CN1832942B - 制备2h-苯并吡喃的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备分子式(I)和分子式(5)的2H-苯并吡喃化合物的新方法，本发明还涉及制备本发明方法所用的分子式(3)和分子式(4)的中间体的新方法。

Description

制备2H-苯并吡喃的方法
发明领域：
本发明涉及制备2H-苯并吡喃化合物的新方法，特别涉及制备分子式I的化合物(抗生素iclaprim)
Figure G2004800227876D00011
及该方法所用中间体的新方法。
发明背景：
分子式I的化合物具有珍贵的抗菌特性。该化合物可用于控制或预防人类或非人类的哺乳动物的感染疾病。特别是，该化合物显示出包括多药抗病原体性的广谱抗菌活性。该化合物还可与已知的抗菌活性物质结合一起服用并显示出这些抗菌活性物质的协同效应。
这些抗菌物质结合药物的典型是如磺胺类药物或其它酶的抑制剂，这些药物包含生物合成叶酸例如，蝶啶洐生物。
目前，制备分子式I的化合物的通用方法描述在美国专利No.5,773,446说明书中。该合成方法的缺点是合成过程过长因而使总产量低。该合成过程中，大部分的中间体是非晶体的，致使其作为工业生产方法而缺少经济吸引力。此外，一些昂贵的试剂不能被回收。
利用卤化的溶剂如二氯甲烷会增加上述问题的复杂化。使用卤化的溶剂进行处理或适当的处置是昂贵的，因此，导致成本增加。
因此，需要增加制备分子式I化合物的总产量并减少反应产品分离步骤的方法。还需要使所有分离的中间体为晶体且不需色谱法的方法。
发明内容：
本发明涉及制备分子式I的化合物的方法，
使分子式1的化合物(参见如下的比较方案1)与分子式9的化合物反应，
获得分子式2的化合物，将其进行水解得到分子式3的化合物，依次进行还原得到分子式4的化合物；或直接还原分子式2的化合物得到分子式4的化合物，之后氧化分子式4的化合物得到分子式5的化合物；或使分子式6的化合物与分子式9的化合物反应获得分子式5的化合物。
根据前述反应步骤制备的分子式5的化合物是制备分子式1的化合物的重要的中间体。可以指出分子式2和分子式5的化合物不需要进行分离。该反应还显示出惊奇的效果，即普通的反应物，如分子式9的化合物即可以与分子式1的化合物，也可以与分子式6的化合物在碱性反应介质中进行反应，其中未预料到酯1或乙醛6是稳定的。
分子式5的化合物转化为分子式1的化合物是使分子式5的化合物与分子式10的化合物反应获得分子式11的化合物，依次，分子式11的化合物转化为分子式1的化合物(方案3)。
方案1描述了重要的分子式5的中间体制备。普通中间体9的制备由方案2描述，其由市售的化合物7合成而得。
分子式1的化合物本质上是碱性的，如果需要，可以与酸转化为药学上可接受的酸加成盐。合适的酸是，如盐酸、马来酸、甲基磺酸、乳酸，最好是甲基磺酸。
方案1
方案2
Figure G2004800227876D00032
方案3
Figure G2004800227876D00041
发明的详细描述
本发明通过合成上述分子式5的醛，因此而获得分子式1的抗生素(iclaprim)，比现有的制备方法具备很多的优点及改善。相应的分子式1、6、7的起始材料大量地可由市场上获取。为了制备分子式1的化合物，分子式5的重要中间体可以按照下列反应顺序A1、B1、C1和D1进行制备。环化A1的进行是在如甲苯、对二甲苯的惰性、高沸点溶剂中和在如3-甲基吡啶、N，N；N’，N’-四甲基乙二胺等碱的存在下加热分子式1的化合物和分子式9的化合物，直到约100-170℃。皂化B1的进行是酯2在醇类如甲醇、异丙醇或丙酮与异丙醇的混合物中，在室温或直到60℃的条件下与碱金属类氢氧化物如氢氧化钾或氢氧化钠作用。化合物3的还原C1最好在室温下或稍增温直到50℃的条件下进行，
