KR20060056375A - 2ｈ-크로멘의 신규한 제조 방법 - Google Patents

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KR20060056375A
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아르피다 아게
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Abstract

본원 발명은 구조식 (1) 및 구조식 (5)의 2H-크로멘 및 본 방법에서의 구조식 (3) 및 (4)의 유용한 중간체의 신규한 제조 방법에 관계한다.

Description

2Ｈ-크로멘의 신규한 제조 방법{Novel process for the preparation of 2H-chromenes}
본원 발명은 2H-크로멘, 특히 다음의 구조식 (I)의 화합물[이클라프림(Iclaprim)]의 신규한 제조 방법
Figure 112006009122587-PCT00001
및 이 방법에서의 유용한 중간체에 관련된다.
구조식 (I)의 화합물은 유용한 항생 성질(antibiotic properties)을 가진다. 본 화합물은 인간 및 비-인간 모두의 포유동물의 전염성 질병의 제어 또는 예방에 사용될 수 있다. 특히, 본 화합물은 다-약물성 내성 병원체를 포함한 폭넓은 스펙트럼의 항균(anti-microbial) 활성을 보인다. 또한 본 화합물은 공지된 항박테리아 활성 물질과 조합하여 투여될 수 있으며, 이들과 함께 시너지 효과를 보일 수 있다.
전형적인 조합 파트너는 예컨대, 예를 들면, 프테리딘 유도체와 같은 엽산 생합성에 관계된 술폰아미드 또는 그밖의 다른 효소 저해제이다.
화합물 I의 현재의 제조 방법은 미국 특허 명세서 제 5,773,446호에 설명된다. 이 합성법의 결점은 긴 합성이라는 것과 결과적으로 낮은 총 수득률이다. 대부분의 중간체가 결정질이 아니며, 이것은 이 합성법을 산업적 방법으로서 경제적으로 덜 인기있도록 만든다. 또한, 몇몇 값비싼 반응물은 재생될 수 없다. 이러한 문제점은 예컨대, 염화 메틸렌과 같은 할로겐화 용매의 사용에 의하여 보다 복잡해진다. 할로겐화 용매는 취급 및 적절히 폐기하기에 비용이 많이 들며, 그리하여 추가 비용을 초래한다.
그러므로, 보다 높은 총 수득률 및 감소된 수의 반응 산물 분리 단계를 가진 구조식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 필요하다. 또한 모든 분리된 중간체가 결정질이고, 크로마토그래피를 요하지 않는 방법이 필요하다.
발명의 개요
본원 발명은 다음의 구조식 (I)
Figure 112006009122587-PCT00002
의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법은
구조식 (1)의 화합물을 (아래 도식 1을 비교) 구조식 (9)의 화합물과 반응시켜 구조식 (2)의 화합물을 얻고, 이것을 구조식 (3)의 화합물로 가수분해 하고 그 다음 구조식 (4)의 화합물로 환원시키거나 구조식 (2)의 화합물을 구조식 (4)의 화합물로 직접 환원시키고, 그 후에 구조식 (4)의 화합물을 산화시켜 구조식 (5)의 화합물을 수득함에 의하거나, 구조식 (6)의 화합물을 구조식 (9)의 화합물과 반응시켜 구조식 (5)의 화합물을 수득함에 의한다.
전술한 반응 단계에 따라 제조된 구조식 (5)의 화합물은 구조식 (I)의 화합물의 제조에 있어 주요한 중간체이다. 구조식 (2) 및 (5)의 화합물은 분리될 필요가 없다고 말할 수도 있다. 또한 공통 반응물, 즉 구조식 (9)의 화합물은 알칼리성 반응 매개물에서 구조식 (1)의 화합물 또는 구조식 (6)의 화합물과 반응될 수 있는데, 여기서 에스테르 (1) 또는 알데히드 (6)은 어느것도 안정한 것으로 예상되지 않는다.
구조식 (5)의 화합물은, 구조식 (5)의 화합물을 구조식 (10)의 화합물과 반응시켜 구조식 (11)의 화합물을 수득하고 이것을 차례로 구조식 (I)의 화합물로 변형시킴에 의하여 구조식 (I)의 화합물로 변형된다 (도식 3).
