NO166644B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av tianaftenderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av tianaftenderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO166644B
NO166644B NO870319A NO870319A NO166644B NO 166644 B NO166644 B NO 166644B NO 870319 A NO870319 A NO 870319A NO 870319 A NO870319 A NO 870319A NO 166644 B NO166644 B NO 166644B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
compound
methyl
singlet
Prior art date
Application number
NO870319A
Other languages
English (en)
Other versions
NO166644C (no
NO870319D0 (no
NO870319L (no
Inventor
Yoshiya Amemiya
Keiichi Matsuda
Takashi Oshima
Atsusuke Terada
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP61228769A external-priority patent/JPH0696577B2/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of NO870319D0 publication Critical patent/NO870319D0/no
Publication of NO870319L publication Critical patent/NO870319L/no
Publication of NO166644B publication Critical patent/NO166644B/no
Publication of NO166644C publication Critical patent/NO166644C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifrem-
gangsraåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen (I):
hvor
1 2
den ene av A og A er en gruppe med formelen -Z-Y hvor Y
er en imidazolyl- eller pyridylgruppe og Z er en meylen-,
etylen-, trimetylen- eller vinylengruppe eller en metylen-,
etylen, trimetylen- eller vinylengruppe som inneholder minst én substituent valgt blant C-^-Cg-cykloalkyl, tienyl, fenyl eller naftyl hvor fenyl- eller naftylgruppen kan være substituert med en eller flere C^-C4-alkyl-, C^-C^-alkoksy, nitro-, cyano-,
aminogruppen eller halogenatomer,
1 2
mens den annen av A og A er en gruppe med formelen
-W-COOH, hvor W er en direkte binding, en metylengruppe, en metingruppe, en etylengruppe, eller en vinylengruppe under for-1
utsetning av at W bare er metmgruppen nar A er gruppen med formelen -Z-Y,
A 2 befinner seg i 5- eller 6-stillingen i tianaftensystemet,
idet hver stiplet linje angir en enkelt eller dobbelt karbon-karbonbinding mellom 4- og 5- eller 6- og 7-stillingene
slik at når A 2 er i 5-stillingen er der en enkelt binding mellom 6- og 7-stillingene og nå• r A 2er i 6-stillingen er der en enkelt binding mellom 4- og 5-stillingene, samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Således vedrører oppfinnelsen en analogifremgangsmåte til fremstilling av en rekke tianaftenderivater som har vist seg å ha visse verdifulle terapeutiske virkefelt.
Disse, forbindelser som fremstilles ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har evnen til å inhibere blodplateaggregering og inhibere biosyntesen av tromboksan A2 (heretter på konvensjonell måte betegnet "TXA2".
Slike forbindelser kan betraktes som derivater av tianaften ("The Merck Index", 10. utgave, 19 83, monografi 9142), som har formelen (A):
I overenstemmelse med anbefalingene til den internasjonale union for ren; og anvendt kjemi, kommisjonen for nomenklatur innen organisk kjemi, benevnes forbindelsene ifølge oppfinnelsen halv-systematisk, hvorved tianaften benyttes som grunnforbindelse. For å unngå tvil er nummereringssysternet som benyttes her det som er vist på formelen (A) ovenfor.
TXA2 spiller en viktig rolle når det gjelder å forårsake blodplateaggregering, og inhibering av dets biosyntese antas å minske graden av blodplateaggregering, bortsett fra enhver direkte virkning forbindelsene kan ha på slik aggregering. Det er kjent at TXA2 produseres fra prostaglandinendoperoksid PGH2 via PGG2. Det er kjent at aktiviteten til TXA2 generelt er motsatt virkningen til PGI2, noe som forårsaker vasodilasjon og hindrer plateaggregering. Følgelig har det vært antatt at balansen i blodet mellom TXA2 og PGI2 er en kontrollerende faktor i ut-viklingen og/eller helbredelsen av trombose. Følgelig er det ønskelig for behandlingen eller forebyggingen av tromboembolisme å inhibere selektivt biosyntesen av TXA2 og derved å øke aktiviteten til PGI2 (som har en inhiberende effekt på plateaggregering) og også å øke konsentrasjonen av PGI2 som et resultat av akkumulering av PGH2.
Det antas at den effektive inhibitort av biosyntesen av TXA2 vil være av betydelig verdi i behandlingen eller forebyggingen av forskjellige sykdommer og forstyrrelser som er knyttet til kretsløpsystemet. Det er imidlertid viktig at denne inhiberende aktivitet ikke er forbundet med inhibering av enzy-mene som er ansvarlige for produksjonen av andre prostaglandiner.
Forskjellige forbindelser har vært foreslått for slik anvendelse. Et forslag har vært fremsatt om å anvende visse tianaftenderivater for dette formål, og forbindelsene som er kjent fra europeisk patentpublikasjon 73663 Bl utøver den nødvendige akt ivitet.
Det har ved oppfinnelsen vist seg at visse tianaftenderivater hvor den 6-leddete ring er delvis mettet har en utmerket evne til å inhibere TXA2~syntese, i en grad som er en størrelsesorden eller mer bedre enn for kjente forbindelser som for tiden er tilgjengelig for dette formål. Selv om de over-fladisk betraktet likner forbindelsen fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har forbindelsene ifølge ovennevnte EP 736 63 Bl et fullstendig umettet og aromatisk tianaftenringsystem. I motsetning til dette har forbindelsene ifølge oppfinnelsen en delvis mettet 6-leddet ring. Det at de kjente forbindelser er aromatiske fører til en stivhet i mole-kylstrukturen og konfigurasjonen og en flyt av elektrostrøm som forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse ikke har og som antas å ha en sterk innvirkning på forbindelsens biologiske egenskaper. Det er av den grunn overraskende at forbindelsene fremstilt som ifølge oppfinnelsen har biologiske egenskaper av liknende natur som hos de kjente forbindelser, særlig på grunn av at vedkommende aktivitet vedrører inhiberingen av enzymer hvor det skulle antas at forskjellen mellom de kjente forbindelser og forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil ha en vesentlig innflytelse.
Analogifremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at en forbindelse med formelen (II):
hvor de stiplede linjer er som angitt ovenfor, den ene av 12 1
B og B er gruppen med formelen -W-COOH representert ved A eller A 2, eller en slik gruppe hvor karbonksygruppen er beskyt-12
tet, og den annen B og B er en aktiv gruppe, såsom en hydroksy-, halogen, lavere alkansulfonyloksy- eller arylsulfonyl-oksygruppe, eller er et karbonylderivat av Z, eller Z er som definert,
omsettes med en imidazolyl- eller pyridylgruppe, for inn-føring av imidazolyl- eller pyridylgruppen Y i forbindelsen og at den resulterende forbindelse om nødvendig i reduseres og/eller hydrolyseres og/eller underkastes fjerning av beskyttelsesgrupp-en, og hvor saltene om nødvendig fremstilles på kjent måte, fortrinnsvis ved reaksjon med en egnet syre eller base.
Ifølge foretrukne utførelser av analogifremgangsmåte ifølge oppfinnelsen fremstilles natrium-4,5-dihydro-2-(1-imidazolyl)-metyltianaften-6-karboksylat, hhv 4,5,6,7-tetrahydro-2-
(l-imidazolyl)metyltianaften-6-karboksylsyrehydroklorid, idet det
anvendes passende substituerte utgangsforbindelser for de respektive forbindelser.
Farmasøytiske preparater omfatter en inhibitor av TXA2-biosyntese i blanding med en farmasøytisk akseptebel bærer eller fortynningsmiddel, hvorved inhibitoren er en forbindelse med formelen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved en fremgangsmåte til behandling eller forebygging av sykdommer og forstyrrelser som skyldes ubalanse i konsentrasjonen av TXA2 i et dyr, vanligvis et pattedyr, inklusivt mennesker, administreres det til dyret en effektiv mengde av en ihibitor av biosyntesen av TXA2, hvorved denne inhibitor er en forbindelse med formelen (I) eller et salt derav som er farmasøytisk aksep-tabel.
Forbindelsene som fremstilles ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan angis med de to formler (I<1>) og (I<11>):
(hvor A 1 og A 2 er som angitt ovenfor og den stiplede linje er en enkelt- eller dobbelt-karbon-karbonbinding), og nærmere bestemt kan forbindelsene angis med formlene (I111), (IiV) og (Iv):
(hvor W, Y, Z og de prikkede og stiplede linjer er som angitt ovenfor).
Når substituenten er en arylgruppe er denne en karbocyklisk arylgruppe med 6-10, fortrinnsvis 6 eller 10, ringkarbonatomer og kan være usubstituert eller substituert med minst én av de ovenfor angitte substituenter. Eksempler på slike grupper er fenyl, 1-naftyl og 2-naftyl, samt slike grupper som har minst én av substituentene (a), f.eks. o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl, o-metoksyfenyl, m-metoksyfenyl, p-metoksyfenyl, o-klorfenyl, m-klorfenyl, p-klorfenyl, o-fluorfenyl, m-fluorfenyl, p-fluorfenyl, o-nitrofenyl, m-nitrofenyl, p-nitrofenyl, o-cyanofenyl, m-cyanofenyl, p-cyanofenyl, 2,4-diklorfenyl, 3,5-diklorfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 2,4,6-trimetoksyfenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, 2,4-dimetyl-fenyl, 2,4,6-trimetylfenyl, 2-metoksy-4-metylfenyl, p-trifluor-metylfenyl, 3-metyl-l-naftyl og 7-metyl-l-naftyl.
Når substituenten på Z er et halogenatom er dette fortrinnsvis et fluor-, klor- eller bromatom.
Når substituenten er en alkylamino- eller dialkylamino-gruppe er alkyldelen eller hver alkyldel en C^-C^-alkylgruppe, og eksempler er metylamino, etylamino, propylamino, butylamino, dimetylamino samt dietylamino.
Når substituenten på Z er en cykloalkylgruppe har denne 3-6 ringatomer og kan være cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl. Substituenten kan også være en thienylgruppe.
Y er en imidazolyl- eller pyridylgruppe, fortrinnsvis 1-imidazolgruppen eller 3-pyridylgruppen.
Z er den ovennevnte metylen-, etylen-, trimetylen- eller vinylengruppe, og enhver av disse kan være usubstituert eller inneholde minst én substituent valgt blant substituentene (b) som er eksemplifisert ovenfor.
W kan være en direkte binding mellom karboksygruppen og den hydrogenerte tianaftenring, eller den kan være en metylen-, metin-, etylen- eller vinylgruppe.
Selvfølgelig kan W ikke være en metingruppe (dvs. en gruppe -CH- forbundet ved hjelp av dobbeltbindingen med det hydrogenerte tianaftensystem) enten når A^" er nevnte gruppe med formelen -W-COOH eller når A 2 er gruppen med formelen -W-COOH og er bundet til et karbonatom som allerede utgjør en del av en ring-dobbeltbinding. Med andre ord kan W bare være en metingruppe nåo r A 2 er grupen med formelen -W-COOH og begge stiplede linjer i formelen (I) er en enkeltbindinger.
Foretrukne klasser av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er følgende: 1. Forbindelser med formelen (I), (I111), (I1V) og (I<V>), hvor: A 1 , A 2, Y og de stiplede og prikkede linjer er som angitt ovenfor,
Z er en metyl-, etylen-, trimetylen- eller vinylengruppe eller en metylen-, etylen-, trimetylen- eller vinylengruppe som har minst én av substituentene C^-C4~alkylgrupper, cykloheksyl-grupper, fenylgrupper og substituerte fenylgrupper som inneholder minst én substituent valgt blant C-^-C^-alkylgrupper, C-^-C^-alkoksygrupper samt halogenatomer.
W er en direkte binding eller en metylen-, metin-, etylen-eller vinylengruppe.
2. Forbindelser med formelen (I<1>11) hvor:
Y og den prikkede linje er som angitt ovenfor,
Z er en metylen-, etylen-, trimetylen- eller vinylengruppe eller en metylen-, etylen-, trimetylen- eller vinylengruppe som har minst én av substituentene som for Z under pkt 1, samt
W er en direkte binding eller en metylen-, metin-, etylen-eller vinylengruppe.
3. Forbindelser med formelen (I<1>11) hvor:
Y og den prikkede linje er som angitt ovenfor,
Z er en metylen- eller etylengruppe eller en metylen-eller etylengruppe som inneholder minst én av substituentene er metylgrupper, etylgrupper, fenylgrupper og substituerte fenylgrupper som inneholder minst én substituent valgt blant metylgrupper, etylgrupper, metoksygrupper, etoksygrupper og halogenatomer, og W er en direkte binding.
4. Forbindlser med formelen (I<1V>) hvor:
Y og den prikkede linje er som angitt ovenfor,
Z er en metylen-, etylen-, trimetylen- eller vinylengruppe som inneholder minst én av de i pkt. 1 ovenfor angitte substituenter, og
W er en direkte binding eller en metylen-, metin-, etylen-eller vinylengruppe.
5. Forbindelser med formelen (I<1V>) hvor:
Y og den prikkede linje er som angitt ovenfor,
Z er en metylen- eller etylengruppe eller en meylen- eller etylengruppe som inneholder minst én av de i pkt. 3 ovenfor angitte substituenter, og
W er en direkte binding.
6. Forbindelser med formelen (I<V1>):
hvor:
Y og den prikkede linje er som angitt ovenfor,
Z er en metylen-, etylen-, trimetylen- eller vinylengruppe eller en metylen-, etylen-, trimetylen- eller vinylengruppe som inneholder minst én av de i pkt. 1 ovenfor angitte substituenter, og
W er en direkte binding eller en metylen-, metin-, etylen-eller vinylengruppe.
7. Forbindelser med formelen (I<V1>) hvor:
Y og den prikkede linje er som angitt ovenfor,
Z er en metylengruppe og
W er en direkte binding.
8. Forbindelser med formelen (I<V11>):
hvor:
Y og den prikkede linje er som angitt ovenfor,
Z er en meylen-, etylen-, trimetylen- eller vinylengruppe eller en metylen-, etylen-, trimetylen- eller vinylengruppe som inneholder minst én av de i pkt. 1 ovenfor angitte substituenter, og
W er en direkte binding eller en metylen-, metin-, etylen-eller vinylengruppe.
9. Forbindelser med formelen (IV11) hvor:
Y og den prikkede linje er som angitt ovenfor,
Z er en metylengruppe og
W er en direkte binding.
Forbindelsene som fremstilles ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inneholder nødvendigvis minst én karboksy-gruppe i gruppen med formelen -W-COOH, som kan være i en vil-kårlig av 2-, 5- og 6-stillingene, og som kan danne salt.
En eller flere av disse karboksygrupper kan også danne salter med egnede baser. Idet imidazolyl- og pyridylnitrogen-atomene (i gruppen Y) er basisk av karakter kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også danne syreaddisjonssalter. Naturen til slike salter er likeledes heller ikke kritisk under forutsetning av at saltene, når de skal anvendes for terapeutiske formål, er farmasøytisk akseptable. Mange forskjellige syrer kan danne syre-addis jons salter med forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, og eksempler på slike syrer er: mineralsyrer som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre og fosfor-syre, organiske karboksylsyrer som eddiksyre, trifluoreddiksyre, asparaginsyre, glutaminsyre, oksalsyre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, salicylsyre, malonsyre og rav-syre, samt organiske sulfonsyrer som metansulfonsure, benzensul-fonsyre og p-toluensulfonsyre.
Eksempler på salter med baser er: salter med metaller, særlig alkalimetaller og jordalkalimetaller, såsom litium, natrium, kalium, kalsium og magnesium, ammoniumsaltet, salter med organiske aminer, såsom cykloheksylamin, diisopropylamin eller trietylamin, samt salter med basiske aminosyrer, såsom lysin eller arginin.
Forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan inneholde atskillige asymmetriske karbonatomer, og følgelig er optiske isomerer av forbindelsene mulige. Selv om de forskjellige optiske isomerer alle er angitt her med én form-el, omfatter forbindelsen begge de individuelle isolerte isomerer samt blandinger derav.
Generelt kan forbindelsene fremstilles ved omsetning av en
forbindelse med formelen (II):
hvor de stiplede linjer er som angitt ovenfor, enten B
2 1 eller B er gruppen med formelen -W-COOH representert ved A
eller A 2, eller en slik gruppe hvor karboksygruppen er beskyttet, og den annen B er en aktiv gruppe,
med en imidazolyl- eller pyridylforbindeIse, for innføring av imidazolyl- eller pyridylgruppen Y i forbindelsen og om nød-vendig reduksjon og/eller hydrolyse eller debeskyttelse av forbindelsen.
Nærmere bestemt kan forbindelsene ifølge analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles slik som beskrevet nedenfor ved en av de etterfølgende fremgagsmåter A-F.
Fremgangsmåte A
Ved denne fremgangsmåte kan en forbindelse med formelen (la) :
hvor W og de stiplede linjer er som angitt ovenfor, Y<1> er en imidazolylgruppe og Z er en metylen-, etylen- eller trimetylengruppe som er usubstituert eller inneholder minst én substituent valgt blant substituentene tilsvarende substituentene på Z som er definert foran, idet gruppen med formelen -Z^"-Z^" befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- eller 6-stillingene i tianaftensystemet og gruppen med formelen -W-COOH befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- eller 6-stillingene som ikke er opptatt av gruppen med formelen -Z<1->Y<1>, dvs. er forbindelse med formelen (lal): en forbindelse med formelen (Ia2): eller en forbindelse med formelen (Ia3):
hvor W, y\ og de stiplede linjer er som angitt ovenfor,
fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen
(III) :
1 1 hvor W og Z og de stiplede linjer er som angitt ovenfor, R er en karboksybeskyttende gruppe og X er et halogenatom, en lavere alkansulfonyloksygruppe eller en arylsulfonyloksygruppe, hvorved gruppen med formelen -Z^-X befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5-eller 6-stillingene i tianaftensystemet og gruppen med formelen -W-COOR<3> befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- eller 6-stillingene som ikke er opptatt av gruppen med formelen -Z^"-X,
med en forbindelse med formelen (IV):
hvor Y<*> er som angitt ovenfor, dvs. imidazol, eller med et alkalimetallsalt, f.eks. litium, natrium eller kalium, derav, og om nødvendig hydrolysering av den resulterende forbindelse.
I formlene (II), og (III) ovenfor gjelder angivelsene ved-rørende A 2 i forbindelse med formelen (I) for den tilsvarende gruppe B<2>, -Z^Y<1>, -W-COOH, -Z^X eller -W-COOR<3>, dvs. at når den er i 5-stillingen skal det være en enkeltbinding mellom 6- og 7-stillingene, og når den er i 6-stillingen skal det være en enkeltbinding mellom 4- og 5-stillingene. Det samme gjelder i de respektive formler som vil bli angitt i det etterfølgende.
