JPH08225542A - ジヒドロピラジン誘導体及びその製造法 - Google Patents

ジヒドロピラジン誘導体及びその製造法

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JPH08225542A
JPH08225542A JP7273539A JP27353995A JPH08225542A JP H08225542 A JPH08225542 A JP H08225542A JP 7273539 A JP7273539 A JP 7273539A JP 27353995 A JP27353995 A JP 27353995A JP H08225542 A JPH08225542 A JP H08225542A
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JP
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carbon atoms
alkyl
group
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tolylsulfonyl
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JP7273539A
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Wolfgang Hartwig
ボルフガング・ハルトビツヒ
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Chinese Academy of Medical Sciences CAMS
Bayer AG
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CHINESE AKAD OF MEDICAL SCI
Chinese Academy of Medical Sciences CAMS
Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ４,５−二置換γ−ブチロラクタム類の製造
に有利に使用できる合成中間体を提供する。 【解決手段】 一般式（ＩＩ） ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい直鎖、分岐又は環
式アルキル、Ｒ2は直鎖、分岐又は環式アルキル、Ｒ7は
直鎖又は分岐アルキルを示す］ で表されるジヒドロピラジン誘導体、ならびにその製造
法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、４,５ー二置換γーブチロラクタ
ムの薬物活性化合物のための中間体としてのそれらの用
途に関する。４,５−二置換誘導体は、下記一般式
（Ｉ）で示される。
【０００２】
【化１３】
【０００３】式中、Ｒ1は、６ないし１４の炭素原子を
持ち、そして、各々が８までの炭素原子を持つアルキ
ル、アルコキシ及びアルキルチオ、各々が６ないし１２
の炭素原子を持つアリ−ル、アリ−ルオキシ及びアリー
ルチオ、７ないし１４の炭素原子を持つアラルキル、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニト
ロ、シアノ、カルボキシル、８までの炭素原子を持つア
ルコキシカルボニル、スルホ、フェニルスルホニル、ト
リルスルホニル、８までの炭素原子を持つアルキルスル
ホニル、ヒドロキシルまたは式
【０００４】
【化１４】
【０００５】ここにおいて、Ｒ3及びＲ4は、同一または
異なっており、そして、水素、８までの炭素原子を持つ
アルキル、６ないし１２の炭素原子を持つアリ−ル、７
ないし１４の炭素原子を持つアラルキル、７までの炭素
原子を持つアシル、６までの炭素原子を持つアルキルス
ルホニル、フェニルスルホニルまたはトリルスルホニル
を表す、の基の中の同一のまたは異なった置換基によつ
て五置換までされていても良いアリ−ルを表すか、ある
いは、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、キノリルまたはイソキノリルよ
りなるグループ中の複素環を表し、そして、これらの環
は、各々が６までの炭素原子を持つアルキル、アルコキ
シ及びアルキルチオ、ハロゲン、フェニル、ニトロ、シ
アノ及びＲ3及びＲ4が上で与えられた意味を持つ式
【０００６】
【化１５】
【０００７】の基の中の同一のまたは異なった置換基に
よつて三置換までされていても良い、あるいは、Ｒ
1は、１０までの炭素原子を持ち、そして、ハロゲン、
６ないし１４の炭素原子を持つアリ−ル、フリル、チエ
ニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、キノリル、イソキノリル、ヒドロキシル、各々が６
までの炭素原子を持つアルコキシ及びアルキルチオ、カ
ルボキシル、６までの炭素原子を持つアルコキシカルボ
ニル、スルホ、６までの炭素原子を持つアルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニルまたは式
【０００８】
【化１６】
【０００９】ここにおいて、Ｒ5及びＲ6は、同一または
異なっており、そして、水素、８までの炭素原子を持つ
アルキル、６ないし１２の炭素原子を持つアリ−ル、７
ないし１４の炭素原子を持つアラルキル、７までの炭素
原子を持つアシル、６までの炭素原子を持つアルキルス
ルホニル、フェニルスルホニルまたはトリルスルホニル
を表すか、または、ここにおいて、Ｒ5及びＲ6は、窒素
原子とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、
モルホリノ及びチオモルホリノよりなるグループ中の環
を形成し、そして、この環が、４までの炭素原子を持つ
アルキルまたはフェニルによって置換されていても良
い、の基によって置換されていても良い、直鎖の、分岐
した、または環式のアルキルまたはアルケニルを表し、
そして、Ｒ2は、８までの炭素原子を持つ直鎖の、分岐
した、または環式のアルキルを表し、そして、式中、環
の５の位置の炭素原子は、Ｓ-立体配置を持ち、そして
４の位置の置換基Ｒ1は、５の位置の置換基ＣＯＯＲ2に
関してシス立体配置を持つ。
【００１０】一般式（I）の好ましい化合物は、式中、
Ｒ1は、各々が６までの炭素原子を持つアルキル及びア
ルコキシ、メチルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジ
ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、イオド、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、６までの炭
素原子を持つアルコキシカルボニル、フェニルスルホニ
ル、トリルスルホニル、６までの炭素原子を持つアルキ
ルスルホニル、ヒドロキシル及び式
【００１１】
【化１７】
【００１２】ここにおいて、Ｒ3及びＲ4は、同一または
異なっており、そして、水素、６までの炭素原子を持つ
アルキル、フェニル、ベンジル、アセチル、エチルカル
ボニル、ベンゾイル、４までの炭素原子を持つアルキル
スルホニル、トリルスルホニルまたはフェニルスルホニ
ルを表す、の基の中の同一のまたは異なった置換基によ
つて三置換までされていても良いフェニルまたはナフチ
ルを表すか、あるいは、フリル、チエニル、ピリジル、
ピリミジル、キノリル及びイソキノリルよりなるグルー
プ中の複素環を表し、そして、これらの環は、４までの
炭素原子を持つアルキルまたはアルコキシ、フルオロ、
クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノまたはＲ3及びＲ4が上
で与えられた意味を持つ式
【００１３】
【化１８】
【００１４】の基によつて置換されていても良い、ある
いは、Ｒ1は、８までの炭素原子を持ち、そして、フル
オロ、クロロ、ブロモ、フェニル、フリル、チエニル、
ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ヒド
ロキシル、４までの炭素原子を持つアルコキシまたはア
ルキルチオ、４までの炭素原子を持つアルコキシカルボ
ニル、４までの炭素原子を持つアルキルスルホニル、フ
ェニルスルホニル、トリルスルホニルまたは式
【００１５】
【化１９】
【００１６】ここにおいて、Ｒ5及びＲ6は、同一または
異なっており、そして、水素、６までの炭素原子を持つ
アルキル、フェニル、ベンジル、アセチル、エチルカル
ボニル、ベンゾイル、４までの炭素原子を持つアルキル
スルホニル、トリルスルホニルまたはフェニルスルホニ
ルを表すか、または、ここにおいて、Ｒ5及びＲ6は、窒
素原子とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ-メチルー
またはＮ-フェニルーピペラジノ、またはモルホリノより
なるグループ中の環を形成する、の基によって置換され
ていても良い、直鎖の、分岐した、または環式のアルキ
ルを表し、そして、Ｒ2は、６までの炭素原子を持つ直
鎖の、または分岐したアルキルを表し、そして、式中、
環の５の位置の炭素原子は、Ｓ-立体配置を持ち、そし
て４の位置の置換基Ｒ1は、５の位置の置換基ＣＯＯＲ2
に関してシス立体配置を持つ化合物である。
【００１７】特に好ましいのは、一般式（I） 式中、Ｒ1は、４までの炭素原子を持つアルキルまたは
アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、ニトロ、シアノ、４までの炭素原子を持つアルコキ
シカルボニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニ
ル、４までの炭素原子を持つアルキルスルホニル、ヒド
ロキシルまたは式
【００１８】
【化２０】
【００１９】ここにおいて、Ｒ3及びＲ4は、同一または
