CZ283969B6 - Způsob výroby (+)-6-kyano-3, 4-dihydro-2, 2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-olu - Google Patents
Způsob výroby (+)-6-kyano-3, 4-dihydro-2, 2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-olu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283969B6 CZ283969B6 CS903629A CS362990A CZ283969B6 CZ 283969 B6 CZ283969 B6 CZ 283969B6 CS 903629 A CS903629 A CS 903629A CS 362990 A CS362990 A CS 362990A CZ 283969 B6 CZ283969 B6 CZ 283969B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hours
- compound
- temperature
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Způsob výroby /.+-./-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-/2-oxo-1-pyrrolodinil/-2H-1-benzopyran-3-olu vzorce Vi reakcí 4-kyanofenolu vzorce I s isoprenem za teploty 30 až 120 .sup.o.n.C v rozpouštědle v přítomnosti alkalických kovů a/nebo katalyzátorů tapu Lewisovy kyseliny za vzniku 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyranu vzorce II, který se potom za teploty od 40 do 150 .sup.o.n.C v rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru a/nebo oxidačního činidla nebo bromací v benzylové poloze a následnou dehydrobromací získané sloučeniny vzorce X převede na 6-kyano-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran vzorce III a ten se a/ nechá reagovat s perkyselinou v rozpouštědle za teploty 0 až 20 .sup.o.n.C za vzniku 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl -3,4-epoxy-2H-1-benzopyranu, který se nechá reagovat s 2-pyrrolidonem v přítomnosti alkalických kovů za teploty od 20 do 100 .sup.o.n.C, za vzniku konečného produktu, sloučeniny vzorce VI, nebo b/ nechá reagovat sloučenina vzorce III s N-bromsukcinimidem ŕ
Description
Tento vynález je zaměřen na nový způsob výroby (±)-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyltrans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-l-benzopyran-3-olu vzorce VI
(VI), který je znám jako kromakalim (BLR - 34 915).
Kromakalim je antihypertenzní prostředek nového mechanizmu účinku. Tento prostředek náleží do periferní skupiny antihypertenzních prostředků a účinkuje otevřením draslíkových kanálků v buňkách hladkého svalstva a přitom brání, aby docházelo k akumulaci elektrického potenciálu membránami. Proto tato látka patří k aktivátorům draslíkových kanálků [Drugs of the Future 11, 175 (1986), 12. 284 (1987), 13, 269 (1986), 14, 276 (1989)].
Pro výrobu kromakalimu a jeho analogů je známo několik metod, viz J. M. Evans a kol.: J. Med. Chem. 26, 1582 (1983), J. M. Evans a kol.: J. Med. Chem. 27. 1127 (1984),
V. A. Ashwood a kol.: J. Med. Chem. 29. 2194 (1986), EPO 0 009 912, EPO 0 046 652, EPO 0 076 075, EPO 0 093 535, EPO 0 120 426, EPO 0 120 427, EPO 0 120 426, EPO 0 126 311, EPO 0 126 350, EPO 0 126 367, EPO 0 136 134, EPO 0 173 648, EPO 0 271271, EPO 0 274 821, EPO 0 277 611, EPO 0 286 975, PCT WO 85 00602, PCT WO 85 01290, PCT WO 68 00822.
Podle EPO 0 076 075, popisujícího možnosti výroby kromakalimu, se 4-kyanofenol vzorce I
(I) nechá reagovat s 3-chlor-3-methylbutinem za vzniku propargyletheru vzorce IX
(IX), který se potom podrobí reakci, vedoucí k uzavření kruhu, za vzniku 6-kyano-2,2-dimethyl-2H1-benzopyranu vzorce III
CZ 283969 Β6
(III).
Sloučenina vzorce III se potom převede přes 6-kyano-trans-3-brom-3,4—dihydro-2,2dimethyl-2H-l-benzopyran-4-ol na 6-kyano-3,4-dihydro-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyran vzorce V
(V).
Ze sloučeniny vzorce V se může získat konečný produkt vzorce VI třemi navzájem nezávislými cestami.
1. Sloučenina vzorce V se nechá reagovat s amoniakem za vzniku 6-kyano-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-amino-2H-l-benzopyran-3-olu vzorce VII
(VII), který se potom nechá reagovat s chloridem kyseliny 4-chlormáselné za vzniku sloučeniny vzorce VIII
(VIII) a tato sloučenina se podrobí působení systému natriumhydrid-tetrahydrofuran za uzavření kruhu.
2. Sloučenina vzorce V se nechá reagovat s kyselinou 4-aminomáselnou v systému, tvořeném hydrogenuhličitanem sodným a ethanolem, a uzavření kruhu má za výsledek konečný produkt vzorce VI.
-2CZ 283969 B6
3. Sloučenina vzorce V se nechá reagovat s 2-pyrrolidonem v přítomnosti natriumhydridu a dimethylsulfoxidu. Získá se tak sloučenina vzorce VI.
