TW200418824A - Process for the manufacture of α-tocopheryl acetate - Google Patents

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TW200418824A
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acetate
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catalyst
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TW093100252A
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Werner Bonrath
Claus Dittel
Thomas Netscher
Thomas Pabst
Lisa Giraudi
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Roche Vitamins Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols

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Description

200418824 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於製備α-乙酸生育酯之新穎方法。 【先前技術】 維生素Ε、a-生育酚之工業合成係基於2,3,5-三-甲基氫g昆 (TMHQ)與（異）植醇或植基鹵化物之反應，見（例 如）Ullmann's Ency-clopedia of Industrial Chemistry Vol A27, VCH (1996)，478-488頁。TMHQ可藉（例如）如歐洲專利 -AO 850 910、歐洲專利-AO 916 642、歐洲專利-A 〇 952 137 或歐洲專利-A i 〇28 1〇3中所描述，由二乙酸醋2,3,5-三甲 基氫醌自酮異佛爾酮獲取，及使前者皂化來獲取。 歐洲專利-A 0 658 552亦揭示了一種用於製備心生育酚及 其衍生物的方法，其中使用氟磺酸鹽[m(rs〇3)3]、硝酸鹽 [M(N〇3)3]及硫酸鹽[M2(S〇4)3]作爲觸媒，其中％代表Sc、γ 或鑭系原子，R代表氟、氟化低碳數烷基或可經一個或多個 氟原子取代之芳基。在對該觸媒及該等起始物質（Tmhq與 烯丙基醇衍生物或烯基醇（如植醇或異植醇））呈惰性的溶劑 中執行該反應，該溶劑的實例爲脂肪族烴，芳香族烴及脂 肪族酯。較佳地，所使用的丙烯基醇衍生物或烯基醇的莫 耳濃度比TMHQ超出4%或1〇%。 由於α-生育酚在氧化環境下不安定，所以通常將其轉化 爲其更穩定且更便於處理的乙酸鹽。因此，通常商用形式 的維生素Ε(即α-乙酸生育酯）之生産涉及酯化心生育酚 藉由TMHQ與（異）植醇或植基鹵化物反應而得）之額外2
〇 \90\90463 DOC
200418824 後者之實例爲描述於德國專利_〇s 2 16〇 1〇3中之方法， 其中於鐵或氯化亞鐵及氯化氫之存在下使（異）植醇或植基 函化物與丁 MHQ或2,3,6-三甲基氫酉昆]—乙酸醋反應。在任何 狀况下，後取必須在進一步步驟中被轉化爲其乙酸鹽之心 生育酚。此同樣適用於當使用了固體酸觸媒（如揭示於德國 專利-OS 24 04 621中之固體酸觸媒)之情形。即使如根據德 國專利-A 100 1 1 402之方法將2,3,6-三_甲基氫醌'4-二乙 酸酯作爲起始物質，也會獲得顯著量的心生育酚，使得有 必要進行進一步的部分乙醯化，因爲無法容易地藉由蒸餾 來分離α-生育紛與α-乙酸生育g旨。 