DE3431257A1 - Neue (delta)-butyrolactame, pharmakologisch aktive zusammensetzungen derselben, verfahren zu ihrer herstellung und ihre medizinische verwendung - Google Patents
Neue (delta)-butyrolactame, pharmakologisch aktive zusammensetzungen derselben, verfahren zu ihrer herstellung und ihre medizinische verwendungInfo
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Description
Neue ό-Butyrolactame, pharmakologisch aktive
Zusammensetzungen derselben, Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre medizinische Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, pharmakologisch aktives phenyl- und benzyl substituiertesiT-Butyrolactam
(im folgenden als "Clausenamid" bezeichnet), seine Isolierung aus Pflanzen der Species Rutaceae
Clausena, bestimmte Derivate des Clausenamids sowie ihre Verwendung als vor Hypoxie schützende und antiamnestische Mittel. Die Erfindung betrifft weiterhin Clausenamid oder seine Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Herstellung.
Clausena, bestimmte Derivate des Clausenamids sowie ihre Verwendung als vor Hypoxie schützende und antiamnestische Mittel. Die Erfindung betrifft weiterhin Clausenamid oder seine Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Herstellung.
Es wurde berichtet, daß Rutaceae Clausena anicata in gewissen Teilen Afrikas als Volksmedizin verwendet wird
(I. Mester et al., Planta Medica 3^ d) » 81, 1977). Es
wurde auch berichtet, daß der rohe Extrakt von Clausena indica Oliv, kardiovaskuläre Aktivität besitzt und daß
zwei aus Clausena pentaphalla (Roxb.) DC isolierte Cumarin-Derivate,
Clausmarin A und Clausmarin B, spasmolytische Aktivität besitzen (Dhan Prakash et al., Phytochem.
Γ7, 1194, 1978; Aboo Shoeb et al., J.C.S. Chem.
Commun.281, 1978). Etwa 50 Bestandteile sind bereits
aus den Wurzeln, Stengeln etc. verschiedener Species von Clausena isoliert worden. Die meisten dieser Bestandteile
sind Derivate des Cumarins, Carbazols und Terpens; bisher wurde nur über zwei in den Blättern von
Clausena-Pflanzen vorkommende lineare Carbonsäureamide berichtet (S.R. Johns et al., Aust.J.Chem. 2JD, 2795
1967; Dhan Prakash et al., Indian J.Chem. Sect. B 21B
(12), 1975) .
Le A 22 750
Numehr wurde gefunden, daß die Blätter von Clausena lansium ein einen Phenyl- und einen Benzyl-Substituenten
enthaltendes /-Butyrolactam in zwei stereoisomeren Formen ("Clausenamid" und "Verbindung (9)") und ein in
enger struktureller Beziehung dazu stehendes bicyclisches Butyrolactam enthalten. Es wurde gefunden, daß Clausenamid und seine Derivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Die Struktur dieser Verbindungen wurde durch chemische Derivatisierung und.
spektrale Daten sichergestellt.
enger struktureller Beziehung dazu stehendes bicyclisches Butyrolactam enthalten. Es wurde gefunden, daß Clausenamid und seine Derivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Die Struktur dieser Verbindungen wurde durch chemische Derivatisierung und.
spektrale Daten sichergestellt.
Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
RO
(D
gerichtet, in der
R eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen ist,
R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, eine Acyl-Gruppe
mit 1 bis 18 Kohlenstoff-Atomen oder zusam-
3
men mit R eine chemische Bindung bezeichnet,
men mit R eine chemische Bindung bezeichnet,
2 3
R Wasserstoff oder zusammen mit R Sauerstoff bezeichnet,
Le A 22 750
3
R Wasserstoff, Hydroxy, eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxy-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, eine Acyloxy-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoff-Ato-
R Wasserstoff, Hydroxy, eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxy-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, eine Acyloxy-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoff-Ato-
1 4 men, zusammen mit R oder R eine chemische Bin-
2
dung oder zusammen mit R Sauerstoff bezeichnet,
dung oder zusammen mit R Sauerstoff bezeichnet,
4 3
R Wasserstoff ist, zusammen mit R eine chemische
Bindung bezeichnet oder die Bedeutung von R hat, und
R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen; eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxy-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoff-Atomen, CF3, OCF_, Nitro, Hydroxy, HaIogen, Amino, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen in den Alkyl-Gruppen, Carboxy, SO..H oder Acylamino mit 1 bis 18 Kohlenstoff-Atomen bezeichnen.
R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen; eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxy-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen, eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoff-Atomen, CF3, OCF_, Nitro, Hydroxy, HaIogen, Amino, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen in den Alkyl-Gruppen, Carboxy, SO..H oder Acylamino mit 1 bis 18 Kohlenstoff-Atomen bezeichnen.
In den vorstehenden Definitionen enthalten die "Alkyl"-
und "Alkoxy"-Gruppen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff-Atome und bedeuten insbesondere Methyl oder Methoxy;
"Aryl", "Aralkyl", Aryloxy" und "Aralkyloxy" bedeuten vorzugsweise Phenyl, Benzyl, Phenoxy bzw. Benzyloxy,
und "Acyl"-Gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff-Atome
und bedeuten insbesondere Acetyl-Gruppen. Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
sind diejenigen, in denen
R Methyl bezeichnet,
R Methyl bezeichnet,
R Wasserstoff, Alkyl, Acyl ist oder zusammen mit R
eine chemische Bindung bezeichnet, 2
R Wasserstoff ist,
R Wasserstoff ist,
Le A 22 750
R Hydroxy, Alkyloxy, Acyloxy bezeichnet oder zusam-
1 4
men mit R oder R eine chemische Bindung bezeichnet und
R und R Wasserstoff sind.
R und R Wasserstoff sind.