Når X er et halogenatom er det fortrinnsvis et klor-, brom-eller jodatom. Når X er en lavere alkansulfonyloksygruppe er denne fortrinnsvis en C^-C^-alkansulfonyloksygruppe, f.eks. en metansulfonyloksy- eller etansulfonyloksygruppe. Når X er en arylsulfonyloksygruppe kan aryldelen være substituert eller usubstituert. Foretrukne grupper omfatter benzensulfonyloksy- og p-toluensulfonyloksygruppene.
Når karboksygruppen i gruppen med formelen -W-COOH er beskyttet er den fortrinnsvis beskyttet ved omdanning til en estergruppe, særlig en lavere alkylester, og R<3> er f.eks. metyl, etyl, propy, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert-butyl.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formelen (III) og forbindelsen med formelen (IV) utføres fortrinnsvis i et løsnings-middel, hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at den ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler omfatter halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, alkoholer som metanol, etanol eller tert-butanol, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xlyen, nitriler som acetonitril samt amider av lavere alifatiske syrer, såsom dimetylformamid.
Reaksjonen vil foregå over et vidt temperaturområde, og den spesielle temperatur som velges er ikke kritisk for oppfinnelsen. Men det er vanligvis hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 10°C til det anvendte løsningsmiddels kokepunkt. Reaksjonstiden vil variere avhengig av mange faktorer, særlig reaktantenes natur og reaksjonstemperaturen, men i det ovenfor angitte temperaturområde vil et tidsrom på fra 1 til 20 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Når den resulterende forbindelse skal hydrolyseres kan dette utføres på konvensjonell måte ved å bringe esteren som er oppnådd i reaksjonen ovenfor i kontakt med et hydrolyserende middel, som kan være en syre eller base. Det er ingen spesiell begrensning på naturen til syren eller basen som anvendes som hydrolyserende middel, og enhver slik forbindelse som det er vanlig å anvende for hydrolyse kan likeledes anvendes i denne reaksjon. Eksempler på slike hydrolyserende midler omfatter: mineralsyrer som saltsyre, hydrobromsyre og svovelsyre, samt alkalimetallhydroksider som natriumhydroksid og kaliumhydroksid.
Reaksjonen utføres vanligvis i et løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk, under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Vanligvis foretrekkes det å anvende som løsningsmiddel en alkohol, såsom metanol eller etanol, eller en blanding av en slik alkohol og vann.
Reaksjonen vil foregå over et vidt temperaturområde, og der er ingen spesiell begrensning på den nøyaktige temperatur som benyttes. Det er vanligvis hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra romtemperatur til 110°C. Reaksjonstiden kan variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og det hydrolyserende middel som anvendes. Ved temperaturer i det ovenfor angitte område vil imidlertid et tidsrom på fra 10 minutter til høyst 6 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede forbindelse utvinnes fra reaksjonsblandingen ved konvensjonelle utvinnings-metoder, og deretter kan den om nødvendig renses ytterligere ved slike konvensjonelle metoder som rekrystallisasjon, destillasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig søylekromato-grafi.
Fremgangsmåte B
Tianaftenforbindelsene med formelen (Ia) som er angitt under fremgangsmåte A ovenfor, kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (V):
hvor R<3>, W, og de stiplede linjer er som angitt ovenfor, hvorved gruppen med formelen -Z -0H befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- og 6-stillingene i tianaftensystemet og gruppen med formelen -W-COOR<3> befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- eller 6-stillingene som ikke inneholder gruppen med formelen
-Z<1>-OH,
med en tionyldiimidazolforbindelse med formelen (VI):
hvor Y"'" er som angitt ovenfor, og, om nødvendig, hydrolyse av den resulterende forbindelse.
Som forklart under fremgangsmåte A gjelder bestemmelsene
2 13
vedrørende A enhver av gruppene -Z -0H og -W-COOR i 5- eller 6-stillingen.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formelen (V) og tionyl-diimidazolf orbindelsen med formelen (VI) utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksem-pler på egnede løsningsmidler omfatter halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, etre som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, samt aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen. Selv om det ikke er vesentlig blir det lettere å utføre reaksjonen dersom denne utføres i nærvær av en base, fortrinnsvis en organisk base, helst et tertiært amin, såsom 4-dimetylaminopyridin.
Reaksjonen vil foregå i et vidt temperaturområde, og der er ingen spesiell begrensning på den nøyaktige temperatur som velges. Det er vanligvis hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 0°C til det anvendte løsningsmiddels kokepunkt. Reaksjonstiden kan variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaktantene og reaksjonstemperaturen. Men ved en temperatur i det angitte område vil et tidsrom på fra 1 minutt til 12 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av reaksjonen helles reaksjonsblandingen fortrinnsvis i vann og behandles deretter på konvensjonell måte for utvinning av den ønskede forbindelse. Om nødvendig kan denne renses ytterligere på konvensjonell måte, f.eks. ved rekrystallisasjon, destillasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig søylekromatografi.
Dersom hydrolyse er nødvendig kan denne utføres før eller etter utvinning og/eller rensing ved de konvensjonelle metoder som er beskrevet under fremgangsmåte A.
Fremgangsmåte C
Forbindelser med formelen (Ic):
hvor w og Z og de stiplede linjer er som angitt ovenfor,
og Y 2 er en pyridylgruppe, hvorved gruppen med formelen -Z-Y 2 befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- og 6-stillingene i tianaftensystemet og gruppen med formelen -W-COOH befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- og 6-stillingene ikke inneholder gruppen med
2
formelen -Z-Y ,
kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (VII):
3 4
hvor R og W, og de stiplede linjer er som angitt ovenfor, R er et hydrogenatom eller en C^-C4-alkylgruppe, en C3-Cg-cykloalkylgruppe, en Cg-<C>10 -alkylgruppe, en substituert Cg -C1Q-arylgruppe som inneholder minst én av substituentene C^-C^-alkylgrupper, C^-C^-alkoksygrupper halogenatomer, nitrogenatomer, cyanogrupper og aminogrupper, eller en heterocyklisk gruppe, og m er 0, 1 eller 2, hvorved gruppen med formelen -(CH2 )m_C(=0)-R 4 befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- og 6-stillingene i tianaftensystemet og gruppen med formelen -W-COOR<3> befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- og 6-stillingene som ikke inneholder gruppen med formelen
-(CH2)m-C(=0)-R<4>,
med en litiumforbindelse med formelen (VIII):
2
hvor Y er som angitt ovenfor,
reduksjon eller dehydratisering av den resulterende forbindelse, og deretter, om ønskelig, hydrolisering av den således oppnådde forbindelse.
Det først trinn i denne reaksjon, dvs. reaksjonen mellom forbindelsen med formelen (VII) med litiumforbindlsen med formelen (VIII) omdanner gruppen med formelen -(CH2)m-C(=0)-R 4i forbindelsen til en gruppe med formelen:
hvor m, Y 2 og R 4 er som angitt ovenfor. Denne reaksjon ut-føres fortrinnsvis i et løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at den ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Egnede løsningsmidler omfatter etre, særlig dietyleter eller tetrahydrofuran. Reaksjonen vil foregå i et vidt temperaturområde, og den nøyaktige temperatur som velges er ikke særlig kritisk, selv om det vanligvis finnes hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -73°C til +30°C. Reaksjonstiden kan variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig
reaksjonstemperaturen og reaktantene. Ved en temperatur i det angitte område vil imidlertid et tidsrom på fra 30 minutter til 5 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av reaksjonen dekomponeres overskudd av litiumforbindelsen (VII), f.eks. ved tilsetning av vann, eller, noe som foretrekkes, en vandig løsning av et salt, særlig et ammoniumsalt, såsom ammoniumklorid. Reaksjonsblandingen behandles deretter fortrinnsvis på konvensjonell måte for utvinning av den ønskede forbindelse som inneholder den ovennevnte gruppe med formelen (B), og den resulterende forbindelse kan deretter om nødvendig renses ytterligere på konvensjonell måte, f.eks. ved rekrystallisasjon, destillasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig søylekromatografi.
I det neste trinn i reaksjonen reduseres forbindelsen som inneholder den ovenfor angitte gruppe med formelen (B). Reduk-sjonen utføres fortrinnsvis ved hjelp av hydrogen i nærvær av en katalysator, såsom palladium-på-karbon eller platinaoksid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en mineralsyre, såsom saltsyre, hydrobromsyre eller svovelsyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på egnede løsningsmidler er estrer som etylacetat, aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen, samt alkoholer som metanol eller etanol. Etter fullføring av reaksjonen kan den resulterende forbindelse utvinnes av reaksjonsblandingen på konvensjonell måte til dannelse av en forbindelse med formelen (Ic) hvor Z er en metylen-, etylen- eller trimetylengruppe som er usubstituert eller inneholder én eller flere av substituentene som angitt for R^ foran bortsett fra hydrogen.
Når m er 1 kan den resulterende forbindelse dehydratiseres til dannelse av en forbindelse med formelen (Ic) hvor Z er en vinylengruppe. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på egnede organiske løsningsmidler er aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, og etre som dioksan eller tetrahydrofuran. Dehydratiseringsreaksjonen utføres fortrinnsvis ved tilsetning av en katalytisk mengde av en sterk syre, f.eks. en organisk sulfonsyre som p-toluensulfonsyre, eller en mineralsyre som saltsyre, hydrobromsyre eller svovelsyre. Vannet som dannes ved reaksjonen fjernes, fortrinnsvis i løpet av reaksjonen, for å medvirke til at reaksjonen blit fullstendig, og fortrinnsvis ved at azeotrop destillasjon ved oppvarming.
Om nødvendig underkastes forbindelsen deretter hydrolyse som beskrevet under fremgangsmåte A. Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede forbindelse utvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, hvorved det oppnås en forbindelse med formelen (Ic) hvor Z er en vinylengruppe, som kan være usubstituert eller inneholde minst én av substituentene som for R<4>.
Om nødvendig kan forbindelsen som er fremstilt slik som beskrevet ovenfor renses ytterligere ved slike konvensjonelle metoder som rekrystallisasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig søylekromatografi.
Fremgangsmåte D
Forbindelser med formelen (Id):
hvor W og Y<1> og de stiplede linjer er som angitt ovenfor, og Z 2 er en vinylengruppe eller vinylengruppe som inneholder minst én av de angitte substituenter dvs. en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en substituert eller usubstituert arylgruppe eller heterocyklisk gruppe, hvorved gruppen med formelen -Z 2 -Y1 befinner seg i 2-, 5- eller 6-stillingen i tianaftensystemet og gruppen med formelen -W-COOH befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- og 6-stillingene som ikke er opptatt av gruppen med formelen
-Z<2>-Y<1>,
kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (VIII):
hvor r<3> R^, W og de stiplede linjer er som
angitt ovenfor, og gruppen med formelen -{ CK^)-C(=0)-R 4 befinner seg i 2-, 5- eller 6-stillingen i tianaftensystemet og gruppen med formelen -W-C00R3 befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- og 6-stillingene som ikke er opptatt av gruppen med formelen
-(CH2)-C(=0)-R 4, dvs. en forbindelse med formelen (VII) (se fremgangsmåte C) hvor m er 1, med en tionyldiimidazolforbindelse med formelen (VI):
hvor Y er som angitt ovenfor (se fremgangsmåte B), og om nødvendig hydrolysering av den resulterende forbindelse.
Reaksjonen mellom disse forbindelser kan utføres under de samme reaksjonsbetingelser og etterfølgende behandlinger som beskrevet under fremgangsmåte B.
Fremgangsmåte E
Et tianaftenderivat med formelen (le):
hvor W, Y"^ og de stiplede linjer er som angitt
ovenfor, og Z<3> er en etylen- trimetylen- eller vinylengruppe eller en slike gruppe som inneholder minst én substituent valgt blant substituentene alkyl-, cykloalkyl-, ..
substituerte og usubstituerte aryl- og heterocykliske grupper,
hvorved gruppen med formelen -Z<3->Y^ befinner seg i 2-, 5- eller 6-stillingen i tianaftensystemet og gruppen med formelen W-COOH befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- og 6-stillingene som ikke er opptatt av gruppen med formelen -Z3-y\
kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (IX):
12 3 1 hvor R , R , R , Y , W, n og de stiplede linjer er som angitt ovenfor, og p er 1 eller 2, hvorved gruppen med formelen -C-(=0)-(CH_) -Y1 befinner seg i 2-, 5- eller 6-stillingen i tianaftensystemet og gruppen med formelen -W-COOR 3 befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- og 6-stillingene som ikke er opptatt av gruppen med formelen -C-(=0) - ( CE^) p~Y^"» med et reduksjonsmiddel eller med en organolitiumforbindelse med formelen (X): eller med en Grignard-reagens med formelen (XI): hvor R er en av de grupper som er angitt ovenfor som substituentene C]_ -C4 -alkylgruppe, en C3 -Cg cykloalkylgruppe, Cg-C1Q-arylgruppe, en substituert Cg-C^g-arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe, og X' er et halogenatom, et klor-, brom-eller jodatom, til dannelse av en forbindelse med formelen (XII):
hvor R<3>, W, Y<1>, p og de stiplede linjer er som 4 1 angitt ovenfor, hvorved gruppen med formelen -(OH)C(R )-(CH_2 ) P-Y befinner seg i 2-, 5- eller 6-stillingen i tianaftensystemet og gruppen med formelen -W-COOR<3> befinner seg i en vilkårlig av 2-, 5- og 6-stillingene som ikke er opptatt av gruppen med formelen
-(OH)C(R4)-(CH.) -Y1,
z p
og deretter reduksjon og/eller dehydratisering av forbindelsen med formelen (XII), samt om ønskelig hydrolisering av den resulterende forbindelse.
Når forbindelsen med formelen (IX) i det første trinn av denne reaksjon omsettes med et reduksjonsmiddel er reduksjons-midlet fortrinnsvis et metallhydrid, såsom natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Egnede løsningsmidler er f.eks. etre som dietyleter eller tetrahydrofuran, og alkoholer som metanol. Reaksjonen vil foregå over et vidt temperaturområde, og den spesielle temperatur som velges er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis er det hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 0°C til det anvendte løsningsmiddels kokepunkt. Reaksjonstiden kan variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaktantene og reaksjonstemperaturen. Men med en temperatur i det angitte område vil et tidsrom på fra 30 minutter til 5 timer vanligvis være tilstrekkelig. Etter fullføring av reaksjonen kan reaksjonsblandingen behandles på konvensjonell måte for utvinning av den ønskede forbindelse, hvoretter forbindelsen, nemlig forbindelsen med formelen (XII), kan renses ytterligere ved slike konvensjonelle metoder som rekrystallisasjon, destillasjon og de forskjellige kromatografimetoder, særlig søylekromatografi.
Alternativt kan forbindelsen med formelen (IX) i det første trinn av reaksjonen omsettes med organolitiumforbindelsen med formelen (X). Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et løsnings-middel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Egnete løsnings-midler omfatter etre, såsom dietyleter eller tetrahydrofuran. Reaksjonen vil foregå over et vidt temperaturområde, og den nøy-aktige temperatur som velges er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis er det hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra -73°C til +30°C. Reaksjonstiden kan variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaktantene og reaksjonstemperaturen. Men ved en temperatur i det angitte område vil et tidsrom på fra 30 minutter til 5 timer vanligvis være tilstrekkelig. Etter fullføring av reaksjonen foretrekkes det å de-komponere overskudd av organolitiumforbindelse ved tilsetning av vann eller, fortrinnsvis, en vandig løsning av et salt, særlig et ammoniumsalt, såsom ammoniumklorid, til reaksjonsblandingen. Deretter kan blandingen behandles på konvensjonell måte for utvinning av den ønskede forbindelse med formelen (XII), som deretter om nødvendig kan renses ytterligere ved slike konvensjonelle metoder som destillasjon, rekrystallisasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig søylekromatografi.
Som et ytterligere alternativ kan forbindelsen med formelen (IX) omsettes med et Grignard-reagens med formelen (XI). Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen og er stort sett inert overfor Grignard-reagenset. Eksempler på egnete løsningsmidler er slike etre som dietyleter og tetrahydrofuran. Reaksjonen vil foregå i et vidt temperaturområde, og den spesielle temperatur som velges er ikke kritisk for oppfinnelsen. Det er vanligvis hensiktsmessig å ut-føre reaksjonen ved en temperatur i området fra 100°C til det anvendte løsningsmiddels kokepunkt. Reaksjonstiden kan variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaktantene og reaksjonstemperaturen. Men ved temperaturer i det angitte område vil et tidsrom på fra 30 minutter til 10 timer vanligvis være tilstrekkelig. Etter fullføring av reaksjonen foretrekkes det å de-komponere overskudd av Grignard-reagens (XI) ved tilsetning av vann eller, fortrinnsvis, en vandig løsning av et salt, særlig et ammoniumsalt som ammoniumklorid, til reaksjonsblandingen. Blandingen kan deretter behandles på konvensjonell måte for utvinning av den ønskede forbindelse med formelen (XII), som deretter om nødvendig kan renses ytterligere ved slike konvensjonelle metoder som destillasjon, rekrystallisasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig søylekromatografi.
Den resulterende forbindelse med formelen (XII), underkastes deretter, hvordan den enn er fremstilt, reduksjon og/eller dehydratisering. Dersom det er ønskelig kan forbindelsen med formelen (XII) deretter underkastes de samme reduksjons- eller dehydratiseringsreaksjoner som beskrevet i forbindelse med fremgangsmåte C. Imidlertid er en mer foretrukket rekkefølge av reaksjoner følgende:
Først omsettes forbindelsen med formelen (XII) med et alkalimetallhydrid, f.eks. natriumhydrid, ved omrøring av forbindelsen sammen med hydridet, fortrinnsvis i et egnet løsnings-middel. Løsningsmidlets natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Egnete løsningsmidler omfatter etre som dietyleter eller tetrahydrofuran og aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen. Reaksjons-temperaturen er ikke kritisk, og det er vanligvis hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur i området fra 0°C til det anvendte løsningsmiddels kokepunkt. Deretter tilsettes karbondisulfid og et lavere alkylhalogenid, f.eks. et metylhalogenid som metyljodid. Disse får reagere til dannelse av en forbindelse med formelen (XIII):
hvor R3, R4, W, Y<1>, p og .de stiplede linjer er
som angitt ovenfor, og R^ er en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis en metylgruppe, hvorved både gruppen med formelen -W-COOR<3> og
4 6 1
gruppen med formelen -(R )C(-OCS2R )-(CH2)p-Y befinner seg i 2-, 5- eller 6-stillingen, forutsatt at begge ikke befinner seg i samme stilling. Reaksjonen vil foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige temperatur som velges er ikke særlig kritisk. Det er imidlertid vanligvis hensiktsmessig å utføre reaksjonen med en temperatur i området fra 0°C til det anvendte løsningsmiddels kokepunkt. Reaksjonstiden kan variere sterkt avhengig av reaktantenes natur og reaksjonstemperaturen. Men ved en temperatur i det angitte område vil et tidsrom på fra 10 minutter til en 1 time vanligvis være tilstrekkelig. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i samme, reaksjonsmedium som det som benyttes for reaksjonen med alkalimetallhydridet.