Když autoři tohoto vynálezu reprodukovali pracovní příklady z EPO 0 076 075, zjistili tyto okolnosti:
- 4-kyanofenol reaguje s 3-chlor-3-methylbutinem v přítomnosti natriumhydridu, benzyltrimethylamoniumhydroxidu vody a dichlorbutanu za teploty místnosti po dobu 5 až 6 dní, podle patentového popisu se propargylether vzorce IX může získat ve výtěžku 69 %. Při několikanásobném opakování reakce mohlo být dosaženo pouze 46 až 50 % výtěžku. Reakce byla prováděna v acetonu, dimethylsulfoxidu. Ν,Ν-dimethylformamidu, jako v rozpouštědle, v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu draselného za teploty 50 až 150 °C a po reakční době 3G až 4G hodin se podařilo dosáhnout výtěžku 40 až 55 %. Další problém spočívá v tom, že toliko 3-hydroxy-3-methylbutin je komerčně dostupná látka a podle zkušeností autorů tohoto vynálezu se 3-chlor-3-methylbutin může vyrobit z této látky pouze ve výtěžku 55 až 60 % obtížnou reakcí. 3-Chlor-3-methylbutin je sloučenina o malé stálosti, stáním se rozkládá a současně dochází k polymeraci během alkylační reakce, nebo se rozkládá za vyšší teploty. Může se uvést, že reakce 4-kyanofenolu vzorce I a 3-chlor-3-methylbutinu vede k propargyletheru vzorce IX, který se dostane ve výtěžku pouze 45 až 55 %. Tato sloučenina se podrobí reakci k uzavření kruhu v o-dichlorbenzenu a získá se 6-kyano-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran vzorce III ve výtěžku 80 %, podle EPO 0 076 075. Podle zkušeností autorů tohoto vynálezu reakce se může provést s výtěžkem nejvýše 70 % a čištění produktu vzorce III je komplikovaný postup a může se provádět destilací za sníženého tlaku nebo sloupcovou chromatografií. Touto reakcí se chromenové deriváty vzorce III mohou získat ve výtěžku 35 %, vztaženo na 4kyanofenol vzorce I, a ve výtěžku 23 %, vztaženo na 3-chlor-3-methylbutin.
- 3-Brom-4-hydroxyderiváty vzorce IV
OH
(IV) by podle EPO 0 076 075 mělo být možné vyrobit zchromenu vzorce III v systému, tvořeném dimethylsulfoxidem a vodou, ve výtěžku 90 %. Podobně by měl být získán epoxid vzorce V ve výtěžku 90 % reakcí 3-brom-4-hydroxyderivátu vzorce IV s hydroxidem sodným v přítomnosti směsi dioxanu a vodv jako rozpouštědel, takže by mělo být možné reprodukovat konverzi (III)-> (IV)-> (V).
- Výroba konečného produktu vzorce VI, prováděná tímto způsobem, se zdá nejjednodušší metodou, to znamená, že epoxid vzorce V se nechá reagovat s 3-pyrrolidinem v přítomnosti natriumhydridu a dimethylsulfoxidu. Autoři tohoto vynálezu s překvapením zjistili, že se jako reakční směs dostane složitý systém a chromatografií na tenké vrstvě se může stanovit 6 až 8 složek v souměřitelném množství. Reakce byla několikanásobně opakována a konečný produkt vzorce VI se podařilo vyrobit s výtěžkem pouze 20 až 25 % složitou sloupcovou chromatografií, na rozdíl od výtěžku 60 %, uvedeného v popise vynálezu.
Podle postupu, popsaného v EPO 0 076 075, se konečnný produkt vzorce VI mohl vyrobit pouze ve výtěžku 22 až 26 %, vztaženo na 4-kyanofenol vzorce I a postup, jestliže byl opakován vlastními experimenty autorů tohoto vynálezu, se dařilo provádět s výtěžkem toliko 6 až 8 %.
-3CZ 283969 B6
Proto způsob, uvedený v EPO 0 076 075, není vhodný pro průmyslovou výrobu kromakalimu vzorce VI.
Předmětem tohoto vynálezu je vypracování nového ekonomicky a průmyslově vhodného způsobu výroby kromakalimu vzorce VI. Tento vynález je zaměřen na nový způsob výroby (+)6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-l-benzopyran-3-olu vzorce VI, při kterém se vychází z 4-kyanofenolu vzorce I a který spočívá v tom, že se 4kyanofenol vzorce I nechá reagovat s isoprenem za vzniku 6-kyano-2,2-dimethyl-3,4-dihydro2H-l-benzopyranu vzorce II (Π), který se potom převede na 6-kyano-2,2-dimethyl-2H-benzopyran vzorce III, jenž se buď převede na epoxid vzorce V v jednom stupni a získaný epoxid vzorce V se přemění na konečný produkt vzorce VI, nebo se sloučenina vzorce III převede na 3-brom-4-hydroxyderivát vzorce IV, jenž se potom v jednom stupni přemění na konečný produkt vzorce VI.
