JP3221874B2 - クラウセンアミドおよびネオクラウセンアミド並びにそれらの誘導体の製法 - Google Patents
クラウセンアミドおよびネオクラウセンアミド並びにそれらの誘導体の製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、（±）３（Ｓ＊）,4（Ｒ＊）,5（Ｒ＊）,7
（Ｓ＊）−１−メチル−３−ヒドロキシ−４−フェニル
−５−（α−ヒドロキシベンジル）−ピロリジン−２−
オン（クラウセンアミド）および（±）３（Ｓ＊）,4
（Ｒ＊）,5（Ｓ＊）,7（Ｒ＊）−１−メチル−３−ヒド
ロキシ−４−フェニル−５−（α−ヒドロキシベンジ
ル）−ピロリジン−２−オン（ネオクラウセンアミド）
並びにそれらの誘導体類の製造方法に関するものであ
る。
（Ｓ＊）−１−メチル−３−ヒドロキシ−４−フェニル
−５−（α−ヒドロキシベンジル）−ピロリジン−２−
オン（クラウセンアミド）および（±）３（Ｓ＊）,4
（Ｒ＊）,5（Ｓ＊）,7（Ｒ＊）−１−メチル−３−ヒド
ロキシ−４−フェニル−５−（α−ヒドロキシベンジ
ル）−ピロリジン−２−オン（ネオクラウセンアミド）
並びにそれらの誘導体類の製造方法に関するものであ
る。
クラウセンアミド、ネオクラウセンアミド、およびそ
れらのある種の誘導体類、並びにそれらの製造方法は公
知である［DE−A1 3,616,989;ザ・ジャーナル・オブ・
ザ・オーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、52
（19）、4352−4358;フィトケミストリイ（Phytochemis
try）、27（２）、445−450、DE−A1 3,632,589、DE−A
1 3,537,075およびDE−A1 3,431,257参照］。ルタセア
エ（Rutaceae）科からのクラウセナ・アニカタ（Clause
na anicata）がアフリカのある地域では民族薬品として
使用されていることも知られている［J.メスター（Mest
er）他、プランタ・メディカ（Planta Medica）、3281
（1977）参照］。クラウセナ・インディカ・オリーブ
（Clausena endica Oliv.）の粗製抽出物が心臓血管活
性を有することおよびクラウセナ・ペンタファラ（Clau
sena pentaphalla（Roxb.））から薄層クロマトグラフ
ィーにより単離される２種のクマリン誘導体類すなわち
クラウスマリンＡおよびＢが鎮痙活性を有することも同
様に知られている［ダーン・プラカッシュ（Dahn Praka
sh）他、ザ・ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテ
イ・ケミカル・コミューン（J.Chem.Soc.Chem.Commu
n.）、1978、281参照］。さらに、クラウセナ・ランシ
ウム（Clausena lansium）（低）スキールス（Skeels）
の葉からの水性抽出物が肝臓を保護するための有効な手
段として中国の民族薬品中で使用されておりそして急性
および慢性ウィルス性肝炎に対して投与されている。
れらのある種の誘導体類、並びにそれらの製造方法は公
知である［DE−A1 3,616,989;ザ・ジャーナル・オブ・
ザ・オーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、52
（19）、4352−4358;フィトケミストリイ（Phytochemis
try）、27（２）、445−450、DE−A1 3,632,589、DE−A
1 3,537,075およびDE−A1 3,431,257参照］。ルタセア
エ（Rutaceae）科からのクラウセナ・アニカタ（Clause
na anicata）がアフリカのある地域では民族薬品として
使用されていることも知られている［J.メスター（Mest
er）他、プランタ・メディカ（Planta Medica）、3281
（1977）参照］。クラウセナ・インディカ・オリーブ
（Clausena endica Oliv.）の粗製抽出物が心臓血管活
性を有することおよびクラウセナ・ペンタファラ（Clau
sena pentaphalla（Roxb.））から薄層クロマトグラフ
ィーにより単離される２種のクマリン誘導体類すなわち
クラウスマリンＡおよびＢが鎮痙活性を有することも同
様に知られている［ダーン・プラカッシュ（Dahn Praka
sh）他、ザ・ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテ
イ・ケミカル・コミューン（J.Chem.Soc.Chem.Commu
n.）、1978、281参照］。さらに、クラウセナ・ランシ
ウム（Clausena lansium）（低）スキールス（Skeels）
の葉からの水性抽出物が肝臓を保護するための有効な手
段として中国の民族薬品中で使用されておりそして急性
および慢性ウィルス性肝炎に対して投与されている。
この抽出物から、（±）３（Ｓ＊）,4（Ｒ＊）,5（Ｒ
＊）,7（Ｓ＊）−１−メチル−３−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−５−（α−ヒドロキシベンジル）−ピロリジン
−２−オン（クラウセンアミド）および（±）３
（Ｓ＊）,4（Ｒ＊）,5（Ｓ＊）,7（Ｒ＊）−１−メチル
−３−ヒドロキシ−４−フェニル−５−（α−ヒドロキ
シベンジル）−ピロリジン−２−オン（ネオクラウセン
アミド）が主成分として単離されていた。
＊）,7（Ｓ＊）−１−メチル−３−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−５−（α−ヒドロキシベンジル）−ピロリジン
−２−オン（クラウセンアミド）および（±）３
（Ｓ＊）,4（Ｒ＊）,5（Ｓ＊）,7（Ｒ＊）−１−メチル
−３−ヒドロキシ−４−フェニル−５−（α−ヒドロキ
シベンジル）−ピロリジン−２−オン（ネオクラウセン
アミド）が主成分として単離されていた。
動物実験では、クラウセンアミドは抗健忘症効果並び
に脳の酸素圧低下を保護する効果を示し、一方ネオクラ
ウセンアミドはバルビツール酸塩類により誘発される睡
眠時間を相当短縮させる。さらに、ハツカネズミではク
ラウセンアミドおよびネオクラウセンアミドは四塩化炭
素により誘発されるピルビン酸グルタミン・アミノ基転
移酵素の高い血清水準を抑制する。
に脳の酸素圧低下を保護する効果を示し、一方ネオクラ
ウセンアミドはバルビツール酸塩類により誘発される睡
眠時間を相当短縮させる。さらに、ハツカネズミではク
ラウセンアミドおよびネオクラウセンアミドは四塩化炭
素により誘発されるピルビン酸グルタミン・アミノ基転
移酵素の高い血清水準を抑制する。
別の薬学的研究用には複雑な抽出工程により得られる
ものより大量のクラウセンアミドおよびネオクラウセン
アミドを必要としている。従って、クラウセンアミドお
よびネオクラウセンアミドの製造並びにそれらの誘導体
類の生成を促進させる化学的方法を提供する必要があっ
た。さらに、この新規な化学的方法は今までに発表され
ている方法より相当良好な収率を与えるため、立体選択
性すなわち（3S＊,4R＊,5R＊,7S＊）および（3S＊,4
R＊,5S＊,7R＊）構造を有する好適な異性体類の方向に
おける立体特異性を監視することにより特徴づけられる
ものである。
ものより大量のクラウセンアミドおよびネオクラウセン
アミドを必要としている。従って、クラウセンアミドお
よびネオクラウセンアミドの製造並びにそれらの誘導体
類の生成を促進させる化学的方法を提供する必要があっ
た。さらに、この新規な化学的方法は今までに発表され
ている方法より相当良好な収率を与えるため、立体選択
性すなわち（3S＊,4R＊,5R＊,7S＊）および（3S＊,4
R＊,5S＊,7R＊）構造を有する好適な異性体類の方向に
おける立体特異性を監視することにより特徴づけられる
ものである。
本発明は従って、一般式 ［式中、 R1は式 （クラウセンアミド3S＊,4R＊,5R＊,7S＊）の基を表わ
すか、または式 （ネオクラウセンアミド3S＊,4R＊,5S＊,7R＊） の基を表わすか、または 式 の基を表わし、そして R2は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］ のクラウセンアミド、ネオクラウセンアミドおよびそれ