在惰性溶剂如叔丁基甲醚(TBME)、四氢呋喃、甲苯或甲苯与叔丁基甲醚(TBME)的混合物中，与氢化铝锂、二氢-双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸钠(Red-Al)反应。化合物5还可以由化合物2通过还原E1，在惰性溶剂如叔丁基甲醚(TBME)、四氢呋喃、甲苯或甲苯与叔丁基甲醚(TBME)的混合物中，与氢化铝锂、二氢-双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸钠(Red-Al)在室温或直到50℃的条件下进行反应而获取。化合物4的氧化D1可以在如二甲基亚砜与三氧化硫嘧啶的络合物和三乙胺中，在0°-20℃下进行。
分子式5的化合物的制备还可以按方案1描述的反应顺序进行。环化A2的进行是在如甲苯、对二甲苯的惰性、高沸点溶剂中和在如3-甲基吡啶、N，N；N’，N’-四甲基乙二胺等碱的存在下加热分子式6的化合物和分子式9的化合物，直到约100-170℃。由于在相似的条件下，乙醛具有聚合的倾向，在碱性条件下乙醛6的反应在升温时是相当难预料的。
方案2描述的分子式9的化合物的制备可以按照反应顺序A3和B3进行。
制备中间体环丙基乙炔(化合物7)的溴化镁盐是在30°-80℃下，在惰性溶剂如四氢呋喃或甲苯中加入一种低烷基如乙基、丁基或环己基溴化镁。在50°-120℃下，利用缓慢蒸除溶剂，进行分子式7化合物的阴离子与一种三羟基-邻甲酸盐(orthoformiat)如三甲基-邻甲酸盐(orthoformiate)或三乙基-邻甲酸盐的浓缩。按照步骤B3进行化合物8的氢化，如在惰性溶剂乙酸乙酯中，在中过毒的林德(Lindlar)催化剂的存在下，使化合物8与3，6-二硫杂-1，8-辛二醇在室温下反应或升温直到60℃和1-5巴(bar)氢气压。
分子式3和4的化合物是新颖的并且也是本发明的目的。它们可以按照方案1说明的反应顺序进行制备。此外，制备方案1、2和3列举的化合物已在实施例中进行了详细描述。
如前所述，分子式1的化合物或它们的药学上可接受的盐具有珍贵的抗菌特性。该化合物显示出抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)细菌的有效活性，因而对大量的致菌微生物如金黄色葡萄球菌(S.Aureus)、卡式肺孢子虫(P.Carinii)等具有拮抗活性。该类化合物的活性已详细描述在P.G.Hartmann et al.Abstracts，F2020，42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy，San Diego，Ca，Sep 27-30，2002；American Society for Microbiology：Washington，DC，2002..
本发明附加的目的，优点和新颖特征通过以下的实施例对本领域技术人员将是显然的，但不局限于本发明的范围。
下列实施例详细说明了本发明。实施例1至7描述化合物5的制备。而实施例8和9描述分子式9的化合物的制备。实施例10和11描述分子式5的化合物转化为分子式1的最终产品(抗生素iclaprim)。给定的温度用摄氏度数表示。
具体实施例
分子式1的化合物可以按照M.Tanaka et al.，Tetrahedron，51，11703(1995)所述的方法进行合成。分子式6的化合物可以按照A.K.Sinhababu et al.，J.Org.Chem.，48，1941-1944(1983)所述的方法制备。化合物7可以按照S.E.Schmidt et al.，Synlett，12，1948-1950(1999)所述的方法制备。
所有其它的试剂和溶剂可容易地由市场获取，如从Fluka公司或相等的商业供应商处获取。
TBME：叔丁基甲醚
IPAc  乙酸异丙酯
DMSO：二甲基亚砜
RT    室温
Red-Al二氢-双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸盐
THF：四氢呋喃
实施例1
该实施例说明制备2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5-羧酸甲酯2(步骤A1).
