CN1738810A - α-生育酚乙酸酯的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生产α-生育酚乙酸酯的新方法,包括在式Mn+ (R1SO3 -) n催化剂的存在下,使2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯与选自下面式III和IV表示的植醇(式IV中R=OH)、异植醇(式III中R=OH)或(异)植醇衍生物反应,并且如果需要,将作为中间反应产物得到的任何3-植基-2,5,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯或其双键异构体环化,生成α-生育酚乙酸酯,在表示(异)植醇衍生物的式III和IV中,R=C2-5烷酰氧基、苯酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基,在式Mn+ (R1SO3 -) n中,Mn+是银、铜、镓、铪或稀土金属阳离子,n是阳离子Mn+的价态,R1是氟、C1-8全氟代烷基或全氟代芳基。在催化剂中,Mn+是Ag+、Cu+、Ga3+、Sc3+、Lu3+、Ho3+、Tm3+、Yb3+或Hf4+。
Description
本发明涉及生产α-生育酚乙酸酯的新方法。
维生素E(α-生育酚)的工业合成基于2,3,5-三甲基氢醌(TMHQ)与(异)植醇或者植基卤化物的反应:见Ullmann’Encyclopedia of IndustrialChemistry Vol.A27,VCH(1996),pp.478-488。TMHQ可由异佛尔酮经由2,3,5-三甲基氢醌二乙酸酯(例如在EP-A 0 850 910,EP-A 0 916 642,EP-A0 952 137或EP-A 1 028 103中描述的)以及后者的皂化来获得。
EP-A 0 658 552还公开了生产α-生育酚及其衍生物的方法,其中氟代磺酸盐[M(RSO3)3]、硝酸盐[M(NO3)3]和硫酸盐[M2(SO4)3]用作催化剂,M表示Sc、Y或镧系原子,R表示氟、氟代低级烷基或可被一个或多个氟原子取代的芳基。该反应在对催化剂以及起始原料TMHQ和烯丙基醇衍生物或烯基醇(例如植醇或异植醇)呈惰性的溶剂中进行,该溶剂的实例有脂族烃、芳族烃和脂族酯。优选烯丙基醇衍生物或烯基醇的摩尔用量相比较TMHQ过量4%或10%。
因为α-生育酚在氧化环境下不稳定,所以它通常被转换成其更稳定、更方便处理的乙酸酯。因此,维生素E的通常商品形式,即生育酚乙酸酯的生产包括酯化(由TMHQ与(异)植醇或者植基卤化物的反应得到的)α-生育酚的附加步骤。
后者的实例是DE-OS 2 160 103中描述的方法,其中在氯化铁或氯化亚铁和氯化氢的存在下,(异)植醇或者植基卤化物与TMHQ或2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯反应。在所有情况下,得到的α-生育酚必须在附加步骤中转化成其乙酸酯。当使用象DE-OS 2 404 621中所公开的那些固态酸催化剂时,这同样适用。甚至如根据DE-A 100 11 402的方法中那样,使用2,3,6-三甲基氢醌-1,4-二乙酸酯作为起始原料,得到大量的α-生育酚,以致附加的部分乙酰化是必需的,因为α-生育酚和α-生育酚乙酸酯不容易通过蒸馏分离开。
因此,本发明的目的是提供一种在催化剂的存在下,由2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯生产α-生育酚乙酸酯的方法,其中避免了附加的乙酰化步骤。
该目的是通过一种新的生产α-生育酚乙酸酯(TCPA)的方法实现的。根据该方法,2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(TMHQA)或者与植醇(PH)、异植醇(IP)或(异)植醇衍生物反应来生成TCPA或3-植基-2,5,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯(PTMHQA),随之后者发生闭环来得到TCPA。