Deretter reduseres den resulterende forbindelse, fortrinnsvis med tributyltinnhydrid, eller dehydratiseres, og hydrolyseres om nødvendig, til dannelse av den ønskede forbindelse med formelen (le) .
Fri radikalreduksjon av forbindelsen med formelen (XIII) med tributyltinnhydrid utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke forstyrrer reaksjonen. Eksempler på egnete løsnings-midler er etre som dietyleter eller tetrahydrofuran, og aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen. Ett eneste av disse løsningsmidler eller en blanding av to eller flere av dem kan anvendes. Reaksjonen utføres fortrinnsvis også i nærvær av eOcC -azobisisobutyronitril. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under oppvarming, hensiktsmessig ved koking med tilbakeløp, til dannelse av den ønskede forbindelse med formelen (le), hvor Z er en metylen- eller trimetylengruppe som er usubstituert eller inneholder minst én av de tidligere angitte substituenter. Reak-sjonstiden kan variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen, men et tidsrom på fra 10 til 30 timer vil vanligvis være tilstrekkelig.
Alternativt kan forbindelsen med formelen (XIII) dehydratiseres. Dette utføres fortrinnsvis ved tilsetning av en katalytisk mengde av en sterk syre, f.eks. en organisk sulfonsyre som p-toluensulfonsyre eller en mineralsyre som saltsyre, hydrobromsyre eller svovelsyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikke forstyrrer reaksjonen. Egnete løsnings-midler omfatter f.eks. aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, og etre som dioksan eller tetrahydrofuran. Vannet som dannes under reaksjonen fjernes fortrinnsvis i løpet av reaksjonen for å medvirke til at reaksjonen blir fullstendig. Fjerning av vannet utføres fortrinnsvis ved azeotropdestillasjon. Den resulterende forbindelse er en forbindelse med formelen (le) hvor Z er en vinylengruppe som er usubstituert eller inneholder minst én av substituentene (b).
Om nødvendig kan den resulterende forbindelse hydrolyseres som beskrevet i forbindelse med fremgangsmåte A.
De resulterende forbindelser kan skills fra sine respektive reaksjonsblandinger på konvensjonell måte og om nødvendig renses ytterligere ved slike konvensjonelle metoder som rekrystallisasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig søyle-kromatografi.
Fremgangmåte F
Tetrahydrotianaftenderivater med formelen (If):
hvor W og Z er som angitt ovenfor hvorved,
gruppene med formlene -Z-Y- og -W-COOH befinner seg i 2-, 5-eller 6-stillingen, forutsatt at begge ikke befinner seg i samme stilling,
kan fremstilles av det tilsvarende dihydrotianaftenderivat, dvs. med en dobbeltbinding mellom 4- og 5- eller 6- og 7-stillingene, ved reduktiv hydrogenering. Utgangsmaterialet kan være fremstilt ved en av de foregående fremgangsmåter Z-E.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at det ikike har noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på egnete løsnings-midler er estrer som etylacetat, aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen, alkoholer som metanol eller etanol, samt etre som tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonen foregår i nærvær av hydrogen og en katalysator, fortrinnsvis palladium-på-karbon eller platinaoksid.
Etter fullføring av reaksjonen kan den resulterende forbindelse utvinnes fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte og, om nødvendig, før eller etter utvinningen hydrolyseres slik som beskrevet under fremgangsmåte A. Forbindelsen med formelen (If) kan deretter dersom det er ønskelig renses ytterligere ved slike konvensjonelle metoder som destillasjon, rekrystallisasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig søylekromato-graf i .
Utgangsmaterialene som anvendes i de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan fremstilles ifølge forskjellige fremgangsmåter som er velkjente for fremstilling av forbindelser av denne type. Som eksempel kan de etterfølgende fremgangsmåter G-P benyttes.
Fremgangsmåte G
Ved denne fremgangsmåte kan utgangsmaterialene med formlene (III), (V) og (VII), hvor Z er en metylengruppe som eventuelt er substituert, W er en direkte binding og gruppen -W-COOR<3> befinner seg i 5- eller 6-stillingen, dvs. forbindelser med formlene (Illa), (Va) og (Vila), kan fremstilles som vist med følgende reaksjonsskjerna:
4 7
I disse formler er R som angitt ovenfor, R er en karbolsybeskyttende gruppe, f.eks. som vist i forbindelse med gruppen R 3 ovenfor, og R 8 er en alkyl-, cykloalkyl- eller
substituert eller usubstituert arylgruppe slik som angitt i forbindelse med de tilsvarende grupper idet substituentene (b) omfatter følgende: C^-C4-alkylgrupper, C3-Cg-cykloalkylgrupper har minst én av substituentene valgt blant substituentene (a) og thienylgrupper.
De tilsvarende forbindelser med formlene (Vllb), og (Illb):
hvor R <4> , R <7>og X er som angitt ovenfor, dvs. med gruppen
-COOR<7> i 5-stillinjgen,
kan fremstilles med nøyaktig samme reaksjonsrekkefølge som vist ovenfor, ment med utgangspunkt i en forbindelse med formelen fYTVa^•
istedenfor forbindelsen med formelen (XIV).
I det første trinn av denne reaksjon omsettes utgangsmaterialet med formelen (XIV) |eller (XlVa)| med et dialkylkarbonat med formelen CO(OR<7>)2 i nærvær av et metallhydrid, f.eks. natriumhydrid, for fremstilling av forbindelsen med formelen (XV). Denne omsetttes deretter med et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid, for å reduseres ketonoksygenet til en hydroksygruppe i forbindelsen med formelen (XVI). Denne omsettes deretter med et dehydratiserings-middel, f.eks. p-toluensulfonsyre (p-TsOH), fortrinnsvis ved koking med tilbakeløp og. fortrinnsvis i løsning i f.eks. benzaen, til dannelse av forbindelsen med formelen (XVII). Denne underkastes deretter en Friedel-Crafts-reaksjon med en forbindelse med formelen Cl2CHOCH3 eller R oC0C1 i nærvær av aluminiumklorid, til dannelse av acylforbindelsen (Vila) |eller (Vllb)|. Dersom det er ønskelig kan denne reduseres, f.eks. med natriumborhydrid, til dannelse av den tilsvarende alkohol (Va) |eller (Vb)|, og denne kan dersom det er ønskelig halogeneres eller sulfonyleres på konvensjonell måte til dannelse av halogen- eller sulfonylderivatet med formelen (Illa) I eller (Illb)|.
Fremgangsmåte H
Utgangsmaterialer med formlene (III) og (V), hvor Z<*> er en etylengruppe som eventuelt er substituert, og gruppen -COOR<7> befinner seg i 5- eller 6-stillingen, dvs. forbindelser med formlene (Ille) og (Vc), samt forbindelser med formelen (VII), hvor m er 1,
4 1
R er et hydrogenatom, W er en direkte binding og gruppen COOR befinner seg i 5- eller 6-stillingen, dvs. forbindelser med formelen (Vlld), kan fremstilles som vist med følgende reaksjonsskjerna:
4 7
I formlene ovenfor er R , R og X som angitt ovenfor, gruppen -COOR 7 befinner seg i 5- eller 6-stillingen, og de prikkede linjer betyr at når -COOR<7> er i 5-stillingen er der en dobbeltbinding mellom 4- og 5-stillingene og en enkeltbinding mellom 6- og 7-stillingene, og når -COOR<7> er i 6-stillingen er der en dobbeltbinding mellom 6- og 7-stillingene og en enkeltbinding mellom 4- og 5-stillingene.
Ved første trinn av denne reaksjon underkastes forbindelsen med formelen (VIIc),, dvs. en forbindelse med formelen (Vila) eller (Vllb) fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte G, en Wittig-reaksjon med en forbindelse med formelen CH-jOCr^<P>^h^Cl<-> (Ph er fenyl) i nærvær av f.eks. butyllitium (n-BuLi) til dannelse av forbindelsen med formelen (XVIII). Deretter hydrolyseres denne til dannelse av aldehydet med formelen (Vlld), f.eks. ved hjelp av vandig saltsyre. Dersom det er ønskelig kan dette aldehyd reduseres, f.eks. med. natriumborhydrid, til dannelse av alkoholen (Vc), og denne kan deretter halogeneres eller sulfonyleres til dannelse av forbindelsen med formelen (Ille).
Fremgangsmåte I
Ved denne fremgangsmåte kan en forbindelse med formelen (IX), og W er en direkte binding og gruppen -COOR 3 befinner seg i 5- eller 6-stillingen, dvs. en forbindelse med formelen (IXa), fremstilles som vist i følgende reaksjonsskjema:
I formlene ovenfor er R<7>, X, Y og p som angitt ovenfor. De prikkede linjer betyr en enkelt- eller dobbeltbinding mellom 6- og 7-stillingene.
Utgangsmaterialet er enten en forbindelse med formelen (XV) eller en forbindelse med formelen (XVII), se under fremgangsmåte
G.
Når utgangsmaterialet er en forbindelse med formelen (XV) underkastes denne en Clemmensen-reduksjon under anvendelse av et metall, såsom sink eller kvikksølv, og en syre, såsom saltsyre eller eddiksyre til dannelse av en forbindelse med formelen (XIX). Alternativt kan forbindelsen med formelen (XIX) fremstilles fra forbindelsen med formelen (XVII) ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av f.eks. palladium-på-karbon eller platinaoksid som katalysator..
Forbindelsen med formelen (XVII) eller (XIX) (som avviker fra hverandre bare med eller uten en dobbeltbinding mellom 6- og 7-stillingene) underkastes deretter en Friedel-Crafts-reaksjon med en forbindelse med formelen X-(CH_) C(=0)-C1 til dannelse av acylforbindelsen med formelen (XX). Denne omsettes deretter med et imidazol (Y^"h) til dannelse av det ønskede utgangsmateriale med formelen (IXa).
Forbindelser med formelen (IXb):
hvor R<7>, Y1,, p og den prikkede linje er som angitt ovenfor, kan fremstilles ved samme rekkefølge av reaksjoner som vist ovenfor, men ved utgangspunkt i den tilsvarende forbindelse med formelen (XVa) eller (XVIIa):
hvor R<7> er som angitt ovenfor.
Fremgangsmåte J
Utgangsmaterialer med formlene (Vlle), (Vd) og (Uld), dvs. forbindelser med formlene (VII), (V) og (III) hvor W er en metingruppe i 6-stillingen (og de stiplede linjer begge følgelig er enkeltbindinger), m er 0 og Z er en metylengruppe som er usubstituert eller inneholder minst én av substituentene (b), kan fremstilles som vist med følgende reaksjonsskjema:
4 5 7
I formlene ovenfor er R , R , R og X som angitt ovenfor. I forbindelsen med formelen (XXI) kan de to grupper R<7> være like eller forskjellige. Ac er acetylgruppen.
I det første trinn av denne fremgangsmåte omsettes forbindelsen med formelen (XV) med en halogeneddiksyre, fortrinnsvis bromeddiksyre Br-CH2COOR 7, til dannelse av forbindelsen med formelen (XXI). Denne hydrolyseres, dekarboksyleres og forestres deretter til dannelse av forbindelsen med formelen (XXII). Reduksjon av denne forbindelse med formelen (XXII) på konvensjonell måte, f.eks. med natriumborhydrid, gir hydroksyforbindelsen med formelen (XXIII) som deretter acetyleres, f.eks. med eddiksyreanhydrid, fortrinnsvis i nærvær av en base (såsom pyridin), til dannelse av acetoksyforbindelsen med formelen (XXIV). Reduksjon av denne for-bindelse med en sterk syre, såsom p-toluensulfonsyre, fjerner eddiksyre og danner metinforbindelsen med formelen (XXV). Denne underkastes deretter en Friedel-Crafts-reaksjon, hvorved gruppen R 4-C(=0)- innføres og forbindelsen med formelen (Vlle) dannes. Dersom det er ønskelig kan denne reduseres, f.eks. med natriumborhydrid, til dannelse av alkoholen med formelen (Vd), som dersom det er ønskelig deretter kan halogeneres eller sulfonyleres til dannelse av forbindelsen med formelen (Uld).
Forbindelser som tilsvarer de med formlene (Vlle), (Vd) og (Uld), men hvori metingruppen W er erstattet med en metylengruppe, kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av for-bindelsen med formelen (XXV), f.eks. i nærvær av en katalysator, såsom palladium-på-karbon eller platinaoksid, og deretter å utføre de etterfølgende reaksjoner med den resulterende forbindelse istedenfor med forbindelsen med formelen (XXV).
I tillegg kan tilsvarende forbindelser som har gruppen
-W-COOR 7 (hvor W er en metingruppe eller en metylengruppe) i 5-stillingen fremstilles ved å utføre samme serie av reaksjoner, men med utgangspunkt i en forbindelse med formelen (XVa):
hvor R<7> er som angitt ovenfor, istedenfor forbindelsen med formelen (XV).
Fremgangsmåte K
Utgangsmaterialer med formelen (III), hvor W er en direkte binding, hvor der er en dobbeltbinding mellom 4- og 5-stillingene og hvor Z er en metylengruppe, dvs. forbindelser med formelen (Ille), kan fremstilles som vist i følgende reaksjonsskjema:
3 7
I formlene ovenfor er R , R og X som angitt ovenfor.
I det første trinn av dette reaksjonsskjerna reduseres for-bindelsen med formelen (XXVI) med et egnet reduksjonsmiddel, såsom litiumaluminiumhydrid, til dannelse av forbindelsen med formelen (XXVII). Denne halogeneres eller sulfonyleres deretter på konvensjonell måte til dannelse av forbindelsen med formelen (XXVIII). Forbindelsen med formelen (XXVIII) underkastes deretter Friedel-Crafts-reaksjon for innføring av en formylgruppe i 2-stillingen og danne forbindelsen med formelen (XXIX), som deretter oksideres (f.eks. med natriumkloritt) og forestres til dannelse av forbindelsen med formelen (Ille).
Forbindelser som tilsvarer de med formelen (Ille), men hvori dobbeltbindingen er mellom 6- og 7-stillingene og gruppen -CH^X er i 6-stillingen, kan fremstilles med å følge samme rekkefølge av reaksjoner som er beskrevet ovenfor, men med utgangspunkt i en forbindelse som tilsvarer den med formelen (XXVI), men hvor dobbeltbindingen er mellom 6- og 7-stillingene og gruppen med formelen -COOR<3> er i 6-stillingen.
Også tetrahydrotianaftenderivater, dvs. som har enkelt-bindinger både mellom 4- og 5-stillingene og mellom 6- og 7-stillingene og hvor gruppen -CI^X enten er i 5- eller i 6-stillingen, kan fremstilles ved hydrogenering av forbindelsen med formelen (XXVI) eller dens analog som har dobbeltbinding mellom 6- og 7-stillingene og gruppen -COOR<3> i 6-stillingen, fortrinnsvis under anvendelse av palladium-på-karbon elelr platinaoksid som katalysator .
Fremgangsmåte L
Forbindelser med formelen (III), hvor W er en direkte binding, Z er en etylengruppe som eventuelt er substituert, der er en dobbeltbinding mellom 4- og 5-stillingene og gruppen
-W-COOR<3> befinner seg i 5-stillingen, dvs. forbindelser med formelen (Ulf), kan fremstilles som vist ved følgende reaksjonsskjerna:
3 4 6
I formlene ovenfor er R , R , R og X som angitt ovenfor. I forbindelsen med formelen (XXXI) kan de to grupper R<3> være like eller forskjellige.
I det første trinn av denne reaksjon innføres en lang side-kjede i forbindelse med formelen (XXX) ved å omsette denne med en, eventuelt substituert, halogeneddiksyre (fortrinnsvis klor-eddiksyre) eller ester derav, R 4 CH(Cl)-COOR 3, til dannelse av forbindelsen med formelen (XXXI). Deretter hydrolyseres og dekar-bocyleres denne til dannelse av forbindelsen med formelen (XXXII), som reduseres, fortrinnsvis med natriumborhydrid, og dehydratiseres med en sterk syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, til dannelse av forbindelsen med formelen (XXXIII). Deretter reduseres denne igjen, denne gang fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid, til dannelse av forbindelsen med formelen (XXXIII), som deretter halogeneres eller sulfonyleres til dannelse av for-bindelsen med formelen (XXXV). Den underkastes en Friedel-Crafts-reaksjon til dannelse av forbindelsen med formelen (XXXVI), som deretter oksyderes, fortrinnsvis med natriumkloritt, og forestres, til dannelse av den ønskede forbindelse med formelen (Ulf) .
Dersom det er ønskelig kan en forbindelse som tilsvarer forbindelsen med formelen (Ulf), men hvor dobbeltbindingen er mellom 6- og 7-stillingene og gruppen med formelen -CH(R<4>)-CH2X er i 6-stillingen, fremstilles i samme rekkefølge av reaksjoner, men med utgangspunkt i en forbindelse som tilsvarer forbindelsen med formelen (XXX) hvor ketonoksygenet er i 7-stillingen (istedenfor 4-stillingen) og gruppen -COOR er i 6-stillingen (istedenfor i 5-stillingen.
Dersom det er ønskelig kan de tilsvarende tetrahydrotianaftenderivater som har enkeltbindinger både mellom 4- og 5-stillingene og mellom 6- og 7-stillingene og som har gruppen -CH(R<4>)-CH2X i 5- eller 6-stillingen, fremstilles ved å katalytisk hydro-genere forbindelsen med formelen (XXXIII) eller dens analog som
har dobbeltbindingen mellom 6- og 7-stillingene og gruppen
4 3 -CH(R )-COOR i 6-stillmgen, fortrinnsvis under anvendelse av palladium-på-karbon eller platinaoksid som katalysator, for å redusere 4,5- eller 6,7-dobbeltbindingen, og deretter underkaste den resulterende forbindelse samme rekkefølge av reaksjoner som forbindelsen med formelen (XXXIII).
Fremgangsmåte M
Forbindelser med formelen (VII), hvor W er en direkte binding, gruppen -W-COOR<7> er i 2-stillingen, m er 0, -CH_-gruppen er eventuelt substituert, den resulterende gruppe -CH(R )-COR er i 5-stillingen og der er en dobbeltbinding mellom 4- og 5-stillingene, dvs. forbindelser med formelen (Vllf), kan fremstilles som vist i følgende reaksjonsskjema:
3 4 5 7
I formlene ovenfor er R , R , R , R og X<*> som angitt ovenfor.
