JP2003528858A - エストロゲン関連治療用のノンステロイド系四環式化合物 - Google Patents
エストロゲン関連治療用のノンステロイド系四環式化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、エストロゲン欠損に関連した疾患を治療するためのエストロゲン化合物効果及び抗エストロゲン化合物効果をもつノンステロイド系エストロゲン化合物を提供する。化合物は式（Ｉ）を有しており、式中の、ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅであり；Ｒｅ及び 'Ｒｅが独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨであり；ＸはＮまたは−Ｃ（Ｒ１）−を表し、ここにＲ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換のアリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく；ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ２）−を表し、但し、Ｘ及びＹの双方がＮを表すことはなく、ここに、Ｒ２はＲ１に関する定義と同義であり；ＺはＣ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４，'Ｒ４）−Ｃ（ＣＲ５， 'Ｒ５）を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。これらの化合物はエストロゲンα受容体及びエストロゲンβ受容体に対して望ましい活性プロフィルを有するのでエストロゲン受容体関連治療に有効である。
【化１】
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はエストロゲン関連治療用のノンステロイド系化合物の分野に関する。
エストロゲン性及び抗エストロゲン性の化合物がエストロゲン受容体に関する医
療処置、例えば、受胎調節、閉経期障害及び骨粗鬆症の治療並びにエストロゲン
依存性腫瘍のコントロールに有効であることは一般に認識されている。 【０００２】 より正確には本発明は、１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン、１１Ｈ−インデノ
−［１，２−ｂ］キノリン、ベンズ［ａ］アントラセンまたは類似の主鎖をもつ
ノンステロイド系のエストロゲン受容体調節化合物に属する。エストロゲン関連
医療処置に役立つと主張された類似化合物は米国特許ＵＳ５，６８８，８０８（
１Ｈ−インデノ［１，２−ｇ］キノリン）及びＭｏｒｒｅａｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，１９８２，Ｖｏｌ ２５，ｐｐ３２３−３２６（ベンズ［ａ］アン
トラセン）に記載されている。近縁のエストロゲン受容体変調化合物は欧州特許
ＥＰ５２４，７４２、ＥＰ８３２，８８１及び米国特許ＵＳ５，１４７，８８０
（１Ｈ−ベンゾ［ａ］フルオレン）に記載されている。 【０００３】 エストロゲン関連疾患の治療にはいっそうの改善が要望されており、エストロ
ゲン受容体に親和性をもつ化合物は極めて重要視されているが、１１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］フルオレン、１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｂ］キノリン、ベンズ［ａ］
アントラセンまたは類似の主鎖をもちエストロゲン受容体に親和性を有している
新規な化合物はこれらの文献に教示されていない。エストロゲン受容体に親和性
を有している新規な化合物が重要視されている理由は、骨粗鬆症の治療及びその
他の閉経後障害を治療するために既知のエストロゲン化合物では満足な結果が得
られないこと、並びに、ＥＲα及びＥＲβと命名された異なる２種類の受容体が
発見されたことにある（Ｍｏｓｓｅｌｍａｎら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３
９２（１９９６）４９−５３及び欧州特許ＥＰ−Ａ−０７９８３７８参照）。こ
れらの受容体は人体組織中で異なる分布を有しているので、２つの受容体の一方
に選択的親和性を有している化合物を発見することは重要な技術的進歩であり、
受胎調節、閉経期障害及び骨粗鬆症の治療、エストロゲン依存性腫瘍のコントロ
ールのようなエストロゲン受容体に関連した医療処置の分野でエストロゲン関連
副作用が軽減されている改良された及び／またはより選択的な治療を提供するこ
とが可能になる。 【０００４】 本発明は、式Ｉ 【０００５】 【化５】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 ＸはＮまたは−Ｃ（Ｒ１）−を表し、ここにＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置
換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケ
ニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、
これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または
複数のハロゲンで置換されていてもよく、 ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ２）−を表し、但し、Ｘ及びＹの双方がＮを表すことは
なく、ここにＲ２はＲ１の定義と同義であり、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を有する新規なノンステロ
イド系の四環式化合物を提供する。 【０００６】 本発明化合物は予想外であり且つしばしば選択的であるエストロゲン受容体と
の相互作用を生じる。 【０００７】 Ｒ２がＲ１の定義と同義であるという表現は、上記に定義の組成物中でＲ１が
Ｒ２と同じであるという意味ではない。実際、本発明のより特定的な実施態様は
、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方がハロゲンまたはフッ素置換メチルを表す化
合物である。 【０００８】 Ｒ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５の意味の選択次第では、本発明
化合物が非対称に置換された原子を有することができ、鏡像異性的に純粋な形態
または通常の５０／５０の割合ではない鏡像異性体混合物として存在し得る。 【０００９】 本発明の別の特定実施態様は、式中のＸが−Ｃ（Ｒ１）−を表し、ＹがＮを表
す式Ｉの化合物、即ち、式ＩＩ： 【００１０】 【化６】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅで他方がＨであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を有する化合物である。 【００１１】 この実施態様の好ましい変形では、Ｒａが 'Ｒｅを表し、その結果としてＲｂ がＨを表し、その他の記号は式ＩＩに関する上記の定義と同義である。より好ま
しくは、Ｒ１がハロゲンまたはフッ素置換メチルである。 【００１２】 式中のＺが−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−を表し、Ｒａが 'Ｒｅを表し、ＲｂがＨを
表す式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ 【００１３】 【化７】 を有している。式ＩＩＩ中の記号は式ＩＩの定義と同義である。このような化合
物はｃｈｅｍｉｃａｌ ａｂｓｔｒａｃｔｓの規定に従って１１Ｈ−インデノ［
１，２−ｂ］キノリンと命名されている。 【００１４】 本発明の１つの実施態様は、式中のＺが−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， '
Ｒ５）−を表し、Ｒａが 'Ｒｅを表し、Ｒｂ、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５が
Ｈを表す式ＩＩの化合物、即ち、式ＩＶ 【００１５】 【化８】〔式中、 Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ
）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３
Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル
及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕
の化合物である。このような化合物は３，９−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロ
−ベンズ［ｃ］アクリジンと命名されている。本発明のこの実施態様では、Ｒ１ がハロゲンまたはフッ素置換メチルを表すのが好ましい。 【００１６】 本発明の別の実施態様は、ＸがＮを表し、Ｙが−Ｃ（Ｒ２）−を表し、Ｒａが
Ｈを表し、Ｒｂが 'Ｒｅを表す式Ｉの化合物、即ち、式Ｖ 【００１７】 【化９】 〔式中、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−であり、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、 Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ
）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３
Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル
及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕
の化合物である。 【００１８】 この実施態様では、Ｒ２がハロゲンまたはフッ素置換メチルを表し、Ｒ３、 '
Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５が独立にＨまたはメチルを表すのが好まし
い。より好ましくは、Ｚが−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５）−を表し
、ここにＲ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５はＨである。 【００１９】 本発明の別の実施態様は、Ｘが−Ｃ（Ｒ１）−を表し、Ｙが−Ｃ（Ｒ２）−を
表す式Ｉの化合物、即ち、式ＶＩ 【００２０】 【化１０】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅが、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｒ１及びＲ２が独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよく、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕の化合物である。この実施
態様では、Ｒ１またはＲ２がハロゲンまたはフッ素置換メチルを表すのが好まし
い。この実施態様で好ましい化合物はまた、Ｒａが 'Ｒｅを表し、ＲｂがＨを表
し、Ｚが−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５）−を表し、これらのＲ４、
'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５がＨを表す式ＶＩの化合物、即ち、式ＶＩＩ 【００２１】 【化１１】 〔式中、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよい〕の化合物、特に好ましくはＲ１がハロゲンまたは場合によってフッ
素置換されたメチルを表し、Ｒ２が水素を表す化合物、即ち、５，６−ジヒドロ
−３，９−ジヒドロキシ−ベンズ［ａ］アントラセンと命名されている化合物、 または、Ｚが−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−を表す式ＶＩの化合物、即ち、式ＶＩＩ
Ｉ 【００２２】 【化１２】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅであり、 Ｒ１及びＲ２が独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよく、好ましくはＲ１はハロゲンまたはフッ素で置換されていてもよいメ
チルを表し、Ｒ２は水素を表し、 Ｒ３及び 'Ｒ３は独立に、ＨまたはＣＨ３を表す〕の化合物、即ち、１１Ｈ−
２−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］フルオレンと命名された化合物である。 【００２３】 ＥＲβに高い選択性を示すという観点からより好ましい化合物は、Ｒａが 'Ｒｅ であり、ＲｂがＨであり、Ｒ３及び 'Ｒ３が独立にＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１ またはＲ２がＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、ハロゲン、ＣＮ、置換また
は未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、
（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これら
のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数の
ハロゲンで置換されていてもよい式ＶＩＩＩの化合物である。Ｒ１またはＲ２に
はハロゲンまたはフッ素で置換されていてもよいメチルを選択するのが好ましい
。Ｒ３及び 'Ｒ３は一般にＨであるのが好ましい。 【００２４】 ＥＲβに対する選択性の観点から最適の化合物は、式ＩＸ 【００２５】 【化１３】 〔式中、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨで
あり、 Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素またはフッ素化メチルであり、Ｈａｌの選択元素
のうちでは塩素が最も好ましい。〕の化合物である。 【００２６】 本発明の化合物群に包含されるエステル系及びエーテル系の化合物はしばしば
プロドラッグ活性を有している。エステル系及びエーテル系の好ましいプロドラ
ッグは１つまたは２つのヒドロキシル基のカルボン酸エステルまたはアルキルエ
ーテルであり、より好ましいプロドラッグは、（２Ｃ−６Ｃ）カルボン酸エステ
ル例えば（イソ）ブタン酸のエステルまたは（１Ｃ−４Ｃ）アルキルエーテルで
ある。 【００２７】 プロドラッグは、レシピエントの体内で式Ｉから式ＩＸのいずれかによって定
義された化合物に変換され得る化合物であると定義される。上記の式中に表され
たヒドロキシ基は例えば、アルキル＊オキシ、アルケニル＊オキシ、アシル＊オ
キシ、アロイルオキシ、アルコ＊キシカルボニルオキシ、スルホニル基またはホ
スフェート基によって置換されることができ、星印（＊）の付いた基の鎖長は厳
密に限定されるとは考えられないが、アロイルは一般に、フェニル、ピリジニル
またはピリミジルを包含し、これらの基は、アルキル＊オキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、及び、（モノ−またはジアルキル＊−）アミノのよう
な当業界で常用の置換基を有し得る。アルキル、アルケニル及びアシル基の長さ
は、プロドラッグの所望の特性に依存して選択され、例えばラウリルまたはカプ
ロイル鎖のようにプロドラッグの鎖が長いほど持続放出型及びデポー型調製物と
して適当である。このような置換基が自発的に加水分解するかまたは酵素的に加
水分解して化合物の主鎖の遊離ヒドロキシル置換基になることは公知である。こ
のようなプロドラッグは、レシピエントの体内で変換によって生じる化合物と同
等の生物活性を有している。プロドラッグの変換によって生じる活性化合物は親
化合物と呼ばれる。プロドラッグの作用の開始及び作用の持続並びに体内分布は
親化合物の同様の特性とは異なっていてもよい。 【００２８】 本発明化合物の置換変異体は同様に使用することが可能である。置換変異体は
その分子構造に式Ｉによって定義されたような構造を含む化合物であると定義さ
れる。当業者は、本発明によって提供される化合物群を検討するとき、主鎖が置
換基によって修飾されてこの特定置換基のない化合物と同様の生物活性をもつ化
合物が生じ得ることを直ちに理解するであろう。このような置換変異体の予測さ
れた生物活性を試験することは当業界ではよく行われる作業であり、本発明化合
物の有効な置換変異体は常套的な手順によって得られる。 【００２９】 本明細書に使用したその他の用語は以下の意味を有している： アルキルは、分枝状または非分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシ
ル、オクチル、カプリルまたはラウリルである； アルケニルは、分枝状または非分枝状のアルケニル基、例えば、エテニル、２
−ブテニルなどである； アルキニルは、分枝状または非分枝状のアルキニル基、例えば、エチニル及び
プロピニルである； ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する； アリールは、単環式または多環式の同素環式または複素環式芳香族環系、例え
ば、フェニル、ナフチルまたはピリジニルを意味しており、６原子の単環式の環
の使用が好ましい； アロイルはアリールカルボニル、例えばベンゾイル基であり； アルカノイルはオキソ−置換アルキル基、例えば２−オキソブチルまたはアシ
ル基を意味しており； アシルはアルキルカルボニル基である。 【００３０】 （１Ｃ−４Ｃ）、（２Ｃ−４Ｃ）などの接頭辞の通常の意味は、指定した基の
意味を炭素数１−４、２−４などに限定することである。 【００３１】 本発明化合物のエストロゲン受容体親和性プロフィルは、本発明化合物がエス
トロゲンまたは抗エストロゲンとして改良された適性を獲得したことを示してい
る。これは、本発明化合物が、受胎調節、良性前立腺肥大、心血管疾患、閉経期
障害、骨粗鬆症の治療または予防、エストロゲン依存性腫瘍のコントロール、抑
鬱もしくはアルツハイマー病などの中枢神経系障害のようなエストロゲン受容体
に関連した医療処置に使用できることを意味する。 【００３２】 特に、ＥＲβ受容体に選択的親和性を有している化合物は、エストロゲン関連
副作用の少ないエストロゲン受容体に関連する医療処置に適している。副作用が
少ないことは、骨粗鬆症、心血管障害、抑鬱またはアルツハイマー病のような中
枢神経系障害にこれらの化合物を使用するときに最も望まれる特性である。 【００３３】 本発明化合物は有機化学業界全般に公知の様々な方法によって製造できる。よ
り詳細には、反応スキーム及び実施例に示したような合成経路を使用し得る。ハ
ロゲン化ベンゾ［ｂ］フルオレンの合成をスキーム１に概略的に示す。 【００３４】 スキーム１．ベンゾフルオレン類の汎用合成手順 スキーム中に以下の略号を以下の意味で使用した：ｔＢｕは三級ブチルであり
、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｒ３はハロゲン化段階から生じた
ハロゲンであり、Ｚは式Ｉに定義した意味のいずれかを有し得る。 【００３５】 【化１４】 【００３６】 置換基を更に導入するための中間体（戦略的中間体；例えば実施例９、１０及
び１１の化合物３０）をその前駆体から製造するためには、スキーム１でメタン
スルホン酸を前駆体に添加し、暫くの間（約３０分間）加熱（約６０℃）すると
よい。 【００３７】 エステル系プロドラッグは、遊離ヒドロキシル基をもつ化合物を適当なアシル
クロリドとピリジン中で反応させるエステル化によって製造できる。 【００３８】 本発明はまた、本発明のノンステロイド系化合物を医薬として許容される補助
剤に混合して得られる医薬組成物に関する。このような補助剤は、標準参考書で
あるＧｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特にＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒ
ｅ参照）に記載されている。本発明化合物と医薬として許容される補助剤との混
合物を丸剤、錠剤のような固体単位量薬に圧縮してもよく、または、カプセルも
しくは座薬剤に加工してもよい。また、医薬として適当な液体を使用すると本発
明化合物を溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の注射剤または鼻腔内スプレーの
ような噴霧剤として使用できる。単位量薬、例えば錠剤を製造するためには、充
填剤、着色剤、高分子結合剤などの慣用の添加剤の使用を予定できる。一般に、
活性化合物の機能を妨害しない医薬として許容されるいかなる添加剤も使用でき
る。また、インプラント、膣留置リング、貼付薬、ゲル及びその他の任意の持続
放出用製剤に本発明化合物を含有させてもよい。 【００３９】 組成物の投与に適当な担体は、乳糖、澱粉、セルロース誘導体など、または、
適量で使用されるそれらの混合物である。 【００４０】 更に本発明は、エストロゲン受容体関連治療用医薬を製造するため、並びに、
閉経期障害及び／または閉経後障害のようなエストロゲン受容体関連障害を治療
するための本発明のノンステロイド系化合物の使用に関する。従って本発明はま
た、閉経期及び／または閉経後（更年期）の障害及び骨粗鬆症に適用される医療
、即ち、上述のような化合物を（適当な医薬剤形で）女性患者に投与することか
ら成るホルモン補充治療（ＨＲＴ）の分野の治療方法に属する。 【００４１】 更に本発明は、避妊活性を有する医薬を製造するための本発明のノンステロイ
ド系化合物の使用に関する。従って本発明はまた、避妊に適用される医療、即ち
、この分野で常用のプロゲストゲン及びエストロゲンを女性患者または雌動物に
投与することから成り、エストロゲンが（適当な医薬剤形の）本文中に記載の化
合物であるような受胎調節方法に属する。 【００４２】 最後に本発明は、選択的エストロゲン活性を有する医薬を製造するためのノン
ステロイド系化合物の使用に関する。このような医薬は一般にＨＲＴ（ホルモン
補充治療）の分野に適している。 【００４３】 本発明化合物の投与量はエストロゲン化合物の正常投与量のオーダ、例えば投
与あたり０．０１−１００ｍｇのオーダである。 【００４４】 幾つかの非限定実施例を用い、対応する反応スキームを参照しながら本発明を
更に詳細に以下に説明する。 【００４５】 実施例 以下の実施例では化合物を番号、例えば１ａ、１ｂ、２などの番号で同定する
。これらの番号はスキーム中に定義された化合物を表す。 【００４６】 実施例１ 【００４７】 【化１５】 実施例１ａ １０−クロロ−２，８−ジメトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリ
ン：２ａ Ｙａｍａｔｏら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（１９８９）１２９５−１３０
０］の手順に従って、５−メトキシ−アントラニル酸（２．０ｍｍｏｌ）と５−
メトキシ−インダン−１−オン１ａ（２．４ｍｍｏｌ）との混合物を１７０℃で
１時間、次いで２００℃で２時間加熱した。得られた沈殿物を収集し、ピリジン
及びエーテルで順次洗浄した。 【００４８】 固体物質をＰＯＣｌ３（６ｍｌ）に入れ、２時間還流させた。反応物を氷水に
注ぎ、アンモニアで中和した。固体物質を濾別し、水洗し、真空下で乾燥した。
８０μｍｏｌの固体と０．５ｇの塩酸ピリジンとを２００℃で１−１．５時間加
熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）に入れ、酢酸エチ
ルで抽出した。 【００４９】 シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたはトルエン
／アセトン）で精製すると、純粋な２ａが３７％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０
．４７ トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８４，Ｍ
−Ｈ＝２８２。 【００５０】 実施例１ｂ １０−ブロモ−２，８−ジメトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリ
ン：２ｂ ＰＯＣｌ３に代えてＰＯＢｒ３を使用し、２ａの製造に関して記載した手順と
同様の手順で処理すると、化合物２ｂが１１％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．
４７ トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２８＋３３
０（１：１）。 【００５１】 実施例１ｃ １０−クロロ−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノ
リンのジブチルエステル：２ｃ 化合物２ａ（１３μｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）中のｎ−ブチリルクロリド
（１０μｌ）で２時間処理した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮
した。残渣をＳｉＯ２−クロマトグラフィーで精製すると、純粋な２ｃが４５％
の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．６７ ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；Ｅ
ＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２４．２。 【００５２】 実施例１ｄ １０−ブロモ−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノ
リンのジブチルエステル：２ｄ 化合物２ｂ（４２μｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）中のｎ−ブチリルクロリド
（３０μｌ）で１５時間処理した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃
縮した。残渣をＳｉＯ２−クロマトグラフィーで精製すると、純粋な２ｄが４９
％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．６３ ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８．０＋４７０．０（１：１）。 【００５３】 実施例２ １０−メチル−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノ
リン：４ 【００５４】 【化１６】 化合物４はＣｚａｒｎｙら［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（１９９７）２０８
９−２０９２］に記載の手順に従って合成した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアント
ラニル酸（２．０ｍｍｏｌ）を−２０℃のエーテル（６．０ｍｍｏｌ）中の１．
６Ｍのメチルリチウムで処理し、温度を２時間で室温まで上昇させた。混合物を
ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥した。残渣をＳｉＯ２ −クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な２−アミ
ノ−５−メトキシ−アセトフェノン３が４４％の収率で得られた。化合物３（０