因此,第一方面,本发明涉及下面这种方法:在式Mn+(R1SO3 -)n催化剂的存在下,由下式II表示的TMHQA与选自下面R=C2-5烷酰氧基、苯酰氧基、甲烷磺酰氧基(=甲磺酰氧基)、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基(=tosyloxy)的式III和IV表示的(异)植醇衍生物、植醇(式IV中R=OH)或异植醇(式III中R=OH),优选选自下面R=乙酰氧基或苯酰氧基的式III和IV表示的(异)植醇衍生物、植醇或异植醇,更优选选自植醇或异植醇,最优选异植醇的化合物反应,来得到下式I表示的α-生育酚乙酸酯,
在式Mn+(R1SO3 -)n中,Mn+是银、铜、镓、铪或稀土金属阳离子,n是阳离子Mn+的价态,R1是氟、C1-8全氟代烷基或全氟代芳基。
另一方面,本发明涉及一种方法,其包括在式Mn+(R1SO3 -)n催化剂的存在下,TMHQA与选自植醇、异植醇或由式III和IV(定义如上并具有同样的优选形式)表示的(异)植醇衍生物的化合物反应,来生成下式V表示的3-植基-2,5,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯和/或其双键异构体,并环化所得的3-植基-2,5,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯和/或其双键异构体(如下解释的)以生成α-生育酚乙酸酯,在式Mn+(R1SO3 -)n中,Mn+、n和R1定义如上。
对于取代基R:术语“C2-5烷酰氧基”包括线性C2-5烷酰氧基和带支链的C4-5烷酰氧基。“C2-5烷酰氧基”的优选实例是乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基。
对于金属阳离子Mn+:可存在于用在本发明中的催化剂中的稀土金属阳离子实例是Sc3+、Y3+、Lu3+、La3+、Ho3+、Tm3+、Gd3+和Yb3+。优选阳离子是Ag+、Cu+、Ga3+、Sc3+、Lu3+、Ho3+、Tm3+、Yb3+和H4+,特别优选Ag+、Ga3+、Sc3+和Hf4+。
对于取代基R1:术语“C1-8全氟代烷基”包括线性C1-8全氟代烷基和带支链的C3-8全氟代烷基。优选地,C1-8全氟代烷基是三氟甲基、五氟乙基或九氟正丁基,更优选三氟甲基或九氟正丁基,最优选是三氟甲基。
优选的“全氟芳基”实例是可被三氟甲基单取代或多取代的全氟苯基。更优选的全氟芳基是全氟苯基。
式Mn+(R1SO3 -)n的催化剂例如可根据US3,615,169或Journal ofOrganometallic Chemistry 2001,624,392-394中公开的过程得到。例如,催化剂Gd(F3CSO3)3可根据Moulay El Mustapha Hamidi和Jean-Louis Pascal在Poiyhedron 1994,13(11),1787-1792中描述的过程得到。Gd(F3CSO3)3以及Sc(F3CSO3)3、La(F3CSO3)3、Ho(F3CSO3)3、Tm(F3CSO3)3、Yb(F3CSO3)3、F3CSO3Ag、F3CSO3Cu苯络合物和Hf(F3CSO3)4·H2O也可从Aldrich(Buchs,Switzerland)商购。Y(F3CSO3)3和Lu(F3CSO3)3可从Fluka(Buchs,Switzerland)商购。Ga(F3CSO3)3可从Acros Organics(Geel,Belgium)商购。
起始原料TMHQA例如可通过EP 1 239 045中描述的2,3,5-三甲基氢醌-二乙酸酯的选择性水解得到。通过本领域技术人员已知的常规方法可生产(异)植基化合物。式IV表示的植醇及其衍生物可作为E/Z混合物以及以纯E-或纯Z-形式使用。优选使用E/Z混合物的式IV表示的植醇及其衍生物。
虽然(全消旋)α-生育酚乙酸酯的生产是优选的,但本发明并不限于这种特定空间排列形式的生产,其它空间排列形式可通过使用植醇、异植醇或其衍生物的合适异构形式作为起始原料来获得。因而,当使用(R,R)-植醇、(R,R,R)-异植醇或(S,R,R)-异植醇、(RS,R,R)-异植醇或合适的(异)植醇衍生物时,将得到(RS,R,R)-α-生育酚乙酸酯。
在本发明特别优选的实施方案中,TMHQA与植醇和/或异植醇,更优选与异植醇反应,并且如果需要,中间产物PTMHQA和/或其双键异构体被环化成α-生育酚乙酸酯。