【發明内容】 因此，本發明之目的係提供一種在觸媒存在下自2,3,6_ 二甲基氫醌小乙酸酯開始製備乙酸生育酯之方法，其中 避免了進一步乙醯化之步驟。 本目的係藉由一製備α-乙酸生育酯（TCPA)的新途徑而達 成。根據該途徑，使2,3,6-三甲基氫酉昆小乙酸醋（TMHQa) 與植醇（PH)、異植醇（ip)或（異）植醇衍生物中之任一反應， 以製備TCPA或3-植基-2,5,6-三甲基氫驅小乙酸酉旨 (PTMHQA)，隨之使後者經歷閉環作用以獲取TcpA。 因此，在第一態樣中，本發明係關於一種方法，其包含： 於具有式MlRhOOn(复中^ r M爲銀、銅、鎵、铪或稀土金 屬陽離子，η爲該陽離子Mn +之化合價，及Ri爲氟、c 入 氟烷基或全氟芳基）之結構的觸媒存在下，使由式η
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所代表之TMHQA與化合物反應，該化合物選自由植醇（式 Iv ’其中R=〇H)、異植醇（式ΙΠ，其中r=〇h)、及由下列式 111及式1V所代表的（異）植醇衍生物（其中R=C2_5-烷醯氧 基、苯醯氧基、曱基磺醯氧基（=曱磺醯氧基）、苯磺醯氧基 或甲苯磺醯氧基（=t〇Syl〇xy))所組成之群；較佳選自由植 醇、異植醇及由下列式ΙΠ及…所代表的（異）植醇衍生物（其 中乙醯氧基或苯醯氧基）所組成之群；更佳選自由植醇及 異植醇組成之群，最佳爲與異植醇反應，
以獲取由下列式I代表的 α-乙酸生育S旨。
在另一態樣中，本發明係關於一種 於具有式M、RiS〇3-)n，（其中,+、 於具有式Μ 種包含以下步驟的方法： h、η及R1界定如上）之結構
O:\90\90463.DOC 200418824 的觸媒存在下，使TMHQA盥選自由姑亦丄 田 V /、k目由植醇、異植醇、及 III及IV所代表則異）植醇衍生物所組成之群（如i文界定1 3-植基-2,5,6-三甲基氫酉昆小乙酸酯 '
具有相同的優先級)的化合物反應’以製備由式V所代= 及/或其雙鍵異構體；及環化所得的3_植基_2,5,6_三甲P 醌-1-乙酸醋及/或其雙鍵異構體，α製造α铺生育/風 ==基R:術語，，C2.d醯氧基，’涵蓋直鏈C2“ 基及支鏈^姻氧基。咖氧基，，之較佳實 乳基、丙醯氧基及新戊醯氧基。 … 中=!:Γ，·可存在於供在本發明中使用之觸媒 中的稀土金屬陽離子之實例爲Sc3+、Y'Lu3+、La3+ /' Μ、㈤、外3+。較佳陽離子爲Ag、Cu、Ga3' J3+、 Sc、Hf4+。 ’尤其佳者W'Ga3+、 關於取代基R .術語"c"_全氣烧基"包括直 烧基及支鏈C3.8_全氟^。心全 ^ 基 '五氟乙基或壬氟正τι 1 土爲—既甲 既-正-丁基，更佳爲三氟甲基或壬氟-正 丁基，且最佳爲三氟甲基。 亂正- 全氣方基"之齡彳土香γ< 心奴L貫例爲全氟苯基，其可經三氟甲基單
O:\90\90463.DOC -10- 200418824 次或多次取代。更佳的全氟芳基爲全氟苯基。 可（例如）根據揭示於美國專利3,615，169或J〇urnd of
Organometallic Chemistry 2001，624, 3 92-3 94 中的程序來獲 取式+ 之觸媒。例如，可根據由M〇ulay E1
Mustapha Hamidi 與 Jean-Louis Pascal 於 Polyhedron 1994, 13(11)，1787-1792中描述之程序來獲取觸媒Gd(F3CS〇3)3。 Gd(F3CS〇3)3 以及 Sc(F3CS〇3)3、La(F3CS〇3)3、Ho(F3CS〇3)3、 Tm(F3CS〇3)3、Yb(F3CS03)3、F3CS〇3Ag、F3CS03Cu苯錯合 物與 Hf(F3CS03VH2〇亦可自 Aldrich(在 Buchs，Switzerland) 購得。Y(F3CS〇3)3 及 Lu(F3CS03)3 可自 Fluka(在 Buchs， Switzerland)購得。Ga(F3CS03)3可自 Acros Organics(在 Geel，