．６ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍｌ）及び３滴の硫酸中の５メトキシインダノン（０
．８ｍｍｏｌ）と１１５℃で３時間縮合させた。室温に冷却した後、沈殿物を濾
別し、酢酸で洗浄し、真空下で乾燥した。固体物質を１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２ に入れ、ＢＢｒ３（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を慎重に
飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥し、濃縮した。シリカ（トルエン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な
４が５４％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．２９ トルエン／アセトン（３：２
））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６４．０。 【００５５】 実施例３ １０−フェニル−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キ
ノリン：５ 【００５６】 【化１７】 ２，８−ジメトキシ−１０−フェニルインデノ−キノリン５はＡｌｉら［Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８（１９９２）８１１７−８１２６］の手順に従って製
造した。トルエン（２ｍｌ）中の２ｅ（１６０μｍｏｌ）、フェニルホウ酸（２
５ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（１８０μｌ ２Ｍ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ （６ｍｇ）及びエタノール（５５μｌ）を４８時間還流させた。反応混合物を水
に注ぎ、抽出し（ＣＨ２Ｃｌ２）、乾燥した。残渣をエチレンジアミン（１ｍｌ
）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に入れ、８０℃で１時間撹拌した。混合物を
酸性化（２ＮのＨＣｌ）し、抽出（ＣＨ２Ｃｌ２）し、乾燥した。残渣をＳｉＯ２ −クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な１０−
フェニルインデノ−キノリンが得られた。２００℃の塩酸ピリジンで脱メチル化
し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精
製すると、純粋な５が４４％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．２９ ジクロロメ
タン／メタノール（９：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６２．２，Ｍ−Ｈ＝
３２４．０。 【００５７】 実施例４ 汎用手順Ａ：５−メトキシ−アントラニル酸をスキーム５−８の化合物１ａ、
１ｂ、１ｃ、１ｄまたは１ｅのようなケトンと縮合させ、次いで、塩素化する。 【００５８】 Ｙａｍａｔｏら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（１９８９）１２９５−１３０
０］の手順に従って、５−メトキシ−アントラニル酸（２．０ｍｍｏｌ）とケト
ン１ａ−１ｅ（２．４ｍｍｏｌ）との混合物を１７０℃で１時間、次いで２００
℃で２時間加熱した。得られた沈殿物を収集し、ピリジン及びエーテルで順次洗
浄した。 【００５９】 固体物質をＰＯＣｌ３（６ｍｌ）に入れ、２時間還流させた。反応物を氷水に
注ぎ、アンモニアで中和した。固体物質を濾別し、水洗し、真空下で乾燥した。 【００６０】 汎用手順Ｂ：塩酸ピリジンによる脱メチル化 脱メチル化すべき７０μｍｏｌの化合物と５００ｍｇのピリジニウムクロリド
とを２００℃で１．５時間加熱した後、冷却した混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液
）に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残
渣をＳｉＯ２−クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたはトルエ
ン／アセトン）で精製した。 【００６１】 汎用手順Ｃ：ＨＢｒによる脱メチル化 脱メチル化すべき７０μｍｏｌの化合物と３ｍｌのＨＢｒ（水中に４８％）と
を一夜還流させた後、冷却した混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）に入れ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２−ク
ロマトグラフィー（トルエン／アセトン）で精製した。 【００６２】 汎用手順Ｄ：ＢＢｒ３による脱メチル化 ２ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の０．１８ｍｍｏｌの脱メチル化すべき化合物の
溶液にＢＢｒ３（０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間
撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＳｉＯ２−クロマトグラフィ
ー（トルエン／酢酸エチルまたはトルエン／アセトン）で精製した。 【００６３】 【化１８】 実施例４ａ １０−クロロ−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノ
リン：７ａ 汎用手順Ａを使用して５−メトキシ−アントラニル酸と５−メトキシ−インダ
ン−１−オンとを縮合させると６ａが４４％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５
７ ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１２．０。
汎用手順Ｃを使用して６ａを脱メチル化すると、７ａが８４％の収率で得られた
。（Ｒｆ＝０．４７ トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ
＝２８４，Ｍ−Ｈ＝２８２。 【００６４】 実施例４ｂ １０−ブロモ−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノ
リン：７ｂ ＰＯＣｌ３に代えてＰＯＢｒ３を使用し汎用手順Ａに従って５−メトキシ−ア
ントラニル酸と５−メトキシ−インダン−１−オン１ａとを縮合させると６ｂが
６７％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５５ ヘプタン／酢酸エチル（３：２）
）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５５＋３５７（１：１）。汎用手順Ｂを使用して
６ｂを脱メチル化すると７ｂが１６％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４７ ト
ルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２７＋３３０（１：
１）。 【００６５】 【化１９】 実施例４ｃ １０−クロロ−１−メチル−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，
２−ｂ］キノリン：７ｃ 汎用手順Ａに従って５−メトキシ−アントラニル酸と５−メトキシ−３−メチ
ル−インダン−１−オン１ｂとを縮合させ、次いで汎用手順Ｂを使用して脱メチ
ル化すると化合物７ｃが２７％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．１９ トルエン
／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８．０，Ｍ−Ｈ＝２９６
．０。 【００６６】 実施例４ｄ １０−クロロ−１，１−ジメチル−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ
［１，２−ｂ］キノリン：７ｄ 汎用手順Ａを使用して５−メトキシ−アントラニル酸と５−メトキシ−３，３
−ジメチル−インダン−１−オン１ｃとを縮合させ、次いで汎用手順Ｂを使用し
て脱メチル化すると化合物７ｄが２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．３０ ト
ルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１２．０，Ｍ−Ｈ＝
３１０．０。 【００６７】 実施例４ｅ １２−クロロ−４，１０−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］ア
クリジン８ 【００６８】 【化２０】 汎用手順Ａを使用して５−メトキシ−アントラニル酸と５−メトキシ−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン１ｄとを縮合させ、次いで汎用手順Ｄ
を使用して脱メチル化すると化合物８が１５％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．
４６ トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８．０，
Ｍ−Ｈ＝２９５．８。 【００６９】 実施例４ｆ ７−クロロ−３，９−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ｃ］アクリ
ジン：１０ 【００７０】 【化２１】 汎用手順Ａを使用して５−メトキシ−アントラニル酸と６−メトキシ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン１ｅとを縮合すると、９が６１％の収
率で得られた。（Ｒｆ＝０．６７ ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；ＥＳＩ
−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２６．０。汎用手順Ｃを使用して９を脱メチル化すると１０
が７３％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５５ トルエン／アセトン（３：２）
）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８．０，Ｍ−Ｈ＝２９６．２。 【００７１】 実施例５ スキーム９ スキーム中のＴｆはトリフラートを意味する。 【００７２】 【化２２】 １５ｍｌの無水ピリジン中の１ｇのフェノール１１に、０℃で０．６６ｍｌの
トリフリック無水物を添加した。混合物を１時間撹拌した。次いで、氷水を添加
し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗物質をクロマトグラフィー（ヘプタン／
酢酸エチル）で精製すると１．３８ｇの１２が得られた；Ｒｆ０．６０ （ヘプ
タン／酢酸エチル７／３），ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８７及び３．１０（２
ｘ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），３．８７及び３．９５（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３），８．
０３，７．７７，７．３０，７．１５，６．８９，６．８１（７芳香族プロトン
）。 【００７３】 ５ｍｌのＤＭＦ中の１５３ｍｇのＬｉＣｌと３２ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３ ）２と２００ｍｇの１２とから成る混合物を室温で３０分間撹拌した。次に０．
１８ｍｌのアルキルトリブチルスズをシリンジによって添加し、反応物を還流下
で１時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した
。クロマトグラフィー精製（ヘプタン／酢酸エチル）すると、１９０ｍｇの３，
９−ジメトキシ−７−プロプ−２−エニル−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］ア
ントラセン，１３が得られた；Ｒｆ０．６１（ヘプタン／酢酸エチル７／３），
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８６及び３．０２（２ｘ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），３
．０３及び３．８６（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３），４．９５−５．０７（４ｍ，アリ
ル−ＣＨ２），６．０２−６．１３（ｍ，１，アリルＣＨ）。 【００７４】 メチルエステルの脱保護はエタンチオール酸ナトリウムで行った。これは、８
ｍｌのＤＭＦ中の０．４６ｇの５０％水素化ナトリウム分散液（鉱油）と１．１
ｍｌのエタンジオールとから０℃で調製した。これを１／２時間撹拌した後、２
ｍｌのＤＭＦ中の１９０ｍｇの１３の溶液を添加し、混合物を３時間撹拌した。
反応物を冷却し、水で希釈し、酸性化し、酢酸エチルで抽出した。このようにし
て単離した生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、反応中に形成されたシス
及びトランスのプロペニル異性体がある程度除去された。このようにして２２ｍ
ｇの結晶質３，９−ジヒドロキシ−７−プロプ−２−エニル−５，６−ジヒドロ
−ベンズ［ａ］アントラセン，１４を単離した。Ｍｐ２２１−２２２℃；Ｒｆ０
．２２（ヘプタン／酢酸エチル７／３）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．７０及び２
．８９（２ｘ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），４．９０−５．０４（４ｍ，アリル−ＣＨ２ ），５．９８−６．０８（ｍ，１，アリル ＣＨ）。 【００７５】 １１ｍｌのトルエン中の２５０ｍｇのトリフラート１２と３０ｍｇのＮｉＣｌ２ ．ＤＰＰＥとの混合物に、０．４３ｍｌのシクロペンチルマグネシウムブロミ
ドの２Ｍエーテル溶液を添加した。反応物を６０℃で１時間加熱し、次いで飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。生成物をクロマトグラフィー
（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、１７０ｍｇの１５が得られた。Ｒｆ０
．４７（ヘプタン／酢酸エチル７／３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０２，２
．２２，２．０９，１．８９（ｍ，９，シクロペンタン），２．８２，３．０７
（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２），３．８６，３．９３（ｓ，６，ＯＣＨ３）。 【００７６】 ５ｍｌのメチレンクロリド中の１７０ｍｇの１５の溶液を２５０μｌのＢＢｒ３ で処理した。２時間撹拌後、反応が完了した。氷を添加し、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。（トルエン／酢酸エチル）を溶出剤としてシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製すると、４５ｍｇの３，９−ジヒドロキシ−７−シクロペンチル
−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アントラセン，１６が得られた。Ｍｐ２３３
−２３５℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．９１（ｍ，１，ＣＨ），１．７５−２．１
７（ｍ，８，シクロペンタン），２．７０，２．９７（ｍ，２ｘ ｍ，４，ＣＨ２ ＣＨ２），９．４２，９．５８（２ｘｓ，２，ＯＨ）。 【００７７】 ３ｍｌのジオキサン中の２００ｍｇのトリフラート（１２）と７６ｍｇのｐ−
メトキシフェニルボロニック酸と２６ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４と１４５ｍｇの
Ｋ３ＰＯ４とから成る混合物を油浴に載せて９０℃で５時間加熱した。反応物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた有機物質をクロマ
トグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、１６２ｍｇの必要な３，
９−ジメトキシ−７−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−ベンズ［
ａ］アントラセン，１５ａが得られた。Ｒｆ０．５９（ヘプタン／酢酸エチル７
／３）Ｒｆトリフラート０．６２；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７０，２．８０
（２ｘｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２），３．７０，３．８５，３．９２（３ｘ ｓ，９
，ＯＣＨ３）。 【００７８】 ５ｍｌのメチレンクロリド中の１６２ｍｇのトリメトキシ誘導体１５ａの溶液
に、−４０℃で０．３ｍｌのＢＢｒ３を添加した。次に混合物を周囲温度で３時
間撹拌した。氷水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして
得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（シリカＣ１８，溶出剤としてアセ
トニトリル−水）で精製すると、６５ｍｇの結晶質３，９−ジヒドロキシ−７−
（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アントラセン，
１６ａが得られた。Ｒｆ０．４８（ヘプタン／酢酸エチル４／６）；Ｍｐ２７２
℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５５，２．６５（２ｘ ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）
，９．４３，９．４５，９．５５（３ｘ ｓ，３，ＯＨ′ｓ）。 【００７９】 実施例６ 【００８０】 【化２３】 １０ｍｌのＤＭＦと４ｍｌのメタノールと０．６ｍｌのトリエチルアミンと２
ｍｌのＴＨＦと４０ｍｇの１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンとの
混合物中の６８０ｍｇのトリフラート１７の溶液を窒素で５分間掃気し、次いで
ＣＯで５分間置換した。次に溶液に２０ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２を添加し、混合
物をＣＯ雰囲気（バルーン）下、６０℃で４時間加熱した（１．５時間後に追加
量の触媒系を添加した）。混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。
乾燥し濃縮した後、粗生成物を最後にシリカゲルクロマトグラフィーで精製した
。この結果、４００ｍｇの１８が得られた。Ｍｐ１５７℃；Ｒｆ０．４０（ヘプ
タン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８８，３．９６，４．
１０（３ｘ ｓ，９，ＯＣＨ３），４．２５（ｓ，２，ＣＨ２）。 【００８１】 ５ｍｌのジオキサンと２ｍｌの水と１５０ｍｇのＫＯＨとの混合物中の４００
ｍｇの１８の懸濁液を１００℃で２時間加熱した（混合物は速やかに透明溶液に
なった）。反応物を水で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過し、
真空下で乾燥すると３５０ｍｇのカルボン酸１９が得られた。Ｍｐ２６９−２７
０；Ｒｆ０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９／１）。 【００８２】 ３ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇの１９の懸濁液に０．５ｍｌの１０Ｍボラン．
ジメチルスルフィドを添加した。帯黄色の沈殿物が得られた。これを４５℃で１
．５時間撹拌した。反応物を水で慎重に希釈し、酢酸エチルで抽出した。このよ
うにして得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで研和した。これによって
１００ｍｇのアルコール２０が白色固体として得られた。Ｍｐ１９３℃；ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ）３．８５，３．９４（２ｘ ｓ，６，ＯＣＨ３），４．１９（ｓ，
２，ＣＨ２），４．９７（ｍ，２，ＣＨ２ＯＨ），５．２２（ｍ，１，ＯＨ）；
Ｒｆ０．２０（ヘプタン／酢酸エチル６／４）。 【００８３】 ４ｍｌのメチレンクロリド中の５６０ｍｇのアルコール２０の懸濁液を、６０
ｍｇのトリフェニルホスフィン及び７５ｍｇの１，２−ジブロモ−１，１，２，
２−テトラクロロエタンで順次に処理した。１５分間撹拌後に臭素化を完了させ
、反応物を水で希釈し酢酸エチルで抽出することによって処理した。洗浄、乾燥
及び濃縮の後に残存した残渣を４ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、第一銅塩溶液（２
．８Ｍのエチルマグネシウムクロリドを含む３００μｌのＴＨＦを−６０℃で６
０ｍｇのＣｕＢｒ及び３０ｍｇのＬｉＣｌを含む２ｍｌのＴＨＦの撹拌懸濁液に
添加することによって調製）に添加した。冷却手段を除去した後、混合物を０℃
までゆっくりと放冷した。次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって反
応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー精製すると、２１ｍ
ｇの２，８−ジメトキシ−５−クロロ−１０−プロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］
フルオレン，２１が白色固体として得られた。Ｍｐ１４３−１４５；Ｒｆ０．６
２（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｓ，３
，ＣＨ３），１．７８（ｍ，２，ＣＨ２），３．０７（ｍ，２，ＣＨ２）３．９
０及び３．９７（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３），４．０３（ｓ，２，ＣＨ２）。 【００８４】 １．５ｍｌのメチレンクロリド中の２０ｍｇの２１の溶液を−５０℃の１００
μｌのＢＢｒ３で処理した。周囲温度で２時間撹拌後、反応が完了した。氷を添
加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相の洗浄、乾燥及び濃縮後に残存し
た残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＣｌ４で処理すると本質的に純粋な１３ｍｇの
２，８−ジヒドロキシ−５−クロロ−１０−プロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フ
ルオレン，２２が白色固体として得られた。Ｍｐ２２３−２２４；Ｒｆ０．３４
（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．０７（ｓ，３，Ｃ
Ｈ３），１．６８（ｍ，２，ＣＨ２），２．８７（ｍ，２，ＣＨ２），４．０２
（ｓ，２，ＣＨ２），９．７２及び９．８７（２ｘ ｓ，２，ＯＨ′ｓ）。 【００８５】 実施例６ ２，７−ジヒドロキシ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：２５ 【００８６】 【化２４】 １１ｍの３−メトキシベンジルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中に
１Ｍ）を０℃で１００ｍｌのジエチルエーテル中の２３（７．５ｍｍｏｌ）に添
加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液
）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製した
。精製画分を集めて濃縮した。得られた生成物を５０ｍｌのメタノールに入れ、
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、温度を６０℃に上昇
させ、１時間後に反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ
ＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣を
シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な２４が３４％の収率
で得られた。（Ｒｆ＝０．５４ヘプタン／酢酸エチル（３：２））。７ｍｌのエ
タノール中の２４（０．２２ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（エタノールで洗浄、
１ｇ）との懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。ラネーニッケルを濾別し、濾液を
濃縮した。残渣（０．０８ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入れ、ＢＢ
ｒ３（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を慎重に飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、
濃縮した。シリカ（トルエン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な２５が５６％
の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４０トルエン／酢酸エチル（４：１））；ＥＳ
Ｉ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４９．２，Ｍ−Ｈ＝２４７．０。 【００８７】 実施例８ ２，７−ジヒドロキシ−５−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：２９ 【００８８】 【化２５】 ３−メトキシベンズアルデヒドに代えて４−メトキシベンズアルデヒドを使用
し、化合物２６の製造について記載した手順と同様の手順で化合物２７を４４％
の収率で製造した。（Ｒｆ＝０．４５ トルエン／アセトン（４：１））；ＥＳ
Ｉ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１３．４，Ｍ−Ｈ＝３１１．０。 【００８９】 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の２７（２．８ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（５ｍｌ）とＴ
ＦＡＡ（５ｍｌ）との混合物を５０℃で２時間撹拌した後、追加の５ｍｌのＴＦ
Ａと５ｍｌのＴＦＡＡとを添加した。１時間後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄し
た。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（トルエン
／アセトン）で精製すると、純粋な２８が５６％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０