将3-羟基-4，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯1(20g，94mmol)和顺式-(3，3-二甲氧基-丙烯基)-环丙烷9(22.3g，90％纯，141mmol)溶解在70ml对二甲苯和加入3-甲基吡啶(3.6ml，37.6mmol)。混合物被加热至回流(油浴160℃)，利用一蒸馏头除去形成的甲醇。特别使用位于反应容器和蒸馏头之间的加热的回流冷凝器，在70℃下去除形成的甲醇。24小时后，反应混合物被蒸除二甲苯和未反应的乙缩醛并简单发展，暗黑色油状体直接用于下一反应步骤。
化合物2的分离可以由甲基环己烷/TBME(3∶1，10ml)冷却(-20℃18小时)后结晶出2.6g的化合物2，分离出作为白黄色固体的1.07g的纯化合物2。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.25(dd，1H，J1＝10.1Hz，J2＝1.5Hz)；7.09(s，1H，C6H)；5.8(dd，1H，J1＝10.1Hz，J2＝4.0Hz)；4.24(ddd，1H，J1＝8.6Hz，J2＝4.0Hz，J3＝1.5Hz)；3.95(s，3H，OCH3)；3.88(s，6H，2xOCH3)；1.2-1.3(m，1H，)，0.32-0.62(m，4H)；mp.：61℃.
实施例2
该实施例说明制备2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5-羧酸3(步骤B1).
将粗产物2(14.1g，60％含量，29.2mmol)溶解在135ml的异丙醇/丙酮(5∶1)并加入29ml 4N NaOH溶液。反应混合物在室温下搅拌30分钟，在50℃搅拌1小时.然后蒸发溶剂，用100ml水溶解残渣并用木炭处理残渣，去除杂质及聚合产物。过滤后，水相用2倍100ml TBME萃取。向水相中加入乙酸异丙酯。使用浓缩的HCl将溶液的pH值调整到pH＝1。分离后，水相用2倍100ml IPAc萃取，结合的有机相浓缩至干燥。对来自IPAc/庚烷的油状体进行结晶。分离出作为淡棕色晶体的分子式3的化合物(7.8g)。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：7.44(dd，1H，J1＝10.36Hz，J2＝1.52Hz)；7.23(d，1H)；5.86(dd，1H，J1＝10.36Hz，J2＝3.8Hz)；4.26(ddd，1H，J1＝8.32Hz，J2＝3.8Hz，J3＝1.76Hz)；3.98(s，3H，OCH3)；3.9(s，3H，OCH3)；1.33-1.23(m，1H，CH)，0.33-0.64(m，4H)；mp.：124-126.5℃.
实施例3
该实施例说明制备(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5)-甲醇4(步骤C1).
在氩气气氛下，在15℃时，向溶于干THF(150ml)的酸3的溶液中加入LiAlH4(0.85g，0.8当量，22.6mmol)。然后，加热混合物至室温再在50℃下搅拌1小时。加入0.85ml的水和0.85g溶于2.5ml水的NaOH进行急冷和发展。过滤沉淀的铝盐并浓缩有机相至干燥，得到淡棕色固体的粗化合物4(通常产量是定量的)，其用于进一步使用。由甲基环己烷/TBME(1∶1)对样品进行结晶并提供材料用于NMR：
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：6.65(d，1H，J＝10.1Hz)，6.48(s，1H)；5.73(dd，1H，J1＝10.1Hz，J2＝4Hz)；4.64(s，2H)；4.2-4.26(m，1H)；3.88(s，3H，CH3)；3.84(s，3H，CH3)；1.73(bs，1H，OH)；1.21-1.31(m，1H，CH)，0.31-0.61(m，4H)；mp.：94-96℃.
实施例4
该实施例说明制备(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5)-甲醇4(步骤C1).
在20分钟的期间内，向溶于干TBME/甲苯(1∶1，100ml)的酸3的溶液中加入溶于15ml甲苯的二氢-双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸盐(Red-Al)(9.2ml，3.5-M在甲苯，32.1mmol)。在加入过程中，温度保持30℃。反应混合物在50℃下搅拌90分钟并用冰水浇注和2.5-N的硫酸进行酸化。使用TBME对产品进行萃取后，有机相用盐水、0.1-N NaOH冲冼，并再次用盐水冲冼，在MgSO4上干燥，并蒸发溶剂，得到作为黄白色固体的化合物4(4.8g，18.3mmol)。
由甲基环己烷/TBME(1∶1)对样品进行结晶并提供材料用于NMR：
A1H-NMR(CDCl3)
Figure G2004800227876D00082
(ppm)：6.65(d，1H，J＝10.1Hz)，6.48(s，1H，C6H)；5.73(dd，1H，J1＝10.1Hz，J2＝4Hz)；4.64(s，2H，CH2)；4.2-4.26(m，1H)；3.88(s，3H，CH3)；3.84(s，3H，CH3)；1.73(bs，1H，OH)；1.21-1.31(m，1H，CH)，0.31-0.61(m，4H)；mp.：94-96℃.
