CN1159284C - 生育酚的氨基甲基化 - Google Patents

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Abstract

制备Mannich试剂的方法包括在不含溶剂或者几乎不含溶剂的条件下将甲醛、特别是仲甲醛与仲胺反应。另一种方法包括将约等摩尔量的由仲胺制备的二氨基甲烷、甲醛(特别是仲甲醛)和水进行反应。本发明还涉及δ-生育酚或者含有δ-生育酚的生育酚混合物的氨基甲基化方法，该方法包括使用按照上述方法制备的Mannich试剂。在完全氨基甲基化方法之后，过量的Mannich试剂可以与水和甲醛、特别是仲甲醛反应，以使适用于氨基甲基化作用的Mannich试剂再生，该再生方法是本发明的另一方面。最后，本发明包括某些新的二(氨基甲基)-γ-生育酚。

Description

生育酚的氨基甲基化
本发明涉及生育酚的氨基甲基化作用，特别是δ-生育酚本身或者含有δ-生育酚的几种所谓“非α-生育酚”混合物的完全氨基甲基化作用。
由相关的文献可知，芳环上两个可取代位置(5-和7-)不同于α-生育酚的δ-生育酚转化为相应的5，7-二(氨基甲基)衍生物是不完全的。在通常随后进行催化还原以使尽可能纯的α-生育酚产生后，因δ-生育酚的不完全氨基甲基化作用得到α/δ-生育酚混合物，该混合物仅仅可以通过附加的氨基甲基化+催化还原反应循环转化为α-生育酚。替代该附加循环的方法是，将如此产生的α-生育酚从反应混合物中分离出来，这当然同样导致不能令人满意的α-生育酚的低产率，而对于已知的生物原因来说，α-生育酚比非-α-生育酚更优选。由于这些原因，已发现前述δ-生育酚的氨基甲基化作用方法是昂贵的，因而是不经济的，该方法也适用于含有δ-生育酚的生育酚混合物的氨基甲基化。
因此，Nakamura和Kijima[Chem.Pharm.Bull.19(11)，2318-2324(1971)]将δ-生育酚与各8摩尔当量的二甲胺水溶液和37％福尔马林在回流温度下反应4小时，由此得到(参见第2320和2322页)5-一取代的产物即5-二甲氨基甲基-δ-生育酚(产率57％)和5，7-二取代的产物即5，7-二(二甲氨基甲基)-δ-生育酚(产率仅31％)。这一结果显然是由于δ-生育酚分子的5-位实际上比7-位对氨基甲基化作用更具活性，并且第一个氨基的引入进一步阻止了尚且游离的7-位的可取代性。这也遇到了前面Henkel Corp.的欧洲专利公开(EP)159018中的问题，该专利公开了生育酚混合物的氨基甲基化作用，以及随后从未反应的α-生育酚中分离氨基甲基化的β-、δ-和γ-生育酚。在氨基甲基化的生育酚进行催化氢化后，将如此得到的α-、β-、δ-和γ-生育酚混合物再次进行氨基甲基化和氢化，以得到具有尽可能高含量α-生育酚的产物(参见第16-19页)，其中所述的“再次”包括前述的“附加反应循环”。与δ-生育酚的存在有关的问题已经被明确提出，而对此尚未提出经济的解决办法。此外值得注意的是，按照上述和其它的现有技术，氨基甲基化作用(Mannich反应)通常是在附加溶剂(例如醇或环醚如二恶烷)的存在下进行的。
本发明的目的是尽可能完全因而经济地进行δ-生育酚或含有δ-生育酚的生育酚混合物的氨基甲基化作用。采用由甲醛(优选以甲仲醛形式)与仲胺在完全或者几乎完全不存在溶剂的条件下进行反应所得的产物作为Mannixh试剂(甲醛与仲胺的反应产物)实现本发明的目的。因此，本发明涉及以此方式进行的氨基甲基化作用、制备Mannich试剂的方法以及以此方式制备的Mannich试剂。
本发明的δ-生育酚或者含有δ-生育酚的生育酚混合物的氨基甲基化方法包括采用由甲醛与仲胺在完全或者几乎完全不存在溶剂的条件下进行反应所得的产物作为Mannich试剂。本发明的另一方面是分别制备Mannich试剂(实际上是在氨基甲基化作用之前进行)以及分离如此得到的Mannich试剂。