異なっており、そして、水素、４までの炭素原子を持つ
アルキル、フェニル、ベンジルまたはアセチルを表す、
の基によって置換されていても良いフェニルを表し、あ
るいは、フリル、チエニルまたはピリジルを表すか、ま
たは、６までの炭素原子を持ち、そしてフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、フェニル、チエニル、ピリジル、フリルま
たは４までの炭素原子を持つアルコキシによって置換さ
れていても良い、直鎖の、分岐した、または環式のアル
キルを表し、そして、Ｒ2は、４までの炭素原子を持つ
直鎖の、または分岐したアルキルを表し、そして、式
中、環の５の位置の炭素原子は、Ｓ-立体配置を持ち、
そして４の位置の置換基Ｒ1は、５の位置の置換基ＣＯ
ＯＲ2に関してシス立体配置を持つ、の化合物である。
【００２０】一般式（Ｉ）で示される４,５−二置換γー
ブチロラクタムの純粋な鏡像体は、一般式（ＩＩ）で示
される本発明の化合物から有利に製造することができ
る。すなわち、一般式（II）
【００２１】
【化２１】
【００２２】式中、Ｒ1及びＲ2は上で与えられた意味を
持ち、そして、Ｒ7は、４までの炭素原子を持つ直鎖
の、または分岐したアルキルを表し、IIにおけるジヒド
ロピラジン環の６の炭素原子はＲ-立体配置を持ち、（I
I）におけるピラジン環の３の炭素原子はＳー立体配置を
持ち、そして、１'の炭素原子は、もしＲ1がＣＨ2ＣＯ
ＯＲ2基よりも高い優先権（priority）を持つならばＳー
立体配置を持ち、もしＲ1がＣＨ2ＣＯＯＲ2基よりも低
い優先権を持つならばＲー立体配置を持つ、の本発明の
ジヒドロピラジンを、最初に不活性溶媒中で酸で加水分
解し、次に生じた酸性のアミノ酸塩と塩基から不活性溶
媒中で遊離のアミノ酸を製造し、そして遊離の酸は次に
環化（cyclize)されることによって製造することができ
る。
【００２３】出発物質として、（３Ｓ,６Ｒ,１'Ｓ）-
２,５ージメトキシー６ーイソプロピルー３ー（２'-メトキシ
カルボニルー１'-フェニル）ーエチルー３,６ージヒドロー
１,４ーピラジンを用いる場合には、この方法は、下記の
式によって表される：
【００２４】
【化２２】
【００２５】適切な溶媒は、反応条件下で変化しない一
般の不活性溶媒である。これらは、好ましくは、水、あ
るいはアルコール例えばメタノール、エタノール、プロ
パノールまたはイソプロパノール、あるいはエーテル例
えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロ
フラン、あるいは塩素化炭化水素例えば塩化メチレン、
クロロホルムまたは四塩化炭素、あるいはまた、述べら
れた溶媒の混合物である。
【００２６】加水分解のための適切な酸は、無機酸例え
ば塩酸、臭酸、硫酸またはリン酸、あるいは有機カルボ
ン酸またはスルホン酸例えばメタンー、エタンー、トルエ
ンーまたはベンゼンスルホン酸、または酢酸またはプロ
ピオン酸である。
【００２７】特に好ましくは、加水分解は、塩化水素を
酸として水またはアルコール溶液中で実施される。
【００２８】加水分解は、一般に、０℃ないし＋１００
℃、好ましくは＋２０℃ないし＋６０℃の温度で実施さ
れる。
【００２９】一般には、この方法は、常圧下で実施され
る。しかしながら、この方法を、昇圧または減圧下で実
施することもできる。
【００３０】加水分解で得られるグルタミン酸塩は、単
離可能である。しかしながら、アミノ酸塩を精製せずに
直接さらに処理する事が、有利である事がここに証明さ
れた。
【００３１】アミノ酸を遊離するためには、塩を、不活
性溶媒中で塩基で処理する。
【００３２】ここにおける適切な溶媒は、反応条件下で
変化しない一般の不活性溶媒である。これらは、好まし
くは、水、あるいはアルコール例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノールまたはイソプロパノール、あるい
はエーテル例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたは
テトラヒドロフラン、あるいはアセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、あるいはヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、あるいは述べられた溶媒の混合物を含む。
【００３３】適切な塩基は、一般的な塩基性化合物であ
る。これらは、好ましくは、無機塩基、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水
酸化バリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土金
属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、
あるいは、アンモニア、もしくは、アンモニアから誘導
された有機アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイ
ソプロピルアミンのようなジーまたはトリアルキルアミ
ン、あるいは、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピ
コリンまたはルチジンのようなその他の第三アミンを含
む。
【００３４】好ましくは、水またはアルコール溶液中の
アンモニアまたはトリエチルアミンが塩基として用いら
れる。
【００３５】アミノ酸塩の塩基での処理は、一般に、０
℃ないし＋１００℃、好ましくは、＋２０℃ないし＋４
０℃の温度範囲で実施される。
【００３６】一般には、この反応は、常圧下で実施され
る。この方法を、昇圧または減圧下で実施することもで
きる。
【００３７】遊離のアミノ酸は、単離可能である。しか
しながら、一般に、アミノ酸を単離せずに直接さらに処
理する事が、有利である事が証明された。
【００３８】遊離アミノ酸塩の環化は、一般に、溶媒な
しで＋５０℃ないし＋２００℃、好ましくは、＋７０℃
ないし＋１２０℃の温度範囲で実施される。
【００３９】環化は、常圧下で、昇圧下でまたは減圧下
で実施することができる。一般には、常圧が用いられ
る。
【００４０】本発明による方法は、例えば、ジヒドロピ
ラジンを塩酸水で処理し、次に生成するグルタミン酸塩
を単離しそして精製せずにアンモニア水で処理し、そし
て次に遊離のアミノ酸塩を単離しそして溶媒なしで例え
ばバルブチューブ中で加熱するような方法で実施するこ
とができる。
【００４１】上記のように出発物質として使用される本
発明の一般式（II）
【００４２】
【化２３】
【００４３】式中、Ｒ1は、６ないし１４の炭素原子を
持ち、そして、各々が８までの炭素原子を持つアルキ
ル、アルコキシ及びアルキルチオ、各々が６ないし１２
の炭素原子を持つアリ−ル、アリ−ルオキシ及びアリ−
ルチオ、７ないし１４の炭素原子を持つアラルキル、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニト
ロ、シアノ、カルボキシル、８までの炭素原子を持つア
ルコキシカルボニル、スルホ、フェニルスルホニル、ト
リルスルホニル、８までの炭素原子を持つアルキルスル
ホニル、ヒドロキシルまたは式
【００４４】
【化２４】
【００４５】ここにおいて、Ｒ3及びＲ4は、同一または
異なっており、そして、水素、８までの炭素原子を持つ
アルキル、６ないし１２の炭素原子を持つアリ−ル、７
ないし１４の炭素原子を持つアラルキル、２ないし７の
炭素原子を持つアシル、６までの炭素原子を持つアルキ
ルスルホニル、フェニルスルホニルまたはトリルスルホ
ニルを表す、の基の中の同一のまたは異なった置換基に
よつて五置換までされていても良いアリ−ルを表すか、
あるいは、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、
ピラジニル、ピリダジニル、キノリルまたはイソキノリ
ルよりなるグループ中の複素環を表し、そして、これら
の環は、各々が６までの炭素原子を持つアルキル、アル
コキシ及びアルキルチオ、ハロゲン、フェニル、ニト
ロ、シアノ及びＲ3及びＲ4が上で与えられた意味を持つ
式
【００４６】
【化２５】
【００４７】の基の中の同一のまたは異なった置換基に
よつて三置換までされていても良い、あるいは、Ｒ
1は、１０までの炭素原子を持ち、そして、ハロゲン、
６ないし１４の炭素原子を持つアリ−ル、フリル、チエ
ニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、キノリル、イソキノリル、ヒドロキシル、各々が６
までの炭素原子を持つアルコキシ及びアルキルチオ、カ
ルボキシル、６までの炭素原子を持つアルコキシカルボ
ニル、スルホ、６までの炭素原子を持つアルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニルまたは式
【００４８】
【化２６】
【００４９】ここにおいて、Ｒ5及びＲ6は、同一または
異なっており、そして、水素、８までの炭素原子を持つ
アルキル、６ないし１２の炭素原子を持つアリ−ル、７
ないし１４の炭素原子を持つアラルキル、７までの炭素
原子を持つアシル、６までの炭素原子を持つアルキルス
ルホニル、フェニルスルホニルまたはトリルスルホニル
を表すか、または、ここにおいて、Ｒ5及びＲ6は、窒素
原子とともに、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、
モルホリノ及びチオモルホリノよりなるグループ中の環
を形成し、そして、この環が、４までの炭素原子を持つ
アルキルまたはフェニルによって置換されていても良
い、の基によって置換されていても良い、直鎖の、分岐
した、または環式のアルキルまたはアルケニルを表し、
そして、Ｒ2は、８までの炭素原子を持つ直鎖の、分岐
した、または環式のアルキルを表し、そして、Ｒ7は、
４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐したアルキ
ルを表し、そして、ジヒドロピラジン環の３の炭素原子
はＳー立体配置を持ちそして６の炭素原子はＲ-立体配置
を持ち、そして、側鎖の１の炭素原子は、もしＲ1がＣ
Ｈ2ＣＯＯＲ2基よりも高い優先権を持つならばＳー立体
配置を持ち、もしＲ1がＣＨ2ＣＯＯＲ2基よりも低い優
先権を持つならばＲー立体配置を持つ、で示されるジヒ
ドロピラジンは新規であり、そして、本発明の方法に従
って、一般式（III）
【００５０】
【化２７】
【００５１】式中、Ｒ7は上で与えられた意味を持ち、
そしてジヒドロピラジン環の３の炭素原子はＲ-立体配
置を持つ、の化合物を、最初に強い塩基性の金属ー有機
化合物と反応させて、この金属ー有機化合物の金属によ
って６の位置が一置換された（III）の誘導体を作り、
次にこれらの金属誘導体を、不活性溶媒中で、Ｒ1及び
Ｒ2は上で与えられた意味を持つ一般式（IV）
【００５２】
【化２８】
【００５３】のシス置換されたアクリル酸エステルと反
応させ、そして最後に酸で中和することによって製造す
ることができる。
【００５４】２ーアミノ酸またはセリーンの純粋な鏡像
体が、アルキル化またはカルボニル化合物との反応によ
ってタイプIIIのラクティムエーテルから得られること
が、ＤＯＳ（ドイツ公開特許明細書）第２,９３４,２５
２号から公知である。
【００５５】タイプ（III）のラクティムエーテルは、
トランス置換α,βー不飽和カルボン酸エステルで、２,
３ースレオアミノ酸を、そして、これらから、４,５ート
ランス置換γブチロラクタムを与える事も公知である
［ケム．スクリプタ（Ｃhem．Ｓcripta）２５巻、１０
５頁（１９８５）］。
【００５６】現在の知識水準の下では、タイプ（IV）の
シス置換αー,βー不飽和カルボン酸エステルが、選択的
にタイプ（III）のラクティムエーテルと反応して、そ
れがまた式（I）のシス構造を持つγーブチロラクタムの
純粋な鏡像体のための前駆体を代表するタイプ（II）の
ジヒドロピラジンの純粋な鏡像体を与えるだろうという
事は、予測されなかった。
【００５７】出発物質として、（３Ｒ）-２,５ージメト
キシー３ーイソプロピルー３,６ージヒドロー１,４ーピラジン
とシス桂皮酸メチルを用いる場合には、この方法は、下
記の式によって表される：
【００５８】
【化２９】
【００５９】出発物質として用いられる一般式（III）
の化合物は公知である［ＤＯＳ（ドイツ公開特許明細
書）第２,９３４,２５２号］。
【００６０】出発物質として用いられる一般式（IV）の
アクリル酸エステルは、公知であるか、または公知の方
法で（例えば、ホーベンーウィル［Ｈouben-Ｗeyl］、
“有機化学の方法”［“Ｍethoden der organischen Ｃ
hemie”］、４版、５/１b巻、７２８頁以降参照）製造
することができる。
【００６１】適切な溶媒は、反応条件下で変化しない一
般の不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、エ
ーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、グリコール モノーまたはジメチルエーテ
ル、あるいはアミド例えばジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミドまたはジメチルアセトアミ
ド、あるいはジメチルスルホキサイドを含む。述べられ
た溶媒の混合物を使うことも可能である。
【００６２】適切な強度に塩基性の金属ー有機化合物
は、一般のアルカリ金属ー有機化合物である。これら
は、好ましくは、アルカリ金属アルコレート例えばナト
リウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエ
チラート、カリウムエチラートまたはカリウムターシャ
リーブチラート、あるいはリチウム有機化合物例えばｎ
-、iso-またはtert-ブチルリチウムまたはフェニルリチ
ウム、あるいはアルカリ金属アミド例えばナトリウムア
ミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラ
メチルピペリジドまたはナトリウムビスー（トリメチル
シリル）ーアミドを含む。
【００６３】中和のための適切な酸は、一般の無機また
は有機酸である。これらは、好ましくは、無機酸例えば
塩酸、臭酸、硫酸またはリン酸、あるいは有機カルボン
酸またはスルホン酸例えば酢酸、プロピオン酸、酒石酸
またはクエン酸、及びメタンスルホン酸またはエタンス
ルホン酸を含む。
【００６４】この方法は、一般に、ー８０℃ないし０
℃、好ましくは、ー７０℃ないしー２０℃の温度範囲で
実施される。
【００６５】一般には、この方法は、常圧下で実施され
る。この方法を、昇圧または減圧下で実施することもで
きる。
【００６６】もし、３の炭素原子がＲ-立体配置を持つ
２,５ージメトキシー３ーイソプロピルー３,６ージヒドロー
１,４ーピラジンの代わりに、出発物質として対応するＳ
-鏡像体を使えば、予想どうり、（６Ｓ）,（３Ｒ）,
（１'Ｒ）-立体配置を持つ化合物IIが形成される。
【００６７】本発明による式（I）の４,５ー二置換γーブ
チロラクタムの純粋な鏡像体は、薬物活性化合物のため
の価値ある中間物である。
【００６８】例えば、ヨーロッパ特許明細書第１７２,
５１４号から、クラウゼナ（Ｃlausena）ランジウム（l
ansium（lour））スキール（Ｓkeels）からの水性抽出
物から単離されるクラウゼンアミド［（±）-（３Ｓ
*）,（４Ｒ*）,(５Ｒ*）,（７Ｓ*）ー３ーヒドロキシーαー
ヒドロキシベンジルー１ーメチルー４ーフェニルピロリジン
ー２ーオン］は、ラセミ化合物であることが知られてい
る。本発明による４,５ー二置換γーブチロラクタム（I）
の純粋な鏡像体を用いて、今や、（＋）-（３Ｒ）,（４
Ｓ）,(５Ｓ）,（７Ｒ）ー３ーヒドロキシー５ーαーヒドロキ
シベンジルー１ーメチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン
及び純粋な鏡像体の形の誘導体を合成することが可能で
ある。
【００６９】式（II）の化合物からステップ［Ｃ］で式
（X）の化合物を得る還元は、化合物（V）から化合物
（IIｂ）を得る還元についてすでに述べられたと同じ方
法で同じ条件で実施される。
【００７０】式（X）の化合物からステップ［Ｄ］で式
（III）の化合物を得る酸化は、式（IIａ）の化合物か
ら式（V）の化合物を得る酸化についてすでに述べられ
たと同じ方法で同じ条件で実施される。
【００７１】式（VI）の出発化合物は文献から公知であ
るか、文献から公知の方法によって製造することができ
る［ジー.エッチ.ココラス, ダブリュー.エッチ.ハルツ
ング，ジェイ．アム．ケム．ソス．（Ｇ.Ｈ.Ｃocolas，
Ｗ.Ｈ.Ｈartung，Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．）７９巻、５
２０３頁（１９５７）；エフ．ジマルコウスキイ，ピ
ー．パチャリィ，ケム．ベリ．（Ｆ．Ｚymalkowski，
Ｐ．Ｐachaly，Ｃhem.Ｂer．）１００巻、１１３７頁
（１９６７）］。
【００７２】動物実験において、（＋）-クラウゼンア
ミドは、脳の低酸素症に対する著しい保護効果並びに著
しい抗記憶喪失効果を持っていた。これらの効果は、脳
の治療学及びヌートロピックス（nootropics）の分野で
構造的に最も密接に関連した化合物であるピラセタムの
効果よりも明らかにずっと強力であった。
【００７３】
【化３０】
【００７４】高い投薬量において、動物は、なんらの顕
著な挙動の変化を示さなかった。かくして、低酸素症に
対する保護効果は、明らかに、低い酸素要求を生じ得る
非特異性の鎮静作用によるものではない。
【００７５】この化合物の急性毒性は、非常に低いこと
がわかった。
【００７６】本発明は、非毒性の、不活性な、製薬上適
当な賦形剤に加えて本発明による化合物を含む、また
は、本発明による活性化合物からなる製薬調製物、並び
にこれらの調製物の製造法を含む。
【００７７】非毒性の、不活性な、製薬上適当な賦形剤
とは、あらゆる種類の固体状、半固体状または液状希釈
剤、フィラーまたは調製助剤であると理解されるべきで
ある。
【００７８】述べられるべき好ましい製薬調製物は、錠
剤、コートされた錠剤、カプセル、丸薬、グラニュー、
座薬、溶液、懸濁液及び乳液、ペースト、軟膏、ゲル、
クリーム、ローション、粉及びスプレーである。
【００７９】錠剤、コートされた錠剤、カプセル、丸薬
及びグラニューは、一種または二種以上の活性化合物に
加えて、一般的な賦形剤、例えば（a）フィラー及び伸
展剤、例えば澱粉、ラクトーズ、サッカローズ、グルコ
ーズ、マニトール及びケイ酸、（b）バインダー、例え
ばカルボキシメチルセルローズ、アルジネート、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドン、（c）湿潤剤、例えばグリ
セロール、（d）付加成分、例えばテングサ、炭酸カル
シウム及び炭酸ナトリウム、（e）溶液リターダー、例
えばパラフィン、及び（f）吸収促進剤、例えば第四ア
ンモニウム化合物、（g）湿潤剤、例えばセチルアルコ
ール、グリセロールモノステアレート、（h）吸着剤、
例えばカオリン及びベントナイト、及び（i）潤滑剤、
例えばタルカム、カルシウム及びマグネシウムステアレ
ート、及び固体状ポリエチレングリコール、あるいは、
（a）ないし（i）でリストされた物質の混合物を含むこ
とができる。錠剤、コートされた錠剤、カプセル、丸薬
及びグラニューは、随時不透明剤を含む一般的な被覆及
び外皮で覆うことができ、そしてまた、それらが、活性
化合物だけを、あるいは優先的に、腸管のある部分にお
いて、随時遅延して、放出するような組成にすることも
できる。このさい、埋め込み（embedding）化合物とし
て例えば、重合物質及びワックスを使うことができる。
【００８０】活性化合物はまた、随時一または二以上の
