非质子有机溶剂如环碳酸酯，尤其是碳酸亚乙酯、异丙二醇碳酸酯和1，2-丁二醇碳酸酯和非极性溶剂如直链、支链或环状C5-15-烷烃，尤其是直链、支链或环状C6-10烷烃的混合物。
尤其优选的极性非质子有机溶剂是碳酸亚乙酯和异丙二醇碳酸酯。
特别优选的非极性溶剂有己烷、庚烷、辛烷、环己烷和甲基环己烷或其混合物。最优选的非极性溶剂是庚烷。
最优选的两相溶剂系统是碳酸亚乙酯和/或异丙二醇碳酸酯和己烷、庚烷或辛烷的混合物，尤其是碳酸亚乙酯和庚烷的混合物、异丙二醇碳酸酯和辛烷的混合物、碳酸亚乙酯、异丙二醇碳酸酯和庚烷的混合物。
优选化合物a)(尤其是TMHQ)的摩尔量比化合物b)的摩尔量高至少约25％。该反应混合物中化合物a)与化合物b)的摩尔比优选地在约1.25∶1至3∶1之间变化，更优选为约1.35∶1至约2.2∶1，最优选为约1.5∶1至约2∶1。
所用催化剂Gd(OSO2CF3)3的量是以以较低摩尔量使用的化合物b)的量为基础的。Gd(OSO2CF3)3与化合物b)的相对量通常为约0.1至约1.8mol％，优选为约0.5至约1.5mol％，更优选为约0.8至约1.2mol％。这样的Gd(OSO2CF3)3的量足以获得所需产品的高收率。在本文的上下文中，表述“Gd(OSO2CF3)3的量”应被理解为指的是存在的纯三氟甲磺酸钆的重量，但是该催化剂可以是不纯的和/或具有溶剂的加合物的形式。在例如US 3,615,169中对加合物的合成进行了描述。
在该两相溶剂系统中，极性溶剂的量与非极性溶剂的量方便地在约5∶1至约1∶10体积之间变化，优选为约3∶1至约1∶5体积，更优选为约2∶1至约1∶1.25体积。以1mmol的化合物b)为基础，所用极性溶剂的量方便地为约0.5ml至约2.0ml，优选为约0.6ml至约1.75ml，更优选为约0.8ml至约1.6ml。
本发明的优点是在两相溶剂系统中所用的环状碳酸酯和未反应的化合物a)如TMHQ可以被再循环利用。因此，本发明优选的实施方案是一种制备式(I)化合物(母育酚、母育酚衍生物或生育酚)，优选TCP的方法，
其包含下面的步骤：
i)将X1、X2和X3彼此独立地是氢或甲基的式(II)的化合物a)，优选TMHQ
与选自PH、IP和R＝C2-5-烷酰氧基、苯甲酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的下式(III)和(IV)所示的(异)-植醇衍生物的化合物b)，
在存在作为催化剂的三氟甲磺酸钆Gd(OSO2CF3)3的情况下在基本由极性有机溶剂和非极性有机溶剂所组成的两相溶剂系统中进行反应，其中将化合物a)，优选TMHQ，溶解或混悬于极性有机溶剂中，并且化合物a)的摩尔量，尤其是TMHQ的摩尔量比化合b)的摩尔量至少高约25％，存在于反应混合物中的化合物a)与化合物b)的摩尔比优选为约1.25∶1至约3∶1，更优选为约1.35∶1至约2.2∶1，最优选为约1.5∶1至约2∶1；
ii)将包含极性有机溶剂、催化剂和未反应的化合物a)如TMHQ的极性相与包含非极性有机溶剂和所制备的式(I)的化合物(母育酚(衍生物)或生育酚)的非极性相分离；
iii)将极性相再循环到该方法的步骤i)中。
化合物a)，优选TMHQ与化合物b)的反应方便地是在约80℃至约160℃的温度下进行的，优选在约90℃至约150℃，更优选在约100℃至约145℃的温度下进行。
化合物a)，优选TMHQ与化合物b)进行反应的压力并不关键，但是该反应方便地是在大气压力下进行的。
此外，本发明的方法一般是在惰性气氛下进行的，优选地是在氮气或氩气下进行的。
化合物a)，优选TMHQ与化合物b)的实际反应一般持续约2小时至约24小时，优选持续约3小时至约23小时，尤其是约4小时至约22小时。
本发明的方法可以分批操作或者连续操作，并且一般以十分简单的方式进行操作，例如(1)将化合物b)分份或连续加入到非极性溶剂(如上所述)和Gd(OSO2CF3)3和化合物a)在极性溶剂(如上所述)中的溶液/混悬液的混合物中。
另外的可能性是(2)将化合物b)在非极性溶剂(如上所述)中的溶液分份或连续加入到各自溶解或混悬于极性溶剂例如如上所述的极性溶剂中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物中。
