JPS6322066A - ４，５−二置換γ−ブチロラクタムの純粋な鏡像体、それらの製造法及びそれらの用途 - Google Patents

４，５−二置換γ−ブチロラクタムの純粋な鏡像体、それらの製造法及びそれらの用途

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JPS6322066A
JPS6322066A JP62120333A JP12033387A JPS6322066A JP S6322066 A JPS6322066 A JP S6322066A JP 62120333 A JP62120333 A JP 62120333A JP 12033387 A JP12033387 A JP 12033387A JP S6322066 A JPS6322066 A JP S6322066A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４，５−二置換γ−ブチロラクタムの純粋な
鏡像体、それらの製造法、及び薬物活性化合物のための
中間体としてのそれらの用途に関する。
本発明は、一般式（１＞ “°“Ｒ’　　　　　　　　　（１） 式中、 Ｒ１は、６ないし１４の炭素原子を持ぢ、そして、各々
が８までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及びア
ルキルチオ、各々が６ないし１２の炭素原子を持つアリ
ール、アリールオキシ及びアリールチオ、７ないし１４
の炭素原子を持つアラルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ
ル、８までの炭素原子を持つアルコキシカルボニル、ス
ルホ、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、８まで
の炭素原子を持つアルキルスルボニル、ヒドロキシルま
たは式 ％式％ Ｒ３及びＲ４は、同一または異なっており、そして、水
素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし１２の
炭素原子を持つアリール、７ないし１４の炭素原子を持
つアラルキル、７までの炭素原子を持つアシル、６まで
の炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスルホ
ニルまたはトリルスルホニルを表す、 の基の中の同一のまたは異なった置換基によって三置換
までされていても良いアリールを表すか、あるいは、 フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル
、ピリダジニル、キノリルまたはイソキノリルよりなる
グループ中の複素環を表し、そして、これらの環は、各
々が６までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及び
アルキルチオ、ハロゲン、フェニル、ニトロ、シアノ及
びＲ３及びＲ４が上で与えられた意味を持つ式 の基の中の同一のまたは異なった置換基によって三置換
までされていても良い、あるいは、Ｒ１は、１０までの
炭素原子を持ち、そして、ハロゲン、６ないし１４の炭
素原子を持つアリール、フリル、チェニル、ピリジル、
ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イ
ソキノリル、ヒドロキシル、各々が６までの炭素原子を
持つアルコキシ及びアルキルチオ、カルボキシル、６ま
での炭素原子を持つアルコキシカルボニル、スルホ、６
までの炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、トリルスルホニルまたは式 Ｒ５ Ｎ Ｒに こにおいて、 Ｒ５及びＲ６は、同一または異なっており、そして、水
素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし１２の
炭素原子を持つアリール、７ないし１４の炭素原子を持
つアラルキル、７までの炭素原子を持つアシル、６まで
の炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスルホ
ニルまたはトリルスルホニルを表すか、または、 ここにおいて、 Ｒ５及びＲ６は、窒素原子とともに、ピロリジノ、ピペ
リジノ、ピペラジノ、モルホリノ及びチオモルホリノよ
りなるグループ中の環を形成し、そして、この環が、４
までの炭素原子を持つアルキルまたはフェニルによって
置換されていても良い、 の基によって置換されていても良い、直鎖の、分岐した
、または環式のアルキルまたはアルケニルを表し、そし
て、 Ｒ２は、８までの炭素原子を持つ直鎖の、分岐した、ま
たは環式のアルキルを表し、そして、　式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配置を持ち、そし
て４の位置の置換基Ｒ＋は、５の位置の置換基Ｃ０ＯＲ
”に関してシス立体配置を持つ、 の４，５−二置換γ−ブチロラクタムの純粋な鏡像体を
提供する。
一般式（１）の好ましい化合物は、 式中、 Ｒ′は、各々が６までの炭素原子を持つアルキル及びア
ルコキシ、メチルチオ、フェニル、フェノキシ、ベンジ
ル、フルオロ、り四ツ、ブロモ、イオド、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、６までの炭
素原子を持つアルコキシカルボニル、フェニルスルホニ
ル、トリルスルホニル、６までの炭素原子を持つアルキ
ルスルホニル、ヒドロキシル及び式 ％式％ Ｒコ及びＲ４は、同一または異なっており、そして、水
素、６までの炭素原子を持つアルキル、フェニル、ベン
ジル、アセチル、エチルカルボニル、ベンゾイル、４ま
での炭素原子を持つアルキルスルホニル、トリルスルホ
ニルまたはフェニルスルホニルを表す、 の基の中の同一のまたは異なった置換基によって三置換
までされていても良いフェニルまたはナフチルを表すか
、あるいは、 フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル及
びイソキノリルよりなるグループ中の複素環を表し、そ
して、これらの環は、４までの炭素原子を持つアルキル
またはアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ
、シアノまたはＲ３及びＲ４が上で与えられた意味を持
つ式 の基によって置換されていても良い、あるいは、 Ｒ＋は、８までの炭素原子を持ち、そして、フルオロ、
クロロ、ブロモ、フェニル、フリル、チェニル、ピリジ
ル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ヒドロキシ
ル、４までの炭素原子を持つアルコキシまたはアルキル
チオ、４までの炭素原子を持つアルコキシカルボニル、
４までの炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニル
スルホニル、トリルスルホニルまたは式 Ｒ４ Ｎ Ｒ・ ここにおいて、 Ｒ５及びＲＩは、同一または異なっており、そして、水
素、６までの炭素原子を持つアルキル、フェニル、ベン
ジル、アセチル、エチルカルボニル、ベンゾイル、４ま
での炭素原子を持つアルキルスルホニル、トリルスルホ
ニルまたはフェニルスルホニルを表すか、または、 ここにおいて、 Ｒ５及びＲＩは、窒素原子とともに、ピロリジノ、ピペ
リジノ、Ｎ−メチル−またはＮ−フェニル−ピペラジノ
、またはモルホリノよりなるグループ中の環を形成する
、 の基によって置換されていても良い、直鎖の、分岐した
、または環式のアルキルを表し、そして、 Ｒ２は、６までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐し
たアルキルを表し、そして、式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配置を持ち、そし
て４の位置の置換基Ｒ１は、５の位置の置換基ＣＯＯＲ
２に関してシス立体配置を持つ 化合物である。
特に好ましいのは、 一般式（１） 式中、 Ｒ１は、４までの炭素原子を持つアルキルまたはアルコ
キシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニ
トロ、シアノ、４までの炭素原子を持つアルコキシカル
ボニル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、４ま
での炭素原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキシル
または式 ％式％ Ｒ３及びＲ４は、同一または異なっており、そして、水
素、４までの炭素原子を持つアルキル、フェニル、ベン
ジルまたはアセチルを表す、 の基によって置換されていても良いフェニルを表し、あ
るいは、 フリル、チェニルまたはピリジルを表すか、または、６
までの炭素原子を持ち、そしてフルオロ、クロロ、ブロ
モ、フェニル、チェニル、ピリジル、フリルまたは４ま
での炭素原子を持つアルコキシによって置換されていて
も良い、直鎖の、分岐した、または環式のアルキルを表
し、そして、 Ｒ２は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐し
たアルキルを表し、そして、式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配置を持ち、そし
て４の位置の置換基Ｒ１は、５の位置の置換基Ｃ０ＯＲ
”に関してシス立体配置を持つ、 の化合物である。
同様にして、一般式（１） 式中、 ＲＩは、６ないし１４の炭素原子を持ち、そして、各々
が８までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及びア
ルキルチオ、各々が６ないし１２の炭素原子を持つアリ
ール、アリールオキシ及びアリールチオ、７ないし１４
の炭素原子を持つアラルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ
ル、８までの炭素原子を持つアルコキシカルボニル、ス
ルホ、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、８まで
の炭素原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキシルま
たは式 Ｒコ Ｎ ここにおいて、 Ｒｓ及びＲ４は、同一または異なっており、そして、水
素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし１２の
炭素原子を持つアリール、７ないし１４の炭素原子を持
つアラルキル、２ないし７の炭素原子を持つアシル、６
までの炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルス
ルホニルまたはトリルスルホニルを表す、の基の中の同
一のまたは異なったＭｔＡ基によって三置換までされて
いても良いアリールを表すか、あるいは。
フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル
、ピリダジニル、キノリルまたはイソキノリルよりなる
グループ中の複素環を表し、そして、これらの環は、各
々が６までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及び