．８３ トルエン／アセトン（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９５．２
。 【００９０】 ５９から化合物６０を製造するために記載した手順と同様の手順で化合物、２
，７−ジヒドロキシ−５−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，２９を製
造した（実施例１５ａ参照）。（Ｒｆ＝０．７２ トルエン／酢酸エチル（３：
２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２８１．０。 【００９１】 実施例９ 【００９２】 【化２６】 ４ｍｌのＤＭＦと２ｍｌの２−トリメチルシリルエタノールと０．４ｍｌのト
リエチルアミンと２０ｍｇの１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンと
の混合物中の３００ｍｇのトリフラート３１の溶液を窒素で５分間掃気し、次い
でＣＯで５分間置換した。次に溶液に９ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２を添加し、混合
物をＣＯ雰囲気下（バルーン）、７０℃で２．５時間加熱した（１．５時間後に
追加量の触媒系を添加した）。混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出し
た。乾燥及び濃縮の後、残存するトリメチルシリルエタノールを真空ポンプで除
去した。最後に生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これ
によって、ヘプタンで研和すると凝固する２２０ｍｇの３２が得られた。Ｍｐ１
０７−１０８℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，９，３，Ｓｉ（ＣＨ３ ）），１．２２（ｍ，２，ＣＨ２），４．５８（ｍ，２，ＣＨ２），４．２３（
ｓ，２，ＣＨ２），３．８８，３．９５（２ ｓ，ＯＣＨ３）；Ｒｆ０．７１（
トルエン／酢酸エチル９５／５）。 【００９３】 ５ｍｌのＴＨＦ中の１６０ｍｇのトリメチルシリルエチルエステル３２の溶液
に、１ＭのＴＢＡＦを含む０．４５ｍｌのＴＨＦの溶液を添加した。出発物質の
消滅後直ちに、混合物を速やかに水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。生成
物を濾過し、乾燥すると、１０５ｍｇのほぼ純粋なカルボン酸３３が得られた。
Ｒｆ０．４０（メチレンクロリド／メタノール９／１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ
３．８３，３．８９（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３），４．２１（ｓ，２，ＣＨ２）。 【００９４】 ３ｍｌの無水ＴＨＦ中の９６ｍｇのカルボン酸３３の溶液に、１５０μｌの１
０ＭのＢＭＳを添加した。４時間撹拌後に還元が完了した。混合物を水で希釈し
、２ＮのＨＣｌで酸性化し、１／２時間撹拌した。得られたアルコール３４を濾
過によって水相から単離すると８０ｍｇが得られた。Ｒｆ０．２６（ヘプタン／
酢酸エチル６／４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８３及び３．８７（２ｘｓ，
６．ＯＣＨ３），４．２１（ｓ，２，ＣＨ２）。 【００９５】 ４ｍｌのメチレンクロリド中の９０ｍｇのアルコール３４の懸濁液を１００ｍ
ｇのトリフェニルホスフィン、次いで１３０ｍｇの１，２−ジブロモ−１，１，
２，２−テトラクロロエタンで処理した。１５分間撹拌後に臭素化を完了させ、
反応物を水で希釈し酢酸エチルで抽出することによって処理した。洗浄、乾燥及
び濃縮後に残存した残渣を４ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、−４５℃に冷却した。
次に５０ｍｇのＬｉＡｌＨ４を添加し、次いで０℃で２０分間撹拌した。反応混
合物を水に注ぎ、２ＮのＨＣｌで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。
洗浄、乾燥及び濃縮すると、本質的に純粋な４０ｍｇのメチル誘導体２，８−ジ
メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，３５が得られた。
Ｒｆ０．６６（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６
５（ｓ，３，ＣＨ３），３．９１及び３．９８（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３），３．９
９（ｓ，２，ＣＨ２）。 【００９６】 ５ｍｌのメチレンクロリド中の４０ｍｇの３５の溶液に−２５℃で２００μｌ
のＢＢｒ３を添加した。 【００９７】 次に、混合物を周囲温度で２時間撹拌して反応を完了させた。混合物を水に注
いで反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた
物質を短いシリカカラムに（トルエン／酢酸エチルを溶出剤として）通して精製
すると、２２ｍｇのジオール２，８−ジヒドロキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］フルオレン，３６が得られた。Ｒｆ０．４０（トルエン／酢酸エチル
７／３）；Ｍｐ２６５℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ−６）δ９．４８，９．５８（
２ｘ ｓ，ＯＨ），２．５２（ｓ，３，ＣＨ３），３．９２（ｓ，２，ＣＨ２）
。 【００９８】 実施例１０ 【００９９】 【化２７】 ３０ｍｌのＤＭＦ中の２．４ｇのフェノール３０の溶液に室温で２．７ｇの２
，２，３，４，５，６−ヘキサクロロシクロヘキサ−３，５−ジエノンを、少量
ずつの分量で約５分間で添加した。１／２時間撹拌後に反応が完了し、混合物を
水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。生成物をクロマトグラフィーによっ
て精製すると、９５０ｍｇのｐ−クロロ誘導体３７が褐色固体として得られた。
Ｍｐ１６５−１６６℃；Ｒｆ０．３８（ヘプタン／酢酸エチル６／４）。 【０１００】 ８ｍｌのピリジン中の９００ｍｇのクロロフェノール３７の溶液に、０℃で７
００μｌのトリフリック無水物を添加した。混合物を周囲温度で更に２時間撹拌
し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。租物質を短いシリカカラムでクロ
マトグラフィー処理し、このようにして得られた物質をジイソプロピルエーテル
で処理すると、実質的に純粋な８００ｍｇのトリフラート３８が得られた。Ｍｐ
１６５−１６８℃；Ｒｆ０．５８（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）１９Ｆ，−７３ｐｐｍトリフラート，１Ｈ ＮＭＲ３．９０，３．９
８（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３），４．１８（ｓ，２，ＣＨ２）。 【０１０１】 ３ｍｌのトルエン中の７０ｍｇのトリフラート３８の溶液に、１０ｍｇのＮｉ
Ｃｌ２．ＤＰＰＥを添加し、次いで２．８Ｍのエチルマグネシウムクロリドを含
む１２０μｌのＴＨＦの溶液を添加した。２時間撹拌後に反応が完了した。得ら
れた物質を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカゲル
クロマトグラフィー処理後に３６ｍｇのエチル誘導体２，８−ジメトキシ−５−
クロロ−１０−エチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，３９が白色固体とし
て残存した。Ｍｐ１６３−１６５℃；Ｒｆ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル８／
２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ，３，ＣＨ３），３．１０（ｑ，２
，ＣＨ２），４．０２（ｓ，２，ＣＨ２），３．９０，３．９８（２ｘ ｓ，６
，ＯＣＨ３）。 【０１０２】 ３ｍｌのメチレンクロリド中の２５ｍｇの３５の溶液に、−２５℃で１００μ
ｌのＢＢｒ３を添加した。 次に混合物を周囲温度で２時間撹拌して反応を完了させた。混合物を水に注いで
反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにした得られた物質
を短いシリカカラムに（トルエン／酢酸エチルを溶出剤として）通して精製する
と、２２ｍｇのジオール２，８−ジヒドロキシ−５−クロロ−１０−エチル−１
１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，４０が得られた。Ｒｆ０．３６（ヘプタン／酢
酸エチル６／４）；Ｍｐ２５０−２５１℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ−６）δ９．
７５，９．９０（２ｘ ｓ，ＯＨ），１．２５（ｔ，３，ＣＨ３），３．００（
ｑ，２，ＣＨ２），４．０２（ｓ，２，ＣＨ２）。 【０１０３】 実施例１１ 【０１０４】 【化２８】 １０ｍｌのアセトニトリル中の１ｇのフェノール３０の懸濁液に室温で６００
ｍｇのＮＢＳを少量ずつ添加した。１時間後に臭素化が完了した。混合物を水に
注ぎ、暗褐色物質を濾過し、８０％の水性エタノールで研和すると、５０℃で真
空乾燥後に１．１ｇの未精製４１が得られた。これを５ｍｌのＤＭＦに溶解し、
０．５ｇのイミダゾール及び０．６ｇのｔＢＤＭＳＣｌを０℃で順次に添加した
。反応物を１時間撹拌し、次いで水に注ぎ、エーテルで抽出した。このようにし
て得られた物質をクロマトグラフィーによって精製し、９０％の水性エタノール
で研和すると、１．１ｇのシリル化生成物４２が得られた。Ｍｐ１３４−１３５
℃；Ｒｆ０．４８（ヘプタン／酢酸エチル９／１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０
．２８（ｓ，２，Ｓｉ（ＣＨ３）２），１．１５（ｓ，９，ＳｉｔＣ４Ｈ９），
３．９０及び３．９５（２ｘ ｓ，６，ＯＣＨ３），４．００（ｓ，２，ＣＨ２ ）。 【０１０５】 ５ｍｌのトルエン中に２００ｍｇのブロミド４２と３０ｍｇのＮｉＣｌ２．Ｄ
ＰＰＰを含有する混合物にＮ２雰囲気下で３００μｌの２．８Ｍのエチルマグネ
シウムクロリド溶液（ＴＨＦ中）を添加した。 ２時間撹拌後に反応が完了した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。このようにして得られた租物質をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって還元生成物から精製すると、５５ｍｇのエチル生成物４３が得ら
れた。Ｍｐ１１８−１２０℃；Ｒｆ０．５０（ヘプタン／酢酸エチル９／１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｔ，３，ＣＨ３），３．４２（ｑ，２，ＣＨ２ ），０．２８（ｓ，６，Ｓｉ（ＣＨ３）２），１．１８（ｓ，９，ＳｉｔＣ４ Ｈ９），４．００（ｓ，２，ＣＨ２），３．９０及び３．９５（２ｘ ｓ，６，
ＯＣＨ３）。 還元生成物Ｒｆ０．４５。 【０１０６】 ３ｍｌの無水ＴＨＦ中の３２０ｍｇのシリルエーテルに、１ＭのＴＢＡＦを含
む１ｍｌのＴＨＦを添加した。１５分間撹拌後、混合物を水で希釈し、１ＮのＨ
Ｃｌで弱酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相の濃縮後、残渣を
ジイソプロピルエーテル／ヘプタン（１／１）で処理すると、１９０ｍｇの褐色
を帯びた固体フェノール４４が得られた。Ｒｆ０．２９（ヘプタン／酢酸エチル
７／３）。 【０１０７】 この物質を２ｍｌのピリジンに溶解し、２００μｌのトリフリック無水物で処
理した。１．５時間撹拌後、反応が完了した。氷水を添加し、生成物を酢酸エチ
ルに抽出した。クロマトグラフィー処理後に１９０ｍｇのトリフラート４５が単
離された。Ｍｐ１９９−２００℃；Ｒｆ０．６７（ヘプタン／酢酸エチル７／３
；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｔ，３，ＣＨ３），３．４７（ｑ，２，Ｃ
Ｈ２），４．１９（ｓ，２，ＣＨ２）；−７４ｐｐｍ １９Ｆ共鳴。 【０１０８】 １４０ｍｇのトリフラート４５と３０ｍｇのＮｉＣｌ２．ＤＰＰＰとを５ｍｌ
のトルエン中に含有する混合物にＮ２雰囲気下で３５０μｌの２．８Ｍエチルマ
グネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中）を添加した。混合物を４５℃で１／２時間
撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。ク
ロマトグラフィー処理すると１１０ｍｇの２，８−ジメトキシ−５，１０−ジエ
チル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，４６が得られた。Ｍｐ１５５−１５７
℃；Ｒｆ０．４６（ヘプタン／酢酸エチル９／１）０．４６；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ１．３７及び１．４５（２ｘ ｔ，６，ＣＨ３），３．１２及び３．４７
（２ｘ ｑ，４，ＣＨ２），４．０１（ｓ，２，ＣＨ２）。 【０１０９】 ３ｍｌのメチレンクロリド中の１００ｍｇの４６の溶液に、−２５℃で３００
μｌのＢＢｒ３を添加した。 【０１１０】 次に混合物を周囲温度で１時間撹拌すると反応が完了した。混合物を水に注い
で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた物
質を高温の酢酸エチルで精製処理すると、４８ｇのジオール２，８−ジヒドロキ
シ−５，１０−ジエチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，４７が得られた；
Ｒｆ０．６０（トルエン／酢酸エチル７／３）；Ｍｐ２５５℃（分解）；ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ ｄ−６）δ９．５３及び９．５９（２ｘ ｓ，ＯＨ），１．２５及
び１．３０（２ｘ ｔ，３，ＣＨ３），３．００及び３．３７（２ｘ ｑ，２，
ＣＨ２），３．９５（ｓ，２，ＣＨ２）。 【０１１１】 実施例１２ 【０１１２】 【化２９】 ９０ｍｌのメチレンクロリド中の６７０ｍｇのアルコール３４の溶液に、２．
３ｇのピリジニウムクロロクロマート、１．８ｇの酢酸ナトリウム及び４ｇのシ
リカゲルを添加した。反応が完了するまで混合物を３時間撹拌した。混合物をセ
ライトで濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で濾過す
ることによって精製すると、６００ｍｇのアルデヒド４８が得られた。ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ１０．９５（ｓ，１，ＣＨＯ），３．９２，４．００（２ｘ ｓ
，ＯＣＨ３），４．４０（ｓ，２，ＣＨ２）；Ｒｆ０．５６（ヘプタン／酢酸エ
チル６／４）。 【０１１３】 ３ｍｌの無水ＴＨＦ中の０．７３μｌのジイソプロピルアミンに−６０℃で０
．３ｍｌの１．６ＭのＢｕＬｉ−ヘプタンを添加することによってリチウムジイ
ソプロピルアミドの溶液を製造した。次にこの溶液に３ｍｌのＴＨＦ中の１３３
ｍｇのジフェニルジフルオロメチルホスフィンオキシドを添加した。−６０℃で
３０分間撹拌後、２ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇのアルデヒド４８の溶液を添加
し、冷却装置を除去し、次いで混合物を周囲温度で更に３時間撹拌した。水を添
加して反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。シリカカラムに（ヘプ
タン／酢酸エチルを溶出剤として）通した後、９０ｍｇの２，８−ジメトキシ−
１０−（２，２−ジフルオロ−エテニル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，
４９が得られた。Ｍｐ８２−８５℃；Ｒｆ０．６３（ヘプタン／酢酸エチル７／
３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．７０（ｄ，ＣＨＣＦ２），３．９７（ｓ，２
，ＣＨ２），３．９０及び３．９７（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３）。 【０１１４】 ４０ｍｌのメチレンクロリド中の６０ｍｇの４９の溶液に、−２０℃で１００
μｌのＢＢｒ３を添加した。次に混合物を反応が完了するまで周囲温度で３時間
撹拌した。次に、氷水を添加し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。短いシ
リカカラムに（ヘプタン／酢酸エチルを溶出剤として）通した後、精製された物
質を９０％エタノールで処理すると３５ｍｇの２，８−ジヒドロキシ−１０−（
２，２−ジフルオロ−エテニル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン、５０が得
られた。Ｍｐ２１１−２１２℃；Ｒｆ０．１６（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）９．５５及び９．７２（２ｘｓ，２，ＯＨ），６．
１２（ｄ，１，ＣＨＣＦ２），１９Ｆ ＮＭＲ −８２及び−８６ｐｐｍ，フル
オロ共鳴。 【０１１５】 実施例１３ 【０１１６】 【化３０】 Ｎ２雰囲気下、５ｍｌのトルエン中に２００ｍｇのトリフラート３８と３０ｍ
ｇのＮｉＣｌ２．ＤＰＰＥとを含む混合物に、３５０μｌの２．８Ｍのメチルマ
グネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中）を添加した。 ５０℃で２時間撹拌後に反応が完了した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた租物質をシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製すると、１００ｍｇの生成物５１が暗色の泡として
得られた。Ｒｆ０．４２０（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
）δ９．６５（ｓ，１，ＯＨ），４．２８（ｍ，１，ＣＨ），３．８５，３．９
２（２ｘ ｓ，６，ＯＣＨ３），１．５２（ｄ，３，ＣＨ３）。 【０１１７】 １ｍｌのピリジン中の６０ｍｇのクロロフェノール５１の溶液に、０℃で１０
０μｌのトリフリック無水物を添加した。混合物を周囲温度で更に２時間撹拌し
、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。租物質を短いシリカカラムでクロマ
トグラフィー処理し、このようにして得られた物質をジイソプロピルエーテルで
処理すると、本質的に純粋な５２ｍｇのトリフラート５２が得られた。Ｍｐ１４
９−１５０℃；Ｒｆ０．６６（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ１９Ｆ，
（ＣＤＣｌ３）−７４ｐｐｍトリフラート；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９１，
３．９７（２ｘ ｓ，６，ＯＣＨ３），４．４８（ｍ，１，ＣＨ），１．６２（
ｄ，３，ＣＨ３）。 【０１１８】 Ｎ２雰囲気下、２ｍｌのトルエン中に５０ｍｇのトリフラート５２と１０ｍｇ
のＮｉＣｌ２．ＤＰＰＥとを含む混合物に、１５０μｌの２．８Ｍのエチルマグ
ネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中）を添加した。 ５０℃で１／２時間撹拌後に反応が完了した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた租物質をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製すると、２３ｍｇの２，８−ジメトキシ−５−
クロロ−１１−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，５３が得られた。Ｒ
ｆ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１０
（ｍ，１，ＣＨ），３．９０，３．９５（２ｘ ｓ，６，ＯＣＨ３），１．５９
（ｄ，３，ＣＨ３）。 【０１１９】 １．４ｍｌのメチレンクロリド中の２１ｍｇの５３の溶液に、−２０℃で１０
０μｌのＢＢｒ３を添加した。次に混合物を周囲温度で反応が完了するまで１時
間撹拌した。氷水を添加し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。短いシリカ
カラムに（トルエン／酢酸エチルを溶出剤として）通した後、精製した物質をエ
タノール／水で処理すると、１２ｍｇの２，８−ジヒドロキシ−５−クロロ−１
１−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，５４が得られた。Ｍｐ２１５−
２２０℃；Ｒｆ０．４５（トルエン／酢酸エチル７／３）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
ｄ６）９．７８及び９．９０（２ｘｓ，２，ＯＨ），４．０５（ｍ，１，ＣＨ）
，１．５０（ｄ，３，ＣＨ３）。 【０１２０】 実施例１４ 【０１２１】 【化３１】 トリフラート３８（２４０ｍｇ）を６ｍｌの無水トルエン及び５０ｍｇのＮｉ
Ｃｌ２．ＤＰＰＥ錯体と混合し、窒素で掃気した。次に１ｍｌの２Ｍプロピルマ
グネシウムクロリド−エーテル溶液を添加し、出発物質が消滅するまで撹拌を２
時間継続した。次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。このようにして得られた生成物２，８−ジメトキシ−５，１０−ジプロピル
−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，５５及び２，８−ジメトキシ−１０−プロ
ピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，５６をクロマトグラフィーによって（
ヘプタン／酢酸エチル９８／２を溶出剤として）分離すると、７０ｍｇのジプロ
ピル誘導体５５及び６５ｍｇのモノプロピル誘導体５６が得られた。Ｍｐ（（５
５）１４５−１４７℃，Ｍｐ（５６）１３０−１３２℃。 Ｒｆ（５５）０．６５（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；Ｒｆ（５６）０．６０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（５５）１．１０及び１．２１（２ｘｔ，６，ＣＨ３）
，１．８０（ｍ，４，２ｘ ＣＨ２），３．０７及び３．３９（２ｘｍ，４，Ｃ
Ｈ２），３．９０及び３．９７（２ｘｓ，６，ＯＣＨ３），４．０１（ｓ，２，
ＣＨ２） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（５６）１．０８（ｔ，３，ＣＨ３），１．８０及び３
．１０（２ｘｍ，４，ＣＨ２），３．８９及び３．９７（２ｘｓ，６，ＯＣＨ３ ），３．９９（ｓ，２，ＣＨ２）。 【０１２２】 ４ｍｌのメチレンクロリド中の６５ｍｇの５５の溶液に−２０℃で２５０μｌ
のＢＢｒ３を添加した。次に混合物を周囲温度で反応が完了するまで２時間撹拌
した。氷水を添加し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥及び濃
縮後に残存した生成物をジイソプロピルエーテルで研和すると、３５ｍｇの白色
固体２，８−ジヒドロキシ−５，１０−ジプロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フル
オレン，５７が得られた。Ｒｆ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；Ｍｐ
．２５０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１．０５及び１．１５（２ｘｔ，６，ＣＨ３）
，１．６６（ｍ，４，２ｘ ＣＨ２），２．９４及び３．２８（２ｘｍ，４，Ｃ
Ｈ２），３．９３（ｓ，２，ＣＨ２），９．５６及び９．５３（２ｘｓ，２，Ｏ
Ｈ′ｓ）。 【０１２３】 実施例１５ 【０１２４】 【化３２】 実施例１５ａ ２，８−ジヒドロキシ−５−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６０ ２００ｍｌのメタノール中の２６［Ｃｈｉｕ，Ｃ．Ｋ−Ｆ．ら，Ａｕｓｔ．Ｊ
．Ｃｈｅｍ．，４５，１，２２７−２４８（１９９２）］（４６ｍｍｏｌ）とＫ
ＯｔＢｕ（９８ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンズアルデヒド（６８ｍｍｏｌ）と
の混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、水を添加し、混合物を２ＮのＨＣｌで
酸性化した。固体を濾過によって収集し、トルエン／ヘプタンから再結晶させた
。 【０１２５】 ８００ｍｌの酢酸エチル／メタノール（３：１）中のこれらの結晶と活性炭に
付けたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，３ｇ）との混合物を３０ｐｓｉの水素下で５
．５時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮すると、５８が９３
％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４９ トルエン／アセトン（４：１）），Ｅ
ＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝３１１。 【０１２６】 ２５０ｍｌのメタンスルホン酸中の５８（４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜
撹拌し、氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３ （水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラ
フィー（トルエン／酢酸エチル）処理によって５９が６２％の収率で得られた。
（Ｒｆ＝０．８０トルエン／酢酸（４：１））。 【０１２７】 トルエン（２．５ｍｌ）中の５９（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＰＣｌ５（１
．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌後、水に注ぎ、トルエ
ンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濃縮し、シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。精製した生成
物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、ＢＢｒ３（０．４ｍｍｏｌ）を添加した
。２時間後、混合物を慎重に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（トルエン／酢
酸エチル）で精製すると、純粋な６０が５３％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．
２６ トルエン／酢酸エチル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３．０
，Ｍ−Ｈ＝２８１．０。 【０１２８】 実施例１５ｂ ２，８−ジヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１１Ｈ−ベンゾ［