도 5의 주요 중간체의 제조는 도식 1에 도시되며, 공통 중간체 (9)는 도식 2에 도시된 바와 같이 상업적으로 구입가능한 화합물 (7)로부터 합성된다.
구조식 (I)의 화합물은 염기성이며, 필요하다면 산을 가지고 제약학적 수용가능한 산 첨가 염으로 변형될 수 있다. 적합한 산은 예컨대, 염산, 말레산, 메탄술폰산 및 젖산이다. 가장 바람직한 것은 메탄술폰산이다.
본 합성법에서 구조식 (I)의 화합물의 라세미체가 수득된다. 그러나 만약 필요하다면, 라세미체는 공지된 방법, 즉, 광학적 활성산의 존재하에서의 결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 분석될 수도 있다.
도식 1
Figure 112006009122587-PCT00003
도식 2
Figure 112006009122587-PCT00004
도식 3
Figure 112006009122587-PCT00005
발명의 상세한 설명
본원 발명의 방법은 상기 구조식 (5)의 알데히드 및 후속적으로 구조식 (Ⅰ)의 이클라프림을 합성하는 현재의 방법을 능가하는 많은 이점 및 개선점들을 제공한다. 구조식 (1), (6) 및 (7)의 해당 출발 물질은 상업적으로 대량으로 구입가능하다.
구조식 (I)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식 (5)의 주요 중간체는 반응 연쇄 A1, B1, C1 및 D1에 따라 제조될 수 있다. 고리화(A1)는 톨루엔, p-크실렌과 같은 비활성의, 끓는점이 높은 용매 및 3-피콜린, N, N; N', N'-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 염기의 존재하에서 최고 약 100℃ - 170℃ 까지 구조식 (1)의 화합물을 구조식 (9)의 화합물과 함께 가열함에 의하여 수행될 수 있다. 에스테르 (2)의 비누화(B1)는 실온 또는 최고 60℃에서 예컨대, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리성 수산화물과 함께 예컨대, 메탄올, 이소프로판올 또는 아세톤 및 이소프로판올의 혼합물과 같은 알콜에서 일어날 수 있다. 화합물 (3)의 환원(C1)은 바람직하게는 예컨대, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듐 디하이드리도-비스(2-메톡시-에톡시)알루미네이트(Red-AL)와 함께 예컨대 tert-부틸메틸 에테르(TBME), 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 톨루엔과 TBME의 혼합물과 같은 비활성 용매에서 실온 또는 최고 50℃까지의 약간 상승된 온도에서 수행된다. 또한 화합물 (5)는 예컨대, 리튬 알루미늄 하이드록사이드, 소듐 디하이드리도-비스(2-메톡시-에톡시)알루미네이트(Red-AL)와 함께 예컨대, tert- 부틸메틸 에테르(TBME), 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 톨루엔과 TBME의 혼합물과 같은 비활성 용매에서 실온에서 최고 50℃까지에서 환원(E1)을 통해 (2)로부터 수득될 수 있다. 화합물 (4)의 산화(D1)는 예컨대 삼산화황 피리딘 복합체(complex) 및 트리에틸아민과 디메틸 술폭사이드에서 0℃-20℃에서 수행될 수 있다.
또한 구조식 (5)의 화합물은 도식 1에 도시된 바와 같은 반응 연쇄로 제조될 수 있다. 고리화(A2)는 톨루엔, p-크실렌과 같은 비활성의 높은 끓는점을 가지는 용매 및 3-피콜린, N,N;N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 염기의 존재하에서 최고 약 100℃-170℃에서 구조식 (6)의 화합물을 구조식 (9)의 화합물과 함께 가열함에 의하여 수행될 수 있다. 상승된 온도에서 염기 조건하에서의 알데히드(6)의 반응은 유사한 조건하에서 중합하려는 알데히드의 성향으로 인하여 다소 예상되지 않는다.