Nejdůležitější základ vynálezu autorů tohoto řešení spočívá v tom, že autoři zjistili, že reakcí 4kyanofenolu s isoprenem za mírných podmínek se získá nová sloučenina vzorce II, 6-kyano-3,4dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran, ve vynikajícím výtěžku. Je známo, že reakce substituovaných fenolů a isoprenu v přítomnosti alkalických kovů, s výhodou draslíku, a Lewisových kyselin, s výhodou chloridu hlinitého, v aromatických rozpouštědlech, s výhodou v benzenu, za teploty 60 až 100 °C v průběhu 6 až 10 hodin vedou k substituovaným 3,4dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyranům ve výtěžku 80 až 90 % [L. Bolzoni a kol.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17, 684 (1978)]. Podle japonských patentových spisů č. 40 637/60, 43 039/80 a 15 411/80, reakcí alkoxyfenolů a isoprenu při kysele katalyzované reakci se podobně mohou v kvantitativním výtěžku dostat alkoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyrany. Jako kyselina se může použít kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina orto-fosforečná, kyselina chloristá, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, a jako rozpouštědlo se může použít rozpouštědlo nemísitelné s vodou, jako například hexan, benzen, toluen a chloroform, stejně jako chlorid uhličitý, které jsou vhodné. Reakce může přebíhat za teploty 30 až 120 °C po dobu 5 až 15 hodin. Podle experimentů, provedených autory tohoto vynálezu, pokud se nechá reagovat 4-kyanofenol vzorce I s isoprenem za uvedených reakčních podmínek, 6kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl—2H-l-benzopyran se získá ve výtěžku 90 až 95 %. Podle znalostí autorů vynálezu je 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran nová sloučenina. Převedení sloučeniny vzorce II na 6-kyano-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran vzorce III se může provést několika navzájem nezávislými cestami:
1. Sloučenina vzorce II se brómuje do benzylové polohy působením N-bromsukcinimidu v halogenalkanech v přítomnosti stopy peroxidu. 6-Kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyM-brom2H-l-benzopyran vzorce X
-4CZ 283969 B6
(X) se vytvoří takřka kvantitativně a může se podobně ve skoro kvantitativním výtěžku dehydrobromovat působením alkoxidů alkalických kovů, čímž se vyrobí 6-kyano-2,2-dimethyl2H-l-benzopyran vzorce III.
2. Nová sloučenina vzorce II se může oxidovat v jednom stupni v takřka kvantitativním výtěžku za použití octanu olovičitého v ledové kyselině octové nebo s DDQ v nepolárním rozpouštědle.
Další základní znak tohoto vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina vzorce III může v jednom stupni epoxidovat na derivát vzorce V za použití perkyselin v přítomnosti rozpouštědla halogenalkanového typu [M. Bartók a K. L. Láng: Oxiranes, kap. 14, 610-618, v: The Chemistry of Functional Groups (vyd. S. Patai), dopl. E, část 2, Intersci. Publ. John Wiley and Sons (1980)].
Konečný produkt vzorce VI se může vyrobit z epoxidu vzorce V v přítomnosti alkalického kovu, s výhodou sodíku, nebo alkoxidů alkalického kovu, v výhodou terc.-butoxidu draselného, reakcí s 2-pyrrolidonem, sloužícím také jako rozpouštědlo, za teploty 25 až 70 °C v průběhu 5 až 8 hodin ve výtěžku 90 %.
Pokud se 3-brom^l-hydroxyderivát vzorce IV vyrábí ze sloučeniny vzorce III za použití Nbromsukcinimidu, potom se reakce provádí ve směsi rozpouštědel, tvořené tetrahydrofuranem nebo 1,4-dioxanem a vodou. Autoři tohoto vynálezu dále zjistili, že když se nechá reagovat 3brom—4-hydroxyderivát vzorce IV s 2-pyrrolidonem, sloužícím také jako rozpouštědlo, v přítomnosti alkoxidů alkalického kovu, s výhodou terc.-butoxidu draselného, za teploty mezi 25 a 70 °C, potom se konečný produkt vzorce VI může získat během 6 až 12 hodin v takřka kvantitativním výtěžku.
Uvedeno v souhrnu, tento vynález je zaměřen na nový způsob výroby (±)-6-kyano-3,4dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-I-benzopyran-3-olu vzorce VI z 4—kyanofenolu vzorce I, reakcí 4-kyanofenolu vzorce I s isoprenem za teploty od 30 do 120 °C v přítomnosti rozpouštědla, za přítomnosti alkalického kovu a/nebo katalyzátoru, za vzniku 6kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyranu vzorce II, který se potom převede na 6kyano-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran vzorce III za teploty mezi 40 a 150 °C v rozpouštědle za použití katalyzátoru a/nebo oxidačního činidla, nebo bromací v benzylové poloze a dehydrobromací sloučeniny vzorce X a
a) výrobou 6-kayno-3.4—dihyro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu vzorce V v jednom stupni za teploty mezi 0 a20°C při použití perkyseliny v rozpouštědle a převedení získané sloučeniny vzorce V na konečný produkt vzorce VI reakcí sloučeniny vzorce V s 2pyrrolidonem v přítomnosti alkalických kovů nebo alkoxidů alkalických kovů za teploty mezi 20 a 100°C
b) reakcí sloučeniny vzorce III s N-bromsukcinimidem v rozpouštědle za teploty od 20 do 100 °C za vzniku 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-3-brom—4-hydroxy-2H-l-benzopyranu vzorce IV, který se potom nechá reagovat s 2-pyrrolidonem v přítomnosti alkalických
-5CZ 283969 B6 kovů nebo alkoxidů alkalických kovů za teploty od 20 do 100 °C za vzniku konečného produktu vzorce VI.
Tento vynález má výhody, které se uvádějí dále.