对例如甲醇、乙醇和水之类的质子溶剂稳定的式Mn+(R1SO3 -)n催化剂可以固态形式使用,也可以溶液或悬浮液形式使用,其中水或例如环状碳酸酯的极性有机溶剂可用作溶剂或分散介质。溶液中催化剂的浓度不是关键的。如果该反应在双相溶剂体系(见下)中进行,则催化剂可在反应后从该极性相中回收。优选地,催化剂以固态形式使用。
根据本发明适合TMHQA与由式III和/或IV表示的化合物反应生成PTMHQA(和其双键异构体)/TCPA的溶剂实例是例如脂族烃、芳族烃及其混合物(优选为脂族烃)的非质子非极性有机溶剂以及例如脂族和环状碳酸酯、脂族酯和环状酯(内酯)、脂族和环状酮及其混合物的非质子极性溶剂。
优选的脂族烃实例是线性的、带支链的或环状的C5至C15烷烃。特别优选的是线性的、带支链的或环状的C6至C10烷烃,尤其优选的是己烷、庚烷、辛烷、环己烷和甲基环己烷或其混合物。芳族烃的优选实例是苯、甲苯、邻-、间-和对-二甲苯及其混合物。最优选的非极性溶剂是庚烷。
优选的脂族和环状碳酸酯的实例是碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯和碳酸1,2-丁烯酯。优选的脂族酯和环状酯(内酯)实例是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和γ-丁内酯。优选的脂族和环状酮实例是二乙基甲酮、异丁基甲基甲酮、环戊酮和异佛尔酮。特别优选的是环状碳酸酯和内酯,尤其是碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯和γ-丁内酯。最优选的是环状碳酸酯,尤其是碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯及其混合物。
更优选的是包括极性和非极性溶剂的双相溶剂体系。
在这种双相溶剂体系中非极性溶剂的实例是上述非极性溶剂。
在这种双相溶剂体系中极性溶剂的实例是上述极性溶剂。
最优选的双相溶剂体系是碳酸乙烯酯和/或碳酸丙烯酯与己烷、庚烷或辛烷的混合物,尤其是碳酸乙烯酯与庚烷的混合物、碳酸丙烯酯与辛烷的混合物和碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯与庚烷的混合物。
在反应混合物中TMHQA与由式III和/或IV表示的化合物的摩尔比适宜在约3∶1至约0.8∶1,优选在约2∶1至约1∶1,更优选在约1.75∶1至约1∶1之间变化。
催化剂Mn+(R1SO3 -)n的用量基于TMHQA或由式III或IV表示的化合物两者之中摩尔用量更少的那一种的量。通常式Mn+(R1SO3 -)n催化剂与TMHQA或由式III或IV表示的化合物的相对量为约0.001至约1mol%,优选约0.001至约0.1mol%,更优选约0.003至约0.1mol%。这种催化量的Mn+(R1SO3 -)n足以得到高产率的期望产物。在文中,“Mn+(R1SO3 -)n的量”表达方式应理解为指存在的纯Mn+(R1SO3 -)n的重量,即使催化剂可以不纯和/或以与溶剂的加合物形式使用。
基于1mmol的方法中所应用的由式III或IV代表的化合物,有机溶剂的适宜用量为从0.25ml至约6ml,优选约0.5ml至约3ml,这些量都指溶剂的总量,即不管该反应是否在单相或双相溶剂体系(单种溶剂或溶剂混合物)中进行。
如果该方法在双相溶剂体系中进行,那么非极性溶剂与极性溶剂的体积比适宜在约1∶5至约30∶1,优选在约1∶3至约20∶1,最优选在约10∶1至约15∶1的范围中。
已发现双相溶剂体系中所用的环状碳酸酯可以循环回收多次。
该烷基化反应适宜在约20℃至约160℃,优选约80℃至约150℃,更优选约105℃至约150℃,最优选约125℃至约145℃的温度下进行。
该反应适宜在大气压下进行。
而且,该方法适宜在惰性气体氛围中,优选氮气或氩气中进行。
根据本发明的方法可以间歇地或连续地进行,并一般以非常简单的可操作方式进行,例如(1)将由式III或IV表示的化合物原样地或溶解在例如以上提到的非极性溶剂中(如果反应在非极性溶剂中或双相溶剂体系中进行),逐部分地或连续地加入式Mn+(R1SO3 -)n的催化剂、TMHQA和溶剂/双相溶剂体系的混合物中,优选原样地加入。
也可以(2)依次将催化剂(优选原样地)以及由式III或IV表示的化合物原样地或溶解在例如以上提到的非极性溶剂中(如果反应在非极性溶剂中或双相溶剂体系中进行)加入TMHQA和溶剂/双相溶剂体系中,由式III或IV表示的化合物优选原样地加入。
