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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung
von (all-rac)-α-Tocopherol
durch die Säure-katalysierte
Umsetzung von Trimethylhydrochinon (TMHQ) mit Isophytol (IP) oder
Phytol (PH) in einem Lösungsmittel.
Bekanntermaßen
ist (all-rac)-α-Tocopherol (oder
wie es im Stand der Technik meistens bezeichnet wird, „d,l-α-Tocopherol") ein diastereoisomeres
Gemisch aus 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4',8',12'-trimethyl-tridecyl)-6-chromanol (α-Tocopherol),
welches das aktivste und industriell wichtigste Mitglied der Vitamin E-Gruppe
ist.
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Viele
Verfahren zur Herstellung von „d,l-α-Tocopherol" (wie es in der nachstehend
aufgelisteten Literatur bezeichnet wird) durch die Umsetzung von
TMHQ mit IP oder PH in der Gegenwart eines Katalysators oder eines
Katalysatorsystems und in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem
werden in der Literatur beschrieben. Diese Verfahren gehen zurück auf die
Arbeit von Karrer et al., Bergel et al., sowie Smith et al. [siehe
Helv. Chim. Acta 21, 520 et seq. (1938), Nature 142,36 et seq. (1938)
bzw. Science 88,37 et seq. (1938) und J. Am. Chem. Soc. 61,2615
et seq. (1939)]. Während
Karrer et al. die Synthese von d,l-α-Tocopherol
aus TMHQ und Phytylbromid in der Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid
durchführten
(ZnCl2; eine Lewis-Säure), verwendeten nicht nur
Bergel et al. sondern auch Smith et al. TMHQ und PH als Ausgangsmaterialien.
In den folgenden Jahren wurden hauptsächlich Modifikationen, zum
Beispiel alternative Lösungsmittel
und Lewis-Säuren
entwickelt. Aus der Arbeit von Karrer et al. wurde im Jahr 1941
ein technisch interessantes Verfahren zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol
entwickelt, dass auf der Umsetzung von TMHQ mit IP in der Gegenwart
des Katalysatorsystems ZnCl2/Salzsäure (HCl)
basiert (US Patent 2,411,969). Spätere Veröffentlichungen, zum Beispiel
die japanischen Patentveröffentlichungen
(Kokai) 1985/054380, 1985/064977 und 1987/226979 [Chemical Abstracts
(C. A.) 103, 123731s (1985), C. A. 103,104799d (1985) bzw. C. A.
110, 39217r (1989)], beschreiben diese Umsetzung in der Gegenwart
von Zink und/oder ZnCl2 und einer Brönsted-(Protonen)-Säure, wie
einer Halogenwasserstoffsäure,
z. B. HCl, Trichloressigsäure,
Essigsäure
und dergleichen, insbesondere ZnCl2/HCl,
als das Katalysatorsystem. Nachteile dieser und weiterer veröffentlichter Verfahren
im Zusammenhang mit ZnCl2 in Kombination
mit einer Brönstedsäure sind
die korrosiven Eigenschaften der Säuren und die Kontamination
des Abwassers mit Zinkionen als ein Ergebnis der großen Menge an
ZnCl2, das für die Katalyse erforderlich
ist.
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Die
Herstellung von d,l-α-Tocopherol
durch die Umsetzung von TMHQ mit Phytylchlorid, PH oder IP in der
Gegenwart von Bortrifluorid (BF3) oder seinem
Etherat (BF3·Et2O)
wird in den deutschen Patenten 960,720 und 1,015,446 sowie in US
Patent 3,444,213 beschrieben. BF3 hat jedoch
auch korrosive Eigenschaften.
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Ebenso
wird die Umsetzung von TMHQ mit IP oder PH in der Gegenwart einer
Lewissäure,
zum Beispiel ZnCl2, BF3 oder
Aluminiumtrichlorid (AlCl3), einer starken
Säure,
z. B. HCl, und einem Aminsalz als das Katalysatorsystem in der europäischen Patentveröffentlichung
(EP) 100,471 beschrieben. In einer früheren Patentveröffentlichung,
DOS 2,606,830, wird das IP oder PH mit Ammoniak oder einem Amin
vor der Umsetzung mit TMHQ in der Gegenwart von ZnCl2 vorbehandelt,
und eine Säure
erzeugt. In beiden Fällen
treten Korrosionsprobleme auf.