도식 2에 도시된 바와 같은 구조식 (9)의 화합물의 제조는 반응 연쇄(A3) 및 (B3)에 따라서 수행될 수 있다. 시클로프로필 아세틸렌의 중간 브롬화 마그네슘 염 중간체 (화합물 7)는 30℃-80℃에서 예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔과 같은 비활성 용매에서 예컨대, 에틸, 부틸 또는 시클로헥실과 같은 저급 알킬 브롬화 마그네슘을 첨가함에 의하여 제조된다. 예컨대, 트리메틸-오르토포미에이트 또는 트리에틸-오르토포미에이트와 같은 트리알킬-오르토포미에이트와 화합물 (7)의 음이온의 축합은 50℃-120℃에서 용매를 천천히 증류시킴에 의하여 일어난다. 단계(B3)에 따른 화합물 (8)의 수소화 반응은 예컨대, 3,6-디티아-1,8-옥탄디올로 활성 억제된(poisoned) Lindlar 촉매의 존재하의 에틸 아세테이트와 같은 비활성 용매에서 실온 또는 최고 60℃까지의 상승된 온도 및 1-5 바의 수소 압력에서 예컨대, 화합물 (8)의 반응에 의하여 수행될 수 있다.
구조식 (3) 및 (4)의 화합물은 신규하며, 또한 본원 발명의 목적이다. 이들은 도식 1에 설명된 반응 연쇄에 따라 제조될 수 있다. 더욱이 도식 1, 2 및 3에 개요된 화합물의 제조는 실시예에서 보다 자세히 설명된다.
이미 언급된 바와 같이, 구조식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약학적 수용가능한 염은 유용한 항박테리아 성질을 가진다. 이러한 화합물은 박테리아성 디하이드로폴레이트 환원효소(DHFR)를 저해하는 활성에 의하여 예컨대, 황색포도상 구균(S. aureus), 폐포자충(P. carinii) 등과 같은 병원체성 미생물의 다수에 대항하는 활성을 띤다. 이러한 화합물의 활성은 P. G. Hartmann 등의 Abstracts, F2020, 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, Ca, Sep 27-30,2002 ; American Society for Microbiology: Washington, DC, 2002에 보다 자세히 설명되어 있다.
본원 발명의 추가적인 목적, 이점, 및 신규한 특징들은 이하 실시예의 고찰시 당해 분야의 통상의 당업자에게 명확해질 것이며, 이것은 본원 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
다음의 실시예는 본원 발명을 보다 자세히 설명한다. 실시예 1 내지 7 은 화합물 (5)의 제조를, 실시예 8 및 9는 구조식 (9)의 화합물의 제조를, 실시예 10 및 11은 구조식 (5)의 화합물의 구조식 (I) (이클라프림)의 최종 산물로의 변형을 설명한다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다.
실시예
구조식 (1)의 화합물은 예컨대, M. Tanaka 등의 Tetrahedron, 51,11703 (1995)에 따라 합성될 수 있다. 구조식 (6)의 화합물은 예컨대, A. K. Sinhababu 등의 J. Org. Chem., 48,1941-1944 (1983)에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (7)은 예컨대, S. E. Schmidt 등의 Synlett, 12, 1948-1950 (1999)에 따라 제조될 수 있다.
그밖의 다른 모든 반응물들 및 용매들은 예를 들어, Fluka 또는 동등한 상업적 공급자들로부터 상업적으로 용이하게 구입가능하다.
TBME Tert. 부틸 메틸 에테르
IPAc 이소프로필아세테이트
DMSO 디메틸 술폭사이드
RT 실온
Red-AI 디하이드리도-비스(2-메톡시-에톡시)알루미네이트
THF 테트라하이드로퓨란
실시예 1
본 실시예는 2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-크로멘-5-카르복실릭 애시드 메틸 에스테르(2)의 제조를 설명한다(단계 A1).
3-하이드록시-4,5-디메톡시-벤조익 애시드 메틸 에스테르 (1)(20 g, 94 mmol) 및 시스-(3,3-디메톡시-프로페닐)-시클로프로판(9) (22.3 g, 90% 순도, 141 mmol)을 70ml p-크실렌에 용해시키고 및 3-피콜린 (3.6 mi, 37.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 가열되어 환류되었으며(유조 160℃) 형성된 메탄올은 증류 헤드에 의하여 제거되었다. 반응 용기(vessel) 및 증류 헤드 사이의 70℃의 가열된 환류 콘덴서는 형성된 메탄올을 특이적으로 제거하는데 사용되었다. 24 시간 후 반응 혼합물은 크실렌 및 반응하지 않은 아세탈을 증류시킴에 의하여 간단하게 워크업 되었다. 다크 오일은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
(2)의 분리는 예컨대, 냉각 (-20℃ 18시간) 후 메틸시클로헥산/TBME (3:1,10 ml)로부터 2.6 g의 (2)를 결정화함에 의하여 가능하다. 1.07 g의 순수한 (2)가 황백색 고체로서 분리되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.25 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=1.5Hz); 7.09 (s, 1H, C6H); 5.8 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=4.0Hz) ; 4.24 (ddd, 1H, J1=8.6Hz, J2=4.0Hz, J3=1.5Hz) ; 3.95 (s, 3H, OCH3) ; 3.88 (s, 6H, 2xOCH3); 1.2-1.3 (m, 1H), 0.32- 0.62 (m, 4H); mp.: 61℃.