- 4-kyanofenol vzorce I reaguje jednoznačně s isoprenem ve skoro kvantitativním výtěžku,
- isopren není nákladný a představuje průmyslově snadno dostupný meziprodukt,
- chromen vzorce III se může dostat jednoznačně probíhajícími reakcemi v dobrém výtěžku a může se čistit krystalizaci (a jak se předpokládá, vakuovou destilací podle údajů, popsaných v EPO 0 076 075),
- epoxid vzorce V se může získat podle tohoto vynálezu ve vysoké čistotě v krystalické formě,
- konečný produkt vzorce VI se může získat za mírných reakčních podmínek (přičemž není zapotřebí používat nákladného natriumhydridu a dimethylsulfoxidu, který je nebezpečný pro životní prostředí a může způsobit obtíže, když se s ním manipuluje),
- čištění produktu a zpracování reakční směsi se provádí jednoduše,
- použitá rozpouštědla se mohou odstranit destilací a mohou se recirkulovat,
- reakční směs se může snadno zpracovat a reakční násada se může zvětšovat,
- produkce v průmyslovém měřítku nevyžaduje zvláštního vybavení a reakce se mohou provádět v průmyslových zařízeních, která jsou obvyklého provedení.
Podle nového způsobu se kromakalim může získat ve výtěžku 55 až 65 %, vztaženo na 4kyanofenol vzorce I, na rozdíl od maximálního výtěžku 6 až 6 %, uvedeného v EPO 0 076 075 a reprodukovaného autory tohoto vynálezu.
Tento vynález je blíže ilustrován dále popsanými příklady.
Příklad 1
Způsob výroby sloučeniny vzorce II
5,95 g (0,05 mol) 4-kyanofenolu a 13,3 g (0,1 mol) chloridu hlinitého se rozpustí ve 200 ml bezvodého benzenu. Za intenzivního míchání se přikape 10 ml (0,1 mol) isoprenu a 50 ml absolutního benzenu. Reakční směs se vaří po dobu 6 hodin. Potom se reakční směs ochladí a přidá se k ní 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se promývá do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 17,29 g (92 %) bezbarvého oleje, n24 D = 1,5475.
Analýza:
vypočteno: 76,98 % C, 6,99 % H, 7,48 %N, nalezeno: 76,80 % C, 7,07 % H, 7,40 %N.
PMR (CDCI3): 1,35 (6 H, s, 2CH3), 1,83 (2 H, t, J = 7 Hz. 3-CH2), 2,80 (2 H, t, J = 7 Hz, 4CH2), 6,80 (1H, dd, 1^8 Hz, J2 = 1 Hz, 7-H), 7,34 (2 H, m, 5-H a 8-H).
MS (El): 187 (60 %, M'), 172 (79 %), 158 (32 %), 144 (12 %), 132 (100 %), 116(15 %).
-6CZ 283969 B6
Příklad 2
Způsob výroby sloučeniny vzorce X
19,7 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce II se rozpustí ve 200 ml chloridu uhličitého a přidá se 16,7 g (0,105 mol) N-bromsukcinimidu a 1 g dibenzoylperoxidu.
Reakční směs se vaří po dobu 5 hodin. Poté se ochladí, vysrážený sukcinimid se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 200 ml chloridu uhličitého a spojené organické vrstvy se promyjí do neutrální reakce a vysuší síranem sodným. Odstraní se rozpouštědlo a získá 25 g (94 %) krystalické látky. Teplota tání: 78 až 79 °C.
Analýza:
vypočteno: 56,16 % C, 4,54 % H, 30,02 % Br, 5,26 %N, nalezeno: 56,00 % C, 4,60 % H, 30,10 % Br, 5,20 %N.
PMR (DMSO - d6): 1,29 (3H, s, CH3), 1,47 (3H, s, CH3), 2,26-2,69 (2H, m, 3-CH?), 5,76 (1H, m, Br-CH), 6,93 (1H, d, J = 10 Hz, 8-H), 7,64 (1H, dd, Ji = 10 Hz, J? = 2 Hz, 7-H), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz, 5-H).
Příklad 3
Způsob výroby sloučeniny vzorce III
26,6 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce X se rozpustí ve 300 ml benzenu a 11,2 g (0,1 mol) tercbutoxidu draselného se přidá k tomuto roztoku. Reakční směs se vaří po dobu 4 hodin. Potom se ochladí a třikrát promyje vždy 200 ml vody a vysuší síranem sodným. Po odpaření se dostane
17.5 g (95 %) krystalické látky.
Teplota tání: 45 až 47 °C.
IČ (KBr): 2230 cm'1. [Teplota tání uváděná v literatuře: 36 až 37 °C (M. Harfenist a E. Thom: J. Org. Chem. 841 (1972).]
Příklad 4
Způsob výroby sloučeniny vzorce III
26.6 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce X se rozpustí ve 250 ml benzenu a přidá se 75,5g (0,1 mol) 90 % ethoxidu sodného. Reakční směs se vaří po dobu 6 hodin. Následující výrobní postup je jako v příkladě 3. Dostane se 17 g (92 %) pevné látky, která má teplotu tání 45 až 46 °C.
Příklad 5
Způsob výroby sloučeniny vzorce II
K míchané směsi 220 g 48% roztoku kyseliny sírové a 200 g chloroformu se přidá 11,9 g (0,1 mol) 4-kyanofenolu. Poté se za teploty místnosti přidá 14 g (0,2 mol) isoprenu a reakční směs se intenzivně míchá za teploty 60 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí, vrstvy se oddělí a organická vrstva se dvakrát promyje vždy 100 ml vody, dvakrát vždy 150 ml 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 100 ml vody. Směs se potom vysuší síranem
-7CZ 283969 B6 sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 17,7 g (95 %) bezbarvého oleje, jehož fyzikální konstanty a spektrální údaje jsou identické s parametry, které jsou uvedeny v příkladě 1.