ｂ］フルオレン：６２ａ ４−（ベンジルオキシ）フェニルリチウム（１ｍｍｏｌ）（４−（ベンジルオ
キシ）フェニルブロミドとブチルリチウムとから−３０℃で調製）をＴＨＦ（４
ｍｌ）中の５９（０．６８ｍｍｏｌ）に−３０℃で添加し、温度を１時間で室温
に上昇させた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトン（２０ｍｌ）に入れ、ｐ−ト
ルエンスルホン酸（２９ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。水を添
加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液
）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチ
ル）で精製すると純粋な２，８−ジメトキシ−５−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，６１ａが１８％の収率で得られた。（
Ｒｆ＝０．６１ヘプタン／酢酸エチル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４
６１．２。 【０１２９】 ｍ−キシレン（５ｍｌ）中の６１ａ（０．１１ｍｍｏｌ）と活性炭に付けたパ
ラジウム（１０％ｗ／ｗ，１００ｍｇ）との混合物を１２５℃で１時間加熱した
。混合物が冷却した後、エタノール（２０ｍｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気
下で１時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮し、シリカゲルク
ロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）によって精製した。精製した生成物
をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体（０．８６ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリ
カ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）で精製すると純粋な６２ａが４０％の収率で得
られた。（Ｒｆ＝０．２５ ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９：１））；ＥＳＩ−
ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝３３０．０。 【０１３０】 実施例１５ｃ ２，８−ジヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１１Ｈ−ベンゾ［
ｂ］フルオレン：６２ｂ ４−（ベンジルオキシ）フェニルリチウムに代えて３−（ベンジルオキシ）フ
ェニルリチウムを使用し６２ａの製造について記載した手順と同様の手順で２，
８−ジメトキシ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］
フルオレン，６１ｂから化合物６２ｂを１４％の収率で製造した。（Ｒｆ＝０．
２６ ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４１
．２，Ｍ−Ｈ＝３３９．０。 【０１３１】 実施例１６ 【０１３２】 【化３３】 実施例１６ａ ２，８−ジヒドロキシ−１０−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６
７ａ ５９ｍｌの４−メトキシベンジル−マグネシウムクロリド（ジエチルエーテル
中に０．２Ｍ）を７０ｍｌのＴＨＦ中の６３［Ｊ．Ｖ．Ｒａｍ ａｎｄ Ｍ．Ｎ
ａｔｈ，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ；３４，４１６−４２２（
１９９５）］（１１．６ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、反応混合物を２０℃で０．
５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を濃縮し、得
られた物質を９５ｍｌのメタノールに入れ、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２８ｍｍｏｌ）
で処理した。０．５時間後、温度を６５℃に上昇させ、０．５時間後、反応混合
物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄
した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をメタノールから再結晶させ
ると、純粋な６４が４５％の収率で得られた（Ｒｆ＝０．４８ヘプタン／酢酸エ
チル（３：２））。１２０ｍｌのエタノール／酢酸（５：１）中の６４（５ｍｍ
ｏｌ）と活性炭に付けたパラジウム（１０％Ｐｄ（ｗ／ｗ），３００ｍｇ）との
混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃
縮した。 【０１３３】 残渣をメタンスルホン酸に溶解し、９０℃で１５分間撹拌した後、混合物を氷
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル
）処理すると純粋な６５が８５％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４９ ヘプタ
ン／酢酸エチル（２：１））。 【０１３４】 トルエン（８ｍｌ）中の６５（０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＰＣｌ５（４．８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した後、氷水に注ぎ、トルエ
ンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、濃縮した。残渣を１２ｍｌのｍ−キシレン／トルエン（２：１）に溶解し、炭
素に付けたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，２００ｍｇ）を添加し、混合物を２時間
還流させた。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（ヘプタン／
酢酸エチル）処理すると、純粋な２，８−ジメトキシ−１０−クロロ−１１Ｈ−
ベンゾ［ｂ］フルオレン，６６ａが９２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５８
ヘプタン／トルエン（８ｍｌ）（１：１））。ＢＢｒ３（３．５ｍｍｏｌ）を
３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の６６ａ（１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１時
間後に追加の２．１ｍｍｏｌのＢＢｒ３を添加した。１．５時間後、混合物を慎
重に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカ（トルエン／酢酸エチル）で精製すると、純
粋な６７ａが８７％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．３８ トルエン／酢酸エチ
ル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３．０，Ｍ−Ｈ＝２８１．２。 【０１３５】 実施例１６ｂ ２，８−ジヒドロキシ−１０−ブロモ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６
７ｂ ５００ｍｇのＰＯＢｒ３と０．３４ｍｍｏｌの６５との混合物を９０℃で１時
間、次いで１２０℃で１時間加熱した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃
縮した。残渣をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。得られた臭化
物を２ｍｌのｍ−キシレン中の１００ｍｇのパラジウム（１０％ｗ／ｗ）付着炭
素によって１２５℃で２時間処理した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮
すると、純粋な２，８−ジメトキシ−１０−ブロモ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フル
オレン，６６ｂが１９％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５０ ヘプタン／トル
エン（１：１））。上述の６６ａから６７ａへの変換手順と同じ手順で化合物６
７ｂが９２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５２ トルエン／酢酸エチル（７
：３））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝３２５．０＋３２７．０）（１：１）。 【０１３６】 実施例１６ｃ ２，８−ジヒドロキシ−１０−ヨード−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６
７ｃ ６５（０．３４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、１ｍｌのヒドラジン一水和
物を添加した。４時間還流後、水を添加し、ヒドラゾンをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
た。有機層を水洗し、乾燥し、濃縮した。残渣を１．５ｍｌのトリエチルアミン
に入れ、０．７ｍｌのＴＨＦ中の０．２ｇのヨウ素を０℃で添加した。１時間後
、反応混合物をトルエンで希釈し、氷水に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を
１ＮのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濃縮した。残渣を８ｍｌのｍ−キシレン／トルエン（２：１）に溶解し、炭素に
付けたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，１００ｍｇ）を添加し、混合物を１２５℃で
２時間加熱した。冷却後、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をシリカ（ヘプタ
ン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な２，８−ジメトキシ−１０−ヨード−１
１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６６ｃが４１％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０
．５８ ヘプタン／酢酸エチル（４：１））。 上述の６６ａから６７ａへの変換手順と同じ手順で６６ｃを脱メチル化すると、
純粋な６７ｃが６２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５０ トルエン／酢酸エ
チル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７２．５，Ｍ−Ｈ＝３７３．０。 【０１３７】 実施例１６ｄ ２，８−ジヒドロキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６
７ｄ ６５（０．３４ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ジエチルエーテルに溶解し、０．１
３ｍｌのメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に２２％，ｗ／ｗ）を添加した
。２時間後、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル（トルエン／酢酸エチル）で精製し
た。アルコールを５ｍｌのアセトンに入れ、４ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を
添加した。３時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮ
ａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲ
ル（ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。精製した生成物を３ｍのｍ−キシレン
／トルエン（２：１）中の２０ｍｇのパラジウム（１０％ｗ／ｗ）付着炭素によ
って１２５℃で２時間処理した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）処理すると、純
粋な２，８−ジメトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，６
６ｄが１５％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．６７ トルエン／酢酸エチル（３
：２））。 上述の６６ａから６７ａへの変換手順と同じ手順で６６ｄを脱メチル化すると、
純粋な６７ｄが５１％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．２２ トルエン／酢酸エ
チル（３：２））。 【０１３８】 実施例１６ｅ ２，８−ジヒドロキシ−１０−トリフルオロメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フ
ルオレン：６７ｅ ６５（０．５１ｍｍｏｌ）を２ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。トリフルオロメ
チルトリメチルシラン（０．１５ｍｌ）を添加し、混合物を−２０℃に冷却した
。ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加し、温
度を０℃に上昇させた。２時間後、追加の０．３５ｍｌのトリフルオロメチルト
リメチルシランを０℃で添加し、温度を２０℃に上昇させた。１６時間後、水を
添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）処理した。アルコール及び２ｍｇの
ｐ−トルエンスルホン酸を２ｍｌのトルエンに入れ、３時間還流させた後、水を
添加した。混合物をトルエンで抽出し、有機層を濃縮し、シリカゲル（トルエン
／酢酸エチル）で精製した。精製した生成物を３ｍｌのｍ−キシレン中の２０ｍ
ｇのパラジウム（１０％ｗ／ｗ）付着炭素によって１２５℃で２４時間処理した
。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮すると、純粋な２，８−ジメトキシ−
１０−トリフルオロメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，６６ｅが９％の
収率で得られた。（Ｒｆ＝０．７７ トルエン／酢酸エチル（３：２））。６６
ａと同様にして６６ｅを脱保護すると、純粋な６７ｅが２１％の収率で得られた
。（Ｒｆ＝０．３２ トルエン／酢酸エチル（７：３））。 【０１３９】 実施例１６ｆ ２，８−ジヒドロキシ−１０−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレンのジ
−ピバロイルエステル：６８ａ ６７ａ（１．８ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのピリジンに入れ、ピバロイルクロリド
（５．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、水を添加し、白色沈殿物を濾過によ
って収集した。沈殿物をシリカゲル（ヘプタン／トルエン）で精製すると純粋な
６８ａが７３％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．８１（ヘプタン／酢酸エチル（
３：２））；１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．４０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ），１．４３ｐｐｍ
（ｓ，９Ｈ），４．０１ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）。 【０１４０】 実施例１６ｇ ２，８−ジヒドロキシ−１０−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレンのモ
ノ及びジブチリルエステル：６８ｂ、６８ｃ及び６８ｄ ６７ａ（１．０ｍｍｏｌ）を２２ｍｌのピリジンに入れ、ブチリルクロリド（
１．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、追加の０．５５ｍｍｏｌのブチリルク
ロリドを添加した。更に１．５時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘプタン／トルエン）で精製すると、純粋な６８ａが５１％の収率（Ｒ
ｆ＝０．６８）、６８ｃが１４％の収率（Ｒｆ＝０．４３）及び６８ｄが１６ｄ
％の収率（Ｒｆ＝０．３９ ヘプタン／酢酸エチル（３：２））で得られた。 【０１４１】 実施例１７ ２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６９ 【０１４２】 【化３４】 ２ｍｌのエタノール中の６７ｂと炭素に付けたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，２
０ｍｇ）との混合物を２５ｐｓｉの水素下で７時間撹拌した。濾過によって触媒
を除去し、濾液を濃縮した。シリカゲル（トルエン／酢酸エチル）で精製すると
純粋な６９が２２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４３ トルエン／酢酸エチ
ル（７：３））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１５９．２，Ｍ−Ｈ＝１６１．８。 【０１４３】 実施例１８ 化合物のエストロゲン受容体活性を結合アッセイ及びトランス活性化アッセイ
で試験する。 【０１４４】 組換えＣＨＯ細胞の細胞質ヒトエストロゲン受容体αまたはβに対する競合結
合の定量を使用して、ヒトエストロゲン受容体α（ｈＥＲα）またはβ（ｈＥＲ
β）を安定にトランスフェクトした組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ
）細胞のサイトゾルに存在するエストロゲン受容体に対する被験化合物の相対親
和性（力価比）をエストラジオール（Ｅ２）との比較によって評価する。 【０１４５】 ヒトエストロゲン受容体α（ｈＥＲα）またはβ（ｈＥＲβ）とラットのオキ
シトシンプロモーター（ＲＯ）とルシフェラーゼリポーター遺伝子（ＬＵＣ）と
を安定にコトランスフェクトした組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）
細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏバイオアッセイによって化合物のエストロゲン活
性及び抗エストロゲン活性を定量する。エストロゲン受容体ｈＥＲαまたはｈＥ
Ｒβに媒介された酵素ルシフェラーゼのトランス活性化を刺激する被験化合物の
エストロゲン活性（力価比）を、標準エストロゲンであるエストラジオールに比
較する。エストロゲン受容体ｈＥＲαまたはｈＥＲβを介して作用するエストラ
ジオール（エストロゲン）による酵素ルシフェラーゼのトランス活性化を阻害す
る被験化合物の抗エストロゲン活性（力価比）を、標準ＩＣＩ １６４．３８４
（＝（７α，１７β）−Ｎ−ブチル−３，１７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルエス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−ウンデカンアミド）に比較する。 【０１４６】 結果 【０１４７】 【表１】 【０１４８】 トランス活性化力価（ＥＲβ）： （１７−βエストラジオールに対する％） − ＜０．１％ ＋ ０．１−４％ ＋＋ ４−１０％ ＋＋＋ ＞１０％ トランス活性化β／α比： − ＜３．５ ＋ ３．５−１０ ＋＋ １０−３０ ＋＋＋ ＞３０ ｎｄ＝測定されなかった 結合力価（ＥＲβ）： （１７−βエストラジオールに対する％） − ＜０．１％ ＋ ０．１−２％ ＋＋ ２−１０％ ＋＋＋ ＞１０％ ｎｄ＝測定されなかった 【０１４９】 【表２】 【０１５０】 結合：（１７−βエストラジオールに対する％） − ＜０．３％ ＋ ０．１−１．５％ ＋＋ １．５−３．５％ ＋＋＋ ３．５％−８％ ＋＋＋＋ ＞８％
エストロゲン性及び抗エストロゲン性の化合物がエストロゲン受容体に関する医
療処置、例えば、受胎調節、閉経期障害及び骨粗鬆症の治療並びにエストロゲン
依存性腫瘍のコントロールに有効であることは一般に認識されている。 【０００２】 より正確には本発明は、１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン、１１Ｈ−インデノ
−［１，２−ｂ］キノリン、ベンズ［ａ］アントラセンまたは類似の主鎖をもつ
ノンステロイド系のエストロゲン受容体調節化合物に属する。エストロゲン関連
医療処置に役立つと主張された類似化合物は米国特許ＵＳ５，６８８，８０８（
１Ｈ−インデノ［１，２−ｇ］キノリン）及びＭｏｒｒｅａｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，１９８２，Ｖｏｌ ２５，ｐｐ３２３−３２６（ベンズ［ａ］アン
トラセン）に記載されている。近縁のエストロゲン受容体変調化合物は欧州特許
ＥＰ５２４，７４２、ＥＰ８３２，８８１及び米国特許ＵＳ５，１４７，８８０
（１Ｈ−ベンゾ［ａ］フルオレン）に記載されている。 【０００３】 エストロゲン関連疾患の治療にはいっそうの改善が要望されており、エストロ
ゲン受容体に親和性をもつ化合物は極めて重要視されているが、１１Ｈ−ベンゾ
［ｂ］フルオレン、１１Ｈ−インデノ−［１，２−ｂ］キノリン、ベンズ［ａ］
アントラセンまたは類似の主鎖をもちエストロゲン受容体に親和性を有している
新規な化合物はこれらの文献に教示されていない。エストロゲン受容体に親和性
を有している新規な化合物が重要視されている理由は、骨粗鬆症の治療及びその
他の閉経後障害を治療するために既知のエストロゲン化合物では満足な結果が得
られないこと、並びに、ＥＲα及びＥＲβと命名された異なる２種類の受容体が
発見されたことにある（Ｍｏｓｓｅｌｍａｎら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３
９２（１９９６）４９−５３及び欧州特許ＥＰ−Ａ−０７９８３７８参照）。こ
れらの受容体は人体組織中で異なる分布を有しているので、２つの受容体の一方
に選択的親和性を有している化合物を発見することは重要な技術的進歩であり、
受胎調節、閉経期障害及び骨粗鬆症の治療、エストロゲン依存性腫瘍のコントロ
ールのようなエストロゲン受容体に関連した医療処置の分野でエストロゲン関連
副作用が軽減されている改良された及び／またはより選択的な治療を提供するこ
とが可能になる。 【０００４】 本発明は、式Ｉ 【０００５】 【化５】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 ＸはＮまたは−Ｃ（Ｒ１）−を表し、ここにＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置
換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケ
ニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、
これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または
複数のハロゲンで置換されていてもよく、 ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ２）−を表し、但し、Ｘ及びＹの双方がＮを表すことは
なく、ここにＲ２はＲ１の定義と同義であり、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を有する新規なノンステロ
イド系の四環式化合物を提供する。 【０００６】 本発明化合物は予想外であり且つしばしば選択的であるエストロゲン受容体と
の相互作用を生じる。 【０００７】 Ｒ２がＲ１の定義と同義であるという表現は、上記に定義の組成物中でＲ１が
Ｒ２と同じであるという意味ではない。実際、本発明のより特定的な実施態様は
、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方がハロゲンまたはフッ素置換メチルを表す化
合物である。 【０００８】 Ｒ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５の意味の選択次第では、本発明
化合物が非対称に置換された原子を有することができ、鏡像異性的に純粋な形態
または通常の５０／５０の割合ではない鏡像異性体混合物として存在し得る。 【０００９】 本発明の別の特定実施態様は、式中のＸが−Ｃ（Ｒ１）−を表し、ＹがＮを表
す式Ｉの化合物、即ち、式ＩＩ： 【００１０】 【化６】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅで他方がＨであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を有する化合物である。 【００１１】 この実施態様の好ましい変形では、Ｒａが 'Ｒｅを表し、その結果としてＲｂ がＨを表し、その他の記号は式ＩＩに関する上記の定義と同義である。より好ま
しくは、Ｒ１がハロゲンまたはフッ素置換メチルである。 【００１２】 式中のＺが−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−を表し、Ｒａが 'Ｒｅを表し、ＲｂがＨを
表す式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ 【００１３】 【化７】 を有している。式ＩＩＩ中の記号は式ＩＩの定義と同義である。このような化合
物はｃｈｅｍｉｃａｌ ａｂｓｔｒａｃｔｓの規定に従って１１Ｈ−インデノ［
１，２−ｂ］キノリンと命名されている。 【００１４】 本発明の１つの実施態様は、式中のＺが−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， '
Ｒ５）−を表し、Ｒａが 'Ｒｅを表し、Ｒｂ、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５が
Ｈを表す式ＩＩの化合物、即ち、式ＩＶ 【００１５】 【化８】〔式中、 Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ
）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３
Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル
及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕
の化合物である。このような化合物は３，９−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロ
−ベンズ［ｃ］アクリジンと命名されている。本発明のこの実施態様では、Ｒ１ がハロゲンまたはフッ素置換メチルを表すのが好ましい。 【００１６】 本発明の別の実施態様は、ＸがＮを表し、Ｙが−Ｃ（Ｒ２）−を表し、Ｒａが
