DE2653187A1 - 2,5-didesoxystreptamine - Google Patents
2,5-didesoxystreptamineInfo
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Description
PATENTAXW/ 1_ fi
DR.-ING. WOLFRAi-.i BÜNTt O C C O 1 Q 7
DR. Vv'ERN: ER KINZEEACH 2ö J J IO /
D-SOOO MÜNCHEN AO, BAUERSTRAiSE 22 · FERNRUF tO89) 37 63 83 - TELEX 52152Ο8 ISAR D
POSTANSCHRIFT: POSTFACH 7öO. D-SOOO MÜNCHEN A3
München, 23.November 1976
M/17249
BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue
New York, N . Y.10022/USA
2,5-Didesoxys"crentamine
Die Erfindung betrifft die Totalsynthese von 5-Desoxyaminoglykosiden,
wie 5-Desoxykanamycin A. Diese Verbindungen v/erden über
die neuen rechtsdrehenden und linkscrehenden Isomeren der Verbindung
der Formel
hergestellt, worin X = OR oder R, worin R =fniedrigfAlkyl, CF,
oder eine Gruppe der Formel /—\r4
worin η = eine ganze Zahl von O bis 4 und R und R ,die gleich
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M/172^9
f-
oder verschieden sein können, = ie\^eils H, Cl, Br, I, F,
(niedrigfAlkyl, öiiedrigfAlkoxy oder KC2. Die Erfindung betrifft
auch die -Säureadditionssalze der vorstehenden Verbindungen.
Die Zwischenprodukte I werden wie durch die folgende Übersicht I veranschaulicht hergestellt.
Übersicht I
Beis-oiel 1
NH NH
OH
NH.
OH
HCK
NHCO2Et
HO OH
8
Xrazemisch)
8
Xrazemisch)
709822/103&
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Verbindung £ ΐίίederauf 1 ösung
H0 OH
IQ (rechtsdrehendes Isome-res)
HO
OH
11 ( linksdrehendes Isomeres)
0) •Η P-CQ
NHCO7Et
I1 {rechtsdrehend)
,Hi
•C;
NHCO_C,HC
ι 2 6 5
.IHCO0Et
NHCO2Et
OH 1"(linksdrehend)
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Die Zwischenprodukte 1 ! und 1t; v/erden zur Herstellung von 5-Desoxyaminoglykosiden»
z.B. 5-DesoxykanamycIn A, verwendet, wie durch die Übersicht II veranschaulicht.
Übersicht II
NHCO2Et
H
H
Beispiel
11'
11'
BzO
OBZ
NHCO2Et
Beispiel 10
HCO2Et
Beispiel
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NHCO2Et
ÖBz JDBz
/—&
/NHAc \ .·
N ro·'
BzO
NHCO2Et
NHAc
BZ
)Βζ
.NHAC
NHCO2Et
J ^ NHCO2Et
NHCO2Et
HCO2Et
17
\ Beispiel· 14
Beispiel 13
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19
Verwendet man das Zwischenprodukt 1· (rechtsdrehendes isomeres)
zur Herstellung von 5-Desoxykanamycin A, so erhält man das Aminoglykosid
mit dem natürlichen optisch aktiven Streptaminisomeren. Verwendet man das Zwischenprodukt 1" (linksdrehendes Isomeres),
so erhält man das Aminoglykosid mit dem unnatürlichen optisch aktiven Streptaminisomeren.
Die bei der erfindungsgemässen Synthese verwendeten Schlüssel-Zwischenprodukte,
sind die optischen Isomeren 11 und 1". Die
Verbindungen 1' und 1" weisen sämtliche funktionellen Gruppen
in geschützter Form auf, mit Ausnahme von K- bzw. 6-OH. Es ist
daher möglich, durch Verwendung des geeigneten Isomeren einen Aminozucker entweder in die 4- oder 6-Stellung des 2,5-Didesoxystreptamin-Moleküls
einzuführen. Es ist anzunehmen, dass die Stellung der Bindung des Aminozuckers von Bedeutung für die antibiotische
Aktivität ist, da sich bei Am'inoglykosiden mit einem 2-Desoxystreptamin die Stellungsisomeren in ihrer antibiotischen
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-7
Wirksamkeit stark unterscheiden. Beispielsweise ist das Neamin,
nämlich das 4-0-(2,6-Didesoxy-2,6-diar.:ino- d -D-glucopyrancsyl)-2-desoxystreptainin
in Gegensatz zurc 6-0-Isomeren biologisch
aktiv. Nach der Glykosidbildung der freien OH-Gruppe in 1'
oder 1" kann die Schutzgruppe von der anderen OH-Gruppe abgespalten
werden und die CK-Gruppe kann entweder durch einen Aminozucker oder eine andere funktioneile Gruppe funktionalisiert
werden. Zur Veranschaulichung wird die Synthese von 5-Desoxykanamycin
A in den Beispielen 11 bis 15 beschrieben»
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindung
der Formel
worin X = -OR oder R, worin R = (niedrig}·Alkyl, CF-,, oder eine
Gruppe der Formel
-(CH2'„
worin η = eine ganze Zahl von O bis 4 und R und R , die gleich
oder verschieden sein können, = jeweils H, Cl, Br, I, F, (niedrig^
Alkyl,(niedrigfAlkoxy oder Nitro; oder ein Säureadditionssalz
davon.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform stellen die im wesentlichen
reinen linksdrehenden und rechtsdrehenden optischen Iso-
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AA
meren der Verbindungen der Formel I dar.
Eine ganz "besonders bevorzugte Ausführungsform stellen die Verbindungen
der Formel I dar, worin X =.-OC2He1-OCgKn oder CH,.
Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
X = -OC2H5.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform stellt die Verbindung der Formel
H.
dar, worin Z = NH2 oder OH; oder ein pharmazeutisch brauchbares,
nicht toxisches Säureadditionssalz davon.
Eine bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung der Formel L, worin Z = OH oder das Mono- oder Disulfatsalz davon.
Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform stellt die
Verbindung der Formel L dar, worin Z = NH2; oder das Mono- oder
Disulfatsalz davon.
