JPH0660159B2 - 新規なδ―ブチロラクタム、その製法及びその製薬学的組成物 - Google Patents

新規なδ―ブチロラクタム、その製法及びその製薬学的組成物

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JPH0660159B2 JP60183161A JP18316185A JPH0660159B2 JP H0660159 B2 JPH0660159 B2 JP H0660159B2 JP 60183161 A JP60183161 A JP 60183161A JP 18316185 A JP18316185 A JP 18316185A JP H0660159 B2 JPH0660159 B2 JP H0660159B2
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チヤイニ−ズ・アカデミ−・オブ・メデイカル・サイエンシ−ズ
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な薬理学的に活性なフェニル−およびベン
ジル−置換されたδ−ブチロラクタム（これは以下では
「クラウセンアミド」と称する）、ルタセア・クラウセ
ナ（Ｒｕｔａｃｅａｅ Ｃｌａｕｓｅｎａ）種の植物類
からのそれの単離、ある種のクラウセンアミドの誘導体
類、並びに低酸素症予防剤および抗健忘症剤としてのそ
れらの用途に関するものである。本発明はまた、クラウ
センアミドまたはそれの誘導体類を含有している製薬学
的組成物類およびそれらの製造にも関するものである。
ルタセア・クラウセナ・アニカタ（Ｒｕｔａｃｅａｅ
Ｃｌａｕｓｅｎａ ａｎｉｃａｔａ）はアフリカのある
地域において民族病の薬として使用されていることが報
告されている（Ｉ．メスター（Ｍｅｓｔｅｒ）他のプラ
ンタ・メディカ（Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、３２
（１）８１、１９７７）。クラウセナ・インディカ・オ
リブ（Ｃｌａｕｓｅｎａ ｉｎｄｉｃａ Ｏｌｉｖ．）
の粗製抽出物が心臓血管活性を有していることおよびク
ラウセナ・ペンタファラ（Ｃｌａｕｓｅｎａ ｐｅｎｔ
ａｆａｌｌａ）（Ｒｏｘｂ．）ＤＣから単離された２種
のクマリン誘導体類であるクラウスマリン類ＡおよびＢ
が鎮痙活性を有していることも報告されている（ダーン
・プラカッシュ（Ｄｈａｎ Ｐｒａｋａｓｈ）他のフィ
トケミストリイ（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍ．）、１７、１１
９４、１９７８；アブー・シューブ（Ａｂｏｏ Ｓｈｏ
ｅｂ）他のＪ．Ｃ．Ｓ．ケミカル・コミュニケーション
（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、２８１、１９７８）。
約５０種の成分類がすでに種々のクラウセナの根、幹な
どから単離されている。これらの成分類の多くはクマリ
ン、カルバゾールおよびテルぺンの誘導体類であり、２
種の線状カルボン酸アミド類だけがクラウセナの葉の中
に存在していることが報告されている（Ｓ．Ｒ．ジョー
ンズ（Ｊｏｈｎｓ）他のオーストリアン・ジャーナル・
オブ・ケミストリイ（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、２
０、１７９５、１９６７；ダーン・プラカッシュ（Ｄｈ
ａｎ Ｐｒａｋａｓｈ）他のインディアン・ジャーナル
・オブ・ケミストリイ（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．）、Ｓｅｃｔ．Ｂ １９Ｂ（１２）、１９７５）。
クラウセナ・ランシウム（Ｃｌａｕｓｅｎａ ｌａｎｓ
ｉｕｍ）の葉が、２種の立体異性体形のフェニルおよび
ベンジル置換基を含有しているδ−ブチロラクタム
（「クラウセンアミド」および「化合物（９）」）並び
に構造的に非常に関連している二環式ブチロラクタムを
含んでいるということを今見出した。クラウセンアミド
およびそれの誘導体類は種々の価値ある薬理学的性質を
有していることが見出されていた。これらの化合物類の
構造は化学的誘導体化および光学的データにより確認さ
れた。
本発明は、一般式（Ｉ） ［式中、 Ｒは炭素数が１〜１０のアルキル基であり、 Ｒ１は水素または炭素数が１〜１８のアシル基を表わす
か、或いはＲ３と一緒になって化学結合を表わし、 Ｒ２は水素を表わすか、またはＲ３と一緒になって酸素