实施例5
该实施例说明制备(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5)-甲醇4(步骤E1).
向溶于30ml四氢呋喃的甲酯2(2g，6.2mmol)中加入2.7ml的3.5-M二氢-双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸盐(Red-Al)(9.4mmol)。反应混合物在40℃下被搅拌3小时，使用100ml TBME稀释溶液并加入50ml的30％酒石酸钾进行缓慢急冷，分离层和有机溶液用盐水(2倍30ml)冲冼，在MgSO4上干燥并浓缩，得到作为白黄色固体的纯乙醇4(1.34g，5.1mmol)。
由甲基环己烷/TBME(1∶1)对样品进行结晶并提供材料用于NMR：
1H-NMR(CDCl3)
Figure G2004800227876D00091
(ppm)：6.65(d，1H，J＝10.1Hz)，6.48(s，1H)；5.73(dd，1H，J1＝10.1Hz，J2＝4Hz)；4.64(s，2H，CH2)；4.2-4.26(m，1H)；3.88(s，3H，CH3)；3.84(s，3H，CH3)；1.73(bs，1H，OH)；1.21-1.31(m，1H，CH)，0.31-0.61(m，4H)；mp.：94-96℃.
实施例6
该实施例说明制备2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5-甲醛(carbaldehyde)5(步骤D1).
冷却三氧化硫-嘧啶络合物(17g，107mmol)、7.5ml DMSO和溶于20ml甲苯的17ml三乙胺的溶液至10℃。然后，缓慢加入溶于15ml甲苯的化合物4的溶液(11.2g，42.7mmol)，之后在20℃下搅拌5小时。加入40ml的水，
反应混合物在室温下搅拌过夜。水相用甲苯(3倍20ml)萃取，结合的有机相浓缩至干燥，得到定量产量的棕橙色油状体并用于下一步骤。
由甲基环己烷/TBME(1∶1)对样品进行结晶并提供材料用于NMR：
1H-NMR(CDCl3)
Figure G2004800227876D00092
(ppm)：10.11(s，1H，CHO)；7.31(d，1H，J＝10.1Hz)；6.9(s，1H)；5.91(dd，1H，J1＝10.1，J2＝3.5Hz)；4.24-4.29(m，1H)；3.98(s，3H，OCH3)；3.9(s，3H，OCH3)；1.21-1.31(m，1H，CH)；0.32-0.62(m，4H)；mp：44-47℃.
实施例7
该实施例说明制备2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5-甲醛(carbaldehyde)5(步骤A2).
将化合物6(5g，27.4mmol)和顺式-(3，3-二甲氧基-丙烯基)-环丙烷9(7.6g，90％纯，48mmol)溶解在33ml对二甲苯和加入3-甲基吡啶(0.64g，6.8mmol)。混合物在氩气氛下被加热至回流(油浴160℃)，利用一蒸馏头除去形成的甲醇。特别使用位于反应容器和蒸馏头之间的加热的回流冷凝器，在75℃下去除形成的甲醇。25小时后，反应混合物冷却至室温并加入乙酸乙酯(400ml)，用0.1-N HCl(2倍50ml)溶液和1-N Na0H溶液(2倍50ml)冲冼混合物，在MgSO4上干燥有机溶液并减压下浓缩，得到暗综色油状体(7.9g)，蒸馏油状体(Kugelrohr-装置)获得4.8g(80％纯度，14.7mmol)的黄色油体(沸点(bp)220-240℃，0.5mm巴(bar)).