I det første trinn av denne fremgangsmåte omdannes forbindelsen med formelen (XXXIII) (som kan være fremstilt som beskrevet ovenfor i forbindelse med fremgangsmåte L), til dens tilsvarende syrehalogenid, fortrinnsvis syreklorid, forbindelsen med formelen (XXXVII), ved omsetning med et halogeneringsmiddel, f.eks. tionylklorid eller fosforpentaklorid. Denne omsettes deretter med et Grignard-reagens, R 5MgX', til dannelse av ketonforbindelsen (XXXVIII), som deretter underkastes en Friedel-Crafts-reaksjon til dannelse av forbindelsen med formelen (XXXIX). Den resulterende forbindelse oksideres først, f.eks. med natriumkloritt, og forestres deretter, til dannelse av den ønskede forbindelse med formelen (Vllf). -CH(R<4>)-COR<5> er i 6-stillingen, kan fremstilles ved å utføre samme rekkefølge av reaksjoner som beskrevet ovenfor, med utgangspunkt i en forbindelse som tilsvarer forbindelsen med formelen (XXXVIII), men med dobbeltbindingen mellom 6- og 7-stillingene og gruppen med formelen (Vllf).
En forbindelse som tilsvarer forbindelsen med formelen (Vllf), men hvor dobbeltbindingen er mellom 6- og 7-stillingene og gruppen med formelen -CH(R 4 )-COOR 3 i 6-stillingen (denne kan selv fremstilles som beskrevet i forbindelse med den tilsvarende forbindelse under fremgangsmåte L).
De tilsvarende tetrahydrotianaftenforbindelser, som har dobbeltbindinger mellom 4- og 5-stillingene og mellom 6- og 7-stillingene og som har gruppen med formelen -CH(R 4 )-COR 5 i enten 5-eller 6-stillingen, kan fremstilles i samme rekkefølge av reaksjoner som beskrevet ovenfor, med unntagelse av at utgangsmaterialet med formelen (XXXIII) eller dens analog som har dobbeltbindingen mellom 6- og 7-stillingene og gruppen med formelen -CH(R 4 )-COOR 1 i 6-stillingen, hydrogeneres (fortrinnsvis i nærvær av palladium-på-karbon eller platinaoksid som katalysator) og den resulterende, hydrogenerte forbindelse deretter underkastes samme reaksjonsrekkefølge.
Fremgangsmåte N
Forbindelser med formelen (IX) hvor W er en direkte binding, p er 0, dobbeltbindingen er mellom 4- og 5-stillingene og gruppen
-COOR 3 er i 2-stillingen, dvs. forbindelser med formelen (IXb), kan fremstilles som vist ved følgende reaksjonsskjerna:
I formlene ovenfor er R<7> og Y som angitt ovenfor.
I det første trinn av denne reaksjon omdannes forbindelsen med formelen (XXVIa) til dens syrehalogenid, f.eks. syreklorid (XL), ved omsetning med et halogeneringsmiddel, f.eks. tionylklorid, fosforpentaklorid eller fosforoksyklorid. Det resulterende syrehalogenid (XL) underkastes etter tur følgende reaksjoner, reaksjonen med et Grignard-reagens med formelen CH^MgBr til dannelse av ketonforbindelsen (XLI), en Friedel-Crafts-reaksjon til dannelse av aldehydet (XLII), oksidasjon, fortrinnsvis med natriumkloritt, og deretter forestring til dannelse av esteren (XLIII), bromering til dannelse av bromidet (XLIV), og til slutt reaksjonen med imidazol (Y^H) til dannelse av forbindelsen med formelen (IXb).
Den tilsvarende forbindelse hvor dobbeltbindingen er mellom 6- og 7-stillingene og gruppen -C(=0)-CH^Y<1> er i 6-stillingen, kan fremstilles i samme rekkefølge av reaksjoner, men med utgangspunkt i en forbindelse som tilsvarer forbindelsen med formelen (XXVIa), men hvor dobbeltbindingen er mellom 6- og 7-stillingene og gruppen
-C00H er i 6-stillingen.
De tilsvarende tetrahydrotianaftenforbindelser som har enkeltbindinger mellom 4- og 5-stillingene og mellom 6- og 7-stillingene og som har gruppen -C(=0)-CH2Y<1> i enten 5- eller 6-stillingen, kan fremstilles ved å hydrogenere forbindelsen med formelen (XXVIa) eller dens analog som har dobbeltbindingen mellom 6- og 7-stillingene og karboksylgruppen i 6-stillingen, fortrinnsvis ved å anvende palladium-på-karbon eller platinaoksid som katalysator.
Fremgangsmåte 0
Forbindelser med formelen (III) hvor W er en vinylengruppe, gruppen -W-C00R 3 er i 2-stillingen, der er en dobbeltbinding mellom 4- og 5-stillingen, Z<1> er en metylengruppe og gruppen -CH-X (dvs. -Z -X) er i 5-stillingen, dvs. forbindelser med formelen (Hig), kan fremstilles ved Wittig-reaksjon fra forbindelsen med formelen (XXIX) (se fremgangsmåte K), som vist med følgende reaksjon:
Den tilsvarende forbindelse som har en dobbeltbinding mellom 6- og 7-stillingene og som har gruppen -Cr^X i 6-stillingen, kan fremstilles ved samme reaksjon, men med utgangspunkt i en analog av forbindelsen med formelen (XXIX) hvor dobbeltbindingen og gruppen -CH2X er i disse stillinger.
Tilsvarende kan tetrahydrotianaftenderivater som har dobbeltbindinger mellom 4- og 5-stillingene og mellom 6- og 7- stillingene og som har gruppen -CH^X i enten 5-stillingen eller 6-stillingen, fremstilles ved at forbindelsen med formelen (XXIX) eller dens ovennevnte analog hydrogeneres fer Wittig-reaksjonen utføres.
Fremgangsmåte P
Forbindelser med formelen (III) hvor W er en metylengruppe, gruppen -W-COOR<3> er i 2-stillingen, en dobbeltbinding foreligger mellom 4- og 5-stillingene, Z^" er en metylengruppe og gruppen
-CH2X (dvs. -Z^-X) er i 5-stillingen, dvs. forbindelser med for-melen (Illh), kan fremstilles som vist ved følgende reaksjonsskjema:
I formlene er X og Ph som angitt ovenfor.
I det første trinn av denne reaksjon underkastes forbindelsen med formelen (XXIX) en Wittig-reaksjon, slik at det dannes en dobbeltbinding i sidekjeden i 2-stillingen, og forbindelsen med formelen (XLV) dannes. Denne oksyderes deretter, hensiktsmessig med pyridinklorkromat, til dannelse av den ønskede forbindelse med formelen (Illh).
Forbindelser som tilsvarer forbindelsene med formelen (Illh) men hvor der er en dobbeltbinding mellom 6- og 7-stillingene og hvori gruppen -CH^X er i 6-stillingen, kan fremstilles ved samme rekkefølge av reaksjoner, men med utgangspunkt i en analog av forbindelsen med formelen (XXIX) hvor dobbeltbindingen befinner seg mellom 6- og 7-stillingene og gruppen -CH2X er i 6-stillingen.
Tilsvarende tetrahydrotianaftenderivater som har enkeltbindinger mellom 4- og 5-stillingene og mellom 6- og 7-stillingene og som har gruppen -Cr^X i enten 5-stillingen eller i 6-stillingen, kan fremstilles ved først å halogenere forbindelsen med formelen (XXIX) eller dens ovennevnte analog før utførelsen av Wittig-reaksjonen og deretter oksydasjonen.
I alle de ovenfor beskrevne fremgangsmåter G-P hvor R"<*>-og/eller R 2 i utgangsmaterialene er en alkylgruppe, kan fremstilles ved nøyaktig de samme fremgangsmåter, men under anvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer som har én eller flere alkylsub-stituenter i den aktuelle stilling.
Når utgangsmaterialene fremstilles som estrer kan disse dersom det er ønskelig omdannes før anvendelse til den frie syre ved konvensjonelle hydrolysereaksjoner.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer, og kan således foreligge i form av forskjellige optiske isomerer. Dersom det er nødvendig kan individuelle optiske isomerer fremstilles ved å anvende spesifikke isomerer av utgangsmaterialene og/eller ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Dersom en blanding av iso-merer fremstilles ved en av de ovenfor beskrevne reaksjoner kan alternativt de individuelle isomerer oppnås ved konvensjonelle optiske spaltingsmetoder. Alternativt kan en blanding av isomerene anvendes. Selv om alle disse isomerer ovenfor er angitt med én eneste strukturformel omfatter oppfinnelsen både de individuelle, isolerte isomerer og blandinger derav.
Det har vist seg at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har utmerket evne til å inhibere blodplateaggregering og til å inhibere aktiviteten til TXA2~syntetase. Som resultat av dette har det utmerket antitromboseaktivitet, noe som er påvist ved farmakologiske tester, inklusive de som er angitt nedenfor.
Det har således vist seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser 100% inhibering av collagenforårsaket plate-aggregering i kaninplaterikt plasma i konsentrasjoner i størrelsesorden 10 <5> g/ml og 50% inhibering av biosyntesen av TXA_ i molare konsentrasjoner av størrelsesorden 10 —8 . På den annen side er de inhiberende virkninger mot cyklooksygenase og prosta-cyklinsyntetase meget svak, noe som indikerer at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er forholdsvis inaktive mot andre enzymer av metabolisk viktighet, noe som er en fordel. I in vivo forsøks-systemer har forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved oral administrering vist betydelig preventiv effekt mot dødelighet som skyldes tromboseforstyrrelser i mus og kaniner forårsaket ved intravenøs injeksjon av arachidonsyre. Disse tester er vel ansett som gode forsøksmodeller for å vise forventet aktivitet i mennesker.
Spesielt viser manglende aktivitet mot cyklooksygenase og protacyklinsyntetase at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke inhiberer dannelsen av andre prostaglandinderivater.
Følgelig er det ventet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er verdifulle i terapi og forebygging av sykdommer og forstyrrelser forårsaket av en ubalanse i blodkonsentrasjonen av TXA2, f.eks. betennelse, hypertensjon, trombose, hjerneblødning og astma, og antas å være særlig nyttig ved behandling og forebygging av tromboembolisme i pattedyr, også mennesker. F.eks. antas de å være nyttige ved behandlingen og forebyggingen av hjerteinfarkt, blodkartrombose i hjernen og iskjemiske, perifere blodkar-sykdommer, samt ved behandlingen og forebyggingen av postoperativ trombose og fremskynding av utvidelsen av transplanterte blodkar etter en operasjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres på enhver egnet måte, oral eller parenteral, og kan formuleres i over-ensstemmelse med dette, f.eks.: for oral administrering som tab-letter, kapsler, pulver, granulater eller viskøse væsker, eller, for parenteral administrering, som stikkpiller eller injiserbare løsninger eller suspensjoner for subkutan eller intravenøs injeksjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres med konvensjonelle farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler eller kan administreres som sådant.
Mengden av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som skal administreres kan variere avhengig av naturen til og alvorligheten av sykdommen eller forstyrrelsen som skal behandles, alderen, kropps-vekten, symptomene og tilstanden til pasienten samt admini-streringsmåten. Men som rettesnor vil dosen for et voksent menneske antas å være fra 50 til 1800 mg per dag, som fortrinnsvis administreres i delte doser, f.eks. 2 eller 3 ganger per dag.
Fremstillingen av visse forbindelser ifølge oppfinnelsen er belyst ytterligere i de etterfølgende eksempler 1-45, mens fremstillingen av visse av utgangsmaterialene som anvendes i disse eksempler er belyste i de etterfølgende forberedelsesforsøk. Den biologiske aktivitet til forbindelsen ifølge oppfinnelsen er vist i forsøkene 1 og 2. I NMR-spektra ble tetrametylsilan anvendt som intern standard i alle eksempler.
Eksempel 1
Metyl- 4, 5- dihydro- 2-( l- imidazolyl) metyltianaften- 6- karboksylat
l(a). 0,14 g natriumborhydrid ble tilsatt til en løsning av 0,75 g metyl-2-formyl-4,5-dihydrotianaften-6-karboksylat blandet med 4 ml metanol og 4 ml tetrahydrofuran ved 3°C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble ekstrahert med vandig etylacetat, og ekstrakten ble vasket med en vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørr tilstand under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 0,75 g metyl-4,5-dihydro-2-hydroksymetyltianaften-6-karboksylat.
l(b). 0,73 ml av en løsning av tionylklorid i 10 ml metylenklorid ble dråpevis tilsatt til en løsning av 2,98 g imidazol og 20 mg 4-dimetylaminopyridin i 60 ml metylenklorid, og blandingen ble om-rørt i 30 minutter. En løsning av 0,75 g metyl-4,5-dihydro-2-hydroksymetyltianaften-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor) i 10 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis til denne løsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble ekstrahert med en blanding av mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og etylacetat. Ekstrakten ble vasket 5-6 ganger med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende viskøse substans ble renset ved søylekromatografi under silikagel, eluert med en 50:1:1
volumblanding av etylacetat, etanol og trietylamin, hvorved det ble oppnådd 0,21 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDClj) ppm:
3,80 (3H, singlett)
5,22 (2H, singlett).
Eksempel 2
Natrium- 4, 5- dihydro- 2-( 1- imidazolyl) metyltianaften- 6- karboksylat og dets hydrat
0,21 g metyl-4,5-dihydro-2-(l-imidazolyl)metyltianaften-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) ble hydrolysert i en løsning av natriumhydroksid i vandig etanol. Etanolen ble avdestillert under senket trykk. Den resulterende vandige løsning ble vasket med dietyleter og deretter inndampet til tørr tilstand. Den resulterende faste rest ble utfelt igjen fra metanol-dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,12 g av tittelforbindelsen som et lysegult, amorft pulver.
cm ^*
IR-spektrum ("Nujol"-løsning) v maks :
1650, 1550.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^t^C^SNa.I^O:
C: 51,99%; H: 3,79%; N: 9,33%;
S: 10,68%.
Funnet: C: 52,11%; H: 3,78%; N: 9,43%;
S: 10,35%.
Det amorfe faststoff som ble oppnådd slik som beskrevet ovenfor ble rekrystallisert fra 80 volumprosentig, vandig metanol-aceton, hvorved det tilsvarende anhydrid ble oppnådd som lysegule nåler (smp. 300°C).
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^t^C^SNa:
C: 55,31%; H: 3,93%; N: 9,92%;
S: 11,36%.
Funnet: C: 55,53%; H: 3,96%; N: 10,08%;
S: 11,24%.
Eksempel 3
Metyl- 4 , 5- dihydro- 2- Ca~ ( 1- imidazolyl) benzyl"} tianaf ten- 6-karboksylat
0,40 metyl-2-benzoyl-4,5-dihydrotianaften-6-karboksylat ble redusert med natriumborhydrid på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel l(a), og deretter ble en imidazolylgruppe innført ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel l(b). Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble ekstrahert med en blanding av mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning og etylacetat. Ekstrakten ble vasket 5-6 ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende, rå, oljeaktige substans som derved ble oppnådd ble søylekromato-grafert gjennom silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,21 g av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (CDC13)6 ppm
3,79 (3H, singlett);
6,65 (2H, singlett).
Eksem pel 4
Natrium- 4, 5- dihydro- 2- Ca-( 1- imidazolyl) benzyl]- tianaften- 6-karboksylattrihydrat
0,21 g metyl-4,5-dihydro-2-fa-(1-imidazolyl)benzylltia-naf ten-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 3) ble hydrolysert i en løsning av natriumhydroksid i vandig etanol. Etanolen ble deretter avdestillert under senket trykk. Den resul-terende vandige løsning ble vasket med dietyleter og deretter inn-
dampet til tørr tilstand. Det resulterende pulver ble utfelt igjen fra etanol-dietyleter, hvorved det ble oppnådd 70 mg av tittelforbindelsen som et fargeløst, amorft pulver.
-1
IR-spektrum ("Nujol"-løsning) "maks cm :
1690, 1460.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^^C^SNa^H^O:
C: 55,33%; H: 5,13%; N: 6,79%;
S: 7,77%.
Funnet: C: 55,23%; H: 4,85%; N: 7,05%;
S: 7,79%.
Eksempel 5
Metyl- 2- C2-( 1- imidazolyl) etylj- 4, 5- dihydrotianaften- 6- karboksylat
5( a) Metyl- 2- £2 -( 1- imdazolyl)- 1- oksoetylJ - 4, 5- dihydrotianaften-6- karboksylat
En Friedel-Crafts-reaksjon ble utført under anvendelse av 15,0 g metyl-4,5-dihydrotianaften-6-karboksylat, 20,6 g aluminiumklorid og 8,3 ml bromacetylklorid. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i is-vann og omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og deretter inndampet til tørr tilstand under senket trykk, hvorved det ble oppnådd en rå, krystallinsk substans som inneholdt metyl-2-(2-brom-l-oksoetyl)-4-,5-dihydrotianaften-6-karboksylat. Den rå krystallinske substans som ble oppnådd slik ble løst i en blanding av 300 ml metanol og 150 ml tetrahydrofuran. 18,4 g imidazol ble tilsatt til den resulterende løsning, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. På slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble løst i etylacetat, og den resulterende løsning ble vasket etter tur med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og med en vandig løsning av natriumklorid. Løsningen ble deretter filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anven-deise av en 40:1:1 volumblanding av etylacetat, etanol og trietylamin som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 20,16 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
3,85 (3H, singlett);
5,20 (2H, singlett).
5( b) Metyl- 2-[ 2-( 1- imidazolyl)- 1- metyltio-( tiokarbonyl) oksyetyll-4, 5- dihydrotianaften- 6- karboksylat
2,01 g metyl-2-[2-(l-imidazolyl)-l-oksoetyf]-4,5-dihydrotia-naf ten-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor) ble redusert med natriumborhydrid på samme måte som beskrevet i eksempel l(a), hvorved det ble oppnådd 1,72 g av en alkohol. Denne ble løst i tetrahydrofuran, 0,30 g natriumhydrid ble tilsatt ved 3°C til den resulterende løsning, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt ved å la den stå
ved romtemperatur. 1,7 ml karbondisulfid og 1,76 ml metyljodid ble tilsatt i nevnte rekkefølge, og blandingen ble omrørt ved romtem-peratur i 20 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en blanding av is og vann og 0,39 ml iseddik og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket etter tur med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og med en vandig natrium-kloridløsning. Løsningen ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av en 8:1:1 volumblanding av etylacetat, etanol og trietylamin som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,03 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:
2,40 (3H, singlett);
3,79 (3H, singlett).