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Ein
weiteres interessantes Verfahren zur Herstellung von d,l-α-Tocopherol
aus TMHQ und IP umfasst die Verwendung eines isolierten TMHQ-BF3- oder -AlCl3-Komplexes
und eines Lösungsmittelgemisches,
das eine Nitroverbindung enthält
(DOS 1,909,164). Dieses Verfahren vermeidet weitestgehend die Bildung
unerwünschter
Nebenprodukte, da es milde Reaktionsbedingungen umfasst. Die Ausbeute
von d,l-α-Tocopherol aus
einem Verfahren, das IP und das Lösungsmittelgemisch Methylenchlorid/Nitromethan
verwendet, wird mit 77 % angegeben. Die Verwendung eines solchen
Lösungsmittelgemisches
ist jedoch nachteilig.
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Die
Herstellung von d,l-α-Tocopherol
durch die Umsetzung von TMHQ mit IP unter Verwendung von Kationenaustauschharz-Komplexen
von Metallionen (Zn2+, Sn2+ und
Sn4+) wird in Bull. Chem. Soc. Japan 50, 2477
bis 2478 (1977) offenbart; abgesehen von anderen Nachteilen, wird
das Produkt in nicht zufriedenstellenden Ausbeuten erhalten.
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Die
Verwendung makroretikulärer
Ionenaustauscher, z. B. Amberlyst® 15,
als Katalysator für
die Umsetzung von TMHQ mit IP wird in US Patent 3,459,773 beschrieben.
Das d,l-α-Tocopherol konnte
jedoch nicht mit der erforderlichen Reinheit erhalten werden.
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EP 603,695 beschreibt die
Herstellung von d,l-α-Tocopherol
in flüssigem
oder superkritischem Kohlendioxid durch die Reaktion von TMHQ mit
IP oder PH in der Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie ZnCl
2/HCl und Ionenaustauschern. Die angegebenen
Ausbeuten sind nicht zufriedenstellend.
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Die
Umsetzung in der Gegenwart eines Katalysatorsystems, das aus Eisen(II)chlorid,
metallischem Eisen und HCl-Gas oder wässeriger Lösung besteht, wird in DOS 2,160,103
und US Patent 3,789,086 beschrieben. Die Bildung von weniger Nebenprodukten
ist im Vergleich zu dem zuvor genannten Verfahren, das ZnCl2/HCl verwendet, vorteilhaft. Die Korrosionsprobleme
und die Chloridkontamination sind jedoch genauso nachteilig.
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Eine
interessante Alternative für
die Umsetzung von TMHQ mit IP zu d,l-α-Tocopherol umfasst die Verwendung
von Trifluoressigsäure
oder ihrem Anhydrid als Katalysator (
EP
12824 ). Obgleich in diesem Verfahren die Vermeidung von
HCl erreicht wird, ist der Katalysator relativ teuer.
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Die
Verwendung der Heteropolysäure
12-Wolframatophosphor- oder 12-Wolframatokieselsäure, als Katalysator für die Umsetzung
von TMHQ mit IP wurde zum ersten Mal in React. Kinet. Catal. Lett.
47(1), 59 bis 64 (1992) beschrieben. d,l-α-Tocopherol konnte unter Verwendung
verschiedener Lösungsmittel
mit einer etwa 90%igen Ausbeute erhalten werden.
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Ein
weiteres Verfahren, das in der Literatur [
EP 658,552 ; Bull. Chem. Soc. Japan
68, 3569 bis 3571 (1995)] für
die Synthese von d,l-α-Tocopherol
beschrieben wird basiert auf der Verwendung verschiedener Lanthanoid-Trifluormethansulfonate
(Triflate), z. B. Scandiumtrifluormethansulfonat, als Katalysator
für die Umsetzung.
Mit bis zu etwa 10 Überschuss
an IP ergibt dieses Verfahren Ausbeuten von bis zu 98 %.
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Die
Verwendung von Ionen-ausgetauschtem Bentonit, Montmorillonit oder
Saponit durch die Behandlung mit beispielsweise Scandiumchlorid
und anderen Metallsalzen (Yttrium, Lanthanum usw.) als Katalysator fair
die Umsetzung von TMHQ mit IP oder PH bedarf nachteiligerweise einer
großen
Menge an Katalysator [
EP 677,520 ;
Bull. Chem. Soc. Japan 69,137 bis 139 (1996)].
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Gemäß den Beispielen
von
EP 694,541 kann die
Umsetzung von TMHQ mit IP zu α-Tocopherol in hohen
Ausbeuten und mit einer hohen Produktreinheit erreicht werden, wenn
solche Lösungsmittel
wie Carbonatester, Fettsäureester
und bestimmte gemischte Lösungsmittelsysteme
eingesetzt werden, wobei die exemplarisch dargestellte Katalyse
durch ZnCl
2/HCl bewirkt wird. Nachteile
dieses Verfahrens sind zusätzlich
zu der Kontamination von Abwasser durch Zinkionen, die üblicherweise
große „Katalysatormenge" an ZnCl
2,
die verwendet wird.