を表わし、 Ｒ３は水素、ヒドロキシまたは炭素数が１〜１８のアシ
ルオキシ基を表わすか、或いはＲ１もしくはＲ４と一緒
になって化学結合を表わすか、或いはＲ２と一緒になっ
て酸素を表わし、 Ｒ４は水素であるか、またはＲ３と一緒になって化学結
合を表わし、そして Ｒ５およびＲ６は水素を表わす］ の化合物類に直接関するものである。
上記の定義において、「アルキル」基の炭素数は好適に
は１〜６であり、そしてそれらは特にメチルまたはメト
キシを意味し；そしてアシル基の炭素数は好適には１〜
４であり、それは特にアセチル基を意味する。
一般式（Ｉ）に従う好適な化合物類は、 Ｒがメチルを表わし、 Ｒ１が水素、アルキルもしくはアシルであるか、または
Ｒ３と一緒になって化学結合を表わし、 Ｒ２が水素であり、 Ｒ３がヒドロキシもしくはアシルオキシを表わすか、ま
たはＲ１もしくはＲ４と一緒になって化学結合を表わ
し、そして Ｒ５およびＲ６が水素である、 ものである。
クラウセナ・ランシウムの葉から単離できる上記の化合
物類は下記の構造式を有する： （立体化学性はＸ線結晶回析により確認された）。
本発明はまた、 ａ）クラウセナ・ランシウムの葉を沸騰水で処理し、 ｂ）濃縮された水性抽出物を吸着剤（例えばシリカゲ
ル、酸化アルミニウム、砂、セライト、セルロースまた
はポリアミド）と混合し、 ｃ）該吸着剤を有機溶媒、例えばクロロホルム、酢酸エ
チル、エーテル、塩化メチレンおよび塩化エチレン、好
適にはクロロホルム、で抽出し、 ｄ）有機溶出液を濃縮し、そして ｅ）該濃縮物を冷たいＣ１−Ｃ６−アルコールまたはＣ
２−Ｃ６−ケトン（例えばメタノール）で洗浄する 段階からなる方法による、クラウセンアミドの単離方法
にも関するものである。
さらに本発明は、 ａ）クラウセナ・ランシウムの葉を沸騰水で処理し、 ｂ）濃縮された水性抽出物に希酸（例えばＨＣ１）を加
え、 ｃ）上澄み液を好適にはＨ＋形のカチオンイオン交換樹
脂中に通し、 ｄ）該樹脂を塩基、好適には水性アンモニア、で処理
し、 ｅ）該樹脂を有機溶媒、例えばエーテル類、クロロホル
ム、塩化メチレン、Ｃ１−Ｃ６−アルコール類またはＣ
２−Ｃ６−ケトン類のエステル類、好適にはジエチルエ
ーテル、で抽出し、 ｆ）濃縮された抽出物をシリカまたは酸化アルミニウム
上でクロロホルム、塩化メチレン、エーテルまたはクロ
ロホルム／メタノール混合物を溶出剤として用いてクロ
マトグラフィにかけ、そして ｇ）化合物（０）に相当するＲｆ値（シリカゲルおよび
溶出剤としてのクロロホルムの場合０．８０）を有する
溶出液を集めそして濃縮する 段階からなる方法による、化合物（０）の単離方法にも
関するものである。
本発明はまた、 ａ）クラウセナ・ランシウムの葉を沸騰水で処理し、 ｂ）抽出物から水を蒸発させ、そして残渣を希酸（例え
ばＨＣ１）中に溶解させ、 ｃ）上澄み液を好適にはＨ＋形のカチオンイオン交換樹
脂中に通し、 ｄ）該樹脂を塩基、好適には水性アンモニア、で処理
し、 ｅ）該樹脂を有機溶媒、例えばエーテル類、クロロホル
ム、塩化メチレン、Ｃ１−Ｃ６−アルコール類またはＣ
２−Ｃ６−ケトン類の酢酸エステル類、で抽出し、 ｆ）濃縮された抽出物をＳｉＯ２またはＡｌ２Ｏ３上で
クロロホルム、塩化メチレン、エーテルまたはクロロホ
ルム／メタノール混合物を用いて溶出してクロマトグラ
フィにかけ、そして ｇ）化合物（９）に相当するＲｆ値（シリカゲルおよび
溶出剤としてのクロロホルムの場合０．２０）を有する
溶出液を集めそして濃縮する 段階からなる方法による、化合物（９）の単離方法にも
関するものである。
上記の単離方法により得られる粗製生成物類をアルコー
ル類、例えばメタノールまたはエタノール、から再結晶
化することが好ましい。
クラウセンアミドの誘導体類である一般式（Ｉ）に従う
化合物（９）および化合物（０）は、それ自体は公知の
還元（例えば接触水素化）、酸化（例えば酸化クロムに
よる）、エステル化およびエーテル化方法により合成で
きる。
本発明はまた式（Ｉ）の化合物類を活性成分として含有
している製薬学的組成物類および医薬品類並びにこれら
の組成物類の製造にも関するものである。
本発明はまた、低酸素症および健忘症の治療用の式
（Ｉ）の化合物類の使用にも関するものである。
式（Ｉ）の化合物類は動物実験において、顕著な脳低酸
素症予防効果および抗健忘症効果を有しており、それは
脳の治療およびヌートロピックス（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ
ｓ）の分野において構造的に最も近い関連化合物である
ピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）より相当強い。
高い投与量おいてさえ、動物はそれらの行動において何
らかの意味ある変化を示さなかった。低酸素症予防効果
は明らかに不特定の鎮静剤により生じるものではなく、
その結果酸素に対する要求の減少を生じるであろう。式
（Ｉ）の化合物類の急性毒性は非常に低いことが見出さ
れている。
本発明に従う製薬学的組成物類は、例えば軟膏、ゲル、
ペースト、クリーム、スプレー（エーロゾルも含む）、
ローション；活性成分の水性もしくは非−水性希釈剤中
の懸濁液、溶液および乳化液；シロップ、顆粒または粉
末の形状をとることができる。
組成物は好適には、殺菌性の等張性水溶液の形状または
本発明の化合物だけをもしくは希釈剤と混合して含有し
ている錠剤、カプセル、丸薬および坐薬の形状である。
錠剤、糖衣丸、カプセルおよび坐薬の形状で適用される
製薬学的組成物（例えば顆粒物）中で使用される希釈剤
には下記のものが包含される： （ａ）充填剤類、例えば澱粉、砂糖および珪酸； （ｂ）結合剤類、例えばセルロース誘導体類、アルギン
酸塩類、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン； （ｃ）湿潤剤類、例えばグリセロール； （ｄ）崩壊剤類、例えば寒天、炭酸カルシウムおよび炭
酸水素ナトリウム； （ｅ）吸収促進剤類、例えば第四級アンモニウム化合物
類； （ｆ）表面活性剤類、例えばセチルアルコール； （ｇ）吸着担体類、例えばカオリンおよびベントナイ
ト； （ｈ）潤滑剤類、例えば滑石、ステアリン酸カルシウム
およびマグネシウム並びに固体ポリエチレングリコール
類。
本発明の製薬学的組成物類から製造される錠剤類、坐薬
類、カプセル類および丸薬類は乳白剤を含有していても
よい一般的なコーティング、包装物および保護マトリッ
クスを有することができる。それらは、活性成分だけ
を、または好適には腸管の特定部分中に、できればある
時間にわたって、放出するように構成させることもでき
る。コーティング、包装物および保護マトリックスは例
えば重合体物質製またはワックス製であることができ
る。
成分類を上記の希釈剤の１種もしくは数種と一緒にして
微細カプセル形に製造することもできる。
上記の製薬学的組成物類および医薬品類の製造は当技術
で公知の方法により、例えば活性成分（類）を希釈剤
（類）と混合して製薬学的組成物（例えば顆粒物）を製
造しそして次に該組成物を医薬品（例えば錠剤）に成形
することにより、実施される。
本発明に従う製薬学的組成物類は好適には全組成物の重
量の約０．１〜９９．５％の、より好適には約０．５〜
９５％の、活性成分を含有している。
本発明の医薬品類を投与するための好適には１日の投与
量は０．００１ｍｇ〜０．２ｍｇの活性成分である。
下記の実施例は本発明を説明するものである。
実施例１ クラウセンアミドの単離 ８０ｋｇのクラウセナ・ランシウム（ルワー）スキール
ス（Ｃｌａｕｓｅｎａ ｌａｎｓｉｕｍ（ｌｏｕｒ）
Ｓｋｅｅｌｓ）の乾燥葉を最初に水と共に沸騰させた。
水性抽出物を濃縮して１８ｋｇの粗製シロップを与え
た。該粗製シロップをシリカゲルと混合し、そしてクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を濃縮して褐
色のシロップを与え、それを冷たいメタノールで洗浄し
た。このようにして得られた黄色の粉末をメタノールか
ら再結晶化させて、クラウセンアミドの白色針状結晶を
与えた。
クラウセンアミド：白色針状結晶、融点２３９−４０
℃、▲［α］２１ Ｄ▼０．００（ＭｅＯＨ中０．５
３）、元素分析および高解析ＭＳを基にした分子式Ｃ
１８Ｈ１９ＮＯ３（Ｍ＋：２９７．１３６４）、熱いメ
タノール、ＤＭＳＯおよびＤＭＦ中に可溶性、例えばＣ
ＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、エーテル、酢酸エチルなどの
如き一般的な有機溶媒類中に微可溶性。
高解析ＭＳｍ／ｚ：２９７．１３６４（Ｍ＋、Ｃ１８Ｈ
１９ＮＯ３）、２９８．１４４８（Ｃ１８Ｈ２０Ｎ
Ｏ３）、１９１．０９４６（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２）、１
９０．０８８１（Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ２）、１７４．０９