5( c) Metyl- 2>- [ 2 -( 1- imidazolyl) etyl] - 4, 5- dihydrotianaften- 6- karboksylat
1,0 0. g metyl-2- [ 2-(1-imidazolyl)-1-metyltio] - (tiokarbonyl)-oksyetyl-4,5-dihydrotianaften-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor) ble løst i en blanding av 15 ml tetrahydrofuran og 10 ml toluen. 1,0 ml tributyltinnhytdrid ble tilsatt til løsningen i nærvær av en katalytisk mengde azobisisobutyronitril, og blandingen ble kokt med tilbakeløp 1 dag under en. atmosfære av hydrogen. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved avdestillering av løsnings-midlet under senket trykk, og en løsning av resten i acetonitril ble vasket med heksan. Acetonitril ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk, og resten ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av en 30:1:1 volumblanding av etylacetat, etanol og trietylamin som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,51 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDCl3) s ppm;
3,16 (2H, singlett);
3,80 (2H, singlett);
4,19 (2H, triplett);
7,42 (1H, singlett).
Eksempel 6
Natrium- 2-[ 2-( 1- imidazolyl) etyl]- 4, 5- dihydrotianaften- 6- karboksylat
0,45g metyl-2-[2-(1-imidazollyl)etyl]-4,5-dihydrotianaften-6-karboksylat(fremstilt som beskrevet i eksempl 5) ble hydrolysert med natriumhydroksid på samme mpte som beskrevet i eksempel 2, hvorved det ble oppnådd et fast stoff som ble utfelt igjen fra metanol og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,37 g av tittelforbindelsen som et fargeløst, amorft pulver.
-1
IR-spektrum (Nujol"-løsning) «maks :
1630, 1560
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^^C^SNa:
C: 56,75%; H: 4,42%; N: 9,45%;
S: 10,82%.
Funnet: C: 56,58%; H: 4,70%; N: 9,44%;
S: 1059%.
Eksempel 7
Metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2-( 1- imidazolyl) metyltianaften- 6- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ble 0,2 0 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 0,34 g 2-formyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften-6-karboksylat.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
3,77 (3H, singlett);
5,20 (2H, singlett).
Eksempel 8
Natrium- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2-( 1- imidazolyl) metyltianaften- 6-karboksylat
0,30 g metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)metyltia-naf ten-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 7) ble hydrolysert med natriumhydroksid på samme måte som beskrevet i eksempel 2, hvorved det ble oppnådd et fast stoff som ble utfelt igjen fra etanol-dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,19 g av tittelforbindelsen som et fargeløst, amorft pulver.
cm ^*
IR-spektrum ("Nujol"-l<asning) vmaks :
1560.
Elementæranalyse:
Beregnet for C13<H1>3N2<0>2<S>Na:
C: 54,92; H: 46,09; N: 9,85%;
S: 11,28%.
Funnet: C: 54,68%; H: 45,87%; N: 9,91%;
S: 11,45%.
Eksempel 9
Metyl- 2- £2-( 1- imidazolyl) etyl] - 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften- 6-karboksylat
9( a) Metyl- 2-[ 2-( 1- imidazolyl)- 1- oksoetyl]- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotia-naf ten- 6- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5(a) ble 0,54 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 0,80 g metyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften-6-karboksylat.
NMR-spektrum (CDCl^) s ppm:
3,74. (3H, singlett) ;
5,22 (2H, singlett).
9( b) Metyl- 2-[ 2-[ l- imidazolyl)- l- metyltio( tiokarbonyl) oksyetyl] - 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften- 6- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 5(b) ble 0,42 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 0,54 g av ketonen fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor.
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
2,38 (3H, singlett);
3,77 (3H, singlett).
9(c) Metyl- 2- L2- ( 1- imidazolyl) etyl] - 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften- 6-karboksylat
Med 0,41 g av xantatesteren (fremstilt som beskrevet i trinn (b) ovenfor) ble det utført en friradikal reduksjon med tributyltinnhydrid på samme måte som beskrevet i eksempel 5(c), hvorved det ble oppnådd 0,28 g av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
3,18 (2H, triplett);
3,79 (3H, singlett);
4,20 (2H, triplett).
Eksempel 10
2- E2-( 1- imidazolyl) etyl! - 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften- 6- karboksyl-syrehydroklorid
En løsning av 0,25 g metyl-2-[2-(1-imidazolyl)etyl]-4,5,6, 7-tetrahydrotianaften-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 9) i en blanding av 5 ml konsentrert saltsyre og 5 ml iseddik ble kokt med tilbakeløp i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen inndampet til tørr tilstand ved avdestillering av løsningsmidlet under senket trykk, og det resulterende faststoff ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,19 g av tittelforbindelsen som et fargeløst, amorft pulver.
-1
IR-spektrum ("Nujol"-løsning) v maks cm:
1720.
Elementæranalyse:
Beregnet for ci4HigN202S'HC1:
C: 53,76%; H: 5,48%; N: 8,96%;
S: 10,25%; Cl: 11,33%.
Funnet: C: 53,72%; H: 5,73%; N: 9,01%;
S: 9,95%; Cl: 11,30%.
Eksempel 11
4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2-( 1- imidazolyl) metyl- 6- metoksykarbonylmetylidentianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1 ble 0,39 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 1,50 g 2-formyl-4,5,6,7-tetrahydro-6-metoksykarbonylmetylidentianaften.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
3,68 (3H, singlett);
5,20 (2H, singlett);
6,25 (1H, singlett);
6,73 (1H, singlett).
Eksempel 12
Natriumsalt av 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2-( l- imidazolyl) metyl- 6-karboksymetylidentianaften
0,29 g 4,5,6,7-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)metyl-6-metoksykarbonylmetylidentianaften (fremstilt som beskrevet i eksempel 11) ble hydrolysert med natriumhydroksid på samme måte som beskrevet i eksempel 2, hvorved det ble oppnådd et faststoff som ble utfelt igjen fra etanol-dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,20 g av tittelforbindelsen som et lysegult, amorft pulver.
-1
IR-spektrum ("Nujol"-løsning) vmaks cm:
1580.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H-^^C^SNa:
C: 56,75%; H: 4,42%; N: 9,45%;
S: 10,82%.
Funnet: C: 57,03%; H: 4,18%; N: 9,40%;
S: 11,08%.
Eksempel 13
Metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2- [( 3- pyridyl) metylj tianaften- 6-karboksylat
13( a) Metyl- 4, 5- dihydro- 2-[( hydroksy)( 3- pyridyl) metyl] tianaf ten- 6- karboksy lat
12 ml av en 15 prosentig vekt/volum løsning av butyllitium i heksan ble tilsatt til en løsning av 2,17 ml 3-brompyridin i 40 ml dietyleter ved -78°C under en atmosfære av nitrogen, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En løsning av 2,5 g metyl-2-formyl-4,5-dihydrotianaften-6-kårboksylat i en blanding av 20 ml dietyleter og 20 ml tetrahydrofuran ble deretter dråpevis tilsatt til nevnte løsning. Blandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur i løpet av et tidsrom på 1 time og deretter helt i en vandig ammo-niumkloridløsning. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble vasket med en vandig natriumklorid-løsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble underkastet silikagel-søylekromatografi under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,61 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
3,80 (3H, singlett);
5,94 (1H, singlett);
6,65 (1H, singlett):
13( b) Metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2- [( 3- pyridyl) metyl] tianaften- 6-karboksylat
1,0 g metyl-4,5-dihydro-2-[(hydroksy)(3-pyridyl)metyl]-tianaften-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor) i løsning i etanol ble redusert i 3,48 ml IN vandig salt-syreløsning over 2,0 g 10 vektprosentig palladium-på-karbon-katalysator og i en hydrogenatmosfære. Etterat reduksjonen var fullstendig ble reaksjonsblandingens pH-verdi justert til 8 ved tilsetning av en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble deretter filtrert, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble løst i etylacetat, og løsningen ble vasket med en vandig natriumklorid-løsning. Løsningen ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagelsøylekromato-grafi under anvendelse av en 1:2 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,15 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDCl^) 6 ppm:
3,71 (3H, singlett);
4,08 (2H, singlett);
6,44 (1H, singlett).
Eksempel 14
4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2-[( 3- pyridyl) metyl] tianaften- 6- karboksylat-hydroklorid
0,15 g metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-[(3-pyridyl)metylJtianaften-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 13) ble løst i en blanding av 2 ml konsentrert saltsyre og 2 ml eddiksyre, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 9 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen inndampet til tørr tilstand under senket trykk, og den resulterende rest ble rekrystallisert fra etanol-dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,12 g av tittelforbindelsen som fargeløse nåler som smeltet ved 205-208°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^gH^NC^S.HCl:
C: 58,15%; H: 5,21%; N: 4,52%;
S: 10,35%; Cl: 11,48%.
Funnet: C: 57,89%; H: 5,45%; N: 4,50%;
S: 10,41%; Cl: 11,55%.
Eksempel 15
Metyl- 2-[ 2-( 1- imidazolyl) vinylen] - 4, 5- dihydrotianaften- 6- karboksylat
1,02 g metyl-2-[ 2-(1-imidazolyl)-1-oksoetyl]-4,5-dihydrotia-naf ten-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 5(a)) ble redusert med natriumborhydrid på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved det ble oppnådd 0,87 g av den tilsvarende alkohol. En løsning av denne alkohol i 100 ml toluen ble kokt med tilbake-løp i 2 timer i nærvær av 0,59 g p-toluensulfonsyremonohydrat. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av en 40:1:1 volumblanding av etylacetat, etanol og trietylamin som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,58 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDCl.j) 6 ppm:
3,79 (3H, singlett);
6,5-7,3 (6H, multiplett);
7,75 (1H, singlett).
Eksempel 16
Natrium- 2-[ 2-( 1- imidazolyl) vinylenj- 4, 5- dihydrotianaften- 6-karboksylat
0,38 g metyl-2-[2-(1-imidazolyl)vinylenj-4,5-dihydrotia-naf ten-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 15) ble hydrolysert med natriumhydroksid på samme måte som beskrevet i eksempel 2, og en fast substans ble utfelt igjen fra en blanding av etanol og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,29 g av tittelforbindelsen som et fargeløst, amorft pulver.
-1
IR-spektrum ("Nujol"-løsning) vmaks cm :
1635, 1560.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^N-jO-jSNa:
C: 57,14%; H: 3,77%; N: 9,52%;
S: 10,89%.
Funnet: C: 56,89%; H: 3,88%; N: 9,56%;
S: 11,21%.
Eksempel 17
6- [ 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2-( l- imidazolyl) metyltianaften] karboksylsyre- hydroklorid
En løsning av 2,9 0 g metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-(1-imida-zolyDmetyltianaften-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 7) i 30 ml konsentrert saltsyre og 30 ml iseddik ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen inndampet til tørr tilstand under senket trykk, og resten ble behandlet for oppnåelse av en krystallinsk råsubstans, som deretter ble rekrystallisert fra 9 5 volumprosentig, vandig etanol-aceton, hvorved det ble oppnådd 22,55 g av tittelforbindelsen som fargeløse nåler som smeltet ved 197-198°C.
-1
IR-spektrum (KBr) v maks cm:
1720.
Elementæranalyse:
Beregnet for ci3Hi4N2°2S•HC1:
C: 52,26%; H: 5,06%; N: 9,38%;
S: 10,73%; Cl: 11,87%.
Funnet: C: 52,15%; H: 5,09%; N: 9,31%;
S: 10,63%; Cl: 11,77%.
Eksempel 18
Metyl- 6, 7- dihydro- 2-[( 1- imidazolyl) metyl]- tianaften- 5- karboksylat
En lesning av 0,78 ml tionylklorid i 4 ml metylenklorid ble tilsatt til en løsning av 2,91 g imidazol i metylenklorid, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En løsning av 0,96 g metyl-6,7-dihydro-2-(hydroksymetyl)tianaften-5-karboksylat i 15 ml metylenklorid ble deretter tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur, hvoretter løsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den oppnådde rest ble løst i etylacetat, og løsningen ble vasket etter tur med en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og med en vandig natriumkloridløsning. Den ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning under senket trykk, og resten ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av en 20:1:1 volumblanding av etylacetat, etanol og trietylamin som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,76 g av tittelforbindelsen. Denne ble rekrystallisert fra aceton-heksan, hvorved det ble oppnådd lysegule nåler som smeltet ved 87,0-89,0°C.
Eksempel 19
Natrium- 5- { 6, 7- dihydro- 2- C( 1- imidazolyl) metyl]- tianaften)-karboksylat- hemihydrat
0,13 g metyl-6,7-dihydro-2-[(1-imidazolyl) metyl]tianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 18) ble hydrolysert med natriumhydroksid i etanol på vanlig måte. Etanolen ble avdestillert under senket trykk, og den gjenværende vandige fase
ble vasket med dietyleter og deretter inndampet til tørr tilstand under senket trykk. Den resulterende forbindelse ble rekrystallisert fra metanol-aceton, hvorved det ble oppnådd 0,10 g av tittelforbindelsen som lysegrønne nåler, som ikke smeltet ved 260°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^N^SNa.l/^ H20:
C: 53,60%; H: 4,15%; N: 9,62%;
S: 11,01%.
Funnet: C: 53,77%; H: 3,97%; N: 9,19%;
S: 11,10%.
Eksempel 20
Metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2-[ 1- imidazolyl) metyljtianaften- 5-karboksylat
0,30 g metyl-6,7-dihydro-2-[(1-imidazolyl)metyl]tianaf ten-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 18) ble katalytisk hydrogenert i nærvær av 1,0 g vekt% palladium-på-karbon og 1,15 ml IN vandig saltsyre i en hydrogenatmosfære. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen justert til en pH-verdi på 8 ved tilsetning av en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Deretter ble den filtrert. Filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble løst i etylacetat. Den resulterende løsning ble vasket med en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Den ble deretter filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 0,12 g av tittelforbindelsen som en gulaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) « ppm:
3,70 (3H, singlett);
5,14 (2H, singlett);
6,65 (1H, singlett).
Eksempel 21
5- { 4 , 5, 6, 7- tetrahydro- 2- [_( 1- imidazolyl) metyl] tianaften) karboksylsyre- hydroklorid- 1/ 4 hydrat
En løsning av 0,12 g metyl-4 ,5 , 6 , 7-tetrahydro-2-[_(1-imidazolyl)metylJtianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 20) i 3 ml konsentrert saltsyre og 3 ml iseddik ble kokt med tilbakeløp i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen inndampet til tørr tilstand ved destillasjon av løsningsmidlet under senket trykk. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,09 g av tittelforbindelsen som fargeløse, skjellede krystaller som smeltet ved 213,0-215,0°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C13H14N2°2S*HC1•1//4 H20:
C: 51,48%; H: 5,15%; N: 9,23%;
S: 10,57%; Cl: 11,69%.
Funnet: C: 51,17%; H: 5,16%; N: 9,09%;
S: 10,40%; Cl: 11,82%.
Eksempel 22
Metyl- 6, 7- dihydro- 2-[ a( 1- imidazolyl) benzyl] tianaften- 5- karboksylat
En løsning av 1,22 ml tionylklorid i 10 ml metylenklorid ble tilsatt til en løsning av 4,92 g imidazol i 20 ml metylenklorid, og etter 30 minutter ble en løsning av 1,67 g metyl-2-[(hydroksy)-(fenyl)metyl]tianaften-5-karboksylat i 30 ml metylenklorid dråpevis tilsatt til nevnte løsning under en nitrogenatmosfære. Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert og behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 18. Den oppnådde rest ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,26 g av tittelforbindelsen som en lysebrun, oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:
3,77 (3H, singlett);
6,64 og 6,70 (hver 1H, begge singletter).
Eksempel 23
Natrium- 5-{ 6, 7- dihydro- 2- fa ( 1- imidazolyl) benzyljtianaften} - karboksylat- dihydrat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 19 ble 0,15 g metyl-6,7-dihydro-2-£( 1-imidazolyl)benzyl}tianaf ten-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 22) hydrolysert med natriumhydroksid, og forbindelsen ble utfelt igjen fra en blanding av etanol og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,09 g av tittelforbindelsen som et fargeløst, amorft pulver.
-1
IR-spektrum ("Nujol"-løsning) v maks cm :
1550.
Elementæranalyse:
Beregnet for CigH15<N>202SNa.2H20:
C: 57,86%; H: 4,86%; N: 7,10%;
S: 8,13%.
Funnet: C: 57,49%; H: 4,11%; N: 6,89%;
S: 8,01%.
Eksempel 24
Metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2- t( 3- pyridyl) metyl] tianaften- 5-karboksylat
24( a) Metyl- 6, 7- dihydro- 2-[( hydroksy)( 3- pyridyl) metyl] tianaften-5- karboksylat
12 ml av en 15 prosentig vekt/volum løsning av butyllitium i heksan ble tilsatt til en løsning av 2,17 ml 3-brompyridin i 40 ml dietyleter ved -78°C under en atmosfære av nitrogen, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En løsning av 2,5 g metyl-2-formyl-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat i en blanding av 2 0 ml dietyleter og 20 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til nevnte løsning. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur i løpet av ca. 1 time og helt i en vandig løsning av ammoniumklorid. Den ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av atylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,61 g av tittelforbindelsen som en lysebrun, oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDCl^) S ppm:
3,74 (3H, singlett);
5,95 (1H, singlett);
6,67 (1H, singlett).
24( b) Metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2-[( 3- pyridyl) metyl]tianaften-5-karboksylat
1,0 g metyl-6,7-dihydro-2-f(hydroksy)(3-pyridyl)metyl]tianaf ten-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i trinn (a) ovenfor) ble katalytisk redusert i nærvær av 2 g 10 vekt% palladium-på-karbon og 3,4 8 ml IN saltsyreløsning under en hydrogenatmosfære. Reaksjonsbladningen ble deretter behandlet slik som beskrevet i eksempel 20. Produktet ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av en 1:2 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,12 g av tittelforbindelsen som en lysebrun, oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) « ppm:
3,71 (3H, singlett);
4,03 (2H, singlett);
6,47 (1H, singlett).
Eksempel 25
5-{ 2- O3- pyridyl) metyl]- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften) karboksylsyre-hydroklorid- 1/ 4 hydrat
En løsning av 0,12 g metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-[(3-pyridyl)metyl]tianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 24(a)) i en blanding av 2 ml konsentrert saltsyre og 2 ml iseddik ble kokt med tilbakeløp i 10 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen inndampet til tørr tilstand. Den oppnådde rest ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,10 g av tittelforbindelsen som fargeløse nåler som smeltet ved 227-229°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C15H15N02.HCl.1/4 H20:
C: 57,32%; H: 5,29%; N: 4,46%;
S: 10,20%; Cl: 11,28%.
Funnet: C: 57,70%; H: 5,38%; N: 4,23;
S: 10,03%; Cl: 11,50%.