실시예 2
본 실시예는 2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-크로멘-5-카르복실릭 애시드(3)의 제조를 설명한다(단계 B1).
가공하지 않은 (2) (14.1 g, 60% 함량, 29.2 mmol)를 135 ml의 이소프로판올/아세톤(5:1)에 용해시키고 29 ml의 4N NaOH 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응 혼합물을 실온에서 30분, 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후 용매를 증발시키고 잔여물을 100 ml의 물로 용해시키고 숯으로 처리하여 불순물 및 폴리머성 산물을 제거하였다. 여과 후 수성 층을 100 ml TBME 2번으로 추출하였다. 이소프로필 아세테이트를 수성 상에 첨가하였다. 진한 HCl을 가지고 용액의 pH를 pH=1로 조절하였다. 분리 후, 수성 상을 100 ml의 IPAc 2번으로 추출하였으며 조합된 유기 상은 건조하게 농축시켰다. IPAc/헵탄으로부터 오일을 결정화시켰다. 구조식 (3)의 화합물(7.8 g)이 밝은 갈색 결정으로 분리되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.44 (dd, 1H, J1=10.36Hz, J2=1.52Hz) ; 7.23 (d, 1H) ; 5.86 (dd, 1H, J1=10.36Hz, J2=3.8Hz) ; 4.26 (ddd, 1H, J1=8.32Hz, J2=3. 8Hz, J3=1.76Hz) ; 3.98 (s, 3H, OCH3) ; 3.9 (s, 3H, OCH3) ; 1.33-1.23 (m, 1H, CH), 0.33-0.64 (m, 4H); mp.: 124-126.5℃.
실시예 3
본 실시예는 (2-시클로프로필-7, 8-디메톡시-2H-크로멘-5-일)-메탄올 (4)의 제조를 설명한다(단계 C1).
건조 THF(150 ml)에서의 산 용액(3)(7.8 g, 28.2 mmol)에 LiAlH4 (0.85 g, 0.8 eq, 22.6 mmol)를 아르곤 하에서 15℃에서 첨가하였다. 이후 혼합물을 실온이 되게 하고, 이후 50℃에서 1시간 동안 교반하였다.
2.5 ml 물에 0.85 ml의 물 및 0.85 g의 NaOH를 첨가하면서 담금질(quenching) 및 워크업을 수행하였다. 침전된 알루미네이트 염을 여과하고 유기 상을 농축시켜 건조시켰다. 가공하지 않은 화합물 (4)은 밝은 갈색 고체(통상적인 수득량으로)로 수득하였는데, 이것은 그 자체로 또한 사용되었다. 메틸시클로헥산/TBME (1:1)로부터 샘플을 결정화시켰으며, 물질은 NMR에 대하여 다음을 제공하였다:
1H-NMR (CDCl3). δ(ppm): 6.65 (d, 1H, J=10.1Hz), 6.48 (s, 1H) ; 5.73 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=4Hz) ; 4.64 (s, 2H); 4.2-4.26 (m, 1H) ; 3.88 (s, 3H, CH3) ; 3.84 (s, 3H, CH3) ; 1.73 (bs, 1 H, OH); 1.21-1.31 (m, 1H, CH), 0.31-0.61 (m, 4H); mp.: 94- 96℃.
실시예 4
본 실시예는 (2-시클로프로필-7, 8-디메톡시-2H-크로멘-5-일)-메탄올 (4) 의 제조를 설명한다(단계 C1).