还可以(3)将Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物——各自溶解或混悬于极性溶剂中——分份或连续加入到溶解于非极性溶剂中的化合物b)中，或(4/5)加入到溶解或混悬于极性溶剂中的化合物a)和溶解或混悬于非极性溶剂中的化合物b)的混合物中。该操作的变型(4)和(5)可以如下所述进行：
(4)向溶解于非极性溶剂中的化合物b)和基本等摩尔量的溶解或混悬于极性溶剂中的化合物a)的混合物中加入各自溶解或混悬于极性溶剂中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物。这里所加入的化合物a)的量基本上是比化合物b)的用量过量的化合物a)的量。
(5)向溶解于非极性溶剂中的化合物b)和溶解或混悬于极性溶剂中的化合物a)的混合物(其中化合物a)的量基本上是比化合物b)的用量过量的化合物a)的量)中加入各自溶解或混悬于极性溶剂中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物。相对于所用的化合物b)的量而言，这里所加入的化合物a)的量基本是等摩尔量的。
还可以将溶解或混悬于极性溶剂中的化合物a)或各自溶解或混悬于极性溶剂中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物分份或连续加入到溶解于非极性溶剂中的化合物b)和各自溶解或混悬于极性溶剂中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物中。其可以以三种不同的方式来进行：
(6)向溶解于非极性溶剂中的化合物b)和各自溶解或混悬于极性溶剂中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物中(其中化合物a)的量基本上是比化合物b)的用量过量的化合物a)的量)加入化合物a)在极性溶剂中的溶液或混悬液。相对于所用的化合物b)的量而言，这里所加入的化合物a)的量基本是等摩尔量的。
(7)向溶解于非极性溶剂中的化合物b)和各自溶解或混悬于极性溶剂中的Gd(OSO2CF3)3和基本等摩尔量的化合物a)的混合物中加入化合物a)在极性溶剂中的溶液或混悬液。这里所加入的化合物a)的量基本上是比化合物b)的用量过量的化合物a)的量。
(8)向溶解于非极性溶剂中的化合物b)和各自溶解或混悬于极性溶剂中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物(其中，该混合物中Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的量低于其在反应中所用的总量)中加入另外数量的各自溶解或混悬于极性溶剂中的Gd(OSO2CF3)3和化合物a)。开始进行反应所用的包含Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的极性溶液和所加入的包含Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的极性溶液优选具有相同的浓度。
此外，(9)可以将Gd(OSO2CF3)3在极性溶剂中的溶液/混悬液加入到化合物a)在极性有机溶剂中的溶液/混悬液和化合物b)在非极性有机溶剂中的溶液的两相混合物中。
优选方法(1)和(9)，最优选方法(1)。
将一种组分加入到其它组分中的速率并不关键。被加入组分适宜地是在约20至约90分钟的时间内被连续加入的，优选约25至约75分钟，更优选约30至约60分钟，其不依赖于进行该方法的规模。
以该溶液的总重量为基础，溶解于非极性溶剂中的化合物b)的浓度适宜地为约5至约35％重量，优选为约10至约30％重量，更优选为约15至约25％重量。
在各种情况中，以该溶液的总重量为基础，溶解或混悬于极性溶剂(含有或不含有Gd(OSO2CF3)3)中的化合物a)的浓度通常为约5至约25％重量，优选为约5至约20％重量，更优选为约10至约17％重量。