１２（Ｃ１１Ｈ１２ＮＯ）、１６２．０９２４（Ｃ１０
Ｈ１２ＮＯ）、１４４．０８１５（Ｃ１０Ｈ１０Ｎ）、
１３４．０６８７（Ｃ９Ｈ１０Ｏ３）、１３３．０６４
６（Ｃ９Ｈ９Ｏ）。元素分析、測定値：Ｃ＝７２．３
９、Ｈ＝６．３９、Ｎ＝４．５１。
１３Ｃ−ＮＭＲデータは下表９に示す。クラウセンアミ
ドの化学構造もＸ線回析データにより確認された。
実施例２ 化合物（０）および化合物（９）の単離 ８０ｋｇのクラウセナ・ランシウム（ルワー）スキール
ス（Ｃｌａｕｓｅｎａ ｌａｎｓｉｕｍ（ｌｏｕｒ）
Ｓｋｅｅｌｓ）の乾燥葉を水と共に沸騰させた。水性抽
出物を濃縮して１８ｋｇの粗製シロップを与えた。１６
ｋｇの該粗製シロップを０．０６ＮＨＣｌ（８０リット
ル）で処理しそして上澄み液を湿ったＨ＋形カチオンイ
オン交換樹脂（４８ｋｇのＮａ＋形カチオンイオン交換
樹脂から）のカラム中に通した。次に樹脂を脱イオン化
水で洗浄し、２％水性ＮＨ４ＯＨ（３２．２リットル）
で処理し、そして最後にジエチルエーテル（６０リット
ル）で抽出した。濃縮したジエチルエーテルのクロロホ
ルム溶液を繰り返しシリカゲルカラム上で（比は１０
０：１〜２０：１に変えた）クロロホルムを溶出剤とし
て使用して処理した。Ｒｆ＝０．８０（化合物（０））
およびＲｆ＝０．２０（化合物（９））における溶出液
を集めそして濃縮した。このようにして得られた結晶を
メタノールから再結晶化させた。０．１８ｇの白色プリ
ズム状結晶、融点１６４−６℃（化合物（０））および
３．３１ｇの白色立方体、融点２０５−６℃（化合物
（９））が得られた。
（化合物（０））： ▲［α］２４．５ Ｄ▼＝−４０°（ＭｅＯＨ中０．２２
５）。
高解析ＭＳ：（Ｍ＋＋１）＝２８０．１３７１ １３Ｃ−ＮＭＲデータは下表９に示す。
（化合物（９））： ▲［α］１９ Ｄ▼＝０．００（ＭｅＯＨ中０．２９） 高解析ＭＳ：（Ｍ＋＋１）＝２９８．１４５３ （Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ３に対する） １３Ｃ−ＮＭＲデータを下表９に示す。
実施例３ 一般式 （立体化学性はクラウセンアミド自身に関して示されて
いるのと同じである） を有するクラウセンアミドの誘導体類の合成 ａ）化合物（Ｉ）：Ｒ１＝ＣＨ３ＣＯ−；Ｒ２＝ＣＨ３
ＣＯＯ−；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ ６００ｍｇのクラウセンアミドを１０ｍｌの無水ピリジ
ンおよび無水酢酸の混合物（１：１）中に溶解させた。
反応混合物を室温で２４時間攪拌し、それを３０ｍｌの
氷水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで３回抽出し
た。エーテル抽出物を２％ＨＣｌ（１５ｍｌ）および水
（２５ｍｌ、２０ｍｌ、１５ｍｌ）で連続的に洗浄し
た。それをＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして溶媒を
除去して、７５０ｍｇの透明なシロップを与えた。粗製
反応生成物をメタノールから再結晶化させて、５７０ｍ
ｇの白色立方体を生成した。融点１６５−７℃。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３８２（Ｍ＋＋１；０．５）、２
６１（０．３）、２３２（１７）、１７２（１００）、
１４（９）、９１（８）、４３（４０）。
ｂ）化合物（IV）：Ｒ１＝ＣＨ３ＣＯ−；Ｒ２＝Ｒ３＝
Ｒ４＝Ｈ ５００ｍｇの化合物（Ｉ）を４０ｍｌのメタノール中で
２００ｍｇのＰｄ／Ｃの存在下で２０気圧において４０
℃で７．５時間にわたり水素化した。触媒の除去後に、
溶媒を除いて、４６４ｍｇの透明シロップを与えた。そ
れをＳｉＯ２上でクロマトグラフィにかけて、化合物
（IV）をＴＬＣ上でのＲｆ０．５８（ＳｉＯ２板、展色
溶媒：ベンゼン／メタノール９５：５）を有する無定形
で与えた。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３２４（Ｍ＋＋１；３７）、２６
４（Ｍ−６０；４）、２３２（Ｍ−９１；３９）、１７
２（Ｍ−６０−９１；１００）、９１（３９）。
ｃ）化合物（Ｖ）：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ ５０ｍｇの化合物（IV）を１ｍｌの２％ＫＯＨ−ＭｅＯ
Ｈ中で水浴上で５０分間加熱した。２ｍｌの水、５ｍｌ