Belgium)購得。 可（例如）如歐洲專利1 239 045之描述，藉由選擇性的水 解2,3，5-三-甲基氫酿-二乙酸酯來獲取起始物質tmhQA。可 藉由爲熟悉此項技術者所知的習知方法來製造該等（異）植 基化合物。可將由式IV所代表的植醇及其衍生物用作E/z_ 此合物以及以純或純z-形式來使用。較佳將由式iv所代 表的植醇及其衍生物用作E/Z-混合物。 管製備（全-消旋）-α -乙酸生育g旨是較佳的，但是本發明 不限於製備該特定的空間排列形式，且可使用處於合適的 同貝異構形式的植醇、異植醇或其衍生物作爲起始物質， 來獲取其它空間排列形式。因此，當使用（R，R)_植醇、 (R，R，R)-異植醇、或（S，R，R)-異植醇、異植醇或合 適的（異）植醇衍生物時，將可獲取（RS，R，R)-a_乙酸生育醋。
〇：\90\9〇463 DOC -11 - ^418824 在本杂明之尤其較佳的實施例中，使tmhqa與植醇及/ 人或異植醇反應，更佳與異植醇反應，且若有要求，可將該 中間産物PTMHQA及/或其雙鍵異構體環化爲心乙酸生育 酯。 η對於質子性溶劑（如甲醇、乙醇及水）穩定的具有式 Μη»·)η2結構的觸媒可以固體形態而被使用，以及被 ;Α液或:&浮液巾’藉此可將水或極性有機溶劑（如環狀 碳酸醋）用作溶劑或分敎介質。該觸媒在溶液中的濃度並非 關鍵。若在雙相溶劑系統（見下文）中執行該反應，則在反應 之後，可自極性相回收該觸媒。較佳使用固體形態之觸媒。 適用於根據本發明之使TMHQA與由式m及/或工v所代表 的化C7物反應生成pTMHQA(及其雙鍵異構體）/TcpA的溶 劑之實例爲非質子性非極性有機溶劑，如脂肪族烴、芳香 族經、及其混合物，較佳爲脂肪族烴；以及非質子性極性 溶劑，如脂肪族及環狀碳酸酯、脂族醋及環狀醋（内酯）、脂 肪族及環酿I、及其混合物。 一月曰肪知fe之較佳實例爲直鏈、支鏈或環狀至Cir烷 ^特別較佳的爲直鏈、支鏈或環狀（:6_至<:1()-烷烴，尤其 t的爲己燒、庚烧、辛烧、環己烧及甲基環己烧，或其 混合物。芳香族烴之較佳實例爲苯、f苯、鄰（〇-)，間(m_) ，（P )—甲苯，及其混合物。最佳的非極性溶劑爲庚烷。 一月曰肪私及環狀碳酸酯的較佳實例爲碳酸乙二酯、碳酸丙 • 人1,2- 丁一酯。脂族酯及環狀酯（内酯）之較佳實例 :次乙自曰、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯及γ- 丁内酯。脂肪
〇：\90\9〇463 D〇C -12- 族及環S同之較佳實例爲二乙基酮、異丁基曱基酮、環戊酮 及/、佛爾酮。尤其較佳的爲環狀碳酸酯及内酯，尤其是碳 酉欠乙—酯、碳酸丙二酯及P丁内酯。最佳的是環狀碳酸酯， 尤其疋碳酸乙二酯及碳酸丙二酯，及其混合物。 更佳的爲包含極性及非極性溶劑的雙相溶劑系統。 在此等雙相溶劑系統中的非極性溶劑之實例爲上文指定 的非極性溶劑。 在此等雙相溶劑系統中的極性溶劑之實例爲上文指定的 極性溶劑。 最佳的雙相溶劑系統是碳酸乙二酯及/或碳酸丙二酯與 己烷庚烧或辛烷的混合物，尤其是碳酸乙二酯與庚烷的 混合物，碳酸丙二酯與辛烷的混合物，及碳酸乙二酯、碳 酸丙二酯與庚烷的混合物。 在忒反應混合物中的TMHqA相對於由Sln及/或^所代 表的化合物的莫耳比可適宜地變化於自約3:1至約0.8:1之 範圍内’較佳自約2:1至約1:1，更佳自約175:1至約1:]1。 该觸媒MlRiscVhi使用量基於丁MHQA或由式III或IV 所代表的化合物（視何者以較少的莫耳量使用）的量。通常， 具有式Μ (Κ^(ν)η之結構的觸媒對於tmhqA或由式III或 I V所代表的化合物的相對量爲自約〇 · 〇 〇 1爪〇丨％至約 1 mol/。’較佳自約〇 〇〇1 m〇1%至約〇1 ，更佳自約〇·⑼3 mol%至約0.1 mol%。使用此觸.Mn + (Rls〇3丄的量係足以獲 取兩產$之該所要産物。在此情形中，應將該表達 ΜΜη + (Ιΐ4〇3·)η之量”理解爲指所存在的純Mn+(Rls〇3丄之重
