CN103627741B - 一种三甲基氢醌-1-乙酸酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种三甲基氢醌-1-乙酸酯的制备方法，所述方法如下：以三甲基氢醌二乙酸酯和C1～C4低碳醇（I）为反应底物，在脂肪酶的作用下、于有机溶剂中，在20～50℃下进行区域选择性酯交换反应，制得所述三甲基氢醌-1-乙酸酯（II）；本发明所述中间体Ⅱ的制备方法的有益效果主要体现在：本发明酶的区域选择性强，反应转化率高，下游分离简单，能耗低，环境污染小，适合工业化生产。

Description

一种三甲基氢醌-1-乙酸酯的制备方法

（一）技术领域

本发明涉及一种微生物E中间体三甲基氢醌-1-乙酸酯的制备方法。

（二）背景技术

维生素E（vitaminE）[CAS:10191-41-0]又称生育酚，是一种脂溶性维生素，在食油、水果、蔬菜及粮食中均存在，具有良好的抗氧化性。维生素E具有增强皮肤毛细血管抵抗力，维持正常通透性，改善血液循环及调整生育功能、抗衰老作用等功能，在医药、食品、饲料及化妆品中得到了广泛地应用。商场上维生素E产品主要有天然维生素E和合成维生素E两种。其中天然维生素E，以食用植物油生产中的脱臭馏出物为主要原材料精馏获得。由于原料来源有限，天然维生素E价格比较昂贵。合成维生素E的主要商品化形式是维生素E乙酸酯，化学法一般通过酮异佛尔酮在酸性催化剂与醋酸酐反应，芳构化来合成三甲基氢醌二乙酸酯，再通过碱性条件下水解获得三甲基氢醌，与异植醇缩合再乙酰化的方法生产。在反应过程中利用脂肪酶区域选择性水解三甲基氢醌二乙酸酯合成三甲基氢醌-1-乙酸酯，再进一步与异植醇缩合得到维生素E乙酸酯。该方法将提高原子经济型，并省去最后化学乙酰化的步骤。

CN1242067C利用thermomyceslanuginosus脂酶（TLL）或者pseudomonasfluorescens脂酶催化维生素E中间体Ⅰ单皂化合成维生素E中间体Ⅱ，区域选择性强，转化率高。但是商品酶价格昂贵，反应底物浓度较低，由于在水饱和溶剂中反应导致酶的流失，造成生产成本较高。

（三）发明内容

本发明的目的是为了解决上述方法的不足，提供了一种以廉价高效的脂肪酶为催化剂，以中间体三甲基氢醌二乙酸酯为反应底物，在脂肪酶的作用下进行区域选择性酯交换反应得到中间体三甲基氢醌-1-乙酸酯的方法。

本发明采用的技术方案是：

一种三甲基氢醌-1-乙酸酯的制备方法，所述方法如下：以三甲基氢醌二乙酸酯和C1～C4低碳醇（I）为反应底物，在脂肪酶的作用下、于有机溶剂中，在20～50℃下进行区域选择性酯交换反应，制得所述三甲基氢醌-1-乙酸酯（II）；所述脂肪酶为下列之一：LipozymeTLIM、LipozymeRMIM、LipasePSIM、Novozym435、LipaseAK；所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、苯、乙醚、或氯仿。

本发明涉及的反应式如下：

所述三甲基氢醌二乙酸酯初始浓度为2～20%（质量体积百分比浓度，即100mL有机溶剂中该添加底物2～20g），C1～C4低碳醇添加量为5～50%（低碳醇占有机溶剂的体积百分比），酶加入量为0.1～25U/g三甲基氢醌二乙酸酯。

U为1个酶活力单位，所述的1个酶活力单位是在规定的条件下测定的每分钟催化合成中间体Ⅱ的1μmol量的脂肪酶的量，所述的规定条件为：取0.1g菌粉或0.01g酶粉，向菌体中加入中间体Ⅰ浓度2%的甲基叔丁基醚溶液10ml，正丁醇浓度5%（v/v），30℃条件下，搅拌转速200rpm，反应30min后，过滤除去酶，取反应液用气相色谱分析测定转化得到的中间体Ⅱ摩尔量。