건식 TBME/톨루엔 (1:1,100 ml)에 산 (3)(5.7 g, 20.7 mmol)을 용해시키고 15 ml 톨루엔에 Red-Al (9.2 ml, 3.5-M in 톨루엔, 32.1 mmol)용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가하는 동안 온도는 30℃에서 유지되었다. 반응 혼합물을 50℃에서 90분 동안 교반시킨 후 얼음물에 붓고, 2.5-N 황산으로 산성화시켰다. TBME를 가지고 산물을 추출한 후, 유기층을 소금물, 0.1-N NaOH 그리고 다시 소금물로 헹구었다. 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, (4)(4.8 g, 18.3 mmol)가 황백색 고체로 수득되었다.
메틸시클로헥산/TBME (1:1)로부터 샘플을 결정화시켰으며, 상기 물질은 NMR에 관하여 다음을 제공한다:
1H-NMR (CDCl3). δ(ppm): 6.65 (d, 1H, J=10.1Hz), 6.48 (s, 1H, C6H); 5.73 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=4HZ) ; 4.64 (s, 2H, CH2); 4.2-4.26 (m, 1H) ; 3.88 (s, 3H, CH3) ; 3.84 (s, 3H, CH3) ; 1.73 (bs, 1H, OH); 1.21-1.31 (m, 1H, CH), 0.31-0.61 (m, 4H); mp.: 94-96℃.
실시예 5
본 실시예는 (2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-크로멘-5-일)-메탄올 (4)의 제조를 설명한다 (단계 E1).
메틸 에스테르 (2) (2 g, 6.2 mmol)를 30 ml 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 Red-Al (9.4 mmol)의 3.5-M 용액 2.7 ml를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 용액을 100 ml의 TBME에 희석시키고 30%의 주석산 칼륨 용액 50 ml를 첨가하여 천천히 담금질하였다. 층들을 분리하고, 유기 용액을 소금물로 헹구었으며 (30 ml 2번), 황산 마그네슘을 가지고 건조시키고 농축시켰다. 순수한 알코올 (4) (1.34 g, 5.1 mmol)가 황백색 고체로 수득되었다.
메틸시클로헥산/TBME (1:1)로부터 샘플을 결정화시켰으며, 그 물질은 NMR에 관하여 다음을 제공한다:
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 6.65 (d, 1H, J=10.1Hz), 6.48 (s, 1H) ; 5.73 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=4Hz) ; 4.64 (s, 2H, CH2) ; 4.2-4.26 (m, 1H) ; 3.88 (s, 3H, CH3) ; 3.84 (s, 3H, CH3) ; 1.73 (bs, 1H, OH); 1.21-1.31 (m, 1H, CH), 0.31-0.61 (m, 4H); mp.: 94-96℃.
실시예 6
본 실시예는 2-시클로프로필-7, 8-디메톡시-2H-크로멘-5-카르발데히드 (5)의 제조를 설명한다(단계 D1).
황화 트리옥사이드-피리미딘 복합체(17 g, 107 mmol), 7.5 ml의 DMSO 및 17 ml의 트리에틸아민과 20 ml 톨루엔의 용액을 10℃로 냉각시킨다. 이후 15 ml의 톨루엔에 (4)의 용액(11.2 g, 42.7 mmol)을 천천히 첨가한다. 20℃에서 5시간 교반한 후, 40 ml의 물을 첨가하고 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 톨루엔 (20 ml 3번)으로 수성 상을 추출하고, 조합된 유기 상을 농축시켜 건조시켰다. 브라운-오렌지 색 오일이 정량적 양으로 수득되었으며, 다음 단계에서 사용되었다.
메틸시클로헥산/TBME(1:1)으로부터 샘플을 결정화시켰으며, 그 물질은 NMR에 관하여 다음을 제공한다:
1H-NMR (CDC13) δ(ppm) : 10.11 (s, 1H, CHO); 7.31 (d, 1H, J=10.1Hz) ; 6.9 (s, 1H) ; 5.91 (dd, 1H, J1=10.1, J2=3.5Hz) ; 4.24-4.29 (m, 1H) ; 3.98 (s, 3H, OCH3) ; 3.9 (s, 3H, OCH3) ; 1.21-1.31 (m, 1H, CH); 0.32-0.62 (m, 4H); mp: 44-47℃.
실시예 7
본 실시예는 2-시클로프로필-7, 8-디메톡시-2H-크로멘-5-카르발데히드 (5)의 제조를 설명한다(단계 A2).