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Die Gegenstände der vorliegenden Erfindung koDircen durch das
erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der linksdrehenden
oder rechtsdrehenden Isomeren der Verbindung der Formel
erzielt werden, worin X wie vorstehend definiert ist. Dieses Verfahren besteht darin, das iss wesentlichen reine linksdrehende oder rechtsdrehende optische Isomere der Verbindung der
Formel
worin -C-X wie vorstehend definiert ist und W = ein unsubstitu
ierter oder substituierter Phenylrest, mit einem tertiären Amin
umzusetzen.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform stellt das Verfahren
zur Herstellung des im wesentlichen reinen rechtsdrehenden oder
linksdrehenden Isomeren der Verbindung der Formel
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- yg .
dar, worin X = GR oder R, worin R -(niedrigfAlkyl, CF, oder
eine Gruppe der Formel
-(CH2>n
R*1
4 5 worin η = eine ganze Zahl von 0 bis 4 und R und R ,
die
gleich oder verschieden sein können, = jeweils H, Cl, Br, I, F,
(niedrig-fAlkyl, (niedrig-)·Alkoxy oder Nitro. Dieses Verfahren besteht
darin, das reine linksdrehende oder rechtsdrehende optische Isomere der Verbindung der Formel
worin X wie vorstehend definiert ist und W Formel
ein Rest der
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worin R und R, die gleich oder verschieden sein können, =
jeweils H, Cl, Br, I, F, (niedrig}-Alkyl, (niedrig*Alkoxy oder
Nitro, mit einem tertiären Ainin, ausgewählt aus der Gruppe von Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N-Methyl-pyrrolidin, N-Methylpiperidin,
Ν,Ν-Dimethylpiperazin, Tripropyiamin, Dimethylanilin
und Dimethylbenzylamin, allein oder vermischt mit Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, bestehend
aus Aceton, einem (niedrig)-Alkanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Dioxan und Diglyme bei einer Temperatur von -100C bis etwa +600C unter Bildung der Verbindung
I umzusetzen.
Die Bedeutung (niedrig)Alkyl soll in der vorliegenden Anmeldung
gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen umfassen, das gleiche
gilt für (niedrig)Alkoxy.
In den folgenden Beispielen sind alle Schmelzpunkte in Centigraden
angegeben.
eis- und trans-1,4-Cyclohexadien-dioxid (4,5)
o:' :ö α'
und
1. In einen mit mechanischem Rührer, Tropftrichter und Thermometer
ausgerüsteten 3 1-Dreihalskolben wurden 335 g (1 650 mMol)
m-Chlorperbenzoesäure (Aldrich Chemicals, 85% Reinheit) und
1600 ml CH2Cl2 (getrocknet über Molekularsieben) gefügt und
die Suspension wurde gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Eine
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Lösung von 64,2 g (800 BiKoI) 1,4-Cyclohexadien (Aldrich, 97%
Reinheit) in 170 ml CH2Cl2 vairde mit einer derartigen Geschv/indigkeit
zugetropft, dass die Innenteisperatur bei 4-6°C gehalten
wurde. läacn der Zugabe (1 1/2 bis 2 Stunden) wurde weitere
acht Stunden bei den vorstehenden Temperaturen gerührt, worauf 14 Stunden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Mischung
vairde filtriert und der Filterkuchen mit zweimal 150 ml
CHpCl2 gewaschen. Das vereinte Filtrat und die Waschlösungen
wurden kräftig mit 100 ml einer wässrigen Lösung von 20%
Na2SO;* gerührt, um überschüssige Persäure zu zersetzen. Nach
dem Rühren bei Raumtemperatur während einer Stunde wurde die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit CH2Cl2
extrahiert, bis das gesamte Epoxid extrahiert war (Sinai 50 ml). Die vereinten CKUClp-Extrakte wurden mit 100 g Calciumhydroxid
bei Raumtemperatur während drei Stunden zur Entfernung der m-Chlorbenzoesäure
gerührt. Die Mischung wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit CH2Cl2 gewaschen. Das vereinte Filtrat
und die Waschlösungen wurden zur Trockne verdampft (Rotationsverdampfer
bei 40°C), wobei man 85,0 g (95%) Rohprodukt in Form
eines Sirups-erhielt, der beim Stehen kristallisierte. Das
Dünnschichtclaromatogramin an Siliciumdioxidplatten mit Äther (entwickelt mit HClO^ oder H2SO^) zeigte zwei Flecken vom Rf
0,1 (cis-Epoxid) und 0,5 (trans-Epoxid), Das NMR-Spektrum zeigte,
dass die Mischung etwa 70% eis- und 3Q% trans-Epoxid enthielt.
Bei einem anderen Ansatz, der bei Raumtemperatur über Nacht durchgeführt wurde, enthielt die Mischung 63% eis- und 37%
trans-Verbindung·
2. Trennung_der^zwei_E2oxiderMethodeA
85,0 g des vorstehenden Rohprodukts wurden in 100 ml warmem
Wasser gelöst und zur Entfernung von etwas unlsölichem Material
(2,5 g) filtriert. Dieses Material scheint Calcium-m-chlorbenzoat
zu sein. Die kernmagnetische Resonanzanalyse zeigt lediglich aromatische Protonen; das Material ergibt den Jod-Test sehr langsam,
explodiert beim Erwärmen, hinterlässt beim Verbrennen kei-
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nen Rückstand und ist in EtOH nicht löslich (wohingegen die
m-Chlorperbenzoesäure löslich ist). Die wässrige Lösung wurde
in einen Scheidetrichter eingebracht und mit einem gleichen Volumen
Äther (100 ml) extrahiert. Die ätherische Phase wurde in einen zweiten Scheidetrichter mit 100 ml V/asser eingebracht,
worauf die ätherische Phase nach dem Schütteln entfernt wurde. Dies wurde zehnmal (10 χ 100 ml) wiederholt. Die vereinten
ätherischen Extrakte wurden nach dem Trocknen zur Trockne verdampft
(bei 40°C), wobei man 22,5 g Feststoff erhielt, der gemäss NKR-rSpektrum etwa 80$ trahs- und 2Ο5ό cis-Oxide enthielt-Durch
zweimaliges (20 ml) Umkristallisieren aus StOH erhielt man 14,5 g (17% bezogen auf 3) trans-Spoxid 5 vom Fp. 108-109°
(beschrieben 106,5-107,5°).
Die Mutsriauge ergab beim Verdampfen zur Trockne 8,0 g eines Sirups, der zur Wiederverwertung aufbewahrt wurde. Die wässrigen
Phasen aus den beiden Scheidetrichtern wurden vereint (200 ml). NaCl wurde zur Vermeidung der Emulsionsbildung zugesetzt
und es wurde.mit 70 ml-Anteileh von CHoCIp extrahiert, bis das
Dünnschichtchromatograrnm der wässrigen Phase eine völlige Entfernung
der Verbindung zeigte (zehnmal).. Die C^C^-Extrakte
wurden vereint, getrocknet und bei 400C verdampft, wobei man
52,5 g eines festen Materials erhielt, das gemäss NMR-Spektrum
92% cis-Epoxid und 6% trans-Epoxid enthielt. Dieses Produkt
konnte ohne weitere Reinigung zur Umsetzung mit Hydrazin verwendet werden. War das reine cis-Oxid erforderlich, so wurde
das Rohprodukt durch Kochen mit 750 ml Petroläther (Kp.90-120°)
gelöst, 50 ml Äther wurden zugesetzt und es wurde zunächst bei Raumtemperatur und anschliessend bei Eistemperatur kristallisiert,
wobei 38,5 g Produkt vom Fp. 59-60° erhielt. Die Mutterlauge aus dieser ^kristallisation ergab beim Verdampfen zur Trockne bei
40°C beim Auflösen mit 250 ml siedendem Petroläther, verdünnt mit 50 ml Äther und Kristallisieren zunächst bei Raumtemperatur
und anschliessend bei O0C 6,5 g Produkt vom Fp. 59-60°. Vereint
ergaben die beiden Anschüsse 45,0 g (5296 Ausbeute bezogen auf I).