优选的，所述脂肪酶为LipozymeTLIM或LipozymeRMIM。

优选的，所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷。更优选为甲基叔丁基醚、正己烷或其体积比1:1的混合物。

优选的，所述C1～C4低碳醇为正丁醇。

中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的气相色谱仪测定条件：HP-5毛细管柱；柱温箱温度恒温150℃；载气：氮气；柱流量：1ml/min；FID检测器。

中间体Ⅱ的提取及精制：酶转化后过滤除去脂肪酶，通过蒸馏除去有机溶剂得到产物中间体Ⅱ，经过精馏即可得到高纯度的中间体Ⅱ产品。

本发明所述中间体Ⅱ的制备方法的有益效果主要体现在：酶的区域选择性强，反应转化率高，下游分离简单，能耗低，环境污染小，适合工业化生产。

（四）具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：

0.01gLipozymeTLIM（丹麦诺维信公司）加入含有10%中间体Ⅰ的20mL甲基叔丁基醚中，加入2mL正丁醇，30℃条件下，反应12h后，反应转化率99.2%。反应结束过滤后有机溶剂经过在0.1MPa压力下减压蒸馏得到中间体Ⅱ，纯度为98.5%。

实施例2：

0.01gLipozymeTLIM加入含有10%中间体Ⅰ的20mL甲基叔丁基醚中，加入2mL正丁醇，30℃条件下，反应12h后，反应转化后的反应液，过滤获得酶粉，加入新的反应底物继续反应，如此反复，重复利用5次。得到酶水解结果见表1。酶粉使用10次后，酶转化率仍然没有明显下降。

表1：反复分批酶转化结果

实施例3：

按实施例1方法，用其它低碳醇代替正丁醇作为酰基受体，其他条件不变，对中间体Ⅰ进行酶法转化。该反应的转化率和区域选择性见表2。表2结果表明，在反应转化率方面上，正丁醇作为酰基受体都要优于其他酰基受体，区域选择性保持相同。

表2：不同酰基受体的酶转化结果

实施例4：

按实施例1方法，用其它有机溶剂代替甲基叔丁基醚作为反应溶剂其他条件不变，对中间体Ⅰ进行酶法转化。该反应的转化率和区域选择性见表3。表3结果表明，在反应转化率方面上，甲基叔丁基醚作为反应溶剂都要优于其他溶剂，区域选择性保持相同。

表3：不同溶剂体系的酶转化结果

实施例4：

按实施例1方法，用其它商品化脂肪酶代替LipozymeTLIM作为生物催化剂其他条件不变，对中间体Ⅰ进行酶法转化。该反应的反应转化率和区域选择性见表4。表4结果表明，以下脂肪酶对底物都具有一定的转化活性，其中LipozymeTLIM、LipozymeRMIM、LipasePSIM、Novozym435、LipaseAK转化率和区域选择性均较高，因此本发明采用上述几种商品酶。

表4：不同商品化脂肪酶的转化结果

实施例9：

按实施例1方法，用其它菌种0.1g含脂肪酶静息细胞代替LipozymeTLIM作为生物催化剂其他条件不变，对中间体Ⅰ进行酶法转化。该反应的反应转化率和区域选择性见表5。表5结果表明，德氏根霉等脂肪酶对底物都具有一定的转化活性。

表5：不同菌种来源脂肪酶的转化结果

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术内容作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.一种三甲基氢醌-1-乙酸酯的制备方法，所述方法如下：以三甲基氢醌二乙酸酯和C1～C4低碳醇为反应底物，在脂肪酶的作用下、于有机溶剂中，在20～50℃下进行区域选择性酯交换反应，制得所述三甲基氢醌-1-乙酸酯；所述脂肪酶为下列之一：LipozymeTLIM、LipozymeRMIM、LipasePSIM、Novozym435、LipaseAK；所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷或石油醚，所述的C1～C4低碳醇为一元醇，所述的C1～C4低碳醇添加量占有机溶剂的体积百分比5～50％。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述三甲基氢醌二乙酸酯初始浓度为2～20％，C1～C4低碳醇添加量为5～50％，酶加入量为0.1～25U/g三甲基氢醌二乙酸酯。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述脂肪酶为LipozymeTLIM或LipozymeRMIM。

4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷。

5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述C1～C4低碳醇为正丁醇。