O:\90\90463 DOC -13 - 200418824 量，儘管該觸媒可爲不純的及/或 夂/或呈與溶劑的加成物之形 態。 基於1 mmol由式III或IV所代#沾儿人心 坏代表的化合物，使用的有機溶 劑量可適宜地在自和5ml至約6ml的範圍内變化，較佳 自約0.5 至約3ml，無論使用哪種有機溶劑，即，不管該 反應是在一單相（單一溶劑或、、&卞丨 ^ ^，奋劑混合物）溶劑系統中實 現’還是在一雙相溶劑系統中實 丁灵現此4 指溶劑的總量。 若在一雙相溶劑系統中執行嗜太 日 Η丁 3方法，則該非極性溶劑對 該極性溶劑之體積比可適宜地 、且地在自約1:5至約30:1之範圍 内’較佳自社3至約20:1，最佳自約1〇:1至約15:1。 已發現，可將使用於雙相湓 J糸統中的環狀碳酸酯再循 環若干次。 可在自約20°C至約160。「，丄 0160 C，較佳自約80。(：至約Ι50γ，更 佳自約105oC至約15〇0C，最佳白的！ w方 取仏自約125 C至約145°C之溫度 中適宜地執行該烷基化反應。 可在大氣壓力下適宜地執行該反應。 此外可適且地在惰性氣體環境中執行該方法，該惰性 氣體較佳爲氣態氮或氬。 可分批地或連續地執行根據本發明之方法，且大體而 言，可以非常簡單之方式來進行操作，舉例而言，⑴藉由 將由式III或IV所代表的化合物·按原樣或溶解於如上文所
提及的非極性溶劑中fA τ (右在非極性溶劑或雙相溶劑系统中 執行該反應），較佳按原樣-逐份或連續地添加至由具有式 M (R S03 )η之結構的觸媒、ΤΜ叫a及溶劑/雙相溶劑系統
O:\90\90463.DOC -14- 200418824 所組成之混合物中。 同時亦可能（2)隨後將該觸媒（較佳按原樣）及由式111或I v 所代表的化合物-按原樣或〉谷解於如上文所提及的非極性 溶劑中（若在非極性溶劑或雙相溶劑系統中執行該反應），較 佳按原樣-添加至TMHQA及溶劑/雙相溶劑系統令。
將一種組份添加入其它組份中的速率並非關鍵。適宜 地’可自約每分鐘〇. 2 ml至約每分鐘1 ml，較佳以自約每分 鐘0.4 ml至約每分鐘〇·8 ml之速率連續地添加由式⑴或… 所代表的化合物。較佳地，立即將該觸媒添加至已達到反 應溫度的TMHQA與溶劑/雙相溶劑系統之混合物中。 在完成添加由式III或IV所代表的化合物（在非極性溶劑 中）之後，將該反應混合物適當地於該反應溫度下進一步加 熱約10至約60分鐘，較佳約20至約30分鐘。可藉由使用於 有機化學中的習知程序來實現該處理（working-up)。
藉由根據本發明之方法，TMHQA至TCPA之轉化可在單 一步驟中進行或者以離析中間産物PTMHQ A來執行。此 外，可在該反應混合物中形成微量的該後者之異構體，即， (Z)-或（E)-乙酸4-羥基-2,5,6-三甲基-3-(3,7，ll，15-四-甲基-十六_3-烯基）-苯酯（式VIa)及/或乙酸4-羥基-2,5,6-三甲基 -3-[3-(4,8，12-三曱基-十三烷基）_丁-3-烯基]苯酯（式vib)。 O:\90\90463 DOC -15 - 200418824
可错由加熱來環化所有該等甲間產物以得到所要的產 物TCPA可使用與用於燒基化作用中的觸媒及反應條件 相同的觸媒及反應條件來執行該環化作用。 本發明提供了 —種高選擇性且高產量的TCPA製造方法。 除了（全-消旋）-TCPA的高産量及高選擇性，以及在反應 後能夠迅速地自該混合物離析所製成的（全_消旋>TCpA以 外，在根據本發明之方法中使用Mn + (Rls〇3-)n作爲觸媒的進 一步優點是基本上避免了 生育酚的形成。”基本上避免，， 這一表達在本發明之情形中意味著：基於TMHQA或由式III 或IV所代表的化合物（視何用量均較少），α-生育紛的形成< 3%，較佳 $2.5%，更佳11.5%。 [實施方式】 下列實例進一步說明本發明。 實例 在下列實例中，M〇Tf”意爲”三氟曱烷磺酸根”，即 nF3CS〇3”。 實例1 在一配備有攪拌器、水分離器及回流冷凝器的四頸燒瓶 -16-