Ｈを表し、Ｒｂが 'Ｒｅを表す式Ｉの化合物、即ち、式Ｖ 【００１７】 【化９】 〔式中、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−であり、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、 Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ
）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３
Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル
及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕
の化合物である。 【００１８】 この実施態様では、Ｒ２がハロゲンまたはフッ素置換メチルを表し、Ｒ３、 '
Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５が独立にＨまたはメチルを表すのが好まし
い。より好ましくは、Ｚが−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５）−を表し
、ここにＲ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５はＨである。 【００１９】 本発明の別の実施態様は、Ｘが−Ｃ（Ｒ１）−を表し、Ｙが−Ｃ（Ｒ２）−を
表す式Ｉの化合物、即ち、式ＶＩ 【００２０】 【化１０】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅが、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｒ１及びＲ２が独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよく、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕の化合物である。この実施
態様では、Ｒ１またはＲ２がハロゲンまたはフッ素置換メチルを表すのが好まし
い。この実施態様で好ましい化合物はまた、Ｒａが 'Ｒｅを表し、ＲｂがＨを表
し、Ｚが−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５）−を表し、これらのＲ４、
'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５がＨを表す式ＶＩの化合物、即ち、式ＶＩＩ 【００２１】 【化１１】 〔式中、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよい〕の化合物、特に好ましくはＲ１がハロゲンまたは場合によってフッ
素置換されたメチルを表し、Ｒ２が水素を表す化合物、即ち、５，６−ジヒドロ
−３，９−ジヒドロキシ−ベンズ［ａ］アントラセンと命名されている化合物、 または、Ｚが−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−を表す式ＶＩの化合物、即ち、式ＶＩＩ
Ｉ 【００２２】 【化１２】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅであり、 Ｒ１及びＲ２が独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよく、好ましくはＲ１はハロゲンまたはフッ素で置換されていてもよいメ
チルを表し、Ｒ２は水素を表し、 Ｒ３及び 'Ｒ３は独立に、ＨまたはＣＨ３を表す〕の化合物、即ち、１１Ｈ−
２−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］フルオレンと命名された化合物である。 【００２３】 ＥＲβに高い選択性を示すという観点からより好ましい化合物は、Ｒａが 'Ｒｅ であり、ＲｂがＨであり、Ｒ３及び 'Ｒ３が独立にＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１ またはＲ２がＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、ハロゲン、ＣＮ、置換また
は未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、
（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これら
のアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数の
ハロゲンで置換されていてもよい式ＶＩＩＩの化合物である。Ｒ１またはＲ２に
はハロゲンまたはフッ素で置換されていてもよいメチルを選択するのが好ましい
。Ｒ３及び 'Ｒ３は一般にＨであるのが好ましい。 【００２４】 ＥＲβに対する選択性の観点から最適の化合物は、式ＩＸ 【００２５】 【化１３】 〔式中、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨで
あり、 Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素またはフッ素化メチルであり、Ｈａｌの選択元素
のうちでは塩素が最も好ましい。〕の化合物である。 【００２６】 本発明の化合物群に包含されるエステル系及びエーテル系の化合物はしばしば
プロドラッグ活性を有している。エステル系及びエーテル系の好ましいプロドラ
ッグは１つまたは２つのヒドロキシル基のカルボン酸エステルまたはアルキルエ
ーテルであり、より好ましいプロドラッグは、（２Ｃ−６Ｃ）カルボン酸エステ
ル例えば（イソ）ブタン酸のエステルまたは（１Ｃ−４Ｃ）アルキルエーテルで
ある。 【００２７】 プロドラッグは、レシピエントの体内で式Ｉから式ＩＸのいずれかによって定
義された化合物に変換され得る化合物であると定義される。上記の式中に表され
たヒドロキシ基は例えば、アルキル＊オキシ、アルケニル＊オキシ、アシル＊オ
キシ、アロイルオキシ、アルコ＊キシカルボニルオキシ、スルホニル基またはホ
スフェート基によって置換されることができ、星印（＊）の付いた基の鎖長は厳
密に限定されるとは考えられないが、アロイルは一般に、フェニル、ピリジニル
またはピリミジルを包含し、これらの基は、アルキル＊オキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、及び、（モノ−またはジアルキル＊−）アミノのよう
な当業界で常用の置換基を有し得る。アルキル、アルケニル及びアシル基の長さ
は、プロドラッグの所望の特性に依存して選択され、例えばラウリルまたはカプ
ロイル鎖のようにプロドラッグの鎖が長いほど持続放出型及びデポー型調製物と
して適当である。このような置換基が自発的に加水分解するかまたは酵素的に加
水分解して化合物の主鎖の遊離ヒドロキシル置換基になることは公知である。こ
のようなプロドラッグは、レシピエントの体内で変換によって生じる化合物と同
等の生物活性を有している。プロドラッグの変換によって生じる活性化合物は親
化合物と呼ばれる。プロドラッグの作用の開始及び作用の持続並びに体内分布は
親化合物の同様の特性とは異なっていてもよい。 【００２８】 本発明化合物の置換変異体は同様に使用することが可能である。置換変異体は
その分子構造に式Ｉによって定義されたような構造を含む化合物であると定義さ
れる。当業者は、本発明によって提供される化合物群を検討するとき、主鎖が置
換基によって修飾されてこの特定置換基のない化合物と同様の生物活性をもつ化
合物が生じ得ることを直ちに理解するであろう。このような置換変異体の予測さ
れた生物活性を試験することは当業界ではよく行われる作業であり、本発明化合
物の有効な置換変異体は常套的な手順によって得られる。 【００２９】 本明細書に使用したその他の用語は以下の意味を有している： アルキルは、分枝状または非分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシ
ル、オクチル、カプリルまたはラウリルである； アルケニルは、分枝状または非分枝状のアルケニル基、例えば、エテニル、２
−ブテニルなどである； アルキニルは、分枝状または非分枝状のアルキニル基、例えば、エチニル及び
プロピニルである； ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する； アリールは、単環式または多環式の同素環式または複素環式芳香族環系、例え
ば、フェニル、ナフチルまたはピリジニルを意味しており、６原子の単環式の環
の使用が好ましい； アロイルはアリールカルボニル、例えばベンゾイル基であり； アルカノイルはオキソ−置換アルキル基、例えば２−オキソブチルまたはアシ
ル基を意味しており； アシルはアルキルカルボニル基である。 【００３０】 （１Ｃ−４Ｃ）、（２Ｃ−４Ｃ）などの接頭辞の通常の意味は、指定した基の
意味を炭素数１−４、２−４などに限定することである。 【００３１】 本発明化合物のエストロゲン受容体親和性プロフィルは、本発明化合物がエス
トロゲンまたは抗エストロゲンとして改良された適性を獲得したことを示してい
る。これは、本発明化合物が、受胎調節、良性前立腺肥大、心血管疾患、閉経期
障害、骨粗鬆症の治療または予防、エストロゲン依存性腫瘍のコントロール、抑
鬱もしくはアルツハイマー病などの中枢神経系障害のようなエストロゲン受容体
に関連した医療処置に使用できることを意味する。 【００３２】 特に、ＥＲβ受容体に選択的親和性を有している化合物は、エストロゲン関連
副作用の少ないエストロゲン受容体に関連する医療処置に適している。副作用が
少ないことは、骨粗鬆症、心血管障害、抑鬱またはアルツハイマー病のような中
枢神経系障害にこれらの化合物を使用するときに最も望まれる特性である。 【００３３】 本発明化合物は有機化学業界全般に公知の様々な方法によって製造できる。よ
り詳細には、反応スキーム及び実施例に示したような合成経路を使用し得る。ハ
ロゲン化ベンゾ［ｂ］フルオレンの合成をスキーム１に概略的に示す。 【００３４】 スキーム１．ベンゾフルオレン類の汎用合成手順 スキーム中に以下の略号を以下の意味で使用した：ｔＢｕは三級ブチルであり
、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｒ３はハロゲン化段階から生じた
ハロゲンであり、Ｚは式Ｉに定義した意味のいずれかを有し得る。 【００３５】 【化１４】 【００３６】 置換基を更に導入するための中間体（戦略的中間体；例えば実施例９、１０及
び１１の化合物３０）をその前駆体から製造するためには、スキーム１でメタン
スルホン酸を前駆体に添加し、暫くの間（約３０分間）加熱（約６０℃）すると
よい。 【００３７】 エステル系プロドラッグは、遊離ヒドロキシル基をもつ化合物を適当なアシル
クロリドとピリジン中で反応させるエステル化によって製造できる。 【００３８】 本発明はまた、本発明のノンステロイド系化合物を医薬として許容される補助
剤に混合して得られる医薬組成物に関する。このような補助剤は、標準参考書で
あるＧｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特にＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒ
ｅ参照）に記載されている。本発明化合物と医薬として許容される補助剤との混
合物を丸剤、錠剤のような固体単位量薬に圧縮してもよく、または、カプセルも
しくは座薬剤に加工してもよい。また、医薬として適当な液体を使用すると本発
明化合物を溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の注射剤または鼻腔内スプレーの
ような噴霧剤として使用できる。単位量薬、例えば錠剤を製造するためには、充
填剤、着色剤、高分子結合剤などの慣用の添加剤の使用を予定できる。一般に、
活性化合物の機能を妨害しない医薬として許容されるいかなる添加剤も使用でき
る。また、インプラント、膣留置リング、貼付薬、ゲル及びその他の任意の持続
放出用製剤に本発明化合物を含有させてもよい。 【００３９】 組成物の投与に適当な担体は、乳糖、澱粉、セルロース誘導体など、または、
適量で使用されるそれらの混合物である。 【００４０】 更に本発明は、エストロゲン受容体関連治療用医薬を製造するため、並びに、
閉経期障害及び／または閉経後障害のようなエストロゲン受容体関連障害を治療
するための本発明のノンステロイド系化合物の使用に関する。従って本発明はま
た、閉経期及び／または閉経後（更年期）の障害及び骨粗鬆症に適用される医療
、即ち、上述のような化合物を（適当な医薬剤形で）女性患者に投与することか
ら成るホルモン補充治療（ＨＲＴ）の分野の治療方法に属する。 【００４１】 更に本発明は、避妊活性を有する医薬を製造するための本発明のノンステロイ
ド系化合物の使用に関する。従って本発明はまた、避妊に適用される医療、即ち
、この分野で常用のプロゲストゲン及びエストロゲンを女性患者または雌動物に
投与することから成り、エストロゲンが（適当な医薬剤形の）本文中に記載の化
合物であるような受胎調節方法に属する。 【００４２】 最後に本発明は、選択的エストロゲン活性を有する医薬を製造するためのノン
ステロイド系化合物の使用に関する。このような医薬は一般にＨＲＴ（ホルモン
補充治療）の分野に適している。 【００４３】 本発明化合物の投与量はエストロゲン化合物の正常投与量のオーダ、例えば投
与あたり０．０１−１００ｍｇのオーダである。 【００４４】 幾つかの非限定実施例を用い、対応する反応スキームを参照しながら本発明を
更に詳細に以下に説明する。 【００４５】 実施例 以下の実施例では化合物を番号、例えば１ａ、１ｂ、２などの番号で同定する
。これらの番号はスキーム中に定義された化合物を表す。 【００４６】 実施例１ 【００４７】 【化１５】 実施例１ａ １０−クロロ−２，８−ジメトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリ
ン：２ａ Ｙａｍａｔｏら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（１９８９）１２９５−１３０
０］の手順に従って、５−メトキシ−アントラニル酸（２．０ｍｍｏｌ）と５−
メトキシ−インダン−１−オン１ａ（２．４ｍｍｏｌ）との混合物を１７０℃で
１時間、次いで２００℃で２時間加熱した。得られた沈殿物を収集し、ピリジン
及びエーテルで順次洗浄した。 【００４８】 固体物質をＰＯＣｌ３（６ｍｌ）に入れ、２時間還流させた。反応物を氷水に
注ぎ、アンモニアで中和した。固体物質を濾別し、水洗し、真空下で乾燥した。
８０μｍｏｌの固体と０．５ｇの塩酸ピリジンとを２００℃で１−１．５時間加
熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）に入れ、酢酸エチ
ルで抽出した。 【００４９】 シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたはトルエン
／アセトン）で精製すると、純粋な２ａが３７％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０
．４７ トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８４，Ｍ
−Ｈ＝２８２。 【００５０】 実施例１ｂ １０−ブロモ−２，８−ジメトキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノリ
ン：２ｂ ＰＯＣｌ３に代えてＰＯＢｒ３を使用し、２ａの製造に関して記載した手順と
同様の手順で処理すると、化合物２ｂが１１％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．
４７ トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２８＋３３
０（１：１）。 【００５１】 実施例１ｃ １０−クロロ−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノ
リンのジブチルエステル：２ｃ 化合物２ａ（１３μｍｏｌ）をピリジン（１ｍｌ）中のｎ−ブチリルクロリド
（１０μｌ）で２時間処理した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮
した。残渣をＳｉＯ２−クロマトグラフィーで精製すると、純粋な２ｃが４５％
の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．６７ ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；Ｅ
ＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２４．２。 【００５２】 実施例１ｄ １０−ブロモ−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノ
リンのジブチルエステル：２ｄ 化合物２ｂ（４２μｍｏｌ）をピリジン（２ｍｌ）中のｎ−ブチリルクロリド
（３０μｌ）で１５時間処理した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃
縮した。残渣をＳｉＯ２−クロマトグラフィーで精製すると、純粋な２ｄが４９
％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．６３ ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；
ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６８．０＋４７０．０（１：１）。 【００５３】 実施例２ １０−メチル−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノ
リン：４ 【００５４】 【化１６】 化合物４はＣｚａｒｎｙら［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（１９９７）２０８
９−２０９２］に記載の手順に従って合成した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアント
ラニル酸（２．０ｍｍｏｌ）を−２０℃のエーテル（６．０ｍｍｏｌ）中の１．
６Ｍのメチルリチウムで処理し、温度を２時間で室温まで上昇させた。混合物を
ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥した。残渣をＳｉＯ２ −クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な２−アミ
ノ−５−メトキシ−アセトフェノン３が４４％の収率で得られた。化合物３（０
．６ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍｌ）及び３滴の硫酸中の５メトキシインダノン（０
．８ｍｍｏｌ）と１１５℃で３時間縮合させた。室温に冷却した後、沈殿物を濾
別し、酢酸で洗浄し、真空下で乾燥した。固体物質を１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２ に入れ、ＢＢｒ３（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を慎重に
飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥し、濃縮した。シリカ（トルエン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な
４が５４％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．２９ トルエン／アセトン（３：２
））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２６４．０。 【００５５】 実施例３ １０−フェニル−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キ
ノリン：５ 【００５６】 【化１７】 ２，８−ジメトキシ−１０−フェニルインデノ−キノリン５はＡｌｉら［Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８（１９９２）８１１７−８１２６］の手順に従って製
造した。トルエン（２ｍｌ）中の２ｅ（１６０μｍｏｌ）、フェニルホウ酸（２
５ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（１８０μｌ ２Ｍ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ （６ｍｇ）及びエタノール（５５μｌ）を４８時間還流させた。反応混合物を水
に注ぎ、抽出し（ＣＨ２Ｃｌ２）、乾燥した。残渣をエチレンジアミン（１ｍｌ
）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）に入れ、８０℃で１時間撹拌した。混合物を
酸性化（２ＮのＨＣｌ）し、抽出（ＣＨ２Ｃｌ２）し、乾燥した。残渣をＳｉＯ２ −クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な１０−
フェニルインデノ−キノリンが得られた。２００℃の塩酸ピリジンで脱メチル化
し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精
製すると、純粋な５が４４％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．２９ ジクロロメ
タン／メタノール（９：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６２．２，Ｍ−Ｈ＝
３２４．０。 【００５７】 実施例４ 汎用手順Ａ：５−メトキシ−アントラニル酸をスキーム５−８の化合物１ａ、
１ｂ、１ｃ、１ｄまたは１ｅのようなケトンと縮合させ、次いで、塩素化する。 【００５８】 Ｙａｍａｔｏら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（１９８９）１２９５−１３０
０］の手順に従って、５−メトキシ−アントラニル酸（２．０ｍｍｏｌ）とケト
ン１ａ−１ｅ（２．４ｍｍｏｌ）との混合物を１７０℃で１時間、次いで２００
℃で２時間加熱した。得られた沈殿物を収集し、ピリジン及びエーテルで順次洗
浄した。 【００５９】 固体物質をＰＯＣｌ３（６ｍｌ）に入れ、２時間還流させた。反応物を氷水に
注ぎ、アンモニアで中和した。固体物質を濾別し、水洗し、真空下で乾燥した。 【００６０】 汎用手順Ｂ：塩酸ピリジンによる脱メチル化 脱メチル化すべき７０μｍｏｌの化合物と５００ｍｇのピリジニウムクロリド
とを２００℃で１．５時間加熱した後、冷却した混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液
）に入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残
渣をＳｉＯ２−クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたはトルエ
ン／アセトン）で精製した。 【００６１】 汎用手順Ｃ：ＨＢｒによる脱メチル化 脱メチル化すべき７０μｍｏｌの化合物と３ｍｌのＨＢｒ（水中に４８％）と
を一夜還流させた後、冷却した混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）に入れ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２−ク
ロマトグラフィー（トルエン／アセトン）で精製した。 【００６２】 汎用手順Ｄ：ＢＢｒ３による脱メチル化 ２ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の０．１８ｍｍｏｌの脱メチル化すべき化合物の
溶液にＢＢｒ３（０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間
撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＳｉＯ２−クロマトグラフィ
ー（トルエン／酢酸エチルまたはトルエン／アセトン）で精製した。 【００６３】 【化１８】 実施例４ａ １０−クロロ−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノ
リン：７ａ 汎用手順Ａを使用して５−メトキシ−アントラニル酸と５−メトキシ−インダ
ン−１−オンとを縮合させると６ａが４４％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５
７ ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１２．０。
汎用手順Ｃを使用して６ａを脱メチル化すると、７ａが８４％の収率で得られた
。（Ｒｆ＝０．４７ トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ
＝２８４，Ｍ−Ｈ＝２８２。 【００６４】 実施例４ｂ １０−ブロモ−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］キノ
リン：７ｂ ＰＯＣｌ３に代えてＰＯＢｒ３を使用し汎用手順Ａに従って５−メトキシ−ア
ントラニル酸と５−メトキシ−インダン−１−オン１ａとを縮合させると６ｂが
６７％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５５ ヘプタン／酢酸エチル（３：２）
）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５５＋３５７（１：１）。汎用手順Ｂを使用して
６ｂを脱メチル化すると７ｂが１６％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４７ ト
ルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２７＋３３０（１：
１）。 【００６５】 【化１９】 実施例４ｃ １０−クロロ−１−メチル−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ［１，
２−ｂ］キノリン：７ｃ 汎用手順Ａに従って５−メトキシ−アントラニル酸と５−メトキシ−３−メチ
ル−インダン−１−オン１ｂとを縮合させ、次いで汎用手順Ｂを使用して脱メチ
ル化すると化合物７ｃが２７％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．１９ トルエン
／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８．０，Ｍ−Ｈ＝２９６
．０。 【００６６】 実施例４ｄ １０−クロロ−１，１−ジメチル−２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−インデノ
［１，２−ｂ］キノリン：７ｄ 汎用手順Ａを使用して５−メトキシ−アントラニル酸と５−メトキシ−３，３
−ジメチル−インダン−１−オン１ｃとを縮合させ、次いで汎用手順Ｂを使用し
て脱メチル化すると化合物７ｄが２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．３０ ト
ルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１２．０，Ｍ−Ｈ＝
３１０．０。 【００６７】 実施例４ｅ １２−クロロ−４，１０−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］ア
クリジン８ 【００６８】 【化２０】 汎用手順Ａを使用して５−メトキシ−アントラニル酸と５−メトキシ−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン１ｄとを縮合させ、次いで汎用手順Ｄ