アルキルチオ、ハロゲン、フェニル、ニトロ、シアノ及
びＲ２及びＲ４が上で与えられた意味を持つ式 の基の中の同一のまたは異なった置換基によって三置換
までされていても良い、あるいは、Ｒ１は、１０までの
炭素原子を持ち、そして、ハロゲン、６ないし１４の炭
素原子を持つアリール、フリル、チェニル、ピリジル、
ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イ
ソキノリル、ヒドロキシル、各々が６までの炭素原子を
持つアルコキシ及びアルキルチオ、カルボキシル、６ま
での炭素原子を持つアルコキシカルボニル、スルホ、６
までの炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、トリルスルホニルまたは式 ％式％ Ｒ５及びＲ６は、同一または異なって おり、そして、水素、８までの炭素原 子を持つアルキル、６ないし１２の炭 素原子を持つアリール、７ないし１４ の炭素原子を持つアラルキル、７まで の炭素原子を持つアシル、６までの炭 素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルスルホニル
またはトリルスルホニ ルを表すか、または、 ここにおいて、 Ｒ５及びＲ６は、窒素原子とともに、 ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ及び
チオモルホリノよりな るグループ中の環を形成し、そして、 この環が、４までの炭素原子を持つア ルキルまたはフェニルによって置換さ れていても良い、 の基によって置換されていても良い、直鎖の、分岐した
、または環式のアルキルまたはアルケニルを表し、そし
て、 Ｒ２は、８までの炭素原子を持つ直鎖の、分岐した、ま
たは環式のアルキルを表し、そして、式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配置を持ち、そし
て４の位置の置換基Ｒ１は、５の位置の置換基ＣＯＯＲ
２に関してシス立体配置を持つ、 の４，５−二置換γ−ブチロラクタムの純粋な鏡像体の
製造法であって、 一般式（ＩＩ） 式中、 ＲＩ及びＲ２は上で与えられた意味を持ち、そして、 Ｒ７は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐し
たアルキルを表し、 ■におけるジヒドロピラジン環の６の炭素原子はＲ−立
体配置を持ち、（ＩＩ）におけるピラジン環の３の炭素
原子はＳ−立体配置を持ち、そして、１°の炭素原子は
、もしＲ１がＣＨ２Ｃ０ＯＲ”基よりも高い優先権（ｐ
ｒｉｏｒｉｔｙ）を持つならばＳ−立体配置を持ち、も
しＲ１がＣＨ，ＣＯＯＲ２基よりも低い優先権を持つな
らばＲ−立体配置を持つ、 のジヒドロピラジンを、最初に不活性溶媒中で酸で加水
分解し、次に生じた酸性のアミノ酸塩と塩基から不活性
溶媒中で遊離のアミノ酸を製造し、そして遊離の酸は次
に環化（ｃｙｃｌｉｚｅ）されることを特徴とする製造
法が見いだされた。
出発物質として、（３Ｓ、６Ｒ，１’５）−２，５−ジ
メトキシ−６−イソプロビルー３−（２°−メトキシカ
ルボニル−１′−フェニル）−エチル−３，６−ジしド
ロー１，４−ピラジンを用いる場合には、この方法は、
下記の式によって表される： Ｃ，Ｈ。
適切な溶媒は、反応条件下で変化しない一般の不活性溶
媒である。これらは、好ましくは、水、あるいはアルコ
ール例えばメタノール、エタノール、プロパツールまた
はイソプロパツール、あるいはエーテル例えばジエチル
エーテル、ジオキサンまたはテトラしドロフラン、ある
いは塩素化炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホルム
または四塩化炭素、あるいはまた、述べられた溶媒の混
合物である。
加水分解のための適切な酸は、無機酸例えば塩酸、臭酸
、硫酸またはリン酸、あるいは有機カルボン酸またはス
ルホン酸例えばメタン−、エタン−、トルエン−または
ベンゼンスルホン酸、または酢酸またはプロピオン酸で
ある。
特に好ましくは、加水分解は、塩化水素を酸として水ま
たはアルコール溶液中で実施される。
加水分解は、一般に、０℃ないし＋１００℃、好ましく
は＋２０℃ないし＋６０℃の温度で実施される。
一般には、この方法は、常圧下で実施される。
しかしながら、この方法を、昇圧または減圧下で実施す
ることもできる。
加水分解で得られるグルタミン酸塩は、単離可能である
。しかしながら、アミノ酸塩を精製せずに直接さらに処
理する事が、有利である事がここに証明された。
アミノ酸を遊離するためには、塩を、不活性溶媒中で塩
基で処理する。
ここにおける適切な溶媒は、反応条件下で変化しない一
般の不活性溶媒である。これらは、好ましくは、水、あ
るいはアルコール例えばメタノール、エタノール、プロ
パツールまたはインプロパツール、あるいはエーテル例
えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロ
フラン、あるいはアセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、あるいはへキサメチルリン酸トリアミド、あるいは
述べられた溶媒の混合物を含む。
適切な塩基は、一般的な塩基性化合物である。
これらは、好ましくは、無機塩基、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化
バリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土金属水
酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム
または炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、ある
いは、アンモニア、もしくは、アンモニアから誘導され
た有機アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルアミンのようなジーまたはトリアルキルアミン、
あるいは、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリ
ンまたはルチジンの、ようなその他の第三アミンを含む
。
好ましくは、水またはアルコール溶液中のアンモニアま
たはトリエチルアミンが塩基として用いられる。
アミノ酸塩の塩基での処理は、−ＪＲに、０℃ないし＋
１００℃、好ましくは、＋２０℃ないし＋４０℃の温度
範囲で実施される。
−ｍには、この反応は、常圧下で実施される。
この方法を、昇圧または減圧下で実施することもできる
。
遊離のアミノ酸は、単離可能である。しかしながら、−
ｍに、アミノ酸を単離せずに直接さらに処理する事が、
有利である事が証明された。
遊離アミノ酸塩の環化は、一般に、溶媒なしで＋５０℃
ないし＋２００″Ｃ１好ましくは、＋７０°Ｃないし＋
１２０℃の温度範囲で実施される。
環化け、常圧下で、昇圧下でまたは減圧下で実施するこ
とができる。一般には、常圧が用いられる。
本発明による方法は、例えば、ジヒドロピラジンを塩酸
水で処理し、次に生成するグルタミン酸塩を単離しそし
て精製せずにアンモニア水で処理し、そして次に遊離の
アミノ酸塩を単難しそして溶媒なしで例えばバルブチュ
ーブ中で加熱するような方法で実施することができる。
出発物質として使用される一般式（ｎ）Ｒ’　　　　　
　　　　（ＩＩ　） 式中、 Ｒ’は、６ないし１４の炭素原子を持ち、そして、各々
が８までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及びア
ルキルチオ、各々が６ないし１２の炭素原子を持つアリ
ール、アリールオキシ及びアリールチオ、７ないし１４
の炭素原子を持つアラルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメチルチオ、ニトロ、シアン、カルボキシ
ル、８までの炭素原子を持つアルコキシカルボニル、ス
ルホ、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、８まで
の炭素原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキシルま
たは式 ％式％ Ｒ３及びＲ４は、同一または異なっており、そして、水
素、８までの炭素原子を持つアルキル、６ないし１２の
炭素原子を持つアリール、７ないし１４の炭素原子を持
つアラルキル、２ないし７の炭素原子を持つアシル、６
までの炭素原子を持つアルキルスルホニル、フェニルス
ルホニルまたはトリルスルホニルを表す、の基の中の同
一のまたは異なった置換基によって三置換までされてい
ても良いアリールを表すか、あるいは、 フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル
、ピリダジニル、キノリルまたはイソキノリルよりなる
グループ中の複索環を表し、そして、これらの環は、各
々が６までの炭素原子を持つアルキル、アルコキシ及び
アルキルチオ、ハロゲン、フェニル、ニトロ、シアノ及
びＲ３及びＲ４が上で与えられた意味を持つ式 の基の中の同一のまたは異なった置換基によって三置換
までされていても良い、あるいは、Ｒ１は、１０までの
炭素原子を持ち、 そして、ハロゲン、６ないし１４の炭素原子を持つアリ
ール、フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ヒド
ロキシル、各々が６までの炭素原子を持つアルコキシ及
びアルキルチオ、カルボキシル、６までの炭素原子を持
つアルコキシカルボニル、スルホ、６までの炭素原子を
持つアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、トリル
スルホニルまたは式 ％式％ Ｒ５及びＲ“は、同一または異なっ ており、そして、水素、８までの炭 素原子を持つアルキル、６ないし １２の炭素原子を持つアリール、フ ないし１４の炭素原子を持つアラル キル、７までの炭素原子を持つアシ ル、６までの炭素原子を持つアルキ ルスルホニル、フェニルスルホ゛ニル またはトリルスルホニルを表すか、 または、 ここにおいて、 Ｒ５及びＲ６は、窒素原子とともに、 ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジ ノ、モルホリノ及びチオモルホリノ よりなるグループ中の環を形成し。
そして、この環が、４までの炭素原 子を持つアルキルまたはフェニルに よって置換されていても良い、 の基によって置換されていても良い、直鎖の、分岐した
、または環式のアルキルまたはアルケニルを表し、そし
て、 Ｒ２は、８までの炭素原子を持つ直鎖の、分岐した、ま
たは環式のアルキルを表し、そして、 Ｒ７は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐し
たアルキルを表し、そして、ジヒドロピラジン環の３の
炭素原子はＳ−立体配置を持ちそして６の炭素原子はＲ
−立体配置を持ち、そして、側鎖の１の炭素原子は、も
しＲ１がＣＨ２ＣＯＯＲ２基よりも高い優先権を持つな
らばＳ−立体配置を持ち、もしＲ１がＣＨ２ＣＯＯＲ”
基よりも低い優先権を持つならばＲ−立体配置を持つ、 のジヒドロピラジンは新規であり、そして、一般式（Ｉ
ＩＩ） 式中、　　　゛ Ｒ？は上で与えられた意味を持ち、そしてジヒドロピラ