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Gemäß WO 97/28151
kann die Säure-katalysierte
Umsetzung von TMHQ mit IP in einem cyclischen Carbonat oder α-Lacton als
Lösungsmittel
durchgeführt
werden. Der bevorzugte Katalysator ist ein Gemisch aus Orthoborsäure und
Oxal-, Wein- oder Zitronensäure,
oder Bortrifluoridetherat.
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WO
98/21197 beschreibt die Herstellung von d,l-α-Tocopherol aus TMHQ und IP
unter Verwendung von Bis(trifluormethylsulfonyl)imid oder einem
Metallsalz hiervon, gegebenenfalls zusammen mit einer starken Brönstedsäure, als
Katalysator in aprotischen Lösungsmitteln
wie aliphatischen und cyclischen Ketonen oder Estern und aromatischen
Kohlenwasserstoffen.
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Unter
Verwendung derselben Art von Bis(trifluormethylsulfonyl)imid-Katalysator
ist in
EP 1,000,940 gezeigt
worden, dass das d,l-α-Tocopherol-Herstellungsverfahren
auch in superkritischem Kohlendioxid oder Stickstoff(I)-oxid als
das Lösungsmittel
realisiert werden kann.
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Aus
der vorstehenden Übersicht
ist ersichtlicht, dass die meisten der bereits bekannten Verfahren
beträchtliche
Nachteile aufweisen. So treten in allen Verfahren, in denen Säurekatalysatoren
wie Bortrifluorid verwendet werden, Korrosionsprobleme auf. Es treten ebenso
Toxizitätsprobleme
mit den Bortrifluoridaddukten auf, und wenn Eisen oder Zink verwendet
werden, gibt es eine Kontamination des Abwassers mit den Metallionen,
was heutzutage nicht länger
akzeptabel ist. In einigen Verfahren ist die Bildung von unerwünschten
Nebenprodukten, zum Beispiel Phytyltoluolen, Chlorphytolen und Produkten
der Dehydratisierung von IP oder PH, das heißt, so genannter Phytadiene,
ein besonders ernstes Problem: die Selektivität der Umsetzung ist nicht zufriedenstellend.
In den meisten Fällen
sind die Ausbeuten nicht zufriedenstellend.
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Das
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung
von (all-rac)-α-Tocopherol durch
die Umsetzung von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol
in der Gegenwart eines Katalysators und in einem Lösungsmittel
bereitzustellen, das die Nachteile der bereits bekannten Verfahren
nicht aufweist. Unter Berücksichtigung
dessen ist es notwendig, dass der verwendete Katalysator keine oder
zumindest eine stark verminderte korrosive Wirkung hat, nicht toxisch
ist, die Umgebung nicht kontaminiert, z. B. mit chlorierten Nebenprodukten
oder Schwermetallionen, und die gewünschte Umsetzung so selektiv
wie möglich
katalysiert, wobei so wenig wie möglich solcher Nebenprodukte
wie Phytadiene erzeugt werden, und hohe Ausbeuten erzeugt. Ferner
sollte der Katalysator seine Wirkung in kleinen, wirklich katalytischen
Mengen zeigen und sollte ohne weiteres abtrennbar und mehrmals wieder
verwendbar sein.
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Diese
Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch die Durchführung der
Umsetzung von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol in
der Gegenwart von Methantrisulfonat, der Formel CH(SO3H)3, als dem Katalysator in einem organischen
Lösungsmittel
erreicht.
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Demgemäss betrifft
die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durch
die Säure-katalysierte
Umsetzung von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol, wobei
das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung in
einem organischen Lösungsmittel
in Gegenwart von Methantrisulfonat als dem Katalysator durchgeführt wird.
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Methantrisulfonat,
die Verbindung, die in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung
als der Katalysator verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung
und kann aus Aceton oder Acetanilid in Oleum hergestellt werden,
wie z. B. in J. Prakt. Chem. 336, 373 bis 374 (1994) beschrieben.
Die Azidität
dieser und weiterer Alkanpolysulfonate wird in Z. Naturforsch. 51b,
1691 bis 1700 (1996) offenbart: siehe Verbindung 24 in Tabelle II
dort.