为了制备Mannich试剂，通常将甲醛、特别是仲甲醛分批和足够缓慢地加入仲胺中，使反应温度不致升高得太快(该反应为放热反应)。此外，在添加和添加完成后搅拌该混合物。每摩尔当量仲胺适合的甲醛用量为0.7-1.2摩尔当量，优选0.9-1.1摩尔当量。如上所述，由于该反应是放热反应，因此通常不需要将反应混合物加热至超过所需的初始反应温度，该初始温度取决于所使用的仲胺，通常为约50℃至约70℃。考虑到该反应的放热性质，在反应进程中温度有某些程度的增加，通常最多超过约20℃，即最高达约70℃-90℃。
理论上，任何通常可进行氨基甲基化作用的仲胺均可用于制备Mannich试剂。然而实际上，优选使用二(C1-6烷基)胺、二(C2-6羟基烷基)胺、二(C2-6烷氧基烷基)胺或环胺。最后提及的胺尤其是5-至8-元环化合物，该环化合物任选地含有另一个杂原子，特别是氧或氮，和/或该化合物可以在环上以及任选存在的另一个氮原子上被取代。对于取代的环胺来说，符合需要的取代基尤其是低级烷基(主要是C1-6烷基)。二烷基胺、二(羟基烷基)胺、二(烷氧基烷基)胺和环胺的实例是二甲胺、二乙胺、二(羟基乙基)胺、二(甲氧基乙基)胺、吡咯烷、吡啶、1-甲基哌嗪和吗啉，其中优选1-甲基哌嗪和吗啉。
反应进程可以以常规方法监测，例如通过对反应混合物样品进行NMR分析。由此可以确定，当甲醛与作为仲胺的吗啉反应时，在反应过程中该混合物中二氨基甲烷例如二吗啉代甲烷的含量不断增加。当然，其它成分始终存在，特别是相应的N-羟基甲胺例如吗啉代甲醇。通常需要约1至2小时完成放热反应。如此制备的Mannich试剂可以在室温贮存几星期。
本发明方法出人意料和有利的是，在Mannich试剂制备过程中，使用的溶剂可以被免除。
使用Mannich试剂的氨基甲基化方法可以方便地如下进行：将上述制备的Mannich试剂加至δ-生育酚或含有δ-生育酚的生育酚混合物中，或者反向进行添加，在搅拌下将如此得到的反应混合物加热到约100℃至约140℃。每摩尔当量δ-生育酚或总共存在的非-α-生育酚(δ-生育酚以及β-生育酚和/或γ-生育酚)适合使用约2.5-10摩尔当量Mannich试剂(以制备其所用的仲胺或甲醛量为基础，所依据的量更小或相应于定量)。此外，该反应可以在常压或升高的压力下进行，例如对于后一种情况而言，在密封的高压釜中进行反应。
由于已知植物油和脂肪例如豆油、菜油、棉籽油、花生油、麦芽油、玉米油、大麦油、黑麦油和蓟油等是有价值的天然生育酚来源(特别是α-和δ-生育酚)，因此，具有高含量生育酚和少量不需要的无关成分(例如胆固醇、游离和酯化脂肪酸、蜡和甘油)的这类油或其馏出液可以用作本发明氨基甲基化方法的离析物。特别是发现蓟油和豆油是有价值的生育酚、尤其是α-生育酚和按照本发明方法转化成α-生育酚的δ-生育酚。当然，特别是α-生育酚本身存在于离析物中是无关紧要的，因为α-生育酚不影响δ-生育酚转化为α-生育酚，并且其本身在该方法的产物中保持未反应的形式。
氨基甲基化作用的进程通过反应混合物的气相色谱(GC)分析监测，优选对甲硅烷基化样品进行气相色谱分析。由此确定，5-氨基甲基-δ-生育酚的含量下降，5，7-二(氨基甲基)-δ-生育酚的含量相应增加。通常，(几乎)完全氨基甲基化作用在约3-8小时内完成。之后，对混合物进行冷却处理，并且通常通过蒸馏分离过量的Mannich试剂。
在上述处理中，本发明的氨基甲基化方法还具有另一个优点：再生后，经蒸馏分离的过量Mannich试剂可再用于氨基甲基化作用中，达到同样好的效果。Mannich试剂甚至重复几次循环(再利用)都可以获得好的结果。Mannich试剂的再生通常如下进行：在室温和搅拌下，向蒸馏分离的过量Mannich试剂中加入水，将所得含水混合物加热至约80℃，然后在搅拌下加入甲醛、优选仲甲醛。优选在该温度下再搅拌该混合物例如约3小时。该再生反应适合使用约等摩尔量的三种反应物，优选不超过约10％的偏差。