ジン環の３の炭素原子はＲ−立体配置を持つ、 の化合物を、最初に強い塩基性の金属−有機化合物と反
応させて、この金属−有機化合物の金属によって６の位
置が一置換された（Ｉ［）の誘導体を作り、 次にこれらの金属誘導体を、不活性溶媒中で、ＲＩ及び
Ｒ２は上で与えられた意味を持つ一般式のシス置換され
たアクリル酸エステルと反応させ、そして最後に酸で中
和することによって製造することができる。
２−アミノ酸またはセリーンの純粋な鏡像体が、アルキ
ル化またはカルボニル化合物との反応によってタイプ■
のラクティムエーテルから得られることが、ＤＯ８（ド
イツ公開特許明細書）第２，９３４．２５２号から公知
である。
タイプ（ＩＩＩ）のラクティムエーテルは、トランス置
換α、β−不飽和カルボン酸エステルで、２゜３−スレ
オアミノ酸を、そして、これらから、４゜５−トランス
置換γブチロラクタムを与える事も公知である［ケム、
スクリプタ（Ｃｂｃ鵡、　５ｃｒｉｐｔａ）２５巻、１
０５頁（１９８５）］。
現在の知識水準の下では、タイプ（ＩＶ）のシス置換α
−：β−不飽和カルボン酸エステルが、選択的にタイプ
（１）のラクティムエーテルと反応して、それがまた式
（Ｉ）のシス構造を持つγ−ブチロラクタムの純粋な鏡
像体のための前駆体を代表するタイプ（ｎ）のジヒドロ
ピラジンの純粋な鏡像体を与えるだろうという事は、予
測されなかった。
出発物質として、（３Ｒ）−２，５−ジメトキシー３−
イソプロピル−３，６−シヒドロー１．４−ピラジンと
シス桂皮酸メチルを用いる場合には、この方法は、下記
の式によって表される； Ｃｍ　Ｈｓ 出発物質として用いられる一般式（Ｉ［［）の化合物は
公知である［ＤＯＳ　（ドイツ公開特許明細書）第２，
９３４，２５２号コ。
出発物質として用いられる一般式（■）のアクリル酸エ
ステルは、公知であるか、または公知の方法で（例えば
、ホーベン−ウィル［Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ］、“有
機化学の方法”　［“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒ
ｇａｎｉｓａｈｅｎ　Ｃｂｅｍｉｅ’　］　、４４版５
７１ｂ巻、７２８頁以降参照）製造することができる。
適切な溶媒は、反応条件下で変化しない一般の不活性有
機溶媒である。これらは、好ましくは、エーテル例えば
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
グリコールモノ−またはジメチルエーテル、あるいはア
ミド例えばジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミ１；またはジメチルアセトアミド、あるいはジ
メチルスルホキサイドを含む。述べられた溶媒の混合物
を使うことも可能である。
適切な強度に塩基性の金属−有機化合物は、−毀のアル
カリ金属−有機化合物である。これらは、好ましくは、
アルカリ金属アルコレート例えばナトリウムメチラート
、カリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウ
ムエチラートまたはカリウムターシャリ−ブチラード、
あるいはリチウム有機化合物例えばｎ−１ｉｓｏ−また
はｔｅｒ　ｔ−ブチルリチウムまたはフェニルリチウム
、あるいはアルカリ金属アミド例えばナトリウムアミド
、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチ
ルピペリジドまたはナトリウムビス−（トリメチルシリ
ル）−アミドを含む。
中和のための適切な酸は、一般の無機または有機酸であ
る。これらは、好ましくは、無機酸例えば塩酸、臭酸、
硫酸またはリン酸、あるいは有機カルボン酸またはスル
ホン酸例えばｉ！Ｉ酸、プロピオン酸、酒石酸またはク
エン酸、及びメタンスルホン酸またはエタンスルホン酸
を含む。
この方法は、一般に、−８０℃ないし０℃、好ましくは
、−７０℃ないし一２０℃の温度範囲で実施される。
一般には、この方法は、常圧下で実施される。
この方法を、昇圧または減圧下で実施することもできる
。
もし、３の炭素原子がＲ−立体配置を持つ２，５−ジメ
トキシ−３−イソプロピル−３，６−シヒドロー１．４
−ピラジンの代わりに、出発物質として対応するＳ−鏡
像体を使えば、予想どうり、（６Ｓ）。
（３Ｒ）、（１“Ｒ）−立体配置を持つ化合物■が形成
される。
本発明による式（１）の４，５−二置換γ−ブチロラク
タムの純粋な鏡像体は、薬物活性化合物のための価値あ
る中間物である。
例えば、ヨーロッパ特許明細書第１７２，５１４号から
、クラウゼナ（Ｃ１ａｕｑｅｎａ　）ランジウム（ｌａ
ｎｓｉｕｍ　（ｆｏｕｒ）　）スキール（Ｓ　ｋｅｅｌ
ｓ　）からの水性抽出物から単離されるクラウゼンアミ
ド［（±）−（３８車）、（４Ｒ本）、（５Ｒ本）、（
７’Ｓ本）−３−ヒドロキシ−α−ヒドロキシベンジル
−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン］は
、ラセミ化合物であることが知られている１本発明によ
る４゜５−二置換γ−ブチロラクタム（１）の純粋な鏡
像体を用いて、今や、（＋）−（３Ｒ）、（４Ｓ）。
（５Ｓ）、（７Ｒ１３−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキ
シベンジル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２
−オン及び純粋な鏡像体の形の誘導体を合成することが
可能である。
式（ｎ）の化合物からステップ［Ｃ］で式（Ｘ）の化合
物を得る還元は、化合Ｔｈ（Ｖ）から化合物（ｎｂ）を
得る還元についてすでに述べられたと同じ方法で同じ条
件で実施される。
式（Ｘ）の化合物からステップ［ＤＪで式（ｌＩ［）の
化合物を得る酸化は、式（Ｉｌａ＞の化合物から式（Ｖ
）の化合物を得る酸化についてすでに述べられたと同じ
方法で同じ条件で実施される。
式（■）の出発化合物は文献から公知であるか、文献か
ら公゛知の方法によって製造することができる［ジー、
エッチ、ココラス、ダブり二一、エッチ。
ハルツング、ジェイ、アム、ケム、ソス、（Ｇ。
Ｈ，Ｃｏｃｏｌａｓ、　Ｗ、Ｈ，Ｈａｒｔｕｎｇ、　Ｊ
、　Ａｍ、　Ｃｈｅ＋＊。
Ｓｏｅ、）７９巻、５２０３頁（１９５７）：エフ。
ジマルコウスキイ、ビー、パチャリイ、ケム、ベリ、　
　（Ｆ、　Ｚｙｍｉｌｋｏｗｓｋｉ、　Ｐ、　Ｐａｃｈ
ａｌｙ、　Ｃｈｅｗ。
Ｂｅｒ、）１００巻、１１３７頁（１９６７）］。
動物実験において、（＋）−クラウゼンアミドは、脳の
低酸素症に対する著しい保護効果並びに著しい抗記憶喪
失効果を持っていた。これらの効果は、脳の治療学及び
ヌートロビックス（ｎｏｏｔｒ。
ｐｉｅｓ）の分野で構造的に最も密接に関連した化合物
であるビラセタムの効果よりも明らかにずっと強力であ
った。
ＣＨｚ　　Ｃｏ　　ＮＨｚ 高い投薬蓋において、動物は、なんらの顕著な挙動の変
化を示さなかった。かくして、低酸素症に対する保護効
果は、明らかに、低い酸素要求を生じ得る非特異性の鎮
静作用によるものではない。
この化合物の急性毒性は、非常に低いことがわかった。
本発明は、非毒性の、不活性な、製薬上適当な賦形剤に
加えて本発明による化合物を含む、または、本発明によ
る活性化合物からなる製薬調製物、並びにこれらの調製
物の製造法を含む。
非毒性の、不活性な、製薬上適当な賦形剤とは、あらゆ
る種類の固体状、半固体状または液状希釈剤、フィラー
または調製助剤であると理解されるべきである。
述べられるべき好ましい製薬調製物は、錠剤、コートさ
れた錠剤、カプセル、丸薬、グラニュー、座薬、溶液、
懸濁液及び乳液Ｊペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ロ
ーション、粉及びスプレーである。
錠剤、コートされた錠剤、カプセル、丸薬及びグラニュ
ーは、一種または二種以上の活性化合物に加えて、一般
的な賦形剤、例えば（ａ）フィラー及び伸展剤、例えば
澱粉、ラクトーズ、サッカローズ、グルコーズ、マニト
ール及びケイ酸、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシ
メチルセルローズ、アルジネート、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、（ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、（
ｃｌ）付加成分、例えばテングサ、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液リターダ−１例えばパラフ
ィン、及び（ｆ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム
化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール、グリ
セロールモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオ
リン及びベントナイト、及び（ｉ）潤滑剤、例えばタル
カム、カルシウム及びマグネシウムステアレート、及び
固体状ポリエチレングリコール、あるいは、（ａ）ない
しくｉ）でリストされた物質の混合物を含むことができ
る。　錠剤、コートされた錠剤、カプセル、丸薬及びグ
ラニューは、随時不透明剤を含む一般的な被覆及び外皮
で覆うことができ、そしてまた、それらが、活性化合物
だけを、あるいは優先的に、腸管のある部分において、
随時遅延して、放出するような組成にすることもできる
。このさい、埋め込み（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）化合物と
して例えば、重合物質及びワックスを使うことができる
。
活性化合物はまた、随時−または二以上の上述の賦形剤
とともに、マイクロカプセル化された形にもできる。
座薬は、活性化合物に加えで、一般的な水溶性または水
に不溶な賦形剤、例えばポリエチレングリコール、油脂
例えばココア油脂、及び高級エステル（例えばＣＩ４ア
ルコールとＣＩ！脂肪酸の）、あるいは、これらの物質
の混合物を含むことができる。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加
えζ、一般的な賦形剤、例えば動物及び植物油脂、ワッ
クス、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロー
ズ誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベン
トナイト、ケイ酸、タルカム及び酸化亜鉛、またはこれ
らの物質の混合物を含むことができる。
粉及びスプレーは、活性化合物に加えて、一般的な賦形
剤、例えばラクトーズ、タルカム、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉、または
これらの物質の混合物を含むことができる。スプレーは
、さらに、−ｉ的なプロペラント、例えば塩化フッ化炭
化水素を含むこともできる。
溶液及び乳液は、活性化合物に加えて、一般的な賦形剤
、例えば溶媒、可溶剤及び乳化剤、例えば水、エチルア
ルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸
エチル、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド、