화합물 (6)(5 g, 27.4 mmol) 및 시스-(3,3-디메톡시-프로페닐)-시클로프로판 (9)(7.6 g, 90% 순도, 48 mmol)를 33 ml의 p-크실렌에 용해시키고 3-피콜린(0.64 g, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기 하에서 가열하여 환류시키고(유조 160℃) 증류 헤드에 의하여 생성된 메탄올을 제거하였다. 반응 용기 및 증류 헤드 사이에 있는 75℃의 가열된 환류 콘덴서는 메탄올만을 특이적으로 제거하기 위하여 사용되었다. 25시간 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(400 ml)를 첨가하였다. 이후 혼합물을 0.1-N HCl(50ml 2번) 용액으로 헹구고, 1-N NaOH 용액(50ml 2번)으로 헹구었다. 이후 유기 용액을 황산 마그네슘에 의하여 건조시켰으며, 감압하에서 농축시켰다. 암갈색 오일(7.9 g)이 수득되었다. 이후 오일 을 증류시켜(Kugelrohr-장치) 4.8 g (80% 순도, 14.7 mmol)의 황색 오일 (bp 220-240℃, 0.5mmbar)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) : 10.11 (s, 1H, CHO); 7.31 (d, 1H, J=10.1Hz) ; 6.9 (s, 1H) ; 5.91 (dd, 1H, J1=10.1, J2=3.5Hz) ; 4.24-4.29 (m, 1H) ; 3.98 (s, 3H, OCH3) ; 3.9 (s, 3H, OCH3) ; 1.21-1.31 (m, 1H, CH); 0.32-0.62 (m, 4H).
실시예 8
본 실시예는 (3,3-디메톡시-프로프-1-인일)-시클로프로판 (8)의 제조를 설명한다(A3).
마그네슘 (26.7 g, 1.1 mol)을 350 ml의 테트라하이드로퓨란에 현탁시키고 에틸브로마이드(74.6 ml, 1 mol)를 테트라하이드로퓨란이 계속하여 환류하는 속도로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 혼합물을 50-60℃에서 1시간 동안 교반시켜 반응을 완결하였다. 실온으로 냉각 후 에틴일-시클로프로판(7) (80.6 ml, 70% 톨루엔, 0.95 mol)을 그리나드 반응물에 30분 동안 천천히 첨가하였다(evolution of ethane!). 첨가 후, 혼합물을 트리메틸오르토포르메이트(120.3 ml, 1.1 mol) 및 톨루엔 (400 ml)을 첨가하기 전에 실온으로 한 시간 이상 교반시켰다. 혼합물을 가열하고 (유조 온도 100-120℃) 4시간 동안 증류시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 실온으로 냉각시키고 밤새도록 반응 혼합물을 교반시킨 후, TBME (500 ml)을 첨가하여 희석시키고 물을 천천히 첨가하였다(50 ml). 깨끗한 유기 용액을 매우 점 성인 수산화 마그네슘 상으로부터 가만히 따라 내었다. TBME (100 ml 2번)으로 수산화 마그네슘 상을 2번 이상 추출하고, 조합된 유기 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시켜 농축시켰다. 진공-증류(10 mbar, bp: 55-60℃, 99g, 0.7 mol)를 통하여 화합물 (8)을 분리하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 5.09 (d, 1H, J=1.5Hz, CH); 3,33 (s, 6H, 2xCH3); 1.22-1.32 (m, 1H, CH), 0.71-0.81 (m, 4H, 2xCH2).
실시예 9
본 실시예는 (3, 3-디메톡시-프로페닐)-시클로프로판 (9)의 제조를 설명한다(단계 B3).
(3,3-디메톡시-프로프-1-인일)-시클로프로판 (8)(40 g, 0.28 mol)을 에틸 아세테이트(500 ml)에 용해시키고 Lindlar-촉매 (5 g, 5% Pd "Fluka") 및 3 mg의 3,6-디티아-1,8-옥탄디올)을 첨가하였다. 반응기를 증발시키고 수소 대기하에서 3 번 둔(set) 다음, 수소 압력(-1bar)하에 방치하고 측량된 수소 부피가 흡수될 때까지 현탁액을 약 2.5 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 출발 물질이 사라졌을 때, 혼합물을 여과시키고, 감압에서 농축시켰다. 1H-NMR으로 분석하였을 때 얼마간의 에틸 아세테이트의 존재를 제외하고는 산물(9)는 순수하다. 산물(9)는 90%의 순도에 기초한 후속 반응을 위하여 추가 처리 없이 사용되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 5.22 (dd, 1H, J1=11Hz, J2=6.5Hz, CHCH(OCH3)2); 5.22 (dd, 1H, J1=6.5Hz, J3=1Hz, CHCH(OCH3)2); 4.98 (dd, J1=11Hz, J3=1Hz, CH); 3.35 (s, 6H, 2xOCH3), 1.6-1.75 (m, 1H, CH), 0.75-0-81 (m, 2H, CH2), 0. 38-0.4 (m, 2H, CH2).