1H-NMR(CDCl3)
Figure G2004800227876D00101
(ppm)：10.11(s，1H，CHO)；7.31(d，1H，J＝10.1Hz)；6.9(s，1H)；5.91(dd，1H，J1＝10.1，J2＝3.5Hz)；4.24-4.29(m，1H)；3.98(s，3H，OCH3)；3.9(s，3H，OCH3)；1.21-1.31(m，1H，CH)；0.32-0.62(m，4H).
实施例8
该实施例说明制备(3，3-二甲氧基-1-丙炔基)-环丙烷8(步骤A3).
向悬浮在350ml四氢呋喃的钾(26，7g，1.1mol)中添加乙基溴(74.6ml，1mol)，添加速度的控制是使四氢呋喃连续回流。完成添加后，混合物在50-60℃下被搅拌1小时至完成反应。冷却至室温后，在30分钟期间内，向格林尼亚(Grignard)试剂中缓慢加入乙炔基-环丙烷7(80.6ml，70％在甲苯，0.95mol)(乙烷的演化！)。之后，添加的混合物在加入三甲基邻甲酸盐(trimethylorthoformate)(120，3ml，1.1mol)和甲苯(400ml)前，再在室温下被搅拌1小时。加热混合物(油-浴温度100°-120℃)直到经4小时的蒸馏去除四氢呋喃，冷却至室温后搅拌过夜，加入(500ml)TBME稀释反应混合物并缓慢添加(50ml)的水。从高粘性氢氧化镁相中倾析出清澈的有机溶液。使用TBME(2倍100ml)萃取氢氧化镁相两次以上，结合的有机溶液在MgSO4上干燥，过滤和浓缩。通过真空蒸馏(10mbar，bp：55°-60℃，99g，0.7mol)分离出化合物8。1H-NMR(CDCl3)
Figure G2004800227876D00111
(ppm)：5.09(d，1H，J＝1.5Hz，CH)；3，33(s，6H，2xCH3)；1.22-1.32(m，1H，CH)，0.71-0.81(m，4H，2xCH2).
实施例9
该实施例说明制备(3，3-二甲氧基-丙烯基)-环丙烷9(步骤B3)
(3，3-二甲氧基-1-丙炔基)-环丙烷8(40g，0.28mol)溶解在乙酸乙酯(500ml)和林德(Lindlar)催化剂(5g，5％Pd“Fluka”)并加入3mg 3，6-二硫杂-1，8-辛二醇)。反应物被蒸发并置于氢气氛下三次，随后在氢气压(～1bar)下搁置，搅拌粘性的悬浮液约2.5小时直到获得可计算的氢体积。当起始材料已消失时，过滤混合物和在减压下浓缩混合物。除了一些乙酸乙酯的存在，产品9是纯产物。基于该产品90％的纯度，它可以直接用于下一步反应而无需进一步的处理。1H-NMR(CDCl3)(ppm)：5.22(dd，1H，J1＝11Hz，J2＝6.5Hz，CHCH(OCH3)2)；5.22(dd，1H，J1＝6.5Hz，J3＝1Hz，CHCH(OCH3)2)；4.98(dd，J1＝11Hz，J3＝1Hz，CH)；3.35(s，6H，2xOCH3)，1.6-1.75(m，1H，CH)，0.75-0-81(m，2H，CH2)，0.38-0.4(m，2H，CH2).
实施例10
该实施例说明制备2-(2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5-甲基)-3-苯胺基-丙烯腈11(步骤A4).