らの誘導体類の製造方法に関するものである。
すか、または式 （ネオクラウセンアミド3S＊,4R＊,5S＊,7R＊） の基を表わすか、または 式 の基を表わし、そして R2は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］ のクラウセンアミド、ネオクラウセンアミドおよびそれ
らの誘導体類の製造方法に関するものである。
一般式（Ｉ）の化合物は、 一般式（II） ［式中、 R2は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］ の化合物を最初に不活性有機溶媒中で塩基の存在下で環
化して、式（III）および（IV） ［式中、 R2は上記の意味を有する］ の２種の異性体類を生成し、そして別の段階で、 ａ）一般式（IV）の化合物を立体特異的に還元してR1が
式 の基を表わす一般基（Ｉ）の化合物を与えるか、或いは ｂ）選択される反応条件および還元剤により、一般式
（III）の化合物を還元して、R1が式 の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を与えるか、或いは ｃ）一般式（III）の化合物を2,3−ジヒドロピランと反
応させて、一般式（Ｖ） ［式中、 R2は上記の意味を有する］ の化合物を与え、そして時に立体異性的に還元して、R1
が式 の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を与え、そして適
宜、異性体類を一般的なクロマトグラフィー方法により
分離することにより、製造できる。
化して、式（III）および（IV） ［式中、 R2は上記の意味を有する］ の２種の異性体類を生成し、そして別の段階で、 ａ）一般式（IV）の化合物を立体特異的に還元してR1が
式 の基を表わす一般基（Ｉ）の化合物を与えるか、或いは ｂ）選択される反応条件および還元剤により、一般式
（III）の化合物を還元して、R1が式 の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を与えるか、或いは ｃ）一般式（III）の化合物を2,3−ジヒドロピランと反
応させて、一般式（Ｖ） ［式中、 R2は上記の意味を有する］ の化合物を与え、そして時に立体異性的に還元して、R1
が式 の基を表わす一般式（Ｉ）の化合物を与え、そして適
宜、異性体類を一般的なクロマトグラフィー方法により
分離することにより、製造できる。
本発明に従う方法は以下の反応式により示すことがで
きる： 環化用に適している溶媒は、不活性有機溶媒、例えば
エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルもしくはジオキサン、またはアルコール類、例えば
メタノールもしくはエタノール、またはハロゲン化され
た炭化水素類、例えば塩化メチレンもしくは四塩化炭
素、またはそれら同士もしくは適宜水との混合物であ
る。テトラヒドロフラン、メタノールおよび塩化メチレ
ンが好適である。
きる： 環化用に適している溶媒は、不活性有機溶媒、例えば
エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テルもしくはジオキサン、またはアルコール類、例えば
メタノールもしくはエタノール、またはハロゲン化され
た炭化水素類、例えば塩化メチレンもしくは四塩化炭
素、またはそれら同士もしくは適宜水との混合物であ
る。テトラヒドロフラン、メタノールおよび塩化メチレ
ンが好適である。
環化用に適している塩基は、アルカリ金属アルコキシ
ド類、アルカリ金属アミド類またはアルカリ金属水素化
物類、例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキ
シド、カリウムブトキシド、ナトリウムブトキシドもし
くはリチウムブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウムもしくは水酸化カリウム、水素化ナトリウム、リ
チウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウムまたは水
酸化アンモニウム類、例えば水酸化テトラメチルアンモ
ニウム、である。好適な塩基は、リチウムジイソプロピ
ルアミド、ナトリウムメトキシド、水酸化リチウムまた
は水酸化テトラメチルアンモニウムである。
ド類、アルカリ金属アミド類またはアルカリ金属水素化
物類、例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキ
シド、カリウムブトキシド、ナトリウムブトキシドもし
くはリチウムブトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウムもしくは水酸化カリウム、水素化ナトリウム、リ
チウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウムまたは水
酸化アンモニウム類、例えば水酸化テトラメチルアンモ
ニウム、である。好適な塩基は、リチウムジイソプロピ
ルアミド、ナトリウムメトキシド、水酸化リチウムまた
は水酸化テトラメチルアンモニウムである。
塩基および反応条件によるが、一般式（III）および
（IV）の化合物生成物の生成を監視することができる。
メタノール中の上記アルカリ金属アルコレート類および
アルカリ金属水酸化物類が環化に対して全体的な好まし
い効果を有するが、例えば塩基として水酸化テトラメチ
ルアンモニウムを用いるような２相転移反応の条件下で
は一般式（IV）の化合物が好ましく得られる。
（IV）の化合物生成物の生成を監視することができる。
メタノール中の上記アルカリ金属アルコレート類および
アルカリ金属水酸化物類が環化に対して全体的な好まし
い効果を有するが、例えば塩基として水酸化テトラメチ
ルアンモニウムを用いるような２相転移反応の条件下で
は一般式（IV）の化合物が好ましく得られる。
反応温度は−70℃〜＋40℃の間である。反応は好適に
は−65℃〜＋30℃の間で実施される。
は−65℃〜＋30℃の間で実施される。
環化を実施するためには、１モルの出発化合物当たり
１〜５、好適には１〜2.5、モルの塩基が使用される。
１〜５、好適には１〜2.5、モルの塩基が使用される。
環化段階は常圧下で実施できるが、加圧下もしくは減
圧下でも実施できる。一般的に、それは常圧下で実施さ
れる。
圧下でも実施できる。一般的に、それは常圧下で実施さ
れる。
ケト官能基は一般的な還元剤、例えば金属水素化物類
および複合金属水素化物類または有機アルミニウム化合
物、を用いてヒドロキシル官能基へ還元される。好適な
還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、
リチウムトリ−セカンダリー−ブチル−ボロハイドライ
ドまたはアルミニウムプロポキシドである。
および複合金属水素化物類または有機アルミニウム化合
物、を用いてヒドロキシル官能基へ還元される。好適な
還元剤は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、
リチウムトリ−セカンダリー−ブチル−ボロハイドライ
ドまたはアルミニウムプロポキシドである。
この目的用に適する溶媒は、反応条件下で変化しない
全ての不活性有機溶媒である。これらには好適には、ハ
ロゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレン、アル
コール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ルもしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例え
ばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレング
リコールジメチルエーテル、またはアミド類、ヘキサメ
チル燐アミドもしくはジメチルホルムアミド、または酢
酸またはジメトキシエタンが包含される。上記の溶媒類
の混合物を使用することもできる。還元で使用される触
媒は一般的にプロトン酸類である。これらには好適に
は、無機酸類、例えば塩酸もしくは硫酸、または任意に