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K/17249 -U-
Beschriebener Fp. = 59-60°.
3. Methode_B
43»0 g des Rohprodukts eines anderen Ansatzes wurden in 200 mT
Wasser gelöst und zur Entfernung von etwas unlöslichem Material filtriert..Die wässrige Lösung wurde mit NaHCO, auf den pH-Wert
7,0 eingestellt und kontinuierlich mit Petroläther (Kp. 39-47°) extrahiert. Nach 18 Stunden wurde die Petrolätherlösung
zur Trockne verdampft, wobei man 15,5 g festes Material erhielt,
das gemäss NMR (kernmagnetischem Resonanzspektrum) eine Mischung
von 60% der trans- und 40% der cis-Epoxide war. Es wurde
frischer Petroläther zugesetzt und weitere vier Stunden extrahiert. Nach dem Trocknen und Verdampfen verblieb ein Rückstand
von 1,3 g, der gemäss NMR-Spektrum 22% trans- und 78% cis-Oxid
enthielt. Die vorstehenden Feststoffe (15,5 g) wurden zweimal aus 2 ml/g StOH umkristallisiert, wobei man 8,0 g trans-Oxid
vom Fp. 108-109° erhielt.
Die wässrige Phase wurde kontinuierlich während 48 Stunden mit Äther extrahiert (oder wiederholt mit CH2Cl2 wie in der Methode
A beschrieben). Die Extrakte ergaben nach dem Trocknen und Verdampfen 22,0 g festes Material, das geraäss NKR-Spektrum 95-98%
cis-Epoxid und 2-5% trans-Isomeres enthielt. War das rohe
Material erforderlich, so wurde wie vorstehend in Methode A beschrieben umkristallisiert.
Beispiel 2
6t7-Diazabicyclo/"3.2.i7octan-(2St4R)-diol (6)
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H H
HO OH
Eine Lösung von 17,2 g (153,5 mKol) des cis-Epoxids (4) und 6,6 g (206 mMol) wasserfreiem Hydrazin in 100 ml trockenem EtOH
wurde unter Rühren unter Stickstoff zum Rückfluss erwärmt. Nach einer Stunde unter Rückfluss begann sich ein kristalliner
Niederschlag auszuscheiden. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxid, 5% EtOH
in Äther, besprüht mit HClO^) verfolgt. Nach 10 bis 12 Stunden
verschwand der Fleck für 4 (Rf 0,40) und ein neuer Fleck mit dem Rf-Vfert 0 (6) trat auf. Nach 17stündigem Rückfluss wurde
die Reaktionsmischung in Eis gekühlt und das kristalline Produkt wurde filtriert und getrocknet, wobei man 17,5 g (79,5%)
der Verbindung 6 vom Fp. 180-190° (Zers.) erhielt. Die Mutterlauge
wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand in 35 ml Äthanol gelöst und über Nacht im Kühlschrank belassen. Die kristalline
Ausfällung wurde abfiltriert, wobei man 1,0 g der Verbindung
6 vom Fp. 180-190° (Zers.) erhielt. Die beiden Anschüsse ergaben vereint 18,5 g (84,590. Eine Probe von 0,5 g wurde aus
25 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,2 g vom Fp.185-190°
(Zers.) erhielt.
Analyse: C
ber.: C 49,97; H 8,38; N 19,42 gef.: C 50,16; H 8,54; N 19,17
Die Ausbeute an 6 wurde nicht beeinträchtigt, wenn man Hydrazinhydrat
verwendete. Man erhielt kristallines 6 auch bei Verwendung von rohem cis-Epoxid (das-8-1090 des trans-Isomeren enthielt)
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Beispiel 3
dl-2,5-DidesoxYstreptamin (7)
A) Eine Lösung von 17,7 g (122,5 mliol) der Verbindung 6 in iOO
ml Eisessig und 2,0 g Λ0% Pd/C wurde in einer Parr-Apparatur
bei 60°C und bei einem Anfangsdruck von 3,52 kg/cm (50 psi)
hydriert. Nach beendeter Reaktion (7 Stunden) wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Der Katalysator
wurde mit Essigsäure gewaschen und die Waschlösungen wurden mit dem Filtrat vereint. Die Lösung war zu Beginn farblos und
färbte sich beim Verdampfen und bei Berührung mit der Atmosphäre
braun. Die Essigsäure wurde durch Verdampfen entfernt und der feste Rückstand wurde mit 100 ml siedendem Äthanol gerührt.
Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde filtriert und mit eisgekühltem Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man
20,0 g des Acetatsalzes von 7 vom Fp. 205-207° (Zers.) (wird bei 185 dunkel) erhielt. Die Mutterlauge ergab beim Verdampfen
zur Trockne und Behandeln mit 30 ml Äthanol wie vorstehend 3,0
weitere g des Acetatsalzes von 7. Beide Kristallanschüsse vereint ergaben 27,0 g (78%) Produkt. Die Mutterlauge ergab nach
dem Verdampfen 5,5 g eines klebrigen Rückstands von dunkelbrauner
Farbe.
Analyse:
ber. j C 42,24; H 8,51; Έ 9,85
gef.: C 43,14; H 8,64; I 10,0
B) ySYandluns^des^is-acetatsalzes^in^das^freie_Amin_{7}
Eine Lösung von 28,4 g {100 mMol) des Bis-acetatsalzes in 75 ml
Wasser würde in eine Anionenaustauschersaule (Rexyn 201,.' OH-Form,
220 g) eingebracht und die Lösung wurde in die Säule eingeschleust,
bis sie die Oberfläche des Bettes erreichte. Es wur-
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M/172^9
de 2- bis 3mal mit weni.? ί,'εεε-sr gespült, ur. die Lösung in der
Säule nach unten zu zwir.ren, und anschliessend vairde die Säule
mit 600 rr.l destilliertem Wasser (1,65 Bettvolurr.ent 1 Stunde)
gewaschen. Der Ab strom wurde ->it pH-tspier untersucht und wurde
gesammelt, wenn der pH-Wert über 730 lag (nach 150 nl Ausfluss).
Der Ausfluss vairde zur Trockne verdampft, wobei man 16,3 c (quantitativ) kristallines Amin 7 vom Fp. 173-130 (wird
bei 165° braun) erhielt. Eine Probe von 2P7 g des Amins 7 wurde
aus 2 ml V/asser, 25 ml Äthanol umkristallisiert, wobei nan
1,95 E erhielt; Fp.: Wird bei 165° braun und schmilzt; bei
182-183° (Monohydrat), wird erneut fest und schmilzt bei 198-199°.
