JPS62181250A - 新規なδ―ブチロラクタム、その製法及びその製薬学的組成物 - Google Patents

新規なδ―ブチロラクタム、その製法及びその製薬学的組成物

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JPS62181250A
JPS62181250A JP60183161A JP18316185A JPS62181250A JP S62181250 A JPS62181250 A JP S62181250A JP 60183161 A JP60183161 A JP 60183161A JP 18316185 A JP18316185 A JP 18316185A JP S62181250 A JPS62181250 A JP S62181250A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な薬理学的に活性なフェニル−およびベン
ジル−置換されたδ−ブチロラクタム（これは以下では
「クララセンアミド」と称する）、ルタセアｅクラウセ
ナ（ＲｕｔａｃｅａｅＣ１ａｕ３ｅｎａ）種の植物類か
らのそれの単離、ある種のクララセンアミドの誘導体類
、並びに低酸素症予防剤および抗健忘症剤としてのそれ
らの用途に関するものである０本発明はまた。クララセ
ンアミドまたはそれの誘導体類を含有している製薬学的
組成物類およびそれらの製造にも関するものである。
ルタセア・クラウセナ・アニカタ（Ｒｕｔａｃｅａｅ　
　Ｃ１ａｕＳｅｎａ　　ａｎｉｃａｔａ）はアフリカの
ある地域において民族病の薬として使用されていること
が報告されている（１．メスター（Ｍａｓｔｅｒ）他の
プランタ・メゾイカ（Ｐｌａｎｔａ　　Ｍｅｄｉｃａ）
、３２　（１）８１．１９７７）、クラウセナ・インデ
ィカ・オリブ（Ｃ１ａｕｓｅｎａ　　ｔｎｄｉｃａ　　
Ｏｌ　ｉｖ、）の粗製抽出物が心臓血管活性を有してい
ることおよびクラウセナーペンタファラ（Ｃｌ　ａｕｓ
ｅｎａ　　ｐｅｎＬａｆａｌ　１ａ）（Ｒｏｘｂ、）Ｄ
Ｃから単離された２種のクマリン誘導体類であるクラウ
スマリン類ＡおよびＢがｗ４痙活性をイｉしていること
も報告されている（ダーフ・ブラカツシ、（Ｉ）ｈａｎ
　　Ｐｒａｋａｓｈ）他の７（トケミストリイ（Ｐｈｙ
ｔ　ｏｃｈｅｍ、）、１７．１１９４．１９７８；アブ
ー會ンユーブ（Ａｂｏｏ　　５ｈｏｅｂ）ｎｋｃ７）Ｊ
、Ｃ，Ｓ、ケミカル・コミュニケーション（Ｃｈｅｍ、
Ｃｏｍｍｕｎ、）、２８１．１９７８）、約５０種の成
分類がすでに種々のクラウセナの根、幹などから単離さ
れている。これらの成分類の多くはクマリン、カルバゾ
ールおよびテルペンの誘導体類であり、２種の線状カル
ボン酸アミド類だけがクラウセナの使の中に存在してい
ることが報告されている（Ｓ　、　Ｒ、ジョーンズ（Ｊ
ｏｈｎｓ）他のオーストリアン・ジャーナル・オブ・ゲ
ミストリイ（Ａｕｓｔ　、Ｊ、Ｃｈｅｍ、）、２０．１
７９５．１９６７、グーン・プラカツシ、（ＤｈａｎＰ
ｒａｋａｓｈ）他のインディアン・ジャーナノ９番オブ
・ケミストリイ（Ｉｎｄｉａｎ　　Ｊ、Ｃｈｅｍ、）、
５ｅｃｔ　、８　１９Ｂ　（１２）、１９７５）。
クラウセナ・ランシウム（Ｃｌａｕｓｅｎａｌａｎｓｉ
ｕｍ）の葉が、２種の立体異性体形のフェニルおよびベ
ンジル置換基を含有しているδ−ブチロラクタム（「タ
ララセンアミド」および「化合物（９）　Ｊ　）　並び
に構造的に非常に関連している一環式ブチロラクタムを
含んでいるということを今見出した。クララセンアミド
およびそれの誘導体類は種々の価値ある薬理学的性質を
有していることが見出されていた。これらの化合物類の
構造は化学的誘導体化および光学的データにより確認さ
れた。
本発明は、一般式（Ｉ） ！（ｇ ［式中、 Ｒは炭素数が１〜１０のアルキル、アリールまたはアラ
ルキル基Ｓであり、 Ｒ１は水素、炭素数が１−１０のアルキル、アリールも
しくはアラルキル基、または炭素数が１〜１８のアシル
基を表わすか、或いはＲ３と−一緒になって化学結合を
表わし、Ｒ２は水素を表わすか、またはＲ３と−一緒に
なって酸素を表わし、 Ｒ３は水素、ヒドロキシ、炭素数が１−１０のアルコキ
シ、アリールオキシもしくはアラルキルオキシ基、また
は炭素数が１−１８の７シルオキシ基を表わすか、或い
はｌ（１もしくはＲ４と　・開になって化学結合を表わ
すか、或いはＲ２と一諸になって酸素を表わし。
Ｒ４は水素であるか、またはＲ３と一緒になって化学結
合を表わすか、またはＲ６の意味を有し、そして Ｈ％およびＲ６は同一・であるかまたは異なり、水素、
炭素数が１〜１０のアルキル、アリールもしくはアラル
キル基、炭素数が１〜１０のアルコキシ、アリールオキ
シもしくはアラルコキシ基、）５素数が１〜１８の７シ
ルオキシ基、ＣＦ、、０ＣＦ８．ニトロ、ヒドロキシ、
ハロゲン、アミ、Ｊ、アルキル基中の炭素数が１〜４の
ジアルキルアミノ、カルボキシ、ＳＯ３Ｈまたは炭素数
が１〜１８の７シルアミノ基を表わす］ の化合物類に直接間するものである。
ｌ―記の定義において、「アルキル」および「アルコキ
シ」基の炭素数は好適には１〜６であり、そしてそれら
は特にメチルまたはメトキシを意味し；　「アリール」
、「アラルキル」、「アリールオキシ」および「アラル
キルオキシ」基は好適にはそれぞれフェニル、ベンジル
、フェノキシおよびベンジルオキシノ、（を意味し、そ
してアシルノ、（のｉＲＪ数は好適には１〜４であり、
それは特にアセチル基を意味する。
・般式（Ｉ）に従う好適な化合物類は、Ｒがメチルを表
わし。
Ｒ１が水素、アルキルもしくはアシルであるか、または
Ｒ３と一緒になって化学結合を表わし。