Příklad 6
Způsob výroby sloučeniny vzorce II
K míchané směsi 25 g 85 % roztoku kyseliny orto-fosforečné a 250 g chloroformu se přidá 11,9 g (0,1 mol) 4-kyanofenolu. Poté se za teploty místnosti přidá 10,5 g (0,15 mol) isoprenu a směs se intenzivně míchá za teploty 60 °C po dobu 4 hodin. Dále se postupuje, jak je popsáno v příkladě 5. Dostane se 17,5 g (93 %) bezbarvého oleje.
Příklad 7
Způsob výroby sloučeniny vzorce II
K míchané směsi 40 g 30 % roztoku kyseliny chlorovodíkové a 200 g chloroformu se přidá 11,9 g (0,1 mol) 4-kyanofenolu. Potom se za teploty místnosti přidá 21 g (0,3 mol) isoprenu a směs se intenzivně míchá za teploty 60 °C po dobu 5 hodin. Dále se postupuje, jak je popsáno v příkladě 5. Dostane se 16,8 g (90 %) bezbarvého oleje.
Příklad 8
Způsob výroby sloučeniny vzorce III
18,7 (0,1 mol) sloučeniny vzorce II a 22,7 g (0,1 mol) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu se vaří ve 300 ml absolutního benzenu po dobu 38 hodin. Roztok se ochladí, filtruje a matečný louh se třikrát promyje vždy 100 ml 5 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát vždy 100 ml vody, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 17 g (92 %) krystalické pevné látky, která má teplotu tání 45 až 47 °C.
Příklad 9
Způsob výroby sloučeniny vzorce III
18,7 g (0,01 mol) sloučeniny vzorce II se vaří po dobu 2 hodin ve 150 ml ledové kyseliny octové v přítomnosti 41,5 g octanu olovičitého. Směs se ochladí a vylije na 200 g drceného ledu, extrahuje třikrát vždy 100 ml chloroformu a organická vrstva se promyje třikrát vždy 100 ml 5 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a třikrát vždy 100 ml vody. Směs se vysuší síranem sodným a po oddestilování rozpouštědla se dostane 17,4 g (94 %) pevné látky, která má teplotu tání 46 až 47 °C.
-8CZ 283969 B6
Příklad 10
Způsob výroby sloučeniny vzorce V
18,5 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce III se rozpustí ve 300 ml chloroformu za teploty místnosti. Potom se rozpouštědlo ochladí ledem na teplotu 0 až 5 °C a přidá se 37,74 g (0,011 mol) 50 % kyseliny m-chlorperbenzoové.
Směs se dále míchá během 3 hodin a reakce se ukončí ochlazením reakční směsi, v kterém se pokračuje po dobu 20 hodin. Chloroformová vrstva se potom promyje 5 % roztokem hydroxidu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Po ochlazení se dostane žlutý, pomalu krystalující olej. Výtěžek činí 19,10 g (95 %).
Teplota tání: 104 až 105 °C, [Literatura: látka charakteru klovatiny (J. M. Evans a kol.: J. Med. Chem. 26, 1582(1963).]
Příklad 11
Způsob výroby sloučeniny vzorce V
12,50 g (0,15 mol) hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí ve 200 ml vody a roztok se za intenzivního míchání smíchá s roztokem 18,52 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce III ve 300 ml chloroformu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se 37,74 g (0,11 mol) 50 % kyseliny m-chlorperbenzoové. Směs se dále míchá po dobu 3 hodin a potom se reakce zastaví ochlazením reakční směsi, ve kterém se pokračuje po dobu 20 hodin. Vrstvy se oddělí, chloroformová vrstva se promyje 5 % roztokem hydroxidu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Stáním se dostane světle žlutá, pomalu krystalující látka.
Výtěžek produktu činí 16,50 g (92 %).
Teplota tání: 103 až 104 °C.
Příklad 12
Způsob výroby sloučeniny vzorce IV
18,52 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce III se rozpustí ve 200 ml 90% vodného roztoku tetrahydrofůranu a poté se za teploty 32 až 35 °C přikape roztok 35,59 g (0,2 mol) Nbromsukcinimidu ve 100 ml 90% roztoku tetrahydrofůranu. Směs se dále nechá reagovat za teploty místnosti po dobu 7 dní a potom se odpaří. Po ochlazení se vysráží žlutá krystalická látka, která se rozpustí v horkém chloridu uhličitém. Nerozpuštěný sukcinimid se odfiltruje a filtrát se odpaří. Dostane se pomalu krystalující žlutý olej.
Výtěžek produktu činí 26,8 g (95 %).
Teplota tání: 128,5 až 129,5 °C.[Literatura uvádí teplotu tání 128 až 128,5 °C (J. M. Evans a kol.: J. Med. Chem. 26. 1582 (1983).]
-9CZ 283969 B6
Příklad 13
Způsob výroby sloučeniny vzorce VI ml 2-pyrrolidonu se zahřívá na teplotu 70 °C a pod inertní atmosférou se přidá 2,53 g (0,11 atom) kovového sodíku. Poté, co je přidávání ukončeno, se roztok ochladí na teplotu místnosti a přidá 20,12 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce V. V reakci se pokračuje po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom vylije na 200 g ledu a vše se intenzivně míchá. Dostane se bílá sraženina s odstínem do Šeda, která se odfiltruje, promyje ledovou vodou a vysuší. Surový produkt se rekrystaluje ze směsi chloroformu a chloridu uhličitého v poměru 3:2.