油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシの芽の油、オ
リーブ油、サボテン油及びゴマ油、グリセロール、グリ
セロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エ
ステル、またはこれらの物質の混合物を含むことができ
る。
非経口投与のために、溶液及び乳液は、また、無菌でか
つ血と等張の形で存在することもできる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、−ｆｆｌ的な賦形剤、
例えば液状希釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、懸濁剤、例えばエトキシ化されたイ
ソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビ
トール、及びソルビタンエステル、微結晶セルローズ、
アルミニウムメタハイドロオキサイド、ベントナイト、
テングサ及びトラガカントゴム、またはこれらの物質の
混合物を含むことができる。
上述の調製物は、また、着色剤、防腐剤、並びに、臭い
及び味を改良するための添加剤、例えはペパーミントオ
イル及びユーカリ油、及び甘味料、例えばサッカリンを
も含むことができる。
治療上活性な化合物は、好ましくは、上述の薬物調製物
中に、全混合物の約０．１ないし９９．５好ましくは、
約０．５ないし９５重量パーセントの濃度で存在すべき
である。
上述の薬物調製物は、また、本発明による化合物に加え
て、他の薬用活性化合物を含むこともできる。
上述の薬物調製物は、一般的なやり方で、公知の方法に
よって、例えば、−または複数の活性化合物を−または
複数の賦形剤と混合することによって製造される。
静脈投与の場合には、効果的な結果を達成するためには
、体重に関して約０．００１ないしＩＬｌ１ｇ／ｋｇ、
好ましくは約０．０１ないし０　、５　ｍｇ／ｋｇの量
を投与することが、−ｉに、有利であることが証明され
ており、そして、経口投与の場合には、−回の投薬菫は
、体重に関して約０．０１ないし２０　ｍＨ／ｋｇ、好
ましくは０．１ないし１０Ｗ１ｇ／ｋｇである。
それにもかかわらず、体重、及び投与経路の性質、薬物
に対する個々の反応、その調製内容、及びそれが投与さ
れる時間または間隔の関数として、述べられた量から逸
脱することも、多分、必要であろう、かくして、ある場
合には、上述の最低量よりも少なく使うことで十分であ
ろうし、一方、他の場合には、上述の上限を超えねばな
らない。
比較的多い量が投与される場合には、それらを、−日の
経過にわたって個々の投与に分割することが推奨されよ
う。
（４Ｒ）、（５Ｒ）−立体配置を持ち、そして、（６Ｓ
）、（３Ｒ）、（１″Ｒ）−立体配置を持つ化合物■か
ら製造することができる式Ｉの化合物を出発物質として
用いると、（−’）　−（３Ｓ）　、　（４Ｒ）、（５
Ｒ）、（７Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−α−ヒドロキシ
ベンジル−１−メチル−４−フェニル−ピロリジン−２
−オンが得られる。
かくして、例えば、述べられたようにして製造された（
４Ｓ、５３ｉ５−メトキシカルボニル−４−フェニル−
ピロリジン−２−オンからの（＋）−（３Ｓ）、（４Ｒ
）、（５Ｒ）、（７Ｓ）−３−ヒドクキシー５−α−ヒ
ドロキシベンジル−１−メチル−４−フェニル−ピロリ
ジン−２−オンの本発明による合成は、下記の式に従っ
て行うことができる：ＨＣＨ５ （Ｖ）　　　　　　　　　　　（■） ＣＨ。
Ｃ、Ｈ５ （■） （■）　　　　　　　　　　　（■） ＣＨ。
Ｃ＊Ｈｉ （Ｘ） ＣＨ。
　　ＯＨ Ｃｓ　Ｈ５ （ＸＩ） （ｎ） かくして、ステップ［Ａ］において、（４ｓ。
５３１５−メトキシカルボニル−４−フェニルービ０１
Ｊ　シン−２−オン（Ｖ）は、例えばメチルブロマイド
、メチルヨオダイド、メチルｐ−トルエンスルホネート
、ジアゾメタンまたは硫酸ジメチルのようなメチル化剤
で、もし適当ならば、ナトリウム、水酸化ナトリウム、
ナトリウムアミド、ブチルリチウムまたはリチウムジイ
ソプロピルアミドのような塩基の存在下で、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドまたはこれらの混合物の
ような適切な溶媒中で、−２０℃ないし＋８０℃、好ま
しくは０℃ないし＋４０℃の温度で、メチル化される。
特に好ましくは、ステップ［Ａ］におけるメチル化は、
塩基としてリチウムジイソプロピルアミドの存在下で、
テトラヒドロフランとヘキサメチルリン酸トリアミドの
混合物中で、メチルヨオダイドで実施される。
ステップ［Ｂ］における（ＶＩ）の（４Ｓ、５Ｓ＞−５
−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−フェニルピロリ
ジン−２−オン（■）への還元は、好ましくは、例えば
りチウムハイドリド−トリエチルボレート、リチウムハ
イドリド−トリス−（１−メチルプロピル）ボレートま
たはナトリウムボロハイドリドのような複合金属ハイド
リドで、エーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランまたはジオキサンのような不活性溶媒中で、−
３０℃ないし＋１０℃、好ましくは一２０℃ないし０℃
の温度で、実施される。
ステップ［Ｃ］における（■）の（４Ｓ、５Ｓ）−５−
ホルミル−１−メチル−４−フェニル−ピロリジン−２
−オン（■）への酸化は、ジメチルスルホオキサイドを
酸化剤として、トリフルオロ無水酢酸を添加して、例え
ばジクロロメタンまたはクロロホルムのような塩化炭化
水素中、またはジエチルエーテル、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランのようなエーテル中で、−８０℃ない
し０℃、好ましくは一６０℃ないし０℃の温度で、実施
される。
ステップ［Ｄ］において、ホルミル化合物（■）は、エ
ーテル例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ンのような適切な溶媒中で、−２０℃ないし＋５０℃、
好ましくは一１０℃ないし＋３０℃の範囲の温度で、フ
ェニルマグネシウムブロマイドと反応して、（４Ｓ、５
Ｓ、７Ｓ）−５−ヒドロキシメチルフェニル−１−メチ
ル−４−フェニルピロリジン−２−オン（ＩＸ）を与え
る。
ステップ［Ｅコにおける（［）の（４Ｓ、５Ｓ）−５−
ベンゾイル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２
−オン（Ｘ）への酸化は、ステップ［Ｃ］における（■
）の（■）への酸化に関してすでに示したのと同じ条件
下で、実施される。
ステップ［Ｆ］における（Ｘ）の（４Ｓ、５Ｓ。
７Ｒ１５−ヒドロキシメチルフェニル−１−メチル−４
−フェニルピロリジン−２−オン（ｎ）への還元は、ス
テップ［Ｂ］における（■）の（■）への還元に関して
すでに述べられたのと同じ条件下で、実施される。
ステップ［Ｇ］において述べられている（ＸＩ）の（３
Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、７Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロ
キシメチルフェニル−１−メチル−４−フェニルピロリ
ジン−２−オン［（＋）−クラウゼンアミド］　（■〉
へのヒドロキシル化は、過酸化モリブデン／ピリジンま
たは酸素のような酸化剤で、トリアルキル亜リン酸、例
えばトリメチル亜リン酸、トリエチル亜リン酸またはト
リプロピル亜リン酸のような亜リン酸塩の存在下で、そ
して、金属−有機塩基、例えばリチウムジイソプロピル
アミドまたはブチルリチウムのような塩基の存在下で、
エーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フラン、あるいは、ヘキサメチルリン酸トリアミド、あ
るいは、それらの混合物のような不活性有機溶媒中で、
−８０℃ないし０℃の範囲の温度で、実施される。
（３Ｓ、６Ｒ，１’５）−２，５−ジメトキシ−６−イ
ソブロビルー３−［２’−メトキシカルボニル−１゜−
フェニル］−エチルー３．６−シヒドロー１，４−ピラ
ジン ２０ｇ（１０８，４ミリモル）の（３Ｒ）−２゜５−ジ
メトキシ−３−イソプロピル−３，６−シヒドロー１，
４−ピラジンの１２０ｍ１の純粋な（ａｂｓｏｌｕｔｅ
）テトラヒドロフラン中の溶液を、−７０°Ｃに冷却し
、そして、Ｎ２雰囲気下で、７０ｍ１（１０８，４ミリ
モル）のヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎ溶
液を加えた。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、そし
て、□　Ｑ　ｍ　１の純粋なＴＨＦ中の１９．３６ｇ　
（１１９，２ミリモル）のシス桂皮酸メチルの溶液を加
えた。混合物を一７０℃で１２時間そして一２０℃で１
時間撹拌し、１０ｍ１の純粋なＴＨＦ中に溶かした６、
８３ｍ１（１０８，４ミリモル）の氷酢酸を加え、そし
て、反応混合物を室温になるようにし、そして３００ｍ
１の氷水に注いだ。これを、１５０ｍ１の酢酸エチルで
３回抽出し、併合した有機抽出物をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上
で乾燥しそして濾過し、そして溶媒を真空中で除去した
。すると、３３．１ｇ（理論量の８８％）の粗製の標題
の化合物が薄黄色のオイルの形で得られた。シリカゲル
上でのフラッシュ（Ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィー［
アミコン（Ａｗ＋１ｃｏｎ）　、粒径２０−４５μｍ；
溶離液：トルエン／酢酸エチル＝２０／１］によって、
４，９ｇ（理論量の１３％）の６Ｒ，３Ｓ、１°Ｒ−異
性体［Ｒｔ（トルエン：酢酸エチル−９：１）＝０．３
６］に加えて、２７．４ｇ（理論量の７３％）のＲ２（
トルエン：酢酸エチル＝９　：　１）＝０．４６の純粋
な標題の化合物が薄黄色のオイルの形で得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋　２５０ＭＨ２）：δ＝０
．５７と０．８９（各（ｅａｃｈ）　ｄ　、Ｊ　＝　６
　。
９Ｈｚ、　−仁ｑ］ｂユ）２Ｃ，２Ｈ）；　２．１　（
ｍ；（ＣＨ３）２９±、ＬＨ）：ＡＢＭシグナル（δ、
＝２．９１、δ、＝３．１８、Ｊ　Ａ１１＝１５．６Ｈ
ｚ、ＪＡＰｌ＝Ｊａｓ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ。
２′−Ｈ）；　３．０８　（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ。
ＩＨ，Ｃ（３）−Ｈ）；　３．６１，３．６５及び３．
７２（各Ｓ、各３Ｈ，ＯＣＨ，）；３．９　　（ｄｔ、
Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｊ＝３．１Ｈｚ。
ＩＨ，Ｃ（１″）−Ｈ）；４．３４　　（ｔ、Ｊ−３，
１Ｈｚ、　　ＩＨ，Ｃ（６）−Ｈ）；　７．０−７．２
５　（ｍ、５Ｈ，芳香族Ｈ）。
ＭＳ：Ｍ’″　３４７ Ｃ＋＊Ｈｚ＊Ｎ２０＜　（３４−６，４）計算値：Ｃ６
５，９Ｈ７，６Ｎ　　８．１分析値：Ｃ６６，５８７，