Analyse: CgH,, λ^
ber.: | r | ^3 | ,88; | H | 9, | 82: | N | 17 | »06 |
gef.: | C | 43 | ,91; | H | 9, | 95; | 17 | ,13 |
3e_igp_le_l 4
dl-K-Carbäthoxy-^
dl-K-Carbäthoxy-^
Sine Lösung von 54,0 g (329 ml-'.ol) der,Verbindung 7 in 270 ml
Wasser wurde mit 180 nl Methanol (R.G.) verdünnt, gerührt und
ir. einem Eisbad gekühlt. 37,4 g (354 σγ.Ι·:ο1) Chlorameisensäureäthylester
wurden mit einer derartigen Geschwindigkeit zugetrcpft,
dass die Innenternperatur bei 4-60C blieb» Nach der Zugabe
während 45 Minuten wurde während einer weiteren Stunde
bei 4-6 C und anschliessena eine weitere Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen bei 55-60° entfernt und die Spuren von Viasser wurden durch Koverdarnpfen
mit Äthanol (3mal 100 ml) entfernte Ber teilweise verfestigte Rückstand bestand aus einer Mischung des Hydrochlorids von 8,
des his-Hydrochlorids von 7 un-ä der 1Sia-Carbäthcxy-Verbindung
, ^ a ..-.., ., w « ORIGINAL {fvJSPECTED
M/17248 - 3JB —
Eine Probe wurde alkalisch rrer.acht und in Dünnschichtchronatogranim
untersucht (Siliciumdioxid, 1 C^ MeCH-Athylacetat, besprüht
nix HClO^) und zeigte zwei Flecken von Rf 0,34 (9) und Rf 0 (7 und 8).
Das Rohprodukt wurde zum Sieden erwärmt und mit absolutem Äthanol
fünf bis zehn Minuten gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt
und das unlösliche bis-Hydrochlorid von 7 wurde abfiltriert und
auf dem Trichter mit heissem Äthanol (2ir.al 50 ml) gewaschen,
wobei man 14,0 g kristallisiertes Produkt erhielt. Das mit den v/aschlösungen vereinte Filtrat wurde zur Trockne verdampft und
der klebrige Rückstand wurde mit V/asser gelöst und kontinuierlich mit Äthylacetat extrahiert, bis die gesamte bis-Carbäthoxy-Verbindung
9 entfernt war. (48 Stunden). Der Äthylacetatextrakt wurde zur Trockne verdampft, wobei man 21,7 g (22,8%)
kristallines 9 vom Fp. 204-205° erhielt.
Analyse: | C12H2, | ,N20( | 5 | 49 | ,64; | H | 7 | ,64; | N | 9, | 65 |
ber*.: | C | 49 | ,58; | H | 7 | ,70; | N | 9, | 61 | ||
gef.: | C |
Die das Hydrochlorid von 8 enthaltende wässrige Phase wurde mit Aktivkohle entfärbt und zur Trockne verdampft und Spuren
von ¥asser wurden durch Koverdampfen mit Äthanol (3mal 100 ml)
entfernt. Der klebrige Rückstand wurde mit 200 ml siedendem Äthanol gelöst und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit
100 ml Äther verdünnt und in Eis gekühlt. Die Ausfällung des
bis-Hydrochlorids von 7 wurde durch Filtrieren entfernt (2,5 g) und das Filtrat wurde zur Trockne verdampft, wobei man 43,1 g
(52?0 des Hydrochlorids von 8 als trockenen Schaum erhielt.
Umwandlung_des_HYdrochlorids_von_8_in_die_freie Base 8 ■
220 g Rexyn 201 wurden in eine Säule gefüllt und mit 1,51 6#i-
709822/1039 original inspected
K/17249 - }% -
2Χ
per KaOH gewaschen, um es in die OH-Fcrm überzuführen, worauf
mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität des Ausflusses
gewaschen wurde. Die Grosse des Säulanbextes betrug 37,5 cm χ
3,5 cn i.D. Eine Lösung von 35,0 g (137,5 mKcl) des Hydrochloride
von 8 in 50 ml v/asser wurde in die Säule eingebracht und anschliessend wurde die Säule mit destillierten V/asser
in einer Geschwindigkeit von 1,5 l/Stunde eluiert. (Sine
rasche Eluierung war wichtig, da ein längerer Kontakt mit dem
Harz zur Umwandlung von 8 in 1^-cyclischen Harnstoff führte.)
Die ersten 175 nil des Abstrocis varen neutral und wurden verworfen.
Die folgenden 400 ml wiesen einen pH-Wert von unter 7,0 auf und wurden bei 40-450C zur Trockne verdampft, wobei man 28,8 g
(96%) des kristallinen Amins 8 erhielt. Das Dürmschichtchroaatogramm
(Siliciumdioxid, 1050 V/asser in Äthanol, entwickelt mit
Jod) zeigte einen Fleck vom Rf 0,29 und die Spur eines Flecks vom Rf 0.
Dieses Material war rein genug und wurde zur Trennung der beiden optischen Isomeren verwendet. Eine Probe von 1,0g wurde
aus 2 ml Äthanol - 4 ml Äther umkristallisiert und ergab 0,7 g einer analytischen Probe vom Fp. 132-134°.
Analyse:
ber.: | C | 49 | ,41; | H | 8, | 31; | N | 12 | ,83 |
gef.: | C | 49 | ,34; | H | 8, | 35; | N | 12 | ,80 |
Trennung des dl-N-Carbäthoxy-2,5-didesoxystreritaniins (8)
Verbindungen 10 und 11
Eine warme Lösung von 20,0 g (91,5 mMol) der Verbindung 8 in
100 ml 95% Äthanol-¥asser wurde zu einer warmen Lösung von
12,38 g (45,8 mMol) (-)-2-Nitrotartranilsäure /T.A.Montzka,
709822/1039 original inspected
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in 100 ml 95?oif:errl -Äthanol-Wa ds er ge fürt und die Lösung wurde
bei "Raumtemperatur kristallisieren gelassen, 'is bildete sich
bald eine kristalline Ausfällung. Bei einigen Versuchen war
die kristalline Ausfällung vor. einer gelartigen Ausfällung begleitet. In einem derartigen Fall wurde die Mischung zur Auflösung
des Gels erwärmt (das kristalline Material blieb ungelöst)
und anschliessend bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das kristalline Salz wurde filtriert, rr.it 40 ml
absolutem Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 90,2 g
(86>1) Produkt vom Fp. 195-90C (Zers.), /V/ψ - 45,4 (1,0, Η£0)
erhielt. Der Drehwert entsprach einer 94%igen optischen Reinheit. Sine Probe wurde in einer siedenden Mischung von Wasser-Athanol
(1:1, 3 ml/g) gelöst und mit 13,5 nl/g absolutem Äthanol
verdünnt und bei Raumtemperatur kristallisieren gelassen. Zwei weitere Umkristallisationen aus deni gleichen System ergaben
eine analytische Probe vom Fp.207-208°, /cc/^
HpC), die als Verbindung 10 identifiziert wurde.