Ｒ２が水素であり、 Ｒ３がヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアシルオキ
シを表わすか、またはＲ１もしくはＲ４と一緒になって
化学結合を表わし、そしてＲ５およびＲ・が水素である
、 ものである。
タラウセナ曇うンシウムの葉から単離できる上記の化合
物類は下記の構造式を有する：（立体化学性はｘｍ結晶
回折により確認された）。
本発明はまた、 ａ）クラウセナ・ランシウムの葉を沸騰水で処理し、 ｂ）Ｃ縮された水性抽出物を吸着剤（例えばシリカゲル
、酸化アルミニウム、砂、セライト、セルロースまたは
ポリアミド）と混合し、 Ｃ）該吸着剤を有機溶媒、例えばクロロホルム。
酢酸エチル、エーテル、塩化メチレンおよび塩化エチレ
ン、好適にはクロロホルム、で抽出し。
ｄ）有機溶出液を濃縮し、そして ｅ）該濃縮物を冷たいＣ，−Ｃ，−アルコールまたはＣ
２−Ｃ，−ケトン（例えばメタノール）で洗炸する 段階からなる方法による、クララセンアミドの単離方法
にも関するものである。
さらに本発明は、 ａ）クラウセナＯランシウムの葉を沸騰水で処理し、 ｂ）ｃｗａされた水性抽出物に希ｍ（例えばＨＣ１）を
加え、 Ｃ）上澄み液を好適にはＨ＋形のカチオンイオン交換樹
脂中に通し、 ｄ）該樹脂を塩基、好適には水性アンモニア、で処理し
、 ｅ）該樹脂を有機溶媒１例えばエーテル類、クロロホル
１１．塩化メチレン、Ｃ，−Ｃ，−アルコール類または
Ｃ，−Ｃ，−ケトン類のエステル類、好適にはジエチル
エーテル、で抽出し。
ｆ）７＝縮された抽出物をシリカまたは酸化アルミニウ
ム上でクロロホルム、塩化メチレン、エーテルまたはク
ロロホルム／メタノール混合物を溶出剤として用いてク
ロマトグラフィにかけ、そして ｇ）化合物（０）に相当するＲｆ値（シリカゲルおよび
溶出剤としてのクロロホルムの場合０．８０）を有する
溶出液を集めそして濃縮する段階からなる方法による。
化合物（０）のｔｒｉｔ１１方法にも関するものである
。
本発明はまた、 ａ）クラウセナ・ランシウムの菜を沸騰水で処理し。
ｂ　）　抽出物から水をノ入発させ、モして残渣を希酸
（例えばＨＣｌ）中に溶解させ、 ｃ）ｌｉＱ５み液を好適にはＨ＋形の力千オンイオン交
換樹脂中に通し。
ｄ）該樹脂を塩基、好適には水性アンモニア、で処理し
、 ｅ）該樹脂を有機溶媒、例えばエーテル類、クロロホル
ム　ｌｉ２化メチレン、Ｃ，−Ｃ，−アルコール類また
はＣ２−Ｃ，−ケトン類の酢酸エステル類、で抽出し、 ｆ）濃’１Ｍされた抽出物を５ｉ０２またはＡｌ２Ｏ３
１−でクロロホルム、塩化メチレン、エーテルまたはク
ロロホルム／メタノール混合物を用いて溶出してクロマ
トグラフィにかけ、モしてｇ）化合物（９）に相当する
ｎ［１（シリカゲルおよび溶出剤としてのクロロホルム
の場合０．２０）を有する溶出液を集めそして濃縮する
段階からなる方法による、化合物（９）の’９１方ノ去
にも関するものである。
に記の屯港方法により得られる粗製生成物類をアルコー
ル類、例えばメタノールまたはエタノール、から再結晶
化することが好ましい。
クララセンアミドの誘導体類である・般式（Ｉ）に従う
化合物（９）および化合物（０）は、それ自体は公知の
還元（例えば接触水素化）、酸化（例えば酸化クロムに
よる）、エステル化およびエーテル化方法により合成で
きる。
本発明はまた式（Ｉ）の化合物類を活性成分として含有
している製薬学的組成物類および医薬品類並びにこれら
の組成物類の製造にも関するものである。
本発明はまた、低酸素症および健忘症の治療用の式（Ｉ
）の化合物類の使用にも関するものである。
式（Ｉ）の化合物類は動物実験において、ｗ！Ｊ著な脳
低酸素症予防効果および抗廿忘症効果を有しており、そ
れは脳の治療およびヌートロピックス（ｎｏｏｔｒｏｐ
ｉｃｓ）の分野において構造的に最も近い関連化合物で
あるピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）より相当強い。
高い投り”−）においてさえ、動物はそれらの行動にお
いて何らかの意味ある変化を示さなかった。
低酸素症予防効果は明らかに不特定の鎮静剤により生じ
るものではなく、その結果酸素に対する要求の減少を生
じるであろう０式（Ｉ）の化合物類の急性＋４ｊ性は非
常に低いことが見出されている。
未発明に従う製薬学的組成物類は、例えば軟・ｒ（・、
ゲル、ペースト、クリーム、スプレー（工−ロンルも含
む）、ローション；活性成分の水性もしくは非−水性希
釈剤中の懸濁液、溶液および乳化液：シロップ、顆粒ま
たは粉末の形状をとることができる。
組成物は好適には、殺菌性の等張性水溶液の形状または
本発明の化合物だけをもしくは希釈剤と混合して含有し
ている錠剤、カプセル、丸薬および坐薬の形状である。
錠剤、糖衣丸、カプセルおよび坐薬の形状で適用される
製薬学的組成物（例えば顆粒物）中で使用される希釈剤
には下記のものが包含される＝（ａ）充填剤類、例えば
澱粉、砂糖および珪酸；（ｂ）結合剤類、例えばセルロ
ース誘導体類、アルギン酸塩類、ゼラチンおよびポリビ
ニルピロリドン； （Ｃ）湿潤剤類１例えばグリセロール：（ｄ）崩壊剤類
、例えば寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸水素ナトリウ
ム； （ｅ）吸収促進剤類１例えば第四級アンモニウム化合物
類： （ｆ）表面活性剤類、例えばセチルアルコール； （ｇ）吸着押体類１例えばカオリンおよびベントナイト
； （ｈ）ｆｌｆｆｉ滑剤類、例えば滑石、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム並びに固体ポリエチレング
リコール類。
本発明の製薬学的組成物類から製造される錠剤類、生薬