Die vorgenannten Verbindungen, die aus den Blättern von Clausena lansium isoliert werden können, haben die folgende
Strukturformel:
"Clausenamid"
N-CH.
"Verbindung (9)"
-CH.
"Verbindung (0)"
(Die Stereochemie wurde durch Kristall-Röntgenbeugung sichergestellt).
Le A 22 750
Die vorliegende Erfindung ist auch auf die Isolierung von Clausenamid mittels eines Verfahrens gerichtet, das
die folgenden Schritte umfaßt:
a) Behandeln der Blätter von Clausena lansium mit kochendem Wasser,
b) Mischen des konzentrierten wäßrigen Extrakts mit einem Adsorptionsmittel (z.B. Silicagel, Aluminiumoxid,
Sand, Cellit, Cellulose oder Polyamid),
c) Behandeln des wäßrigen Extrakts mit einem organisehen
Lösungsmittel wie Chloroform, Ethylacetat, Ether, Methylenchlorid und Ethylenchlorid, vorzugsweise
Chloroform,
d) Konzentrieren des Eluats und
e) Waschen des Rückstands mit einem Cn- bis C,--Alkohol
oder C_- bis Cg-Keton (z.B. Methanol).
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf die Isolierung der Verbindung (0) mittels eines Verfahrens gerichtet,
das die folgenden Schritte umfaßt:
a) Behandeln der Blätter von Clausena lansium mit kochendem Wasser,
b) Zusetzen verdünnter Säure (z.B. HCl) zu dem konzentrierten wäßrigen Extrakt,
c) Hindurchleiten des überstands durch ein Kationenaustauschharz,
vorzugsweise in seiner H -Form,
d) Behandeln des Harzes mit einer Base, vorzugsweise wäßrigem Ammoniak,
e) Extrahieren des Harzes mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethern, Chloroform, Methylenchlorid,
Essigsäure-estern von C-- bis C,-Alkoholen oder C_- bis Cg-Ketonen, vorzugsweise mit Diethylether,
f) Chromatographieren des konzentrierten Extrakts an Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid mit Chloroform,
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Methylenchlorid, Ether oder einem Chloroform/Methanol-Gemisch als Elutionsmittel,
g) Sammeln und Konzentrieren des Eluats mit einem der "Verbindung (0)" entsprechenden Rf-Wert (0f80 im
Falle von Silicagel und Chloroform als Elutionsmittel) .
g) Sammeln und Konzentrieren des Eluats mit einem der "Verbindung (0)" entsprechenden Rf-Wert (0f80 im
Falle von Silicagel und Chloroform als Elutionsmittel) .
Die vorliegende Erfindung ist außerdem auf die Isolierung
der Verbindung (9) mittels eines Verfahrens gerichtet, das die folgenden Schritte umfaßt:
a) Behandeln der Blätter von Clausena lansium mit kochendem.Wasser,
b) Abdampfen des Wassers aus dem Extrakt und Lösen des Rückstands in verdünnter Säure (z.B. HCl),
c) Hindurchleiten des Überstands durch ein Kationenaus tauschharz, vorzugsweise in seiner H -Form,
d) Behandeln des Harzes mit einer Base, z.B. wäßrigem Ammoniak,
e) Extrahieren des Harzes mit einem organischen Lösungsmittel
wie Ethern, Chloroform, Methylenchlorid, Essigsäure-estern von C,- bis Cg-Alkoholen
oder C2- bis Cg-Ketonen,
f) Chromatographieren des konzentrierten Extrakts an
SiO2 oder Al3O3 und Eluieren mit Chloroform, Me-
thylenchlorid, Ether oder einem Chloroform/Methanol-Gemisch,
g) Sammeln und Konzentrieren des Eluats (z.B. unter überwachung mittels Dünnschichtchromatographie)
entsprechend der "Verbindung (9)" (Rf-Wert 0,20 im Falle von Silicagel und Chloroform als Elutionsmittel)
.
Es wird bevorzugt, die mittels der obigen Verfahren der Isolierung erhaltenen Rohprodukte aus Alkoholen, z.B.
Methanol oder Ethanol, umzukristallisieren.
Methanol oder Ethanol, umzukristallisieren.
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Derivate von Clausenamid, Verbindung (9) und Verbindung (0) gemäß der allgemeinen Formel (I) können synthetisiert
werden mittels an sich bekannter Verfahren der Reduktion (z.B. katalytische Hydrierung), Oxidation
(z.B. mit Chromoxid), Veresterung und Veretherung.
(z.B. mit Chromoxid), Veresterung und Veretherung.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen und Medikamente, die Verbindungen der
Formel (I) als Wirkstoff enthalten, und die Herstellung dieser Zusammensetzungen.
Die Erfindung ist ebenfalls auf die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Hypoxie und
Amnesie gerichtet.
15
Die Verbindungen der Formel (I) hatten in Tierversuchen eine ausgeprägte, vor zerebraler Hypoxie schützende und
antiamnestische Wirkung, die signifikant stärker ist als diejenige von Piracetam, das die strukturell am
engsten verwandte Verbindung auf dem Gebiet zerebraler Therapeutika und Nootropika ist.
CH2-CO-NH2
25
=-0 Piracetam
Auch bei hohen Dosierungen zeigten die Tiere keine signifikanten Änderungen ihres Verhaltens. Der Effekt des
Schutzes vor Hypoxie wird demgemäß offenbar nicht durch eine unspezifische Sedierung verursacht, die einen verringerten
Sauerstoff-Bedarf auslösen würde. Es wurde
Le A 22 750
gefunden, daß die akute Toxizität der Verbindungen der Formel (I) sehr niedrig ist.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise die Form von Salben, Gelen,
Pasten, Cremes, Sprays (einschließlich Aerosolen), Lotionen, Suspensionen, Lösungen und Emulsionen des Wirkstoffs
in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Verdünnungsmitteln, Sirupen, Granulaten oder Pulvern haben.