Analyse: C19H28N4O4
ber. : | C | 46 | ,71; | H | 5 | ,77; | N | 11 | ,50 |
gef. : | C | 46 | ,50; | H | 5 | ,84; | N | 11 | ,52 |
Die das andere optische Isomere hauptsächlich in Fcrni einer
freien Base (etwas freies Salz, 6-7 rr.Kol, ist ebenfalls vorhanden)
enthaltende Mutterlauge wurde bei 40° zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde mit 35 ml Wasser gelöst. 15 ml
Rexyn 201 (durch Waschen mit 4 Eettvolumen 6$£iger NaOH und anschliessend
mit destilliertem Wasser in die Form der freien Base überführt) wurden zugesetzt und es wurde zwei bis drei
Stunden geschüttelt. Es wurde filtriert, das Harz wurde mit 2mal 10 ml Wasser gewaschen und die vereinten Filtrate und
Waschlösungen wurden zur Trockne bei 40° verdampft, wobei man 10,2 g eines festen Rückstands-erhielt. Dieser wurde in 90 ml
BAD ORiGIMAL
7 0 9 8 7 2/1033
K/1724-9 - 2* -
955^ EtOFi-HpO gelöst und zu eir.er warnen. Lösung von 10,8 g
(£C- r.:-:ol) (+)-2-Nitrotartranilsäure in 90 ml S5?<
HtCH-H2C
gefügt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht krictollisieren
gelassen, filtriert, auf dem Trichter rr.it 40 ml
absolutem StOH gewaschen und getrocknet, wobei man 17,4 g Produkt
vom Fp. 207-208° (Zers.), /^ /^5 + 43,36 (1,0, H£0) erhielt.
Dieser Drehwert entspricht dem optisch reinen Produkt. Eine Probe wurde zweimal aus S0% EtCK-H0O ur.kristallisiert
und wies einen Fp. von 207-206 (Zers.) auf; /ol.j'*' + 43,3 (150,
; sie wurde als Verbindung 11 identifiziert.
Analyse: C1
ber.: C 46,71; H 5,77; N 11,50
gef.: C 47,06; H 5,84; M 11,51
BeisOJel 5A
Umwandlung der 2-Nitrotartranilatsalze in die freien Basen 10
und 11.
Sine Säule wurde mit 200 g Rexyn 201 gefüllt und mit 1,51
6%iger NaOH gewaschen, um in die OH-Form überzuführen, worauf
mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen wurde. Die Grosse der Säule betrug 34,5 cm χ 3,4 cm i.D. Eine Lösung
von 44,0 g (90 RiKoI) ( + )-2-Nitrotartranilat-Diastereoisomer-
25
salz (/ad/ß + 43,3) in 70 ml Wasser (erwärmt zur Auflösung und gekühlt auf Raumtemperatur) wurde eingebracht und anschliessend wurde die Säule mit Wasser in einer Geschwindigkeit von 3 l/Stunde (15 Minuten) gewaschen. Der erste Ausstroai von 200 ml war gegenüber pH-Papier neutral und wurde verv/orfen. Die folgenden 600 ml farbloser Ausstrom (pH grosser als 7,0) enthielten das Material (bei geringeren Elutionsgeschwindigkeiten war
salz (/ad/ß + 43,3) in 70 ml Wasser (erwärmt zur Auflösung und gekühlt auf Raumtemperatur) wurde eingebracht und anschliessend wurde die Säule mit Wasser in einer Geschwindigkeit von 3 l/Stunde (15 Minuten) gewaschen. Der erste Ausstroai von 200 ml war gegenüber pH-Papier neutral und wurde verv/orfen. Die folgenden 600 ml farbloser Ausstrom (pH grosser als 7,0) enthielten das Material (bei geringeren Elutionsgeschwindigkeiten war
9 2 ■' 1 0 3 9
7/17249 -
der Ab strom wegen der Zersetzung der 2-iiitrotartrar.ilsäure
durch das Harz gelb gefärbt; verlängerter Kontakt mit dem Harz
führte zur Bildung von 1 ,^-cyclischen Harnstoff). Die Lösung
wurde bei 40-45°C zur Trockne verdanpft, wobei das verdampfte
Produkt mit einer Mischung von Kis-Athanol gekühlt wurde, un
das Verdampfen zu beschleunigen (höhere Temperatur und längeres Erwärmen auf 45°C führen zur Harnstoffbildung). Der Rückstand
war nach Koverdarapfen mit Äthanol zur Entfernung von Spuren von Wasser kristallin. Ausbeute 18,2 g {93%), /oc/^- 37,6
(1,0, H2O), Fp.154-6° (EtOH-Ather, 1:10) der Verbindung 11.
Eine Lösung des (-J-S-Nitrotartranilat-Diastereoisoniersalzes
(/oL/t) - 4-3,7) in 70 ml Wasser wurde durch die in der Stufe
A beschriebene Säule geführt, wobei man 14,6 g (99%) der Verbindung
10 von Fp. 154-6° (Äthanol-Äther, 1:10) /ot/ψ + 37,3
(1,0, H2O) erhiel
t.
1-1N-Carbophenoxy-eN-carbäthoxy-Z,5-didesoxystreptamin (12)
Zu einer Lösung von 8,44 g (38,6 mMol) der Verbindung 11
{/oc/ψ- 37,6) in 40 ml Wasser wurden 3,70 g (44 mMol) MaHCO3
unter Rühren mit einem mechanischen Rührer bis zur Auflösung gefügt. 40 ml Aceton (R.G.) wurden zugefügt und die Lösung wur-
709822/1039 BAD ORIGINAL
M/17249
de in eine:n Sisbad gekühlt. 5,73 S (Λ3 ~Kol) Chlorameisensäurephenylester
warden während zehn Minuten portionsweise unter
Rühren zugesetzt und anschliessend v;urde die Mischung eine Stunde unter Rühren gekühlt. Es bildete sich ein veisser Niederschlag.
Die Mischung wurde mit 80 ml Wasser verdünnt und nach
dem Rühren während fünf bis zehn Kinuten wurde filtriert. Das Filtrat wurde beiseite gestellt. Die Feststoffe wurden auf dem
Trichter mit 2mal 30 ml 'wasser gewaschen und die Waschlösungen
wurden verworfen. Das kristalline Material wurde zunächst an der Luft getrocknet und anschliessend in einem Vakuuia-Exsiccator
über Nacht getrocknet, wobei man 10,6 g (81 %) des kristallinen
12 vom Fp. 136-141°, /U/^5+ 6,0 (1,0, EtOH) erhielt. Das Filtrat
wurde bei 35--O0C auf etwa ein Viertel
des Volumens verdampft und es wurden 50 ml Wasser zugesetzt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und nach dem Trocknen erhielt
man 0,9 g der Verbindung 12, wodurch die Ausbeute auf 11,5 g (
88,5%) anstieg.