所加入的一种组分与其它组分的比不是关键的。适宜地,以约0.2至约1ml/min,优选约0.4至约0.8ml/min的速率连续地加入由式III或IV表示的化合物。催化剂优选一次加入到已达反应温度的TMHQA和溶剂/双相溶剂体系的混合物中。
在完成由式III或IV表示的化合物(在非极性溶剂中)的加入之后,适合在反应温度下将反应混合物再加热约10至约60分钟,优选约20至约30分钟。通过有机化学中常规使用的工艺可完成处理。
通过本发明的方法将TMHQA转化为TCPA可以在一个步骤中进行,或者将中间体PTMHQA离析出进行。而且,在反应混合物中可能形成少量的PTMHQA异构体,即(Z)-或(E)-乙酸4-羟基-2,5,6-三甲基-3-(3,7,11,15-四甲基-十六-3-烯基)-苯基酯(式VIa)和/或乙酸-4-羟基-2,5,6-三甲基-3-[3-(4,8,12-三甲基十三烷基)-丁-3-烯基]苯基酯(式VIb)。
所有这些中间体可以通过加热环化生成所期望的产物TCPA。利用与烷基化中所用的相同催化剂和反应条件可进行这种环化。
本发明提供了高选择性、高产率地生产TCPA的方法。
在根据本发明的方法中使用如上定义的Mn+(R1SO3 -)n作为催化剂的另一优点是除了高产率、高选择性地得到(全消旋)-TCPA并使得能够容易地将所生成的(全消旋)-TCPA从反应后混合物中离析出之外,还基本上避免了α-生育酚的形成。在本发明文中“基本上避免”表示所形成的α-生育酚≤3%,优选≤2.5%,更优选≤1.5%,基于TMHQA或由式III或IV表示的化合物两者之中用量较低的那一种。
下面的实施例进一步说明本发明。
实施例
在下面的实施例中,“OTf”表示“三氟甲磺酸”(triflate),即“F3CSO3”。
实施例1
在带有搅拌器、水分离器和回流冷凝器的四颈烧瓶中,在氩气氛围中将19.7g(100mmol)TMHQA和25ml的溶剂(见表1)搅拌加热到回流温度(油浴140至145℃)。在加入催化剂(催化剂的相对量基于IP,见下表1)之后,以0.8ml/min的速率加入36.18ml(100mmol)IP。在完成IP的加入之后,在回流下将反应混合物加热30分钟。冷却反应混合物,并在减压下进行蒸发。得到粘稠的油。基于IP的(全消旋)-TCPA的产率,见表1。通过延长反应时间,所形成的PTMHQA也可在受控的反应条件下环化成TCPA,得到更高总产率的TCPA。
表1:在非极性或极性溶剂中的反应结果
催化剂 | 催化剂的相对量[mol%] | 溶剂 | TCPA的产率[%] | TCP的产率[%] | PTMHQA的产率[%]* | 植二烯的产率[%]◆ |
AgOTf | 0.01 | 甲苯 | 55.4 | 0 | 11.1 | 24.1 |
Sc(OTf)3 | 0.05 | 甲苯 | 64.6 | 0.2 | 6.2 | 22.9 |
Hf(OTf)4 | 0.005 | 甲苯 | 47.8 | 0.2 | 19.4 | 26.1 |
Ga(OTf)3 | 0.01 | 甲苯 | 71.6 | 0.8 | 0.1 | 20.8 |
Hf(OTf)4 | 0.005 | 庚烷 | 54.1 | 0 | 19.6 | 20.1 |
AgOTf | 0.01 | 乙酸正丁酯 | 62.4 | 0.4 | 0.3 | 27.4 |
Sc(OTf)3 | 0.05 | 乙酸正丁酯 | 53.8 | 0.3 | 7.7 | 30.2 |
Hf(OTf)4 | 0.005 | 乙酸正丁酯 | 60.7 | 0.6 | 1.6 | 29.3 |
Ga(OTf)3 | 0.01 | 乙酸正丁酯 | 59.2 | 1.2 | 0.8 | 31.0 |
*包括少量的双键异构体
◆“植二烯”是起始原料(由式III或IV表示的化合物)的脱氢反应形成的几种C-20异构体的混合物,并且可以例如通过蒸馏的简单方式从产物中脱除。
实施例2
在带有搅拌器、水分离器和回流冷凝器的四颈烧瓶中,在氩气氛围中将19.7g(100mmol)TMHQA和25ml的γ-丁内酯搅拌加热到约110℃(油浴115℃)。在加入催化剂(催化剂的相对量基于IP,见表2)之后,以0.8ml/min的速率加入36.18ml(100mmol)IP。在完成IP的加入之后,在回流下将反应混合物加热30分钟。将反应混合物冷却到80℃,并用50ml庚烷萃取三次。在减压下蒸发合并的庚烷相。得到粘稠的油。基于IP的(全消旋)-TCPA的产率,见表2。