在完全加入化合物b)的溶液/混悬液或化合物a)的溶液/混悬液或Gd(OSO2CF3)3和化合物a)的混合物的溶液/混悬液并随后反应适宜的时间后，将该两相溶剂系统的两相彼此分开：有利地将包含极性有机溶剂、未反应的化合物a)和催化剂的极性相进行再循环利用。可以用有机化学领域常用的操作来完成产物(式(I)的化合物；母育酚、母育酚衍生物或生育酚，优选为TCP)与非极性相，即非极性溶剂的分离以及如果需要的话对其进行的纯化。
使用本发明方法中的催化剂的优点是避免了腐蚀作用、避免了含有氯化副产品的废水污染物、未反应的化合物a)可以进行再循环利用和可以将催化剂再循环利用。如果化合物a)是TMHQ，另外的优点是(全-外消旋)-TCP的收率高、选择性高以及在反应后可以容易地将所产生的(全-外消旋)-TCP从混合物中分离出来。
例如，可以用标准的方法将TCP转化成其醋酸酯、琥珀酸酯、以及其它公知的应用形式，例如可以用Ullmann’s Encyclopedia of IndustrialChemistry，第A27卷，第5版，第484至485页，VCH VerlagsgesellschaftmbH，D-69451 Weinheim，1996中所描述的方法来进行。与例如对氧化条件不稳定的TCP相反，这些酯更稳定并且更易于进行处理。
制备α-生育酚及其酯的制剂的方法
可以用本领域技术人员公知的任何方法将由本发明的方法所获得的α-生育酚或按照常规方法由其而获得的酯进行进一步的配制，例如可以用在US 6,162,474、US2001/0009679、US 6,180,130、US 6,426,078、US6,030,645、US 6,150,086、US 6,146,825、US 6,001,554、US 5,938,990、US6,530,684、US 6,536,940、US 2004/0053372、US 5,668,183、US 5,891,907、US 5,350,773、US 6,020,003、US 6,329,423、WO 96/32949、US 5,234,695、WO 00/27362、EP 0 664 116、US 2002/0127303、US 5,478,569、US5,925,381、US 6,651,898、US 6,358,301、US 6,444,227、WO 96/01103和WO 98/15195中所公开的这些方法来进行。
用下面的实施例来对本发明范围内优选的实施方案进行说明。这些实施例仅仅是用于进行说明，而不是要对本发明进行限制，因为可以对其进行许多不脱离本发明范围和主旨的变化。
实施例
常规注释
TMHQ(98％，Fluka，Buchs，瑞士)不经进一步纯化直接使用。异植醇(97％，Teranol，Lalden，瑞士)添加有Metrohm 665 Dosimat。Gd(OSO2CF3)3可以通过商业途径获得，例如由Aldrich(Buchs，瑞士)以98％的纯度获得。碳酸亚乙酯和异丙二醇碳酸酯1∶1-混合物得自Huntsman(Huston Texas；Lot 8N400)。
用气相色谱(GC)对粗品进行分析。所有的反应都是在氩气下进行的。
实施例A-C：从IP开始进行的(全-外消旋)-TCP的制备
在一个配有机械搅拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四颈烧瓶中将7.53g(50mmol)TMHQ、不同量的催化剂Gd(OSO2CF3)3(其量基于IP计；见表1)、50ml碳酸亚乙酯和异丙二醇碳酸酯的混合物(v/v＝1∶1)和50ml庚烷在氩气气氛下加热至回流(油浴：140至145℃)。以0.6ml/分钟的速度向其中加入11.9ml(33mmol)的IP。在完全加入IP后，以与庚烷的混合物的形式蒸馏出约0.2ml的水。然后，将庚烷蒸馏掉以在较高的温度下来完成反应。因此，该反应混合物在125至130℃下加热22小时。然后将其冷却至80℃。向碳酸酯相中加入50ml庚烷。将该反应混合物在50℃下再搅拌10分钟。将庚烷层分离出来并在减压下将庚烷蒸发掉。得到一种粘性油状物，通过使用内标的GC对其进行分析。(全-外消旋)-TCP的收率(见表1)是基于IP计算的。将含有未反应的TMHQ和催化剂Gd(OSO2CF3)3的碳酸酯层再循环使用。