上述の賦形剤とともに、マイクロカプセル化された形に
もできる。
【００８１】座薬は、活性化合物に加えて、一般的な水
溶性または水に不溶な賦形剤、例えばポリエチレングリ
コール、油脂例えばココア油脂、及び高級エステル（例
えばＣ14アルコールとＣ16脂肪酸の）、あるいは、これ
らの物質の混合物を含むことができる。
【００８２】軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活
性化合物に加えて、一般的な賦形剤、例えば動物及び植
物油脂、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカントゴ
ム、セルローズ誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、ケイ酸、タルカム及び酸化亜
鉛、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。
【００８３】粉及びスプレーは、活性化合物に加えて、
一般的な賦形剤、例えばラクトーズ、タルカム、ケイ
酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリア
ミド粉、またはこれらの物質の混合物を含むことができ
る。スプレーは、さらに、一般的なプロペラント、例え
ば塩化フッ化炭化水素を含むこともできる。
【００８４】溶液及び乳液は、活性化合物に加えて、一
般的な賦形剤、例えば溶媒、可溶剤及び乳化剤、例えば
水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸
エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ジメチルホ
ルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ
の芽の油、オリーブ油、サボテン油及びゴマ油、グリセ
ロール、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフ
リルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタ
ンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含
むことができる。
【００８５】非経口投与のために、溶液及び乳液は、ま
た、無菌でかつ血と等張の形で存在することもできる。
【００８６】懸濁液は、活性化合物に加えて、一般的な
賦形剤、例えば液状希釈剤、例えば水、エチルアルコー
ル、プロピレングリコール、懸濁剤、例えばエトキシ化
されたイソステアリ−ルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セル
ローズ、アルミニウムメタハイドロオキサイド、ベント
ナイト、テングサ及びトラガカントゴム、またはこれら
の物質の混合物を含むことができる。
【００８７】上述の調製物は、また、着色剤、防腐剤、
並びに、臭い及び味を改良するための添加剤、例えばペ
パーミントオイル及びユーカリ油、及び甘味料、例えば
サッカリンをも含むことができる。
【００８８】治療上活性な化合物は、好ましくは、上述
の薬物調製物中に、全混合物の約０.１ないし９９.５好
ましくは、約０.５ないし９５重量パーセントの濃度で
存在すべきである。
【００８９】上述の薬物調製物は、また、本発明による
化合物に加えて、他の薬用活性化合物を含むこともでき
る。
【００９０】上述の薬物調製物は、一般的なやり方で、
公知の方法によって、例えば、一または複数の活性化合
物を一または複数の賦形剤と混合することによって製造
される。
【００９１】静脈投与の場合には、効果的な結果を達成
するためには、体重に関して約０.００１ないし１mg/k
g、好ましくは約０.０１ないし０.５mg/kgの量を投与す
ることが、一般に、有利であることが証明されており、
そして、経口投与の場合には、一回の投薬量は、体重に
関して約０.０１ないし２０mg/kg、好ましくは０.１な
いし１０mg/kgである。
【００９２】それにもかかわらず、体重、及び投与経路
の性質、薬物に対する個々の反応、その調製内容、及び
それが投与される時間または間隔の関数として、述べら
れた量から逸脱することも、多分、必要であろう。かく
して、ある場合には、上述の最低量よりも少なく使うこ
とで十分であろうし、一方、他の場合には、上述の上限
を超えねばならない。比較的多い量が投与される場合に
は、それらを、一日の経過にわたって個々の投与に分割
することが推奨されよう。
【００９３】（４Ｒ）,（５Ｒ）-立体配置を持ち、そし
て、（６Ｓ）,（３Ｒ）,（１'Ｒ）-立体配置を持つ化合
物IIから製造することができる式Iの化合物を出発物質
として用いると、（ー）ー（３Ｓ）,（４Ｒ）,（５Ｒ）,
（７Ｓ）-３-ヒドロキシー５ーαーヒドロキシベンジルー１
ーメチルー４ーフェニルーピロリジンー２ーオンが得られる。
【００９４】かくして、例えば、述べられたようにして
製造された（４Ｓ,５Ｓ）-５-メトキシカルボニルー４ー
フェニルーピロリジンー２ーオンからの（＋）ー（３Ｓ）,
（４Ｒ）,（５Ｒ）,（７Ｓ）-３-ヒドロキシー５ーαーヒ
ドロキシベンジルー１ーメチルー４ーフェニルーピロリジンー
２ーオンの本発明による合成は、下記の式に従って行う
ことができる：
【００９５】
【化３１】
【００９６】かくして、ステップ［Ａ］において、（４
Ｓ,５Ｓ）-５-メトキシカルボニルー４ーフェニルーピロリ
ジンー２ーオン（V）は、例えばメチルブロマイド、メチ
ルヨオダイド、メチルｐ-トルエンスルホネート、ジア
ゾメタンまたは硫酸ジメチルのようなメチル化剤で、も
し適当ならば、ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリ
ウムアミド、ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロ
ピルアミドのような塩基の存在下で、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミドまたはこれらの混合物のよう
な適切な溶媒中で、ー２０℃ないし＋８０℃、好ましく
は０℃ないし＋４０℃の温度で、メチル化される。特に
好ましくは、ステップ［Ａ］におけるメチル化は、塩基
としてリチウムジイソプロピルアミドの存在下で、テト
ラヒドロフランとヘキサメチルリン酸トリアミドの混合
物中で、メチルヨオダイドで実施される。
【００９７】ステップ［Ｂ］における（VI）の（４Ｓ,
５Ｓ）-５-ヒドロキシメチルー１ーメチルー４ーフェニルピ
ロリジンー２ーオン（VII）への還元は、好ましくは、例
えばリチウムハイドリドートリエチルボレート、リチウ
ムハイドリドートリスー（１ーメチルプロピル）ボレート
またはナトリウムボロハイドリドのような複合金属ヒド
リドで、エーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランまたはジオキサンのような不活性溶媒中で、ー
３０℃ないし＋１０℃、好ましくはー２０℃ないし０℃
の温度で、実施される。
【００９８】ステップ［Ｃ］における（VII）の（４Ｓ,
５Ｓ）-５-ホルミルー１ーメチルー４ーフェニルーピロリジ
ンー２ーオン（VIII）への酸化は、ジメチルスルホオキサ
イドを酸化剤として、トリフルオロ無水酢酸を添加し
て、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムのような
塩化炭化水素中、またはジエチルエーテル、ジオキサン
またはテトラヒドロフランのようなエーテル中で、ー８
０℃ないし０℃、好ましくはー６０℃ないし０℃の温度
で、実施される。
【００９９】ステップ［Ｄ］において、ホルミル化合物
（VIII）は、エーテル例えばジエチルエーテルまたはテ
トラヒドロフランのような適切な溶媒中で、ー２０℃な
いし＋５０℃、好ましくはー１０℃ないし＋３０℃の範
囲の温度で、フェニルマグネシウムブロマイドと反応し
て、（４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ）-５-ヒドロキシメチルフェニル
ー１ーメチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン（IX）を与
える。
【０１００】ステップ［Ｅ］における（IX）の（４Ｓ,
５Ｓ）-５ーベンゾイルー１ーメチルー４ーフェニルピロリジ
ンー２ーオン（X）への酸化は、ステップ［Ｃ］における
（VII）の（VIII）への酸化に関してすでに示したのと
同じ条件下で、実施される。
【０１０１】ステップ［Ｆ］における（X）の（４Ｓ,５
Ｓ,７Ｒ）-５ーヒドロキシメチルフェニルー１ーメチルー４
ーフェニルピロリジンー２ーオン（XI）への還元は、ステ
ップ［Ｂ］における（VI）の（VII）への還元に関して
すでに述べられたのと同じ条件下で、実施される。
【０１０２】ステップ［Ｇ］において述べられている
（XI）の（３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｒ）-３ーヒドロキシー５ー
ヒドロキシメチルフェニルー１ーメチルー４ーフェニルピロ
リジンー２ーオン［（＋）-クラウゼンアミド］（XII）へ
のヒドロキシル化は、過酸化モリブデン/ピリジンまた
は酸素のような酸化剤で、トリアルキル亜リン酸、例え
ばトリメチル亜リン酸、トリエチル亜リン酸またはトリ
プロピル亜リン酸のような亜リン酸塩の存在下で、そし
て、金属ー有機塩基、例えばリチウムジイソプロピルア
ミドまたはブチルリチウムのような塩基の存在下で、エ
ーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ
ラン、あるいは、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ある
いは、それらの混合物のような不活性有機溶媒中で、ー
８０℃ないし０℃の範囲の温度で、実施される。