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Im
Prinzip können
alle Arten von Lösungsmitteln,
die für
Friedel-Krafts-Reaktionen verwendbar sind, als die Lösungsmittel
in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Geeigneterweise
werden jedoch insbesondere polare aprotische organische Lösungsmittel
verwendet, wie Dialkyl- und Alkylencarbonate, z. B. Dimethyl- und Diethylcarbonat,
und Ethylen, Propylen bzw. 1,2-Butylencarbonat; aliphatische Ester,
z. B. Butylacetat; aliphatische Ketone, z. B. Diethylketon; und
Lactone, z. B. γ-Butyrolacton;
und Gemische aus zwei oder mehr solcher Lösungsmittel. Am stärksten bevorzugt
sind biphasische Lösungsmittelsysteme, die
einerseits ein polares aprotisches organisches Lösungsmittel und andererseits
ein nicht polares aprotisches organisches Lösungsmittel umfassen, wobei
Beispiele für
das letztere vor allem aliphatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere
Alkane, sind. Besonders bevorzugt sind solche biphasischen Lösungsmittelsysteme,
die Ethylencarbonat oder Propylencarbonat oder 1,2-Butylencarbonat,
oder ein Gemisch aus zwei oder allen drei dieser polaren aprotischen
organischen Lösungsmittel,
als die eine Phase (polares aprotisches organisches Lösungsmittel),
und Hexan, Heptan oder Octan als die andere Phase (nicht polares
aprotisches organisches Lösungsmittel),
insbesondere Ethylencarbonat und Heptan, Propylencarbonat und Heptan,
und ein Gemisch aus Ethylen- und Propylencarbonat und Heptan umfassen.
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Die
Menge des Methantrisulfonatkatalysators beträgt günstigerweise etwa 0,01 mol-%
bis etwa 0,1 mol-%, bevorzugt etwa 0,0125 mol-% bis etwa 0,08 mol-%,
der Menge an dem Edukt Trimethylhydrochinon oder Isophytol/Phytol,
welches auch immer in der geringeren molaren Menge vorliegt, im
allgemeinen das Isophytol oder Phytol.
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Das
Verfahren wird günstigerweise
bei Temperaturen von etwa 80 °C
bis etwa 160 °C,
bevorzugt etwa 90 °C
bis etwa 150 °C,
insbesondere von etwa 100 °C
bis etwa 142 °C
bewirkt.
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Ferner
beträgt
das Molverhältnis
von Trimethylhydrochinon zu Isophytol oder Phytol günstigerweise etwa
1,25:1 bis etwa 2,2:1, bevorzugt etwa 1,5:1 bis etwa 2:1.
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Wenn
das Verfahren in einem biphasischen Lösungsmittelsystem durchgeführt wird,
insbesondere in einem, das aus einem polaren aprotischen organischen
Lösungsmittel,
wie und bevorzugt einem cyclischen Carbonat, z. B. Ethylencarbonat,
Propylencarbonat, 1,2-Butylencarbonat
oder einem Gemisch aus zwei oder allen drei dieser cyclischen Carbonate,
und einem nicht polaren aprotischen organischen Lösungsmittel
wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Hexan, Heptan oder
Octan, besteht, dann wird das Volumenverhältnis des nicht polaren Lösungsmittels
zu dem polaren Lösungsmittel
günstigerweise
im Bereich von etwa 1:10 bis etwa 5:1, bevorzugt 1:3 bis etwa 5:1,
am stärksten
bevorzugt von etwa 1:1,25 bis etwa 2:1 liegen. Wenn überdies
Gemische, die Ethylencarbonat und Propylencarbonat umfassen, für die eine
Phase verwendet werden, liegt das Volumenverhältnis von Ethylencarbonat zu
Propylencarbonat geeigneterweise im Bereich von etwa 1:100 bis etwa
100: 1, bevorzugt etwa 1:10 bis etwa 10:1, am stärksten bevorzugt etwa 1:1.
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Es
werden günstigerweise
etwa 0,5 bis 2 ml, bevorzugt etwa 0,75 bis 1,25 ml, am stärksten bevorzugt etwa
0,9 bis 1,1 ml, eines polaren aprotischen organischen Lösungsmittels
pro mmol Trimethylhydrochinon verwendet.
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Das
Verfahren wird günstigerweise
unter einer Inertgasatmosphäre,
bevorzugt gasförmigem
Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
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Die
tatsächliche
Reaktion dauert im allgemeinen etwa 0,5 bis etwa 2,5 Stunden, bevorzugt
etwa 0,75 bis 1,5 Stunden.