類、カプセル類および丸薬類は乳白剤を含有していても
よい一般的なコーティング、包装物および保護マトリッ
クスを有することができる。それらは、活性成分だけを
、または好適には腸管の特定部分中に、できればある時
間にわたって、放出するように構成させることもできる
。
コーティング、包装物および保護マトリックスは例えば
重合体物質製またはワックス製であることができる。
成分類を上記の希釈剤の１種もしくは数種と−一緒にし
て微細カプセル形に製造することもできる。
１−記の製薬学的組成物類および医薬品類の製造は当技
術で公知の方法により、例えば活性成分（類）を希釈剤
（類）と混合して製薬学的組成物（例えば顆粒物）を製
造しそして次に該組成物をＩＸ薬品（例えば錠剤）に成
形することにより、実施される。
本発明に従う製薬学的組成物類は好適には全層成物の東
にの約０．１〜９９．５％の、より好適には約０．５〜
９５％の、活性成分を含有している。
本発明の医薬品類を投与するための好適には１［１の役
ｔ７−：課は０．００１ｍｇ　〜０．２ｍｇの活性成分
である。
下記の実施例は本発明を説明するものである。
８０ｋｇのクラウセナｅランシウム（ルワー）スキール
ス（Ｃ１ａｕｓｅｎａ　　ｌａｎｓｉｕｍ（ｌｏｕｒ）
　　５ｋｅｅｌｓ）の乾燥葉を最初に水と共に沸騰させ
た。水性抽出物を濃縮して１８ｋｇの粗製シロップを与
えた。該粗製シロップをシリカゲルと混合し、そしてク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を濃縮して
褐色のシロップを与え、それを冷たいメタノールで洗浄
した。このようにして得られた黄色の粉末をメタノール
から再結晶化させて、クララセンアミドの白色針状結晶
を芋えた。
タララセンアミド：白色針状結晶、融点２３９−４０℃
、［α］　５　’　０−００　（Ｍｅ　ＯＨ【ｊＯ−３
３）１元素分析および高解析ＭＳを基にした分子式〇　
Ｌ　ｅ　Ｈｔ　ｓ　Ｎ０３（Ｍ◆：２９７．１３６４）
、熱いメタノール、ＤＭＳＯおよびＤＭＦ中に可溶性、
例えばＣＨＣ１３、ＣＨ２Ｃ１２、エーテル、酢酸エチ
ルなどの如き一般的な有機溶媒類中に微可溶性。
ＫＢｒ　　　　　− ＩＲｙ　　　　ａｍ　　　’　　：３４００、３３　ｌ
　Ｏａｘ （ＯＨ）、１６８０　（７ミド）、１６００．１５８０
．１４９０．１４５０．７４０．６９０（モノ置換され
たベンゼン環類）。
ＵＶ入”ＯＨｎｍ　（ｌ　ｇ　Ｇ）　　：　２５７　　
（２、７ａＸ Ｏ）。
高解析ＭＳｍ／ｚ　：　２９７．１３６４　（Ｍ”　。
Ｃエ　ｓ　Ｈ８＊　ＮＯａ　）、２９８．１４４８（Ｃ
１ｌｌＨ２゜Ｎｏ、）、１９１．０９４６（Ｃ＋ｔＨユ
、Ｎｏ□）、１９０．０８８１（Ｃ，、Ｈ０２Ｎｏ２）
、１７４．０９１２（Ｃ１ｔ　　Ｈ□　２ＮＯ）、１６
２．０９２４（Ｃ１ａ　Ｈｌ　　２　ＮＯ）、１４４．
０８１５（ＣＬ　ｏ　Ｈｔ　ｏ　Ｎ）、１３４．０６８
７（ＣｓＨｔ　ｏ　Ｏａ　）　、　　１３３　、０６４
６　（Ｃｓ　Ｈｅ０）。元素分析、測定値：Ｃ＝７２．
３９、Ｈ＝６．３９、　Ｎ＝４．５１゜ 表１　：　ｌ　Ｈ−ＮＭＲ，タララセンアミドに関する
化学的変化および指示 ｐｐｍ　　　　　　　　　　　　水素 ３．０５（ｓ：３Ｈ）　　　　　　　　　　Ｎ−ＣＨ３
３，５０（ｄｄ、Ｊ＝１０．８．ＩＨ）　　　　　　Ｃ
、−Ｈ３，９０（ｄ、Ｊ＝ｌＯ；ＩＨ）　　　　　　　
Ｃ、−Ｈ４，３０（ｄｄ、Ｊ−８，２，１）１）　　　
　　　Ｃ、−Ｈ４，１３５（ｄ、Ｊ−２；ＩＨ）　　　
　　　　　Ｃ？　−Ｈ４，７０−５，４０（鴎：２Ｈ）
　　　　　　　　　　　　ＯＨ８，５Ｏ−ｆｌ、７０（
ｍ；２Ｈ）　　　　　　　芳香族Ｈ８，９０−７，３０
（ｍ；８Ｈ）　　　　　　　芳香族Ｈ１３Ｃ−ＮＭＲデ
ータは下表９に示す、クララセンアミドの化学構造もＸ
線回折データにより確認された。
犬り主λ 化合物（０）および化合物（９）の単離８０ｋｇのクラ
ウセナｅランシウム（ルワー）スキールス（Ｃ１ａｕｓ
ｅｎａ　　ｌａｎｓｉｕｍ（ｆｏｕｒ）　　５ｋｅｅｌ
ｓ）の乾燥葉を水と共に沸１店させた。水性抽出物を濃
縮して１８ｋｇの粗製シロップを与えた。１６ｋｇの該
粗製シロップを０．０６ＮＨＣｌ　（８０リーフトル）
で処理しそして１―澄み液を湿ったＨ”形カチオンイオ
ン交換ｍ脂（４８ｋｇのＮａ”形カチオンイオン交換樹
脂から）のカラム中に通した０次に樹脂を脱イオン化水
で洗浄し、２％水性ＮＨ４０Ｈ（３２。
２リツトル）で処理し、そして最後にジエチルエーテル
（６０リツトル）で抽出した。濃縮したジエチルエーテ
ルのクロロホルム溶液を繰り返しシリカゲルカラムヒで
（比は１００：１〜２〇二１に変えた）クロロホルムを
溶出剤として使用して処理した。Ｒｆ＝０．８０　（化
合物（Ｏ））およびＲｆ＝０．２０　（化合物（９））
における溶出液を集めそして濃縮した。このようにして
得られた結晶をメタノールから再結晶化させた。０゜１
８ｇの白色プリズム状結晶、融点１６４−６℃（化合物
（０））および３．３１ｇの白色立方体、融点２０５−
６℃（化合物（０））が得られた。
工進ｊｄＬ工１Σ上： ［ａ］　５’　、’　＝−４０”″　（ＭｅＯＨ中０．
２２５）。
元素分析： 計算価　　　　　　実測値 （Ｃ＋　ｅ　　Ｈｔ）ＮＯ２に対する）Ｇ　　　７７．
４２　　　　　　　７７．０ＥＩＨ６，０９８，１３ Ｎ　　　　５．０２　　　　　　　４．？ｆｌ高解析Ｍ
Ｓ：　（Ｍ”＋１）＝２８０．１３７１ＫＢｒ　　　　
−□　。
ＩＲｙ　　　ｃｍ　　　、１６９０　（アミド−カルボ
ニル）、３０８０．３０６０，３０１０．１６００、１
５００、７５０、７３０、７０５．７００。
ｕｖ入′４ｅＯＨｎｍ　（Ｉｇε）：　２０９　　（４
．３ａｚ ５）、２５７（２．６０）。