弗素、塩素および／または臭素により置換されていても
よい炭素数が１−６の有機カルボン酸、例えば酢酸、ト
リフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸もしくはプロピオン
酸、またはC1−C4−アルキル基もしくはアリール基を有
するスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンスルホ
ン酸、が包含される。
全ての不活性有機溶媒である。これらには好適には、ハ
ロゲン化された炭化水素類、例えば塩化メチレン、アル
コール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ルもしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例え
ばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレング
リコールジメチルエーテル、またはアミド類、ヘキサメ
チル燐アミドもしくはジメチルホルムアミド、または酢
酸またはジメトキシエタンが包含される。上記の溶媒類
の混合物を使用することもできる。還元で使用される触
媒は一般的にプロトン酸類である。これらには好適に
は、無機酸類、例えば塩酸もしくは硫酸、または任意に
弗素、塩素および／または臭素により置換されていても
よい炭素数が１−６の有機カルボン酸、例えば酢酸、ト
リフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸もしくはプロピオン
酸、またはC1−C4−アルキル基もしくはアリール基を有
するスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはトルエンスルホ
ン酸、が包含される。
過剰の還元剤を分解させるために、過酸化水素または
塩基類、例えば水酸化ナトリウムまたは水、を使用する
ことができる。
塩基類、例えば水酸化ナトリウムまたは水、を使用する
ことができる。
還元は−10℃〜＋100℃の反応温度において、好適に
は０℃〜＋80℃において、実施される。
は０℃〜＋80℃において、実施される。
還元は常圧下で実施できるが、加圧下または減圧下で
も実施できる。一般的に、還元は常圧下で実施される。
も実施できる。一般的に、還元は常圧下で実施される。
原則的には、一般式（III）および（IV）の化合物に
おけるＣ（７）−ケト基からＣ（７）−ヒドロキシル官
能基への還元では別の偏光中心が生じることおよびその
結果として２種のジアステレオマー類が得られることを
心にとめるべきである。
おけるＣ（７）−ケト基からＣ（７）−ヒドロキシル官
能基への還元では別の偏光中心が生じることおよびその
結果として２種のジアステレオマー類が得られることを
心にとめるべきである。
還元剤を選択することにより、還元は立体特異的に監
視することができ、すなわち立体選択性を増加させるこ
とができる。例えば、一般式（IV）の化合物を水素化ホ
ウ素ナトリウム／テトラヒドロフランまたは水素化ホウ
素ナトリウム／メタノールを用いて還元する時には、予
期される構造の異性体（3S＊,4R＊,5R＊,7S＊）（クラ
ウセンアミドおよび誘導体類）が立体特異的に得られ
る。一般式（III）のケトン類の還元では生成する異性
体類の生成物比はある程度は反応条件の選択により監視
できるが、ヒドロキシル官能基を例えば2,3−ジヒドロ
ピランとの反応により保護しその後に後者を水素化ホウ
素ナトリウム／テトラヒドロフランまたはリチウムトリ
−セカンダリー−ブチル−ボロハイドライドを用いて還
元することにより一般式（III）の化合物から一般式
（Ｖ）の化合物へ転化させることにより、希望する構造
の異性体（3S＊,4R＊,5R＊,7R＊）（ネオクラウセンア
ミドおよび誘導体類）への方向における立体選択性を＞
90％ほど増加させることができる。
視することができ、すなわち立体選択性を増加させるこ
とができる。例えば、一般式（IV）の化合物を水素化ホ
ウ素ナトリウム／テトラヒドロフランまたは水素化ホウ
素ナトリウム／メタノールを用いて還元する時には、予
期される構造の異性体（3S＊,4R＊,5R＊,7S＊）（クラ
ウセンアミドおよび誘導体類）が立体特異的に得られ
る。一般式（III）のケトン類の還元では生成する異性
体類の生成物比はある程度は反応条件の選択により監視
できるが、ヒドロキシル官能基を例えば2,3−ジヒドロ
ピランとの反応により保護しその後に後者を水素化ホウ
素ナトリウム／テトラヒドロフランまたはリチウムトリ
−セカンダリー−ブチル−ボロハイドライドを用いて還
元することにより一般式（III）の化合物から一般式
（Ｖ）の化合物へ転化させることにより、希望する構造
の異性体（3S＊,4R＊,5R＊,7R＊）（ネオクラウセンア
ミドおよび誘導体類）への方向における立体選択性を＞
90％ほど増加させることができる。
2,3−ジヒドロピランを用いるエーテル化は上記の不
活性有機溶媒の１種中で、好適には塩化メチレン中で、
例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの如き触媒
の存在下で、室温および大気圧において、実施される。
活性有機溶媒の１種中で、好適には塩化メチレン中で、
例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの如き触媒
の存在下で、室温および大気圧において、実施される。
一般式（II）の化合物は新規であり、そして［Ａ］最
初に一般式（VI） ［式中、 R2は上記の意味を有する］ の化合物を、一般的な方法でヒドロキシル基を酸化する
ことにより、一般式（VII） ［式中、 R2は上記の意味を有する］ の化合物に転化させ、そして第二段階で公知の方法でエ
ポキシド化を実施することにより、或いは［Ｂ］最初に
一般式（VIII） ［式中、 R2は上記の意味を有する］ の化合物を一般的な方法により式（IX） のアミンを用いてアミド化して、一般式（Ｘ） ［式中、 R2は上記の意味を有する］ の化合物を与え、そして別の段階でヒドロキシル基を公
知の方法で酸化することにより、製造できる。
初に一般式（VI） ［式中、 R2は上記の意味を有する］ の化合物を、一般的な方法でヒドロキシル基を酸化する
ことにより、一般式（VII） ［式中、 R2は上記の意味を有する］ の化合物に転化させ、そして第二段階で公知の方法でエ
ポキシド化を実施することにより、或いは［Ｂ］最初に
一般式（VIII） ［式中、 R2は上記の意味を有する］ の化合物を一般的な方法により式（IX） のアミンを用いてアミド化して、一般式（Ｘ） ［式中、 R2は上記の意味を有する］ の化合物を与え、そして別の段階でヒドロキシル基を公
知の方法で酸化することにより、製造できる。
反応工程は下記の反応式により示すことができる： ヒドロキシル基の酸化用に適している溶媒は、反応条
件下で変化しない一般的な有機溶媒である。これらには
好適には、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分
類、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランもしくはジオキサン、アルコール類、例えばメ
タノール、エタノールもしくはプロパノール、ハロゲン
化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロ
ロメタン、テトラクロロメタンもしくは1,2−ジクロロ
エタン、氷酢酸、アセトニトリルまたはヘキサメチル燐
トリアミドが包含される。同様に、上記の溶媒類の混合
物も使用できる。
件下で変化しない一般的な有機溶媒である。これらには
好適には、炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分
類、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランもしくはジオキサン、アルコール類、例えばメ
タノール、エタノールもしくはプロパノール、ハロゲン
化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロ
ロメタン、テトラクロロメタンもしくは1,2−ジクロロ
エタン、氷酢酸、アセトニトリルまたはヘキサメチル燐
トリアミドが包含される。同様に、上記の溶媒類の混合
物も使用できる。
使用できる酸化剤は、有機または無機ペルオキソ化合
物、例えばクロロ過安息香酸またはペルオキシ酢酸、ま
たは無機酸化物類、例えば酸化クロムもしくは酸化クロ
ム／ピリジン錯体である。好適な酸化剤は酸化クロムで
ある。
物、例えばクロロ過安息香酸またはペルオキシ酢酸、ま
たは無機酸化物類、例えば酸化クロムもしくは酸化クロ
ム／ピリジン錯体である。好適な酸化剤は酸化クロムで
ある。
反応温度は０℃〜＋70℃の範囲内で変えることができ
る。該方法は好適には＋10℃〜＋30℃の間で実施され
る。
る。該方法は好適には＋10℃〜＋30℃の間で実施され
る。
酸化は大気圧において実施される。
酸化を実施する時には、１モルの出発化合物当たり１
〜10モルの、好適には５モルの酸化剤が使用される。
〜10モルの、好適には５モルの酸化剤が使用される。
エポキシド化も同様に一般的酸化の場合に挙げられて
いる不活性溶媒中で進行する。この場合に好適な溶媒は
四塩化炭素および塩化メチレンである。
いる不活性溶媒中で進行する。この場合に好適な溶媒は
四塩化炭素および塩化メチレンである。
エポキシド化用に適している酸化剤は、有機過酸類、
例えばペルオキシ酢酸もしくは過安息香酸、またはトリ
フルオロ酢酸、またはマンガンの酸化物類、例えば二酸
化マンガン、である。好適な酸化剤はｍ−クロロ−過安
息香酸および二酸化マンガンである。
例えばペルオキシ酢酸もしくは過安息香酸、またはトリ
フルオロ酢酸、またはマンガンの酸化物類、例えば二酸
化マンガン、である。好適な酸化剤はｍ−クロロ−過安
息香酸および二酸化マンガンである。
酸化剤の量、反応温度、圧力および温度に関して一般
的酸化の場合に示されている指示は、エポキシド化反応
用にも適用できる。
的酸化の場合に示されている指示は、エポキシド化反応
用にも適用できる。
アミド化は上記の不活性溶媒の１種中で、好適にはメ
タノール中で、進行する。
タノール中で、進行する。
使用できる助剤は、第三級アミン類、例えば1,5−ジ
アザビシクロ（4.3.0）ノネ−５−ンまたは1,8−ジアザ
ビシクロ（5.4.0）ウンデセ−７−ンまたはジメチルア
ミノピリジンである。
アザビシクロ（4.3.0）ノネ−５−ンまたは1,8−ジアザ
ビシクロ（5.4.0）ウンデセ−７−ンまたはジメチルア
ミノピリジンである。
反応温度は−30℃〜０℃の間で変えることができる。
反応は好適には−20℃〜−10℃の間で実施される。
反応は好適には−20℃〜−10℃の間で実施される。
一般式（VI）の化合物はそれ自体公知であるかまたは
公知の方法により製造できる［ザ・ジャーナル・オブ・
ザ・インディアン・ケミカル・ソサイエテイ（Indian
J.Chem.）、Ｂ章、19B（12）、1075−1076参照］。
公知の方法により製造できる［ザ・ジャーナル・オブ・
ザ・インディアン・ケミカル・ソサイエテイ（Indian
J.Chem.）、Ｂ章、19B（12）、1075−1076参照］。
一般式（VIII）の化合物はそれ自体公知であるかまた
は公知の方法により製造できる［バイルスタイン（Beil
stein）、18（３）、4200参照］。
は公知の方法により製造できる［バイルスタイン（Beil
stein）、18（３）、4200参照］。
一般式（IX）の化合物はそれ自体公知であるかまたは
公知の方法により製造できる［ヘルベチカ・シミカ・ア
クタ（Helv.Chim.Acta）、1978、61（６）、2237−2240
参照。］ 例として挙げられるものは、 ２−エチルアミノ−１−フェニルエタノール ２−メチルアミノ−１−フェニルエタノール である。
公知の方法により製造できる［ヘルベチカ・シミカ・ア
クタ（Helv.Chim.Acta）、1978、61（６）、2237−2240
参照。］ 例として挙げられるものは、 ２−エチルアミノ−１−フェニルエタノール ２−メチルアミノ−１−フェニルエタノール である。
本発明に従う方法が良好な収率で正確な構造の化合物
類、例えばクラウセンアミド（3S＊,4R＊,5R＊,7S＊）
およびネオクラウセンアミド（3S＊,4R＊,5R＊,7R＊）
並びにそれらの誘導体類を与えるということは驚異的で
あるとみなすべきである。
類、例えばクラウセンアミド（3S＊,4R＊,5R＊,7S＊）
およびネオクラウセンアミド（3S＊,4R＊,5R＊,7R＊）
並びにそれらの誘導体類を与えるということは驚異的で
あるとみなすべきである。
R2＝Ｈである化合物類は、植物抽出物から得られたク
ラウセンアミドおよびネオクラウセンアミドと同一であ
る。新規な方法により、抽出方法と比較して短時間でし
かも複雑でない工程でかなり大量に製造することができ
る。
ラウセンアミドおよびネオクラウセンアミドと同一であ
る。新規な方法により、抽出方法と比較して短時間でし
かも複雑でない工程でかなり大量に製造することができ
る。
製造実施例 実施例１ Ｎ−メチル−Ｎ−フェナシル−シンナムアミド 9.0g（0.09モル）の酸化クロムを14.25g（0.18モル）
の乾燥ピリジンおよび210mlの塩化メチレンの混合物に
加えることにより、酸化クロム溶液を製造した。混合物
を次に室温で１時間撹拌すると、赤色溶液が得られた。
40mlの塩化メチレン中の4.2g（0.015モル）のＮ−メチ
ル−Ｎ−（β−ヒドロキシ−β−フェニル）−エチルシ
ンナムアミドをこの溶液に加え、そして混合物を15分間
撹拌した。反応溶液を短いカラム（シリカゲル25×2c
m）に急速適用し、そして後者を200mlの塩化メチレンで
洗浄した。濾液を蒸発乾固した。これにより3.4gの黄色
固体が得られ、それをベンゼンから再結晶化させた。
の乾燥ピリジンおよび210mlの塩化メチレンの混合物に
加えることにより、酸化クロム溶液を製造した。混合物
を次に室温で１時間撹拌すると、赤色溶液が得られた。
40mlの塩化メチレン中の4.2g（0.015モル）のＮ−メチ
ル−Ｎ−（β−ヒドロキシ−β−フェニル）−エチルシ
ンナムアミドをこの溶液に加え、そして混合物を15分間
撹拌した。反応溶液を短いカラム（シリカゲル25×2c
m）に急速適用し、そして後者を200mlの塩化メチレンで
洗浄した。濾液を蒸発乾固した。これにより3.4gの黄色
固体が得られ、それをベンゼンから再結晶化させた。
収量:3.1g、融点℃:141−142.5℃ 0.1g、融点℃:138−141℃ （母液から） 実験式:C18H17NO2 元素分析：計算値％＝C 77.42 H 6.09 N 5.02 実測値％＝C 77.44 H 6.12 N 4.90 実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ−（β−ヒドロキシ−β−フェニル）−
エチル−フェニルグリシドアミド ａ）50mlのメタノール中の35.7g（0.2モル）の３−フェ
ニルグリコシド酸メチルおよび50mlのメタノール中の4
3.6g（0.28モル）のＮ−メチル−Ｎ−β−ヒドロキシ−
β−フェニル−エチルアミンをそれぞれ−16℃に冷却
し、そして次に1.0gの４−ジメチルアミノピリジンの添
加物と一緒にした。混合物を−16℃の温度に５日間放置
し、そして20ml部分の水を毎日撹拌しながら加えた。５
日後に残渣を濾別し、そしてフロキュレーションが起き
るまで氷冷メタノールで洗浄した。これにより白色固体
が得られた。
エチル−フェニルグリシドアミド ａ）50mlのメタノール中の35.7g（0.2モル）の３−フェ
ニルグリコシド酸メチルおよび50mlのメタノール中の4
3.6g（0.28モル）のＮ−メチル−Ｎ−β−ヒドロキシ−
β−フェニル−エチルアミンをそれぞれ−16℃に冷却
し、そして次に1.0gの４−ジメチルアミノピリジンの添
加物と一緒にした。混合物を−16℃の温度に５日間放置
し、そして20ml部分の水を毎日撹拌しながら加えた。５
日後に残渣を濾別し、そしてフロキュレーションが起き
るまで氷冷メタノールで洗浄した。これにより白色固体
が得られた。
収量:25.9g（理論値の43.5％） Rf:0.35（SiO2板、クロロホルム／メタノール100:3の移
動相系） 融点℃:143−146℃ ｂ）2.6gの水酸化ナトリウムの25−28％強度メタノール