Získá se bílá krystalická látka, která je ve formě malých jehliček. Výtěžek je 25,7 g (90 %). Teplota tání: 229 až 230 °C. [Literatura uvádí teplotu tání 230 až 231 °C (V. A. Ashwood a kol.: J. Med. Chem. 29, 2194 (1986).]
Příklad 14
Způsob výroby konečného produktu, sloučeniny vzorce VI ml 2-pyrrolidonu se zahřívá na teplotu 40 °C a pod inertní atmosférou se přidá 4,30 g (0,11 atom) kovového draslíku. Poté, co je přidávání ukončeno, se roztok ochladí na teplotu místnosti a přidá 20,12 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce V. Vše se míchá po dobu 4 hodin, potom se reakční směs vylije na 200 g ledu a vše se opět intenzivně míchá. Dostane se bílá sraženina s odstínem do šedá. Dále se postupuje, jak je uvedeno v příkladě 13, a dostane se bílá krystalická látka, která je ve formě malých jehliček.
Výtěžek produktu činí 27,2 g (95 %).
Teplota tání: 229 až 230 °C.
Příklad 15
Způsob výroby konečného produktu, sloučeniny vzorce VI g 2-pyrrolidonu se zahřeje na teplotu 70 °C a pod inertní atmosférou se přidá 4,83 g (0,21 atom) kovového sodíku. Poté, co je přidávání ukončeno, se roztok ochladí na teplotu místnosti a přidá se 28,21 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce IV. Po čtyřhodinové reakční době se reakční směs vylije na 200 g ledu a vše se intenzivně míchá. Dále se postupuje, jak je uvedeno v příkladě 13.
Dostane se bílá krystalická látka, která je ve formě malých jehliček. Výtěžek je 27 g (94 %), teplota tání: 229 až 230 °C.
Příklad 16
Způsob výroby sloučeniny vzorce VI
20,12 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce V se rozpustí v 60 ml 2-pyrrolidonu za teploty místnosti a přidá se 12,35 g (0,11 mol) terc.-butoxidu draselného. Reakční směs se udržuje za teploty místnosti po dobu 1,5 hodiny a potom se vylije na 200 g ledu. Po chvíli se dostane světle žlutá sraženina. Dále se postupuje jako v příkladě 13. Získají se bílé krystalky látky, které tvoří malé jehličky.
- 10CZ 283969 B6
Výtěžek produktu je 25,5 g (85 %).
Teplota tání: 230 až 231 °C.
Příklad 17
Způsob výroby sloučeniny vzorce VI
28,21 g (0,1 mol) sloučeniny vzorce IV se rozpustí v 90 ml 2-pyrrolidonu za teploty místnosti a potom se při chlazení ledovou vodou přidá 23,56 g (0,21 mol) terč-butoxidu draselného. Když je přidávání ukončeno, směs se míchá po dobu 1,5 hodiny za teploty místnosti a vylije se na 200 g ledu. Dostane se světle žlutá sraženina. Dále se postupuje, jak je uvedeno v příkladě 13.
Ve formě malých jehliček se získá požadovaná bílá krystalická látka.
Výtěžek je 26 g (91 %).
Teplota tání: 230 až 231 °C.
Claims (13)
1. Způsob výroby (±)-6-kyano-3,4—dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-l-pyrrolidinil)-
2H-l-benzopyran-3-olu vzorce VI (VI).
vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4-kyanofenol vzorce I (I) s isoprenem za teploty od 30 do 120 °C v rozpouštědle v přítomnosti alkalických kovů a/nebo katalyzátorů typu Lewisovy kyseliny za vzniku 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-lbenzopyranu vzorce II
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce 4-kyanofenolu vzorce I s isoprenem provádí v přítomnosti alkalických kovů, s výhodou draslíku, v přítomnosti kataly
- 12CZ 283969 B6 zátorů typu Lewisovy kyseliny, s výhodou chloridu hlinitého, v aromatických rozpouštědlech, s výhodou v benzenu, za teploty od 60 do 80 °C po dobu 2 až 10 hodin, s výhodou 5 až 8 hodin.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že molámí poměr 4-kyanofenolu vzorce I, isoprenu, draslíku a chloridu hlinitého je 0,8 až 1,2:0,9 až 2:0,1 až 0,7:0,9 až 3, s výhodou 1:1:0,5:1.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce 4-kyanofenolu vzorce I s isoprenem se provádí postupem kysele katalyzovaným v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, a jako kyselého katalyzátoru se používá kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny ortofosforečné, kyseliny chloristé, kyseliny methansulfonové a kyseliny p-toluensulfonové, s výhodou kyseliny sírové, a jako rozpouštědla se používá alifatických a aromatických uhlovodíků, halogenalkanu, s výhodou chloroformu, a reakce se provádí za teploty od 60 do 80 °C, s výhodou po dobu 4 až 6 hodin.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že molámí poměr 4-kyanofenolu vzorce I k isoprenu je 0,1 až 1,0 k 1 až 10, s výhodou 1:4.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že bromace v benzylové poloze sloučeniny vzorce II se provádí 0,9 až 1,5 molámími ekvivalenty, s výhodou 1 až 1,1 molámím ekvivalentem N-bromsukcinimidu v přítomnosti dibenzoylperoxidu v halogenalkanu, s výhodou chloridu uhličitém, za teploty od 40 do 100 °C, s výhodou od 70 do 80 °C, po dobu 3 až 15 hodin, s výhodou 4 až 6 hodin, a dehydrobromace sloučeniny vzorce X se provádí v přítomnosti 0,7 až 1,5 molámího ekvivalentu, s výhodou 1 až 1,1 molámího ekvivalentu alkoxidu alkalického kovu, s výhodou ethoxidu sodného nebo terc.-butoxidu draselného, v aromatických rozpouštědlech, s výhodou v benzenu, za teploty od 75 do 85 °C, po dobu 2 až 10 hodin, s výhodou 4 až 7 hodin.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dehydrogenace se provádí 0,5 až 10 molámími ekvivalenty, s výhodou 1 až 3 molámími ekvivalenty 2,3-dichlor-5,6dikyanobenzochinonu v aromatických rozpouštědlech, s výhodou benzenu, výhodně za teploty od 75 do 80 °C po dobu 20 až 60 hodin, účelně po dobu 35 až 40 hodin.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dehydrogenace se provádí 0,5 až 10 molámími ekvivalenty, s výhodou 1 až 3 molámími ekvivalenty octanu olovičitého v alifatické karboxylové kyselině, s výhodou v ledové kyselině octové, za teploty 90 až 100 °C během 0,5 hodiny, s výhodou po dobu 1 až 2 hodin.