Die Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form einer sterilen, isotonischen wäßrigen Lösung oder in Form von
Tabletten, Kapseln, Pillen oder Suppositorien vor, die eine
Verbindung der Erfindung entweder allein oder im Gemisch mit einem Verdünnungsmittel umfassen.
Die in pharmazeutischen Zusammensetzungen (z.B. Granulaten)
, die für die Bildung von Tabletten, Dragees, Kapseln und Pillen bestimmt sind, zu verwendenden Verdünnungsmittel
sind z.B. die folgenden:
(a) Füllstoffe, z.B. Stärke, Zucker und Kieselsäure;
(b) Bindemittel, z.B. Cellulose-Derivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon,
(c) Befeuchtungsmittel, z.B. Glycerin,
(d) Zerfallsfördernde Mittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat
und Natriumbicarbonat,
(e) Resorptions-Beschleuniger, z.B. quaternäre Ammonium-Verbindungen
,
(f) oberflächenaktive Mittel, z.B. Cetylalkohol,
(g) adsorptionsfähige Träger, z.B. Kaolin und Bento-
nit,
(h) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesium-
stearat und feste Polyethylenglycole.
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■to
Die aus den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung
gebildeten Tabletten, Dragees, Kapseln und Pillen können übliche überzüge, Umhüllungen und Schutzmatrices
aufweisen, die Trübungsmittel enthalten können. Sie können so beschaffen sein, daß sie den Wirkstoff
ausschließlich oder vorzugsweise in einem speziellen Teil des Darmtrakts, möglicherweise im Laufe einer gewissen
Zeitspanne, freisetzen. Die überzüge, Umhüllungen und Schutzmatrices können beispielsweise aus polymeren
Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
Der Wirkstoff kann auch zusammen mit einem oder mehreren der oben genannten Verdünnungsmittel in die Form
von Mikrokapseln gebracht werden.
Die Herstellung der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Medikamente erfolgt mit Hilfe von
Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, beispielsweise durch Vermischen des Wirkstoffs oder der
Wirkstoffe mit dem Verdünnungsmittel oder den Verdünnungsmitteln unter Bildung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
(z.B. eines Granulats) und anschließendes Ausformen der Zusammensetzung zum Medikament (z.B. Tabletten)
.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung enthalten vorzugsweise etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%,
besonders bevorzugt etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, Wirkstoff, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
Die bevorzugte Tagesdosis zur Verabreichung der Medikamente gemäß der Erfindung beträgt 0,001 mg bis 0,2 mg
des Wirkstoffs.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Isolierung von Clausenamid
Isolierung von Clausenamid
80 kg getrocknete Blätter von Clausena lansium (lour) Skeels wurden zunächst mit Wasser gekocht. Der wäßrige
Extrakt wurde zu 18 kg Rohsirup konzentriert. Der Roh-
sirup wurde mit Silicagel vermischt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wurde zu einem braunen
Sirup eingeengt, der mit kaltem Methanol gewaschen wurde. Das auf diese Weise erhaltene gelbliche Pulver
wurde aus Methanol umkristallisiert, wonach weiße Na-
dein von Clausenamid erhalten wurden.
Clausenamid; Weiße Nadeln, Schmp. 239-2400C, λ~ο£_7ρ
0,00 (0,53 in MeOH), Molekülformel C10H10NO0 aufgrund
der Elementaranalyse und Hochauflösungs-Massenspektrometrie (M+: 297,1364), löslich in heißem Methanol, DMSO
und DMF, nur wenig löslich in gängigen organischen Lösungsmitteln wie CHCl3, CH2Cl2, Ether, Ethylacetat,
etc..
_ 1
cm : 3400, 3310 (OH), 1680 (Amid), 1600, 1580, 1490, 1450, 740, 690 (monosubstxtuierte Benzol-Ringe)
.
UV^ÜiS11 1^ dge): 257 (2,70).
Hochauflösungs-MS m/ζ: 297,1364 (M : C18H1
298,1448 (C18H20NO3), 191,0946 (C11H1
190,0881 (C11H12NO2), 174,0912 (C11H1
190,0881 (C11H12NO2), 174,0912 (C11H1
162,0924 (C10H12NO), 144,0815 (C10H10N), 134,0687
(C9H10O), 133,0646 (C9H9O).
Elementaranalyse, gefunden: C = 72,39; H = 6,39; N =
4,51.
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Tabelle 1: H-NMR; Chemische Verschiebung
und Zuordnung für Clausenamid;
ppm Wasserstoff
| 3,05 (s; | 3H) | .8; IH) | N-CH3 |
| 3,50 (dd, | J=IO | IH) | C4-H |
| 3,90 (d, | J=IO; | 2; IH) | C3-H |
| 4,30 (dd, | J=8. | IH) | C5-H |
| 4,65 (d, | J= 2; | 2H) | C7-H |
| 4,70-5,40 | (m; | 2H) | OH |
| 6,50-6,70 | (m; | 8H) | aromatisches H |
| 6,90-7,30 | (m; | aromatisches H | |
13
C-NMR-Daten sind weiter unten in Tabelle 9 aufgeführt.
Die chemische Struktur des Clausenamids wurde auch durch die Werte der Röntgenbeugung bestätigt.