７Ｎ　　８．０久遣Ｕ （４Ｓ、５Ｓ）−５−メトキシカルボニル−４−フェニ
ルピロリジン−２−オン ト１ １３．７　ｇ　（３９，５ミリモル）の実施例１からの
化合物を、３１７ｍ１の０．２５Ｎ塩酸中で４８時間激
しく撹拌した。混合物を１００ｍ１のジエチルエーテル
で３回抽出したく出発物質の回収）、水溶液を凍結乾燥
し、そして残りの残香を５ｍｌの水に懸濁し、そして約
２．８ｍｌの濃いアンモニア水でｐ　Ｈ＝　１０に調節
した。混合物を、１００ｍ１の酢酸エチルで５回抽出し
、飽和するまでＮａＣ１を添加し、そしてＭ　ｇ　Ｓ　
ＯＪ上で乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。粗製
のアミノ酸エステル混合物を、バルブチューブ中で１０
時間１００℃１０．ｌｍｍＨｇに保持した。
５ｇ（理論量の５８％）の［α］　Ｄ２°＝２０９．０
５（ｃ＝０．５４．ＭｅＯＨ）；Ｒ，＝０．２０　（酢
酸エチル）を持つ標題の化合物が、残香として得られた
。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、２００ｍＨｚ）：δ＝２．
７８　（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ。
２Ｈ，Ｃ（３）−Ｈ）；　３．３０　（ｓ、３Ｈ。
０ＣＨ３）：　３．９９　（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ。
ＩＨ，Ｃ（４）−Ｈ）；４．５８　（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ、ＩＨ，Ｃ（５）−Ｈ）；　６．８５（ｂｒ、ＩＨ，
ＮＨ）；７．１９−７．３５（ｍ、５Ｈ，Ｃ５Ｈｓ”）
＃ （Ｃ＋　２８　＋　ｓ　Ｎ　Ｏ３、２１９、２４）計算
値：Ｃ６５，７Ｈ６，ＯＮ　　６．４分析値：Ｃ６５，
５Ｈ６，Ｉ　　Ｎ　　６．４犬遣ヱＬ−と （４Ｓ、５Ｓ＞−Ｎ−メチル−５−メトキシカルボニル
−４−フェニルピロリジン−２−オンＣＨ。
５ｇ（２２，ｓミリモル）の実施例２の標題の化合物を
、乾燥したフラスコ中の５０ｍ１の純粋なテトラヒドロ
フラン及び１５ｍ１の純粋なヘキサメチルリン酸トリア
ミドに溶かし、Ｎ２雰囲気下でガスバーナーであぶり、
そして−７０℃に冷却した。この温度で、ＴＨＦ／ヘキ
サン中の２５．１ミリモルのリチウムジイソプロピルア
ミドの溶液（１５，７ｍｌのヘキサン中の１．５５Ｎ　
　ＢｕＬｉ及び１５ｍ１のＴＨＦ中の３．５ｍ！のジイ
ソプロピルアミンから製造した）を滴加し、混合物をこ
の温度でさらに２０分間撹拌し、５ｍｌの純粋なＴＨＦ
中の４．２ｍｌ　（０，１１４モル）のヨウ化メチルの
溶液を滴加し、そして混合物を７０℃で１時間撹拌し、
そして３０分間がけて室温になさしめた。すべての出発
物質が反応する（ＤＣチェック）とすぐに、反応混合物
を２００ｍ１のリン酸塩バッフｙ−（ｐＨ＝７゜ｐＨチ
ェック）上に注ぎ、そして１００ｍ１の酢酸エチルで４
回抽出した（最後に塩化ナトリウムを添加）、乾燥（Ｍ
　ｇ　Ｓ　Ｏ＜　）　Ｌ、ロータリーエバポレーター中
で蒸発させると、粗製の標題の化合物が得られ、これを
シリカゲル上で酢酸エチルでｒ過した。すると、５．０
５ｇ　（理論量の９４．６％）のＲ，＝０．３　（酢酸
エチル）及び［α］２０＝２０５．９５　（ｃ＝０．３
８．ＭｅＯＨ＞及び融点：１００℃を持つ純粋な標題の
化合物が無色の固体として得られた。
Ｉｎ（ＫＢｒ）　　：　　シ＝１７３６．　１６９０ｃ
ｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：　
　δ；ＡＢｘシグナルクδ＝２．７０．δ、＝２．９５
゜ＪＡＢ＝１７．５Ｈ２，ＪＡＸ＝１０Ｈ２，Ｊ＋ｘｌ
：１１　ト１ｚ、　　　２Ｈ，Ｃ（３）−Ｈ）　　　；
　　２．８９　　　（Ｓ。
３Ｈ，Ｎ−ＣＨ５）：　３．３０　（ｓ、３Ｈ，ＱＣＨ
＝）；　３．９１　　（Ｑ、Ｊ＝１０Ｈｚ、　　ＩＨ，
Ｃ（４）−Ｈ）；４．３９　（ｄ、Ｊ＝９−１０Ｈｚ。
ＬＨ，Ｃ（５）−Ｈ）；　７．１８−７．３８　（ｍ。
５Ｈ，Ｃ１Ｈ６）。
Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、＜２３３．２７） 計算値：Ｃ６６，９８６，５Ｎ　　６．０分析値：Ｃ６
７、Ｉ　　Ｈ６，５Ｎ　　６．０実施例　４ （４Ｓ、５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−１−メチル−
４−フェニルピロリジン−２−オンＨ３ ２５，６ミリモルのＬｉＢ（Ｅｔ）ｓＨ（ＴＨＦ中の１
Ｍ溶液として２５．６ｍ１）を、３３ｍ１の純粋なテト
ラヒドロフラン中の３ｇ（１２，８ミリモル）の実施例
３の標題の化合物の溶液に、−１５ないし一２０℃でＮ
２雰囲気下で滴加した。
混合物を、さらに−２０℃で１時間そして０℃で１時間
撹拌し、そして反応混合物を、約２００ｍ１の水冷２Ｎ
塩酸中に注ぎ、３０分間激しく撹拌し、そして２００ｍ
１の酢酸エチルで２回抽出した。水相を塩化ナトリウム
で飽和し、そして再び２００ｍ１の酢酸エチルで２回抽
出した。併合した有機抽出物を、少量の水で洗い、Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏｚ上で乾燥し、そしてロータリーエバポレー
ター中で蒸発させた。残香を少量のエーテルを用いて結
晶せしめ、そして次に、落下点での濁り度がもはや観察
されなくなるまでペンタンで沈澱させた。吸引ｒ別し、
乾燥すると、２．０７ｇ（理論量の７９％）の融点：９
３−９５℃を有する標題の化合物が得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：ｖ＝３３２４．１６８７ｃｍ−’’　
）（−Ｎ　Ｍ　ＲＣＤ　Ｃｌ　　ｓ　、　　３　０　０
　　Ｍ　Ｈｚ　）　　：　　δ　＝ＡＢＭシステムのＡ
Ｂ部分、δ、＝２．５９゜δ１ｌ＝２．９７（各ｄｄ、
　ＪＡＢ＝１５Ｈｚ。
ＪＡＮ＝　７．５　Ｈ２，ＪＩＭ＝　９　Ｈ２，２Ｈ、
Ｃ（３）−Ｈ）；　２．９７　（ｓ、３Ｈ，Ｎ−Ｃ）［
ｚ）　；　Ａ　Ｂ　ＭシステムのＡＢ部分、δ８＝３３
６、δ、＝３．６２（各ｄ　ｄ　、　Ｊ　Ａｌ＝１１．
２Ｈｚ、ＪＡＮ＝Ｊ−ＰＩ＝３ｈｚ、２Ｈ，Ｃ（７）−
Ｈ）：　３．７２−３．８５　（ｍ、２Ｈ。
Ｃ（４）−Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ）　　；　　７．３２　　
（ｍ。
５　　Ｈ、Ｃ５）（ｓ）　　− Ｃ１□Ｈ，ＳＮＯ２（２０５，２６） 計算値：Ｃ７０，２８７，４Ｎ　　６．８分析値：Ｃ７
０，ＯＨ７，４Ｎ　　６．８失孤１ （４Ｓ、５Ｓ）−５−ホルミル−１−メチル−４−フェ
ニルピロリジン−２−オン ＣＨ。
５．６ｍｌの純粋なジクロロメタン中の２．９７ｍ１の
トリフルオロ無水酢酸の溶液を、１４ｍ１の純粋なジク
ロロメタン中の１．９ｍｌ　（２８ミリモル）の純粋な
ジメチルスルホオキサイドの溶液に、Ｎ２雰囲気下で１
０分間かけて一６０°Ｃで、滴加した。この温度で、混
合物を１５分間撹拌し、そして２５ｍ１のジクロロメタ
ン中の２．９ｇ（１４ミリモル）の実施例４の標題の化
合物の溶液を、温度が一６０℃を超えないように、滴加
した。撹拌を一６０℃で９０分間続け、そして混合物を
短時間で（５−１０分）−３０°Ｃに膿め、ぞして再び
一６０℃に冷却した。この温度で、５．６ｍｌの純粋な
トリエチルアミンをゆっくりと加え、混合物を一６０℃
で３０分間撹拌し、そして室温に暖めた。６０ｍ１の水
を加え、相を分離し、そして水相を２５ｍ１のジクロロ
メタンで３回抽出した。併合された有機抽出物を、３０
０ｍ１の水で２回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そしてロータリーエバポレーター中で蒸発させた。する
と、２．８３ｇ（理論量の１００％）のＲ，＝０．２５
（酢酸エチル）の標題の化合物が得られた（’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルによれば９１％純度）。
乾燥（２４時間、高真空）後、このようにして得られた
粗生成物を、直接さらに反応させた。
Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３）　ニジ＝１７３４．１６８９ｃｍ
−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ＝２．
７９　（ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ
，Ｃ（３）−Ｈ）；　２．９１　（ｓ。
３Ｈ，Ｎ−ＯＨ５）；　４．０２　＜ｑ、Ｊ＝９．７Ｈ
ｚ、ＩＨ，Ｃ（４）−Ｈ）；４．３０（ｄｄ、Ｊ＝ＩＨ
ｚ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、ＬＨ。
Ｃ（５）−Ｈ）；　７．３　（ｍ、５Ｈ，Ｃ１Ｈｓ）；
　　　９．１７　　　（ｄ、　　　Ｊ−ＩＨｚ、　　　
ＩＨ，ＣＨｏ）。
去１」Ｌ−（ （４Ｓ、５　Ｓ、７　Ｓ　）　−５−ヒドロキシメチル
フェニル−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−
オン 　　ＯＨ ４，４ｍｌの純粋なテトラヒドロフラン中の２゜４８ｇ
　（１，６７ｍ１，０．０１５６モル）のブロモベンゼ
ンの溶液を、ＴＨＦがゆるやかに沸騰するように、Ｎ２
下で０．３９ｇのＭｇ充填物に滴加した０次に、１０ｍ
１の純粋なＴ　ＨＦを加え、そして混合物を、全部のマ
グネシウムが溶けるまで（１−２時間）、還流下で煮沸
加熱した。
溶液を０℃に冷却し、そして激しく撹拌しながら、２５
ｍ１の純粋なＴＨＦ中の２．４７　ｇ（０，０１２モル
）の実施例５の標題の化合物の溶液を、温度が５℃を超
えないように、滴加した。
場合によっては、撹拌性を改善するために純粋なＴＨＦ
を加えることが必要であった０次に、反応混合物を０−
５℃で１時間撹拌し、３５ｍ１の０．５ＮＨＣ１／氷に
注ぎ、そして３０ｍ１の酢酸エチルで４回及び３０ｍ１
のジクロロメタンで２回抽出した。併合した酢酸エチル
及びジクロロメタン抽出物を（別々にり、２０ｍ１の水
で２回洗い、併合し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒を（真空中で）除去した後の残香を、それが
結晶化するまで１０ｍ１のエーテルとすり砕いた。次に
、５０．ｍｌのペンタンをゆっくりと加え、そして混合
物を冷蔵庫中で一晩放置した。
固体を吸引炉別すると、２．５ｇ（理論量の７４．３％
）の融点：　２１０−２１２℃を持つ標題の化合物が得
られた。
［α〕ｏ２°＝１７３．１　（ｃ＝０．５．ＭｅＯＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：　ｖ＝３３６２　（ｂｒ）、１６５４
ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　　ｄｓ−ＤＭＳ　　
○　）　　：　　δ＝２．２１　　（Ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ
３）；　２．２４　（ｄｄ、ＡＢＭシステムのＡ部分＋
Ｊｋｌｌ＝１５．７Ｈｚ、　ＪＡ、＝９．４Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ，シス−Ｃ（３）−Ｈ）：３．０５　（ｄｄ、ＡＢＭ