Eksempel 26
Metyl- 2 - [" 2- ( 1- imidazolyl) etyl] - 6, 7- dihydro- tianaf ten- 5- karboksylat
En løsning av 200 mg imidazol i 4 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 70 mg natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) i 2 ml dimetylformamid ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære. Etter 15 minutter ble en løsning av 0,19 g metyl-2-(2-metansulfonyloksyetyl)-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat i 4 ml dimetylformamid dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen helt i is-vann og omrørt i 1 time. Den ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket godt med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble underkastet silikagel-søylekromatograf i under anvendelse av en 10:1:1 volumblanding av etylacetat, etanol og trietylamin som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 90 mg av tittelforbindelsen som en lysebrun, oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDCl3) ppm:
3,80 (3H, singlett);
6,56 (1H, singlett).
Eksempel 27
Natrium-5-2-[ 2-( 1- imidazolyl) etylj- 6, 7- dihydrotianaften- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 19 ble 30 mg metyl-2~r2-(1-imidazolyl)etyl]-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 26) hydrolysert med natriumhydroksid, og produktet ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 20 mg av tittelforbindelsen som fargeløse nåler som smeltet ved 180-183°C (med dekomponering).
Eksempel 28
4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2-[( 1- imidazolyl) metyl]- 5- metoksykarbonylmetylidentianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 18 ble 0,29 g av tittelforbindelsen oppnådd som en lysebrun, oljeaktig substans fra 1,24 g 4,5,6,7-tetrahydro-2-hydroksymetyl-5-metoksykarbonylmetylidentianaften.
NMR-spektrum (CDCl^) & ppm:
3,71 (3H, singlett);
5,16 (2H, singlett);
6,24 (1H, singlett);
6,70 (1H, singlett).
Eksempel 2 9
Natriumsalt av [ 2-( 1- imidazolyl) metyl]- 5- karboksymetylidennaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 19 ble 0,29 g 4,5,6,7-tetrahydro-2-X(1-imidazolyl)metyl]-5-metoksykarbonylmetylidentianaften (fremstilt som beskrevet i eksempel 28) hydrolysert med natriumhydroksid, og produktet ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,20 g av tittelforbindelsen som et lysegult pulver, som smeltet ved 233-235°C (med dekomponering).
Eksempel 30
Metyl- 2-[ 1-( 1- imidazolyl)- 2, 2- dimetylpropylX- 6, 7- dihydrotia-naf ten- 5- karboksy lat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 22 ble 0,95 g av tittelforbindelsen oppnådd som en lysebrun, oljeaktig substans fra 1,05 g metyl-2-(2,2-dimetyl-l-hydroksy-
propyl)-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
1,06 (9H, singlett);
3,80 (3H, singlett);
6,91 (1H, singlett).
Eksempel 31
Natrium- 5-{ 6, 7- dihydro- 2-[ 1-( 1- imidazolyl)- 2, 2- dimetylpropyr) - tianaften } karboksylat- 3/ 2- hydrat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 19 ble 0,95 g metyl-2-[1-(1-imidazolyl)-2,2-dimetylpropyl]-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat hydrolysert, og produktet ble utfelt igjen fra en blanding av metanol og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,71 g av tittelforbindelsen som et fargeløst, amorft pulver.
-1
IR-spektrum ("Nujol"-løsning) vmaks<cm> :
1620, 1560.
Elementæranalyse:
Beregnet for C17HigN2<0>2<S>Na.3/2 H20:
C: 55,88%; H: 6,07%; N: 7,67%;
S: 8,77%.
Funnet: C: 55,56%; H: 5,76%; N: 7,24%;
S: 8,62%.
Eksempel 32
Metyl- 6, 7- dihydro- 2- £( cykloheksyl)( 1- imidazolyl) metyl] tianaften-5- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 22 ble 0,41 g av tittelforbindelsen oppnådd som en lysebrun, oljeaktig substans fra 1,42 g metyl-6,7-dihydro-2-[(cykloheksyl)-(hydroksy)metyl]tianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 25).
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
3,77 (3H, singlett).
Eksempel 33
Natrium- 5- { 6, 7- dihydro- 2-[( cykloheksyl) ( 1- imidazolyl) metyl'] tianaften karboksylat- 3/ 2- hydrat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 19 ble 0,41. g metyl-6,7-dihydro-2-[(cykloheksyl)(1-imidazolyl)-metyl]tianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 32) hydrolysert, og produktet ble rekrystallisert fra en blanding av metanol og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,25 g av tittelforbindelsen som et fargeløst, amorft pulver.
-1
IR-spektrum ("Nujol"-løsning) vmaks :
1625, 1560.
Elementæranalyse:
Beregnet for <C>l<gH>21<N>202SNa.3/2H20:
C: 58,30%; H: 6,18%; N: 7,16%;
S: 8,19%.
Funnet: C: 58,39%; H: 6,19%; N: 6,92%;
S: 8,31%.
Eksempel 34
Metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2- [ ( cykloheksyl) ( 1- imidazolyl ) metylltia-naften- 5- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 22 ble 0,39 g av tittelforbindelsen oppnådd som én lysebrun, oljeaktig substans fra 0,52 g metyl-4,5,6,7-tetarhydro-2-[(cyklo-: heksyl)(hydroksy)metyl]tianaftenkarboksylat (fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 24(aj, men under anvendelse av metyl-2-formyl-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat som utgangsmateriale).
NMR-spektrum (CDCl^) 6 ppm:
3,70 (3H, singlett);
6,63 (1H, singlett).
Eksempel 35
5-{ 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2-[( cykloheksyl)( 1- imidazolyl) metyl] tianaften } karboksylsyre- hydrokloridhydrat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 21 ble 0,38 g metyl-4,5,6,7-tetrahydro-2-[(cykloheksyl)(1-imidazolyl)metylJtianaften-5-karboksylat hydrolysert, og produktet ble rekrystallisert fra en blanding av metanol og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,19 g av tittelforbindelsen som fargeløse nåler som smeltet ved 202-204°C.
Elementæranalyse:
Beregnet for C19<H>24N2<0>2S.HC1.H20:
C: 57,20%; H: 6,82%; N: 7,02%;
S: 8,05; Cl: 8,89%.
Funnet: C: 56,77%; H: 6,69%; N: 7,45%;
S: 8,25%; Cl: 9,10%.
Eksempel 3 6
Metyl- 5-( 1- imidazolyl) metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften- 2-karboksylat
En løsning av 0,35 g imidazol i 10 ml dimetylformamid ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,12 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) i 10 ml dimetylformamid under en nitrogenatmosfære. Etter 30 minutter ble en løsning av 0,78 g metyl-5-metansulfonyloksymetyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften-2-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 46) i 20 ml dimetylformamid tilsatt dråpevis, og blandingen fikk reagere i 2 timer under oppvarming med 50°C. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i is-vann som inneholdt 0,17 ml iseddik. Blandingen ble deretter justert til en pH-verdi på 8 ved tilsetning av en vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble underkastet silikagel-søylekromatograf i, eluert med en 20:1:1 volumblanding av etylacetat, etanol og trietylamin, hvorved det ble oppnådd 0,4 9 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) « ppm:
3,8.5 (3H, singlett) ;
3;„95; (2H, dublett, J = 6,0Hz);
6v85"-7,6 (4H, multiplett).
Eksempe' 1 37
2- C5-( 1- imidazolyl) metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaftenjkarboksylsyre-hydroklorid
0,47 g metyl-5-(1-imidazolyl)metyl-4,5,6,7-tetrahydrotia-naf ten-2-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 36) ble løst i en blanding av 5 ml iseddik og 5 ml konsentrert saltsyre, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 6 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen inndampet til tørr tilstand under senket trykk, og den resulterende rest ble rekrystallisert fra en blanding av isopropylalkohol og dietyleter, hvorved det ble oppnådd 0,47 g av tittelforbindelsen som et fargeløst, amorft pulver.
-1
nm
IR-spektrum (KBr) vmaks:
1680.
Elementæranalyse:
Beregnet for Cj^Hj^NjOjS.HCI:
C: 52,26%; H: 5,06%; N: 9,38%;
S: 10,73%; Cl: 11,87%.
Funnet: C: 52,38%; HY: 5,13%; N: 9,16%;
S: 10,55%; Cl: 12,01%.
Eksempel 38
Metyl- 5-( 1- imidazolyl) metyl- 6, 7- dihydrotianaften- 2- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 36 ble 0,39 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 0,63 g metyl-5-metansulfonyloksymetyl-6,7-di-hydrotianaf ten-2-karboksylat (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesforsøk 34).
NMR-spektrum (CDCl^) 5 ppm:
3,88 (3H; singlett);
4,63 (2H, singlett);
6,5-7,6 (5H, multiplett):
Eksempel 39
2- [ 5-( 1- imidazolyl) metyl- 6, 7- dihydrotianaftenjkarboksylsyre-hydroklorid
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 37 ble 0,27 g av tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst, amorft pulver fra 0,31 g metyl-5-(l-imidazolyl)metyl-6,7-dihydro-tianaf ten-2-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 38).
-1
cm
IR-spektrum (KBr) vmaks :
1690.
Elementæranalyse:
Beregnet for C13H12N202S.HC1:
C: 52,61%; H: 4,42%; N: 9,44%;
S: 10,80%; Cl: 11,95%.
Funnet: C: 52,77%; H: 4,44%; N: 9,20%;
S: 11,03%; Cl: 12,01%.
Eksempel 40;
Metyl- 6-( 1— imidazolyl) metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften- 2-karboksylat;
Ved å: benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 36 ble 0;,;8i7/ g. av tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst, amorft pulver fra 1,00 g metyl-6-metansulfonyloksymetyl-4,5,6,7-tetrahydr:at.ianaften-2-karboksylat (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesfbrsøk 38).
NMR-spektrum; ( CDCl^) 6 ppm:
3,83 (3H, singlett);
3,9'6. (,2H, dublett, J = 6,0Hz);
6,,9W,6 (4H, multiplett):
Eksempel 4- 1
2-[ 6-( 1- imidazolyl) metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften] karboksylsyre- hydroklorid
Ved. å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 37 ble 0,41 g av tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst, amorft pulver fra 0,74 g metyl-6-(l-imidazolyl)metyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften-2-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 40).
cm ^"
IR-spektrum (KBr) vmaks :
1685.
Elementæranalyse:
Beregnet for C]_3Hi4<N>2°2<S*>HC1:
C: 52,26%; H: 5,06%; N: 9,38%;
S: 10,73%; Cl: 11,87%.
Funnet: C: 52,03%; H: 4,99%; N: 9,53%;
S: 10,71%; Cl: 11,72%.
Eksemepl 42
Metyl- 6-( 1- imidazolyl) metyl- 4, 5- dihydrotianaften- 2- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 36 ble 0,29 g av tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst, amorft pulver fra 0,35 g metyl-6-metansulfonyloksymetyl-4,5-dihydrotianaften-2-karboksylat (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesforsøk 42).
NMR-spektrum (CDC13) <6> ppm:
3,84 (3H, singlett);
4,68 (2H, singlett);
6,5-7,6 (5H, multiplett):
Eksempel 4 3
2- [ 6-( 1- imidazolyl) metyl- 4, 5- dihydrotianaftenjkarboksylsyre-hydroklorid
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 37 ble 0,23 g av tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst, amorft pulver fra 0,29 g metyl-6-(1-imidazolyl)metyl-4,5,6,7-dihydrotianaften-2-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 42) .
-1
IR-spektrum (KBr) vmaks cm:
1690.
Elementæranalyse:
Beregnet for C13Hi2N2°2S*HC'1':
C: 52,61%; H: 4,42%; N: 9,44%;
S: 10,80%; Cl: 11,95%.
Funnet: C: 52,40%; H: 4,32%; N: 9,60%;
S: 10,59%; Cl: 11,88%.
Eksempel 44
Metyl- 5- [ 2- (■. 1- imidazolyl) etylj - 4, 5, 6, 7- t' etrahydrotianaf ten- 2-karboksylat
Ved å> benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 36 ble 1,28* g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra, 1,50 g metyl-5-metansulfonyloksymetyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften-2-karboksylat (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesforsøk 30).
NMR-spektrum (CDC13) <5> ppm:
3,90 (3H, singlett);
4,05 (2H, triplett, J=6,5Hz);
6,9-7,6 (4H, multiplett).
Eksempel 4 5
2- 5- f2-( 1- imidazolyl) etyl]- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften karboksylsyre- hydroklorid
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 37 ble 0,27 g av tittelforbindelsen oppnådd som et fargeløst, amorft pulver fra 1,00 g metyl-5-[2-(1-imidazolyl)etylJ-4,5,6,7-tetrahydrotianaften-2-karboksylat (fremstilt som beskrevet i eksempel 44).
-1
IR-spektrum (KBr) vmaks cm:
1690.
Elementæranalyse:
Beregnet for C^H^g^OjS.HCl:
C: 53,76%; H: 5,48%; N: 8,96%;
S: 10,25%; Cl: 11,33%.
Funnet: C: 53,70%; H: 5,51%; N: 9,13%;
S: 10,39%; Cl: 11,27%.
Forberedelsesforsøk 1
Metyl- 4, 5- dihydrotianaften- 6- karboksylat
En løsning av 20 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-ketotianaften i di-metylf ormamid ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 6,31 g
natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) i 100 ml dimetylformamid ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. 33 ml dimetylkarbonat ble deretter dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen ved 5°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 90 minutter. Den ble deretter helt i en blanding av is-vann og
8,7 ml iseddik og filtrert. Bunnfallet ble oppsamlet, hvorved det ble oppnådd 31,6 g av et råprodukt som inneholdt metyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oksotianaften-6-karboksylat. En løsning av dette råprodukt i en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol ble avkjølt til -15°C, og 4,98 g natriumborhydrid ble tilsatt i løpet av 1 time. Ved slutten av dette tidspunkt ble reaksjons-blandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble ekstrahert med en blanding av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat. Ekstrakten ble vasket 5-6 ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble løst i 500 ml benzen, 2,5 g p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilsatt til løsningen, og blandingen ble destillert azeotropt ved oppvarming i 30 minutter for fjerning av vann som ble dannet. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig natriumklorid-løsning, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Produktet ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 20,1 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) & ppm:
3,80 (3H, singlett);
6,86 & 7,29 (hver 1H, begge dubletter, J = 5,0Hz);
7,54 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 2
Metyl- 2- fbrmyl- 4, 5- dihydrotianaften- 6- karboksylat
30 ml av en løsning av 7,5 g 4,5-dihydrotianaften-6-karboksylat ble; dsåpevis tilsatt til en suspensjon av 10,3 g aluminiumklorid i SC ml metylenklorid ved -10°C i en nitrogenatmosfære. Etter 10 minutter~ble en løsning av 5,24 ml diklormetylmetyleter i 30 ml metylenklorid dråpevis tilsatt til nevnte løsning i løpet av 1 time, og? reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble løst i etylacetat, og den resulterende løsning ble deretter vasket etter tur med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en vandig løsning av natriumklorid. Den ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av 2:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 8,21 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:
3,83 (3H, singlett);
7,50 & 7,57 (hver 1H, begge singletter);
9,86 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 3
Metyl- 2- benzoyl- 4, 5- dihydrotianaften- 6- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 2 ble 1,65 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 1,78 g aluminiumklorid, 1,17 ml benzoyl-klorid og 1,30 g metyl-4,5-dihydrotianaften-6-karboksylat.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
3,81 (3H, singlett).
Forberedelsesforsøk 4
Metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften- 6- karboksylat
1,63 metyl-4,5-dihydrotianaften-6-karboksylat ble katalytisk redusert i nærvær av 1,6 g 10 vekt% palladium-på-karbon i en hydrogenatmosfære mens løsningen ble rystet i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen inndampet til tørr tilstand under senket trykk, og resten ble underkastet silikagel-søylekromatograf i under anvendelse av en 10:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,31 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:
3,73 (3H, singlett);
6,75 & 7,08 (hver 2H, begge dubletter, J = 5,0Hz).
Forberedelsesforsøk 5
Metyl- 2- formyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften- 6- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 2 ble 0,3 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 0,50 g metyl-4,5-tetrahydrotianaften-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 4).
NMR-spektrum (CDC13) ppm:
3,73 (3H, singlett);
7,45 (1H, singlett);
9,83 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 6
4, 5, 6, 7- tetrahydro- 6- metoksykarbonylmetylidentianaften
En løsning av 9,57 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-ketotianaften i 30 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 3,29 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) i 30 ml dimetylformamid i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble av-kjølt til 5°C, 16 ml dimetylkarbonat ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning av 6,6 ml metylbromacetat i 10 ml dimetylformamid ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i is-vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble løst i etylacetat, og den resulterende løsning ble vasket etter tur med vann, med en mettet, vandig natriumh1ydrogenkarbonatløsning og med en vandig natriumklorid-løsning. Den vaskede løsning ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble løst i en blanding av 200 ml konsentrert saltsyre- og 200 ml iseddik, og løsningen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørr tilstand under senket trykk, resten ble løst i 500 ml metanol og 2 ml konsentrert svovelsyre, og blandingen ble kokt med tilbakeløp igjen i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble produktet konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble ekstrahert med en blanding av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og etylacetat. Ekstrakten ble vasket 5-6 ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av en 2:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 10,13 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-keto-6-metoksy-karbonylmetyltianaften som en oljeaktig substans.
2,0 g natriumborhydrid ble tilsatt til en løsning av 10,13 g av den således fremstilte keton i 200 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble ekstrahert med en blanding av en mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og etylacetat. Ekstrakten ble vasket 5-6 ganger med vann, tørket over vannfritt natrium-sulf at, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble acetylert med 20 ml eddiksyreanhydrid i 40 ml pyridin. 0,7 g p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilsatt til en løsning av det acetylerte produkt i 250 ml toluen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble produktet helt i en mettet, vandig natrium-nitrogenkarbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid, filtrert og
konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av 5:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 5,50 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans .
NMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:
3,65 (3H, singlett);
6,34 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 7
2- formyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 6- metoksykarbonylmetylidentianaften
Ved å Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 2 ble 1,50 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 2,50 g 4,5,6,7-tetrahydro-6-metoksykar-bonylmetylidentianaften (fremstilt som beskrevet i forberedelses-forsøk 6) .
NMR-spektrum (CDCl3) S ppm:
3,72 (3H, singlett);
6,33 (1H, singlett);
7,40 (1H, singlett);
9,81 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 8
Etyl- 6-( 4, 5- dihydrotianaften) karboksylat
8(a) En løsning av 57 ml tinntetraklorid i 600 ml metylenklorid ble avkjølt til -35°C, og deretter ble en løsning av 60 g etyl-4-(3-tienyl)butyrat i 600 ml metylenklorid dråpevis tilsatt under en nitrogenatmosfære i løpet av 1 time. 20 minutter etter at den dråpevise tilsetning var fullført ble en løsning av 35 ml diklormetylmetyleter i 600 ml metylenklorid dråpevis tilsatt til den resulterende blanding i løpet av 1 time, mens blandingens tem-peratur ble holdt på -35°C, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 1 time. Ved! slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen behandlet på. konvensjonell måte, hvorved det ble oppnådd en viskøs råsubstans som inneholdt 4-|3-(2-formyl)tienyl|butyrat.