80 kg getrocknete Blätter von Clausena lansium (Lour)
Skeels wurden mit Wasser gekocht. Der wäßrige Extrakt wurde zu 18 kg Rohsirup konzentriert. 16 kg des Rohsirups wurden mit 0,06N HCl (80 1) behandelt, und der überstand wurde durch eine Säule mit feuchtem Kationenaustausch-Harz in der H -Form (aus 48 kg der Na -Form
des Kationenaustausch-Harzes) hindurchgeschickt. Das Harz wurde dann mit entionisiertem Wasser gewaschen, mit 2-proz. wäßrigem NH4OH (32,2 1) behandelt und schließlich mit Diethylether (60 1) extrahiert. Der
Skeels wurden mit Wasser gekocht. Der wäßrige Extrakt wurde zu 18 kg Rohsirup konzentriert. 16 kg des Rohsirups wurden mit 0,06N HCl (80 1) behandelt, und der überstand wurde durch eine Säule mit feuchtem Kationenaustausch-Harz in der H -Form (aus 48 kg der Na -Form
des Kationenaustausch-Harzes) hindurchgeschickt. Das Harz wurde dann mit entionisiertem Wasser gewaschen, mit 2-proz. wäßrigem NH4OH (32,2 1) behandelt und schließlich mit Diethylether (60 1) extrahiert. Der
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konzentrierte Ether-Extrakt wurde wiederholt an Silicagel-Säulen
(Verhältnis variiert von 100 : 1 bis 20 : 1) mit Chloroform als Elutionsmittel behandelt. Die Eluate
bei Rf = 0,80 (Verbindung (O)) und bei Rf = 0,20 (Verbindung
(9)) wurden gesammelt und konzentriert. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden aus Methanol
umkristallisiert. Erhalten wurden 0,18 g weiße, prismatische Kristalle vom Schmp. 164-60C (Verbindung (O))
und 3,31 g weiße Kuben vom Schmp. 205-60C (Verbindung (9)).
Verbindung (0);
| _/~eC_7p4f5 = -40° (0,225 | C | in | MeOH). | gefunden | |
| 15 | H | 77,06 | |||
| ElementaranaIyse: | N | 6,13 | |||
| berechnet | für | C18H17NO2 | 4,76 | ||
| 77, | 42 | ||||
| 20 | 6, | 09 | |||
| 5, | 02 | ||||
Hochauflösungs-MS: (M+ + 1) = 280,1371.
vsr _·)
IRV«T cm · 1^90 (Amid-carbonyl) , 3080, 3060, 3010,
1600, 1500, 750, 730, 705, 700.
209 (4,35), 257 (2,60).
Le A 22 750
Tabelle 2: H-NMR (in CDCl 3 ): Chemische Verschiebung
und Zuordnung für Verbindung (0);
ppm
Wasserstoff
2,95 (s; 3H) 3,60 (s, IH) 4,09 (s, IH)
4,81 (s, IH) 5,00 (s, IH) 7,10-7,50 (m; 10H)
N-CH3 C4-H C5-H
C3-H C7-H aromatisches H
C-NMR-Daten sind weiter unten in Tabelle 9 aufgeführt.
/~oc 719 = 0,00 (0,29 in MeOH);
Elementaranalyse:
berechnet für
C
H
N
H
N
72,76 6,45 4,72
gefunden
| 73 | ,00 |
| 6 | ,46 |
| 4 | ,50 |
Hochauflösungs-MS: (M + 1) = 298,1453 (C18H203
3440, 3340 (OH), 1660 (Amid-carbonyl), 3060, 3030, 1600, 1490, 750, 770 (monosubstituiertes
Benzol).
IRVKBr cm"1
in et x
in et x
uvX
MeOH
max
max
nm (Ig E): 258 (2,59).
Le A 22 750
Tabelle 3: H-NMR (in DMSO); Chemische Verschiebung
und Zuordnung:
ppm Wasserstoff
2,90 (s; 3H) N-CH3
3,07 (tf J=7; IH) C4-H
3,89 (m, 2H) C3~H' C5~H
5,00 (dd, J=5.3; IH) C7-H
5,53 (d, J=7; IH) C3-OH; verschwand
bei D_O-Zusatz 5,73 (d, J=5; IH) C7-OH; verschwand
bei D2O-Zusatz
6,75-6,93 (m; 2H) aromatisches H
6,95-7,33 (m; 8H) aromatisches H
C-NMR-Daten sind weiter unten in Tabelle 9 aufgeführt.
Synthese von Derivaten des Clausenamids mit der allgemeinen Formel;
25 30
| 1 | < | 6 | 3 / |
R2 | 2" ι |
| RO ■ 2« |
7 | ||||
| R3 | SC | O | |||
| 3" q | |||||
(Die Stereochemie ist die gleiche, wie sie oben für Clausenamid selbst angegeben wurde).
Le A 22 750
a) Verbindung (I);
R1 = CH3CO-; R2 = CH3COO-; R3 = R4 = H.
600 mg Clausenamid wurden in 10 ml einer Mischung aus
wasserfreiem Pyridin und Essigsäureanhydrid (1 : 1) gelöst. Nachdem die Reaktionsmischung 24 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie in 30 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Der Ether-Extrakt wurde anschließend mit 2-proz. HCl
wasserfreiem Pyridin und Essigsäureanhydrid (1 : 1) gelöst. Nachdem die Reaktionsmischung 24 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie in 30 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Der Ether-Extrakt wurde anschließend mit 2-proz. HCl
(15 ml) und mit Wasser (25 ml, 20 ml, 15 ml) gewaschen. Er wurde mit Na3SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde entfernt, wonach 750 mg eines transparenten Sirups erhalten wurden. Das rohe Reaktionsprodukt wurde
aus Methanol umkristallisiert, wonach 570 mg weiße
Kuben vom Schmp. 165-70C erhalten wurden.
Elementaranalyse:
berechnet für C22H23NO5 gefunden
| 69 | ,12 |
| 6 | ,04 |
| 3 | ,68 |
C 69,29
H 6,04
N 3,67
IRVKBr cm"1: 1735 (Ester-carbonyl) , 1715 (Schulter;
max
max
Ester-carbonyl), 1700 (Amid-carbonyl), 1215 / (C-O)
MS m/z (%): 382 (M+ + 1; 0,5), 261 (0,3), 232 (17),
172 (100), 144 (9), 91 (8), 43 (40).