溶液を33.2g（0.22モル）のＮ−メチル−Ｎ−β−ヒド
ロキシ−β−フェニル−エチルアミンの50mlのメタノー
ル中溶液に加えた。混合物を−16℃に冷却し、そして3
5.6g（0.2モル）の３−フェニルグリシド酸メチルの50m
lのメタノール中溶液を加えた。溶液を−16℃に24時間
放置した。残渣を濾別し、そして次に氷冷メタノールお
よびエタノールで洗浄した。母液から別の生成物が得ら
れた。これにより白色固体が得られた。
動相系） 融点℃:143−146℃ ｂ）2.6gの水酸化ナトリウムの25−28％強度メタノール
溶液を33.2g（0.22モル）のＮ−メチル−Ｎ−β−ヒド
ロキシ−β−フェニル−エチルアミンの50mlのメタノー
ル中溶液に加えた。混合物を−16℃に冷却し、そして3
5.6g（0.2モル）の３−フェニルグリシド酸メチルの50m
lのメタノール中溶液を加えた。溶液を−16℃に24時間
放置した。残渣を濾別し、そして次に氷冷メタノールお
よびエタノールで洗浄した。母液から別の生成物が得ら
れた。これにより白色固体が得られた。
収量:27.5g（理論値の46.3％） 融点℃:150−151℃ 実施例３ Ｎ−メチル−Ｎ−フェナシル−３−フェニルグリシドア
ミド ａ）2.4g（0.0086モル）の実施例１の化合物および8.6g
（0.04モル）のｍ−クロロ過安息香酸を170mlのクロロ
ホルム中に溶解させ、そして溶液を室温に２日間放置し
た。残渣を濾別し、そして濾液を連続的に亜硫酸ナトリ
ウム溶液（10％強度）、炭酸ナトリウム溶液（10％強
度）および水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を除去し、残渣を6mlのベンゼン／乾燥
エーテル（1:1）中に溶解させ、そして溶液を冷蔵庫中
で冷却した。未反応の出発物質を除去した後に、混合物
を濾過した。油状残渣をクロマトグラフィーにより精製
した。
ミド ａ）2.4g（0.0086モル）の実施例１の化合物および8.6g
（0.04モル）のｍ−クロロ過安息香酸を170mlのクロロ
ホルム中に溶解させ、そして溶液を室温に２日間放置し
た。残渣を濾別し、そして濾液を連続的に亜硫酸ナトリ
ウム溶液（10％強度）、炭酸ナトリウム溶液（10％強
度）および水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を除去し、残渣を6mlのベンゼン／乾燥
エーテル（1:1）中に溶解させ、そして溶液を冷蔵庫中
で冷却した。未反応の出発物質を除去した後に、混合物
を濾過した。油状残渣をクロマトグラフィーにより精製
した。
収量:1.25g（理論値の49.2％）1 H−NMR（90MHz、CDCl3）： δ＝3.09（ｓ）＋3.21（s,3H,NCH3）;3.49（ｄ）＋3.88
（s,J＝2.7Hz,1H）;4.04（ｄ）＋4.15（d,J＝2.7Hz,1
H）;4.82,5.04（AB,J＝18Hz）＋4.96（S,2H）;7.30−7.
8（m,8H）;8.01（dd,J＝1.8Hz,8Hz）＋8.06（dd,J＝2.7
Hz,8Hz,2H） ｂ）36gの活性化された二酸化マンガンを5.94g（0.02モ
ル）の実施例２の化合物の激しく撹拌されている溶液に
加えた。薄層クロマトグラフィーにより出発物質がもは
や検出されなくなるまで、混合物を1.5時間撹拌した。
二酸化マンガンを濾別し、そして塩化メチレンで洗浄し
た。一緒にした濾液を最初に20mlの15％強度亜硫酸水素
ナトリウム溶液で次に20mlの飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム溶液上で乾燥した。
これにより粘着性の透明な残渣が得られ、それは放置す
ると固化した。再結晶化により、白色の針状結晶を与え
た。
（s,J＝2.7Hz,1H）;4.04（ｄ）＋4.15（d,J＝2.7Hz,1
H）;4.82,5.04（AB,J＝18Hz）＋4.96（S,2H）;7.30−7.
8（m,8H）;8.01（dd,J＝1.8Hz,8Hz）＋8.06（dd,J＝2.7
Hz,8Hz,2H） ｂ）36gの活性化された二酸化マンガンを5.94g（0.02モ
ル）の実施例２の化合物の激しく撹拌されている溶液に
加えた。薄層クロマトグラフィーにより出発物質がもは
や検出されなくなるまで、混合物を1.5時間撹拌した。
二酸化マンガンを濾別し、そして塩化メチレンで洗浄し
た。一緒にした濾液を最初に20mlの15％強度亜硫酸水素
ナトリウム溶液で次に20mlの飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム溶液上で乾燥した。
これにより粘着性の透明な残渣が得られ、それは放置す
ると固化した。再結晶化により、白色の針状結晶を与え
た。
収量:4.42g（理論値の75％） 融点、℃:76.5−79℃ ２回目の再結晶化後に、78.5−80℃の融点が検出され
た。1 H−NMR（CDCl3）： δ＝3.12（ｓ）＋3.26（s,3H,NCH3）;3.52（ｄ）＋3.85
（d,1H,J＝2Hz）;4.07（ｄ）,4.19（d,1H,J＝2Hz）;4.8
8（ｄ）,5.19（ｄ），（2H,J＝18Hz,PhCOCH2）;7.30−
8.16（m,10H） 実施例２および３の工程と同様にして、下表１および
２に挙げられている化合物を製造できた。
た。1 H−NMR（CDCl3）： δ＝3.12（ｓ）＋3.26（s,3H,NCH3）;3.52（ｄ）＋3.85
（d,1H,J＝2Hz）;4.07（ｄ）,4.19（d,1H,J＝2Hz）;4.8
8（ｄ）,5.19（ｄ），（2H,J＝18Hz,PhCOCH2）;7.30−
8.16（m,10H） 実施例２および３の工程と同様にして、下表１および
２に挙げられている化合物を製造できた。
実施例14および実施例15 （±）３（Ｓ＊）,4（Ｒ＊）,5（Ｒ＊）−１−メチル−
３−ヒドロキシ−４−フェニル−５−ベンゾイル−ピリ
ジン−２−オン（14）および （±）３（Ｓ＊）,4（Ｒ＊）,5（Ｓ＊）−１−メチル−
３−ヒドロキシ−４−フェニル−５−ベンゾイル−ピリ
ジン−２−オン（15） ａ）10mlのテトラヒドロフラン中の490mg（1.66ミリモ
ル）の実施例３の化合物を、撹拌しそして−72℃に冷却
しながら、４ミリモルのリチウムジイソプロピルアミド
の5mlのテトラヒドロフラン中溶液に滴々添加した。混
合物を４時間冷却し、そして出発物質がもはや検出でき
なくなるまで撹拌した。この後に、100mlの水をゆっく
り加えた。テトラヒドロフランを真空中で除去した。こ
れにより680mgの褐色の半固体粗製生成物が得られ、そ
れをクロマトグラフィー（クロマトトロン）により精製
した。これにより、融点が193−201℃の実施例14の化合
物が得られた。再結晶化後に、終点は208−210℃であっ
た。生成物は天然産出クラウセンアミドの酸化により得
られた化合物と同一であった。さらに、混合物の融点は
減少しなかった。
３−ヒドロキシ−４−フェニル−５−ベンゾイル−ピリ
ジン−２−オン（14）および （±）３（Ｓ＊）,4（Ｒ＊）,5（Ｓ＊）−１−メチル−
３−ヒドロキシ−４−フェニル−５−ベンゾイル−ピリ
ジン−２−オン（15） ａ）10mlのテトラヒドロフラン中の490mg（1.66ミリモ
ル）の実施例３の化合物を、撹拌しそして−72℃に冷却
しながら、４ミリモルのリチウムジイソプロピルアミド
の5mlのテトラヒドロフラン中溶液に滴々添加した。混
合物を４時間冷却し、そして出発物質がもはや検出でき
なくなるまで撹拌した。この後に、100mlの水をゆっく
り加えた。テトラヒドロフランを真空中で除去した。こ
れにより680mgの褐色の半固体粗製生成物が得られ、そ
れをクロマトグラフィー（クロマトトロン）により精製
した。これにより、融点が193−201℃の実施例14の化合
物が得られた。再結晶化後に、終点は208−210℃であっ
た。生成物は天然産出クラウセンアミドの酸化により得
られた化合物と同一であった。さらに、混合物の融点は
減少しなかった。
実験式:C18H17NO3 元素分析：計算値％＝C 73.22 H 5.76 N 4.75 実測値％＝C 73.27 H 5.67 N 4.701 H−NMR（CDCl3）： δ＝2.92（s,3H,NCH3）;3.92（t,J＝8.5Hz,1H,C4H）;3.