システムのＢ部分、　Ｊ　＊Ｍ＝　１２．７　Ｈｚ。
ＩＨ，トランス−Ｃ（３）−Ｈ）；３．８０（ｄｔ、Ａ
ＢＭシステムのＭ部分、ＪＡＮ”９．４Ｈｚ、Ｊ＋＋＝
１２．７Ｈｚ、Ｊ、、ｓ＝８．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｃ（４）
−Ｈ）；４．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．５ｈｚ、Ｊ＝ＩＨｚ
、ＬＨ。
Ｃ（５）−Ｈ）；４．２６　（ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。
Ｊ＝ＩＨｚ、ＩＨ，Ｃ（７）−Ｈ）：　５．３５（ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ、１１−１．ＯＨ）；　７．１５−７．５　
（ｍ、ＩＯＨ，Ｃ５Ｈｓ）。
Ｃ，、ＨＩ、ＮＯ２（２８１，４） 計算値：Ｃ７６，８Ｈ６，８ 分析値：Ｃ７６，５８６，８ 実】１ｌ−１− （４Ｓ、５３）−５−ベンゾイル−１−メチル−４−フ
ェニルピロリジン−２−オン ３４ｍ　ｌの純粋なジクロロメタン中の１．８ｍｌのト
リフルオロ無水酢酸の溶液を、８．７ｍｌの純粋なジク
ロロメタン中の１．２ｍｌ　（０，０１７１モル）の純
粋なジメチルスルホオキサイドの溶液に、Ｎ２雰囲気下
で一６０℃で１０分間かけて、滴加した。この温度で、
混合物をさらに１５分間撹拌し、そして約７０ｍ１の純
粋なジクロロメタン中の２．４ｇ　（０，００８５モル
）の実施例６の標題の化合物の溶液を、温度が一６０℃
を超えないように、滴加した。−６０℃で撹拌を９０分
間続け、そして混合物を短時間で（９−１０分）−３０
℃に暖め、そして再び一６０℃に冷却した。
この温度で、３．４ｍｌのトリエチルアミンをゆっくり
と加え、そして混合物を一６０℃で２０分間撹拌し、そ
して室温まで暖めた。３７ｍ１の水を加え、相を分離し
、モして水相を２５ｍ１のジクロロメタンで３回抽出し
た。併合された有機抽出物を３０ｍ１の水で２回洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そしてロータリーエバポ
レーター中で蒸発させた。残香を、２０ｍ１のエーテル
と２回、ロータリーエバポレーター中で蒸発させた。
すると、２．３ｇ（理論量の１００％）の標題の化合物
が、融点：１１５−１１６℃及びＲ，＝０．２５（酢酸
エチル）を持つ固体として得られた。’Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルによれば純粋な租生成物を、直接さら（こ反応さ
せた。
ＩＲ（ＫＢｒ）：　シ＝１６９５．１６８２ｃｍ−’’
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　、）：δ＝２．
７８と２．９１（ＡＢＭスペクトルのＡＢ部分、　ＪＡ
１１＝１６．５１−１２．　ＪＡＰＩ＝ＪＢ、＝８．３
Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ（３’）−Ｈ）；　２．８８（ｓ、　　
　３Ｈ，Ｎ−Ｃ８４）　　　：　　　４　．０２　　　
（Ｑ　　。
Ｊ−８，３Ｈｚ、　　　ＩＨ，Ｃ（４）　　−Ｈ）　　
　；５．４２　　　（ｄ、　　　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　　
　ＬＨ，Ｃ＜５＞−Ｈ）　　；　　７．０，７．２１，
７．５９゜７．５０（各ｍ　＋　１０８　ｒ　Ｃ＠　Ｈ
ｓ　）　＃実Ｕ （４Ｓ、５Ｓ、７Ｒ）−５−ヒドロキシメチルフェニル
−１−メチル−４−フェニルピロリジン−２−オン ８．３ミリモルのＬｉＢ（Ｅｔ）ｓＩ　（８，３ｍ　ｌ
のＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を、−１５℃ないし一２０°Ｃ
でＮ２Ｗ囲気下で、２０ないし２７ｍ１の純粋なテトラ
ヒドロフラン中の２．３ｇ（８，２ミリモル）の実施例
７の標題の化合物の溶液に、滴加した。混合物をＯ″Ｃ
でさらに１時間撹拌し、そして反応混合物を１０ｍ１の
水冷ｌＮＨＣｌ中に注ぎ、そして２０ｍ１の酢酸エチル
で２回抽出した。
水相を塩化ナトリウムで飽和させ、そして再び、２０ｍ
１の酢酸エチルで２回抽出した。併合された有機抽出物
をＭｇ５Ｏ＜上で乾燥し、そしてロータリーエバポレー
ター中で蒸発させた。残香をジクロロメタンに溶かし、
そして１０ｍ１の水で２回洗った。有機相を乾燥しく　
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、そしてロータリーエバポレータ
ー中で蒸発させた。
残香を１０ｍ１のニーデルを用いて結晶させ、そして次
に、落下点における濁り度がもはや観察されなくなるま
で、撹拌しながらペンタンをゆっくりと添加した。沈澱
物を吸引戸別し、そして乾燥した。すると、ｉ、６ｇ（
理論量の７２％）の融点：１８９−１９５℃を持つ標題
の化合物が得られた。’Ｈ−ＮＭＲによれば、生成物は
９５％純粋であり、そしてそれを、直接さらに反応させ
た。
分析のために、それをアセトンから再結晶した（融点：
１９７−８°Ｃ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：　ｌ／＝３２５１．１．６９２ｃｍ−
’’）（−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｒ）ＭＳＯ）：δ；
１．９７と２．０５（ＡＢＭシグナル、β。
、ＴＡＢ＝１３．５Ｈ１，ＪＡＮ＝８．２Ｈ２，ｔＪｎ
ｓ＝１３Ｈｚ、２Ｈ，Ｃ（３）−Ｈ）；２．９１（ｓ、
３Ｈ，Ｎ−ＣＨｚ）；　３．８２　　（ｄ　ｔ。
ＪＡｘ＝Ｊ４．ｓ＝８．２Ｈｚ、Ｊａｐ＋＝１３Ｈｚ。
１１（、Ｃ（４）−Ｈ）；４．２７　　（ｄｄ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｃ（５）−Ｈ）；４
．６５　　（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、Ｊ−３，５Ｈｚ、
ＬＨ，Ｃ（７）−Ｈ）；　　５．３４　　（ｄ、Ｊ＝３
．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｃ−（７）−０Ｈ）；　６．７０，７
．１１．７．２５　（各ｍ。
１０Ｈ，Ｃ５Ｈｓ）。
Ｃ＋ｓＨ＋ｓ’Ｎ０２（２８１，４＞ 計算値：Ｃ７６，８８６，８Ｎ　　５．０分析値二Ｃ７
７、ＯＨ６，９Ｎ　　５．０衷Ｗ−え （３Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、７Ｒ１３−ヒドロキシ−５−ヒド
ロキシメチルフェニル−１−メチル−４−フェニルピロ
リジン−２−オン［（＋）−クラウゼンアミドコ １２．２５ｍ１の純粋なテトラヒドロフラン及び３．２
５ｍ１の純粋なヘキサメチルリン酸トリアミド中の０．
４４ｇ　（１，５７ミリモル）の実施例８の標題の化合
物の溶液をフラスコ中に入れ、真空中であぶり、そして
高純度窒素で覆い、そして−７０℃に冷却した。この温
度で、４．５ｍｌの純粋なＴＨＦ／ヘキサン中の０．０
０３８モルのＬＤＡの溶液（２ｍｌのＴＨＦ中の０．５
５３ｍ１のジイソプロピルアミンに、２．６ｍｌのｎ−
ブチフレリチウムの１．５Ｎヘキサンン容液を一２０℃
ないし０℃で添加することによって製造した）を滴加し
た。混合物を一７０℃ないし一６０℃でさらに１時間撹
拌し、０．１３ｍ１の新たに蒸留された亜リン酸トリメ
チル（少量の純粋なテトラヒドロフラン中に溶かした）
を加え、そして純粋な酸素（Ｈｘ　Ｓ　Ｏ４及びＰ、０
．。上で乾燥した）を導入した（５０−１００ｍｌ／分
）、ＤＣチｚ’ｙり（Ｓ　ｉ　０２　；　ＥＡ／Ｍｅ　
ＯＨ：　２／　１　；標題の化合物にたいしてｒ（、＝
０．３そして出発物質にたいしてＲ，＝０．３７、メサ
ーズ、メルク、ダルムシュタット（Ｍｅｓｓｒｓ、　Ｍ
ｅｒｃｋ、　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）のモリブダトリン酸
スプレー試薬で着色）によってもはやく生成物／出発物
質）の比率が変化しなくなるとすぐに（２−３時間）、
混合物を、氷で冷やしながら１５ｍ１の０．５ＮＨＣ１
上に注ぎ、そして、もし必要ならば、ｐＨ３ないしｐ　
Ｈ４まで酸性化した。
相を分離し、そして水相を１０ｍ１の′ｆ！ｖ酸エチル
で４回抽出した。併合した有機抽出物を１０ｍ１の水で
３回洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥し、そしてロータ
リーエバポレーター中で蒸発させた。残金を５−５−１
Ｏのエーテル中に入れ、そして結晶化が始まるまで撹拌
し、そして、落下点においてもはや濁り度が観察されな
くなるまで、多量のペンタンを撹拌しながらゆっくりと
加えた。混合物を冷蔵庫中位−晩放置し、そして吸引Ｆ
３Ｍした。
すると、約０．４ｇの粗な固体が得られ、これは、標題
の化合物以外に、約３５−４０％の出発物質を含んでい
た。精製のために、それをメタノールから２回再結晶し
た。すると、標題の化合物が純度的９５％で得られる。
アルミナ（中性）上でのクロマトグラフィーによって、
少ない損失で純粋な出発物質の回収が進む、この目的の
ために、租生成物をシリカゲルに吸着させる（暖かいＭ
　ｅ　ＯＨへの溶解、５重量部のシリカゲルの添加、ロ
ータリーエバポレーター中で蒸発、そしてさらに、乾い
た粉末のメタノールのない生成物が生じるまで、ロータ
リーエバポレーター中での酢酸エチルとの数回の蒸発）
、吸着物をＡ　ｌ　２０．　（中性、５０重量部）のカ
ラムに仕込み、そして出発物質を酢酸エチルで最初に溶
出させる（フラッシュクロマトグラフィー、ＤＣ及び分
析ＨＰＬＣでのチェック）０次に、標題の化合物を、＃
酸エチル／メタノール混合物（４０／１．２０／１そし
て次に１０／１　）で溶出させる。エーテルで結晶化を
開始し、結晶を水で良く撹拌し、そして吸引炉別し、そ
して高真空中（３０−４０℃、２４時間）で乾燥すると
、０．２２ｇ（理論量の４６．１％）の２３６−７．５
℃（信頼すべき（±）−クラウゼンアミド：２３６−７
°Ｃ）の（±）−クラウゼンアミド（水和物は１／４モ
ルの８２０を含む〉が得られた。約り８％純度（’Ｈ−
ＮＭＲによれば、それは約２％の出発物質を含む）。０
．１ｇの純粋な出発物質を回収することが可能であった
。
［α］”−十１２３．１９　（Ｃ＝０．４６．ＤＭＳＯ
／　Ｈ２０−９／１容量％） ＩＲ（ＫＢｒ）　　二　ν　−３４０２，３３２１，１
６８９ｃ　ｍ−’ １　ト１−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　　ＤＭＳ　　○
　）　　：　　δ　＝　３　。
０１、（ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ＊）；　３．５０（ｄｄ、
Ｊ＝８）（Ｚ、Ｊ＝１０．５Ｈ２，１［（、Ｃ（４）−
Ｈ）；　３．８２　（ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ
、ＬＨ，Ｃ（３）−Ｈ）；　４．３０　（ｄｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ。
ＬＨ，Ｃ（５）−Ｈ）；４．６５　（ｄｄ、Ｊ−２Ｈｚ
、Ｊ＝３Ｈｚ、　　ＬＨ，Ｃ（７）−Ｈ）；　　５．３
９　　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、　　ＩＨＣ（３）−ＯＨ）；