172 (100), 144 (9), 91 (8), 43 (40).
Le A 22 750
-ZF-
Tabelle 4: H-NMR (in CDCl 3 ); Chemische Verschiebung
und Zuordnung;
ppm
Wasserstoff
1,88 (s; 3H)
1,98 (s; 3H)
2,59 (s; 3H)
4,07 (dd, J=IO.8; IH)
4,43 (dd, J=B.2; IH)
5,72 (d, J=IO; IH)
5,74 (d, J=2; IH) 6,08-7,50 (m; 10H)
| CH | 3C0° | -H |
| CH | 3C0° | -H |
| N-CH3 C4-H |
-H | |
| C5 | ||
| C3 | ||
| C7 |
aromatisches H
b) Verbindung (IV):
R1 = CH3CO-; R2 = R3 = R4 = H.
500 mg der Verbindung (I) in 40 ml Methanol wurden in
Gegenwart von 200 mg Pd/C 7,5 h unter 20,3 bar (20 atm) bei 4O0C hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators wurde das Lösungsmittel abgezogen, wonach 464 mg eines transparenten Sirups erhalten wurden. Dieser wurde an SiC>2 chromatographiert, wonach die Verbindung (IV) in
amorpher Form mit einem dünnschichtchromatographisehen Rf-Wert von 0,58 (SiO^-Platte, Entwicklungslösungsmittel: Benzol/Methanol 95 : 5) erhalten wurde.
Gegenwart von 200 mg Pd/C 7,5 h unter 20,3 bar (20 atm) bei 4O0C hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators wurde das Lösungsmittel abgezogen, wonach 464 mg eines transparenten Sirups erhalten wurden. Dieser wurde an SiC>2 chromatographiert, wonach die Verbindung (IV) in
amorpher Form mit einem dünnschichtchromatographisehen Rf-Wert von 0,58 (SiO^-Platte, Entwicklungslösungsmittel: Benzol/Methanol 95 : 5) erhalten wurde.
cm"1: 1740 (Ester-carbonyl) , 1710 (Amid-carbonyl),
1203 / (C-O).
Le A 22 750
- zn -
-
XL -
Tabelle 5: H-NMR (in CDCl 3 ); Chemische Verschiebung
und Zuordnung;
ppm Wasserstoff
2,10 (s; 3H)
2,49 (dd, J=2.8; 2H) 2,56 (s; 3H)
3,78-4,18 (B, 2H) 10 6,03 (d, J=IO; IH)
2,49 (dd, J=2.8; 2H) 2,56 (s; 3H)
3,78-4,18 (B, 2H) 10 6,03 (d, J=IO; IH)
6,78-7,00 (m; 2H) aromatisches H
7,11-7,51 (m; 8H) aromatisches H
MS m/z (%): 324 (M + 1; 37), 264 (M - 60; 4), 232 (M - 91; 39), 172 (M - 60 - 91; 100), 91 (39).
| CH | 3coo | -H, C5-H |
| C7 | -H | -H |
| N-CH3 | ||
| C4 | ||
| C3 |
c) Verbindung (V): 20
R1 = R2 = R3 = R4 = H.
50 mg der Verbindung (IV) in 2 ml 2-proz. KOH-MeOH wurden 50 min auf einem Wasserbad erhitzt. 2 ml Wasser,
5 ml Chloroform und 2 ml Methanol wurden zugegeben. Die Chloroform-Schicht wurde abgetrennt, mit Na3SO4 getrocknet
und zu einem transparenten Sirup konzentriert, der durch Zusatz von Ether kristallisierte. Weiße körnige
Kristalle vom Schmp. 123-50C wurden erhalten.
IRV KBr cm"1: 3290 (OH), 1680 (Amid-carbonyl).
föclX
MS m/z (%) : 282 (M + 1; 5), 190
100) ,162 (190 - CO; 38), Phenyl 134 (47), 91 (42).
Le A 22 750
d) Verbindung (VI) ;
1 4 2 3
R = R = H; R + R = O.
R = R = H; R + R = O.
1,5 g Clausenamid in 20 ml Pyridin wurden mit 30 ml Conforth's Reagens oxydiert, das durch Zugeben einer
Lösung von,.3 g CrO3 in 3 ml H3O zu 27 ml eisgekühltem
Pyridin hergestellt worden war. Die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und dann in 100 ml Wasser gegossen
und mit Diethylether extrahiert. Die Ether-Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen und mit Na2SO. getrocknet.
Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der verbliebene Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Weiße Prismen vom Schmp. 207-2100C wurden erhalten .
/V 7f 0,00 (0,26 in CHCl,).
cm : 3260 (OH), 1690 (aromatisches Keton),
1670 (Amid-carbonyl), 3060, 3040, 1600, 1500.
nm (IgS): 205 (4,31), 252 (4,07).
20
O MS m/z (%) : 295 (M+; 1), 190 ,HO
r "^r "N-CH.
Phenyl
100) 162 (190 - CO; 45),
134 (70), 133 (40), 105
(35), 91 (20), 77 (50).
134 (70), 133 (40), 105
(35), 91 (20), 77 (50).
Le A 22 750
Tabelle 6: H-NMR in CDCl 3 ; Chemische Verschiebung
und Zuordnung;
ppm Wasserstoff
;
2,01 (br, IH) OH
2,92 (s; 3H) N~CH3
3,86 (t, J=8; IH) C4-H
4,95 (d, J=8; IH) C5-H
5,40 (d, J=8; IH) C3-H
e) Verbindung (VII);
12 3 4
R =R =H;R +R = chemische Bindung.
R =R =H;R +R = chemische Bindung.