のクロロホルムおよび２ｍｌのメタノールを加えた。ク
ロロホルム層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、
そして濃縮して、透明なシロップを与え、それをエーテ
ルの添加により結晶化させた。融点が１２３−５℃の白
色の顆粒結晶が得られた。
１．５ｇのクラウセンアミドを２０ｍｌのピリジン中
で、３ｇのＣｒＯ３の３ｍｌのＨ２Ｏ中溶液を２７ｍｌ
の氷冷ピリジン中に加えることにより製造された３０ｍ
ｌのコンフォース試薬を用いて酸化した。混合物を一夜
放置し、次に１００ｍｌの水中に注ぎ、そしてジエチル
エーテルで抽出した。エーテル溶液を水で２回洗浄し、
そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒の除去後
に、残っている残渣をメタノールを用いて再結晶化させ
た。融点２０７−１０℃の白色プリズムが得られた。
▲［α］２５ Ｄ▼＝０．００（ＣＨＣｌ３中０．２６） ｅ）化合物（VII）：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＋Ｒ４＝化
学結合 密封管中で１５０ｍｇのクラウセンアミドを３０ｍｌの
６ＮＨＣｌ中で１０５℃において２４時間加水分解させ
た。終了後に白色片が溶液中に現われた。混合物を濾過
し、そして濾液をエーテルで３回（６０ｍｌ、５０ｍｌ
および４０ｍｌ）抽出した。エーテル抽出物を一緒に
し、水で１回洗浄した。乾燥後に、エーテルを除去し
て、透明シロップを生成し、それをエーテルから再結晶
化させた。粗製反応生成物をエーテルから再結晶化させ
た。融点が１８８−９０℃の白色針状物が得られた。
高解析ＭＳ：２７９．１１７６（Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ２：
２７９．１２５９に対して計算）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２９５（Ｍ＋；１００）。
１３Ｃ−ＮＭＲデータは下表９に示す。
ｆ）化合物（VIII）：Ｒ１＝ＣＨ３ＣＯ−；Ｒ２＝Ｈ；
Ｒ３＋Ｒ４＝化学結合 １５０ｍｇの化合物（VII）を無水酢酸／ピリジン
（１：）中に溶解させた。混合物を室温で２日間放置し
た。次に揮発性成分類を減圧下で除去した。残渣を３ｍ
ｌのクロロホルム中に溶解させた。クロロホルム溶液を
２ｍｌの１０％ＮＨ４ＯＨで洗浄し、次に２ｍｌの水で
２回洗浄し、そして溶媒を除去した。融点が１４８−５
１℃の白色の無定形固体が得られた。
実施例４ 化合物（９）の誘導体類の合成 ａ）１５０ｍｇの化合物（９）の８ｍｌの酢酸およびピ
リジン（１：１）中溶液を室温で２日間攪拌した。反応
混合物を水中に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出した。
クロロホルムの除去後に残った残渣をメタノールを用い
て再結晶化させた。１３５ｇの融点が１２５−６℃の酢
酸塩が立方体結晶形で得られた。
ｂ）１５０ｍｇの化合物（９）を２ｍｌのピリジン中
で、０．３ｇのＣｒＯ３の０．３ｍｌのＨ２Ｏ中溶液を
２．７ｍｌの氷冷ピリジンに加えることにより製造され
た３ｍｌのコンフォース試薬を用いて酸化した。混合物
を一夜放置し、次に１０ｍｌの水中に注ぎ、そしてジエ
チルエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で３回洗浄
し、そしてＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒の除去
後に、残った残渣をメタノールから再結晶化させて、５
７ｍｇの結晶性固体を与えた。融点２０２−５℃。
実施例５ 本発明に従う化合物類の肝機能に対する影響 体重が１８−２２ｇの雄のクンミング（Ｋｕｎｍｉｎ
ｇ）種のハツカネズミを実験で使用した。試験しようと
する化合物類を５％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０中に懸
濁させそして飼料と共に経口的に与えた。ツイーン８０
溶液を対照用のハツカネズミにも同じ方法により投与し
た。試験管内実験では、該化合物類をジメチルホルムア
ミド中に溶解させそして培養混合物中に直接加えた。
肝臓毒性用に採用される要素には、血漿トランスアミラ
ーゼ（ＳＧＰＴ）、肝臓トリグリセリド類、および肝臓
組織の病理学的試験が包含される。肝臓の病変は炎症の
程度および壊死により主として記録されそして０〜４に