40（br,s,1H,D2Oと交換可能）;4.93（d,J＝8.5Hz,1H,C3
−Ｈ）;5.50（d,J＝8.5Hz,1H,C5−Ｈ）;7.04−7.84（m,
10H,ArH） クロマトグラフィーによる分離でも、198−200℃の融
点を有する実施例15の化合物が得られた。1 H−NMR（CDCl3）： δ＝2.97（s,3H,NCH3）;3.35（t,J＝7.2Hz,1H,C4−
Ｈ）;3.70（br,s,1H,D2Oと交換可能）;4.58（d,J＝7.2H
z,1H,C3−Ｈ）;5.18（d,J＝7.2Hz,1H,C5−Ｈ）;7.04−
7.84（m,10H,ArH） 実施例14および実施例15を1:2の比で一緒にした総収
率は理論値の30％であった。
40（br,s,1H,D2Oと交換可能）;4.93（d,J＝8.5Hz,1H,C3
−Ｈ）;5.50（d,J＝8.5Hz,1H,C5−Ｈ）;7.04−7.84（m,
10H,ArH） クロマトグラフィーによる分離でも、198−200℃の融
点を有する実施例15の化合物が得られた。1 H−NMR（CDCl3）： δ＝2.97（s,3H,NCH3）;3.35（t,J＝7.2Hz,1H,C4−
Ｈ）;3.70（br,s,1H,D2Oと交換可能）;4.58（d,J＝7.2H
z,1H,C3−Ｈ）;5.18（d,J＝7.2Hz,1H,C5−Ｈ）;7.04−
7.84（m,10H,ArH） 実施例14および実施例15を1:2の比で一緒にした総収
率は理論値の30％であった。
ｂ）2.95g（10ミリモル）の実施例３の化合物の70mlの
メタノール中溶液をナトリウムメトキシド（その場で1.
15g（５ミリモル）のナトリウムおよび100mlの無水メタ
ノールから窒素雰囲気下で製造された）の撹拌されてい
る溶液に加えた。混合物を30分間撹拌し、3.0gの氷酢酸
で酸性化し、そして次に濃縮した。残渣を塩化メチレン
中に溶解させ、そしてカラム（SiO2）上でのクロマトグ
ラフィーにより分離した。これにより、0.59g（理論値
の20％）の融点が210−214℃の実施例14の化合物（酢酸
エチルから再結晶化された）および1.59g（理論値の53
％）の融点が180−182℃の実施例15の化合物（同様に酢
酸エチルから再結晶化された）が得られた。
メタノール中溶液をナトリウムメトキシド（その場で1.
15g（５ミリモル）のナトリウムおよび100mlの無水メタ
ノールから窒素雰囲気下で製造された）の撹拌されてい
る溶液に加えた。混合物を30分間撹拌し、3.0gの氷酢酸
で酸性化し、そして次に濃縮した。残渣を塩化メチレン
中に溶解させ、そしてカラム（SiO2）上でのクロマトグ
ラフィーにより分離した。これにより、0.59g（理論値
の20％）の融点が210−214℃の実施例14の化合物（酢酸
エチルから再結晶化された）および1.59g（理論値の53
％）の融点が180−182℃の実施例15の化合物（同様に酢
酸エチルから再結晶化された）が得られた。
ｃ）8.8（28.8ミリモル）の実施例３の化合物を100mlの
塩化メチレン中に溶解させ、そして50mlの１％強度水酸
化テトラメチルアンモニウム溶液を加えた。溶液を室温
で25時間撹拌した。有機相を分離し、そして水相を塩化
メチレンを用いて抽出した。有機相を一緒にし、そして
飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液
で洗浄した。溶媒を除去すると、8.2gの固体が得られ
た。後者を酢酸エチルから再結晶化させると、6.1gの実
施例15の化合物が得られた。母液からの別の沈澱を考慮
に入れると、一緒にして理論値の80.6％の総収率が得ら
れた。
塩化メチレン中に溶解させ、そして50mlの１％強度水酸
化テトラメチルアンモニウム溶液を加えた。溶液を室温
で25時間撹拌した。有機相を分離し、そして水相を塩化
メチレンを用いて抽出した。有機相を一緒にし、そして
飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液
で洗浄した。溶媒を除去すると、8.2gの固体が得られ
た。後者を酢酸エチルから再結晶化させると、6.1gの実
施例15の化合物が得られた。母液からの別の沈澱を考慮
に入れると、一緒にして理論値の80.6％の総収率が得ら
れた。
カラムクロマトグラフィーおよび再結晶化による分離
で、1.55g（理論値の17.6％）の融点が213−215℃の実
施例14の化合物および4.8g（理論値の54.5％）の融点が
182−183℃の実施例15の化合物が得られた。
で、1.55g（理論値の17.6％）の融点が213−215℃の実
施例14の化合物および4.8g（理論値の54.5％）の融点が
182−183℃の実施例15の化合物が得られた。
ｄ）0.168g（４ミリモル）の水酸化リチウム溶液の40ml
の水中溶液を３℃に冷却し、そして20mlのメタノール中
の1.18g（４ミリモル）の実施例３の化合物を撹拌しな
がら滴々添加した。混合物を次に３℃で約５時間撹拌し
た。混合物を冷凍機中に一夜入れると、これにより0.96
gの沈澱した白色固体が得られ、それを溶液から濾別
し、そして別の0.21gを濾液から濾別した。
の水中溶液を３℃に冷却し、そして20mlのメタノール中
の1.18g（４ミリモル）の実施例３の化合物を撹拌しな
がら滴々添加した。混合物を次に３℃で約５時間撹拌し
た。混合物を冷凍機中に一夜入れると、これにより0.96
gの沈澱した白色固体が得られ、それを溶液から濾別
し、そして別の0.21gを濾液から濾別した。
クロマトグラフィーおよび再結晶化による精製で、46
2mg（理論値の39％）の融点が203−205℃の化合物およ
び357mg（理論値の30％）の実施例15の化合物が得られ
た。
2mg（理論値の39％）の融点が203−205℃の化合物およ
び357mg（理論値の30％）の実施例15の化合物が得られ
た。
実施例14および15の化合物を与える環化は別の反応条
件下で実施することもでき、そしてこれらを表３に示
す。
件下で実施することもでき、そしてこれらを表３に示
す。
表４中に挙げられている例は、実施例14および15の工
程と同様にして製造された。
程と同様にして製造された。
実施例26 クラウセンアミド 15mg（0.4ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウム74mg
（0.25ミリモル）の実施例14の化合物を10mlの乾燥メタ
ノール中溶液に撹拌しながら滴々添加した。薄層クロマ
トグラフィーにより出発物質がもはや検出できなくなる
まで、混合物を撹拌した（40分間）。メタノールを真空
中で除去し、そして残渣を希（５％強度）塩酸で酸性化
して５−６のpHとした。残渣を濾別した。酸水相の塩化
メチレン抽出物からも白色固体が得られた。白色固体は
62mgの量（理論値の83.7％）で存在しており、そして23
7−239℃の融点を有していた。再結晶後に、融点は244
−246℃であった。合成生成物を天然に得られた生成物
と混合しても、融点は減少しなかった。
（0.25ミリモル）の実施例14の化合物を10mlの乾燥メタ
ノール中溶液に撹拌しながら滴々添加した。薄層クロマ
トグラフィーにより出発物質がもはや検出できなくなる
まで、混合物を撹拌した（40分間）。メタノールを真空
中で除去し、そして残渣を希（５％強度）塩酸で酸性化
して５−６のpHとした。残渣を濾別した。酸水相の塩化
メチレン抽出物からも白色固体が得られた。白色固体は
62mgの量（理論値の83.7％）で存在しており、そして23
7−239℃の融点を有していた。再結晶後に、融点は244
−246℃であった。合成生成物を天然に得られた生成物
と混合しても、融点は減少しなかった。
元素分析：計算値:C 72.70 H 6.44 N 4.71 実測値:C 72.57 H 6.46 N 4.501 H−NMR（DMSO−ｄ、90MHz）： δ＝3.05（s,3H,NCH3）;3.60（m,1H,C4−Ｈ）;3.88（m,
1H,C3−Ｈ）;4.32（m,1H,C5−Ｈ）;4.67（d,1H,J＝3Hz,
C7−Ｈ）;5.42（m,1H,OH）;6.55−7.25（m,10H,ArH） 実施例26に対する工程と同様にして、表５に挙げられ
ている化合物を製造できた。
1H,C3−Ｈ）;4.32（m,1H,C5−Ｈ）;4.67（d,1H,J＝3Hz,
C7−Ｈ）;5.42（m,1H,OH）;6.55−7.25（m,10H,ArH） 実施例26に対する工程と同様にして、表５に挙げられ
ている化合物を製造できた。
表５ 実施例32 （±）３（Ｓ＊）,4（Ｒ＊）,5（Ｓ＊）−１−メチル−
３−ｏ−テトラヒドロピラニル−４−フェニル−５−ベ
ンゾイル−ピリジン−２−オン 0.89g（３ミリモル）の実施例15の化合物を35mlの塩
化メチレン中に溶解させ、そして溶液を次に760mgの2,3
−ジヒドロピランおよび75mlのｐ−トルエンスルホン酸
ピリジニウムと反応させた。反応溶液を室温で一夜撹拌
した。この後に、15mlの塩化メチレンを加え、溶液を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒を除去すると、1.05g（理論