8(b) 18,5> ml etanol ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 13,86 g natiniumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) i 500 ml toluen under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble deretter oppvarmet til 80°C. En løsning av den viskøse substans (oppnådd som beskrevet i trinn (a) ovenfor) i 250 ml toluen ble tilsatt alt på en gang, og den resulterende blanding fikk kjølne til romtemperatur.
Etter- at reaksjonsblandingen var kald ble den behandlet på
konvensjonell måte til dannelse av en viskøs substans som deretter ble destillert under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 32,8 g av tittelforbindelsen, som kokte ved 125-128°C/2mmHg (266 Pa).
NMR-spektrum (CDCl^) 5 ppm:
1,31 (triplett, 7Hz);
4,24 (7Hz; kvartett);
6,89 & 7,29 (hver dublett, 5Hz);
7,54 (singlett).
Forberedelsesforsøk 9
Metyl- 6, 7- dihydrotianaften- 5- karboksylat
En løsning av 20 g 4,5,6,7-tetrahydro-4-ketotianaften i di-metylf ormamid ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til en suspensjon av 6,31 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) i 100 ml dimetylformamid, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. 33 ml dimetylkarbonat ble dråpevis tilsatt ved 5°C til ovennevnte reaksjonsblanding, og blandingen ble deretter omrørt i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i en blanding av is-vann og 8,7 ml iseddik, og blandingen ble filtrert, hvorved det ble oppnådd 31,6 g av et råprodukt som inneholdt metyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-ketotianaften-5-karboksylat. En løsning av råproduktet i en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml metanol ble avkjølt til -15°C, og 4,98 g natriumborhydrid ble tilsatt i løpet av 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble løst i etylacetat, og den resulterende løsning ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble deretter løst i 500 ml benzen. 2,5 g p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilsatt, og blandingen ble destillert acetropt ved oppvarming i 30 minutter for fjerning av det dannede vann. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble underkastet silika-gelsøylekromatograf i under anvendelse av 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 20,1 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
3,78 (3H, singlett);
6,93 & 7,08 (hver 1H, begge dubletter, J = 5,0Hz);
7,52 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 10
Metyl- 2- formyl- 6, 7- dihydrotianaften- 5- karboksylat
En løsning av 7,5 g metyl-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 9) i 30 ml metylenklorid ble ved -10°C dråpevis tilsatt til en suspensjon av 10,3 g aluminiumklorid i 50 ml metylenklorid under en atmosfære av nitrogen. Etter 10 minutter ble en løsning av 5,24 ml diklormetylmetyleter i 30 ml metylenklorid tilsatt i løpet av 1 time, og reaksjonsblandingen ble helt i is-vann og omrørt i 1 time. Blandingen ble deretter ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med en vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natrium-sulf at, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 8,21 g av tittelforbindelsen som lyserøde nåler som smeltet ved 125-127°C.
Forberedelsesforsøk 11.
Metyl- 2- acetyl- 6, 7- dihydrotianaften- 5- karboksylat.
En løsning av 2,0 g metyl-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 9) i 30 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis ved -10 °C til en suspensjon av av 2,75 g aluminiumklorid i 30 ml metylenklorid. Etter 10 minutter ble en løsning av 1,10 ml acetylklorid i 10 ml metylenklorid tilsatt i løpet av 3 0 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen behandlet som beskrevet i forberedelsesforsøk 10 ved at den ble helt i isvann til rett konsentrasjon, og den oppnådde rest ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av 3:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Produktet ble deretter rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 2,25 gram av tittelforbindelsen som blekgule nåler som smeltet ved 116-118 °C.
Forberedelsesforsøk 12.
Metyl- benzoyl- 6, 7- dihydrotianaften- 5- karboksylat.
Under anvendelse av samme metode som er bekrevet i forberedelsesforsøk 11 ble 1,78 g aluminiumklorid, 1,17 ml benzoylklorid og 1,30 g metyl-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 9) omsatt med hverandre. Reaksjonsblandingen ble behandlet som beskrevet i forberedelsesforsøk 10 ved helling i isvann for rett konsentrasjon, og den resulterende rest ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av 4:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel. Produktet ble deretter rekrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 1,65 g av tittelforbindelsen som fargeløse nåler som smeltet ved 99-101 °C.
Forberedelsesforsøk 13
Metyl- 6, 7- dihydro- 2-( 2- metoksyvinyl) tianaften- 5- karboksylat
En løsning av 3,48 g metyl-2-formyl-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 10) i 30 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en eterløsning av et ylid fremstilt fra 13,42 g metoksymetyltrifenylfosforidinklorid og 19,0 ml av en 15 prosentig vekt/volum heksanløsning av butyllitium under en nitrogenatmosfære. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i is-vann og ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med en vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning under senket trykk. Resten ble underkastet silika-gelsøylekromatograf i under anvendelse av en blanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,0 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDCl^) 6 ppm:
3,60 & 3,73 (6H, hver singlett).
Forberedelsesforsøk 14
2-( 5- metoksykarbonyl- 6, 7- dihydrotianaftenyl) acetaldehyd
En løsning av 1,0 g metyl-6,7-dihydro-2-(2-metoksyvinyl)tianaf ten-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesfor-søk 13) i en blanding av 3 0 ml av en 1 prosentig vekt/volum saltsyre og 60 ml aceton ble kokt med tilbakeløp i 9 timer. Løsnings-midlet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under senket trykk. Resten ble løst i etylacetat, og den resulterende løsning ble vasket etter tur med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og med en mettet vandig natriumkloridløsning. Den ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning under senket trykk. Resten ble under-kastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av en 2:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,24 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans .
NMR-spektrum (CDCl3) s ppm:
9,90 (1H).
Forberedelsesforsøk 15
Metyl- 6, 7- dihydro- 2-( 2- hydroksyetyl) tianaften- 5- karboksylat
42 mg natriumborhydrid ble tilsatt til en løsning av 0,24 g 2-(5-metoksykarbonyl-6,7-dihydrotianaftenyl)acetaldehyd (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 14) i en blanding av 10 ml metanol og 10 ml tetrahydrofuran. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble løst i etylacetat, og den resulterende løsning ble vasket med en vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av en 3:2 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,17 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans .
NMR-spektrum (CDCl^) 5 ppm:
3,80 (3H, singlett);
6,73 (1H, singlett);
7,45 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 16
Metyl- 2-( 2- metansulfonyloksyetyl)- 6, 7- dihydrotianaften- 5- karboksylat
En løsning av 0,08 ml metansulfonylklorid i 3 ml dietyleter ble tilsatt til en løsning av 0,17 g metyl-6,7-dihydro-2-(2-hydroksyetyl)tianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 15) i en blanding av 5 ml dietyleter og 0,30 ml trietylamin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i is-vann, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket etter tur med en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning og med en mettet vandig natriumklorid-løsning. Den ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av en 2:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,19 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDCl^) 6 ppm:
2,97 (3H, singlett);
3,78 (3H, singlett).
Forberedelsesforsøk 17
4, 5, 6, 7- tetrahydro- 4- keto- 5-( metoksykarbonylmetyl) tianaften
En løsning av 9,57 g 4,5,6,7-tetrahydro-4-ketotianaften i 30 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 3,29 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig suspensjon i mineralolje) i 30 ml dimetylformamid under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble avkjølt til 5°C, 16 ml dimetylkarbonat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En løsning av 6,6 ml metyl-bromacetat i 10 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i is-vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved inndampning under senket trykk. Resten ble løst i en blanding av 200 ml konsentrert vandig saltsyre og 200 ml iseddik, og løsningen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblan-dingen ble deretter inndampet til tørr tilstand under senket trykk, og resten ble løst i en blanding av 500 ml metanol og 2 ml konsentrert svovelsyre. Løsningen ble kokt med tilbakeløp i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved inndampning under senket trykk, og resten ble løst i etylacetat. Løsningen ble vasket etter tur med vann, med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og med en mettet vandig natrium-kloridløsning samt tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter fjernet ved inndampning under senket trykk. Resten ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av en 2:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 10,13 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDCl^) 6 ppm:
3,72 (3H, singlett);
7,06 & 7,38 (hver 1H, begge dubletter, J = 6,0Hz).
Forberedelsesforsøk 18
4, 5, 6, 7- tetrahydro- 5-( metoksykarbonylmetylmetyliden) tianaften
2,0 g natriumborhydrid ble tilsatt til en løsning av 10,13 g 4,5,6,7-tetrahydro-4-keto-5-(metoksykarbonylmetyl)tianaften (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 17) i 200 ml metanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. I løpet av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble løst i etylacetat, og den resulterende løsning ble vasket med en vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble tørket grundig under senket trykk og deretter acetylert ved 20 ml eddiksyreanhydrid i 40 ml pyridin. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble løst i etylacetat, og løsningen ble vasket etter tur med vann, med en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning samt med en mettet vandig natriumklorid-løsning. Den ble deretter filtrert, og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende løsning ble løst i 250 ml toluen, og løsningen ble kokt med tilbakeløp i nærvær av 0,7 g p-toluensulfonsyremonohydrat i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble løst i etylacetat, og den resulterende
løsning ble vasket med en vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av en 5:1 volumblanding av heksan og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 5,50 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDCl3) 6 ppm:
3,17 (2H, singlett);
3,67 (3H, singlett);
6,31 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 19
2- formyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 5-( metoksykarbonylmetyliden) tianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 10 ble 1,50 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 2,50 g 4,5,6,7-tetrahydro-5-(metoksykarbonylmetyliden) tianaf ten (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesforsøk 17) .
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
3,70 (3H, singlett);
6,29 (1H, singlett);
7,40 (1H, singlett);
9,75 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 20
4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2- hydroksymety1- 5-( metoksykarbonylmetyliden)-tianaften
0,26 g natriumborhydrid ble tilsatt til en løsning av 1,47 g 2-formyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-(metoksykarbonylmetyliden)tianaften (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 19) i en blanding av 3 0 ml metanol og 3 0 ml tetrahydrofuran. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble løst i etylacetat, og den resulterende løsning ble vasket med en vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og deretter konsentrert ved inn-dampning under senket trykk. Resten ble underkastet silikagel-søylekromatograf i under anvendelse av en 3:2 volumblanding av heksan og etylacetat, hvorved det ble oppnådd 1,24 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) ppm:
3,69 (3H, singlett);
6,24 (1H, singlett);
6,67 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 21
Metyl- 2- trimetylacetyl- 6, 7- dihydrotianaften- 5- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 11 ble 1,47 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans ved anvendelse av 3,8 g aluminiumklorid, 3,( g metyl-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 9) samt 2,7 ml pivaloylklorid.
NMR-spektrum (CDCl^) 5 ppm:
1,40 (9H, singlett);
3,82 (3H, singlett);
7,62 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 22
Metyl- 2-( 2, 2- dimetyl- l- hydroksyetyl)- 6, 7- dihydrotianaften- 5-karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 15 ble 1,05 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 1,47 g metyl-2-trimetylacetyl-6,7-di-hydrotianaf ten-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesforsøk 14).
NMR-spektrum (CDCl^) $ ppm:
0,95 (9H, singlett);.
3,75 (3H, singlett);
6,65 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 23
Metyl- 2- cykloheksylkarbonyl- 6, 7- dihydrotianaften- 5- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 11 ble 2,79 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans ved anvendelse av 2,56 g aluminiumklorid, 2,0 g metyl-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 9) samt 1,93 ml cykloheksankarbonyl-klorid.
NMR-spektrum (CDC13) ppm:
3,83 (3H, singlett);
7,52 (1H, singlett);
7,58 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 24
Metyl- 2- cykloheksylkarbonyl- 5- metoksykarbonyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro-tianaf ten- 5- karboksy lat
1,07 g metyl-2-cykloheksylkarbonyl-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 23) i metanol ble katalytisk redusert over 1,0 g 10% palladium-på-karbon i nærvær av katalytiske mengder eddiksyre og i en hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble deretter regulert til en pH-verdi på 8 ved tilsetning av en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Den resulterende løsning ble filtrert, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble løst i etylacetat, og løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 0,58 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:
3,75 (1H, singlett);
7,43 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 25
Metyl- 6, 7- dihydro-[( cykloheksyl)( hydroksy) metyl] tianaften- 5-karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 15 ble 1,42 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 1,72 g metyl-2-cykloheksylkarbonyl-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesforsøk 23).
Forberedelsesforsøk 26
Metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2-[( cykloheksyl)( hydroksy) metyl] tianaf ten- 5- karboksy lat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 24 ble 0,52 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 0,58 g metyl-6,7-dihydro-2-[(cykloheksyl) (hydroksy) metyl] tianaf ten-5-karboksy lat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 25).
NMR-spektrum (CDCl^) 5 ppm:
3,73 (3H, singlett);
6,60 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 27
5- hydroksymetyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften
En løsning av 3,20 g metyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften-5-karboksylat i 35 ml dietyleter ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,62 g litiumaluminiumhydrid i 30 ml dietyleter ved en temperatur på under 10°C. Etter 10 minutter ble natriumsulfatdeka-hydrat tilsatt, og blandingen ble omrørt. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert under anvendelse av et "Celite" 545 filter, fil-tratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble underkastet silikagelsøylekromatografi under anvendelse av en 2:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 2,59 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
3,53 (2H, dublett);
6,68 & 7,00 (hver 1H, begge dubletter, J = 6,0Hz).
Forberedelsesforsøk 28
5- metansulfonyloksymetyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften
En løsning av 1,00 ml ml metansulfonylklorid i 10 ml metylenklorid ble dråpevis tilsatt til en løsning av 1,09 g 5-hydroksymetyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 27) i en blanding av 30 ml metylenklorid og 2,71 ml trietylamin med is-vann under kjøling. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i is-vann og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket etter tur med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og med en vandig natriumkloridløsning. Den ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved søylekromato-graf i gjennom silikagel under anvendelse av en 3:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,38 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDCl^) 6 ppm:
2,98 (3H, singlett);
4,16 (2H, dublett, J = 5,0Hz);
6,72 & 7,05 (hver 1H, begge dubletter, J = 5,0Hz).
Forberedelsesforsøk 29
2- formyl- 5- metansulfonyloksymetyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften
En løsning av 1,18 g 5-metansulfonyloksymetyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 28) i 35 ml metylenklorid ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,96 g vannfritt aluminiumklorid i 40 ml metylenklorid ved
-3 0°C under en nitrogenatmosfære. En løsning av 0,54 ml diklormetylmetyleter i 20 ml metylenklorid ble deretter tilsatt, og blandingen ble deretter omrørt ved 0°C i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen helt i is-vann, omrørt i 1
time og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med en vandig natriumkloridløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved søylekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,85 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans.
NMR-spektrum (CDC13) ppm:
3,06 (3H, singlett);
4,24 (2H, dublett, „J = 5,0Hz);
7,4 6 (1H, singlett);
9,85 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 30
Metyl- 5- metansulfonyloksymetyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften- 2-karboksylat
En løsning av 0,40 g natriumkloritt i 5 ml vann ble tilsatt dråpevis til en løsning av 0,80 g 2-formyl-5-metansulfonyloksymetyl-4 , 5 , 6 , 7-tetrahydrotianaf ten (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesforsøk 29) og 1,77 g sulfaminsyre i 48 ml av en 5:1 volumblanding av dioksan og vann ved romtemperatur. Etter at den dråpevise tilsetning var fullført ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble løst i etylacetat, og løsningen ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og den resulterende rå rest ble løst i 150 ml metanol. Denne løsning ble kokt med tilbakeløp i 7 timer i nærvær av en katalytisk mengde konsentrert svovelsyre. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk og resten ble løst i etylacetat. Den resulterende løsning ble vasket etter tur med vann, med en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning samt med en vandig natriumkloridløsning. Den ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble underkastet søylekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 3:2 volumblanding av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,78 g av tittelforbindelsen som en oljeaktig substans .
NMR-spektrum (CDCl^) « ppm:
3,03 (3H, singlett);
3,86 (3H, singlett);
4,22 (2H, dublett);
7,48 (1H, singlett.
Forberedelsesforsøk 31
5- hydroksymetyl- 6, 7- dihydrotianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 27 ble 1,65 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 2,07 g metyl-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylat.
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
4,19 (2H, dublett, J = 6,0Hz);
6,41 (1H, triplett, J = 1,5Hz);
6,81 & 7,03 (hver 1H, begge dubletter, J = 5,0Hz).
Forberedelsesforsøk 32
5- metansulfonyloksymetyl- 6, 7- dihydrotianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 28 ble 1,07 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 1,14 g 5-hydroksymetyl-6,7-dihydrotianaften (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 31).
NMR-spektrum (CDCl^) a ppm:
3,02 (3H, singlett);
4,31 (2H, singlett);
6,45 (1H, triplett, J = 1,5Hz);
6,85 & 7,06 (hver 1H, begge dubletter, J = 5,0Hz).
Forberedelsesforsak 33
2- formyl- 5- metansulfonyloksymetyl- 6, 7- dihydrotianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 29 ble 0,82 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 0,99 g 5-metansulfonyloksymetyl-6,7-di-hydrotianaf ten (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 32).
NMR-spektrum (CDCl^j 6 ppm:
3,07 (3H, singlett);
4,33 (2H, singlett);
6,46 (1H, triplett, J = 1,5Hz);
7.49 (1H, singlett);
9,89 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 34
Metyl- 5- metansulfonyloksymetyl- 6, 7- dihydrotianaften- 2- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 30 ble 0,69 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 0,75 g 2-formyl-5-metansulfonyloksymetyl-6 , 7-dihydrotianaf ten (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesforsøk 33).
NMR-spektrum (CDCl3) 5 ppm:
3,02 (3H, singlett);
3,88 (3H, singlett);
4,30 (2H, singlett);
6,43 (1H, triplett, J = 1,5Hz);
7.50 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 35
6- hydroksymetyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 27 ble 3,91 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 4,85 g metyl-4,5,6,7-tetrahydrotia-naf ten-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelses-forsøk 4) .
NMR-spektrum (CDCl^) 5 ppm:
3,57 (2H, dublett, J = 6,0Hz);
6,69 & 7,00 (hver 1H, begge dubletter, J = 5,0Hz).