或者，作为在氨基甲基化方法中基本上无溶剂条件下制备的Mannich试剂的用途，在该方法中可以使用如下制备的Mannich试剂：该试剂由约等摩尔量的相应的二氨基甲烷(由仲胺制备)例如二吗啉代甲烷、甲醛(优选仲甲醛)和水制备。通常，这些等摩尔量的偏差不超过约10％。将三种反应物加热至约70-90℃，通常在此温度下相互反应不超过约3小时，优选约1-1.5小时。与由仲胺和甲醛制备Mannich试剂相反，本发明的反应(尤其)不是放热反应。基本无溶剂方法的产物(Mannich试剂)在组成和活性上几乎无法与再生Mannich试剂区分开来。以此方式制备Mannich试剂甚至可以在δ-生育酚或含有δ-生育酚的生育酚混合物存在下进行，这样就可以在制备Mannich试剂之后立即进行氨基甲基化反应。
两种“供选择的”Mannich试剂的制备和用途是本发明的另一方面。
上述二氨基甲烷或者是已知的，或者可以按本身已知的方法制备，特别是由相应的仲胺开始进行制备。
为了最终制得所需的α-生育酚，可以将本发明的氨基甲基化产物(其中含有高含量的二氨基甲基化的δ-生育酚和(根据所使用的生育酚混合物(离析物))一氨基甲基化的β-和/或α-生育酚以及未反应的、原始存在的α-生育酚)还原，例如可以按照本身已知的方法进行催化氢化[参见例如EP 159 018，USP 2,486,539和USP2,519,863]。为此，优选在非极性溶剂例如二烷基醚(特别是叔丁基甲基醚使用)或烃(例如正己烷或环已烷)中，使用钯催化剂进行氢化。根据经验，氢化所需的反应温度为约150℃至约210℃，氢压为约15至约50巴，反应时间为约2至约10小时。也可以按照本身已知的方法对所需的α-生育酚进行分离和纯化。
另一方面，本发明还包括新的二(氨基甲基)-δ-生育酚，即可按照本发明由相应的Mannich试剂和δ-生育酚制备的二取代的[二(氨基甲基化)的]δ-生育酚，其通式如下：
Figure C9610298300081
其中R表示二(C2-6-烷基)氨基、二(C2-6-羟烷基)氨基、二(C2-6-烷氧基烷基)氨基或任选含有另一个杂原子(特别是氧或氮)和/或可以在环上和另一个任选存在的氮原子上被取代的5-至8-元环氨基。
对于取代的环氨基来说，可以考虑的取代基尤其是低级烷基(主要是C1-6-烷基)。二(C2-6-烷基)氨基、二(C2-6-羟烷基)氨基、二(C2-6-烷氧基烷基)氨基和5-至8-元环氨基(R)的实例是二乙氨基、二(羟乙基)氨基、二(甲氧基乙基)氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、N-甲基哌嗪子基和吗啉代。
除非有相反的表示方法，其中使用常用于生育酚化学的简单表示形式的式I包括异构体、特别是旋光活性异构体及其混合物。可以提及的手性中心的实例是带有甲基和4，8，12-三甲基三癸基的碳原子(指式I中的2)以及所述三甲基三癸基的4-和8-碳原子(分别指4′和8′)。
由天然δ-生育酚开始，在硅胶上进行色谱后得到上述6种具体的新的式I化合物和三种其它的新的式I化合物，为无色或淡黄色粘稠的油，在每种情况下均为2R，4′R，8′R构型。这些二取代的δ-生育酚所得的1H-NMR图谱在5至9ppm没有信号，这表明苯核完全被取代。9种化合物的物理数据示于下表中，其中“c％”是指重量百分浓度。
R   [α]D(于20℃，c＝1％) 分析的样品含量(GC面积％) 萃取液图谱1H-NMR光谱(CDCl3)：R-CH2- 质谱
N(乙基)2   +1.3°inC2H5OH     98.7％ 3.67(s，2H)；3.59(s，2H). E1-MS：572(6，M)；499(57，M-C4H11 N)；470(80)；428(100，499-C4H9N)；426(57，499-C4H11N).