を使用して脱メチル化すると化合物８が１５％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．
４６ トルエン／アセトン（３：２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８．０，
Ｍ−Ｈ＝２９５．８。 【００６９】 実施例４ｆ ７−クロロ−３，９−ジヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ｃ］アクリ
ジン：１０ 【００７０】 【化２１】 汎用手順Ａを使用して５−メトキシ−アントラニル酸と６−メトキシ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン１ｅとを縮合すると、９が６１％の収
率で得られた。（Ｒｆ＝０．６７ ヘプタン／酢酸エチル（３：２））；ＥＳＩ
−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３２６．０。汎用手順Ｃを使用して９を脱メチル化すると１０
が７３％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５５ トルエン／アセトン（３：２）
）；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９８．０，Ｍ−Ｈ＝２９６．２。 【００７１】 実施例５ スキーム９ スキーム中のＴｆはトリフラートを意味する。 【００７２】 【化２２】 １５ｍｌの無水ピリジン中の１ｇのフェノール１１に、０℃で０．６６ｍｌの
トリフリック無水物を添加した。混合物を１時間撹拌した。次いで、氷水を添加
し、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗物質をクロマトグラフィー（ヘプタン／
酢酸エチル）で精製すると１．３８ｇの１２が得られた；Ｒｆ０．６０ （ヘプ
タン／酢酸エチル７／３），ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８７及び３．１０（２
ｘ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），３．８７及び３．９５（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３），８．
０３，７．７７，７．３０，７．１５，６．８９，６．８１（７芳香族プロトン
）。 【００７３】 ５ｍｌのＤＭＦ中の１５３ｍｇのＬｉＣｌと３２ｍｇのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３ ）２と２００ｍｇの１２とから成る混合物を室温で３０分間撹拌した。次に０．
１８ｍｌのアルキルトリブチルスズをシリンジによって添加し、反応物を還流下
で１時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した
。クロマトグラフィー精製（ヘプタン／酢酸エチル）すると、１９０ｍｇの３，
９−ジメトキシ−７−プロプ−２−エニル−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］ア
ントラセン，１３が得られた；Ｒｆ０．６１（ヘプタン／酢酸エチル７／３），
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８６及び３．０２（２ｘ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），３
．０３及び３．８６（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３），４．９５−５．０７（４ｍ，アリ
ル−ＣＨ２），６．０２−６．１３（ｍ，１，アリルＣＨ）。 【００７４】 メチルエステルの脱保護はエタンチオール酸ナトリウムで行った。これは、８
ｍｌのＤＭＦ中の０．４６ｇの５０％水素化ナトリウム分散液（鉱油）と１．１
ｍｌのエタンジオールとから０℃で調製した。これを１／２時間撹拌した後、２
ｍｌのＤＭＦ中の１９０ｍｇの１３の溶液を添加し、混合物を３時間撹拌した。
反応物を冷却し、水で希釈し、酸性化し、酢酸エチルで抽出した。このようにし
て単離した生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、反応中に形成されたシス
及びトランスのプロペニル異性体がある程度除去された。このようにして２２ｍ
ｇの結晶質３，９−ジヒドロキシ−７−プロプ−２−エニル−５，６−ジヒドロ
−ベンズ［ａ］アントラセン，１４を単離した。Ｍｐ２２１−２２２℃；Ｒｆ０
．２２（ヘプタン／酢酸エチル７／３）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．７０及び２
．８９（２ｘ ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），４．９０−５．０４（４ｍ，アリル−ＣＨ２ ），５．９８−６．０８（ｍ，１，アリル ＣＨ）。 【００７５】 １１ｍｌのトルエン中の２５０ｍｇのトリフラート１２と３０ｍｇのＮｉＣｌ２ ．ＤＰＰＥとの混合物に、０．４３ｍｌのシクロペンチルマグネシウムブロミ
ドの２Ｍエーテル溶液を添加した。反応物を６０℃で１時間加熱し、次いで飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。生成物をクロマトグラフィー
（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、１７０ｍｇの１５が得られた。Ｒｆ０
．４７（ヘプタン／酢酸エチル７／３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０２，２
．２２，２．０９，１．８９（ｍ，９，シクロペンタン），２．８２，３．０７
（ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２），３．８６，３．９３（ｓ，６，ＯＣＨ３）。 【００７６】 ５ｍｌのメチレンクロリド中の１７０ｍｇの１５の溶液を２５０μｌのＢＢｒ３ で処理した。２時間撹拌後、反応が完了した。氷を添加し、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。（トルエン／酢酸エチル）を溶出剤としてシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製すると、４５ｍｇの３，９−ジヒドロキシ−７−シクロペンチル
−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アントラセン，１６が得られた。Ｍｐ２３３
−２３５℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．９１（ｍ，１，ＣＨ），１．７５−２．１
７（ｍ，８，シクロペンタン），２．７０，２．９７（ｍ，２ｘ ｍ，４，ＣＨ２ ＣＨ２），９．４２，９．５８（２ｘｓ，２，ＯＨ）。 【００７７】 ３ｍｌのジオキサン中の２００ｍｇのトリフラート（１２）と７６ｍｇのｐ−
メトキシフェニルボロニック酸と２６ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４と１４５ｍｇの
Ｋ３ＰＯ４とから成る混合物を油浴に載せて９０℃で５時間加熱した。反応物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた有機物質をクロマ
トグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、１６２ｍｇの必要な３，
９−ジメトキシ−７−（４−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−ベンズ［
ａ］アントラセン，１５ａが得られた。Ｒｆ０．５９（ヘプタン／酢酸エチル７
／３）Ｒｆトリフラート０．６２；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７０，２．８０
（２ｘｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２），３．７０，３．８５，３．９２（３ｘ ｓ，９
，ＯＣＨ３）。 【００７８】 ５ｍｌのメチレンクロリド中の１６２ｍｇのトリメトキシ誘導体１５ａの溶液
に、−４０℃で０．３ｍｌのＢＢｒ３を添加した。次に混合物を周囲温度で３時
間撹拌した。氷水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして
得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（シリカＣ１８，溶出剤としてアセ
トニトリル−水）で精製すると、６５ｍｇの結晶質３，９−ジヒドロキシ−７−
（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−ベンズ［ａ］アントラセン，
１６ａが得られた。Ｒｆ０．４８（ヘプタン／酢酸エチル４／６）；Ｍｐ２７２
℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．５５，２．６５（２ｘ ｍ，４，ＣＨ２ＣＨ２）
，９．４３，９．４５，９．５５（３ｘ ｓ，３，ＯＨ′ｓ）。 【００７９】 実施例６ 【００８０】 【化２３】 １０ｍｌのＤＭＦと４ｍｌのメタノールと０．６ｍｌのトリエチルアミンと２
ｍｌのＴＨＦと４０ｍｇの１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンとの
混合物中の６８０ｍｇのトリフラート１７の溶液を窒素で５分間掃気し、次いで
ＣＯで５分間置換した。次に溶液に２０ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２を添加し、混合
物をＣＯ雰囲気（バルーン）下、６０℃で４時間加熱した（１．５時間後に追加
量の触媒系を添加した）。混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出した。
乾燥し濃縮した後、粗生成物を最後にシリカゲルクロマトグラフィーで精製した
。この結果、４００ｍｇの１８が得られた。Ｍｐ１５７℃；Ｒｆ０．４０（ヘプ
タン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８８，３．９６，４．
１０（３ｘ ｓ，９，ＯＣＨ３），４．２５（ｓ，２，ＣＨ２）。 【００８１】 ５ｍｌのジオキサンと２ｍｌの水と１５０ｍｇのＫＯＨとの混合物中の４００
ｍｇの１８の懸濁液を１００℃で２時間加熱した（混合物は速やかに透明溶液に
なった）。反応物を水で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過し、
真空下で乾燥すると３５０ｍｇのカルボン酸１９が得られた。Ｍｐ２６９−２７
０；Ｒｆ０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９／１）。 【００８２】 ３ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇの１９の懸濁液に０．５ｍｌの１０Ｍボラン．
ジメチルスルフィドを添加した。帯黄色の沈殿物が得られた。これを４５℃で１
．５時間撹拌した。反応物を水で慎重に希釈し、酢酸エチルで抽出した。このよ
うにして得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで研和した。これによって
１００ｍｇのアルコール２０が白色固体として得られた。Ｍｐ１９３℃；ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ）３．８５，３．９４（２ｘ ｓ，６，ＯＣＨ３），４．１９（ｓ，
２，ＣＨ２），４．９７（ｍ，２，ＣＨ２ＯＨ），５．２２（ｍ，１，ＯＨ）；
Ｒｆ０．２０（ヘプタン／酢酸エチル６／４）。 【００８３】 ４ｍｌのメチレンクロリド中の５６０ｍｇのアルコール２０の懸濁液を、６０
ｍｇのトリフェニルホスフィン及び７５ｍｇの１，２−ジブロモ−１，１，２，
２−テトラクロロエタンで順次に処理した。１５分間撹拌後に臭素化を完了させ
、反応物を水で希釈し酢酸エチルで抽出することによって処理した。洗浄、乾燥
及び濃縮の後に残存した残渣を４ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、第一銅塩溶液（２
．８Ｍのエチルマグネシウムクロリドを含む３００μｌのＴＨＦを−６０℃で６
０ｍｇのＣｕＢｒ及び３０ｍｇのＬｉＣｌを含む２ｍｌのＴＨＦの撹拌懸濁液に
添加することによって調製）に添加した。冷却手段を除去した後、混合物を０℃
までゆっくりと放冷した。次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって反
応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー精製すると、２１ｍ
ｇの２，８−ジメトキシ−５−クロロ−１０−プロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］
フルオレン，２１が白色固体として得られた。Ｍｐ１４３−１４５；Ｒｆ０．６
２（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｓ，３
，ＣＨ３），１．７８（ｍ，２，ＣＨ２），３．０７（ｍ，２，ＣＨ２）３．９
０及び３．９７（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３），４．０３（ｓ，２，ＣＨ２）。 【００８４】 １．５ｍｌのメチレンクロリド中の２０ｍｇの２１の溶液を−５０℃の１００
μｌのＢＢｒ３で処理した。周囲温度で２時間撹拌後、反応が完了した。氷を添
加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相の洗浄、乾燥及び濃縮後に残存し
た残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＣｌ４で処理すると本質的に純粋な１３ｍｇの
２，８−ジヒドロキシ−５−クロロ−１０−プロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フ
ルオレン，２２が白色固体として得られた。Ｍｐ２２３−２２４；Ｒｆ０．３４
（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．０７（ｓ，３，Ｃ
Ｈ３），１．６８（ｍ，２，ＣＨ２），２．８７（ｍ，２，ＣＨ２），４．０２
（ｓ，２，ＣＨ２），９．７２及び９．８７（２ｘ ｓ，２，ＯＨ′ｓ）。 【００８５】 実施例６ ２，７−ジヒドロキシ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：２５ 【００８６】 【化２４】 １１ｍの３−メトキシベンジルマグネシウムクロリド（ジエチルエーテル中に
１Ｍ）を０℃で１００ｍｌのジエチルエーテル中の２３（７．５ｍｍｏｌ）に添
加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液
）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）で精製した
。精製画分を集めて濃縮した。得られた生成物を５０ｍｌのメタノールに入れ、
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、温度を６０℃に上昇
させ、１時間後に反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ
ＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣を
シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な２４が３４％の収率
で得られた。（Ｒｆ＝０．５４ヘプタン／酢酸エチル（３：２））。７ｍｌのエ
タノール中の２４（０．２２ｍｍｏｌ）とラネーニッケル（エタノールで洗浄、
１ｇ）との懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。ラネーニッケルを濾別し、濾液を
濃縮した。残渣（０．０８ｍｍｏｌ）を１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に入れ、ＢＢ
ｒ３（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を慎重に飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、
濃縮した。シリカ（トルエン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な２５が５６％
の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４０トルエン／酢酸エチル（４：１））；ＥＳ
Ｉ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４９．２，Ｍ−Ｈ＝２４７．０。 【００８７】 実施例８ ２，７−ジヒドロキシ−５−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：２９ 【００８８】 【化２５】 ３−メトキシベンズアルデヒドに代えて４−メトキシベンズアルデヒドを使用
し、化合物２６の製造について記載した手順と同様の手順で化合物２７を４４％
の収率で製造した。（Ｒｆ＝０．４５ トルエン／アセトン（４：１））；ＥＳ
Ｉ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１３．４，Ｍ−Ｈ＝３１１．０。 【００８９】 ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の２７（２．８ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（５ｍｌ）とＴ
ＦＡＡ（５ｍｌ）との混合物を５０℃で２時間撹拌した後、追加の５ｍｌのＴＦ
Ａと５ｍｌのＴＦＡＡとを添加した。１時間後、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄し
た。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（トルエン
／アセトン）で精製すると、純粋な２８が５６％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０
．８３ トルエン／アセトン（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９５．２
。 【００９０】 ５９から化合物６０を製造するために記載した手順と同様の手順で化合物、２
，７−ジヒドロキシ−５−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，２９を製
造した（実施例１５ａ参照）。（Ｒｆ＝０．７２ トルエン／酢酸エチル（３：
２））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２８１．０。 【００９１】 実施例９ 【００９２】 【化２６】 ４ｍｌのＤＭＦと２ｍｌの２−トリメチルシリルエタノールと０．４ｍｌのト
リエチルアミンと２０ｍｇの１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンと
の混合物中の３００ｍｇのトリフラート３１の溶液を窒素で５分間掃気し、次い
でＣＯで５分間置換した。次に溶液に９ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２を添加し、混合
物をＣＯ雰囲気下（バルーン）、７０℃で２．５時間加熱した（１．５時間後に
追加量の触媒系を添加した）。混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出し
た。乾燥及び濃縮の後、残存するトリメチルシリルエタノールを真空ポンプで除
去した。最後に生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これ
によって、ヘプタンで研和すると凝固する２２０ｍｇの３２が得られた。Ｍｐ１
０７−１０８℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．１５（ｓ，９，３，Ｓｉ（ＣＨ３ ）），１．２２（ｍ，２，ＣＨ２），４．５８（ｍ，２，ＣＨ２），４．２３（
ｓ，２，ＣＨ２），３．８８，３．９５（２ ｓ，ＯＣＨ３）；Ｒｆ０．７１（
トルエン／酢酸エチル９５／５）。 【００９３】 ５ｍｌのＴＨＦ中の１６０ｍｇのトリメチルシリルエチルエステル３２の溶液
に、１ＭのＴＢＡＦを含む０．４５ｍｌのＴＨＦの溶液を添加した。出発物質の
消滅後直ちに、混合物を速やかに水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。生成
物を濾過し、乾燥すると、１０５ｍｇのほぼ純粋なカルボン酸３３が得られた。
Ｒｆ０．４０（メチレンクロリド／メタノール９／１）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ
３．８３，３．８９（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３），４．２１（ｓ，２，ＣＨ２）。 【００９４】 ３ｍｌの無水ＴＨＦ中の９６ｍｇのカルボン酸３３の溶液に、１５０μｌの１
０ＭのＢＭＳを添加した。４時間撹拌後に還元が完了した。混合物を水で希釈し
、２ＮのＨＣｌで酸性化し、１／２時間撹拌した。得られたアルコール３４を濾
過によって水相から単離すると８０ｍｇが得られた。Ｒｆ０．２６（ヘプタン／
酢酸エチル６／４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８３及び３．８７（２ｘｓ，
６．ＯＣＨ３），４．２１（ｓ，２，ＣＨ２）。 【００９５】 ４ｍｌのメチレンクロリド中の９０ｍｇのアルコール３４の懸濁液を１００ｍ
ｇのトリフェニルホスフィン、次いで１３０ｍｇの１，２−ジブロモ−１，１，
２，２−テトラクロロエタンで処理した。１５分間撹拌後に臭素化を完了させ、
反応物を水で希釈し酢酸エチルで抽出することによって処理した。洗浄、乾燥及
び濃縮後に残存した残渣を４ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、−４５℃に冷却した。
次に５０ｍｇのＬｉＡｌＨ４を添加し、次いで０℃で２０分間撹拌した。反応混
合物を水に注ぎ、２ＮのＨＣｌで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。
洗浄、乾燥及び濃縮すると、本質的に純粋な４０ｍｇのメチル誘導体２，８−ジ
メトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，３５が得られた。
Ｒｆ０．６６（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６
５（ｓ，３，ＣＨ３），３．９１及び３．９８（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３），３．９
９（ｓ，２，ＣＨ２）。 【００９６】 ５ｍｌのメチレンクロリド中の４０ｍｇの３５の溶液に−２５℃で２００μｌ
のＢＢｒ３を添加した。 【００９７】 次に、混合物を周囲温度で２時間撹拌して反応を完了させた。混合物を水に注
いで反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた
物質を短いシリカカラムに（トルエン／酢酸エチルを溶出剤として）通して精製
すると、２２ｍｇのジオール２，８−ジヒドロキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベ
ンゾ［ｂ］フルオレン，３６が得られた。Ｒｆ０．４０（トルエン／酢酸エチル
７／３）；Ｍｐ２６５℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ−６）δ９．４８，９．５８（
２ｘ ｓ，ＯＨ），２．５２（ｓ，３，ＣＨ３），３．９２（ｓ，２，ＣＨ２）
。 【００９８】 実施例１０ 【００９９】 【化２７】 ３０ｍｌのＤＭＦ中の２．４ｇのフェノール３０の溶液に室温で２．７ｇの２
，２，３，４，５，６−ヘキサクロロシクロヘキサ−３，５−ジエノンを、少量
ずつの分量で約５分間で添加した。１／２時間撹拌後に反応が完了し、混合物を
水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。生成物をクロマトグラフィーによっ
て精製すると、９５０ｍｇのｐ−クロロ誘導体３７が褐色固体として得られた。
Ｍｐ１６５−１６６℃；Ｒｆ０．３８（ヘプタン／酢酸エチル６／４）。 【０１００】 ８ｍｌのピリジン中の９００ｍｇのクロロフェノール３７の溶液に、０℃で７
００μｌのトリフリック無水物を添加した。混合物を周囲温度で更に２時間撹拌
し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。租物質を短いシリカカラムでクロ
マトグラフィー処理し、このようにして得られた物質をジイソプロピルエーテル
で処理すると、実質的に純粋な８００ｍｇのトリフラート３８が得られた。Ｍｐ
１６５−１６８℃；Ｒｆ０．５８（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）１９Ｆ，−７３ｐｐｍトリフラート，１Ｈ ＮＭＲ３．９０，３．９
８（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３），４．１８（ｓ，２，ＣＨ２）。 【０１０１】 ３ｍｌのトルエン中の７０ｍｇのトリフラート３８の溶液に、１０ｍｇのＮｉ
Ｃｌ２．ＤＰＰＥを添加し、次いで２．８Ｍのエチルマグネシウムクロリドを含
む１２０μｌのＴＨＦの溶液を添加した。２時間撹拌後に反応が完了した。得ら
れた物質を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリカゲル
クロマトグラフィー処理後に３６ｍｇのエチル誘導体２，８−ジメトキシ−５−
クロロ−１０−エチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，３９が白色固体とし
て残存した。Ｍｐ１６３−１６５℃；Ｒｆ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル８／
２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｔ，３，ＣＨ３），３．１０（ｑ，２
，ＣＨ２），４．０２（ｓ，２，ＣＨ２），３．９０，３．９８（２ｘ ｓ，６
，ＯＣＨ３）。 【０１０２】 ３ｍｌのメチレンクロリド中の２５ｍｇの３５の溶液に、−２５℃で１００μ
ｌのＢＢｒ３を添加した。 次に混合物を周囲温度で２時間撹拌して反応を完了させた。混合物を水に注いで
反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにした得られた物質
を短いシリカカラムに（トルエン／酢酸エチルを溶出剤として）通して精製する
と、２２ｍｇのジオール２，８−ジヒドロキシ−５−クロロ−１０−エチル−１
１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，４０が得られた。Ｒｆ０．３６（ヘプタン／酢
酸エチル６／４）；Ｍｐ２５０−２５１℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ−６）δ９．
７５，９．９０（２ｘ ｓ，ＯＨ），１．２５（ｔ，３，ＣＨ３），３．００（