Forberedelsesforsøk 36
6- metansulfonyloksymetyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 2 ble 4,28 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 3,50 g 6-hydroksymetyl-4,5,6,7-tetra-hydrotianaf ten-6-karboksylat (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesforsøk 35).
NMR-spektrum (CDCl^) 6 ppm:
2,98 (3H, singlett);
4,17 (2H, dublett, J = 6,0Hz);
6,72 & 7,04 (hver 1H, begge dubletter, J = 5,0Hz).
Forberedelsesforsøk 37
2- formyl- 6- metansulfonyloksymetyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 29 ble 2,92 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 4,11 g 6-metansulfonyloksymetyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 26) .
NMR-spektrum (CDC13) s ppm:
3,05 (3H, singlett);
4,24 (2H, dublett, J = 5,0Hz);
7,46 (1H, singlett);
9,85 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 38
Metyl- 6- metansulfonyloksymetyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften- 2-karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 30 ble 2,19 g av tittelforbindelsen oppnådd som fargeløse nåler som smeltet ved 188-191°C fra 2,32 g 2-formyl-6-metansulfonyloksymetyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften-2-karboksylat (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 27).
NMR-spektrum (CDCl^) 5 ppm:
3,05 (3H, singlett);
3,86 (3H, singlett);
4,2 0 (2H, dublett, J = 5,0Hz);
7,48 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 39
6- hydroksymetyl- 4, 5- dihydrotianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 27 ble 1,19 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 1,64 g metyl-4,5-dihydrotianaften-6-karboksylat.
NMR-spektrum (CDC13) ppm:
4,22 (2H, dublett, J = 6,0Hz);
6,43 (1H, triplett, J = 1,5Hz);
6,71 & 7,02 (hver 1H, begge dubletter, J = 5,0Hz).
Forberedelsesforsøk 4 0
6- metansulfonyloksymetyl- 4, 5- dihydrotianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 28 ble 0,82 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 1,03 g 6-hydroksymety1-4,5-dihydrotia-naf ten (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 39).
NMR-spektrum (CDCl^) 6 ppm:
3,01 (3H, singlett);
4,33 (2H, singlett);
6,48 (1H, triplett, J = 1,5Hz);
6,81 & 7,06 (hver 1H, begge dubletter, J = 5,0Hz).
Forberedelsesforsøk 41
2- formyl- 6- metansulfonyloksymetyl- 4, 5- dihydrotianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 29 ble 0,49 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 0,73 g 6-metansulfonyloksymetyl-4,5-di-hydrotianaf ten (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 40).
NMR-spektrum (CDCl^) 5 ppm:
3,05 (3H, singlett);
4,31 (1H, singlett);
6,47 (1H, triplett, J = 1,5Hz);
7,50 (1H, singlett);
9,88 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 42
Metyl- 6- metansulfonyloksymetyl- 4, 5- dihydrotianaften- 2- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 30 ble 0,39 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 0,40 g 2-formyl-6-metansulfonyloksymetyl-4 , 5-dihydrotianaf ten (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesforsøk 41) .
NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:
3,02 (3H, singlett);
3,87 (3H, singlett);
4,29 (2H, singlett);
6,42 (1H, triplett, J = 1,5Hz);
7,49 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 43
5-( 2- hydroksyetyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 27 ble 3,75 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 4,50 g 5-metoksykarbonylmetyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften.
NMR-spektrum (CDCl^) 5 ppm:
3,85 (2H, kvartett, J = 6,5Hz);
6,68 & 7,00 (hver 1H, begge dubletter, J = 6,0Hz).
Forberedelsesforsøk 44
5-( 2- metansulfonyloksyetyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 28 ble 3,72 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 3,68 g 5-(2-hydroksyetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotianaften (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 43) .
NMR-spektrum (CDCl^) ppm:
2,91 (3H, singlett);
4,25 (2H, triplett, J = 6,0Hz);
6,73 & 7,07 (hver 1H, begge dubletter, J = 5,0Hz).
Forberedelsesforsøk 45
5-( 2- metansulfonyloksyetyl)- 2- formyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 29 ble 2,29 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 3,51 g 5-(2-metansulfonyloksyetyl)-4,5,6,7-tetrahydrotianaften (fremstilt som beskrevet i for-beredelsesforsøk 44).
NMR-spektrum (CDCl3) ppm:
3,06 (3H, singlett);
4,19 (2H, triplett, J = 6,5Hz);
7,44 (1H, singlett,);
9,8 8 (1H, singlett).
Forberedelsesforsøk 4 6
Metyl- 5-( 2- metansulfonyloksyetyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotianaften-2- karboksylat
Ved å benytte samme fremgangsmåte som beskrevet i for-beredelsesforsøk 30 ble 1,93 g av tittelforbindelsen oppnådd som en oljeaktig substans fra 2,13 g 5-(2-metansulfonyloksyetyl)-2-formyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften (fremstilt som beskrevet i forberedelsesforsøk 45).
NMR-spektrum (CDCl^ ppm:
3,04 (3H, singlett);
3,88 (3H, singlett);
4,19 (2H, triplett, J = 6,5Hz);
7,50 (1H, singlett).
Forsøk 1
Inhibering av trom boksan A., syntetase
Platemikrosomfraksjonen ble separert fra kanin- og menneske- blod ved metoden til Needleman et al. (Needleman et al., Science, Vol. 193, 1976, p. 163).
Den mikrosomale TXA2 syntetaseaktivitet i nærvær av forskjellige av forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i forskjellige konsentrasjoner ble utprøvet ved en modifisering av metoden til Kayama et al. (Kayama et al., Prostaglandins, Vol. 21, 1981, p. 543) ved inkubering av mikro-somfraksjonene med merket 1-||-arakidonsyre i en konsentrasjon på 0,1 mM i 1 minutter ved 22°C, til et sluttvolum på 0,2 ml, til et sluttvolum på 0,2 ml. Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning Fremkallingsløsningsmiddelet ved kromatografien var en 90:8:1:0,8 volumblanding av kloroform, metanol, eddik syre og vann. Den inhiberte aktivitet til forbindelsen som ble undersøkt ble bestemt ved minskningen i radioaktivitet TXB2~fraksjonen (TXA2 hydrolyseres til det mere stabile TXB2). Resultatene er vist i de etterfølgende tabeller 1-3 som IC5Q, dvs den konsentrasjon som er nødvendig for å inhibere aktiviteten av tromboksansyntetase med 50%.
I tillegg til forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ble aktiviteten til den kjente forbindelse Dazoxiben, hvis systematiske betegnelse er 4-(2-(1-imidazolyl)etoksy)benzosyrehydroklorid og som er beskrevet i GB-patentpublikasjon 2.038.821, også testet. Forbindelsene som ble anvendt var følgende: Forbindelse A = 4,5,6,7-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)metyltianaften-6-karboksylsyrehydroklorid, fremstilt som ifølge eksempel 17.
Forbindelse B = natrium-4,5-dihydro-2-(1-imidazolylJmetyl-tianaften-6-karboksylat, fremstilt ifølge eksempel 2.
(Natriumsalt av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1.)
Forbindelse C = 4,5,6,7-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)metyltianaften-5-karboksylsyrehydroklorid, fremstilt ifølge eksempel 21.
Forbindelse D = Natrium-4,5-dihydro-(i-imidazolyl)benzyl)t-ianaften-6-karboksylattrihydrat, fremstilt ifølge eksempel 4.
Forbindelse E = 4,5,6,7-tetrahydro-2-((3-pyridyl)metyl)-tianaften-6-karboksylat-hydroklorid, fremstilt ifølge eksempel 14.
Forbindelse F = 2(5-(1-imidazolyl)metyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften)karboskylsyrehydroklorid, fremstilt som ifølge eksempel 37.
Resultatene ved anvendelse av kaninplatemikrosomer er angitt for forbindelsene A-B-C i tabell 1 og for forbindelsene D-E—F i tabell 2.
Resultatene ved anvendelse av menneskeplatemikrosomer er angitt i tabell 3.
Det vil fremgå av resultatene at forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppviser en vesentlig større aktivitet enn det den kjente forbindelsen Dazoxiben gjør, og særlig er som vist i tabell 3 aktiviteten aktiviteten til forbindelsens fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen mot tromboksansyntetase fra menneskemikrosomer ca.
20 ganger høyere enn Dazoxibens aktivitet.
Forsøk 2.
Antitrombotisk aktivitet i kaniner.
Denne test ble utført ved en modifikasjon av emtoden til Silver et al., (Science, Vol. 183, 1974, p. 1085). Forsøksdyrene som ble benyttet var japanesiske hvite hannkaniner med kroppsvekt på ca. 3 kg.
Til hver gruppe av kaniner ble testforbindelsen administrert oralt i en hensiktsmessig dose, og deretter, 1 time etter oral administrering, ble hver gitt 1,3 mg/kg arakidonsyre ved intravenøs injeksjon. Fosøksdyrene ble iaktatt og plutselig død i testperioden ble registrert. ED^g ble bestemt med Probits metode.
Kaniner som ikke hadde fått medisin ble benyttet som en kontroll, uten administrering av noen testforbindelse, men disse var alle døde i løpet av atskillige minutter etter injiseringen av arakidonsyre, som et resultat av pulmonar tr;omboembolisme.
Resultatene, uttrykt som ED5q er som angitt i tabell 4 nedenfor. I denne tabell er forbindelsene ifølge oppfinnelsen angitt slik som i forsøk 1.
Resultatene ovenfor indikerer en aktivitet som er 5 til 10 ganger høyere enn for den kjente forbindelse Dazoxiben.
Forsøk 3
Toksisitet overfor mus.
De nedenfor angitte forbindelser, og som var fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ble administrert oralt til mus for å undersøke forbindelsenes akutte toksisitet. Forbindelsene ble administrert i to doseringer, dvs i 300 og 1000 mg pr. kg. kroppsvekt, til grupper på 5 forsøksdyr. Resultatet er angitt som antall døde individer pr. gruppe på 5 etter et gitt tidsrom.
Forbindelser anvendt ved forsøkene:
1: 2- (1-imidazolyl)metyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften- 6-karbok syl syre. 2: 2-(2-(1-imidazolyl)ety1-4,5,6,7-tetrahydrotianaften- 6-karbok sylsyre. 3: 2-(l-imidazolyl)metyl-4,5-dihydrotianaften-6-karboksylsyre. 4: 2-(2-(1-imidazolyl)ety1-4,5-dihydrotianaften-6-karboksylsyre. 5: 2-(1-imidazolyl)metyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften- 5-karboksylsyre. 6 : 2-(3-pyridyl)metyl-4,5,6,7-tetrahydrotianafte- 5-karboksylsyre. 7: 2-(l-imidazolyl)metyl-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylsyre. 8: 2-(-(1-imidazolyl)benzyl)-6,7-dihydrotianaften-5-karboksyl syre. 9: 2-(2-(1-imidazolyl)etyl)-6,7-dihydrotianaften-5-karboksylsyre 10: 5-(1-imidazolyl)metyl-4,5,6,7-tetrahydrotianaften- 2-karboksylsyre
Disse forsøk 3 viser at oral administrering av forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen medfører meget lav dødelighet.
Resultatene av den ovenfor angitte forsøksrekke viser at forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inhiberer tromboksansyntetase av blodplatemikrosomer hos pattedyr, inkludert mennesker, og at de dessuten utøver sterke og spesifikke inhiberende aktiviteter mot biosyntetase av TXA2> Nærmere bestemt kan biosyntese av TXA2 inhiberes 50% med en konsentrasjon av forbindelsen i størrelsesorden 10 — 8 molar. Men forbindelsene har meget dårlige inhiberende aktiviteter mot syklooksygenase og mot prostacyklinsyntetase og inhiberer således ikke dannelsen av andre prostaglandinderivater.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen (I): hvor 1 2 den ene av A og A er en gruppe med formelen -Z-Y hvor Y er en imidazolyl- eller pyridylgruppe og Z er en metylen-^ etylen-, trimetylen- eller vinylengruppe eller en metylen-, etylen, trimetylen- eller vinylengruppe som inneholder minst én substituent valgt blant C^-Cg-cykloalkyl, tienyl, fenyl eller naftyl hvor fenyl- eller naftylgruppen kan være substituert med en eller flere C^-C^-alkyl-, C^-C4~alkoksy, nitro-, cyano-, aminogruppen eller halogenatomer, 1 2 mens den annen av A og A er en gruppe med formelen -W-COOH, hvor W er en direkte binding, en metylengruppe, en metingruppe, en etylengruppe, eller en vinylengruppe under forutsetning av at W bare er metingruppen når A'*" er gruppen med formelen -Z-Y, A 2 befinner seg i 5- eller 6-stillingen i tianaftensystemet, idet hver stiplet linje angir en enkelt eller dobbelt karbon-karbonbinding mellom 4- og 5- eller 6- og 7-stillingene slik at når A 2 er i 5-stillingen er der en enkelt binding mellom 6- og 7-stillingene og nå# r A 2 er i 6-stillingen er der en enkelt binding mellom 4- og 5- stillingene, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (II): hvor de stiplede linjer er som angitt ovenfor, den ene av 12 1 B og B er gruppen med formelen -W-COOH representert ved A eller A 2, eller en slik gruppe hvor karbonksygruppen er beskyt-12 • tet, og den annen B og B er en aktiv gruppe, såsom en hydroksy-, halogen, lavere alkansulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe, eller er et karbonylderivat av Z, eller Z er som definert, omsettes med en imidazolyl- eller pyridylgruppe, for inn-føring av imidazolyl- eller pyridylgruppen Y i forbindelsen og at den resulterende forbindelse om nødvendig i reduseres og/eller hydrolyseres og/eller underkastes fjerning av beskyttelsesgrupp-en, og hvor saltene om nødvendig fremstilles på kjent måte, fortrinnsvis ved reaksjon med en egnet syre eller base.
2. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av natrium-4,5-dihydro-2-(1-imidazolylJraetyltianaften-6-karboksylat, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
3. Analogifremgangsmåte i samsvar med krav 1 til fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydro-2-(1-imidazolylJmetyltianaften-6-karboksy 1-syrehydroklorid, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
NO870319A 1986-01-28 1987-01-27 Analogifremgangsmaate til fremstilling av tianaftenderivater. NO166644C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1650186 1986-01-28
JP61228769A JPH0696577B2 (ja) 1986-09-27 1986-09-27 チアナフテン誘導体およびその製造法

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO870319D0 NO870319D0 (no) 1987-01-27
NO870319L NO870319L (no) 1987-07-29
NO166644B true NO166644B (no) 1991-05-13
NO166644C NO166644C (no) 1991-08-21

Family

ID=26352848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO870319A NO166644C (no) 1986-01-28 1987-01-27 Analogifremgangsmaate til fremstilling av tianaftenderivater.

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4847272A (no)
EP (1) EP0240107B1 (no)
KR (1) KR920002129B1 (no)
CN (1) CN1023013C (no)
AT (1) ATE66476T1 (no)
AU (1) AU591750B2 (no)
CA (1) CA1301172C (no)
DE (1) DE3772235D1 (no)
DK (1) DK45987A (no)
ES (1) ES2038654T3 (no)
FI (1) FI95252C (no)
HU (1) HU207313B (no)
IE (1) IE59655B1 (no)
NO (1) NO166644C (no)
SU (1) SU1739848A3 (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2990563A (en) * 1958-12-03 1961-07-04 Guild Molders Applicator device
US4992090A (en) * 1988-06-13 1991-02-12 Ciba-Geigy Corporation Herbicidally active 5,6-dihydrocyclopentathiophenyl-imidazole derivatives
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (no) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
EP0690054B1 (en) * 1994-06-30 2002-11-20 Kuraray Co., Ltd. 1-Amino-2-cyclohexene derivatives and production process therefor
WO1999064425A1 (en) * 1998-06-09 1999-12-16 Neurogen Corporation Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US8377377B2 (en) * 2005-05-24 2013-02-19 Lee H. Angros In situ heat induced antigen recovery and staining apparatus and method
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK471479A (da) 1978-12-13 1980-06-14 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
GR75101B (no) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
US4611059A (en) * 1982-10-12 1986-09-09 The Upjohn Company Pyridyl-substituted benzothiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
EP0240107B1 (en) 1991-08-21
FI95252B (fi) 1995-09-29
HU207313B (en) 1993-03-29
ES2038654T3 (es) 1993-08-01
FI95252C (fi) 1996-01-10
IE870217L (en) 1987-07-28
CN1023013C (zh) 1993-12-08
CA1301172C (en) 1992-05-19
NO166644C (no) 1991-08-21
AU591750B2 (en) 1989-12-14
DE3772235D1 (de) 1991-09-26
FI870373L (fi) 1987-07-29
DK45987D0 (da) 1987-01-28
DK45987A (da) 1987-07-29
NO870319D0 (no) 1987-01-27
US4847272A (en) 1989-07-11
CN87102672A (zh) 1987-11-04
NO870319L (no) 1987-07-29
AU6811487A (en) 1987-07-30
KR870007153A (ko) 1987-08-17
KR920002129B1 (ko) 1992-03-12
EP0240107A1 (en) 1987-10-07
FI870373A0 (fi) 1987-01-28
HUT43593A (en) 1987-11-30
ATE66476T1 (de) 1991-09-15
IE59655B1 (en) 1994-03-09
US5021444A (en) 1991-06-04
SU1739848A3 (ru) 1992-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH04243877A (ja) チオキソ複素環式化合物、その製造方法、ロイコトリエンが介在する疾患および症状の治療において使用するためのこの化合物を有する医薬品
PL140463B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 1-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl-alkenocarboxylic acids
US4665188A (en) Certain [(1-imidazolyl)-lower-alkylene]-tetrahydronaphthalenecarboxylic acids or corresponding idan-carboxylic acids which are thromboxane A2
AU2017201415B2 (en) Process for the preparation of c-fms kinase inhibitors
NO166644B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av tianaftenderivater.
US4829081A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4921866A (en) 1,3-dioxanes
EP0221601B1 (en) [[[(3-Pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkanoic acids and esters
WO1993022305A1 (en) Tetronic, thiotetronic and tetramic acid derivatives as phospholipase a2 inhibitors
US4775684A (en) 1,3-dioxane ethers
JPH03128373A (ja) 二環式誘導体、その製造方法およびロイコトリエン誘因性疾患または症状の治療に用いる医薬組成物
NO861867L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksensyrer.
US4925869A (en) Therapeutic agents
BE1009376A4 (fr) Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.
JPH05310724A (ja) クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体
US5478843A (en) Thiazole derivatives
JPH03170476A (ja) 抗炎症フラノン誘導体およびその用途
NO303781B1 (no) AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksan-alkensyrederivater
HU209694B (en) Process for preparing 5-0-benzyl-3-[(benzyloxi-methyl]-1,3-dideoxi-d-ribofuranose and it&#39;s derivatives acylated with sulphonic acids in position 2

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JULY 2002