　　５．４５　　（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、　　ＩＨＣ（７）
−ＯＨ）；　　６．６１−６．６４　　（ｍ。
２Ｈ，芳香族Ｈ）；　７．０３−７．２８　（ｍ。
８Ｈ，芳香族Ｈ）。
Ｃｏｗｌ（＋ｓＮ　Ｏｔ　＋　１　／　４　Ｈ２Ｏ（３
１５，３７）計算値：Ｃ７１，６Ｈ６，５ 分析値：Ｃ７１，６Ｈ６，４ 特許出願人　　　バイエル・アクチェンゲゼルシャフト
外１名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は、６ないし１４の炭素原子を持ち、そして、各
    々が８までの炭素原子を持つア ルキル、アルコキシ及びアルキルチオ、各 々が６ないし１２の炭素原子を持つアリー ル、アリールオキシ及びアリールチオ、７ ないし１４の炭素原子を持つアラルキル、 ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフル オロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ フルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、カ ルボキシル、８までの炭素原子を持つアル コキシカルボニル、スルホ、フェニルスル ホニル、トリルスルホニル、８までの炭素 原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキ シルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいて、 Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一または異なっ ており、そして、水素、８までの炭 素原子を持つアルキル、６ないし１ ２の炭素原子を持つアリール、７な いし１４の炭素原子を持つアラルキ ル、７までの炭素原子を持つアシル、 ６までの炭素原子を持つアルキルス ルホニル、フェニルスルホニルまた はトリルスルホニルを表す、 の基の中の同一のまたは異なった置換基に よつて五置換までされていても良いアリー ルを表すか、あるいは、 Ｒ＿１はフリル、チエニル、ピリジル、ピ リミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キ ノリルまたはイソキノリルよりなるグルー プ中の複素環を表し、そして、これらの環 は、各々が６までの炭素原子を持つアルキ ル、アルコキシ及びアルキルチオ、ハロゲ ン、フェニル、ニトロ、シアノ及びＲ＾３及びＲ＾４が
    上で与えられた意味を持つ式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基の中の同一のまたは異なった置換基に よつて三置換までされていても良く、ある いは、 Ｒ＾１は、１０までの炭素原子を持ち、そ して、ハロゲン、６ないし１４の炭素原子 を持つアリール、フリル、チエニル、ピリ ジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジ ニル、キノリル、イソキノリル、ヒドロキ シル、各々が６までの炭素原子を持つアル コキシ及びアルキルチオ、カルボキシル、 ６までの炭素原子を持つアルコキシカルボ ニル、スルホ、６までの炭素原子を持つア ルキルスルホニル、フェニルスルホニル、 トリルスルホニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいて、 Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一または異なって おり、そして、水素、８までの炭素原 子を持つアルキル、６ないし１２の炭 素原子を持つアリール、７ないし１４ の炭素原子を持つアラルキル、７まで の炭素原子を持つアシル、６までの炭 素原子を持つアルキルスルホニル、フェ ニルスルホニルまたはトリルスルホニ ルを表すか、または、 ここにおいて、 Ｒ＾５及びＲ＾６は、窒素原子とともに、 ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ モルホリノ及びチオモルホリノよりな るグループ中の環を形成し、そして、 この環が、４までの炭素原子を持つア ルキルまたはフェニルによって置換さ れていても良い、 の基によって置換されていても良い、直鎖 の、分岐した、または環式のアルキルまた はアルケニルを表し、そして、 Ｒ＾２は、８までの炭素原子を持つ直鎖の、分岐した、
    または環式のアルキルを表し、 そして、式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配 置（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を持ち、そして４の
    位置の置換基Ｒ＾１は、５の位置の置換基ＣＯＯＲ＾２
    に関してシス立体配置を持つ、 の４，５−二置換γ−ブチロラクタムの純粋な鏡像体（
    ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）。 ２、一般式（ I ）、ただし、 式中、 Ｒ＾１は、各々が６までの炭素原子を持つ アルキル及びアルコキシ、メチルチオ、フェニル、フェ
    ノキシ、ベンジル、フルオロ、 クロロ、ブロモ、イオド、トリフルオロメ チル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロ メトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニト ロ、シアノ、６までの炭素原子を持つアル コキシカルボニル、フェニルスルホニル、 トリルスルホニル、６までの炭素原子を持 つアルキルスルホニル、ヒドロキシル及び 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいて、 Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一または異なって おり、そして、水素、６までの炭素原 子を持つアルキル、フェニル、ベンジ ル、アセチル、エチルカルボニル、ベ ンゾイル、４までの炭素原子を持つア ルキルスルホニル、トリルスルホニル またはフェニルスルホニルを表す、 の基の中の同一のまたは異なった置換基に よつて三置換までされていても良いフェニ ルまたはナフチルを表すか、あるいは、 フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジ ル、キノリル及びイソキノリルよりなるグ ループ中の複素環を表し、そして、これら の環は、４までの炭素原子を持つアルキル またはアルコキシ、フルオロ、ブロモ、ク ロロ、ニトロ、シアノまたはＲ＾３及びＲ＾４が上で与
    えられた意味を持つ式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基によつて置換されていても良く、ある いは、 Ｒ＾１は、８までの炭素原子を持ち、そし て、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、
    イソキノリル、ヒドロキシル、 ４までの炭素原子を持つアルコキシまたは アルキルチオ、４までの炭素原子を持つア ルコキシカルボニル、４までの炭素原子を 持つアルキルスルホニル、フェニルスルホ ニル、トリルスルホニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいて、 Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一または異なって おり、そして、水素、６までの炭素原 子を持つアルキル、フェニル、ベンジ ル、アセチル、エチルカルボニル、ベ ンゾイル、４までの炭素原子を持つア ルキルスルホニル、トリルスルホニル またはフェニルスルホニルを表すか、 または、 ここにおいて、 Ｒ＾５及びＲ＾６は、窒素原子とともに、 ピロリジノ、ピペリジノ、Ｎ−メチル− またはＮ−フェニル−ピペラジノ、また はモルホリノよりなるグループ中の環 を形成する、 の基によって置換されていても良い、直鎖 の、分岐した、または環式のアルキルを表 し、そして、 Ｒ＾２は、６までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐
    したアルキルを表し、そして、 式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配 置を持ち、そして４の位置の置換基Ｒ＾１は５の位置の
    置換基ＣＯＯＲ＾２に関してシス立体配置を持つ、 の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式（ I ） 式中、 Ｒ＾１は、４までの炭素原子を持つアルキ ルまたはアルコキシ、フルオロ、クロロ、 ブロモ、トリフルオロメチル、トリフルオ ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ニ トロ、シアノ、４までの炭素原子を持つア ルコキシカルボニル、フェニルスルホニル、トリルスル
    ホニル、４までの炭素原子を持 つアルキルスルホニル、ヒドロキシルまた は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいて、 Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一または異なって おり、そして、水素、４までの炭素原 子を持つアルキル、フェニル、ベンジ ルまたはアセチルを表す、 の基によって置換されていても良いフェニ ルを表し、あるいは、 フリル、チエニルまたはピリジルを表す か、または、６までの炭素原子を持ち、そ してフルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、チエニル、
    ピリジル、フリルまたは４まで の炭素原子を持つアルコキシによって置換 されていても良い、直鎖の、分岐した、ま たは環式のアルキルを表し、そして、 Ｒ＾２は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐
    したアルキルを表し、そして、 式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配 置を持ち、そして４の位置の置換基Ｒ＾１は、５の位置
    の置換基ＣＯＯＲ＾２に関してシス立体配置を持つ、 の化合物。 ４、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−３−ヒドロキシ−５
    −ヒドロキシメチルフェニル−１−メチル−４−フェニ
    ルピロリジン−２−オン［（＋）−クラウゼン（Ｃｌａ
    ｕｓｅｎ）アミド］。 ５、一般式（ I ） 式中、 Ｒ＾１は、６ないし１４の炭素原子を持ち、そして、各