【０１０３】
【実施例】製造実施例 実施例 １ （３Ｓ,６Ｒ,１'Ｓ）-２,５-ジメトキシー６ーイソプロピ
ルー３ー［２'-メトキシカルボニルー１'-フェニル］-エチ
ルー３,６ージヒドロー１,４ーピラジン
【０１０４】
【化３２】
【０１０５】２０ｇ（１０８.４ミリモル）の（３Ｒ）-
２,５ージメトキシー３ーイソプロピルー３,６ージヒドロー
１,４ーピラジンの１２０ｍｌの純粋な（absolute)テト
ラヒドロフラン中の溶液を、ー７０℃に冷却し、そし
て、Ｎ2雰囲気下で、７０ｍｌ（１０８.４ミリモル）の
ヘキサン中のｎ-ブチルリチウムの１.６Ｎ溶液を加え
た。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、そして、６０
ｍｌの純粋なＴＨＦ中の１９.３６ｇ（１１９.２ミリモ
ル）のシス桂皮酸メチルの溶液を加えた。混合物をー７
０℃で１２時間そしてー２０℃で１時間撹拌し、１０ｍ
ｌの純粋なＴＨＦ中に溶かした６.８３ｍｌ（１０８.４
ミリモル）の氷酢酸を加え、そして、反応混合物を室温
になるようにし、そして３００ｍｌの氷水に注いだ。こ
れを、１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、併合した
有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥しそして濾過し、そし
て溶媒を真空中で除去した。すると、３３.１ｇ（理論
量の８８％）の粗製の標題の化合物が薄黄色のオイルの
形で得られた。シリカゲル上でのフラッシュ（Ｆlash）
クロマトグラフィー［アミコン（Ａmicon）、粒径２０
ー４５μｍ；溶離液：トルエン／酢酸エチル＝２０／
１］によって、４.９ｇ（理論量の１３％）の６Ｒ,３
Ｓ,１'Ｒ-異性体［Ｒf（トルエン：酢酸エチル＝９：
１）＝０.３６］に加えて、２７.４ｇ（理論量の７３
％）のＲf（トルエン：酢酸エチル＝９：１）＝０.４６
の純粋な標題の化合物が薄黄色のオイルの形で得られ
た。1ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２５０ＭＨＺ）：δ＝
０.５７と０.８９（各（each）ｄ,Ｊ＝６.９Ｈz，（Ｃ
Ｈ3 ）2Ｃ，２Ｈ）；２.１（ｍ；（ＣＨ3）2 ＣＨ，１
Ｈ）；ＡＢＭシグナル（δA＝２.９１、δB＝３.１８、
ＪAB＝１５.６Ｈz，ＪAM＝ＪBM＝６.８Ｈz，２Ｈ，２'-
Ｈ）；３.０８（ｔ，Ｊ＝３.１Ｈz，１Ｈ，Ｃ（３）-
Ｈ）；３.６１，３.６５及び３.７２（各ｓ，各３Ｈ，
ＯＣＨ3）；３.９（dt，Ｊ＝６.８Ｈz，Ｊ＝３.１Ｈz，
１Ｈ，Ｃ（１'）-Ｈ）；４.３４（ｔ，Ｊ＝３.１Ｈz，
１Ｈ，Ｃ（６）-Ｈ）；７.０−７.２５（ｍ，５Ｈ，芳
香族Ｈ）。
【０１０６】ＭＳ；Ｍ+ ３４７ Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ4（３４６.４） 計算値：Ｃ ６５.９ Ｈ ７.６ Ｎ ８.１ 分析値：Ｃ ６６.５ Ｈ ７.７ Ｎ ８.０実施例 ２ （４Ｓ,５Ｓ）-５ーメトキシカルボニルー４ーフェニルピ
ロリジンー２ーオン
【０１０７】
【化３３】
【０１０８】１３.７ｇ（３９.５ミリモル）の実施例１
からの化合物を、３１７ｍｌの０.２５Ｎ塩酸中で４８
時間激しく撹拌した。混合物を１００ｍｌのジエチルエ
ーテルで３回抽出した（出発物質の回収）。水溶液を凍
結乾燥し、そして残りの残査を５ｍｌの水に懸濁し、そ
して約２.８ｍｌの濃いアンモニア水でｐＨ＝１０に調
節した。混合物を、１００ｍｌの酢酸エチルで５回抽出
し、飽和するまでＮａＣｌを添加し、そしてＭｇＳＯ4
上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。粗製のア
ミノ酸エステル混合物を、バルブチューブ中で１０時間
１００℃／０.１ｍｍＨｇに保持した。５ｇ（理論量の
５８％）の［α］D 20＝２０９.０５（ｃ＝０.５４，Ｍ
ｅＯＨ）；Ｒf＝０.２０（酢酸エチル）を持つ標題の化
合物が、残査として得られた。
【０１０９】1ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ｍＨ
ｚ）：δ＝２.７８（ｄｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，Ｊ＝２Ｈz，
２Ｈ，Ｃ（３）-Ｈ）；３.３０（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3）；３.９９（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈz，１Ｈ，Ｃ（４）-
Ｈ）；４.５８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１Ｈ，Ｃ（５）-
Ｈ）；６.８５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；７.１９ー７.３
５（ｍ，５Ｈ，Ｃ6Ｈ5）。
【０１１０】（Ｃ12Ｈ13ＮＯ3，２１９.２４） 計算値：Ｃ ６５.７ Ｈ ６.０ Ｎ ６.４ 分析値：Ｃ ６５.５ Ｈ ６.１ Ｎ ６.４実施例 ３ （４Ｓ,５Ｓ）-Ｎ-メチルー５ーメトキシカルボニルー４ー
フェニルピロリジンー２ーオン
【０１１１】
【化３４】
【０１１２】５ｇ（２２.８ミリモル）の実施例２の標
題の化合物を、乾燥したフラスコ中の５０ｍｌの純粋な
テトラヒドロフラン及び１５ｍｌの純粋なヘキサメチル
リン酸トリアミドに溶かし、Ｎ2雰囲気下でガスバーナ
ーであぶり、そしてー７０℃に冷却した。この温度で、
ＴＨＦ／ヘキサン中の２５.１ミリモルのリチウムジイ
ソプロピルアミドの溶液（１５.７ｍｌのヘキサン中の
１.５５Ｎ ＢｕＬｉ及び１５ｍｌのＴＨＦ中の３.５ｍ
ｌのジイソプロピルアミンから製造した）を滴加し、混
合物をこの温度でさらに２０分間撹拌し、５ｍｌの純粋
なＴＨＦ中の４.２ｍｌ（０.１１４モル）のヨウ化メチ
ルの溶液を滴加し、そして混合物を７０℃で１時間撹拌
し、そして３０分間かけて室温になさしめた。すべての
出発物質が反応する（ＤＣチェック）とすぐに、反応混
合物を２００ｍｌのリン酸塩バッファー（ｐＨ＝７，ｐ
Ｈチェック）上に注ぎ、そして１００ｍｌの酢酸エチル
で４回抽出した（最後に塩化ナトリウムを添加）。乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、ロータリーエバポレーター中で蒸発
させると、粗製の標題の化合物が得られ、これをシリカ
ゲル上で酢酸エチルで濾過した。すると、５.０５ｇ
（理論量の９４.６％）のＲf＝０.３（酢酸エチル）及
び［α］20＝２０５.９５（ｃ＝０.３８，ＭｅＯＨ）及
び融点：１００℃を持つ純粋な標題の化合物が無色の固
体として得られた。
【０１１３】 ＩＲ（ＫＢr）：ν＝１７３６，１６９０ｃｍ-1 1 ＨーＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝ＡＢＸ
シグナル（δ＝２.７０，δB＝２.９５，ＪAB＝１７.５
Ｈz，ＪAX＝１０Ｈz，ＪBX＝１１Ｈz，２Ｈ，Ｃ（３）-
Ｈ）；２.８９（Ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3）；３.３０（ｓ，
３Ｈ，ＯＣＨ3）；３.９１（ｑ，Ｊ＝１０Ｈz，１Ｈ，
Ｃ（４）-Ｈ）；４.３９（ｄ，Ｊ＝９ー１０Ｈz，１
Ｈ，Ｃ（５）-Ｈ）；７.１８−７.３８（ｍ，５Ｈ，Ｃ6
Ｈ5）。
【０１１４】Ｃ13Ｈ15ＮＯ3（２３３.２７） 計算値：Ｃ ６６.９ Ｈ ６.５ Ｎ ６.０ 分析値：Ｃ ６７.１ Ｈ ６.５ Ｎ ６.０実施例 ４ （４Ｓ,５Ｓ）ー５ーヒドロキシメチルー１ーメチルー４ーフ
ェニルピロリジンー２ーオン
【０１１５】
【化３５】
【０１１６】２５.６ミリモルのＬiＢ(Ｅt)3Ｈ（ＴＨＦ
中の１Ｍ溶液として２５.６ｍｌ）を、３３ｍｌの純粋
なテトラヒドロフラン中の３ｇ（１２.８ミリモル）の
実施例３の標題の化合物の溶液に、ー１５ないしー２０
℃でＮ2雰囲気下で滴加した。混合物を、さらにー２０
℃で１時間そして０℃で１時間撹拌し、そして反応混合
物を、約２００ｍｌの氷冷２Ｎ塩酸中に注ぎ、３０分間
激しく撹拌し、そして２００ｍｌの酢酸エチルで２回抽
出した。水相を塩化ナトリウムで飽和し、そして再び２
００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。併合した有機抽
出物を、少量の水で洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そし
てロータリーエバポレーター中で蒸発させた。残査を少
量のエーテルを用いて結晶せしめ、そして次に、落下点
での濁り度がもはや観察されなくなるまでペンタンで沈
澱させた。吸引濾別し、乾燥すると、２.０７ｇ（理論
量の７９％）の融点：９３−９５℃を有する標題の化合
物が得られた。
【０１１７】 ＩＲ（ＫＢr）：ν＝３３２４，１６８７ｃｍ-1 1 ＨーＮＭＲ ＣＤＣｌ3，３００ＭＨz）：δ＝ＡＢＭシ
ステムのＡＢ部分，δA＝２.５９，δB＝２.９７（各ｄ
ｄ，ＪAB＝１５Ｈz，ＪAM＝７.５Ｈz，ＪBM＝９Ｈz，２
Ｈ，Ｃ（３）-Ｈ）；２.９７（ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3）；
ＡＢＭシステムのＡＢ部分，δA＝３.３６，δB＝３.６
２（各ｄｄ，ＪAB＝１１.２Ｈz，ＪAM＝ＪBM＝３hz，２
Ｈ，Ｃ(７)-Ｈ）；３.７２ー３.８５（ｍ，２Ｈ，Ｃ
(４)-Ｈ，Ｃ(５)-Ｈ）；７.３２（ｍ，５Ｈ，Ｃ
6Ｈ5）。
【０１１８】Ｃ12Ｈ15ＮＯ2（２０５.２６） 計算値：Ｃ ７０.２ Ｈ ７.４ Ｎ ６.８ 分析値：Ｃ ７０.０ Ｈ ７.４ Ｎ ６.８実施例 ５ （４Ｓ,５Ｓ）ー５ーホルミルー１ーメチルー４ーフェニルピ
ロリジンー２ーオン
【０１１９】
【化３６】
【０１２０】５.６ｍｌの純粋なジクロロメタン中の２.