ｑ，２，ＣＨ２），４．０２（ｓ，２，ＣＨ２）。 【０１０３】 実施例１１ 【０１０４】 【化２８】 １０ｍｌのアセトニトリル中の１ｇのフェノール３０の懸濁液に室温で６００
ｍｇのＮＢＳを少量ずつ添加した。１時間後に臭素化が完了した。混合物を水に
注ぎ、暗褐色物質を濾過し、８０％の水性エタノールで研和すると、５０℃で真
空乾燥後に１．１ｇの未精製４１が得られた。これを５ｍｌのＤＭＦに溶解し、
０．５ｇのイミダゾール及び０．６ｇのｔＢＤＭＳＣｌを０℃で順次に添加した
。反応物を１時間撹拌し、次いで水に注ぎ、エーテルで抽出した。このようにし
て得られた物質をクロマトグラフィーによって精製し、９０％の水性エタノール
で研和すると、１．１ｇのシリル化生成物４２が得られた。Ｍｐ１３４−１３５
℃；Ｒｆ０．４８（ヘプタン／酢酸エチル９／１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０
．２８（ｓ，２，Ｓｉ（ＣＨ３）２），１．１５（ｓ，９，ＳｉｔＣ４Ｈ９），
３．９０及び３．９５（２ｘ ｓ，６，ＯＣＨ３），４．００（ｓ，２，ＣＨ２ ）。 【０１０５】 ５ｍｌのトルエン中に２００ｍｇのブロミド４２と３０ｍｇのＮｉＣｌ２．Ｄ
ＰＰＰを含有する混合物にＮ２雰囲気下で３００μｌの２．８Ｍのエチルマグネ
シウムクロリド溶液（ＴＨＦ中）を添加した。 ２時間撹拌後に反応が完了した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。このようにして得られた租物質をシリカゲルクロマトグラ
フィーによって還元生成物から精製すると、５５ｍｇのエチル生成物４３が得ら
れた。Ｍｐ１１８−１２０℃；Ｒｆ０．５０（ヘプタン／酢酸エチル９／１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｔ，３，ＣＨ３），３．４２（ｑ，２，ＣＨ２ ），０．２８（ｓ，６，Ｓｉ（ＣＨ３）２），１．１８（ｓ，９，ＳｉｔＣ４ Ｈ９），４．００（ｓ，２，ＣＨ２），３．９０及び３．９５（２ｘ ｓ，６，
ＯＣＨ３）。 還元生成物Ｒｆ０．４５。 【０１０６】 ３ｍｌの無水ＴＨＦ中の３２０ｍｇのシリルエーテルに、１ＭのＴＢＡＦを含
む１ｍｌのＴＨＦを添加した。１５分間撹拌後、混合物を水で希釈し、１ＮのＨ
Ｃｌで弱酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相の濃縮後、残渣を
ジイソプロピルエーテル／ヘプタン（１／１）で処理すると、１９０ｍｇの褐色
を帯びた固体フェノール４４が得られた。Ｒｆ０．２９（ヘプタン／酢酸エチル
７／３）。 【０１０７】 この物質を２ｍｌのピリジンに溶解し、２００μｌのトリフリック無水物で処
理した。１．５時間撹拌後、反応が完了した。氷水を添加し、生成物を酢酸エチ
ルに抽出した。クロマトグラフィー処理後に１９０ｍｇのトリフラート４５が単
離された。Ｍｐ１９９−２００℃；Ｒｆ０．６７（ヘプタン／酢酸エチル７／３
；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｔ，３，ＣＨ３），３．４７（ｑ，２，Ｃ
Ｈ２），４．１９（ｓ，２，ＣＨ２）；−７４ｐｐｍ １９Ｆ共鳴。 【０１０８】 １４０ｍｇのトリフラート４５と３０ｍｇのＮｉＣｌ２．ＤＰＰＰとを５ｍｌ
のトルエン中に含有する混合物にＮ２雰囲気下で３５０μｌの２．８Ｍエチルマ
グネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中）を添加した。混合物を４５℃で１／２時間
撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。ク
ロマトグラフィー処理すると１１０ｍｇの２，８−ジメトキシ−５，１０−ジエ
チル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，４６が得られた。Ｍｐ１５５−１５７
℃；Ｒｆ０．４６（ヘプタン／酢酸エチル９／１）０．４６；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）δ１．３７及び１．４５（２ｘ ｔ，６，ＣＨ３），３．１２及び３．４７
（２ｘ ｑ，４，ＣＨ２），４．０１（ｓ，２，ＣＨ２）。 【０１０９】 ３ｍｌのメチレンクロリド中の１００ｍｇの４６の溶液に、−２５℃で３００
μｌのＢＢｒ３を添加した。 【０１１０】 次に混合物を周囲温度で１時間撹拌すると反応が完了した。混合物を水に注い
で反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた物
質を高温の酢酸エチルで精製処理すると、４８ｇのジオール２，８−ジヒドロキ
シ−５，１０−ジエチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，４７が得られた；
Ｒｆ０．６０（トルエン／酢酸エチル７／３）；Ｍｐ２５５℃（分解）；ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ ｄ−６）δ９．５３及び９．５９（２ｘ ｓ，ＯＨ），１．２５及
び１．３０（２ｘ ｔ，３，ＣＨ３），３．００及び３．３７（２ｘ ｑ，２，
ＣＨ２），３．９５（ｓ，２，ＣＨ２）。 【０１１１】 実施例１２ 【０１１２】 【化２９】 ９０ｍｌのメチレンクロリド中の６７０ｍｇのアルコール３４の溶液に、２．
３ｇのピリジニウムクロロクロマート、１．８ｇの酢酸ナトリウム及び４ｇのシ
リカゲルを添加した。反応が完了するまで混合物を３時間撹拌した。混合物をセ
ライトで濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で濾過す
ることによって精製すると、６００ｍｇのアルデヒド４８が得られた。ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ１０．９５（ｓ，１，ＣＨＯ），３．９２，４．００（２ｘ ｓ
，ＯＣＨ３），４．４０（ｓ，２，ＣＨ２）；Ｒｆ０．５６（ヘプタン／酢酸エ
チル６／４）。 【０１１３】 ３ｍｌの無水ＴＨＦ中の０．７３μｌのジイソプロピルアミンに−６０℃で０
．３ｍｌの１．６ＭのＢｕＬｉ−ヘプタンを添加することによってリチウムジイ
ソプロピルアミドの溶液を製造した。次にこの溶液に３ｍｌのＴＨＦ中の１３３
ｍｇのジフェニルジフルオロメチルホスフィンオキシドを添加した。−６０℃で
３０分間撹拌後、２ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇのアルデヒド４８の溶液を添加
し、冷却装置を除去し、次いで混合物を周囲温度で更に３時間撹拌した。水を添
加して反応を停止させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。シリカカラムに（ヘプ
タン／酢酸エチルを溶出剤として）通した後、９０ｍｇの２，８−ジメトキシ−
１０−（２，２−ジフルオロ−エテニル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，
４９が得られた。Ｍｐ８２−８５℃；Ｒｆ０．６３（ヘプタン／酢酸エチル７／
３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．７０（ｄ，ＣＨＣＦ２），３．９７（ｓ，２
，ＣＨ２），３．９０及び３．９７（２ｘ ｓ，ＯＣＨ３）。 【０１１４】 ４０ｍｌのメチレンクロリド中の６０ｍｇの４９の溶液に、−２０℃で１００
μｌのＢＢｒ３を添加した。次に混合物を反応が完了するまで周囲温度で３時間
撹拌した。次に、氷水を添加し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。短いシ
リカカラムに（ヘプタン／酢酸エチルを溶出剤として）通した後、精製された物
質を９０％エタノールで処理すると３５ｍｇの２，８−ジヒドロキシ−１０−（
２，２−ジフルオロ−エテニル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン、５０が得
られた。Ｍｐ２１１−２１２℃；Ｒｆ０．１６（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）９．５５及び９．７２（２ｘｓ，２，ＯＨ），６．
１２（ｄ，１，ＣＨＣＦ２），１９Ｆ ＮＭＲ −８２及び−８６ｐｐｍ，フル
オロ共鳴。 【０１１５】 実施例１３ 【０１１６】 【化３０】 Ｎ２雰囲気下、５ｍｌのトルエン中に２００ｍｇのトリフラート３８と３０ｍ
ｇのＮｉＣｌ２．ＤＰＰＥとを含む混合物に、３５０μｌの２．８Ｍのメチルマ
グネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中）を添加した。 ５０℃で２時間撹拌後に反応が完了した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた租物質をシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製すると、１００ｍｇの生成物５１が暗色の泡として
得られた。Ｒｆ０．４２０（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
）δ９．６５（ｓ，１，ＯＨ），４．２８（ｍ，１，ＣＨ），３．８５，３．９
２（２ｘ ｓ，６，ＯＣＨ３），１．５２（ｄ，３，ＣＨ３）。 【０１１７】 １ｍｌのピリジン中の６０ｍｇのクロロフェノール５１の溶液に、０℃で１０
０μｌのトリフリック無水物を添加した。混合物を周囲温度で更に２時間撹拌し
、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。租物質を短いシリカカラムでクロマ
トグラフィー処理し、このようにして得られた物質をジイソプロピルエーテルで
処理すると、本質的に純粋な５２ｍｇのトリフラート５２が得られた。Ｍｐ１４
９−１５０℃；Ｒｆ０．６６（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ１９Ｆ，
（ＣＤＣｌ３）−７４ｐｐｍトリフラート；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９１，
３．９７（２ｘ ｓ，６，ＯＣＨ３），４．４８（ｍ，１，ＣＨ），１．６２（
ｄ，３，ＣＨ３）。 【０１１８】 Ｎ２雰囲気下、２ｍｌのトルエン中に５０ｍｇのトリフラート５２と１０ｍｇ
のＮｉＣｌ２．ＤＰＰＥとを含む混合物に、１５０μｌの２．８Ｍのエチルマグ
ネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中）を添加した。 ５０℃で１／２時間撹拌後に反応が完了した。混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。このようにして得られた租物質をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製すると、２３ｍｇの２，８−ジメトキシ−５−
クロロ−１１−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，５３が得られた。Ｒ
ｆ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１０
（ｍ，１，ＣＨ），３．９０，３．９５（２ｘ ｓ，６，ＯＣＨ３），１．５９
（ｄ，３，ＣＨ３）。 【０１１９】 １．４ｍｌのメチレンクロリド中の２１ｍｇの５３の溶液に、−２０℃で１０
０μｌのＢＢｒ３を添加した。次に混合物を周囲温度で反応が完了するまで１時
間撹拌した。氷水を添加し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。短いシリカ
カラムに（トルエン／酢酸エチルを溶出剤として）通した後、精製した物質をエ
タノール／水で処理すると、１２ｍｇの２，８−ジヒドロキシ−５−クロロ−１
１−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，５４が得られた。Ｍｐ２１５−
２２０℃；Ｒｆ０．４５（トルエン／酢酸エチル７／３）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
ｄ６）９．７８及び９．９０（２ｘｓ，２，ＯＨ），４．０５（ｍ，１，ＣＨ）
，１．５０（ｄ，３，ＣＨ３）。 【０１２０】 実施例１４ 【０１２１】 【化３１】 トリフラート３８（２４０ｍｇ）を６ｍｌの無水トルエン及び５０ｍｇのＮｉ
Ｃｌ２．ＤＰＰＥ錯体と混合し、窒素で掃気した。次に１ｍｌの２Ｍプロピルマ
グネシウムクロリド−エーテル溶液を添加し、出発物質が消滅するまで撹拌を２
時間継続した。次いで混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。このようにして得られた生成物２，８−ジメトキシ−５，１０−ジプロピル
−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，５５及び２，８−ジメトキシ−１０−プロ
ピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，５６をクロマトグラフィーによって（
ヘプタン／酢酸エチル９８／２を溶出剤として）分離すると、７０ｍｇのジプロ
ピル誘導体５５及び６５ｍｇのモノプロピル誘導体５６が得られた。Ｍｐ（（５
５）１４５−１４７℃，Ｍｐ（５６）１３０−１３２℃。 Ｒｆ（５５）０．６５（ヘプタン／酢酸エチル８／２）；Ｒｆ（５６）０．６０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（５５）１．１０及び１．２１（２ｘｔ，６，ＣＨ３）
，１．８０（ｍ，４，２ｘ ＣＨ２），３．０７及び３．３９（２ｘｍ，４，Ｃ
Ｈ２），３．９０及び３．９７（２ｘｓ，６，ＯＣＨ３），４．０１（ｓ，２，
ＣＨ２） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（５６）１．０８（ｔ，３，ＣＨ３），１．８０及び３
．１０（２ｘｍ，４，ＣＨ２），３．８９及び３．９７（２ｘｓ，６，ＯＣＨ３ ），３．９９（ｓ，２，ＣＨ２）。 【０１２２】 ４ｍｌのメチレンクロリド中の６５ｍｇの５５の溶液に−２０℃で２５０μｌ
のＢＢｒ３を添加した。次に混合物を周囲温度で反応が完了するまで２時間撹拌
した。氷水を添加し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥及び濃
縮後に残存した生成物をジイソプロピルエーテルで研和すると、３５ｍｇの白色
固体２，８−ジヒドロキシ−５，１０−ジプロピル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フル
オレン，５７が得られた。Ｒｆ０．４７（ヘプタン／酢酸エチル６／４）；Ｍｐ
．２５０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１．０５及び１．１５（２ｘｔ，６，ＣＨ３）
，１．６６（ｍ，４，２ｘ ＣＨ２），２．９４及び３．２８（２ｘｍ，４，Ｃ
Ｈ２），３．９３（ｓ，２，ＣＨ２），９．５６及び９．５３（２ｘｓ，２，Ｏ
Ｈ′ｓ）。 【０１２３】 実施例１５ 【０１２４】 【化３２】 実施例１５ａ ２，８−ジヒドロキシ−５−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６０ ２００ｍｌのメタノール中の２６［Ｃｈｉｕ，Ｃ．Ｋ−Ｆ．ら，Ａｕｓｔ．Ｊ
．Ｃｈｅｍ．，４５，１，２２７−２４８（１９９２）］（４６ｍｍｏｌ）とＫ
ＯｔＢｕ（９８ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンズアルデヒド（６８ｍｍｏｌ）と
の混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、水を添加し、混合物を２ＮのＨＣｌで
酸性化した。固体を濾過によって収集し、トルエン／ヘプタンから再結晶させた
。 【０１２５】 ８００ｍｌの酢酸エチル／メタノール（３：１）中のこれらの結晶と活性炭に
付けたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，３ｇ）との混合物を３０ｐｓｉの水素下で５
．５時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮すると、５８が９３
％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４９ トルエン／アセトン（４：１）），Ｅ
ＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝３１１。 【０１２６】 ２５０ｍｌのメタンスルホン酸中の５８（４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜
撹拌し、氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３ （水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラ
フィー（トルエン／酢酸エチル）処理によって５９が６２％の収率で得られた。
（Ｒｆ＝０．８０トルエン／酢酸（４：１））。 【０１２７】 トルエン（２．５ｍｌ）中の５９（０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＰＣｌ５（１
．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌後、水に注ぎ、トルエ
ンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濃縮し、シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。精製した生成
物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶解し、ＢＢｒ３（０．４ｍｍｏｌ）を添加した
。２時間後、混合物を慎重に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（トルエン／酢
酸エチル）で精製すると、純粋な６０が５３％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．
２６ トルエン／酢酸エチル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３．０
，Ｍ−Ｈ＝２８１．０。 【０１２８】 実施例１５ｂ ２，８−ジヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１１Ｈ−ベンゾ［
ｂ］フルオレン：６２ａ ４−（ベンジルオキシ）フェニルリチウム（１ｍｍｏｌ）（４−（ベンジルオ
キシ）フェニルブロミドとブチルリチウムとから−３０℃で調製）をＴＨＦ（４
ｍｌ）中の５９（０．６８ｍｍｏｌ）に−３０℃で添加し、温度を１時間で室温
に上昇させた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトン（２０ｍｌ）に入れ、ｐ−ト
ルエンスルホン酸（２９ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。水を添
加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液
）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチ
ル）で精製すると純粋な２，８−ジメトキシ−５−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，６１ａが１８％の収率で得られた。（
Ｒｆ＝０．６１ヘプタン／酢酸エチル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４
６１．２。 【０１２９】 ｍ−キシレン（５ｍｌ）中の６１ａ（０．１１ｍｍｏｌ）と活性炭に付けたパ
ラジウム（１０％ｗ／ｗ，１００ｍｇ）との混合物を１２５℃で１時間加熱した
。混合物が冷却した後、エタノール（２０ｍｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気
下で１時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮し、シリカゲルク
ロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）によって精製した。精製した生成物
をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体（０．８６ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリ
カ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）で精製すると純粋な６２ａが４０％の収率で得
られた。（Ｒｆ＝０．２５ ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９：１））；ＥＳＩ−
ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝３３０．０。 【０１３０】 実施例１５ｃ ２，８−ジヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシフェニル）−１１Ｈ−ベンゾ［
ｂ］フルオレン：６２ｂ ４−（ベンジルオキシ）フェニルリチウムに代えて３−（ベンジルオキシ）フ
ェニルリチウムを使用し６２ａの製造について記載した手順と同様の手順で２，
８−ジメトキシ−５−（３−ベンジルオキシフェニル）−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］
フルオレン，６１ｂから化合物６２ｂを１４％の収率で製造した。（Ｒｆ＝０．
２６ ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４１
．２，Ｍ−Ｈ＝３３９．０。 【０１３１】 実施例１６ 【０１３２】 【化３３】 実施例１６ａ ２，８−ジヒドロキシ−１０−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６
７ａ ５９ｍｌの４−メトキシベンジル−マグネシウムクロリド（ジエチルエーテル
中に０．２Ｍ）を７０ｍｌのＴＨＦ中の６３［Ｊ．Ｖ．Ｒａｍ ａｎｄ Ｍ．Ｎ
ａｔｈ，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ；３４，４１６−４２２（
１９９５）］（１１．６ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、反応混合物を２０℃で０．
５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽
出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製した。純粋な画分を濃縮し、得
られた物質を９５ｍｌのメタノールに入れ、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２８ｍｍｏｌ）
で処理した。０．５時間後、温度を６５℃に上昇させ、０．５時間後、反応混合
物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄
した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をメタノールから再結晶させ
ると、純粋な６４が４５％の収率で得られた（Ｒｆ＝０．４８ヘプタン／酢酸エ
チル（３：２））。１２０ｍｌのエタノール／酢酸（５：１）中の６４（５ｍｍ
ｏｌ）と活性炭に付けたパラジウム（１０％Ｐｄ（ｗ／ｗ），３００ｍｇ）との
混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃
縮した。 【０１３３】 残渣をメタンスルホン酸に溶解し、９０℃で１５分間撹拌した後、混合物を氷
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル
）処理すると純粋な６５が８５％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４９ ヘプタ
ン／酢酸エチル（２：１））。 【０１３４】 トルエン（８ｍｌ）中の６５（０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＰＣｌ５（４．８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した後、氷水に注ぎ、トルエ
ンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、濃縮した。残渣を１２ｍｌのｍ−キシレン／トルエン（２：１）に溶解し、炭
素に付けたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，２００ｍｇ）を添加し、混合物を２時間
還流させた。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（ヘプタン／
酢酸エチル）処理すると、純粋な２，８−ジメトキシ−１０−クロロ−１１Ｈ−
ベンゾ［ｂ］フルオレン，６６ａが９２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５８
ヘプタン／トルエン（８ｍｌ）（１：１））。ＢＢｒ３（３．５ｍｍｏｌ）を
３０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の６６ａ（１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１時
間後に追加の２．１ｍｍｏｌのＢＢｒ３を添加した。１．５時間後、混合物を慎
重に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカ（トルエン／酢酸エチル）で精製すると、純
粋な６７ａが８７％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．３８ トルエン／酢酸エチ
ル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２８３．０，Ｍ−Ｈ＝２８１．２。 【０１３５】 実施例１６ｂ ２，８−ジヒドロキシ−１０−ブロモ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６
７ｂ ５００ｍｇのＰＯＢｒ３と０．３４ｍｍｏｌの６５との混合物を９０℃で１時
間、次いで１２０℃で１時間加熱した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃
縮した。残渣をシリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。得られた臭化
物を２ｍｌのｍ−キシレン中の１００ｍｇのパラジウム（１０％ｗ／ｗ）付着炭
素によって１２５℃で２時間処理した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮
すると、純粋な２，８−ジメトキシ−１０−ブロモ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フル
オレン，６６ｂが１９％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５０ ヘプタン／トル
エン（１：１））。上述の６６ａから６７ａへの変換手順と同じ手順で化合物６
７ｂが９２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５２ トルエン／酢酸エチル（７
：３））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝３２５．０＋３２７．０）（１：１）。 【０１３６】 実施例１６ｃ ２，８−ジヒドロキシ−１０−ヨード−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６