9. Způsob podle nároku 1, varianty a), vyznačující se tím, že se oxidace sloučeniny vzorce III perkyselinami, s výhodou 1 až 1,2 molámími ekvivalenty kyseliny mchlorperbenzoové, provádí v halogenovaných uhlovodících, s výhodou v chloroformu, v přítomnosti vodného roztoku hydrogenuhličitanu alkalického kovu, s výhodou hydrogenuhličitanu sodného, za teploty od 0 do 5 °C po dobu 3 až 40 hodin, s výhodou po dobu 18 až 23 hodin.
10. Způsob podle nároku 1, varianty a), vyznačující se tím, že se konečný produkt, sloučenina vzorce VI, získá reakcí sloučeniny vzorce V a 2-pyrrolidonu, přičemž se reakce provádí v přítomnosti 1 až 1,2 molámích ekvivalentů alkalického kovu, s výhodou sodíku, nebo alkoxidu alkalického kovu, s výhodou methoxidu sodného nebo terc.-butoxidu draselného, za teploty od 20 do 30 °C po dobu 2 až 8 hodin, s výhodou 3 až 5 hodin.
11. Způsob podle nároku 1, varianty b), vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny vzorce III provádí výhodně s 1 až 1,2 molámími ekvivalenty N-bromsukcinimidu a reakce se
- 13 CZ 283969 B6 výhodně provádí ve směsi tetrahydrofuranu a vody za teploty od 30 do 40 °C, s výhodou po dobu 1,5 až 2,5 hodiny.
-11 CZ 283969 B6 (Π), který se potom za teploty od 40 do 150 °C v rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru a/nebo oxidačního činidla, nebo bromací v benzylové poloze a následnou dehydrobromací získané sloučeniny vzorce X (X) převede na 6-kyano-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran vzorce III a ten se
a) nechá reagovat s perkyselinou v rozpouštědle za teploty 0 až 20 °C za vzniku 6-kyano-3,4dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-l-benzopyranu, který se nechá reagovat s 2-pyrrolidonem v přítomnosti alkalických kovů za teploty od 20 do 100 °C, za vzniku konečného produktu, sloučeniny vzorce VI, nebo
b) nechá reagovat sloučenina vzorce III (III) s N-bromsukcinimidem v rozpouštědle za teploty od 20 do 120 °C za vzniku 6-kyano-3,4dihydro-2,2-dimethyl-trans-3-brom-4-hydroxy-2H-l-benzopyranu vzorce IV (IV).
který se potom nechá reagovat s 2-pyrrolidonem za přítomnosti alkalických kovů za teploty 20 až 100 °C za vzniku konečného produktu, sloučeniny vzorce VI.
12. Způsob podle nároku 1, varianty b), vyznačující se tím, že konečný produkt, 5 sloučenina vzorce VI, se získá reakcí sloučeniny vzorce IV s 2-pyrrolidonem a reakce se provádí v přítomnosti 1 až 1,2 molámích ekvivalentů alkalických kovů, s výhodou sodíku, nebo alkoxidů alkalických kovů, s výhodou methoxidu sodného nebo terc.-butoxidu draselného, za teploty od 20 do 30 °C po dobu 2 až 8 hodin, s výhodou po dobu 3 až 5 hodin.