N(正丙基)2   +1.4°，in CHCl3     98.6％ 3.66(s，2H)；3.57(s，2H). ISP-MS：629.7(100，M+H)；528.4(39，M-C6H14N)
N-(正丁基)2   +2.7°，in CHCl3     98.0％ 3.65(s，2H)；3.56(s，2H). ISP-MS：685(100，M+H)；556(15，M-C8H18N).
N(正-丁基)-(甲基)   +1.2°，in CHCl3     99.4％ 3.58(s，2H)；3.51(s，2H). E1-MS：601(7，M+H)；543(7，M-C4H9)；513(100，M-C5H13N)；498(14，M-C5H13N-CH3)；456(65，M-C5H13N-C4H9)；428(85，513-C5H11N)；165(77，-C10H13O2).
N(甲氧基-乙基)2   +2.3°，in CHCl3     99.1％ 3.78(s，2H)；3.71(s，2H). E1-MS：693(5，M+H)；560(21，M-C6H14NO2)；500(19，M-C6H15NO2-C3H7O)；428(12，560-C6H14NO2)；426(13，M-2C6H15NO2)；165(95，-C10H13O2)；133(18，-C6H15NO2)；88(100，-C4H10NO).
吗啉代   +2.1°inC2H5OH     96.2％ 3.63(s，2H)；3.56(s，2H). E1-MS：600(10，M)；513(100，M-C4H9NO)；428(85，513-C4H7NO)；426(90，513-C4H9NO).
哌啶子基   +2.3°，inC2H5OH     94.6％ 3.57(s，2H)；3.50(s，2H). ISP-MS：597(20，[M+H]+)；512(100，597-C5H11N).
吡咯烷子基   +2.4°，inC2H5OH     92.2％ 3.76(s，2H)；3.71(s，2H). EI-MS：568(16，M)；497(85，M-C4H9N)；428(100，497-C4H7N)；427(60，497-C4H8N).
N-甲基哌嗪子基   +2.8°，inC2H5OH     99.3％ 3.63(s，2H)；3.56(s，2H). EI-MS：626(2，M)；526(34，M-C5H12N2)；428(12，526-C5H10N2)；426(11，526-C5H12N2)；99(100，-C5H11N2 +).
5，7-二(吗啉代甲基)-δ-生育酚和5，7-二(甲基哌嗪子基甲基)-δ-生育酚是特别优选的式I的二(氨基甲基)-δ-生育酚。
更有利的是在制备二取代的δ-生育酚所用的氨基甲基化方法中，如果离析物(δ-生育酚)是纯的异构体，例如是2R，4′R，8′R构型，则在5，7-二取代(氨基甲基化)产物中保留了立体化学纯度。
通过下列实施例说明本发明：
             实施例1
制备“Mannich试剂”
在约70℃和搅拌下，将30.0g(1.0mol)仲甲醛分批加入87.0ml(87.0g，1.0mol)吗啉中，由此使温度升高至最多80℃，添加总共进行约30分钟。约1.5小时后，放热反应完成，同时形成无色液体。根据1H-NMR和13C-NMR分析，存在多成分混合物，其中约一半成分是二吗啉代甲烷。该混合物(“Mannich试剂”)至少可以在室温保存几周。
             实施例2
制备“Mannich试剂”
在70-80℃(如果使用二乙胺则为50℃)和搅拌下，将30.0g(1.0mol)仲甲醛分批加入1.0mol仲胺[可以是二乙胺、二(正丙基)胺、二(正丁基)胺、甲基丁胺、二(甲氧基乙基)胺、吗啉、1-甲基哌嗪、哌啶或吡咯烷]中，由此使温度升高至最多90℃。添加完成后(根据所使用的仲胺需要约15至45分钟)，在70-80℃再搅拌该混合物2小时并冷却至室温。无色至淡棕色液体残余物(“Mannich试剂”)(有时由两相组成)可以直接用于非-α-生育酚或生育酚混合物的氨基甲基化作用。
             实施例3