N2气氛下，在10℃，乙醛5(3.75g，80％纯，11.5mmol)和新鲜结晶的3-苯基丙腈(anilinopropionitrile)(1.9g，13mmol)溶解在DMSO(20ml)，将叔丁醇钾(1.7g，16mmol)在10℃下分部份加入到反应混合物。随后，添加混合物允许加热至室温并搅拌3小时。溶液的颜色由黄色变成暗综色。然后，加入冷水并用乙酸乙酯(3倍100ml)萃取混合物。用盐水(2倍100ml)冲洗结合的有机层并在MgSO4上干燥。向溶液加入活性炭从而去除颜色，混合物被搅拌30分钟，之后过滤。除去溶剂，得到5.2g暗棕色油状体，通常该油体不需要分离可进一步使用。
由乙醇/己烷(1∶1)对结果产物11(2.2g，5.67mmol)进行结晶，作为顺式/反式异构体的混合物。母液含有再多一些的产物11。
顺式-化合物：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.23.7.34(m，3H，苯胺)，6.9-7.02(m，1H，苯胺)，6.79(d，2H，苯胺)，6.68(d，1H，J＝12.6Hz，CH)；6.54(d，1H，J＝10.1Hz)；6.34(s)；5.75(dd，1H，J1＝10.1Hz，J2＝4Hz)；4.23-4.27(m，1H)；3.9(s，3H，OCH3)；3.85(s，3H，OCH3)；3.47(s，2H，CH2)，1.56(bs，1H，NH)；1.18-1.29(m，1H，CH)；0.3-0.6(m，4H)。
反式-化合物：1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.23.7.34(m，3H，苯胺)，6.9-7.02(m，1H，苯胺)，6.74(d，2H，苯胺)；6.60(d，1H，J＝10.1Hz，C4H)；6.43(s)；6.28(d，1H，J＝12.6Hz，CH)；5.80(dd，1H，J1＝10.1Hz，J2＝4Hz)；4.23-4.27(m，1H，C2H)；3.9(s，3H，OCH3)；3.85(s，3H，OCH3)；3.53(s，2H，CH2)，1.56(bs，1H，NH)；1.18-1.29(m，1H，CH)；0.3-0.6(m，4H)。
实施例11
该实施例说明制备分子式I的化合物(步骤B4)
向悬浮在干乙醇(20ml)的盐酸胍(1.62g，17mmol)中加入叔丁醇钾(1.9g，17mmol)。混合物被搅拌15分钟，然后过滤，用乙醇(10ml)冲洗滤渣一次。将结合的滤出液加入到溶于乙醇(20ml)的产物11(2.2g，5,67mmol)的悬浮液中，并在氩气氛下8小时加热反应混合物直到85℃，由此反应时间，用HPLC未检测出还有产物11的存在。
在减压下，将反应混合物浓缩至25ml的体积并冷却至4℃。滤出结晶的产物I，并用冷乙醇冲冼，真空下干燥(1.7g，4.8mmol)。
1H-NMR(D6-DMSO)δ(ppm)：7.07(s，1H，CH-密啶)，6.45(d，1H，J＝10Hz，C4H)；6.42(s，1H)；6.17(bs，2H，NH2)；5.7(dd，1H，J1＝10Hz，J2＝4Hz)；5.65(bs，2H，NH2)；4.2-4.3(m，1H)；3.73(s，3H，OCH3)；3.70(s，3H，OCH3)，3.5(s，2H，CH2)；1.06-1.2(m，1H，CH)；0.26-0.54(m，4H)，mp.：226-227℃.

Claims (5)

1.制备分子式I化合物或其药学上可接受的盐的方法
Figure F2004800227876C00011
包括：
a)使分子式1的化合物与分子式9的化合物反应，获得分子式2的化合物，将其进行水解得到分子式3的化合物，依次进行还原得到分子式4的化合物；之后氧化分子式4的化合物得到分子式5的化合物；或
b)直接还原分子式2的化合物得到分子式4的化合物，之后氧化分子式4的化合物得到分子式5的化合物；
Figure F2004800227876C00021
d)分子式5的化合物转化为分子式1的化合物是使分子式5的化合物与分子式10的丙腈反应获得分子式11的化合物，依次，分子式11的化合物与胍反应形成分子式I的化合物，或按已知的方式形成药学上可接受的盐；
2.根据权利要求1的制备方法，其中分子式2，5和11的化合物用于不需分离的后序反应步骤。
3.制备分子式5的化合物的方法
Figure F2004800227876C00023
包括：
a)使分子式1的化合物与分子式9的化合物反应，获得分子式2的化合物，将其进行水解得到分子式3的化合物，依次进行还原得到分子式4的化合物；之后氧化分子式4的化合物得到分子式5的化合物；或
b)直接还原分子式2的化合物得到分子式4的化合物，之后氧化分子式4的化合物得到分子式5的化合物；
Figure F2004800227876C00032
4.分子式3的化合物
Figure F2004800227876C00033
5.分子式4的化合物
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