値の92％）の融点が165−168℃の標記化合物が得られ
た。それを塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶
化させた。結晶は173−175℃の融点を有していた。
３−ｏ−テトラヒドロピラニル−４−フェニル−５−ベ
ンゾイル−ピリジン−２−オン 0.89g（３ミリモル）の実施例15の化合物を35mlの塩
化メチレン中に溶解させ、そして溶液を次に760mgの2,3
−ジヒドロピランおよび75mlのｐ−トルエンスルホン酸
ピリジニウムと反応させた。反応溶液を室温で一夜撹拌
した。この後に、15mlの塩化メチレンを加え、溶液を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒を除去すると、1.05g（理論
値の92％）の融点が165−168℃の標記化合物が得られ
た。それを塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶
化させた。結晶は173−175℃の融点を有していた。
実験式:C23H25NO4 元素分析：計算値:C 72.80 H 6.64 N 3.69 実測値:C 72.97 H 6.66 N 3.731 H−NMR（CDCl3、90MHz）： δ＝1.20−2.0（m,6H）;2.93（s,3H,NCH3）;3.10−3.48
（m,3H）;4.46＋4.64（ｄ＋d,1H,J＝6.3Hz,C3−Ｈ）;4.
97＋4.95（ｄ＋d,1H,J＝5.5Hz,C5−Ｈ）;5.17＋4.10
（ｍ＋m,1H）;7.10−7.70（m,10H,ArH） 実施例33および実施例34 （±）３（Ｓ＊）,4（Ｒ＊）,5（Ｓ＊）,7（Ｒ＊）−１
−メチル−３−ヒドロキシ−４−フェニル−５−（α−
ヒドロキシベンジル）ピリジン−２−オン （ネオクラウセンアミド） リチウムトリ−セカンダリー−ブチル−ボロハイドライ
ドの還元 ａ）2mlの乾燥テトラヒドロフラン中の100mgの実施例15
の化合物を10℃に冷却し、そして2ml（２ミリモル）の
リチウムトリ−セカンダリー−ブチル−ボロハイドライ
ド／テトラヒドロフラン溶液を加えた。反応溶液を−10
℃において１時間撹拌した。この後に、1mlの30％強度
過酸化水素溶液および1mlの2N水酸化ナトリウム溶液を
加えた。混合物を10mlずつの塩化メチレンで３回抽出し
た。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗
浄し、そして次に乾燥硫酸ナトリウム上で乾燥した。生
成物がほとんど乾燥するまで、溶媒を蒸発させた。混合
物を次に2mlのジエチルエーテルで処理した。これによ
り、91mgの白色固体が得られた。
（m,3H）;4.46＋4.64（ｄ＋d,1H,J＝6.3Hz,C3−Ｈ）;4.
97＋4.95（ｄ＋d,1H,J＝5.5Hz,C5−Ｈ）;5.17＋4.10
（ｍ＋m,1H）;7.10−7.70（m,10H,ArH） 実施例33および実施例34 （±）３（Ｓ＊）,4（Ｒ＊）,5（Ｓ＊）,7（Ｒ＊）−１
−メチル−３−ヒドロキシ−４−フェニル−５−（α−
ヒドロキシベンジル）ピリジン−２−オン （ネオクラウセンアミド） リチウムトリ−セカンダリー−ブチル−ボロハイドライ
ドの還元 ａ）2mlの乾燥テトラヒドロフラン中の100mgの実施例15
の化合物を10℃に冷却し、そして2ml（２ミリモル）の
リチウムトリ−セカンダリー−ブチル−ボロハイドライ
ド／テトラヒドロフラン溶液を加えた。反応溶液を−10
℃において１時間撹拌した。この後に、1mlの30％強度
過酸化水素溶液および1mlの2N水酸化ナトリウム溶液を
加えた。混合物を10mlずつの塩化メチレンで３回抽出し
た。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗
浄し、そして次に乾燥硫酸ナトリウム上で乾燥した。生
成物がほとんど乾燥するまで、溶媒を蒸発させた。混合
物を次に2mlのジエチルエーテルで処理した。これによ
り、91mgの白色固体が得られた。
薄層クロマトグラフィーはRf値0.23および0.35（シリ
カゲル板、酢酸エチル）を有する２種の生成物の存在を
示し、それはネオクラウセンアミド（実施例33）および
異性体（実施例34）であると確認できた。薄層クロマト
グラムおよび1H−NMRの−Ｎ−CH3基の信号のシフト（δ
＝3.15;2.89）により、実施例33および34の生成物生成
比を3:1と決めることができた。
カゲル板、酢酸エチル）を有する２種の生成物の存在を
示し、それはネオクラウセンアミド（実施例33）および
異性体（実施例34）であると確認できた。薄層クロマト
グラムおよび1H−NMRの−Ｎ−CH3基の信号のシフト（δ
＝3.15;2.89）により、実施例33および34の生成物生成
比を3:1と決めることができた。
ｂ）379mg（1.0ミリモル）の実施例32の化合物の8mlの
テトラヒドロフラン中溶液を−15℃のテトラヒドロフラ
ン中の3ml（３ミリモル）のトリ−セカンダリー−ブチ
ル−ボロハイドライドで処理した。反応溶液を−10℃〜
−15℃において40分間撹拌した。この後、5mlの水を加
え、そして溶液を1mlの3.7N硫酸で酸性化した。混合物
を室温で５時間撹拌し、そして2N水酸化ナトリウム溶
液、炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム
溶液で溶液が中性となるまで連続的に洗浄した。溶液を
乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣を、１滴の3.7N硫
酸を含有しているエタノール／水（1:1）系中で再結晶
化させた。これにより、240mg（理論値の51％）の融点
が209−212℃の固体が得られた（天然産出ネオクラウセ
ンアミドの融点:205−206℃）。1 H−NMR（CDCl3、90MHz）： δ＝2.0（br,s,2H）;3.08（s,3H,NCH3）;3.15（t,1H,J
＝3Hz,C4−Ｈ）;3.74（t,1H,J＝3Hz,C5−Ｈ）;4.13（d,
1H,J＝3Hz,C3−Ｈ）;5.17（d,1H,J＝3Hz,C7−Ｈ）;6.64
−7.29（m,10H,ArH） 別の反応条件下での実施例15および32の化合物の還元
の結果を、表６中に挙げられている実施例により示す。
テトラヒドロフラン中溶液を−15℃のテトラヒドロフラ
ン中の3ml（３ミリモル）のトリ−セカンダリー−ブチ
ル−ボロハイドライドで処理した。反応溶液を−10℃〜
−15℃において40分間撹拌した。この後、5mlの水を加
え、そして溶液を1mlの3.7N硫酸で酸性化した。混合物
を室温で５時間撹拌し、そして2N水酸化ナトリウム溶
液、炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム
溶液で溶液が中性となるまで連続的に洗浄した。溶液を
乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣を、１滴の3.7N硫
酸を含有しているエタノール／水（1:1）系中で再結晶
化させた。これにより、240mg（理論値の51％）の融点
が209−212℃の固体が得られた（天然産出ネオクラウセ
ンアミドの融点:205−206℃）。1 H−NMR（CDCl3、90MHz）： δ＝2.0（br,s,2H）;3.08（s,3H,NCH3）;3.15（t,1H,J
＝3Hz,C4−Ｈ）;3.74（t,1H,J＝3Hz,C5−Ｈ）;4.13（d,
1H,J＝3Hz,C3−Ｈ）;5.17（d,1H,J＝3Hz,C7−Ｈ）;6.64
−7.29（m,10H,ArH） 別の反応条件下での実施例15および32の化合物の還元
の結果を、表６中に挙げられている実施例により示す。
実験部分、略字 DME＝ジメトキシエタン LDA＝リチウムジイソプロピルアミド tBuOH＝ターシャリー−ブタノール THF＝テトラヒドロフラン CH2Cl2＝塩化メチレン ｉ−PrOH＝イソプロパノール MeOH＝メタノール
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リアン・フアン 中華人民共和国ペイチン・シイエンヌウ オンタン ストリート １ チヤイニー ズ・アカデミー・オブ・メデイカル・サ イエンシーズ，インスチチユート・オ ブ・マテリア・メデイカ内 (72)発明者 ゲン‐タオ・リウ 中華人民共和国ペイチン・シイエンヌウ オンタン ストリート １ チヤイニー ズ・アカデミー・オブ・メディカル・サ イエンシーズ，インスチチユート・オ ブ・マテリア・メデイカ内 (56)参考文献 特開 平３−90086（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−277374（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/273 C07D 303/48 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 ［式中、R2は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］ の化合物を最初に不活性有機溶媒中で塩基の存在下で環