    々が８までの炭素原子を持つア ルキル、アルコキシ及びアルキルチオ、各 々が６ないし１２の炭素原子を持つアリー ル、アリールオキシ及びアリールチオ、７ ないし１４の炭素原子を持つアラルキル、 ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフル オロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ フルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、カ ルボキシル、８までの炭素原子を持つアル コキシカルボニル、スルホ、フェニルスル ホニル、トリルスルホニル、８までの炭素 原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキ シルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいて、 Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一または異なっ ており、そして、水素、８までの炭 素原子を持つアルキル、６ないし １２の炭素原子を持つアリール、７ ないし１４の炭素原子を持つアラル キル、２ないし７の炭素原子を持つ アシル、６までの炭素原子を持つア ルキルスルホニル、フェニルスルホ ニルまたはトリルスルホニルを表す、 の基の中の同一のまたは異なった置換基に よつて五置換までされていても良いアリー ルを表すか、あるいは、 フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジ ル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル またはイソキノリルよりなるグループ中の 複素環を表し、そして、これらの環は、各 々が６までの炭素原子を持つアルキル、ア ルコキシ及びアルキルチオ、ハロゲン、フェニル、ニト
    ロ、シアノ及びＲ＾３及びＲ＾４が上で与えられた意味
    を持つ式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基の中の同一のまたは異なった置換基に よつて三置換までされていても良く、ある いは、 Ｒ＾１は、１０までの炭素原子を持ち、そ して、ハロゲン、６ないし１４の炭素原子 を持つアリール、フリル、チエニル、ピリ ジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジ ニル、キノリル、イソキノリル、ヒドロキ シル、各々が６までの炭素原子を持つアル コキシ及びアルキルチオ、カルボキシル、 ６までの炭素原子を持つアルコキシカルボ ニル、スルホ、６までの炭素原子を持つア ルキルスルホニル、フェニルスルホニル、 トリルスルホニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいて、 Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一または異なって おり、そして、水素、８までの炭素原 子を持つアルキル、６ないし１２の炭 素原子を持つアリール、７ないし１４ の炭素原子を持つアラルキル、７まで の炭素原子を持つアシル、６までの炭 素原子を持つアルキルスルホニル、フェ ニルスルホニルまたはトリルスルホニ ルを表すか、または、 ここにおいて、 Ｒ＾５及びＲ＾６は、窒素原子とともに、 ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、 モルホリノ及びチオモルホリノよりな るグループ中の環を形成し、そして、 この環が、４までの炭素原子を持つア ルキルまたはフェニルによって置換さ れていても良い、 の基によって置換されていても良い、直鎖 の、分岐した、または環式のアルキルまた はアルケニルを表し、そして、 Ｒ＾２は、８までの炭素原子を持つ直鎖の、分岐した、
    または環式のアルキルを表し、 そして、式中、 環の５の位置の炭素原子は、Ｓ−立体配 置を持ち、そして４の位置の置換基Ｒ＾１は、５の位置
    の置換基ＣＯＯＲ＾２に関してシス立体配置を持つ、 の４，５−二置換γ−ブチロラクタムの純粋な鏡像体の
    製造法であって、 一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒ＾１及びＲ＾２は上で与えられた意味を持ち、そして
    、 Ｒ＾７は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐
    したアルキルを表し、 IIにおけるジヒドロピラジン環の６の炭素 原子はＲ−立体配置を持ち、（II）におけるピラジン環
    の３の炭素原子はＳ−立体配置を持ち、そして、１’の
    炭素原子は、もしＲ＾１がＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２基より
    も高い優先権（ｐｒｉｏｒｉｔｙ）を持つならばＳ−立
    体配置を持ち、もしＲ＾１がＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２基よ
    りも低い優先権を持つならばＲ−立体配置を持つ、 のジヒドロピラジンを、最初に不活性溶媒中で酸で加水
    分解し、次に生じた酸性のアミノ酸塩と塩基から不活性
    溶媒中で遊離のアミノ酸を製造し、そして遊離の酸は次
    に環化されることを特徴とする製造法。 ６、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、 Ｒ＾１は、６ないし１４の炭素原子を持ち、そして、各
    々が８までの炭素原子を持つア ルキル、アルコキシ及びアルキルチオ、各 々が６ないし１２の炭素原子を持つアリー ル、アリールオキシ及びアリールチオ、７ ないし１４の炭素原子を持つアラルキル、 ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフル オロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ フルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、カ ルボキシル、８までの炭素原子を持つアル コキシカルボニル、スルホ、フェニルスル ホニル、トリルスルホニル、８までの炭素 原子を持つアルキルスルホニル、ヒドロキ シルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいて、 Ｒ＾３及びＲ＾４は、同一または異なっ ており、そして、水素、８までの炭 素原子を持つアルキル、６ないし １４の炭素原子を持つアリール、７ ないし１４の炭素原子を持つアラル キル、７までの炭素原子を持つアシ ル、６までの炭素原子を持つアルキ ルスルホニル、フェニルスルホニル またはトリルスルホニルを表す、 の基の中の同一のまたは異なった置換基に よつて五置換までされていても良いアリル を表すか、あるいは、 フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジ ル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル またはイソキノリルよりなるグループ中の 複素環を表し、そして、これらの環は、各 々が６までの炭素原子を持つアルキル、ア ルコキシ及びアルキルチオ、ハロゲン、フェニル、ニト
    ロ、シアノ及びＲ＾３及びＲ＾４が上で与えられた意味
    を持つ式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基の中の同一のまたは異なった置換基に よつて三置換までされていても良い、ある いは、 Ｒ＾１は、１０までの炭素原子を持ち、そ て、ハロゲン、６ないし１２の炭素原子を持つアリール
    、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニ
    ル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ヒドロキ
    シル、各々が６までの炭素原子を持つアルコキシ及びア
    ルキルチオ、カルボキシル、６までの炭素原子を持つア
    ルコキシカルボニル、スルホ、６までの炭素原子を持つ
    アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、トリルスル
    ホニルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここにおいて、 Ｒ＾５及びＲ＾６は、同一または異なって おり、そして、水素、８までの炭素原 子を持つアルキル、６ないし１２の炭 素原子を持つアリール、７ないし１４ の炭素原子を持つアラルキル、７まで の炭素原子を持つアシル、６までの炭 素原子を持つアルキルスルホニル、フェ ニルスルホニルまたはトリルスルホニ ルを表すか、または、 ここにおいて、 Ｒ＾５及びＲ＾６は、窒素原子とともに、 ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、 モルホリノ及びチオモルホリノよりな るグループ中の環を形成し、そして、 この環が、４までの炭素原子を持つア ルキルまたはフェニルによって置換さ れていても良い、 の基によって置換されていても良い、直鎖 の、分岐した、または環式のアルキルまた はアルケニルを表し、そして、 Ｒ＾２は、８までの炭素原子を持つ直鎖の、分岐した、
    または環式のアルキルを表し、 そして、 Ｒ＾７は、４までの炭素原子を持つ直鎖の、または分岐
    したアルキルを表し、そして、 ジヒドロピラジン環の３の炭素原子はＳ −立体配置を持ちそして６の炭素原子はＲ−立体配置を
    持ち、そして、側鎖の１の炭素 原子は、もしＲ＾１がＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２基よりも高
    い優先権を持つならばＳ−立体配置を 持ち、もしＲ＾１がＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２基よりも低い
    優先権を持つならばＲ−立体配置を持 つ、 のジヒドロピラジン。 ７、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、 Ｒ＾７は上で与えられた意味を持ち、そしてジヒドロピ
    ラジン環の３の炭素原子はＲ−立体配置を持つ、 の化合物を、最初に強い塩基性の金属−有機化合物と反
    応させて、この金属−有機化合物の金属によって６の位
    置が一置換された（III）の誘導体を作り、 次にこれらの金属誘導体を、不活性溶媒中で、Ｒ＾１及
    びＲ＾２は上で与えられた意味を持つ一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のシス置換されたアクリル酸エステルと反応させ、そし
    て最後に酸で中和することを特徴とする特許請求の範囲
    第６項記載の一般式IIのジヒドロピラジンの製造法。 ８、病気の治療のための使用における特許請求の範囲第
    １項記載の一般式 I の４，５−二置換γ−ブチロラク
    タムの純粋な鏡像体。 ９、病気の治療のための使用における特許請求の範囲第
    ４項による（＋）−クラウゼンアミド。 １０、低酸素症からの保護薬及び抗記憶喪失薬の製造の
    ための（＋）−クラウゼンアミドの使用。
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