150 mg Clausenamid wurden in 30 ml 6N HCl in einem verschlossenen Rohr 24 h bei 1050C hydrolysiert. Am Ende
traten in der Lösung weiße Flocken auf. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde dreimal mit Ether
(60 ml, 50 ml und 40 ml) extrahiert. Die Ether-Extrakte wurden vereinigt und einmal mit Wasser gewaschen. Nach
dem Trocknen wurde der Ether abgetrieben, wonach ein transparenter Sirup erhalten wurde, der in Ether kristallisierte.
Das rohe Reaktionsprodukt wurde aus Ether umkristallisiert. Weiße Nadeln vom Schmp. 188-19O0C
wurden erhalten.
Hochauflösungs-MS: 279,1176 (berechnet für C18H17NO3:
279,1259),
MS m/ζ (%): 279 (M+, 100).
MS m/ζ (%): 279 (M+, 100).
IfO7- _1
IRV cm : 3300 (OH), 1680 (Amid-carbonyl) , 1600,
1490, 768, 750, 710.
1490, 768, 750, 710.
UVλ™" nm US £): 220 (3,60), 263 (2,90).
Iu el X
Le A 22 750
Tabelle 7: 1H-NMR (in CDCl 3 )t Chemische Verschiebung
und Zuordnung:
ppm Wasserstoff
2,57 (sr IH) OH; verschwand
bei
2,96 (s; 3H) N-CH
2,96 (s; 3H) N-CH
bei D2O-Zusatz
V3
3,99 (m, IH)
3,99 (m, IH)
4,36 (m, 3H)
6,90-7,55 (m; 9H) aromatisches H
C-NMR-Daten sind weiter unten in Tabelle 9 aufgeführt.
15
15
f) Verbindung (VIII)t
1 2 3 4
R = CH3CO-; R = H; R +R = chemische Bindung.
15 mg der Verbindung (VII) wurden in 1,5 ml Essigsäureanhydrid/Pyridind
: 1) gelöst. Die Mischung wurde zwei Tage bei Raumtemperatur belassen. Dann wurden die
flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 3 1 Chloroform gelöst.
Die Chloroform-Lösung wurde mit 2 ml 10-proz. NH4OH und
nachfolgend mit dreimal 2 ml Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abgetrieben. Ein weißer amorpher
fester Stoff vom Schmp. 148-1510C wurde erhalten.
cm"1: 1745 (Ester-carbonyl) , 1710 (Amid-carbonyl),
1230 (C-O), 3060, 3030, 1600, 1500, 750, 720, 700.
MS m/z (%): 321 (M+; 5), 279 (30), 261 (M - CH3COO;
100) .
100) .
Le A 22 750
Tabelle 8: H-NMR (in CDCl 3 ); Chemische Verschiebung
und Zuordnung;
ppm
Wasserstoff
2,22 (s; 3H)
3,09 (s, 3H)
4,00 (dd, J=7.2; IH)
4,34 (dd, J=7.3; IH)
4,51 (d, J=2; IH)
5,30 (d, J=3; IH)
7,00-7,80 (m; 9H)
| CH | 3coo | -H |
| N-CH3 | -H | |
| C5 | -H | |
| C4 | -H | |
| C7 | ||
| C3 |
aromatisches H
a) Eine Lösung von 150 mg der Verbindung (9) in 8 ml Essigsäureanhydrid und Pyridin (1 : 1) wurde 2 d bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der nach
dem Entfernen des Chloroforms verbliebene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. 135 mg des Acetats
mit dem Schmp. 125-60C wurde in kubisch-kristalliner Form erhalten.
b) 150 mg der Verbindung (9) in 2 ml Pyridin wurden mit 3 ml Conforth's Reagens oxydiert, das durch Zugeben
einer Lösung von 0,3 g CrO3 in 0,3 ml H2O zu 2,7 ml
eisgekühltem Pyridin hergestellt worden war. Die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und dann in
10 ml Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert.
Le A 22 750
- 22 -
Die Ether-Lösung wurde dreimal mit Wasser gewaschen und
mit Na3SO4 getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels
wurde der verbliebene Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wonach 57 mg eines kristallinen
festen Stoffes vom Schmp. 202-5°C erhalten wurden.
Tabelle 9: C-NMR in CDCl 3 : Chemische Verschiebung
und Zuordnung für Clausenamid, (VII), Verbindung (0) und Verbindung
(9);
Kohlen- Clausenamid (VII) (0) (9)
stoff (ppm) (ppm) (ppm) (ppm)
| 2 | 173,6 | 174,6 | 172,2 | 172,7 |
| 3 | 68,9 | 75,6 | 80,3 | 69,3 |
| 4 | 49,9 | 55,9 | 50,7 | 46,7 |
| 5 | 65,3 | 72,2 | 70,1 | 68,4 |
| 6 | 30,4 | 29,0 | 27,3 | 28,2 |
| 7 | 71,9 | 51,5 | 82,5 | 77,3 |
| I1 | 136,0 | 134,9 | 133,3 | 140,5 |
| 2· | 143,4 | |||
| 1" | 140,5 | 141,6 | 139,1 | 141,8 |
| aromatischer | 126,3 | 128,9 | 125,4 | 125,9 |
| Kohlenstoff | 128,9 | 124,9 | 128,5 | 128,5 |
| Beispiel 4 | ||||
| Erhöhung der | Hypoxie-Toleranz (Maus) | durch | Clausenaitiid |
Kollektive männlicher Mäuse (Körpergewicht 20 g) werden in einen in zwei Kammern unterteilten Kunststoff-Kasten
(Größe des Kastens: 15 cm je 28 cm χ 40 cm, entsprechend
Le A 22 750
-M-
einem Volumen von 16,8 1 pro Kasten) gesetzt. In jede Kammer werden 20 Mäuse gesetzt. Der Kasten wird mit
einer Gasmischung aus 3,5 % Sauerstoff und 96,5 % Stickstoff bespült. Das Strömungsvolumen beträgt
4 l/min. Die Test-Substanz und der Träger werden 30 min vor dem Test oral verabreicht.