O:\90\90463.DOC 200418824 中，將19.7克（loo mmol)丁MHQA及25 ml溶劑（見表！）在氬氣 壞境中伴隨攪拌加熱至回流溫度〇、由浴14〇CC_145〇C)。在添 加觸媒後（觸媒的相對用量基於1]?，見下表丨），以每分鐘〇 8 ml之速率添加36.18 ml(l〇〇 mmol)之IP。在完成ip之添加 後’將該反應混合物於回流下加熱3〇分鐘。在減壓下，冷 却並蒸發该反應混合物。可獲取黏性油。至於（全-消 方疋）TCPA之産率，其係基於jp，見表1。可將同時形成的 PTMHQA在受控的反應條件下藉由延長反應時間而環化成 TCPA ’而導致較好的tcpa總產率。 # 1:在非極性或極性溶齊 觸媒 觸媒的相 對用量 [mol%] 溶劑 TCP A的 産率 [%] TCP 的産 率 [%] PTMHQA 的産率 [%]* ，丨植二 烯’’的 産率 [%]♦ AgOTf 0.01 r\ Λ 产 --- 甲苯 55.4 0 11.1 24.1 Sc(OTf)3 0.05 甲苯 64.6 0.2 6.2 22.9 Hf(OTf)4 0.005 曱苯 47.8 0.2 19.4 26.1 Ga(OTf)3 0.01 甲苯 71.6 0.8 20.8 Hf(0 1 ί)4 0.005 庚烷 54.1 —0 19.6 20.1 AgOTf 0.01 乙酸正 丁酯 62.4 0.4 0.3 27.4 S c (0 Τ ι) 3 0.05 乙酸正 丁酯 53.8 0.3 Ύ7Γ 30.2 Hf(OTf)4 0.005 ~~ 乙酸正 丁酯 60.7 0.6 1.6^ 29.3 (i a (0 Γ f) 3 0.01 —--- 乙酸正 丁酯 59.2 1.2 οΤΓ~· 31.0 *包括了微量雙鍵異構體 植二烯”爲藉由起始物質，即由式⑴或^所代表 的化
OA90\90463.DOC -17 - 200418824 合物之脫水反應而形成的若干個C-20異構體之混合物丨且 可以一容易的方式將其自産物移除，如，藉由蒸餾。 實例2 在一配備有攪拌器、水分離器及回流冷凝器的四頸燒瓶 中，將19.7g(l〇〇 mm〇i)TMHQA及25 ml γ-丁内酯在氬氣環 境中伴隨攪拌加熱至約11〇。(：（油浴115°C)。在添加觸媒後 (觸媒的相對用量基於1?，見表2)，以每分鐘〇·8 ml之速率 添加36.18 1111(1〇〇1111]1〇1)之1?。在完成1?之添加後，將該反 應混合物在回流下加熱3 〇分鐘。將該反應混合物冷卻至 80°C ’且以50 ml庚烷萃取該反應混合物三次。在減壓下， 蒸發該等經組合的庚烷相。可獲取黏性油。至於（全-消 旋）-TCPA之産量，其係基於，見表2。 表2:在γ-丁内酯中的反應結果 觸媒 觸媒的 相對量 [mol%] PTMHQA 的産率 [%]* TCPA 的 産率 [%] TCP的 産率 [%] π植二烯”的 産率[%] AgOTf 0.01 50.6 2.0 0 23.6 Sc(0Tf)3 0.05 37.4 |Γ8.5 0.2 24.9 Hf(0Tf)4 0.005 46.0 6.5 0 22.4 Ga(〇Tf)3 Ό.01 41.3 9.4 0 24.6 包括了微量異構體 實例3 在一配備有攪拌器、水分離器及回流冷凝器的四頸燒瓶 中’將 39.24 g(200 mm〇i)TMHQA、30 g碳酸乙二酯及 450 ml 庚烧在氬氣環境中伴隨攪拌加熱至回流（油浴14〇。〇。在添