７ｃ ６５（０．３４ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、１ｍｌのヒドラジン一水和
物を添加した。４時間還流後、水を添加し、ヒドラゾンをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
た。有機層を水洗し、乾燥し、濃縮した。残渣を１．５ｍｌのトリエチルアミン
に入れ、０．７ｍｌのＴＨＦ中の０．２ｇのヨウ素を０℃で添加した。１時間後
、反応混合物をトルエンで希釈し、氷水に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を
１ＮのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濃縮した。残渣を８ｍｌのｍ−キシレン／トルエン（２：１）に溶解し、炭素に
付けたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，１００ｍｇ）を添加し、混合物を１２５℃で
２時間加熱した。冷却後、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をシリカ（ヘプタ
ン／酢酸エチル）で精製すると、純粋な２，８−ジメトキシ−１０−ヨード−１
１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６６ｃが４１％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０
．５８ ヘプタン／酢酸エチル（４：１））。 上述の６６ａから６７ａへの変換手順と同じ手順で６６ｃを脱メチル化すると、
純粋な６７ｃが６２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．５０ トルエン／酢酸エ
チル（４：１））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７２．５，Ｍ−Ｈ＝３７３．０。 【０１３７】 実施例１６ｄ ２，８−ジヒドロキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６
７ｄ ６５（０．３４ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水ジエチルエーテルに溶解し、０．１
３ｍｌのメチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に２２％，ｗ／ｗ）を添加した
。２時間後、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲル（トルエン／酢酸エチル）で精製し
た。アルコールを５ｍｌのアセトンに入れ、４ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を
添加した。３時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮ
ａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲ
ル（ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。精製した生成物を３ｍのｍ−キシレン
／トルエン（２：１）中の２０ｍｇのパラジウム（１０％ｗ／ｗ）付着炭素によ
って１２５℃で２時間処理した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）処理すると、純
粋な２，８−ジメトキシ−１０−メチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，６
６ｄが１５％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．６７ トルエン／酢酸エチル（３
：２））。 上述の６６ａから６７ａへの変換手順と同じ手順で６６ｄを脱メチル化すると、
純粋な６７ｄが５１％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．２２ トルエン／酢酸エ
チル（３：２））。 【０１３８】 実施例１６ｅ ２，８−ジヒドロキシ−１０−トリフルオロメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フ
ルオレン：６７ｅ ６５（０．５１ｍｍｏｌ）を２ｍｌの無水ＴＨＦに溶解した。トリフルオロメ
チルトリメチルシラン（０．１５ｍｌ）を添加し、混合物を−２０℃に冷却した
。ＴＨＦ（０．３ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加し、温
度を０℃に上昇させた。２時間後、追加の０．３５ｍｌのトリフルオロメチルト
リメチルシランを０℃で添加し、温度を２０℃に上昇させた。１６時間後、水を
添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）処理した。アルコール及び２ｍｇの
ｐ−トルエンスルホン酸を２ｍｌのトルエンに入れ、３時間還流させた後、水を
添加した。混合物をトルエンで抽出し、有機層を濃縮し、シリカゲル（トルエン
／酢酸エチル）で精製した。精製した生成物を３ｍｌのｍ−キシレン中の２０ｍ
ｇのパラジウム（１０％ｗ／ｗ）付着炭素によって１２５℃で２４時間処理した
。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮すると、純粋な２，８−ジメトキシ−
１０−トリフルオロメチル−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン，６６ｅが９％の
収率で得られた。（Ｒｆ＝０．７７ トルエン／酢酸エチル（３：２））。６６
ａと同様にして６６ｅを脱保護すると、純粋な６７ｅが２１％の収率で得られた
。（Ｒｆ＝０．３２ トルエン／酢酸エチル（７：３））。 【０１３９】 実施例１６ｆ ２，８−ジヒドロキシ−１０−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレンのジ
−ピバロイルエステル：６８ａ ６７ａ（１．８ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのピリジンに入れ、ピバロイルクロリド
（５．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、水を添加し、白色沈殿物を濾過によ
って収集した。沈殿物をシリカゲル（ヘプタン／トルエン）で精製すると純粋な
６８ａが７３％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．８１（ヘプタン／酢酸エチル（
３：２））；１Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．４０ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ），１．４３ｐｐｍ
（ｓ，９Ｈ），４．０１ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）。 【０１４０】 実施例１６ｇ ２，８−ジヒドロキシ−１０−クロロ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレンのモ
ノ及びジブチリルエステル：６８ｂ、６８ｃ及び６８ｄ ６７ａ（１．０ｍｍｏｌ）を２２ｍｌのピリジンに入れ、ブチリルクロリド（
１．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、追加の０．５５ｍｍｏｌのブチリルク
ロリドを添加した。更に１．５時間後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘプタン／トルエン）で精製すると、純粋な６８ａが５１％の収率（Ｒ
ｆ＝０．６８）、６８ｃが１４％の収率（Ｒｆ＝０．４３）及び６８ｄが１６ｄ
％の収率（Ｒｆ＝０．３９ ヘプタン／酢酸エチル（３：２））で得られた。 【０１４１】 実施例１７ ２，８−ジヒドロキシ−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］フルオレン：６９ 【０１４２】 【化３４】 ２ｍｌのエタノール中の６７ｂと炭素に付けたパラジウム（１０％ｗ／ｗ，２
０ｍｇ）との混合物を２５ｐｓｉの水素下で７時間撹拌した。濾過によって触媒
を除去し、濾液を濃縮した。シリカゲル（トルエン／酢酸エチル）で精製すると
純粋な６９が２２％の収率で得られた。（Ｒｆ＝０．４３ トルエン／酢酸エチ
ル（７：３））；ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１５９．２，Ｍ−Ｈ＝１６１．８。 【０１４３】 実施例１８ 化合物のエストロゲン受容体活性を結合アッセイ及びトランス活性化アッセイ
で試験する。 【０１４４】 組換えＣＨＯ細胞の細胞質ヒトエストロゲン受容体αまたはβに対する競合結
合の定量を使用して、ヒトエストロゲン受容体α（ｈＥＲα）またはβ（ｈＥＲ
β）を安定にトランスフェクトした組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ
）細胞のサイトゾルに存在するエストロゲン受容体に対する被験化合物の相対親
和性（力価比）をエストラジオール（Ｅ２）との比較によって評価する。 【０１４５】 ヒトエストロゲン受容体α（ｈＥＲα）またはβ（ｈＥＲβ）とラットのオキ
シトシンプロモーター（ＲＯ）とルシフェラーゼリポーター遺伝子（ＬＵＣ）と
を安定にコトランスフェクトした組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）
細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏバイオアッセイによって化合物のエストロゲン活
性及び抗エストロゲン活性を定量する。エストロゲン受容体ｈＥＲαまたはｈＥ
Ｒβに媒介された酵素ルシフェラーゼのトランス活性化を刺激する被験化合物の
エストロゲン活性（力価比）を、標準エストロゲンであるエストラジオールに比
較する。エストロゲン受容体ｈＥＲαまたはｈＥＲβを介して作用するエストラ
ジオール（エストロゲン）による酵素ルシフェラーゼのトランス活性化を阻害す
る被験化合物の抗エストロゲン活性（力価比）を、標準ＩＣＩ １６４．３８４
（＝（７α，１７β）−Ｎ−ブチル−３，１７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルエス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−７−ウンデカンアミド）に比較する。 【０１４６】 結果 【０１４７】 【表１】 【０１４８】 トランス活性化力価（ＥＲβ）： （１７−βエストラジオールに対する％） − ＜０．１％ ＋ ０．１−４％ ＋＋ ４−１０％ ＋＋＋ ＞１０％ トランス活性化β／α比： − ＜３．５ ＋ ３．５−１０ ＋＋ １０−３０ ＋＋＋ ＞３０ ｎｄ＝測定されなかった 結合力価（ＥＲβ）： （１７−βエストラジオールに対する％） − ＜０．１％ ＋ ０．１−２％ ＋＋ ２−１０％ ＋＋＋ ＞１０％ ｎｄ＝測定されなかった 【０１４９】 【表２】 【０１５０】 結合：（１７−βエストラジオールに対する％） − ＜０．３％ ＋ ０．１−１．５％ ＋＋ １．５−３．５％ ＋＋＋ ３．５％−８％ ＋＋＋＋ ＞８％
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１４年５月１６日（２００２．５．１６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】 エストロゲン受容体に関連した治療に使用する医薬を製造す
るための、式Ｉ 【化１】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方は 'Ｒｅであり他方はＨであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 ＸはＮまたは−Ｃ（Ｒ１）−を表し、ここにＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置
換または未置換のアリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニ
ル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、こ
れらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複
数のハロゲンで置換されていてもよく、 ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ２）−を表し、但し、Ｘ及びＹの双方がＮを表すことは
なく、ここにＲ２はＲ１の定義と同義であり、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕の化合物の使用。 【請求項２】 式ＩＩ： 【化２】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方は 'Ｒｅであり他方はＨであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）ア
ルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−
６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及び
シクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を有する化合物。 【請求項３】 Ｒａが 'ＲｅでありＲｂがＨであることを特徴とする請求項
２に記載の化合物。 【請求項４】 式Ｖ： 【化３】〔式中、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、 Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）
アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ
−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及
びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を
有する化合物。 【請求項５】 Ｒ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５が独立にＨま
たはメチルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。 【請求項６】 式ＶＩ 【化４】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅで他方がＨであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよく、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を有する化合物。 【請求項７】 式ＶＩＩ 【化５】 〔式中、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよい。〕を有する請求項６に記載の化合物。 【請求項８】 式ＶＩＩＩ 【化６】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅで他方がＨであり、 Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよく、 Ｒ３及び 'Ｒ３は独立にＨまたはＣＨ３を表す。〕を有する請求項６に記載の
化合物。 【請求項９】 Ｒａが 'Ｒｅであり、ＲｂがＨであり、Ｒ３及び 'Ｒ３がＨ
またはメチルであり、Ｒ１またはＲ２がＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、ハ
ロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２
Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロ
アルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキ
ル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい請求項８に記載の化合
物。 【請求項１０】 Ｒ１がハロゲンまたはフッ素置換メチルであることを特徴
とする請求項２から９のいずれか一項に記載の化合物。 【請求項１１】 医薬として使用するための請求項２から１０のいずれか一
項に記載の化合物。 【請求項１２】 請求項２から１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医
薬組成物。
るための、式Ｉ 【化１】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方は 'Ｒｅであり他方はＨであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 ＸはＮまたは−Ｃ（Ｒ１）−を表し、ここにＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置
換または未置換のアリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニ
ル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、こ
れらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複
数のハロゲンで置換されていてもよく、 ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ２）−を表し、但し、Ｘ及びＹの双方がＮを表すことは
なく、ここにＲ２はＲ１の定義と同義であり、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕の化合物の使用。 【請求項２】 式ＩＩ： 【化２】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方は 'Ｒｅであり他方はＨであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）ア
ルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−
６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及び
シクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を有する化合物。 【請求項３】 Ｒａが 'ＲｅでありＲｂがＨであることを特徴とする請求項
２に記載の化合物。 【請求項４】 式Ｖ： 【化３】〔式中、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、 Ｒ２はＨ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）
アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ
−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及
びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を
有する化合物。 【請求項５】 Ｒ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５が独立にＨま
たはメチルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。 【請求項６】 式ＶＩ 【化４】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅで他方がＨであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよく、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を有する化合物。 【請求項７】 式ＶＩＩ 【化５】 〔式中、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよい。〕を有する請求項６に記載の化合物。 【請求項８】 式ＶＩＩＩ 【化６】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方が 'Ｒｅで他方がＨであり、 Ｒ１及びＲ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよく、 Ｒ３及び 'Ｒ３は独立にＨまたはＣＨ３を表す。〕を有する請求項６に記載の
化合物。 【請求項９】 Ｒａが 'Ｒｅであり、ＲｂがＨであり、Ｒ３及び 'Ｒ３がＨ
またはメチルであり、Ｒ１またはＲ２がＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、ハ
ロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２
Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロ
アルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキ
ル基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい請求項８に記載の化合
物。 【請求項１０】 Ｒ１がハロゲンまたはフッ素置換メチルであることを特徴
とする請求項２から９のいずれか一項に記載の化合物。 【請求項１１】 医薬として使用するための請求項２から１０のいずれか一
項に記載の化合物。 【請求項１２】 請求項２から１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医
薬組成物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00
Ｃ０７Ｃ 39/23 Ｃ０７Ｃ 39/23
39/42 39/42
43/21 43/21
43/215 43/215
43/225 43/225 Ｃ
43/23 43/23 Ｃ
69/28 69/28
Ｃ０７Ｄ 221/18 Ｃ０７Ｄ 221/18
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 メストレス，ジヨルデイ
イギリス国、アツデインストン・ジー・
71・７・エイチ・エヌ、ラナークシヤー、
ローンクロフト・ゲート・17
Ｆターム(参考） 4C034 BC10
4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 NA14
ZC11
4C206 CA18 CA19
4H006 AA01 AB20 BJ50 BM30 BM72
FC22 FC52 FC56 FC74 FE13
FE71 FE73 FE74 FE75 FE76
FE77 GP03 GP20 GP22
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方は 'Ｒｅであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 ＸはＮまたは−Ｃ（Ｒ１）−を表し、ここにＲ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、置
換または未置換のアリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニ
ル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、こ
れらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複
数のハロゲンで置換されていてもよく、 ＹはＮまたは−Ｃ（Ｒ２）−を表し、但し、Ｘ及びＹの双方がＮを表すことは
なく、ここに、Ｒ２はＲ１の定義と同義であり、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を有する化合物。 【請求項２】 式ＩＩ： 【化２】〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方は 'Ｒｅであり、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｒ１及びＲ２は、独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルを表し、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよく、 Ｚは−Ｃ（Ｒ３， 'Ｒ３）−または−Ｃ（Ｒ４， 'Ｒ４）−Ｃ（Ｒ５， 'Ｒ５ ）−を表し、ここにＲ３、 'Ｒ３、Ｒ４、 'Ｒ４、Ｒ５及び 'Ｒ５は独立に、Ｈ
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シ
クロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は１
個または複数のハロゲンで置換されていてもよい。〕を有する請求項１に記載の
化合物。 【請求項７】 式ＶＩＩ 【化３】 〔式中、 Ｒｅ及び 'Ｒｅは、独立にエーテル化またはエステル化されていてもよいＯＨ
であり、 Ｒ１及びＲ２は、独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよい〕を有する請求項６に記載の化合物。 【請求項８】 式ＶＩＩＩ 【化４】 〔式中、 ＲａまたはＲｂの一方は 'Ｒｅであり、 Ｒ１及びＲ２は、独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、置換または未置換の、アリール
、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキ
ニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロアルキルであり、これらのアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びシクロアルキル基は１個または複数のハロゲンで置換されて
いてもよく、 Ｒ３及び 'Ｒ３は独立にＨまたはＣＨ３を表す。〕を有する請求項６に記載の
化合物。 【請求項９】 Ｒａが 'Ｒｅであり、ＲｂがＨであり、Ｒ３及び 'Ｒ３がＨ
またはメチルであり、Ｒ１またはＲ２がＨであり、Ｒ１またはＲ２の他方が、ハ
ロゲン、ＣＮ、置換または未置換のアリール、（１Ｃ−４Ｃ）アルキル、（２Ｃ
−４Ｃ）アルケニル、（２Ｃ−４Ｃ）アルキニルまたは（３Ｃ−６Ｃ）シクロア
ルキルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル
基は１個または複数のハロゲンで置換されていてもよい請求項８に記載の化合物
。 【請求項１０】 Ｒ１がハロゲンまたはフッ素置換メチルである請求項１か
ら９のいずれか一項に記載の化合物。 【請求項１１】 医薬として使用するための請求項１から１０のいずれか一
項に記載の化合物。 【請求項１２】 エストロゲン受容体関連治療に使用するための医薬の製造
のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。 【請求項１３】 請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医
薬組成物。
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