4 l/min. Die Test-Substanz und der Träger werden 30 min vor dem Test oral verabreicht.
Etwa 7 min nach dem Beginn des Begasens mit der sauerstoffarmen (hypoxischen) Mischung sterben die Tiere.
Das Experiment wird abgebrochen, wenn in der linken Kammer (Kontroll-Kollektiv) nur noch drei Tiere Anzeichen
von Atmung zeigen. Der Kasten wird geöffnet, und die Zahl der noch lebenden Tiere der behandelten Gruppe
wird gezählt.
Die Differenz zwischen den Überlebenden Tieren in bei-
2
den Gruppen wird mit Hilfe des X -Tests nach Fischer
den Gruppen wird mit Hilfe des X -Tests nach Fischer
und Yates (1963) bestimmt (Thomann et al., 1975).
20
20
| Tabelle Dosis |
10 überlebende |
Tiere/Gesamtzahl d.Tiere | 9/60 9/60 9/60 |
Clausenamid | Wirkung |
| (mg/kg ρ | •o.) Kontrolle | 19/60 31/60 40/60 |
(%) | ||
| 10 30 100 |
19,6 41,1 58,8 |
||||
| P < 0,05 | • |
Tabelle 10 zeigt, daß die Hypoxie-Toleranz durch Clausenamid signifikant erhöht wird. Eine 59-prozentige Erhöhung
der Überlebensrate bei einer Dosis von 100 mg/kg p.o. kann nur mit sehr wenigen Substanzen (Barbitura-
ten) erreicht werden.
Le A 22 750
Einfluß von Clausenamid auf die retrograde Amnesie
(Ratte) unter Sauerstoffmangel-Bedingungen
5
5
Die Apparatur (39 cm lang, 21 cm hoch und 21 cm breit)
besteht aus zwei Abteilen, einem aus durchscheinendem Kunststoff (29 cm lang) und das andere schwarz angestrichen
(10 cm lang). Sie hat einen Boden aus in Abständen angeordneten Metallgittern, die mit einer Stimulationsvorrichtung
verbunden sind, welche für die Dauer von 20 s 1,6 mA abgibt.
Beide Abteile sind durch eine verschließbare Tür miteinander verbunden.
Man setzt männliche Ratten (Körpergewicht 100 bis 120 g) einzeln in das große Abteil und läßt sie beide
Abteile 3 min untersuchen.
Danach werden die Tiere in das kleine (dunkle) Abteil
gesetzt, die Verbindungstür wird geschlossen, und der Fuß-Schock wird erzeugt. Danach werden die Tiere in
einen luftdichten Kasten überführt, der von einer Gasmischung aus 3,8 % Sauerstoff und 96,2 % Stickstoff
durchströmt wird. Die Tiere werden dieser Sauerstoffmangel-Atmosphäre ausgesetzt, bis sie Symptome des
Keuchens und nach-Luft-Schnappens zeigen, die das eintretende respiratorische Versagen kennzeichnen
(maximal 15 min).
24 h später werden die Ratten wieder in das helle Abteil gesetzt. Die Beobachtungsdauer beträgt 3 min.
Le A 22 750
Ein Versuch wird mit drei Gruppen zu jeweils 15 Tieren durchgeführt:
Gruppe A: Kontroll-Gruppe, nicht der Hypoxie ausgesetzt Gruppe B: Kontroll-Gruppe, erhielt Hypoxie nach dem
ersten Training
Gruppe C: behandelte Tiere, erhielten Hypoxie nach dem
ersten Training
Auswertung: Die Zeiten, die die Tiere bis zum Betreten des dunklen Abteils benötigen, werden in s gemessen.
Die Zeit-Differenz zwischen den beiden Kontroll-Gruppen wird zu 100 % angesetzt (A - B = 100 %).
Die Zeit-Differenz zwischen der Kontroll-Gruppe B und
der behandelten Gruppe C wird in Prozent berechnet (C - B = X %) . X wird als Maß für die Potenz der antiamnestischen
Wirkung der getesteten Substanz angesehen.
Clausenamid X
(mg/kg p.o.) (%)
3 47
10 65
30 100
Le A 22 750
Claims (13)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe mit 1 bis
10 Kohlenstoff-Atomen ist,
R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen,
eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoff-Atomen oder zusammen mit R eine chemische Bindung bezeichnet,
R Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen,
eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoff-Atomen oder zusammen mit R eine chemische Bindung bezeichnet,
3
R Wasserstoff oder zusammen mit R Sauerstoff bezeichnet,
R Wasserstoff, Hydroxy, eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxy-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen,
eine Acyloxy-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlen-
1 4
stoff-Atomen, zusammen mit R oder R eine chemi-
stoff-Atomen, zusammen mit R oder R eine chemi-
2
sehe Bindung oder zusammen mit R Sauerstoff be-
sehe Bindung oder zusammen mit R Sauerstoff be-
zeichnet,
Le A 22 750
4 3
R Wasserstoff ist, zusammen mit R eine chemische Bindung bezeichnet oder die Bedeutung von R hat,
und
R und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe mit
1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen; eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxy-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoff-Atomen,
eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoff-Atomen, CF3, OCF3, Nitro, Hydroxy, Halogen,
Amino, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen in den Alkyl-Gruppen, Carboxy, SO3H oder
Acylamino mit 1 bis 18 Kohlenstoff-Atomen bezeichnen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- und Alkoxy-Gruppen 1 bis 6 Kohlenstoff-Atome
enthalten und vorzugsweise Methyl- bzw. Methoxy-Gruppen sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyl-Gruppen 1 bis 4 Kohlenstoff-Atome
enthalten und vorzugsweise Acetyl-Gruppen sind.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy- und
Aralkyloxy-Gruppen Phenyl-, Benzyl-, Phenoxy- bzw. Benzyloxy-Gruppen sind.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R Methyl bezeichnet,
R Wasserstoff, Alkyl, Acyl ist oder zusammen mit R
eine chemische Bindung bezeichnet,
2
R Wasserstoff ist,
2
R Wasserstoff ist,
Le A 22 750
R Hydroxy, Alkyloxy, Acyloxy bezeichnet oder zusam-
1
men mit R oder R eine chemische Bindung bezeichnet und R und R Wasserstoff sind.