制备“Mannich试剂”(另一种供选择的方法)
在搅拌下，用10分钟将18.0g(1.0mol)水滴加至102.2g(1.0mol)二(二甲氨基)甲烷中，反应混合物由23℃渐渐温热至30℃。然后将所得的两相混合物加热至80℃，用约10分钟分批加入30.0g(1.0mol)仲甲醛，再在80℃搅拌该混合物2小时并放置冷却至室温。所得无色澄清的溶液(“Mannich试剂”)可以直接用于非-α-生育酚或生育酚混合物的氨基甲基化作用。
             实施例4
与Mannich试剂的氨基甲基化作用及随后的催化氢化作用
在搅拌下，将46.8g(0.4mol)Mannich试剂(由实施例1的方法制备)加入主要由δ-生育酚组成的生育酚混合物(42g，约0.1mol；85.5％δ-，4.6％γ-和0.5％α-生育酚)中。在130℃加热该均化混合物9小时，在此期间蒸发掉水。经过此反应时间后，根据气相色谱(GC)分析，氨基甲基化产物由5，7-二(吗啉代甲基)-δ-生育酚(92.5％)、5-吗啉代甲基-γ-生育酚(4.2％)、5-吗啉代甲基-δ-生育酚(0.6％)和α-生育酚(0.6％)组成。
在180℃和20巴压力下，用10％披钯碳作为催化剂，在叔丁基甲基醚(约10％溶液)中，将上述氨基甲基化作用产物氢化20小时。以此方式，得到几乎定量产率的α-生育酚(GC分析：97.0％α-；1.9％β-和0.9％γ-生育酚)。
             实施例5
与Mannich试剂的氨基甲基化作用
在搅拌下，将由4.6％α-、1.0％β-、58.8％γ-和30.2％δ-生育酚组成的440g(1.0mol)生育酚混合物溶解于由实施例1制备的705gMannich试剂中，反应混合物的温度升高至约35℃(因为毫无疑问地开始了氨基甲基化作用)。在约1小时后，将反应混合物加热至110℃的内部温度(热浴温度为约140℃)，在此期间蒸发掉产生的水。再过1.5小时反应温度升高至130℃，再在此温度下反应4小时反应完全。根据气相色谱(GC)分析，氨基甲基化产物(1005g)由α-生育酚(4.0％)、7-吗啉代甲基-β-生育酚(2.0％)、5-吗啉代甲基-γ-生育酚(59.8％)、5，7-二(吗啉代甲基)-δ-生育酚(32.6％)和5-吗啉代甲基-δ-生育酚(0.4％)组成。
然后，在降膜式蒸发器中将氨基甲基化产物从过量的Mannich试剂中蒸发出来(主要是二吗啉代甲烷)。
             实施例6
与Mannich试剂的氨基甲基化作用及随后的催化氢化作用
在搅拌下，将由4.6％α-、1.0％β-、58.8％γ-和30.2％δ-生育酚组成的218.35g(0.5mol)生育酚混合物溶解于300g(2.56mol)Mannich试剂(由实施例1的方法制备)中。约30分钟后，使反应温度达105℃，热浴温度为120℃，同时蒸发掉所形成的水。再用4小时使反应温度升至117℃。在此温度下再搅拌该反应混合物43/4小时，然后放置冷却至室温。根据气相色谱(GC)分析，氨基甲基化产物(456.4g)由α-生育酚(3.55％)、7-吗啉代甲基-β-生育酚(1.7％)、5-吗啉代甲基-γ-生育酚(60.1％)、5，7-二(吗啉代甲基)-δ-生育酚(32.86％)和5-吗啉代甲基-δ-生育酚(0.2％)组成。
然后，在降膜式蒸发器中将氨基甲基化产物从过量的Mannich试剂中蒸发出来(主要是二吗啉代甲烷)。
在180℃和30巴压力下，用10％披钯碳作为催化剂，在叔丁基甲基醚(约10％溶液)中，将上述从过量的Mannich试剂中蒸发出来的氨基甲基化作用产物氢化5小时。以此方式，得到几乎定量产率的α-生育酚(GC分析：98.0％α-；0.8％β-和1.2％γ-生育酚)。
            实施例7
在高压釜中与Mannich试剂的氨基甲基化作用