O:\90\90463 DOC -18 - 200418824 加觸媒後（觸媒的相對用量基於IP，見表3)，以每分鐘0.8 ml 之速率添加36,18 ml(100 mm〇i)之ip。額外地再加熱該反應 混合物10分鐘，然後在約20分鐘内蒸餾出庚烷。其後，於 80 C至90。匚’以如表3所指示的時間加熱該反應混合物。將 該反應混合物冷卻至8〇γ。將15〇 ml庚烷添加至該反應混 合物。於80QC至90。(：，額外地攪拌該反應混合物1〇分鐘。 移除機械攪拌器並將該反應混合物冷卻至5。。。分離庚烷層 並減壓蒸發。可獲取黏性油。至於（全_消旋）_TCpA之産量， 其係基於IP，見表3。 表3:该反應在由碳酸乙二酯及庚烷組成之雙相溶劑系統中 的結果 觸媒 觸媒的 量 [mol%] 當庚烷 被蒸餾 出之後 的反應 時間[分 鐘] TCPA 的産 率 [%] PTMHQ A的産 率 [%]* TCP 的産 率[%] ，丨植二 烯”的 産率 [%] Sc(OTf)3 0.0125 60 90.7 1.6 0.5 3.5 Sc(OTf)3 0.0125 75 92.1 0.6 0.6 3.3 Sc(OTf)3 0.05 25 92.3 0 2.5 3.2 AgOTf 0.01 25 87.0 0.3 3.9 AgOTf 0.01 60 93.0 0 2.1 2.5 Hf(〇Tf)4 0.005 60 93.3 0.2 1.4 3.0 Ga(OTf)3 0.01 25 92.2 0 2.1 3.2 包括了微量雙鍵異構體 實例4 在一配備有攪拌器、水分離器及回流冷凝器的四頸燒瓶 中，將 39.24 g(200 mmol)TMHQA、30 g碳酸乙二酯及450 ml O:\90\90463.DOC -19- 200418824 庚烷在氬氣環境下加熱至回流（油浴140°C)。在添加觸媒後 (觸媒的相對用量基於^，見下表4)，以表4中指示之速率添 加36.18 1111(1〇〇111111〇1)之1]?。在完成1]?之添加後，分離約18 ml水。其後，在回流下加熱該反應混合物1〇分鐘。在搜掉 下將該反應混合物冷卻至5qC。分離庚烷層並減壓蒸發。可 獲取黏性油。至於（E，Z)-(全-消旋）-PTMHQA(E:Z=2.2-2,4:1) 之産量，其係基於IP，見表4。 表4:該反應在由碳酸乙二酯及庚烷組成之雙相溶劑系統中 的結果 觸媒 觸媒的 量 [mol%] 添加IP 之速率 [毫升/ 分鐘] PTMHQ A的産 率 [%]* TCPA 的産 率[%] TCP 的產 率[%] ，丨植二 烯’’的 産率 [%] ip之1 産率 [%] Sc(〇Tf)3 0.05 0.8 55.6 33.4 1.3 6.4 0 "" Sc(〇Tf)3 0.01 0.8 72.5 1.9 0 4.8 12·厂 Sc(OTf)3 0.01 0.4 85.9 2.6 0 5.7 0 ^ Ga(OTf)3 0.0075 0.8 69.0 20.2 0.4 5.9 0 *包括了微量雙鍵異構體 實例5 在一配備有機械撥掉器、溫度計、水分離器及回流冷凝 器的 200-ml四頸燒瓶中，裝入9.7g(49.5 mmol)TMHQA、40 g 碳酸乙二酯、觸媒Gd(F3CS〇3)3(觸媒的相對用量基於1]?，見 表5)及50 ml庚烷。將該反應混合物在氬氣環境中加熱升溫 至回流（油浴140 QC至145。C)。以每分鐘0.6 ml之速率添加 11.9 ml(3 3 mmol)IP。在完成IP之添加後，收集約ο ]加水。 在約20分鐘内蒸餾出庚烷。其後，於125QC至130〇C加熱該 O:\90\9O463 DOC -20- 200418824 反應混合物22小時。將該反應混合物冷卻至80。(：。將50 ml 庚烷添加入至該碳酸酯相。於50QC又攪動該反應混合物1 0 分鐘。分離庚烷層並減壓蒸餾。可獲取黏性油，並藉由氣 相色镨（GC)(使用由1 ·〇 g角鯊浠、100 mHt*σ定及1 〇〇 mlN，〇-雙（三甲基矽烷基）三氟乙醯胺（BSTFA)+1%三甲基氯矽烷 (TMCS)組成之内部標準）對其進行分析。至於全-消旋 (all-rac)-a-乙酸生育酯之産率，其係基於ip，見表5。 表5:該反應於Gd(OTf)3作爲觸媒存在下之結杲