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Das
Verfahren gemäß der Erfindung
kann diskontinuierlich oder kontinuierlich, und im allgemeinen verfahrenstechnisch
gesehen auf eine sehr einfache Art und Weise durchgeführt werden,
zum Beispiel durch die Zugabe von Isophytol oder Phytol, als solches
oder in Lösung,
portionsweise zu einem Gemisch aus dem Katalysator, dem Trimethylhydrochinon
und dem Lösungsmittel,
z. B. dem biphasischen Lösungsmittelsystem. Der
Katalysator kann in fester Form oder bevorzugt als eine wässerige
Lösung
zugegeben werden. Die Geschwindigkeit, mit der das Isophytol oder
Phytol zugegeben wird, ist nicht kritisch. Günstigerweise werden Isophytol
oder Phytol, bevorzugt als solche, kontinuierlich über einen
Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde, bevorzugt etwa 10
bis 30 Minuten zugegeben. Nach Beendigung der Isophytol/Phytol-Zugabe
und einer entsprechenden anschließenden Reaktionszeit kann die
Aufarbeitung durch Verfahren, die herkömmlicherweise in der organischen
Chemie verwendet werden, durchgeführt werden.
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Wenn
gewünscht
kann das erhaltene (all-rac)-α-Tocopherol
in sein Acetat, Succinat, Poly(oxyethylen)succinat, Nicotinat und
weitere bekannte Anwendungsformen durch Standardverfahren umgewandelt
werden [siehe zum Beispiel die 5. Edition von Ullmann's Encyclopedia of
Industrial Chemistry, Bd. A 27, Seiten 484 bis 485 (VCH Verlagsgesellschaft
mbH, D-69451 Weinheim, 1996)].
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Das
Verfahren gemäß der Erfindung
ermöglicht,
dass der verwendete Katalysator einfach abgetrennt und mehrere Male
wieder verwendet werden kann. Weitere Vorteile bei der Verwendung
des Katalysators in dem Verfahren sind die hohen Ausbeuten an dem
Verfahrensprodukt (all-rac)-α-Tocopherol,
die Vermeidung von Korrosion, die Vermeidung von Abwasserkontamination
mit Schwermetallionen, die hohe Selektivität sowie die ermöglichte
leichte Isolierung des erzeugten (all-rac)-α-Tocopherols aus dem Gemisch
nach der Reaktion.
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Das
Verfahren gemäß der Erfindung
wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht:
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Beispiel 1
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7,55
g (50 mmol) Trimethylhydrochinon (Reinheit 99,7 %), 40 g Ethylencarbonat
(oder Propylencarbonat) und 50 ml Heptan wurden in einen 200 ml-Vierhalskolben
gegeben, der mit einem Rückflusskondensator, einem
Wasserabscheider, einem mechanischen Rührer und einer Vorrichtung
zum Einleiten von Argon ausgestattet ist, und auf Rückflusstemperatur
(Badtemperatur 140 °C)
unter einer Argonatmosphäre
erhitzt. Nach der Zugabe von Methantrisulfonat in Form einer wässerigen
Lösung
(für 0,05
mol-% CH(SO
3H)
3 wurden,
basierend auf der molaren Menge des anschließend zugegebenen Isophytols
4,23 mg = 391 μl
Katalysator verwendet), wurden 12,026 ml (33 mmol) Isophytol mit
einer Geschwindigkeit von 0,6 ml/Minute zugegeben. Somit betrug
das Volumenverhältnis
von Trimethylhydrochinon zu Isophytol etwa 1,5:1. Danach wurde das
Heptan abdestilliert und das Gemisch wurde für 30 Minuten auf 125 bis 130 °C erhitzt,
dann auf 80 °C
abgekühlt. 50 ml
Heptan wurden zu der Ethylencarbonatphase zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde weitere 10 Minuten bei 50 °C
gerührt.
Die Heptanschicht wurde dann abgetrennt und unter vermindertem Druck
verdampft, wodurch (all-rac)-α-Tocopherol
als ein viskoses Öl
in einer Ausbeute erhalten wurde, die in den Tabellen 1 und 2 gezeigt
wird, worin EC Ethylencarbonat, PC Propylencarbonat und IP Isophytol
darstellt: Tabelle
1
Tabelle
2
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Wenn
gewünscht,
kann das Rohprodukt durch Standardverfahren in sein Acetat umgewandelt
werden.
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ZUSAMMENFASSUNG
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Ein
Verfahren zur Herstellung von (all-rac)-α-Tocopherol durch Säure-katalysierte
Umsetzung von Trimethylhydrochinon mit Isophytol oder Phytol ist
dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in der Gegenwart von Methantrisulfonat
als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Das Produkt des Verfahrens ist das aktivste und industriell wichtigste
Mitglied der Vitamin E-Gruppe.