io
13. Meziprodukt pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI, kterým je 6-kyano-2,2dimethyl-3,4—dihydro-2H-l-benzopyran, mající vzorec II.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU893699A HU207861B (en) | 1989-07-21 | 1989-07-21 | Process for producing benzopirane derivative of blood pressure lowering activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ362990A3 CZ362990A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ283969B6 true CZ283969B6 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=10965123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903629A CZ283969B6 (cs) | 1989-07-21 | 1990-07-20 | Způsob výroby (+)-6-kyano-3, 4-dihydro-2, 2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-olu |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5145985A (cs) |
| EP (1) | EP0409651B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0358988A (cs) |
| CZ (1) | CZ283969B6 (cs) |
| DE (1) | DE69019080T2 (cs) |
| ES (1) | ES2072982T3 (cs) |
| HU (1) | HU207861B (cs) |
| IL (1) | IL95143A (cs) |
| PL (1) | PL286145A1 (cs) |
| RU (2) | RU2036196C1 (cs) |
| SK (1) | SK362990A3 (cs) |
| YU (1) | YU139090A (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5837702A (en) * | 1993-10-07 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
| US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
| US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4391815A (en) * | 1976-04-02 | 1983-07-05 | Beecham Group Limited | Cyanobenzano[b]pyrans |
| DE2851207A1 (de) * | 1977-12-06 | 1979-06-07 | Garcia De Lama Javier | Verfahren zur herstellung substituierter 4h-pyran-4-one |
| DE3274350D1 (en) * | 1981-09-25 | 1987-01-08 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active benzopyran compounds |
| HU194214B (en) * | 1983-02-15 | 1988-01-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing 7-alkoxy-2h-chromene derivatives and insecticide and nematocide compositions containing them as active components |
| GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
-
1989
- 1989-07-21 HU HU893699A patent/HU207861B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-25 US US07/543,142 patent/US5145985A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-17 YU YU139090A patent/YU139090A/sh unknown
- 1990-07-20 JP JP2193788A patent/JPH0358988A/ja active Pending
- 1990-07-20 CZ CS903629A patent/CZ283969B6/cs unknown
- 1990-07-20 SK SK3629-90A patent/SK362990A3/sk unknown
- 1990-07-20 ES ES90307975T patent/ES2072982T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 EP EP90307975A patent/EP0409651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 IL IL9514390A patent/IL95143A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 RU SU904830502A patent/RU2036196C1/ru active
- 1990-07-20 PL PL28614590A patent/PL286145A1/xx unknown
- 1990-07-20 DE DE69019080T patent/DE69019080T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-19 RU SU925010854A patent/RU2041223C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2036196C1 (ru) | 1995-05-27 |
| DE69019080D1 (de) | 1995-06-08 |
| HUT58321A (en) | 1992-02-28 |
| EP0409651A1 (en) | 1991-01-23 |
| PL286145A1 (en) | 1991-07-15 |
| EP0409651B1 (en) | 1995-05-03 |
| JPH0358988A (ja) | 1991-03-14 |
| SK278873B6 (sk) | 1998-04-08 |
| RU2041223C1 (ru) | 1995-08-09 |
| DE69019080T2 (de) | 1995-11-02 |
| ES2072982T3 (es) | 1995-08-01 |
| YU139090A (sh) | 1993-05-28 |
| US5145985A (en) | 1992-09-08 |
| IL95143A (en) | 1996-10-31 |
| SK362990A3 (en) | 1998-04-08 |
| CZ362990A3 (cs) | 1998-03-18 |
| HU207861B (en) | 1993-06-28 |
| IL95143A0 (en) | 1991-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283969B6 (cs) | Způsob výroby (+)-6-kyano-3, 4-dihydro-2, 2-dimethyl-trans-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-olu | |
| DK1700855T3 (en) | Process for preparing the tazarotene | |
| CZ281853B6 (cs) | Deriváty benzopyranu, jako takové, pro použití jako léčiva a pro léčení, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby | |
| Blouin et al. | Regiospecific and highly stereoselective formation of benzisochroman-6, 9-quinones. Synthesis of (.+-.)-ventilagone and (.+-.)-ventiloquinone H | |
| KR20060056375A (ko) | 2ｈ-크로멘의 신규한 제조 방법 | |
| US6313320B1 (en) | Process for the preparation of calanolide precursors | |
| JP3221874B2 (ja) | クラウセンアミドおよびネオクラウセンアミド並びにそれらの誘導体の製法 | |
| US5223629A (en) | Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran | |
| CA2424754C (en) | Process for the preparation of bicyclic diketone salts | |
| KR19990008411A (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의 개량 제법 | |
| WO2008152217A2 (fr) | Procede de preparation du 2-(n-butyu-5-nitrobenzofurane | |
| JPH0570434A (ja) | 新規な２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの製造方法及びその製造中間体ならびにそれらの製造法 | |
| KR910002839B1 (ko) | 라세미 스피로-히단토인의 새로운 분할방법 | |
| US5116987A (en) | Method of preparing chroman derivatives, and synthesis intermediates | |
| WO2008139056A1 (fr) | Procede de preparation du 2-(n-butyl)-5-nitrobenzofurane | |
| JPH05178850A (ja) | ベンゾピラン誘導体、その製法および血圧降下剤 | |
| JP2004529193A (ja) | 触媒作用を受けない付加反応 | |
| CZ120799A3 (cs) | Způsob přípravy farmaceutických meziproduktů | |
| JP2023032757A (ja) | エポキシアミン化合物の製造方法 | |
| JPH0665229A (ja) | 置換ペンタアルキルクロマンの製造方法 | |
| JPH0680658A (ja) | 置換ペンタアルキルクロメンの製造方法 | |
| WO2009119086A1 (ja) | ９－ヒドロキシメチル－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボン酸エステル誘導体の製造方法 | |
| JP2002371054A (ja) | 新規スルホニルオキシ基導入法 | |
| CN110914250A (zh) | 用于合成非罗考昔的新工艺 | |
| JPH0466581A (ja) | ベンゼンジオール誘導体 |