等級づけられた。
ａ）肝臓−保護活性 ハツカネズミを３群にわけた。対照群には賦形薬を投与
した。他の群にはそれぞれ８時間間隔で２回の投与量
（２５０ｍｇ／ｋｇ）の各化合物を与えた。植物油中の
１０ｍｌ／ｋｇの０．１％ＣＣｌ４を、２回目の化合物
投与後２４時間に注射した。ハツカネズミを１６時間絶
食させ、そして首切りにより殺した。ＳＧＰＴおよび肝
臓液を測定した。肝臓片を病理学的観察用に部分にわけ
る処理をした。
表９中に記されている如く、クラウセンアミドおよび化
合物（０）の両者はＣＣｌ４−中毒ハツカネズミのＳＧ
ＰＴ水準を相当減少させた。
ｂ）ＣＣｌ４、チオアセトアミドおよびアセトアミノフ
ェンに対するクラウセンアミドの保護活性 抗−ＣＣｌ４肝臓毒性の実験の工程は上記のものと同じ
である。使用した活性化合物の投与量は１２５および２
５０ｍｇ／ｋｇであった。表１０中に挙げられているデ
ータは、１２５および２５０ｍｇ／ｋｇの投与量におけ
るクラウセンアミドはＣＣｌ４により引き起こされるＳ
ＧＰＴの上昇を相当減少させるということを示してい
る。２５０ｍｇ／ｋｇの化合物で処理されたハツカネズ
ミの炎症および壊死の如き肝臓障害は、対照用のものよ
りはるかに少なかった。肝臓液は減少しなかった。
他の実験では、ハツカネズミに最初に植物油中の１０ｍ
ｇ／ｋｇの０．１５％ＣＣｌ４を１日当たり３回の投与
量で注射した。ＣＣｌ４の最初の注射から第２〜５日ま
でクラウセンアミド（１日当たり２５０ｍｇ／ｋｇ）を
用いる処理を開始した。ＳＧＰＴの測定および肝臓組織
の病理学的試験を実験７日目に行った。結果は、該化合
物により相当なＳＧＰＴ低下活性が示されたがそれは肝
臓病変には影響を与えなかったことを示している（表１
１）。
チオアセトアミド肝臓毒性実験では、ＣＣｌ４の代わり
にチオアセトアミド（５０ｍｇ／ｋｇ）を使用したこと
以外は最初の実験の工程に従いハツカネズミを処理し
た。クラウセンアミドがＳＧＰＴ基準を顕著に低下させ
たことが見出された（表１２）。
抗−アセトアミノフェン肝臓毒性の実験は下記の方法で
実施された。ハツカネズミに最初の日には２回投与量
（２５０ｍｇ／ｋｇ）のクラウセンアミドを投与しその
後第２日目にも同じ投与量を投与した。１５０ｍｇ／ｋ
ｇのアセトアミノフェンを化合物の最終投与後６時間に
腹腔内注射した。アセトアミノフェン注射後２０時間に
ＳＧＰＴを測定しそして肝臓組織を試験した。クラウセ
ンアミドはＳＧＰＴ基準および肝臓障害を顕著に減少さ
せた（表１３）。
ｃ）健常ハツカネズミの血漿および肝臓トランスアミナ
ーゼ（ＧＰＴ）に対する影響 ２群のハツカネズミにそれぞれ１日に１回賦形薬または
２５０ｍｇ／ｋｇのクラウセンアミドを連続的に７日間
投与した。血漿および肝臓ＧＰＴを最後の投与量の投与
後２４時間に測定した。表１４中に示されている如く、
クラウセンアミドで処理されたハツカネズミのＳＧＰＴ
基準は対照用のものよりわずかに高かったが、差異はそ
れほどではなかった。肝臓ＧＰＴに関しても同様な結果
が得られた。
ｄ）肝臓顆粒チトクロームＰ−４５０の誘発 肝臓顆粒チトクロームＰ−４５０は異生体の脱毒素反応
において重要な役割を演じている。ハツカネズミに２５
０ｍｇ／ｋｇのクラウセンアミドを１日１回３日間にわ
たり投与した。対照用のハツカネズミには賦形薬を与え
た。ハツカネズミを一夜絶食させた後に殺した。肝臓顆
粒を準備しそして顆粒モノオキシゲナーゼを測定した。
データを表１５に示す。肝臓チトクロームＰ−４５０、
チトクロームｂ５、ＮＡＤＰＨ−チトクローム ｃ 還
元酸素、アミノピリンデメチラーゼおよびベンゾ（ａ）
ピレンヒドロキシラーゼ活性は全てかなり増加した。
他の実験では、ハツカネズミに２５０ｍｇ／ｋｇの投与
量のクラウセンアミドを与えた。該化合物類の投与後１
および２４時間に、ナトリウムペントバルビタール（５
０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に投与した。正向反射の消失お
よび回復の間隔を記録することにより睡眠時間を推定し
た。データを表１６に示す。クラウセンアミドをペンタ
バルビタールの注射の２４時間前に投与したときには、
ハツカネズミの睡眠時間は相当短縮されたが、該化合物
をペンタバルビタールの注射の１時間前に投与したとき
には、睡眠時間は短縮される代わりに顕著に延長され
た。しかしながら、該化合物を予め投与すると肝臓によ
り代謝されないバルビタールにより引き起こされるハツ
カネズミの睡眠時間には影響を与えなかった。このこと