９７ｍｌのトリフルオロ無水酢酸の溶液を、１４ｍｌの
純粋なジクロロメタン中の１.９ｍｌ（２８ミリモル）
の純粋なジメチルスルホオキサイドの溶液に、Ｎ2雰囲
気下で１０分間かけてー６０℃で、滴加した。この温度
で、混合物を１５分間撹拌し、そして２５ｍｌのジクロ
ロメタン中の２.９ｇ（１４ミリモル）の実施例４の標
題の化合物の溶液を、温度がー６０℃を超えないよう
に、滴加した。撹拌をー６０℃で９０分間続け、そして
混合物を短時間で（５ー１０分）ー３０℃に暖め、そし
て再びー６０℃に冷却した。この温度で、５.６ｍｌの
純粋なトリエチルアミンをゆっくりと加え、混合物をー
６０℃で３０分間撹拌し、そして室温に暖めた。６０ｍ
ｌの水を加え、相を分離し、そして水相を２５ｍｌのジ
クロロメタンで３回抽出した。併合された有機抽出物
を、３００ｍｌの水で２回洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そしてロータリーエバポレーター中で蒸発させ
た。すると、２.８３ｇ（理論量の１００％）のＲf＝
０.２５（酢酸エチル）の標題の化合物が得られた（1Ｈ
ーＮＭＲスペクトルによれば９１％純度）。乾燥（２４
時間、高真空）後、このようにして得られた粗生成物
を、直接さらに反応させた。
【０１２１】ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：ν＝１７３４，１６
８９ｃｍ-1 1 ＨーＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣｌ3）：δ＝２.７９
（ｄｄ，Ｊ＝５.３Ｈz，Ｊ＝９.７Ｈz，２Ｈ，Ｃ(３)-
Ｈ）；２.９１（ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3）；４.０２（ｑ，
Ｊ＝９.７Ｈz，１Ｈ，Ｃ(４)-Ｈ）；４.３０（ｄｄ，Ｊ
＝１Ｈz，Ｊ＝９.７Ｈz，１Ｈ，Ｃ(５)-Ｈ）；７.３
（ｍ，５Ｈ，Ｃ6Ｈ5）；９.１７（ｄ，Ｊ＝１Ｈz，１
Ｈ，ＣＨＯ）。
【０１２２】実施例 ６ （４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ）ー５ーヒドロキシメチルフェニルー１ー
メチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【０１２３】
【化３７】
【０１２４】４.４ｍｌの純粋なテトラヒドロフラン中
の２.４８ｇ（１.６７ｍｌ，０.０１５６モル）のブロ
モベンゼンの溶液を、ＴＨＦがゆるやかに沸騰するよう
に、Ｎ2下で０.３９ｇのＭｇ充填物に滴加した。次に、
１０ｍｌの純粋なＴＨＦを加え、そして混合物を、全部
のマグネシウムが溶けるまで（１ー２時間）、還流下で
煮沸加熱した。
【０１２５】溶液を０℃に冷却し、そして激しく撹拌し
ながら、２５ｍｌの純粋なＴＨＦ中の２.４７ｇ（０.０
１２モル）の実施例５の標題の化合物の溶液を、温度が
５℃を超えないように、滴加した。場合によっては、撹
拌性を改善するために純粋なＴＨＦを加えることが必要
であった。次に、反応混合物を０ー５℃で１時間撹拌
し、３５ｍｌの０.５ＮＨＣｌ／氷に注ぎ、そして３０
ｍｌの酢酸エチルで４回及び３０ｍｌのジクロロメタン
で２回抽出した。併合した酢酸エチル及びジクロロメタ
ン抽出物を（別々に！）、２０ｍｌの水で２回洗い、併
合し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を
（真空中で）除去した後の残査を、それが結晶化するま
で１０ｍｌのエーテルとすり砕いた。次に、５０ｍｌの
ペンタンをゆっくりと加え、そして混合物を冷蔵庫中で
一晩放置した。固体を吸引濾別すると、２.５ｇ（理論
量の７４.３％）の融点：２１０−２１２℃を持つ標題
の化合物が得られた。
【０１２６】 ［α］D 20＝１７３.１（ｃ＝０.５，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢr）：ν＝３３６２（br），１６５４ｃｍ-1 1 ＨーＮＭＲ（３００ＭＨz，ｄ6ーＤＭＳＯ）：δ＝２.２
１（Ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）；２.２４（ｄｄ，ＡＢＭシス
テムのＡ部分，ＪAB＝１５.７Ｈz，ＪAM＝９.４Ｈz，１
Ｈ，シスーＣ(３）-Ｈ）；３.０５（ｄｄ，ＡＢＭシステ
ムのＢ部分，ＪBM＝１２.７Ｈz，１Ｈ，トランスーＣ
(３）-Ｈ）；３.８０（ｄｔ，ＡＢＭシステムのＭ部
分，ＪAM＝９.４Ｈz，ＪB＝１２.７Ｈz，Ｊ4.5＝８.５
Ｈz，１Ｈ，Ｃ(４）-Ｈ）；４.１５（ｄｄ，Ｊ＝８.５h
z,Ｊ＝１Ｈz，１Ｈ，Ｃ(５）-Ｈ）；４.２６（ｄｄ，Ｊ
＝６Ｈz,Ｊ＝１Ｈz，１Ｈ，Ｃ(７）-Ｈ）；５.３５
（ｄ，Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ，ＯＨ）；７.１５ー７.５（ｍ，
１０Ｈ，Ｃ6Ｈ5）。
【０１２７】Ｃ18Ｈ19ＮＯ2（２８１.４） 計算値：Ｃ ７６.８ Ｈ ６.８ 分析値：Ｃ ７６.５ Ｈ ６.８実施例 ７ （４Ｓ,５Ｓ）ー５ーベンゾイルー１ーメチルー４ーフェニル
ピロリジンー２ーオン
【０１２８】
【化３８】
【０１２９】３４ｍｌの純粋なジクロロメタン中の１.
８ｍｌのトリフルオロ無水酢酸の溶液を、８.７ｍｌの
純粋なジクロロメタン中の１.２ｍｌ（０.０１７１モ
ル）の純粋なジメチルスルホオキサイドの溶液に、Ｎ2
雰囲気下でー６０℃で１０分間かけて、滴加した。この
温度で、混合物をさらに１５分間撹拌し、そして約７０
ｍｌの純粋なジクロロメタン中の２.４ｇ（０.００８５
モル）の実施例６の標題の化合物の溶液を、温度がー６
０℃を超えないように、滴加した。ー６０℃で撹拌を９
０分間続け、そして混合物を短時間で（９ー１０分）ー
３０℃に暖め、そして再びー６０℃に冷却した。この温
度で、３.４ｍｌのトリエチルアミンをゆっくりと加
え、そして混合物をー６０℃で２０分間撹拌し、そして
室温まで暖めた。３７ｍｌの水を加え、相を分離し、そ
して水相を２５ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。
併合された有機抽出物を３０ｍｌの水で２回洗い、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そしてロータリーエバポレー
ター中で蒸発させた。残査を、２０ｍｌのエーテルと２
回、ロータリーエバポレーター中で蒸発させた。する
と、２.３ｇ（理論量の１００％）の標題の化合物が、
融点：１１５ー１１６℃及びＲf＝０.２５（酢酸エチ
ル）を持つ固体として得られた。1Ｈ-ＮＭＲスペクトル
によれば純粋な粗生成物を、直接さらに反応させた。
【０１３０】 ＩＲ（ＫＢr）：ν＝１６９５，１６８２ｃｍ-1 1 ＨーＮＭＲ（３００ＭＨz，ＣＤＣｌ3）：δ＝２.７８
と２.９１（ＡＢＭスペクトルのＡＢ部分，ＪAB＝１６.
５Ｈz，ＪAM＝ＪBM＝８.３Ｈz，２Ｈ，Ｃ(３）-Ｈ）；
２.８８（ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3）；４.０２（ｑ，Ｊ＝
８.３Ｈz，１Ｈ，Ｃ(４）-Ｈ）；５.４２（ｄ，Ｊ＝８.