表2:在γ-丁内酯中的反应结果
催化剂 | 催化剂的相对量[mol%] | PTMHQA的产率[%]* | TCPA的产率[%] | TCP的产率[%] | 植二烯的产率[%] |
AgOTf | 0.01 | 50.6 | 2.0 | 0 | 23.6 |
Sc(OTf)3 | 0.05 | 37.4 | 18.5 | 0.2 | 24.9 |
Hf(OTf)4 | 0.005 | 46.0 | 6.5 | 0 | 22.4 |
Ga(OTf)3 | 0.01 | 41.3 | 9.4 | 0 | 24.6 |
*包括少量的异构体
实施例3
在带有搅拌器、水分离器和回流冷凝器的四颈烧瓶中,在氩气氛围中将39.24g(200mmol)TMHQA、30g碳酸乙烯酯和450ml庚烷搅拌加热到回流(油浴140℃)。在加入催化剂(催化剂的相对量基于IP,见表3)之后,以0.8ml/min的速率加入36.18ml(100mmol)IP。将反应混合物再加热10分钟,然后在大致20分钟内将庚烷蒸发掉。随后在80至90℃下将反应混合物加热经过表3中所列出的时间。将反应混合物冷却到80℃。向反应混合物中加入150ml的庚烷。在80至90℃下将反应混合物再搅拌10分钟。移走机械搅拌器,并将反应混合物冷却到5℃。分离出庚烷层,并在减压下进行蒸发。得到粘稠的油。基于IP的(全消旋)-TCPA的产率,见表3。
表3:在碳酸乙烯酯和庚烷的双相溶剂体系中的反应结果
催化剂 | 催化剂的量[mol%] | 庚烷被蒸馏出后的反应时间[分钟] | TCPA的产率[%] | PTMHQA的产率[%]* | TCP的产率[%] | 植二烯的产率[%] |
Sc(OTf)3 | 0.0125 | 60 | 90.7 | 1.6 | 0.5 | 3.5 |
Sc(OTf)3 | 0.0125 | 75 | 92.1 | 0.6 | 0.6 | 3.3 |
Sc(OTf)3 | 0.05 | 25 | 92.3 | 0 | 2.5 | 3.2 |
AgOTf | 0.01 | 25 | 87.0 | 6.1 | 0.3 | 3.9 |
AgOTf | 0.01 | 60 | 93.0 | 0 | 2.1 | 2.5 |
Hf(OTf)4 | 0.005 | 60 | 93.3 | 0.2 | 1.4 | 3.0 |
Ga(OTf)3 | 0.01 | 25 | 92.2 | 0 | 2.1 | 3.2 |
*包括少量的双键异构体
实施例4
在带有搅拌器、水分离器和回流冷凝器的四颈烧瓶中,在氩气氛围中将39.24g(200mmol)TMHQA、30g碳酸乙烯酯和450ml庚烷加热到回流(油浴140℃)。在加入催化剂(催化剂的相对量基于IP,见下表4)之后,以表4中所列出的速率加入36.18ml(100mmol)IP。在完成IP的加入之后,分离出大约1.8ml的水。随后在回流下将反应混合物加热10分钟。在搅拌下将反应混合物冷却到5℃。将庚烷层分离出,并在减压下进行蒸发。得到粘稠的油。基于IP的(E,Z)-(全消旋)-PTMHQA(E∶Z=2.2-2.4∶1)的产率,见表4。
表4:在由碳酸乙烯酯和庚烷组成的双相溶剂体系中的反应结果
催化剂 | 催化剂的量[mol%] | IP的加入速率[ml/min] | PTMHQA的产率[%]* | TCPA的产率[%] | TCP的产率[%] | 植二烯的产率[%] | IP的产率[%] |
Sc(OTf)3 | 0.05 | 0.8 | 55.6 | 33.4 | 1.3 | 6.4 | 0 |
Sc(OTf)3 | 0.01 | 0.8 | 72.5 | 1.9 | 0 | 4.8 | 12.1 |
Sc(OTf)3 | 0.01 | 0.4 | 85.9 | 2.6 | 0 | 5.7 | 0 |
Ga(OTf)3 | 0.0075 | 0.8 | 69.0 | 20.2 | 0.4 | 5.9 | 0 |
*包括少量的双键异构体
实施例5