表1：催化剂的量对TCP生产的影响
| 实施例 | Gd(OSO2CF3)3[mol％] | TCP的收率[％] |
| A | 1 | 91.4 |
| B | 0.5 | 89.8 |
| C | 0.2 | 87.6* |
*反应时间＝20小时；所有其它情况都为22小时。
实施例D：由醋酸植酯开始进行的(全-外消旋)-TCP的制备
在一个配有机械搅拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四颈烧瓶中将7.54g(49.5mmol)TMHQ、202.2mg Gd(OSO2CF3)3(基于醋酸植酯计，为1mol％)、40g碳酸亚乙酯和15ml庚烷在氩气气氛下加热至回流(油浴：145℃，搅拌：每分钟400转)。将11.17g(32.79mmol)醋酸植酯溶解于35ml庚烷中并在1小时15分钟内通过滴液漏斗将其加入到烧瓶中。将该滴液漏斗用3ml庚烷进行洗涤。在完全加入醋酸植酯后，蒸馏出约0.2ml的水。在约10分钟内将庚烷蒸馏掉以在较高的温度下来完成反应。因此，该反应混合物在125至130℃下加热1小时45分钟。然后将其冷却至80℃并向该混合物中加入50ml庚烷。将该反应混合物在50℃下再搅拌10分钟。将庚烷层分离出来并在减压下将庚烷蒸发掉，压力开始为100mbar(40℃)并在1小时内降至10mbar。以91.54％的纯度(GC，内标)分离出14.45g的粘性油状物。收率：13.23g(全-外消旋)-TCP，以醋酸植酯计，收率为93.6％。
实施例E：由苯甲酸植酯开始进行的(全-外消旋)-TCP的制备
在一个配有机械搅拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四颈烧瓶中将7.54g(49.5mmol)TMHQ、203.9mg Gd(OSO2CF3)3(以苯甲酸植酯计，为1mol％)、40g碳酸亚乙酯和25ml庚烷在氩气气氛下加热至回流(油浴：145℃，搅拌：每分钟400转)。将13.22g(32.82mmol)苯甲酸植酯溶解于25ml庚烷中并在1小时20分钟内通过滴液漏斗将其加入到烧瓶中。将该滴液漏斗用3ml庚烷进行洗涤。在完全加入IP后，蒸馏出约0.6ml的水。在约10分钟内将庚烷蒸馏掉以在较高的温度下来完成反应。因此，该反应混合物在125至130℃下加热2小30分钟。然后将其冷却至80℃并向该混合物中加入50ml庚烷。将该反应混合物在50℃下再搅拌10分钟。将庚烷层分离出来并在减压下将庚烷蒸发掉，压力开始为100mbar(40℃)并在1小时内降至10mbar。以79.04％的纯度(GC，内标)分离出17.0g含有少量固体的高粘度的油状物。收率：13.44g(全-外消旋)-TCP，以苯甲酸植酯计，收率为95.0％。
比较实施例F：在庚烷中进行的(全-外消旋)-TCP的制备
在一个配有机械搅拌器、分水器和回流冷凝器的200ml四颈烧瓶中将7.54g(49.5mmol)TMHQ、200.7mg Gd(OSO2CF3)3(以IP计，为1mol％)和50ml庚烷在氩气气氛下加热至回流(油浴：145℃，搅拌：每分钟400转)。以0.6ml/分钟的速度加入11.9ml(33mmol)IP。在完全加入IP后，蒸馏出痕量的水。然后，将该反应混合物在98至101℃下加热27小时。然后将其冷却至室温并用cellite/speedex对其进行过滤。将庚烷在减压下蒸发掉，压力开始为100mbar(40℃)并在1小时内降至10mbar。以28.68％的纯度(GC，内标)分离出14.26g橙色沉淀。收率：4.09g(全-外消旋)-TCP，以IP计，收率为28.8％。
表2：实施例D-F的总结
| 实施例 | 化合物b) | 溶剂 | 收率[基于化合物b)计的％] |
| D | 醋酸植酯 | 碳酸亚乙酯+庚烷 | 93.6 |
| E | 苯甲酸植酯 | 碳酸亚乙酯+庚烷 | 95.0 |