실시예 10
본 실시예는 2-(2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-크로멘-5-일메틸)-3-페닐아미노-아크릴로니트릴(11)의 제조를 설명한다(단계 A4).
10℃의 N2 하에서, 알데히드 (5) (3.75 g, 80% 순도, 11.5 mmol) 및 갓 결정화된 3-아닐리노프로피오니트릴 (1.9 g, 13 mmol)을 DMSO (20 ml)에 용해시켰다. 포타슘 tert-부톡사이드 (1.7 g, 16 mmol)를 10℃에서 반응 혼합물에 부분으로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온이 되게 하였으며, 3시간 동안 교반시켰다. 용액의 색깔은 황색에서 암갈색으로 변화하였다. 이후 냉수 50 ml를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml 3번)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소금물 (100 ml 2번)로 헹구고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 활성 탄소를 용액에 첨가하여 색을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 여과시켰다. 용액을 제거하여 5.2 g의 암갈색 오일을 수득하였으며, 이것은 통상적으로 분리하지 않고 사용된다.
에탄올/헥산(1:1)으로부터의 결정화는 시스/트랜스 이성질체의 혼합물인 (11)을 생성하였다(2.2 g, 5.67 mmol). 모액은 보다 많은 (11)을 함유하고 있었다.
시스-화합물 : 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.23. 7.34 (m, 3H, 아닐린), 6.9-7.02 (m, 1H, 아닐린), 6.79 (d, 2H, 아닐린), 6.68 (d, 1H, J=12.6Hz, CH); 6.54 (d, 1H, J=10.1Hz) ; 6.34 (s); 5.75 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=4Hz); 4.23-4.27 (m, 1H) ; 3.9 (s, 3H, OCH3) ; 3.85 (s, 3H, OCH3) ; 3.47 (s, 2H, CH2), 1.56 (bs, 1H, NH); 1.18-1.29 (m, 1H, CH); 0.3-0.6 (m, 4H).
트랜스-화합물 : 1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.23. 7.34 (m, 3H, 아닐린), 6.9-7.02 (m, 1H, 아닐린), 6.74 (d, 2H, 아닐린) ; 6.60 (d, 1H, J=10.1Hz, C4H); 6.43 (s); 6.28 (d, 1H, J=12.6Hz, CH); 5.80 (dd, 1H, J1=10.1Hz, J2=4Hz) ; 4.23-4.27 (m, 1H, C2H); 3.9 (s, 3H, OCH3) ; 3.85 (s, 3H, OCH3) ; 3.53 (s, 2H, CH2), 1.56 (bs, 1H, NH) ; 1.18-1.29 (m, 1H, CH) ; 0.3-0.6 (m, 4H).
실시예 11
본 실시예는 구조식 (I) 의 화합물의 제조를 설명한다(단계 B4).
구아니딘 하이드로클로라이드(1.62 g, 17 mmol)를 건식 에탄올(20 ml)에 현탁시키고 포타슘 tert-부톡사이드 (1.9 g, 17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후, 여과하고, 필터 케이크를 에탄올(10 ml)로 한 번 헹구었다. 조 합된 여과물을 에탄올(20 ml)에 (11)(2.2 g, 5,67 mmol)을 현탁시킨 현탁액에 첨가하고, HPLC에 의하여 더 이상의 (11)이 검출되지 않는 시간까지 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 8시간 동안 85℃까지 가열하였다.
반응 혼합물을 환원 대기하에서 25 ml의 부피로 농축시키고 4℃로 냉각시켰다. 결정화된 (I)을 여과시켜 내고, 저온 에탄올로 헹구고 진공하에서 건조시켰다(1.7 g, 4.8 mmol).