３Ｈz，１Ｈ，Ｃ(５）-Ｈ）；７.０，７.２１，７.５
９，７.５０（各ｍ，１０Ｈ，Ｃ6Ｈ5）。
【０１３１】実施例 ８ （４Ｓ,５Ｓ,７Ｒ）ー５ーヒドロキシメチルフェニルー１ー
メチルー４ーフェニルピロリジンー２ーオン
【０１３２】
【化３９】
【０１３３】８.３ミリモルのＬiＢ(Ｅt)3Ｉ（８.３ｍ
ｌのＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を、ー１５℃ないしー２０℃
でＮ2雰囲気下で、２０ないし２７ｍｌの純粋なテトラ
ヒドロフラン中の２.３ｇ（８.２ミリモル）の実施例７
の標題の化合物の溶液に、滴加した。混合物を０℃でさ
らに１時間撹拌し、そして反応混合物を１０ｍｌの氷冷
１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、そして２０ｍｌの酢酸エチルで
２回抽出した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、そし
て再び、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。併合さ
れた有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そしてロータ
リーエバポレーター中で蒸発させた。残査をジクロロメ
タンに溶かし、そして１０ｍｌの水で２回洗った。有機
相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そしてロータリーエバポレ
ーター中で蒸発させた。残査を１０ｍｌのエーテルを用
いて結晶させ、そして次に、落下点における濁り度がも
はや観察されなくなるまで、撹拌しながらペンタンをゆ
っくりと添加した。沈澱物を吸引濾別し、そして乾燥し
た。すると、１.６ｇ（理論量の７２％）の融点：１８
９ー１９５℃を持つ標題の化合物が得られた。1ＨーＮＭ
Ｒによれば、生成物は９５％純粋であり、そしてそれ
を、直接さらに反応させた。
【０１３４】分析のために、それをアセトンから再結晶
した（融点：１９７−８℃）。
【０１３５】 ＩＲ（ＫＢr）：ν＝３２５１，１６９２ｃｍ-1 1 ＨーＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ）：δ＝１.９７と
２.０５（ＡＢＭシグナル，β，ＪAB＝１３.５Ｈz，Ｊ
AM＝８.２Ｈz，ＪBM＝１３Ｈz，２Ｈ，Ｃ(３）-Ｈ）；
２.９１（ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3）；３.８２（ｄｔ，ＪAM
＝Ｊ4.5＝８.２Ｈz，ＪBM＝１３Ｈz，１Ｈ，Ｃ(４）-
Ｈ）；４.２７（ｄｄ，Ｊ＝８.２Ｈz,Ｊ＝１.５Ｈz，１
Ｈ，Ｃ(５）-Ｈ）；４.６５（ｄｄ，Ｊ＝１.５Ｈz,Ｊ＝
３.５Ｈz，１Ｈ，Ｃ(７）-Ｈ）；５.３４（ｄ，Ｊ＝３.
５Ｈz,１Ｈ，Ｃー(７）-ＯＨ）；６.７０，７.１１，７.
２５（各ｍ，１０Ｈ，Ｃ6Ｈ5）。
【０１３６】Ｃ18Ｈ19ＮＯ2（２８１.４） 計算値：Ｃ ７６.８ Ｈ ６.８ Ｎ ５.０ 分析値：Ｃ ７７.０ Ｈ ６.９ Ｎ ５.０実施例 ９ （３Ｒ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｒ）ー３ーヒドロキシー５ーヒドロキ
シメチルフェニルー１ーメチルー４ーフェニルピロリジンー
２ーオン［(＋)-クラウゼンアミド］
【０１３７】
【化４０】
【０１３８】１２.２５ｍｌの純粋なテトラヒドロフラ
ン及び３.２５ｍｌの純粋なヘキサメチルリン酸トリア
ミド中の０.４４ｇ（１.５７ミリモル）の実施例８の標
題の化合物の溶液をフラスコ中に入れ、真空中であぶ
り、そして高純度窒素で覆い、そしてー７０℃に冷却し
た。この温度で、４.５ｍｌの純粋なＴＨＦ／ヘキサン
中の０.００３８モルのＬＤＡの溶液（２ｍｌのＴＨＦ
中の０.５５３ｍｌのジイソプロピルアミンに、２.６ｍ
ｌのｎ-ブチルリチウムの１.５Ｎヘキサン溶液をー２０
℃ないし０℃で添加することによって製造した）を滴加
した。混合物をー７０℃ないしー６０℃でさらに１時間
撹拌し、０.１３ｍｌの新たに蒸留された亜リン酸トリ
メチル（少量の純粋なテトラヒドロフラン中に溶かし
た）を加え、そして純粋な酸素（Ｈ2ＳＯ4及びＰ4Ｏ10
上で乾燥した）を導入した（５０ー１００ｍｌ／分）。
ＤＣチェック（ＳｉＯ2；ＥＡ／ＭｅＯＨ：２／１；標
題の化合物にたいしてＲf＝０.３そして出発物質にたい
してＲf＝０.３７、メサーズ．メルク、ダルムシュタッ
ト（Ｍessrs．Ｍerck，Ｄarmstadt）のモリブダトリン
酸スプレー試薬で着色）によってもはや（生成物／出発
物質）の比率が変化しなくなるとすぐに（２ー３時
間）、混合物を、氷で冷やしながら１５ｍｌの０.５Ｎ
ＨＣｌ上に注ぎ、そして、もし必要ならば、ｐＨ３ない
しｐＨ４まで酸性化した。
【０１３９】相を分離し、そして水相を１０ｍｌの酢酸
エチルで４回抽出した。併合した有機抽出物を１０ｍｌ
の水で３回洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そしてロータ
リーエバポレーター中で蒸発させた。残査を５ー１０ｍ
ｌのエーテル中に入れ、そして結晶化が始まるまで撹拌
し、そして、落下点においてもはや濁り度が観察されな
くなるまで、多量のペンタンを撹拌しながらゆっくりと
加えた。混合物を冷蔵庫中に一晩放置し、そして吸引濾
過した。すると、約０.４ｇの粗な固体が得られ、これ
は、標題の化合物以外に、約３５ー４０％の出発物質を
含んでいた。精製のために、それをメタノールから２回
再結晶した。すると、標題の化合物が純度約９５％で得
られる。アルミナ（中性）上でのクロマトグラフィーに
よって、少ない損失で純粋な出発物質の回収が進む。こ
の目的のために、粗生成物をシリカゲルに吸着させる
（暖かいＭｅＯＨへの溶解、５重量部のシリカゲルの添
加、ロータリーエバポレーター中で蒸発、そしてさら
に、乾いた粉末のメタノールのない生成物が生じるま
で、ロータリーエバポレーター中での酢酸エチルとの数
回の蒸発）。吸着物をＡｌ2Ｏ3（中性、５０重量部）の
カラムに仕込み、そして出発物質を酢酸エチルで最初に
溶出させる（フラッシュクロマトグラフィー、ＤＣ及び
分析ＨＰＬＣでのチェック）。次に、標題の化合物を、
酢酸エチル／メタノール混合物（４０／１、２０／１そ
して次に１０／１）で溶出させる。エーテルで結晶化を
開始し、結晶を水で良く撹拌し、そして吸引濾別し、そ
して高真空中（３０ー４０℃、２４時間）で乾燥する
と、０.２２ｇ（理論量の４６.１％）の２３６ー７.５
℃（信頼すべき（±）ークラウゼンアミド：２３６ー７
℃）の（＋）-クラウゼンアミド（水和物は１／４モル
のＨ2Ｏを含む）が得られた。約９８％純度（1Ｈ-ＮＭ
Ｒによれば、それは約２％の出発物質を含む）。０.１
ｇの純粋な出発物質を回収することが可能であった。
【０１４０】［α］20＝＋１２３.１９（Ｃ＝０.４６，
ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ＝９／１容量％） ＩＲ（ＫＢr）：ν＝３４０２，３３２１，１６８９ｃ
ｍ-1 1 ＨーＮＭＲ（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ）：δ＝３．０
１，（ｓ，３Ｈ，Ｎ-ＣＨ3）；３.５０（ｄｄ，Ｊ＝８
Ｈz，Ｊ＝１０.５Ｈz，１Ｈ，Ｃ(４）-Ｈ）；３.８２
（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈz，Ｊ＝７Ｈz，１Ｈ，Ｃ(３）-
Ｈ）；４.３０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈz，Ｊ＝２Ｈz，１Ｈ，
Ｃ(５）-Ｈ）；４.６５（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈz，Ｊ＝３Ｈ
z，１Ｈ，Ｃ(７）-Ｈ）；５.３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈz，１
Ｈ Ｃ(３）-ＯＨ）；５.４５（ｄ，Ｊ＝３Ｈz，１Ｈ
Ｃ(７）-ＯＨ）；６.６１ー６.６４（ｍ，２Ｈ，芳香族
Ｈ）；７.０３−７.２８（ｍ，８Ｈ，芳香族Ｈ）。
【０１４１】 Ｃ18Ｈ19ＮＯ3＋１／４Ｈ2Ｏ（３１５.３７） 計算値：Ｃ ７１.６ Ｈ ６.５ 分析値：Ｃ ７１.６ Ｈ ６.４
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/28 Ｃ０７Ｄ 207/28 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ボルフガング・ハルトビツヒ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・パールケシユトラーセ３

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（ＩＩ） 【化１】 式中、 Ｒ1は、６ないし１４の炭素原子を持ち、そして、各々
    が８までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及びア
    ルキルチオ、各々が６ないし１２の炭素原子を持つアリ
    ール、アリールオキシ及びアリールチオ、７ないし１４
    の炭素原子を持つアラルキル、ハロゲン、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
    トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ
    ル、８までの炭素原子を持つアルコキシカルボニル、ス
    ルホ、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、８まで
    の炭素原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキシルま
    たは式 【化２】 ここにおいて、 Ｒ3及びＲ4は、同一または異なっており、そして、水
    素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし１４の
    炭素原子を持つアリール、７ないし１４の炭素原子を持
    つアラルキル、７までの炭素原子を持つアシル、６まで
    の炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスルホ
    ニルまたはトリルスルホニルを表す、の基の中の同一の
    または異なった置換基によって五置換までされていても
    良いアリルを表すか、あるいは、 フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ
    ル、ピリダジニル、キノリルまたはイソキノリルよりな
    るグループ中の複素環を表し、そして、これらの環は、
    各々が６までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及
    びアルキルチオ、ハロゲン、フェニル、ニトロ、シアノ
    及びＲ3及びＲ4が上で与えられた意味を持つ式 【化３】 の基の中の同一のまたは異なった置換基によって三置換
    までされていても良い、あるいはＲ1は、１０までの炭
    素原子を持ち、そして、ハロゲン、６ないし１２の炭素
    原子を持つアリール、フリル、チエニル、ピリジル、ピ
    リミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソ
    キノリル、ヒドロキシル、各々が６までの炭素原子を持
    つアルコキシ及びアルキルチオ、カルボキシル、６まで
    の炭素原子を持つアルコキシカルボニル、スルホ、６ま
    での炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスル
    ホニル、トリルスルホニルまたは式 【化４】 ここにおいて、 Ｒ5及びＲ6は、同一または異なっており、そして、水