1-1,6-Carbamat-3N-carbäthoxy-2,5-didesoxystreptamin (1")
Eine Mischung von 11,2 g (35,2. ciMol) der Verbindung 12 und 2,4
ml Et,N in 90 ml 90%igem Aceton (R.G.)-¥asser wurde bei Raumtemperatur
gerührt. Nach 45rainütigem Rühren wurde aus der Reaktionsmischung eine klare Lösung. Nach fünfstündigem Stehen wurden
20 ml Doviex 50W - X4 (stark saures Anionenaustauscherharz
709822/103 9 ORIGINAL INSPECTED
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in der H+-Forn) zugefügt, die vorher mehrfach mit V/asser und
anschliessend mit 90?a Aceton-Yasser mehrfach gewaschen waren,
worauf 2-3 Minuten zur Entfernung von St3N gerührt wurde. Die
Mischung wurde filtriert und das Harz mit 90·;· Aceton-Wässer
{3mal 15 ml) gewaschen. Das mit den tfaschlösungen vereinte
Filtrat wurde in einem Rotationsverdampfer bei 40-450C zur
Trockne verdampft. Zu dem festen Rückstand wurden 15 ml Aceton gefügt und es vmrde zehn Minuten gerührt, worauf 50 ml Äther
zugesetzt wurden und weitere zehn Minuten gerührt und filtriert wurde. Die Feststoffe auf den-Trichter wurden mit Äther gewaschen
und an der Luft und anschliessend unter Vakuum (0,91 kg/
cm = 13 psi, 65°C) über Nacht*) getrocknet, wobei man 7,5 g
(92,5?ό·) der Verbindung 14 vom Fp. 203-205° erhielt; /^/^5
- 58,5 (1,0,: H2O). .
Analyse:
C10H | 16N2G | 5 | 49 | ,17; | H | 6 | ,60; | N | 1 | 1 | ,47 |
ber. | : C | 48 | ,93; | H | δ | ,48; | N | 1 | 1 | ,64 | |
gef. | : C |
*)" Das Trocknen unter Vakuum ist zur völligen Entfernung des
Wassers notwendig. Vor dieser Behandlung zeigt das Produkt eine H-O-Bande im NKR-Spektrum und der Fp. liegt unter 190°.
d-IN-Carbophenoxy-oN-carbäthoxy^, 5-didesoxystreptainin (13)
Durch Ersatz der Verbindung 11 in Beispiel 7 durch die Verbindung 10 erhielt man die Titelverbindung 13 in 91»5%iger Ausbeu
te; Fp. 135-14O°C; /*/ψ - 6,7 (1,0, EtOH).
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d-1 ,e-CarbamatoK-carbäthoxy-^^-diaesoxystreptamin (1 ')
Durch Ersatz der Verbindung 12 in Beispiel 7 durch die Verbindung 13 erhielt man die Titelverbindung 1' in einer Ausbeute
von 92,5#; Fp. 203-205 Analyse: C-
+ 57,4 (1,0, H
ber.: C 49,17; H 6,60; N 11,47 gef.: C 49,13; H 6,71; N 11,47
Beisüiel 10
4-0-(6-Azido-2,3,4-tri-O-benzyl-6-desoxy-«^-D-glucopyranosyl) ·
3H-carbäthoxy-1 , e-carbarrioyl-ZtS-didesoxvstreptamin (14)
NHCO2C2H5
In eine flammtrockene und mit Stickstoff gespülte Vorrichtung, bestehend aus einem 100 ml Dreihalskolben, Kühler, mechanischem
Rührer und Stickstoffeinlass- sowie -auslassrohren wurden 2,44 g
(10 mMol) der Verbindung 1f (/°L/^ + 57,4) und 15 ml trockenes
Dimethylformamid (DMF) gefügt. Die Lösung wurde unter einem leichten Stickstoffstrom gehalten und es wurden 5,5 g wasserfreies
Calciumsulfat zugefügt und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschliessend 15 Minuten bei 800C (Ölbadtemperatur)
gerührt. Eine Lösung von 5,1 g (10,3 mMol) 6-Azido-
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M/17249 - & -
2,3,4-tri-0-benzyl-6-desoxy-o£-D-glucopyranosylchlorid in 5 nil
trockenem DMF v/urde zugesetzt, worauf 6,3 g Quecksilber-II-cyanid
zugesetzt wurden. Die Mischung wurde unter Stickstoff auf 80° erwärmt und 17 Stunden gerührt. 3t0 g frisches Quecksilber-II-cyanid
wurden zugefügt und die Mischung wurde sechs weitere Stunden auf 87° erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur
wurde mit 150 ml CHCl^ verdünnt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 2mal 10 ml CHCl, gewaschen. Das mit den
V/aschlösungen vereinte FiItrat wurde mit 5mal 100 ml Wasser gewaschen,
getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei man einen dunkelbraunen klebrigen Rückstand erhielt. Das Dünnschichtchromatogramm
(Siliciumdioxid, 5% Kethanol-CHCl,, entwickelt mit
HClO^) zeigte fünf Flecken vom Rf 0, 0,28 (Haupt, 3), 0,5 und
0,92. Es wurde in 20 ml CECl3 gelöst und tropfenweise .unter
Rühren zu 175 ml Petroläther (Kp.40-60°) gefügt. Die Petrolatherphase
wurde abdekantiert und der Rückstand wurde in 20 ml CHCl, gelöst und erneut in 175 mliol Petroläther gefügt. Die
Petrolatherphase wurde abdekantiert und mit der vorstehenden vereint. Der unlösliche Rückstand (4,1 g) zeigte im Dünnschichtchroaatogramra
einen Hauptfleck von Rf 0,28 (14) und zwei geringere
vom Rf 0 und 0,38. Die Petrolatherphase zeigte in Dünnschichtchromatograsim
einen kleinen Fleck für die Verbindung und die Flecken vom Rf 0,38, 0,5 und 0,92. Beim Stehen bei
Raustttesperatur über Nacht fielen 200 ag der Verbindung 14 aus.
Sie wurden abgetrennt und mit dem Vorstehenden vereint, wobei man insgesamt 4,3 g erhielt. Das Material wurde in 10 ml CHCl5
gelöst und auf das obere Ende einer mit 45 g Siliciumdioxid, Act.II (6,5 cm χ 4,3 cm i.D.) gefüllten Säule aufgebracht und
anschliessend mit 250.ml 10% KeOH-CHCl5 gewaschen. Diese Behandlung
führte zur Entfernung der Verunreinigung vom Rf-Wert 0·
Das braune Filtrat wurde zur Trockne verdampft, wobei man 3,75 g
(53,5?0 eines klebrigen Rückstands erhielt. Das Dünnschichtchromatogramm
zeigte einen Hauptfleck für das Titelprodukt und Spuren einer Verbindung mit dem Rf-¥ert 0,38. Dieses Material
wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
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Ξϊηβ analytische Probe der Verbindung 14 erhielt man church
Umkristallisieren aus Äther; Fp. 75-85°; /oi,/^5+ 87,4 (U,0,
CHCl3).