化し、こうして一般式 ［式中、R2は式（II）について定義したとおりである］ で示される化合物を得る工程、および 一般式（IV）で示される化合物またはその水酸基保護誘
導体を立体特異的に還元し、さらに適宜、製造された異
性体をクロマトグラフイーに供して分離する工程 を含むことを特徴とする一般式 ［式中、R1-aは式 （クラウセンアミド系:3S＊,4R＊,5R＊,7S＊） の基を表わし、そして R2は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］ で示される化合物の製造方法。 - 【請求項２】一般式 ［式中、R2は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］ の化合物を最初に不活性有機溶媒中で塩基の存在下で環
化し、こうして一般式 ［式中、R2は式（II）について定義したとおりである］ で示される化合物を得る工程、および 一般式（III）で示される化合物またはその水酸基保護
誘導体を化学的な還元剤を用いて還元し、さらに、適
宜、製造された所望の異性体をクロマトグラフイーに供
して分離する工程 を含むことを特徴とする一般式 ［式中、R1-bは式 （ネオクラウセンアミド系:3S＊,4R＊,5S＊,7R＊） を表わし、そして R2は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］ で示される化合物の製造方法。 - 【請求項３】一般式 ［式中、R2は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］ の化合物を最初に不活性有機溶媒中で塩基の存在下で環
化し、こうして一般式 ［式中、R2は式（II）について定義したとおりである］ で示される化合物を得る工程、 一般式（II）で示される化合物を2,3−ジヒドロピラン
と反応させて、一般式 ［式中、R2は式（II）について定義したとおりである］ で示される化合物を得る工程、および 一般式（Ｖ）で示される化合物を化学的な立体特異的還
元反応に供し、さらに適宜、製造された異性体をクロマ
トグラフイーに供して分離する工程 を含むことを特徴とする一般式 ［式中、R1-b′は式 （ネオクラウセンアミド系:3S＊,4R＊,5S＊,7R＊） を表わし、そして R2は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］ で示される化合物の製造方法。 - 【請求項４】一般式 ［式中、R2は水素、弗素、塩素または臭素を表わす］ の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3927370A DE3927370A1 (de) | 1989-08-19 | 1989-08-19 | Verfahren zur herstellung von clausenamid und neoclausenamid und deren derivate |
| DE3927370.9 | 1989-08-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0390060A JPH0390060A (ja) | 1991-04-16 |
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|---|---|---|---|
| JP21383090A Expired - Fee Related JP3221874B2 (ja) | 1989-08-19 | 1990-08-14 | クラウセンアミドおよびネオクラウセンアミド並びにそれらの誘導体の製法 |
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| CN1058261C (zh) * | 1997-12-27 | 2000-11-08 | 中国科学院昆明植物研究所 | 3,4,5－单取代或多取代吡咯烷酮－2化合物的合成工艺 |
| EP1348696B1 (en) * | 2002-03-26 | 2012-02-01 | Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Use of optically active clausenamides for the preparation of pharmaceutical compositions, pharmaceutical compositions containing the same |
| CN1301249C (zh) * | 2002-12-31 | 2007-02-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 黄皮酰胺c5羟基衍生物及n取代衍生物、其制法和其药物组合物与用途 |
| CN1295215C (zh) * | 2002-12-31 | 2007-01-17 | 中国医学科学院药物研究所 | 黄皮酰胺的光学活性衍生物、其制法和其药物组合物与用途 |
| JP2006516248A (ja) * | 2002-12-31 | 2006-06-29 | チョン グオ イ シュエ ケ シュエ ユアン ヤオ ウ ヤン ジウ スオ | クローゼンアミドのｃ５−ヒドロキシル誘導体およびｎ−置換誘導体、その製法、医薬組成物および使用 |
| CN102249976B (zh) | 2011-06-10 | 2012-11-14 | 中国科学院化学研究所 | 一种光学纯的（-）-黄皮酰胺类化合物的制备方法 |
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| DE3431257A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue (delta)-butyrolactame, pharmakologisch aktive zusammensetzungen derselben, verfahren zu ihrer herstellung und ihre medizinische verwendung |
| DE3537075A1 (de) * | 1985-10-18 | 1987-04-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von clausenamid |
| DE3632589A1 (de) * | 1985-10-18 | 1987-04-23 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von (gamma)-butyrolactamen |
| DE3615520A1 (de) * | 1986-05-07 | 1987-11-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2,3-epoxyamiden |
| DE3616989A1 (de) * | 1986-05-21 | 1987-11-26 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 4,5-disubstituierte (gamma)-butyrolactame, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| FI95931C (fi) * | 1988-09-02 | 1996-04-10 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä (2R,3S)-3-(4-metoksifenyyli)glysidiinihapon alemman alkyyliesterin valmistamiseksi |
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- 1989-08-19 DE DE3927370A patent/DE3927370A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-08-04 EP EP90115023A patent/EP0414020B1/de not_active Expired - Lifetime
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- 1990-08-14 JP JP21383090A patent/JP3221874B2/ja not_active Expired - Fee Related
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