Gd(〇Tf)3 的相對量 [mol%] 反應 時間 [小時] TCPA 的 産率 [%] PTMHQA 的産率 [%]* TCP的 産率 [%] 丨，植二烯 π的産率 [%] 2 22 61.4 11.7 0.4 6.4 1 22 62.4 12.9 0.4 6.0 0.5 17 \64l> 11.1 \0.5 7.4 0.2 20 35.2 40.2 0.0 7.0 *包括了微量雙鍵異構體 實例6 在氬氣下將1_00 mmol (Ε/Ζ)-(全-消旋）pTMHqA轉移至 一 Schlenk管中，且溶解於3 ml乙酸正丁酯或3 _ ”丁内酯 或3 ml甲笨或1 ·2 g碳酸乙二酯中。將該溶液加熱至1至 140°C(油浴溫度），且添加 25 μ1(〇·〇5 mol%，基於pTMHQA) 或12.5 μ1(〇·〇25 mol%，基於PTMHQA)觸媒溶於水中（對於 Sc(OTf)3爲〇·2莫耳濃度；Ga(〇Tf)3爲〇.2莫耳濃度；Ag〇Tf爲 〇·2莫耳濃度；Hf(OTf)4爲0.2莫耳濃度）之儲備溶液。加熱該 反應混合物一小時。然後將該溶液冷卻至室溫，且在减壓 下移除溶劑（在使用甲苯或乙酸正丁酯作爲溶劑之狀況
O:\90\90463 DOC -21 - 200418824 下）。在使用γ- 丁内酯作爲溶劑之狀況下，以約5 ml庚烷來 萃取該反應混合物三次。在使用碳酸乙二酯作爲溶劍之狀 況下，將5 ml庚烷添加至該反應混合物中，將該混合物冷 卻至5°C，分離該等層，且在真空中濃縮該庚烷相。藉由氣 相色譜（GC)分析來檢驗所獲取的油。至於産量，其係基於 PTMHQA，見表 6。
Sc(OTf)； Sc(OTf)： 0.05 140 碳酸乙 二酯 99.4 碳酸乙 二酯 1.3 0.1 0.9
Sc(OTf)：
Sc(OTf)：
Sc(OTf)：
AgOTf
Ga(OTf)： 0.05 0.05 0.05 0.05 0.025 0.025 130 γ-丁内 酯 100.7 1.0 0.1 1.2 130 130 140 140 140 乙酸正 丁酯 甲苯 碳酸乙 二S旨 γ-丁内 酯 γ- 酯 内 .7 0 85.8 4. 39.0 94Τ 98.9 97.6 0 0.3 63.5 6.0 1.0 0 0.9 0.7 0.7 1.6 包括了微量雙鍵異構體 O:\90\90463.DOC -22-

Claims (1)

  1. 200418824 拾、申請專利範圍： 一種用於製備α-乙酸生育醋之方法，其包含：於具有式 M (R SO; )η之結構的觸媒存在下，其爲銀、銅、 鎵、铪或稀土金屬陽離子，η爲該陽離子Μη+之價數，及 R1爲氟、Cit全氟烷基或全氟芳基，使2,3,6-三甲基氳酉昆 小乙酸酯與選自由植醇（式1v，其中R=〇H)、異植醇（式 in，其中R二0H)、及由下列式m及式ιν代表的（異）植醇衍 生物所組成之群的化合物反應：
    (其中R=c2_5•烧醯氧基、苯醯氧基、f伽氧基、苯石黃酸 氧基苯㈣氧基）；及若需要，環化已巾間反應產物 所獲得的任何3 -植基二田I长X ，，6-二甲基虱鲲_ι_乙酸酯或苴 鍵異構體，以製造α-乙酸生育。 八 2 ·如申清專利範圍第1項之方、、共，呈φ 貝之方法其中，在該觸媒中Ml Ag、Cu、Ga3+、Sc3+、Lu3+、fT〇3+、τ 3 + .,^ Tm、Yb3 +或 Hf4+。 3·如申岣專利範圍第1項之方法，豆中， Ag+、Ga'Sc'戈Hf4+。，、巾在该觸康+爲 4. 如申請專利範圍第丨項至第3項中任_ 在該觸媒中Ri爲三氟甲基。 /、中 5. 如申請專利範圍第}項至第4項中任 巧 < 万法，其中， O:\90\90463 DOC 6. 基於2’3,6·二甲基氫酿乙酸S旨或由式III或IV所代表 化合物（視何者以較少的莫耳量使用）為準，使用2約 0,001mol%至約1削1%相對量之該觸媒。 、”、 如申請專利範圍第1項至第5項中任-項之方法，其中使 2,3,6-二甲基κ酿小乙酸自旨與植醇及/或異植醇反應土 與植醇反應；及若需要，環化以中間反應產物所獲得： 任何3 -植基-256 -三甲罝^ μ 1 ^ ，，一甲基虱酉比-I-乙酸酯或其雙鍵異構 體’以製造α _乙酸生育g旨。