表２　：　ＬＨ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌａ中）：化合物
（０）に関する化学的変化および指示 ｐｐ層　　　　　　　　　　　　水素 ２、９５（ｓ：３Ｈ）　　　　　　　　　　Ｎ−ＣＨｉ
３、ｆｌＯ（ｓ；ＩＨ）　　　　　　　　　　Ｃ　４　
−Ｈ４、０９（ｓ；ＩＨ）　　　　　　　　　　Ｃ　ｓ
　−Ｈ４、８１（ｓ：ＩＨ）　　　　　　　　　　Ｃ　
３−Ｈ５、００（ｓ：ｌＨ’）　　　　　　　　　　Ｃ
　７　−Ｈ？、　１０−７．５０（ｎ＋；ｌ０Ｈ）　　
　　　　　芳香族Ｈ１３Ｃ−ＮＭＲデータは下表９に示
す。
工上立１」副上ユニ ［αコ　”　　”　　＝０　．００　　（ＭｅＯＨ中０
．２９）元素分析： 計算値　　　　　　　実ａ１１イ１ （Ｃ＋　ｅ　　Ｈｔ　ｓ　ＮＯ３に対する）Ｃ７２，７
６７３，００ Ｈ６，４５Ｅｉ、４Ｂ Ｎ　　　　４．７２　　　　　　　　４．５０高解析Ｍ
Ｓ：　（Ｍ”＋１）＝２９８．１４５３（Ｃ１８Ｈ２゜
Ｎｏ、に対する） Ｋ日「　　　　　− ＩＲｙ　　　ｃｍ　　ｌ　：　３４４０．３３４０ｌ１
ａｘ （ＯＲ）、１６６０　（アミド−カルボニル）、３０６
０．３０３０，１６００．１４９０，７５０．７７０（
モノ置換されたベンゼン）。
ＵＶ入”ＯＨｎｍ　（ｌ　ｇ　ε）　　：　２５８　（
２、５９）ｌ１ａＸ 表３　：　ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中）；化学的変化
および指示 ｐｐｍ　　　　　　　　　　　　水素 ２．９０（ｓ；３Ｈ）　　　　　　　　　　Ｎ−Ｃ）Ｉ
ａ３．０７（ｔ：Ｊ＝７：ＩＨ）　　　　　　　　　Ｃ
、−Ｈ３，８９（＋＊：２Ｈ）　　　　　　　　　　　
　Ｃ３−Ｈ；　Ｃｓ　−Ｈ５，００（ｄｄ、Ｊ＝５．３
；ＩＨ）　　　　　　Ｃ？　−Ｈ５，５３（ｄ、Ｊ＝７
；ＩＨ）　　　　　　Ｃ３−ＯＨ；　０２０　（７）添
加で消失 ５．７３（ｄ、Ｊ”５；ＩＨ）　　　　　Ｃ？　−ＯＨ
；−Ｈ２０（７）添加で消失 ８．７５−８．９３（ｃ２Ｈ）　　　　　　　　芳香族
Ｈ８，９５−７，３３（ｍ；８Ｈ）　　　　　　　芳香
族Ｈ１３Ｃ−ＮＭＲデータを下表９に示す。
Ｘ惠勇」 ３“ （立体化学性はタララセンアミド自身に関して示されて
いるのと同じである） を有するクララセンアミドの誘導体類の合成ａ）ｊヒ；
−二（コヒュ２１凄り一：り：−二Ｌｌ　　：　　Ｒ”
　　＝ＣＨ３Ｃｏ　　　；　　Ｒ２＝ＣＨ＊　Ｃ００；
　Ｒ３＝　Ｒ’　＝　Ｈ６００ｍｇのクララセンアミド
を１０ｍ１の無水ピリジンおよび無水酢酸の混合物（１
：ｌ）中に溶解させた０反応混合物を室温で２４時間纜
攪拌７、それを３０ｍ１の氷水中に注ぎ、そしてジエチ
ルエーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を２％ＨＣ
１（１５ｍｌ）および水（２５ｍｌ、２０ｍ１，１５ｍ
１）で連続的に洗浄した。それをＮａ２５Ｏａを用いて
屹燥し、そして溶媒を除去して、７５０ｍｇの透明なシ
ロップを与えた。粗製反応生成物をメタノールから再結
晶化させて、５７０ｍｇの白色立方体を生成した。融点
１６５−７℃。
元素分析 ０２□Ｈ２３Ｎｏｓに対する計算値　　実測値ＣＢ９．
２９　　　　　　　　　　　　８９．１２Ｈ８，０４Ｂ
、０４ Ｎ　　　　３．８７　　　　　　　　　　　　３．８８
ＫＢｒ　　　− ＩＲｙ　　　ｃｍ　　”　：　１７３５　（ｚステルシ
ーカ）Ｌｉａｘ ホ＝　／Ｉ／　）、１７１５（肩、エステルカルボニル
）、１７００　（アミド−カルボニル）、１２１５（Ｃ
−０）。
ＭＳ：ｍ／Ｚ（％）：３８２（Ｍ”＋ｌ；Ｏ。
５）、　　２６１　　（０，３）、２３２　　（１７）
　、　１７２　　（１００）、　　１４　　（９）、９
１　　（８）、４３（４０）。
と４　：　ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３中）；化学的変
化および指示 ｐｐＩＩ＋　　　　　　　　　　　　水素１．８８（Ｓ
；３）１）　　　　　　　　　　ＣＤ３　ＣＯＯ１，９
８（ｓ；３Ｈ）　　　　　　　　　　ＣＨ３（：ＣＨ２
，５ｉ９（ｓ：３Ｈ）　　　　　　　　　　Ｎ−ＣＨ５
４，０７（ｄｄ、Ｊ−１０，８，ＩＨ）　　　　　　Ｃ
４−Ｈ５，７２（ｄｄ、Ｊ寓８．２：ＩＨ）　　　　　
　Ｃｓ　−Ｈ５，７２（ｄ、Ｊ＝１０；１）１）　　　
　　　　Ｃａ　−Ｈ５，７２（ｄｊ＝２−；１）ｌ）　
　　　　　　　Ｃ？　−Ｈ８，０８−７，５０Ｃ信：　
ｌ０Ｈ）　　　　　　　芳香族Ｈｂ）似立匂二１工：　
Ｒ’　＝ＣＨ３Ｃｏ−；　Ｒ２＝Ｒ３；Ｒ４＝Ｈ ５００ｍｇの化合物（１）を４０　ｍ　ｌのメタ、７−
ル中テ２００　ｍ　ｇのＰｄ／Ｃの存在下で２０気圧に
おいて４０″Ｃで７５時１７！＋にわたり水素化した。
触媒の除去後に、溶媒を除いて、４６４ｍｇの透明シロ
ップを与えた。それを５ｉ０２上でクロマトグラフィに
かけて、化合物（ＩＶ）をＴ　Ｌ　Ｃ−１でのＲｆＯ，
５８（Ｓｉ０２板、展色溶媒：べ／イン／メタノール９
５：５）を有する無定形で！ｊ−えた。
ＩＲｙ”　　ｃｍ”−’　：１７４０　（ｍステル−カ
ルａｘ ボニル）、１７１０（アミド−カルボニル２　０　３　
　（Ｃ−０）　。
勤：　ｌ　Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ　ｌ，中）；化学的変
化および指示 ｐｐｍ　　　　　　　　　　　　水素 ２、１０（ｓ：３Ｈ）　　　　　　　　　　ＣＨａ　Ｃ
ＯＯ２、４９（ｄｄｊ＝２．８；ＩＨ）　　　　　　Ｃ
　？　−Ｈ２、　５８（ｓ　；３Ｈ）　　　　　　　　
　　Ｎ−ＣＨａ３、７８１．１８（Ｉｌ：２Ｈ）　　　
　　　　　　　Ｃ　ａ　−Ｈ，　　Ｃ　ｓ　−Ｈ８、０