はクラウセンアミドによるペンタバルビタール睡眠時間
の延長は肝臓医薬代謝酸素の抑制に依存していることを
意味する。従って、該化合物は肝臓顆粒チトクロームＰ
−４５０に対する二相活性、すなわち抑制およびその後
の誘発、を有する。
ｅ）急性毒性試験： １０匹のハツカネズミに３ｇ／ｋｇのクラウセンアミド
を経口的に１回投与したが、７日間で死亡は生じなかっ
た。
実施例６ クラウセンアミドによる低酸素症耐性（ネズミ）の増加 雄のネズミ（２０ｇ体重）群を２室に分かれているプラ
スチック箱（箱の寸法：１個の箱当たり１６．８リット
ルの容量に相当する１５×２８×４０ｃｍ）にいれた。
箱に３．５％酸素および９６．５％窒素を含有している
気体混合物を通気した。通気容量は４リットル／分であ
った。試験物質および賦形薬を試験前３０分に経口的に
投与した。
低酸素症混合物の通気開始後約７分に動物は死亡した。
左側の室（対照群）の中で３匹の動物だけが呼吸の兆候
を示した時に実験を停止した。箱を開き、そして依然と
して生きている処理群の動物の数を計数した。
両群中の生存動物の間の差異を、フィッシャーおよびエ
ーツの（１９６３）（トーマン他１９７５）に従うＸ２
試験を使用して評価した。
表９は、低酸素症耐性はクラウセンアミドにより相当増
加したことを示している。１００ｍｇ／ｋｇの経口的投
与量における生存率の５９％増加は非常にわずかな物質
類（バルビツレート類）を用いてのみ得られる。
装置（長さ３９ｃｍ、高さ２１ｃｍ、および幅２１ｃ
ｍ）は２室からなり、一方は半透明プラスチックス製
（長さ２９ｃｍ）であり、そして他方は黒色塗装されて
いた（長さ１０ｃｍ）。それは間隔をおいた金属グリッ
ドの底を有しており、それらは１．６ｍＡに２０秒間に
わたり配線される刺激装置と連結されていた。
両室は閉鎖できる扉により連結されていた。
雄のネズミ（１００−１２０ｇ体重）を個々に大きい方
の室中に入れそして両室を３分間歩かせた。
その後、動物の小さい方の（暗い）室の中に入れ、連結
扉を閉じ、そして足刺激配線をした。その後、動物を
３．８％酸素および９６．２％窒素を含有している気体
混合物が通気されている空気−密閉かごに入れた。動物
をこの低酸素症雰囲気に、それらが呼吸不全の進行を示
すあえぎを示すまで（最高１５分間）、呈した。
２４時間後にネズミを再び明るい室中に入れた。観察時
間は３分間であった。
１回の実験はそれぞれ１５匹の動物の３群で実施した： Ａ群：対照群、低酸素症に呈しない。
Ｂ群：対照群、最初の運動後に低酸素症を受ける。
Ｃ群：処理された動物、最初の運動後に低酸素症を受け
る。
評価：動物が暗い室の中にはいるのに必要な時間を秒数
で測定した。
２種の対照群の間の時間の差異は１００％であると考え
られた（Ａ−Ｂ＝１００％）。
対照群Ｂおよび処理した群Ｃの間の時間の差異を百分率
で計算した（Ｃ−Ｂ＝Ｘ％）。Ｘは試験した物質の抗健
忘症効果の能力の測定値であると考えられる。
フロントページの続き (72)発明者 イエン‐ルン・チエン 中華人民共和国ペイチン・シイエンヌウオ ンタンストリート１・チヤイニーズ・アカ デミー・オブ・メデイカル・サイエンシー ズ・インステイテユートオブマテリアメデ イカ内 (72)発明者 ミン‐ホヲ・ヤン 中華人民共和国ペイチン・シイエンヌウオ ンタンストリート１・チヤイニーズ・アカ デミー・オブ・メデイカル・サイエンシー ズ・インステイテユートオブマテリアメデ イカ内 (72)発明者 リアン・ホアン 中華人民共和国ペイチン・シイエンヌウオ ンタンストリート１・チヤイニーズ・アカ デミー・オブ・メデイカル・サイエンシー ズ・インステイテユートオブマテリアメデ イカ内 (72)発明者 コン−タオ・リオウ 中華人民共和国ペイチン・シイエンヌウオ ンタンストリート１・チヤイニーズ・アカ デミー・オブ・メデイカル・サイエンシー ズ・インステイテユートオブマテリアメデ イカ内 (72)発明者 ウルリツヒ・ベンツ ドイツ連邦共和国デー‐4000ジユツセルド ルフ１・グスタフ‐ペンスゲン‐シユトラ ーセ 29

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、 Ｒは炭素数が１〜１０のアルキル基であり、 R1は水素または炭素数が１〜１８のアシル基を表わす
    か、或いはR3と一緒になって化学結合を表わし、 R2は水素を表わすか、またはR3と一緒になって酸素を表
    わし、R3は水素、ヒドロキシまたは炭素数が１〜１８の
    アシルオキシ基を表わすか、或いはR1もしくはR4と一緒