在搅拌下，将由0.4％α-、64.9％γ-和30.3％δ-生育酚组成的172.44g(0.4mol)生育酚混合物溶解于247.5g Mannich试剂(由实施例1的方法制备)中。将反应混合物装入2升的实验高压釜(Buchi BEP 280 Type IV，不锈钢)中。将高压釜密封，并在搅拌下将反应混合物加热至118℃(内部温度)。反应的全过程用气相色谱监测，以测定5-吗啉代-δ-生育酚含量的下降：反应时间2小时：1.2％；反应时间3小时：0.3％；反应时间4小时：＜0.1％。总共4.5小时后(压力增加至4.1巴)，将反应混合物冷却至30℃。根据气相色谱分析，如此得到的氨基甲基化产物由α-生育酚(0.35％)、5-吗啉代甲基-γ-生育酚(66.3％)和5，7-二(吗啉代甲基)-δ-生育酚(33.4％)组成。
             实施例8
制备Mannich试剂及随后进行氨基甲基化反应
在室温和氩气氛下，向装有内部温度计和磁搅拌器的50ml三颈中装入6.7ml(6g，60mmol)l-甲基哌嗪，并加热至60℃。用10分钟向1-甲基哌嗪中分批加入1.8g(60mmol)仲甲醛。然后，在60℃再加热该混合物30分钟。
之后，向如此得到的均相溶液(Mannich试剂)中加入4.2g(约10mmol)δ-生育酚，用30分钟将该反应混合物加热至120℃，并在此温度下再保持约2.5小时。通过甲硅烷基化样品的GC分析监测反应进程，以测定一取代和二取代产物[主要分别是5-(N-甲基哌嗪子基甲基)-δ-生育酚和5，7-二(N-甲基哌嗪子基甲基)-δ-生育酚]的百分含量，结果如下：
反应时间(从开始添加起的小时数) 含量
  一取代产物   二取代产物
    0.251.53.0     5.9％1.3％0％     84.6％92.8％93.6％
             实施例9
在高压釜中δ-生育酚与Mannich试剂的氨基甲基化作用以及随后的催化氢化反应
按照下表详细给出的条件，将0.3或0.5mol(以总的生育酚为基础计为6或10mol当量)Mannich试剂(按照实施例1、2、3、8或11制备的)以及在两种情况下作为溶剂助剂(加溶剂)的N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(100％(重量)，以所用Mannich试剂为基础计算)加至在185ml钢质高压釜中的22.32g d-δ-生育酚[得自Sigma；约90％，各种生育酚的含量为δ-生育酚86.6％，48.0mmol；γ-生育酚3.7％，1.96mmol；α-生育酚0.1％，0.04mmol；生育酚总和为90.4％，50.0mmol；通过乙酸酯的气相色谱法测定，内标为角鲨烷；立体化学纯度：94.95％R，R，R-δ-和4.87％R，R，R-γ-均聚物，总计99.82％R，R，R-生育酚；通过在Chiracel OD(由Daicel销售的色谱柱)上对甲基酯衍生物进行HPLC测定]中，该高压釜装有机械搅拌器，并且在120℃或140℃、在密封的高压釜中以600rpm的转速搅拌该混合物24小时。大多数得到棕色油。在某些情况下，分离出少量下层相(最多13％(重量))；将其取出并弃去。为了进行分析，使少量的粗产物样品[N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺/吡啶]甲硅烷基化，得到下表中所示的结果。
胺组分NR1R2 反应温度(℃) Mannich试剂的摩尔当量 所加的增溶剂 比率(甲硅烷基化后GC面积％)1)
单取化产物 二取化产物
R1＝R2＝甲基 140 10 - 0.9 94.4
R1＝R2＝乙基 140 10 N，N，N′，N′-四甲基乙二胺 3.7 92.7
R1＝R2＝正丙基 140 6 N，N，N′，N′-四甲基乙二胺 1.1 95.5
R1＝R2＝正丁基 140 10 - 2.5 93.5
R1＝甲基R2＝正丁基 120 6 - 2.0 94.6
R1＝R2＝甲氧基乙基 140 10 - 2.5 93.8
吗啉代 120 6 - 0 94.4
N-甲基-哌嗪子基 120 6 - 0 95.6
吡咯烷子基 120 6 - 3.3 92.4
哌啶子基 140 10 - 1.2 95.3
1)单取代产物＝5-二烷基氨基甲基-δ-生育酚；二取代产物＝5，7-二烷基氨基甲基)-δ-生育酚；另外3.4-4.4％的5-二烷基氨基甲基-r-生育酚和痕量(约0.1％)的α-生育酚