    素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし１２の
    炭素原子を持つアリール、７ないし１４の炭素原子を持
    つアラルキル、７までの炭素原子を持つアシル、６まで
    の炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスルホ
    ニルまたはトリルスルホニルを表すか、またはここにお
    いて、 Ｒ5及びＲ6は、窒素原子とともに、ピロリジノ、ピペリ
    ジノ、ピペラジノ、モルホリノ及びチオモルホリノより
    なるグループ中の環を形成し、そして、この環が、４ま
    での炭素原子を持つアルキルまたはフェニルによって置
    換されていても良い、の基によって置換されていても良
    い、直鎖の、分岐した、または環式のアルキルまたはア
    ルケニルを表し、そして、 Ｒ2は、８までの炭素原子を持つ直鎖の、分岐した、ま
    たは環式のアルキルを表し、そして、 Ｒ7は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐し
    たアルキルを表し、そして、 ジヒドロピラジン環の３の炭素原子はＳ−立体配置を持
    ちそして６の炭素原子はＲ−立体配置を持ち、そして、
    側鎖の１の炭素原子は、もしＲ1がＣＨ2ＣＯＯＲ2基よ
    りも高い優先権を持つならばＳ−立体配置を持ち、もし
    Ｒ1がＣＨ2ＣＯＯＲ2基よりも低い優先権を持つならば
    Ｒ−立体配置を持つ、のジヒドロピラジン。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化５】 式中、 Ｒ1は、６ないし１４の炭素原子を持ち、そして、各々
    が８までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及びア
    ルキルチオ、各々が６ないし１２の炭素原子を持つアリ
    ール、アリールオキシ及びアリールチオ、７ないし１４
    の炭素原子を持つアラルキル、ハロゲン、トリフルオロ
    メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
    トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ
    ル、８までの炭素原子を持つアルコキシカルボニル、ス
    ルホ、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、８まで
    の炭素原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキシルま
    たは式 【化６】 ここにおいて、 Ｒ3及びＲ4は、同一または異なっており、そして、水
    素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし１４の
    炭素原子を持つアリール、７ないし１４の炭素原子を持
    つアラルキル、７までの炭素原子を持つアシル、６まで
    の炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスルホ
    ニルまたはトリルスルホニルを表す、の基の中の同一の
    または異なった置換基によって五置換までされていても
    良いアリルを表すか、あるいは、 フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ
    ル、ピリダジニル、キノリルまたはイソキノリルよりな
    るグループ中の複素環を表し、そして、これらの環は、
    各々が６までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及
    びアルキルチオ、ハロゲン、フェニル、ニトロ、シアノ
    及びＲ3及びＲ4が上で与えられた意味を持つ式 【化７】 の基の中の同一のまたは異なった置換基によって三置換
    までされていても良い、あるいはＲ1は、１０までの炭
    素原子を持ち、そして、ハロゲン、６ないし１２の炭素
    原子を持つアリール、フリル、チエニル、ピリジル、ピ
    リミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソ
    キノリル、ヒドロキシル、各々が６までの炭素原子を持
    つアルコキシ及びアルキルチオ、カルボキシル、６まで
    の炭素原子を持つアルコキシカルボニル、スルホ、６ま
    での炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスル
    ホニル、トリルスルホニルまたは式 【化８】 ここにおいて、 Ｒ5及びＲ6は、同一または異なっており、そして、水
    素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし１２の
    炭素原子を持つアリール、７ないし１４の炭素原子を持
    つアラルキル、７までの炭素原子を持つアシル、６まで
    の炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスルホ
    ニルまたはトリルスルホニルを表すか、またはここにお
    いて、 Ｒ5及びＲ6は、窒素原子とともに、ピロリジノ、ピペリ
    ジノ、ピペラジノ、モルホリノ及びチオモルホリノより
    なるグループ中の環を形成し、そして、この環が、４ま
    での炭素原子を持つアルキルまたはフェニルによって置
    換されていても良い、の基によって置換されていても良
    い、直鎖の、分岐した、または環式のアルキルまたはア
    ルケニルを表し、そして、 Ｒ2は、８までの炭素原子を持つ直鎖の、分岐した、ま
    たは環式のアルキルを表し、そして、 Ｒ7は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐し
    たアルキルを表し、そして、 ジヒドロピラジン環の３の炭素原子はＳ−立体配置を持
    ちそして６の炭素原子はＲ−立体配置を持ち、そして、
    側鎖の１の炭素原子は、もしＲ1がＣＨ2ＣＯＯＲ2基よ
    りも高い優先権を持つならばＳ−立体配置を持ち、もし
    Ｒ1がＣＨ2ＣＯＯＲ2基よりも低い優先権を持つならば
    Ｒ−立体配置を持つ、のジヒドロピラジンの製造法であ
    って、 式（ＩＩＩ） 【化９】 式中、 Ｒ7は上で与えられた意味を持ち、そしてジヒドロピラ
    ジン環の３の炭素原子はＲ−立体配置を持つ、の化合物
    を、最初に強い塩基性の金属−有機化合物と反応させ
    て、この金属−有機化合物の金属によって６の位置が一
    置換された（III）の誘導体を作り、 次にこれらの金属誘導体を、不活性溶媒中で、Ｒ1及び
    Ｒ2は上で与えられた意味を持つ一般式（IV） 【化１０】 のシス置換されたアクリル酸エステルと反応させ、そし
    て最後に酸で中和することを特徴とする製造法。
  3. 【請求項３】 活性成分として、一般式 【化１１】 式中、 Ｒ′は水素またはメチルを表し、 Ｒ″は水素またはヒドロキシルを表し、 Ｒ1は、４までの炭素原子を持つアルキルまたはアルコ
    キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、
    ニトロ、シアノ、４までの炭素原子を持つアルコキシカ
    ルボニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、４
    までの炭素原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキシ
    ルまたは式 【化１２】 ここにおいて、 Ｒ3及びＲ4は、同一または異なっており、そして、水
    素、４までの炭素原子を持つアルキル、フェニル、ベン
    ジルまたはアセチルを表す、の基によって置換されてい
    ても良いフェニルを表し、あるいは、 フリル、チエニルまたはピリジルを表すか、または、６
    までの炭素原子を持ち、そしてフルオロ、クロロ、ブロ
    モ、フェニル、チエニル、ピリジル、フリルまたは４ま
    での炭素原子を持つアルコキシによって置換されていて
    も良い、直鎖の、分岐した、または環式のアルキルを表
    し、そして、 Ｒ″はα−ヒドロキシベンジルまたは式ＣＯ2Ｒ2の基を
    表し、ここでＲ2は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、
    または分岐したアルキルを表し、そして、 式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配置を持ち、そし
    て４の位置の置換基Ｒ1は、５の位置の置換基ＣＯＯＲ2
    に関してシス立体配置を持つ、の化合物を含んでなる低
    酸素症からの保護薬または抗記憶喪失薬。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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AT391692B (de) * 1989-04-24 1990-11-12 Fleischhacker Wilhelm Dr Enantiomerenreine, in position 1 alkylierte 5-oxo-2-pyrrolidinpropansaeuren und deren ester, deren herstellung und verwendung
DE3927370A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von clausenamid und neoclausenamid und deren derivate
DE3927367A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von dehydrocycloclausenamid und dessen derivate in der racemischen form und als optisch aktive (+) oder (-)-enantiomere
FR2681640B1 (fr) * 1991-09-25 1993-11-19 Snecma Turbomachine a aubes de stator a calage variable.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62181250A (ja) * 1984-08-24 1987-08-08 チヤイニ−ズ・アカデミ−・オブ・メデイカル・サイエンシ−ズ 新規なδ―ブチロラクタム、その製法及びその製薬学的組成物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR51M (ja) * 1960-06-03 1960-11-28
US4296110A (en) * 1980-10-28 1981-10-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antihypertensive I-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids
DE3632589A1 (de) * 1985-10-18 1987-04-23 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von (gamma)-butyrolactamen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62181250A (ja) * 1984-08-24 1987-08-08 チヤイニ−ズ・アカデミ−・オブ・メデイカル・サイエンシ−ズ 新規なδ―ブチロラクタム、その製法及びその製薬学的組成物

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