３（ｄ，Ｊ−１０：ＩＨ）　　　　　　　　　　Ｃ　３
　−Ｈ８、７９−７．００（ｍ；２Ｈ）　　　　　　　
芳香族Ｈ？．　１１−７．５１（ｍ；８Ｈ）　　　　　
　　芳香族ＨＭＳ　　：　ｍ／　Ｚ　　（％）：３２４
　　ＣＭ”＋１：３７）、　　２６４．（Ｍ−６０．４
）、２３２　　（Ｍ−９１　　、３９）、　　１７２　
　（Ｍ−６０−９１　　、ｔ。
Ｏ）、　　９１　　（３９）。
ｃ）　　　　　　Ｖ　　　：Ｒ’　　＝Ｒ”　＝Ｒ”　
＝Ｒ’　＝５０ｍｇの化合物（Ｖ）を１ｍｌの２％ＫＯ
Ｈ−　Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈ中で水浴玉で５０分間加熱した．
２ｍｌの水、５ｍｌのクロロホルムおよび２ｍｌのメタ
・Ｉ−ルを加えた．クロロホルム層を分離し。
Ｎａ？Ｓｏ．を用いて乾燥し、そして濃縮して、透明な
シロップを′トえ、それをエーテルの添加により結晶化
させた．融点が１２３−５℃の白色のｌｊＱ粒結晶が得
られた。
ＩＲｙＫＢｒａｍ−’　：３２９０　（ＯＨ）、１６８
ａｘ Ｏ（アミド−カルボニル）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２８２（Ｍ＋１．５）、１１６２
　　（１９０−Ｃｏ；３８）、１３４　（４７）、９１
　（４２）。
ｄ）４ｂ＋　　　　ＶＩ　　：　Ｒ’　＝Ｒ’　＝Ｈ　
；　Ｒ”　＋Ｒａ＝０ １、５ｇのクララセンアミドを２０ｍｌのピリジン中で
．３ｇのＣｒＯ２の３ｍｌ（７）Ｈ２０中溶液を２７ｍ
ｌの氷冷ピリジン中に加えることにより装造された３０
ｍｌのコンフォース試薬を用いて酸化した．混合物を一
夜放置し、次に１００ａｘの水中に注ぎ、そしてジエチ
ルエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で２回洗浄し
、そしてＮａ２５Ｏ，を用いて乾燥した。溶媒の除去後
に、残っている残渣をメタノールを用いて再結晶化させ
た。融点２０７−１ｏ℃の白色プリズムが得られた。
［α］背＝０．００　（ＣＨＣ１ａ中０．２６）ＫＢｒ
　　　−□。
Ｉ　Ｒｙ　　　ｃｍ　　　、３２６０　（ＯＨ）、１６
９ａｘ Ｏ（η香族ケトン）、１６７０（アミド−カルボニル）
、３０６０．３０４０．１６００，１５００゜ ＵＶ入ＭｅＯＨｎｍ　（Ｉｇｅ）：　　２０５　　（４
，３１１８！ １）、２５２（４，０７）。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：２９５　　（Ｍ”　　、１）、１
９１６２　　（１９０−Ｃｏ；４５）　　、　１３４（
７０）、　１０５　　（３５）、９１　　（２０）、７
７　　（５０）。
五６：ＣＤＣｌ、巾のＬＨ−ＮＭＲ：化学的変化および
指示 ｐｐｍ　　　　　　　　　　　　水素 ２．０１（ｂｒ：ＩＨ）　　　　　　　　　ＯＨ２，９
２（Ｓ：３Ｈ）　　　　　　　　　Ｎ−ＣＨ３３，８６
（ｔ、Ｊ−８；ＩＨ）　　　　　　　Ｃ４−Ｈ４，９５
（ｄ、Ｊ−８：ＩＨ）　　　　　　　Ｃ、−）１５．４
０（ｄ、Ｊ≠８．１）１）　　　　　　　Ｃ、−Ｈｅ）
但立物二ｌ工：Ｒ’　＝Ｒ’　＝Ｈ；　Ｒ’　＋Ｒ’＝
化′７化合 ７結 ０ｍ１の６ＮＨＣ１中で１０５℃において２４時間加水
分解させた．終了後に白色片が溶液中に現われた．混合
物を１１１１Ｍし、そして線源をエーテルで３回（６　
０ｍ　ｌ、５　０　ｍ　ｌおよび４ｏｍｌ）抽出した。
エーテル抽出物を一緒にし、水で１回洗浄した。乾燥後
に、エーテルを除去して，透明シロップを生成し、それ
をエーテルから再結晶化させた．粗製反応生成物をエー
テルから再結晶化させた。融点が１８８−９０℃の白色
針状物が得られた。
高解析ＭＳ　：　２７９．１１７６　（Ｃｓ　ｓ　Ｈｌ
　？ＮＯ２　　：　２７９　、１２５９に対して計算）
。
ＭＳ　　：　　ｍ／　Ｚ　　（％）　：２９５　　（Ｍ
”　　、１００）。
ＫＢｒ　　　− ＩＲｙ　　　ｃｍ　　”　：３３００　（ＯＨ）、１６
８５ａｘ Ｏ（°７ミドーカルポニル）、１６００、１４９０、　
７６８、　７５０、　７１０。
ｕｖ入ＭｅＯＨｎｍ　（Ｉｇｅ）：　２２０　　（３　
、６■ａｘ Ｏ）、　　２６３　　（２．９０）。
衣７：ＣＤＣｌ３中の’Ｈ−ＮＭＲ．化学的変化および
指示 ｐｐ−　　　　　　　　　　　　水素 ２、５７（ｓ：ＩＨ）０）１　（　０２　０の添加で消
失） ２、９８（ｓ；３Ｈ）Ｎ−ＣＨ＊ ３、９９（曽：　１Ｈ） ４、３８（ｍ：３Ｈ） ６、９０−７．５５（ｍ；９Ｈ）　　　　　　　片香族
Ｈ１　３　Ｃ−ＮＭＲデータは下表９に示す。
ｆ）７エ：　Ｒ’　＝ＣＨ，ＣＯ−　：　Ｒ２　＝Ｈ．
Ｒ’　＋Ｒ’　＝化？結合 １５０ｍｇの化合物（■）を無水酢酸／ピリジン（１：
）中に溶解させた。混合物を室温で２目間放置した。次
に揮発性成分類を減圧下で除去した。残渣を３ｍｌのク
ロロホルム中に溶解Ｓせた。クロロホルム溶液を２ｍｌ
の１０％ＮＨ，ＯＨで洗浄し１次に２ｍｌの水で２回洗
浄し　そして溶媒を詮方した。融点が１４８−５１℃の
白色の無定形固体が得られた。
ＩＲｙ膜　ｃｍ−’　　：　１７４５　（ｚステル−カ
ルｆｆｌａ重 ボニル）、１７１０（アミド−カルボニル）、１２３０
　（Ｃ−０）、３０６０、３０３０．１６００、１５０
０、７５０．７２０、７００。
ＭＳ：ｍ／ｚ（％）：３２１（Ｍ÷；５）、２７９　（
３　０）　、　　２６　１　（Ｍ−ＣＨ３　Ｃｏｏ　；
　ｌ　００）。
友８　：　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌ　ｇ中のＬＨ−ＮＭＲ．化学
的変化および指示 ｐｐｍ　　　　　　　　　　　　水素 ２、２２（ｓ：３Ｈ）ＣＨ＊　ＣＯＯＨ３、０９（ｓ：
３Ｈ）　　　　　　　　　Ｎ−ＣＨ３４、００（ｄｄ．