1H-NMR (D6-DMSO) δ(ppm): 7.07 (s, 1H, CH-피리미딘), 6.45 (d, 1H, J=10Hz, C4H); 6.42 (s, 1H) ; 6.17 (bs, 2H, NH2); 5.7 (dd, 1H, J1=10Hz, J2=4HZ) ; 5.65 (bs, 2H, NH2) ; 4.2-4.3 (m, 1H) ; 3.73 (s, 3H, OCH3) ; 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.5 (s, 2H, CH2) ; 1.06-1.2 (m, 1H, CH); 0.26-0.54 (m, 4H), mp.: 226-227℃.
본원 발명은 구조식 (1) 및 구조식 (5)의 2H-크로멘 및 본 방법에서의 구조식 (3) 및 (4)의 유용한 중간체의 신규한 제조 방법에 관계한다.

Claims (5)

  1. 다음 단계들을 포함하는, 구조식 (I)의 화합물 제조 방법:
    Figure 112006009122587-PCT00006
    구조식 (I)
    a) 구조식 (1)의 화합물을 구조식 (9)의 화합물과 반응시켜 구조식 (2)의 화합물을 수득하고, 이것을 구조식 (3)의 화합물로 가수분해하고, 차례로 구조식 (4)의 화합물로 환원시키고 이후에 구조식 (5)의 화합물로 산화시키거나;
    Figure 112006009122587-PCT00007
    b) 구조식 (2)의 화합물을 구조식 (4)의 화합물로 직접 환원시키고, 이후에 구조식 (4)의 화합물로 산화시켜 구조식 (5)의 화합물을 형성하거나;
    Figure 112006009122587-PCT00008
    c) 구조식 (6)의 화합물을 구조식 (9)의 화합물과 반응시켜 구조식 (5)의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure 112006009122587-PCT00009
    d) 구조식 (5)의 화합물을 구조식 (10)의 프로피오니트릴과 반응시켜 구조식 (11)의 화합물을 수득하고, 구조식 (11)의 화합물을 구아니딘과 반응시켜 구조식 (I)의 화합물을 형성함에 의하여, 구조식 (5)의 화합물을 구조식 (I)의 화합물로 변형시키는 단계, 필요한 경우, 공지된 방식으로 구조식 (I)의 제약학적 수용가능한 염을 형성함 .
    Figure 112006009122587-PCT00010
  2. 제 1항에 있어서, 상기 구조식 (2), (5) 및 (11)의 화합물은 분리하지 않고 후속 단계에서 사용됨을 특징으로 하는 구조식 (I)의 화합물 제조 방법.
  3. 다음 단계들을 포함하는, 구조식 (5)의 화합물 제조 방법:
    Figure 112006009122587-PCT00011
    a) 구조식 (1)의 화합물을 구조식 (9)의 화합물과 반응시켜 구조식 (2)의 화합물을 수득하고, 구조식 (2)의 화합물을 구조식 (3)의 화합물로 가수분해시키고, 차례로 구조식 (4)의 화합물로 환원시킨 후, 산화시켜 구조식 (5)의 화합물을 수득하거나;
    Figure 112006009122587-PCT00012
    b) 구조식 (2)의 화합물을 구조식 (4)의 화합물로 직접 환원시킨 후, 구조식 (4)의 화합물을 산화시켜 구조식 (5)의 화합물을 형성시키거나;
    Figure 112006009122587-PCT00013
    c) 구조식 (6)의 화합물을 구조식 (9)의 화합물과 반응시켜 구조식 (5)의 화합물을 수득하는 단계; 및, 필요한 경우,
    Figure 112006009122587-PCT00014
    d) 공지된 방식으로 구조식 (5)의 화합물을 구조식 (10)의 프로피오니트릴 또는 이들의 유사한 유도체(analoguous derivative)와 반응시켜 구조식 (11)의 화합물을 수득하고, 구조식 (11)의 화합물의 화합물을 구아니딘과 반응시켜 구조식 (I)의 화합물을 형성함에 의하여 구조식 (5)의 화합물을 구조식 (I)의 화합물로 변형시키는 단계.
    Figure 112006009122587-PCT00015
  4. 다음 구조식 (3)의 화합물:
    Figure 112006009122587-PCT00016
  5. 다음 구조식 (4)의 화합물:
    Figure 112006009122587-PCT00017
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