| F | 异植醇 | 庚烷 | 28.8 |
Claims (16)
1.一种通过式(II)所示的化合物a)与化合物b)的催化反应来制备其中X1、X2和X3彼此独立地是氢或甲基的式(I)化合物的方法，
式(II)化合物如下式所示
化合物b)选自植醇、异植醇和R＝C2-5-烷酰氧基、苯甲酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的下式(III)和(IV)所示的(异)植醇衍生物，
其特征在于该反应是在存在作为催化剂的三氟甲磺酸钆Gd(OSO2CF3)3的情况下在两相溶剂系统中进行的。
2.如权利要求1所述的方法，其中所说的两相溶剂系统基本由极性有机溶剂和非极性有机溶剂所组成，
其中化合物a)被溶解或混悬于极性有机溶剂中，并且化合物a)的摩尔量比化合物b)的摩尔量高至少约25％；
其中将包含极性有机溶剂、催化剂和未反应的化合物a)的极性相与包含非极性有机溶剂和所产生的式(I)化合物的非极性相分离开；和
其中将所说的极性相再循环到权利要求1所述的催化反应中。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所说的C2-5-烷酰氧基选自乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中将化合物a)与选自植醇、异植醇和R＝乙酰氧基或苯甲酰氧基的式(III)和(IV)所示的(异)植醇衍生物的化合物b)进行反应。
5.如权利要求1、2或4所述的方法，其中所说的化合物a)是2，3，5-三甲基氢醌。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所说的化合物a)是2，3，5-三甲基氢醌并且所说的化合物b)是植醇和/或异植醇，优选是异植醇，由此制得α-生育酚。
7.如权利要求1或2所述的方法，其中所说的两相溶剂系统基本是由极性溶剂和非极性溶剂所组成的，所说的极性溶剂是至少一种环状碳酸酯，并且所说的非极性溶剂是至少一种直链、支链或环状的C5-15-烷烃。
8.如权利要求7所述的方法，其中所说的环状碳酸酯是碳酸亚乙酯和/或异丙二醇碳酸酯。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所说的直链、支链或环状的C5-15-烷烃是己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷或其混合物，优选庚烷。
10.如权利要求7所述的方法，其中所说的两相溶剂系统中极性溶剂与非极性溶剂的体积比为约5∶1至约1∶10，优选为约3∶1至约1∶5，尤其是约2∶1至约1∶1.25。
11.如权利要求7所述的方法，其中每mmol化合物b)使用约0.5ml至约2.0ml，优选约0.6ml至约1.75ml，更优选约0.8ml至约1.6ml的极性有机溶剂。
12.如权利要求1或2所述的方法，其中催化剂Gd(OSO2CF3)3与化合物b)的相对量为约0.1mol％至约1.8mol％，优选为约0.5mol％至约1.5mol％，更优选为约0.8mol％至约1.2mol％。
13.如权利要求1或2所述的方法，其中存在于反应混合物中的化合物a)与化合物b)的摩尔比为约1.25∶1至约3∶1，优选为约1.35∶1至约2.2∶1，更优选为约1.5∶1至约2∶1。
14.如权利要求1至4或6至13中任一项所述的方法，其中化合物b)本身被分份或连续地加入到Gd(OSO2CF3)3、化合物a)和两相溶剂系统的混合物中。
15.如权利要求1至4或6至13中任一项所述的方法，其中该反应是在约80℃至约160℃，优选约90℃至约150℃，尤其是约100℃至约145℃的温度下进行的。
16.生产α-生育酚酯和/或α-生育酚和/或其酯的制剂的方法，其中使用通过前面任意一项权利要求所述的方法制得的α-生育酚。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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