Ｊ＝７．２；ｌ）ｌ）　　　　　　Ｃ　、　−Ｈ４、３
４（ｄｄ．Ｊ＝７．３；ＩＨ）　　　　　　Ｃ　ａ　−
Ｈ４、５１（ｄｌ＝２；ＩＨ）　　　　　　　Ｃ　、　
−Ｂ５、３０（ｄ，Ｊ＝３：ＩＨ）　　　　　　　Ｃ　
３　−Ｈ７、００−７．８０Ｃｒｓ：９Ｈ））’ｉ香族
Ｈχ惠舊」 化合物（９）の誘導体類の合成 ａ）１５０ｍｇの化合物（９）の８ｍｌの酢酸およびピ
リジン（１　：　ｌ）中溶液を室温で２日間攪拌した．
反応混合物を水中に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出し
た．クロロホルムの除去後に残った残渣をメタノールを
用いて再結晶化させた。１３５ｇの融点が１　２５−６
℃の酢酸塩が立方体結晶形で得られた。
ｂ）１　５　０ｍｇの化合物（９）を２ｍｌのピリジン
中で、０．３ｇのＣｒｏ３の０．３ｍｌの１（２０中溶
液を２．７ｍｌの氷冷ピリジンに加えることにより製造
された３ｍｌのコンフォース試薬を用いて酸化した。混
合物を一夜放置し、次に１０ｍｌの水中に注ぎ，そして
ジエチルエーテルで抽出した．エーテル溶液を水で３回
洗浄し、そしてＮａ，Ｓｏ，を用いて乾燥した．溶媒の
除去後に、残った残渣をメタノールから再結晶化させで
、５７ｍｇの結晶性固体をグーえた．融点２０２−５℃
。
人９　Ｃ　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌ　ａ中の凰３Ｃ−ＮＭＲ．ク
ラウセンアミド，（■）、化合物（０）および化合物（
９）に関する化学的変化および指・Ｒ炭素　タララセン
アミド　（■）　　（０）　　（９）（ｐｐｍ）　　　
　　　　　（ｐｐｍ）　（ｐｐｍ’）　（ｐｐｍ）２　
　　　　１７３、８　　　　　　１７４．８　　１７２
．２　　１７２．７３　　　　　Ｂ８．９　　　　　　
　７５．６　　８０．３　　＋１９．３４　　　　　４
９、９　　　　　　　５５．９　　５０．７　　４８．
７５　　　　　Ｂ５．３　　　　　　　７２．２　　７
０．Ｉ　　Ｅ１８．４Ｂ　　　　　３０．４　　　　　
　　２９．０　　２７．３　　２８．２７　　　　　？
１．９　　　　　　　５１．５　　８２．５　　７７、
３１　　′１３８．０　　　　　　＋３４．９　　１３
３．３　　１４０．５２　　′１４３．９ １　　”　　１４０．５　　　　　　１４＋．６　　１
３９．１　　１４１．８η香族　１２６．３　　　　　
　１２８．９　　１２５．４　　１２５．９炭素　　１
２Ｂ．９　　　　　　１２４．９　　１２Ｂ．５　　１
２８．５実速１随ｊ 本発明に従う化合物類の肝機ず駈に対する影響体重が１
８−２２ｇの雄のクンミング（Ｋｕｎｍｉｎｇ）種のハ
ツカネズミを実験で使用した。
試験１．ようとする化合物類を５％ツイーン（Ｔｗｅｅ
ｎ）８０中に懸濁させそして藺料とＪｌ：に経口的に榮
えた。ツイーン８０溶液を対照用のハツカネズミにも回
し方法により投与した。試験管内実験では、該化合物類
をジメチルホルムアミド中に溶解させそして培養混合物
中に直接加えた。
ＩＩＦＷｉ　ｔｎ性用に採用される要素には、血漿トラ
ンスアミラーゼ（ＳＧＰＴ）、肝臓トリグリセリド類、
および肝臓組織の病理学的試験が包含される。肝臓の病
変は炎症の程度および壊死により主として記録されそし
てＯ〜４に等級づけられた。
ａ）旺ｊと」シ１周性 ハツカネズミを３群にわけた。対照群には賦形薬を投ｊ
、−した、他の群にはそれぞれ８時間間隔で２回の投’
ｊ−ｉＩ）　（２５０ｍ　１ｇ　／　ｋ　ｇ　）の各化
合物をり゛、えた。植物油中のｌｏｍｌ／ｋｇのＯ１１
％ＣＣ１４を、２回ＩＩの化合物投！７−後２４時間に
注射した。ハツカネズミを１６時間絶食させ、そして１
″１切りにより殺した。５ＧＰＴおよび肝１藏液を測定
した。肝臓片を病理学的観察用に部分にわける処理をし
た。
表９中に記されている如く、クララセンアミドおよび化
合物（０）の両者はＣＣ１，−中ｒｎハツカネズミの５
ＧＰＴ水準を相当減少させた。
ｂ）ＣＣＩ、、チオアセトアミドおよびアセトアミノフ
ェンに対するタララセンアミドの保護活性 抗−ｃｃ　ｔａ肝臓ｉｔｉ性の実験の１程はｈ記のもの
と同じである。使用した活性化合物の投与には１２５お
よび２５０ｍｇ／ｋｇであった。表１０中に挙げられて
いるデータは、１２５および２５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　
Ｋの投与壁におけるクララセンアミドはｃｃ　ｔａによ
り引き起こされる５ＧＰＴのＩＪＩを相当減少させると
いうことを示している。２５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　Ｈの
化合物で処理されたハツカネズミの炎症および壊死の如
き肝臓障害は、対照用のものよりはるかに少なかった。
肝ＩＩ液は減少しなかった。
他の実験では、ハツカネズミに最初に植物油中の１０ｍ
ｇ／ｋｇの０．１５％ＣＣＩ、を１日当たり３回の投与
にで注射した。ＣＣｌ４の最初の注射から第２〜５日ま
でクララセンアミド（１日当たり２５０ｍｇ／ｋｇ）を
用いる処理を開始した。５ＧＰＴの゛測定および肝臓組
織の病理学的試験を実験７Ｆ１目に行った。結果は、該
化合物により相当な５ＧＰＴ低下活性が示されたがそれ
は肝臓病変には＋Ｌｌを手元なかったことを示している
（表１１）。
チオアセトアミド叶ＩｋｉＩＴｎ性実験では、ＣＣＩ。
の代わりにチオアセトアミド（５０ｍｇ／ｋｇ）を使用
したこと以外は最初の実験の下程に従いハツカネズミを
処理した。クララセンアミドが５ＧＰＴ基準を顕著に低
下させたことが見出された０表１２）。
抗−７セトアミノフエン肝臓ｉｔｌ性の実験は下記の方
法で実施された。ハツカネズミに最初の日には２回投与