6. Stereoisomere der Formel
HO
7. Verbindung der Formel
8. Verfahren zur Isolierung von Clausenamid mit den Schritten:
a) Behandeln der Blätter von Clausena lansium mit kochendem Wasser,
Le A 22
b) Mischen des konzentrierten wäßrigen Extrakts mit einem Adsorptionsmittel, vorzugsweise Silicagel,
c) Behandeln des wäßrigen Extrakts mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform,
d) Konzentrieren des Eluats und
e) Waschen des Rückstands mit einem C1- bis C,-Alkohol
oder C„- bis Cg-Keton.
9. Verfahren zur Isolierung der Verbindung (0) und/oder
Verbindung (9) mit den Schritten:
Verbindung (9) mit den Schritten:
a) Behandeln der Blätter von Clausena lansium mit kochendem Wasser,
b) Zusetzen verdünnter Säure zu dem konzentrierten wäßrigen Extrakt,
c) Hindurchleiten des Uberstands durch ein Kationenaustauschharz,
d) Behandeln des Harzes mit einer Base, vorzugsweise wäßrigem Ammoniak,
e) Extrahieren des Harzes mit einem organischen Lösungsmittel,
f) Chromatographieren des konzentrierten Extrakts an Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid mit Chloroform,
Methylenchlorid, Ether oder einem Chloroform/Methanol-Gemisch als Elutionsmittel,
g) Sammeln und Konzentrieren des Eluats mit einem der Verbindung (0) bzw. der Verbindung (9)
entsprechenden Rf-Wert.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis
7.
Le A 22 750
11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 7 mit einem Verdünnungsmittel und/oder anderen
Zusatz- oder Hilfsstoffen vermischt wird.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Behandlung von Hypoxie und Amnesie.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung von Hypoxie und Amnesie.
Le A 22 750
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843431257 DE3431257A1 (de) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | Neue (delta)-butyrolactame, pharmakologisch aktive zusammensetzungen derselben, verfahren zu ihrer herstellung und ihre medizinische verwendung |
| AT85110087T ATE46504T1 (de) | 1984-08-24 | 1985-08-12 | Delta-butyrolactame, pharmazeutisch aktive zusammensetzungen hiervon, verfahren zu deren herstellung und ihre medizinische verwendung. |
| EP85110087A EP0172514B1 (de) | 1984-08-24 | 1985-08-12 | Delta-Butyrolactame, pharmazeutisch aktive Zusammensetzungen hiervon, Verfahren zu deren Herstellung und ihre medizinische Verwendung |
| DE8585110087T DE3573113D1 (en) | 1984-08-24 | 1985-08-12 | Novel delta-butyrolactams, pharmacologically active compositions thereof, processes for the preparation thereof and their medical use |
| IL76157A IL76157A (en) | 1984-08-24 | 1985-08-21 | Butyrolactam derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FI853228A FI853228L (fi) | 1984-08-24 | 1985-08-22 | Nya -butyrolaktamer, deras farmaceutiskt aktiva kompositioner, foerfaranden foer deras framstaellning och deras anvaendning som laekemedel. |
| AU46571/85A AU571729B2 (en) | 1984-08-24 | 1985-08-22 | Butyrolactam derivatives |
| CA000489253A CA1262250A (en) | 1984-08-24 | 1985-08-22 | .delta.-BUTYROLACTAMS, PHARMACOLOGICALLY ACTIVE COMPOSITIONS THEREOF, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND THEIR MEDICAL USE |
| JP60183161A JPH0660159B2 (ja) | 1984-08-24 | 1985-08-22 | 新規なδ―ブチロラクタム、その製法及びその製薬学的組成物 |
| PT81005A PT81005B (en) | 1984-08-24 | 1985-08-22 | Process for preparing novel delta-butyrolactams and pharmaceutical compositions containing them |
| GR852050A GR852050B (de) | 1984-08-24 | 1985-08-23 | |
| ES546381A ES8609241A1 (es) | 1984-08-24 | 1985-08-23 | Nuevas butirolactamas, composiciones farmacologicamente activas de las mismas, procedimientos para su obtencion y su empleo en medicina. |
| KR1019850006078A KR860001787A (ko) | 1984-08-24 | 1985-08-23 | 신규 δ-부티로락탐의 제조 방법 |
| DK385285A DK385285A (da) | 1984-08-24 | 1985-08-23 | Butyrolactamer, deres fremstilling og anvendelse |
| HU853219A HU195774B (en) | 1984-08-24 | 1985-08-23 | Process for producing new delta-butirolactame derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| ZA856414A ZA856414B (en) | 1984-08-24 | 1985-08-23 | Novel alpha-butyrolactams,pharmacologically active compositions thereof,process for the preparation thereof and their medical use |
| CN 85106973 CN1012172B (zh) | 1984-08-24 | 1985-09-17 | 新型黄皮酰胺类化合物的分离和提取方法 |
| ES554061A ES8704457A1 (es) | 1984-08-24 | 1986-04-16 | Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica que contiene como ingrediente activo una nueva a -butirolactma |
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