Analyse: | C37H4; | 5N5°? | ? | 63, | 32; | H | 6, | 18; | N | 9 | ,98 |
ber.: | C | 63, | 35; | H | 6, | 14; | N | 9 | ,83 | ||
gef.: | C | • | |||||||||
Beispiel | 11 |
4-0-(6-Azido-2,3,4-tri-0-benzyl-6-desoxy- o^-D-glucopyreEBOsyl)·
N, N' -aiäthoxycarbonyl-2,5-di desoxy streptaiain
HCO3C2H5
.NHCO2C2H5
OH
Zu einer Lösung von 3,75 g der rohen Verbindung 14 der vorstehenden
Herstellung in 30 ml absolutem Äthanol fügte man 20 mg 55% NaH in öliger Suspension und die Mischung wurde drei Stunden
unter Rückfluss und unter Ausschluss von Feuchtigkeit erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden 35 bö. Aceton
zur Auflösung der Feststoffe gefügt und die Lösung wurde durch Leiten durch eine Säule neutralisiert, die 4,0 g Amberlite
IR-120 (H+-Fona, gewaschen nit VTasser und EtOH) enthielt. Die
neutrale Lösung wurde zur Trockne verdampft. Das DünnscMichtchromatograam
an Siliciumdioxid (Benzol-MEK /Kethyläthylketon7
2:1) zeigte einen Hauptfleck vom Rf 0,39 (15) und vier Kleinere vom Rf 0, 0,72, 0,89 und 1,0. Es wurde durch eine Säule chromatographiert,
die mit 100 g Siliciumdioxid, Act. II, (14,5 cm χ 4,0 cm i.D.) enthielt und es wurde mit Benzol-KEK (2:1) eluiert.
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Es wurden Fraktionen von 20 ml ge-sarri.-r.elt. Das Material erschien
in den Röhrchen 6 bis 20. Es wurde zur Trockne verdampft
und der Rückstand wurde mit 20 ml Ethanol zug Sieden er\vär:r.t
und zur Entfernung von unlöslichen Feststoffen filtriert. Das
Filtrat wurde zur Trockne verdampft, wobei man 2,8 g (7OvI)
der kristallinen Verbindung 15 erhielt. Durch Umkristallisieren
aus 10 ml Äthylacetat-20 ml Petroläther erhielt man. 2,4 g
vom Fp. 166-168°C,
ψ + 77,4 (1,0, CHCl3)
Analyse: C39H^9N5Q10
ber.: | C | 62 | ,63; | H | 6, | 60; | K | 9 | .36 | |
gef.: | c- | 62 | ,28; | K | 6, | 54; | M | 9 | ,04 | |
Beispiel | 12 |
4-0~(6-Aziao~2y3,4~tri-0-benzyl-6-aesoxy·- ^-D-glucopyranosyl)·
"6-0-(3-ac"etanldo»-2,4,6~tri-0-benzyl»3-desoxy-ofc-D-glucopyranosyl) -N, N' -diäthoxycarbonyl-2:, 5-didesoxystreptanln (16)
BzO
NHCO2C2H5
NHCO2C2H5
)Bz
In einen flammtrockenen und mit Stickstoff gespülten 50 ml
Dreihalskolben, ausgerüstet mit mechanischem Rührer, Kühler und Stickstoffeinlass- und -auslassrohren wurden 2,99 g (4 mMol)
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ORIGINAL INSPECTED
K/17249 -
eier Verbindung 15 (Fo. 166-168°) und 10 ml trockenes DMF gefüllt
und die P-Ti sch cn ^ wurde bei Raumtemperatur unter einem
leichten Stickstoffstrom zur Auflösung gerührt. 3,0 g wasserfreies
Calciumsulfat wurden zuitefü/rc und die Kischung wurde
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurden
1>31 g (4,OmMoI) 3-Azetanido-2,4,6-trI-0-benzyl-3-desoxyo^-D-glucopyranosylchlorid
(Verbindung XX) zugefügt, worauf 3,0 g pulverförmiges Quecksiloer-II-cyanid zugesetzt wurden
und die Mischung in ein Ölbad von 800C eingesetzt und unter
Stickstoff gerührt wurde. Nach, neun Stunden wurden 1,3^ g £er
Verbindung XX und 1,5 g Hg (CN)2 zugesetzt, es wurde zwölf
Stunden bei 80° gerührt, v/orauf erneut 1,0g XX und 1,0 g
Hg (CN)ρ zugesetzt wurden und weitere 22 Stunden bei 80°C gerührt wurde. Nach den Kühlen auf Raumtemperatur wurde mit
150 ml CHCI, verdünnt, filtriert und die Feststoffe wurden
ir.it 2n:al 10 ml CHCl-, gevaschen. Das mit den tfaschlösungen vereinte
Filtrat wurde mit 5nsal 150 ml V/asser gewaschen, getrocknet
und zur Trockne verdampft. Das Dünnschichtchromatografie
(Aluminiumoxid, 2.% KeOH-CHCl^) zeigte einen Hauptfleck vom
Rf 0,51 (Verbindung 6) und vier kleinere Flecken vom Rf 0,17,
0,27 und 0,76. Der klebrige Rückstand kristallisierte bei Behandlung mit Äthylacetat-Äther. Es wurde durch eine Säule chronatographiert,
die mit Aluminiumoxid, Act.II (150 g) mit einem Bett von 1,5 cm χ 2,8 cm i.D.) gefüllt war. Die Säule wurde
mit Λ% MeOH-CHCl, eluiert und es v/urden Fraktionen von 20 ml
gesammelt. Die Röhrchen 6 bis 17 ergaben nach dem Verdampfen 4,7 g eines farblosen klebrigen Rückstands, der im Dünnschichtchronatogramm
einen Hauptfleck für 16 und einen kleineren Fleck vom Rf 0,76 zeigte. Es wurde in 40 ml Äthylacetat unter Sieden
erwärmt und filtriert, um 220 mg eines unlöslichen Feststoffs zu entfernen. Das Filtrat wurde zur Trockne verdampft, mit
15 ml siedendem Äthylacetat gelöst und mit 30 ml Äther verdünnt.
Beim Stehen bei Raumtemperatur über Nacht erhielt man 3,'40 g
(70%) kristallines Produkt 16 vom Fp. 178-188°.
70 Q 8 /2/1039 wiiifcsi^AL IMSPECTED
M/17249
Analyse: | C68ri8C | )Ν6α | 66 | ,87; | H | 6, | 60; | N | 6 | ,88 |
ber.: | C | 67 | ,28; | H | 6, | 67; | N | 6 | ,57 | |
gef.: | C | |||||||||
Beispiel | 13 | |||||||||
4-0- (6-Azetamido-2,3.4-tri-0-berizyl-6-deso_xy-^-D~glucopyranosyl )■
6-G~(3-acetaniido-2>4>6-tri-0-benzyl-3-desoxy-c/ -D-glucopyranoeyl)-N?N'-diäthoxycarbonyl-2,5-aidesoxystreOtar.in
(17)
NHAc
BzO
BzC
NHCO2C2H5
OBz
Eine Mischung von 3,0 g (2,46 mKol) 16 (Fp.178-1880C) in 100 ml
90# EtOH-Wasser und Raney-Nickelkatalysator wurde in einer Parr-Apparatur
bei Raumtemperatur und bei einem Ausgangsdruck von 3,87 kg/cm (55 psi) hydriert. Nach drei Stunden wurde die Reaktionsmischung
filtriert und der Katalysator mit EtOH gewaschen. Die mit dem Filtrat vereinten Waschlösungen wurden zur Trockne
verdampft, wobei man 2,77 g (94,5$) eines Sirups erhielt, der sich verfestigte. Das IR-Spektrum (Infrarot) bestätigte die
709822/1039
H/17249
Vi
vollständige Umsetzung (keine N.,-Bindung). Das Dünnschichtchromato^rarruTi
an Siliciumdioxid (10% KeOH-CKCl^) zeigte einen
Hauptfleck vein Rf 0,43 und vier kleinere Flecken. Das Material
v/urde in 10 ml trockenen Pyridin gelöst und 1,5 ml Essigsäureanhydrid
wurden zugesetzt. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur
wurden 0,5 ώ Wasser zur Zersetzung von überschüssigem Anhydrid (15 Minuten Raumtemperatur) zugefügt, worauf mit
150 ml CHCl^ verdünnt wurde ur.d zunächst mit 3nal 100 ml Wasser
und anschliessend mit 100 ml 5% HCl und schliesslich mit 100 ml
Wasser gewaschen und getrocknet v/urde. Nach Entfernen des Lösungsmittels
durch Verdampfen wurde der klebrige Rückstand mit 25 ml siedendera Äthylacetat behandelt und das kristalline Produkt
17 wurde filtriert, wobei man 1,95 g (6790 vom Fp.210-213°
erhielt. Durch Umkristallisieren aus EtOH erhielt man eine analytische Probe vom Fp. 217-218°.