在带有机械搅拌器、温度计、水分离器和回流冷凝器的200ml四颈烧瓶中,加入9.7g(49.5mmol)TMHQA、40g碳酸乙烯酯、催化剂Gd(F3CSO3)3(催化剂的相对量基于IP,见表5)和50ml庚烷。在氩气氛围中加热反应混合物到回流(油浴140至145℃)。以0.6ml/min的速率加入11.9ml(33mmol)IP。在完成IP的加入之后,收集到大约0.2ml的水。在大致20分钟内蒸馏掉庚烷。随后在125至130℃下将反应混合物加热22小时。将反应混合物冷却到80℃。向碳酸酯相中加入50ml庚烷。在50℃下将反应混合物再搅拌10分钟。庚烷层分离出,并在减压下进行蒸发。得到粘稠的油,并通过气相色谱(GC)(使用由1.0g角鲨烯、100ml吡啶和100ml N,O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)+1%三甲基氯硅烷(TMCS)组成的内标物)进行分析。基于IP的(全消旋)-α-生育酚乙酸酯的产率,见表5。
表5:在Gd(F3CSO3)3作为催化剂时的反应结果
Gd(F3CSO3)3的相对量[mol%] | 反应时间[小时] | TCPA的产率[%] | PTMHQA的产率[%]* | TCP的产率[%] | 植二烯的产率[%] |
2 | 22 | 61.4 | 11.7 | 0.4 | 6.4 |
1 | 22 | 62.4 | 12.9 | 0.4 | 6.0 |
0.5 | 17 | 64.3 | 11.1 | 0.5 | 7.4 |
0.2 | 20 | 35.2 | 40.2 | 0.0 | 7.0 |
*包括少量的双键异构体
实施例6
在氩气氛围中将1.00mmol(E/Z)-(全消旋)-PTMHQA转移到Schlenk管中,并将其溶解在3ml乙酸正丁酯或3mlγ-丁内酯或3ml甲苯或1.2g碳酸乙烯酯中。该溶液被加热到130至140℃(油浴温度),并加入25μl(0.05mol%,基于PTMHQA)或12.5μl(0.025mol%,基于PTMHQA)的催化剂在水中的储备溶液(Sc(OTf)3 0.2mol;Ga(OTf)3 0.2mol;AgOTf 0.2mol;Hf(OTf)4 0.2mol)。将反应混合物加热1小时。接着该溶液被冷却到室温,并在减压下将溶剂脱除(在使用甲苯或乙酸正丁酯作为溶剂的情况下)。在使用γ-丁内酯作为溶剂的情况下,用约5ml庚烷萃取反应混合物三次。在使用碳酸乙烯酯作为溶剂的情况下,向反应混合物中加入5ml庚烷,并将混合物冷却至5℃,分离层,在真空中浓缩庚烷相。通过气相色谱(GC)分析来检测所得的油。基于PTMHQA的产率,见表6。
表6:PTMHQA环化成TCPA的结果
催化剂 | 催化剂的量[mol%] | 油浴温度[℃] | 溶剂 | TCPA的产率[%] | TCP的产率[%] | PTMHQA的产率[%]* | 植二烯的产率[%] |
Sc(OTf)3 | 0.05 | 130 | 碳酸乙烯酯 | 94.9 | 0.1 | 6.0 | 0.9 |
Sc(OTf)3 | 0.05 | 140 | 碳酸乙烯酯 | 99.4 | 1.3 | 0.1 | 0.9 |
Sc(OTf)3 | 0.05 | 130 | γ-丁内酯 | 100.7 | 1.0 | 0.1 | 1.2 |
Sc(OTf)3 | 0.05 | 130 | 乙酸正丁酯 | 5.7 | 0 | 85.8 | 4.7 |
Sc(OTf)3 | 0.05 | 130 | 甲苯 | 39.0 | 0 | 63.5 | 1.0 |
AgOTf | 0.05 | 140 | 碳酸乙烯酯 | 94.8 | 0.3 | 6.0 | 0.9 |
Ga(OTf)3 | 0.025 | 140 | γ-丁内酯 | 98.9 | 3 | 0 | 0.9 |
Hf(OTf)4 | 0.025 | 140 | γ-丁内酯 | 97.6 | 0.7 | 0.7 | 1.6 |
*包括少量的双键异构体
Claims (16)
1.一种生产α-生育酚乙酸酯的方法,包括在式Mn+(R1SO3 -)n催化剂的存在下,使2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯与选自由下面式III和IV表示的植醇(式IV中R=OH)、异植醇(式III中R=OH)或(异)植醇衍生物反应,并且如果需要,将作为中间反应产物得到的任何3-植基-2,5,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯或其双键异构体环化,以生成α-生育酚乙酸酯,