場（２５０ｍｇ／ｋｇ）のタララセンアミドを投与しそ
の後第２０目にも同じ投与賃を投与した。１５０ｍｇ／
ｋｇのアセトアミノフェンを化合物の最絆役ｌＦ後６時
間に腹腔内注射した。アセトアミノフェン注射後２０時
間に５ＧＰＴｌｌｌ定しそして肝臓組織を試験した。タ
ララセンアミドは５ＧＰＴＪ＆準および肝臓障害を顕著
に減少させた（表１３）。
Ｃ）Ｉｌｌ！常ハツカネズミの血堂および肝臓トランス
アミナーゼ（ＧＰＴ）に対する影響 ２群のハツカネズミにそれぞれｌ　ｌ’ｌに１回賦形薬
または２５０ｍｇ／ｋｇのクララセンアミドを連続的に
７日間投！トした。　＋ｆｈ漿および肝臓ＧＰＴを最後
の役≠９の投与後２４時間に測定した０表１４中に示さ
れている如く、クララセンアミドで処理されたハツカネ
ズミのＳ　Ｇ　Ｐ　Ｔ　）、ｔ：、半は対照用のものよ
りわずかに高かったが、差異はそれほどではなかった。
肝臓ＧＰＴに関しても同様な結果が得られた。
ｄ）肝臓顆粒チトクロームＰ−４５０の誘発ｌ！Ｔ：臓
〒１１粒チトクロームＰ−４５０は異生体の脱ｉｎ素反
応においてル要な役割を演じている。ハツカネズミに２
５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇのクララセンアミドを１日１
回３０間にわたり投手した。対照用のハツカネズミには
賦形薬を与えた。ハツカネズミを一夜絶食させた後に殺
した。肝臓顆粒を準備しそして顆粒モノオキシゲナーゼ
を測定した。
データを表１５に示す、ｎＦ１１ａチトクロームＰ−４
５０、チトクロームｂ６、ＮＡＤＰＨ−チトクローム　
０５元酵素、アミノビリンデメチラーゼおよびベンゾ（
ａ）ピレンヒドロキシラーゼ活性は全てかなり増加した
。
他の実験では、ハツカネズミに２５０ｍｇ／ｋｇの投’
ｉ−ｈ）のクララセンアミドを与えた。該化合物類の投
′Ｌ後ｌおよび２４時間に、ナトリウムベンドパルビタ
ール（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に投グーした。市内反
射の消失および回復の間隔を記録することにより睡眠時
間を推定した。データを表１６に示す。クララセンアミ
ドをペンタ八ルビタールの注射の２４１１ν間前に投ｌ
ｉ−したときには、ハツカネズミの睡眠時間は相当短縮
されたが、該化合物をペンタ八ルビタールの注射の１時
間前に投与したときには、睡眠時間は短縮される代わり
に顕著に延長された。しかしながら、該化合物を予め投
与すると肝；臓により代謝されないバルビタールにより
引き起こされるハツカネズミの睡眠時間には影響を与え
なかった。このことはタララセンアミドによるペンタバ
ルビタール睡眠時間の延長は肝臓医薬代謝酵素の抑制に
依存していることを意味する。従って、該化合物は肝ｍ
＊、粒チトクロームＰ−４５０に対する二相活性、すな
わち抑制およびその後の誘発、を有する。
ｅ）２性青性試験： １０匹のハツカネズミに３　ｇ　／　ｋ　ｇのクララセ
ンアミドを経口的に１回投与したが、７１１間で死亡は
生じなかった。
人ｊＣＣｌ　４中毒ハツカネズミ（１群当たり９匹） ＳＧＰＴ単位％　　Ｐ Ｘ±ＳＥ 対照用　　　　　　１６７８±２８１　　　　　（０，
０１化合物（０）　　　　３９１±９４ タラウセンアミド　６１７±３２３　　　　　（０，０
１裏」１性１ クララセンアミドによる低酸素症耐性（ネズミ）の増加 雄のネズミ（２０ｇ体屯）群を２室に分かれているプラ
スチ、り箱（箱の寸法＝１個の箱当たり１６．８リツト
ルの容量に相当する１５Ｘ２８Ｘ４０ｃｍ）にいれた０
箱に３．５％酸素および９６．５％窒素を含有している
気体混合物を通気した０通気容着は４リットル／分であ
った。試験物質および賦形薬を試験前３０分に経口的に
投与した。
低酸素症混合物の通気開始後約７分に動物は死亡した。
左側の室（対照群）の中で３匹の動物だけが呼吸の兆候
を示した時に実験を停止ｔ−した０箱を開き、そして依
然として生きている処理群の動物の数を計数した。
両群中の生存動物の間の差異を、フィッシャーおよびエ
ーツの（１９８３）（）−マン他１９７５）に従うｘ２
試験を使用して評価した。
点上 投！ｉ−六一　　　　　　生存／総動物数　　　　効果
（ｍへ経口・　　、１沼　　　クララセンアミド（２１
０９／８０　　１９／６０　　　　　１９．８３０　　
　　　　　９／８０　　３１／６０　　　　　４１．１
１００　　　　　　　９／Ｇｏ　　　４０／８０　　　
　　５８．８Ｐ＝０．０５ 表９は、低酸素症耐性はタララセンアミドにより相当増
加したことを示している。１００ｍｇ／ｋｇの経口的投
与着における生存率の５９２６増加は非常にわずかな物
質類（パルピッレート類）を用いてのみ得られる。
装置（長さ３９ｃｍ、高さ２１ｃｍ、および幅２１ｃｍ
）は２室からなり、一方はｔ透明プラスチックス製（長
さ２９ｃｍ）であり、そして他方は黒色塗装されていた
（長さｌＯｃｍ）、それは間隔をおいた金属グリッドの
底を有しており、それらは１．６ｍＡに２０秒間にわた
り配線される刺激装置と連結されていた。
画室は閉鎖できる扉により連結されていた。
雄のネズミ（１００−１２０ｇ体重）を個々に大きい方
の室中に入れそして画室を３分間歩かせた。
その後、動物を小さい方の（暗い）室の中に入れ、連結
溝を閉じ、そして足刺激配線をした。その後、動物を３
．８％酸素および９６．２％窒素を含有している気体混
合物が通気されている空気−密閉かごに入れた。動物を
この低酸素症雰囲気に、それらが呼吸不全の進行を示す
あえぎを示すまで（最高１５分間）、呈した。
２４時間後にネズミを再び明るい室中に入れた。観察時
間は３分間であった。
１回の実験はそれぞれ１５匹の動物の３群で実施した： Ａ群：対照群、低酸素症に呈しない。