    になって化学結合を表わすか、或いはR2と一緒になって
    酸素を表わし、 R4は水素であるか、またはR3と一緒になって化学結合を
    表わし、そして R5およびR6は水素を表わす］ の化合物。
  2. 【請求項２】アルキル基の炭素数が１〜６でありそして
    好適にはそれぞれメチルである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】アシル基の炭素数が１〜４でありそして好
    適にはアセチル基である特許請求の範囲第１または２項
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒがメチルを表わし、 R1が水素もしくはアシルであるか、またはR3と一緒にな
    って化学結合を表わし、 R2が水素であり、 R3がヒドロキシもしくはアシルオキシを表わすか、また
    はR1もしくはR4と一緒になって化学結合を表わし、そし
    て R5およびR6が水素である、 特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】式 の立体異性体である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】式 のクラウセンアミドである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】式 の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】式 の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】ａ）クラウセナ・ランシウムの葉を沸騰水
    で処理し、 ｂ）濃縮された水性抽出物を吸着剤好適にはシリカゲル
    と混合し、 ｃ）該吸着剤を有機溶媒好適にはクロロホルムで抽出
    し、 ｄ）有機溶出液を濃縮し、そして ｅ）該濃縮物を冷たいC1−C6−アルコールまたはC2−C6
    −ケトンで洗浄する、 工程を有する、式 のクラウセンアミドの単離方法。
  10. 【請求項１０】ａ）クラウセナ・ランシウムの葉を沸騰
    水で処理し、 ｂ）濃縮された水性抽出物に希酸を加え、 ｃ）上澄み液をカチオンイオン交換樹脂中に通し、 ｄ）該樹脂を塩基好適には水性アンモニアで処理し、 ｅ）該樹脂を有機溶媒で抽出し、 ｆ）濃縮された抽出物を、シリカまたは酸化アルミニウ
    ム上で、クロロホルム、塩化メチレン、エーテルまたは
    クロロホルム／メタノール混合物を溶出剤として用いて
    クロマトグラフイにかけ、そして ｇ）それぞれ化合物（０）または化合物（９）に相当す
    るＲｆ値を有する溶出液を集めそして濃縮する、 工程を有する、式 の化合物（０）または式 の化合物（９）の単離方法。
  11. 【請求項１１】有効成分として一般式 ［式中、 Ｒは炭素数が１〜１０のアルキル基であり、 R1は水素または炭素数が１〜１８のアシル基を表わす
    か、或いはR3と一緒になって化学結合を表わし、 R2は水素を表わすか、またはR3と一緒になって酸素を表
    わし、R3は水素、ヒドロキシまたは炭素数が１〜１８の
    アシルオキシ基を表わすか、或いはR1もしくはR4と一緒
    になって化学結合を表わすか、或いはR2と一緒になって
    酸素を表わし、 R4は水素であるか、またはR3と一緒になって化学結合を
    表わし、そして R5およびR6は水素を表わす］ の化合物を含有してなる、肝中毒を治療するための製薬
    学的組成物。
  12. 【請求項１２】有効成分として一般式 ［式中、 Ｒは炭素数が１〜１０のアルキル基であり、 R1は水素または炭素数が１〜１８のアシル基を表わす
    か、或いはR3と一緒になって化学結合を表わし、 R2は水素を表わすか、またはR3と一緒になって酸素を表
    わし、R3は水素、ヒドロキシまたは炭素数が１〜１８の
    アシルオキシ基を表わすか、或いはR1もしくはR4と一緒
    になって化学結合を表わすか、或いはR2と一緒になって
    酸素を表わし、 R4は水素であるか、またはR3と一緒になって化学結合を
    表わし、そして R5およびR6は水素を表わす］ の化合物を含有してなる、低酸素症または健忘症を治療
    するための製薬学的組成物。
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