    如申請專利範圍第丄項至第6項中任一項之方法，其中， 在非貝子性非極性或非質子性極性有機溶劑中執行 法。 8. 如申請專利範圍第！項至第6項中任一項之方法，其中， 在由極性溶劑與非極性溶劑組成的雙相溶劑系統中執行 該方法。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中，該極性溶劑係選自 由脂肪族及環狀碳酸酉旨、脂族酯及環狀_、脂㈣Μ 酮，及其混合物所組成之群；及該非極性溶劑係選自由 脂肪族烴及芳香族烴所組成之群。 10·如申明專利範圍第9項之方法，其中該極性溶劑至少爲環 狀碳酸酯；及該非極性溶劑至少爲直鏈、支鏈或環狀 至cl5-烷烴。 II.如申請專利範圍第1G項之方法’其中該極性溶劑爲碳酸 乙二酯或碳酸丙二酯或其混合物，較佳爲碳酸乙二酯； 及该非極性溶劑爲己烷、庚烷、辛烷、環己烷或甲基環 O:\90\90463.DOC 12.200418824 己烷，或其混合物，較佳爲庚烷。 如申請專利範圍第7項至第11項之方法，1 使用自掀25ml至約6ml ’較佳自約〇 13. 機溶劑，該等量代表溶劑總量，即，不管該反應是= 相（非極性有機溶劑或極性有機溶劑）溶劑中執行，還 雙相溶«統（非錄#聽劑與姉 如申請專利範圍第8項至第U項中任 ^執订° 在該雙相溶劑系統中，該非極性溶劑 積比在自約1:5至約30:1之範圍内，較佳自約Η至約 2 〇 · 1 ’尤其是自約1 〇: 1至約1 $ : 1。 14. 15. 如申請專利範圍第1項至第13項中任—項之方法，其中 存在於該反應混合物中的2,3,6_三甲基氫以乙酸醋對 由式III或IV所代表的化合物之莫耳比爲自約U至約 0.8:卜較佳自約2:1至約1:1，更佳自約a]至約 如申請專利範圍第i項至第14項中任一項之方法，其中， 於自約2G°C至約16(3°C之溫度中，較佳自約㈣至約 150〇C之溫度中，尤其自約1〇5〇c至約i5〇〇c之溫度中，最 佳自約125°C至約145°C之溫度中執行該反應。 16. 如申請專利範圍第丨項之方法，其中，於具有式 Μη (6〇3 )n之結構的觸媒存在下（其中Mn+爲銀、銅、錄、 給或稀土金屬陽離子，n爲該陽離子Mn+之價數，及…爲 氟、全氟烷基或全氟芳基），使2,3,6_三曱基氫鲲小 乙酸S旨與異植醇或㈣在非質子性有機溶劑巾反應；且 O:\90\90463.DOC 200418824
    若需要，環化以中間反應産物所獲得的任何3-植基-2,5,6-三甲基氫醌小乙酸酯或其雙鍵異構體，以製造心乙酸生 育酯。 O:\90\90463.DOC 200418824 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    α-乙酸生育酯 O:\90\90463.DOC 200418824 ^ - ^ ί]-Α 發明專利說明書 中文說明書替換頁(93年4月） (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：093100252 ※申請日期： 分類： 壹、 發明名稱：（中文/英文） 製備α-乙酸生育酯之方法 PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF α-TOCOPHERYL ACETATE 貳、 申請人：（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 荷蘭商DSM智財資產公司 DSM IP ASSETS B.V. 代表人：（中文/英文） 1·裘格勞納 ROHNER, JURG 2.古諾喬瑟夫史汪德 ， SCHWANDER, KUNO JOSEF 住居所或營業所地址：（中文/英文） 荷蘭提希蘭市海特奥芙倫路1號 HET OVERLOON 1, NL-6411 TE HEERLEN, THE NETHERLANDS 國籍：（中文/英文） 荷蘭 THE NETHERLANDS O:\90\90463 DOC
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