８群：対照群、最初の運動後に低酸素症を受ける。
０群：処理された動物、最初の運動後に低酸素症を受け
る。
評価：動物が暗い室の中にはいるのに必要な時間を秒数
で測定した。
２種の対照群の間の時間の差異は１００％であると考え
られた（Ａ−Ｂ＝　１００％）。
対照群Ｂおよび処理した群Ｃの間の時間の差異を百分率
で計算した（Ｃ−Ｂ＝Ｘ％）、ｘは試験した物質の抗餠
忘症効果の能力の測定値であると考えられる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒは炭素数が１〜１０のアルキル、アリールまたはアラ
    ルキル基であり、 Ｒ＾１は水素、炭素数が１〜１０のアルキル、アリール
    もしくはアラルキル基、または炭素数が１〜１８のアシ
    ル基を表わすか、或いはＲ＾３と一緒になって化学結合
    を表わし、 Ｒ＾２は水素を表わすか、またはＲ＾３と一緒になって
    酸素を表わし、 Ｒ＾３は水素、ヒドロキシ、炭素数が１〜１０のアルコ
    キシ、アリールオキシもしくはアラルキルオキシ基、ま
    たは炭素数が１〜１８のアシルオキシ基を表わすか、或
    いはＲ＾１もしくはＲ＾４と一緒になって化学結合を表
    わすか、或いはＲ＾２と一緒になって酸素を表わし、 Ｒ＾４は水素であるか、またはＲ＾３と一緒になって化
    学結合を表わすか、またはＲ＾５の意味を有し、そして Ｒ＾５およびＲ＾６は同一であるかまたは異なり、水素
    、炭素数が１〜１０のアルキル、アリールもしくはアラ
    ルキル基、炭素数が１〜１０のアルコキシ、アリールオ
    キシもしくはアラルコキシ基、炭素数が１〜１８のアシ
    ルオキシ基、ＣＦ＿３、ＯＣＦ＿３、ニトロ、ヒドロキ
    シ、ハロゲン、アミノ、アルキル基中の炭素数が１〜４
    のジアルキルアミノ、カルボキシ、ＳＯ＿３Ｈまたは炭
    素数が１〜１８のアシルアミノ基を表わす］ の化合物類。 ２、アルキルおよびアルコキシ基の炭素数が１〜６であ
    りそして好適にはそれぞれメチルまたはメトキシである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物類。 ３、アシル基の炭素数が１〜４でありそして好適にはア
    セチル基である特許請求の範囲第１または２項に記載の
    化合物類。 ４、アリール、アラルキル、アリールオキシおよびアラ
    ルキルオキシ基がそれぞれフェニル、ベンジル、フェノ
    キシおよびベンジルオキシ基である特許請求の範囲第１
    〜３項のいずれかに記載の化合物類。 ５、Ｒがメチルを表わし、 Ｒ＾１が水素、アルキルもしくはアシルであるか、また
    はＲ＾３と一緒になって化学結合を表わし、Ｒ＾２が水
    素であり、 Ｒ＾３がヒドロキシ、アルキルオキシもしくはアシルオ
    キシを表わすか、またはＲ＾１もしくはＲ＾４と一緒に
    なって化学結合を表わし、そして Ｒ＾５およびＲ＾６が水素である、 特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物類
    。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の立体異性体類。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のクラウセンアミド。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 １０、ａ）クラウセナ・ランシウムの葉を沸騰水で処理
    し、 ｂ）濃縮された水性抽出物を吸着剤好適にはシリカゲル
    と混合し、 ｃ）該吸着剤を有機溶媒好適にはクロロホルムで抽出し
    、 ｄ）有機溶出液を濃縮し、そして ｅ）該濃縮物を冷たいＣ＿１−Ｃ＿６−アルコールまた
    はＣ＿２−Ｃ＿６−ケトンで洗浄する、 段階からなるクラウセンアミドの単離方法。 １１、ａ）クラウセナ・ランシウムの葉を沸騰水で処理
    し、 ｂ）濃縮された水性抽出物に希酸を加え、 ｃ）上澄み液をカチオンイオン交換樹脂中に通し、 ｄ）該樹脂を塩基好適には水性アンモニアで処理し、 ｅ）該樹脂を有機溶媒で抽出し、 ｆ）濃縮された抽出物を、シリカまたは酸化アルミニウ
    ム上で、クロロホルム、塩化メチレン、エーテルまたは
    クロロホルム／メタノール混合物を溶出剤として用いて
    クロマトグラフィにかけ、そして ｇ）それぞれ化合物（０）または化合物（９）に相当す
    るＲｆ値を有する溶出液を集めそして濃縮する、 段階からなる化合物（０）または化合物（９）の単離方
    法。 １２、活性成分として特許請求の範囲第１〜７項のいず
    れかに記載の化合物を含有している製薬学的組成物。 １３、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化
    合物を希釈剤および／または他の添加物もしくは助剤と
    混合することを特徴とする特許請求の範囲第１２項記載
    の製薬学的組成物を製造する方法。 １４、急性および慢性ヴィルス肝炎、肝中毒、低酸素症
    または健忘症の治療において使用するための特許請求の
    範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物。 １５、急性および慢性ヴィルス肝炎、肝中毒、低酸素症
    または健忘症を治療するための特許請求の範囲第１〜７
    項のいずれかに記載の化合物の使用。
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