Analyse: | C70H84 | N4O1 | 16 | ,96; | H | 6 | ,34; | N | 4, | 53 |
ber.: | C | 67 | ,09; | H | 6 | ,90; | N | 4, | 57 | |
gef.-: | C | 68 | ||||||||
BeisDiel | 14 | |||||||||
4-0-(6-Acetamido-6-desoxy- c^-D-glugopyranosyl)-6-0-(3-acetaniido-3-desoxy-06-D-glucopyranosyl)-N,N *-diäthoxycarbonyl-2,5-didesoxystreptamin (18)
ORSGlMAL INSPt- - 709822/'1039
K/17249
33HÄC
NHCO2C2H5
18
Sine Mischung von 7Ό0 sg der Verbindung 17 und 400 mg *Ü% Pd/C
in 80 ffil 33% Ä"tlaam.ol-¥asser wurde "bei Raumtemperatur land atmosphärisches
Brack 24 Sitimden lang hydriert. Die Reaktionsrcisehung
vnirde filtriert und der Katalysator vairde mit 4aal 15 sei siedendeir/
10% EtOH-Ifesser gev/aschen. Das mit den ttaschlösungeii vereinte
Filtrat wurde zmt 'froekne verdampft, wobei man 3'60 mg
kristallines Haterial 17 vom Fp. 260-262° (Zers.) erhielt*
Analyse:
tier- s C | 4ö,27;. | H | • | 6 | ,94; | N | 8 | ,04 |
gef.: G | 47,53; | H | 6 | ,34; | N | 7 | ,64 | |
Beispiel 15 | ||||||||
5-Desoxykanamycin | A CH9) |
1098 22/1039
M/17249
NH
HO
19
Sine Lösung von 360 mg (0,515 mMol) 18 in 2C si In-wässrigen
Bariumhydroxid -wurde unter Ausschluss von atmosphärischem Kohlendioxid
unter Rühren während 17 Stunden auf 80°C und während
24 Stunden auf Rückflusstemperatur erwärmt. Anschliessend
wurde mit 30 ml V.asser verdünnt und mit CO2 neutralisiert. Es
wurde zum Sieden erwärmt und filtriert und die Feststoffe wurden mit siedendem Wasser (Jrnal 30 ml) gewaschen. Das Piltrat
und die tfaschlösungen wurden vereint, 5 ml HpSO/ wurden zur Ausfällung
des Ba++ aus des wasserlöslichen Ba(OAc)2 zugesetzt und
es wurde filtriert. Das Filtrat wurde durch eine Säule mit 10 g Rexyn 201 (stark basisches Harz in der CH-Form) geleitet, un
die Säuren (HpSO^ und AcCH) zu entfernen, worauf zur Trockne
verdampft wurde unter Bildung von 200 ng eines klebrigen Rückstands.
Das Dünnschichtchronatograrnra an Siliciumdioxid (HpO-KeOH-NH4CH-CHCl3,
1:4:2:1, besprüht mit Ninhydrin) zeigte zwei Flecken vom Rf 0,19 (Verbindung 9) und vom Rf 0,49. Das Material
wurde an einer Säule chronatographiert, die mit Rexyn 102 (NH^+-
Form) gefüllt war und ein Bett von 0,9 cm i.D. χ 12,0 cm aufwies.
Die Säule wurde zunächst mit 100 nil Wasser und anschliessend
mit 200 ml 0,1n-Ammoniumhydroxid und schliesslich mit 300 ml
709822/1039
M/17249 - ^ -
1n-Ammoniumhydroxid eluiert. Die letzte Fraktion ergab "bein
Verdampfer, zur Trockne 140 ng der Verbindung 1^. Bas Dünnschi
chtchromatogramn zeigte einen Fleck und das NKR zeigte
die Abwesenheit von KAo- und MCO.-jSt-Grüppen. Durch Behandeln
mit Äthanol erhielt man die Verbindung; 19 in Form von Kristallen.
709822/1039
Claims (1)
- M/17249Patentansprüche\1έ Verbindung der Formelwarin X = -OE oder R, worin R = {niedrigxÄlkyly CF5 oder Gruppe der Formel-(CHJ4worin tt = eine ganze Zahl von 0 bis 4 und R und R , die gleieii oder verschieden sein können, = jeweils H, Cl, Br, I* Ft faiedrigl-Älkyl, (niedrig-KCLkoxy oder Nitro, ihr optisches Isomeres oder ein Säureadditionssalz davon.2. Bas int wesentlichen reine linksdrehende Isomere der Verbindung gemäss .Anspruch 1."3- Bas im wesentlichen reine rechtsdrehende Isomere der Verbindung gemäss Anspruch 1.709822/1039ORfGIINJAL INSPH)TEDM/172494. Verbindung gemäss einen; der Ansprüche 1 bis 3, worin X = -OC2Hc, -OC6H5 oder CH3.5. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin X = -OC-He·6. Verbindung gemäss Anspruch 3, worin X = -OC2Hc.7. Verbindung der FormelNH.oder ein pharmazeutisch brauchbares, nicht-toxisches Salz davon.8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel-OWoder ihres im wesentlichen reinen linksdrehenden oder, rechtsdrehenden Isomeren, worin X wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist, mit einem tertiären Amin umsetzt.709822/103S9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das "tertiäre Amin auswählt aus Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, N-Methy!pyrrolidin, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylpiperazin, Tripropylamin, Dimethylanilin und Dimethylbenzylanin und die Umsetzung in Anwesenheit des Amins allein oder in einer Mischung mit Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel bestehend aus Aceton, einen (niedrigfAlkanols Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethyl acetamid, Dioxan und/oder Diglyme in einem Temperaturbereich von -10°e bis etwa + 600C durchführt.10. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen gernäss einem der Ansprüche 1 bis 7, gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.70982 2/1039
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