在表示所述(异)植醇衍生物的式III和IV中,R=C2-5烷酰氧基、苯酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基,在式Mn+(R1SO3 -)n中,Mn+是银、铜、镓、铪或稀土金属阳离子,n是阳离子Mn+的价态,R1是氟、C1-8全氟代烷基或全氟代芳基。
2.如权利要求1所述的方法,其中在所述催化剂中,Mn+是Ag+、Cu+、Ga3+、Sc3+、Lu3+、Ho3+、Tm3+、Yb3+或Hf4+。
3.如权利要求1所述的方法,其中在所述催化剂中,Mn+是Ag+、Ga3+、Sc3+或Hf4+。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法,其中在所述催化剂中,R1是三氟甲基。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法,其中基于2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯或由式III或IV表示的化合物两者之中摩尔用量更少的那一种计算,所述催化剂的相对用量为约0.001mol%至约1mol%。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法,其中2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯与植醇和/或异植醇、优选与植醇反应,并且如果需要,将作为中间反应产物得到的任何3-植基-2,5,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯或其双键异构体环化,以生成α-生育酚乙酸酯。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法,其中所述方法在非质子非极性或非质子极性有机溶剂中进行。
8.如权利要求1-6任一项所述的方法,其中所述方法在极性溶剂和非极性溶剂的两相溶剂体系中进行。
9.如权利要求8所述的方法,其中所述极性溶剂选自脂族和环状碳酸酯、脂族酯和环状酯、脂族和环状酮或其混合物,所述非极性溶剂选自脂族烃或芳族烃。
10.如权利要求9所述的方法,其中所述极性溶剂至少是环状碳酸酯,所述非极性溶剂至少是线性的、带支链的或环状的C5至C15烷烃。
11.如权利要求10所述的方法,其中所述极性溶剂是碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯或其混合物,优选是碳酸乙烯酯,所述非极性溶剂是己烷、庚烷、辛烷、环己烷或甲基环己烷或其混合物,优选是庚烷。
12.如权利要求7-11任一项所述的方法,其中基于每mmol的该方法中所应用的由式III或IV代表的化合物,有机溶剂的用量为约0.25ml至约6ml,优选约0.5ml至约3ml,这些量都指溶剂的总量,即不管该反应是否在单相(非极性有机溶剂或极性有机溶剂)或双相溶剂体系(非极性有机溶剂和极性有机溶剂)中进行。
13.如权利要求8-11任一项所述的方法,其中在双相溶剂体系中非极性溶剂与极性溶剂的体积比在约1∶5至约30∶1,优选在约1∶3至约20∶1,尤其优选在约10∶1至约15∶1的范围中。
14.如权利要求1-13任一项所述的方法,其中在反应混合物中存在的2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯与由式III和/或IV表示的化合物的摩尔比在约3∶1至约0.8∶1,优选在约2∶1至约1∶1,更优选在约1.75∶1至约1∶1之间。
15.如权利要求1-14任一项所述的方法,其中该反应在约20℃至约160℃,优选约80℃至约150℃,更优选约105℃至约150℃,最优选约125℃至约145℃的温度下进行。
16.如权利要求1所述的方法,其中在式Mn+(R1SO3 -)n催化剂的存在下,在非质子有机溶剂中使2,3,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯与异植醇或植醇反应,并且如果需要,将作为中间反应产物得到的任何3-植基-2,5,6-三甲基氢醌-1-乙酸酯或其双键异构体环化,以生成α-生育酚乙酸酯,在式Mn+(R1SO3 -)n中,Mn+是银、铜、镓、铪或稀土金属阳离子,n是阳离子Mn+的价态,R1是氟、C1-8全氟代烷基或全氟代芳基。
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