在叔丁基甲基醚作为溶剂存在下，以每批1-10mmol的量，将如此得到的氨甲基化粗产物用10％披钯碳(Degussa E 101 N/D，1.0g，10mmol)氢化20小时，同时在180℃和20巴氢压下进行搅拌。反应完全后，用Speedex(助滤剂)滤出催化剂，并用叔丁基甲基醚淋洗，减压蒸馏溶剂，经GC定量测定生育酚的产率(在用乙酸酐/吡啶/二甲氨基吡啶乙酰化后)。某些详细的情况列于下表中。
所用粗产品：氨基甲基化产品；胺组分NR1R2 氢化溶液浓度(g所用粗产物/100ml) 生育酚的化学产率(乙酸酯的气相色谱，内标为角鲨烷)％，(基于所用生育酚总和)
  α-生育酚 β-生育酚 r-生育酚
R1＝R2＝正丙基     6     94.4     1.9     1.5
R1＝R2＝正丁基     25     90.0     2.6     1.0
R1＝甲基R1＝正丁基     13     96.5     2.9     0.0
R1＝R2＝甲氧基乙基     24     81.1     2.3     0.9
吗啉代     13     90.3     1.2     0.6
N-甲基哌嗪子基     16     87.5     4.3     1.6
吡咯烷子基     2     82.2     4.9     2.3
哌啶子基     2     83.4     1.4     0.9
实施例10
生育酚混合物与二吗啉代甲烷、甲醛和水在高压釜中的氨基甲基化作用
在室温，向带有机械搅拌器的185ml钢质高压釜中依次加入11.5g(总共0.033mol)生育酚混合物(3.6％α-、1.3％β-、28.0％δ-生育酚)、37.2g(0.2mol)二吗啉代甲烷、6.0g(0.2mol)仲甲醛和3.6g(0.2mol)水。将高压釜密封，在130℃搅拌反应混合物15小时。冷却后，将反应混合物样品甲硅烷基化，通过气相色谱测定生育酚和氨基甲基化生育酚的含量：α-生育酚(3.0％)，7-吗啉代甲基-β-生育酚(2.1％)，5-吗啉代甲基-γ-生育酚(64.6％)和5，7-二(吗啉代甲基)-δ-生育酚(29.2％)。
             实施例11
Mannich试剂的再生
氨基甲基化作用所用的过量Mannich试剂可以在氨基甲基化作用完成后经蒸馏回收。在室温和搅拌下，用18g(1.0mol)水处理该馏出液[205.8g清澈如水的液体；根据1H-NMR，它由约6∶1的二吗啉代甲烷(约1.0mol)和N-羟甲基吗啉的混合物组成]。在油浴中将所得含水混合物加热至80℃，用1小时分批加入30g(1.0mol)仲甲醛。再搅拌该混合物3小时，得到无色、几乎澄清的溶液。如此再生的Mannich试剂的1H-NMR图谱几乎与新制备的Mannich试剂(例如，按照实施例1的方法制备)的1H-NMR图谱完全一致。

Claims (10)

1.制备曼尼希试剂的方法，该方法包括在不含溶剂或者基本不含溶剂的条件下将甲醛与仲胺反应。
2.按照权利要求1的方法，其中所述的甲醛是仲甲醛。
3.按照权利要求1的方法，其中每摩尔当量仲胺使用0.7-1.2摩尔当量的甲醛。
4.按照权利要求2的方法，其中每摩尔当量仲胺使用0.7-1.2摩尔当量的甲醛。
5.按照权利要求1-4中任一项的方法，其中由甲醛和仲胺组成的反应混合物的温度保持在70℃至90℃。
6.制备曼尼希试剂的方法，该方法包括将等摩尔量的由仲胺制备的二氨基甲烷、甲醛和水进行反应，其中所述等摩尔量的值的偏差不超过10％。
7.按照权利要求6的方法，其中所述的甲醛是仲甲醛。
8.按照权利要求1-4、6和7中任一项的方法，其中使用二(C1-6-烷基)胺、二(C2-6-羟烷基)胺、二(C2-6-烷氧基烷基)胺或环胺作为仲胺，其中所述环胺是5-至8-元化合物，并可另外含有一个为氧或氮的杂原子和/或可以在环上和另一个任选存在的氮原子上有取代基。
9.按照权利要求8的方法，其中仲胺是二(C1-6-烷基)胺或环胺。
10.按照权利要求9的方法，其中仲胺是1-甲基哌嗪或吗啉。
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