JP2004515485A - 新規エストロゲン受容体リガンドおよび方法ｉｉｉ - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体（式中、可変の記号は請求項において定義されるとおりである）、それらの合成、およびそれらのエストロゲン受容体調節因子としての使用に関する。本発明の化合物は、エストロゲン受容体のリガンドであり、それ自体で、エストロゲン機能に関連した様々な状態（骨損失、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、一過性熱感、ＬＤＬコレステロールレベルの増加、循環器疾患、認知機能障害、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、自己免疫疾患、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失調症、ならびに肺、大腸、乳房、子宮、および前立腺の癌を含む）の治療または予防に有用であり得る。

Description

【０００１】
［発明の分野］
本発明は、エストロゲン受容体リガンドであり、かつ好ましくはエストロゲン受容体αまたはβアイソフォームのいずれかに選択性がある新規化合物、そのような化合物の調製方法、およびそのような化合物の使用方法（エストロゲンホルモン置換療法のため、およびエストロゲン受容体により調節される疾患（骨粗鬆症、血中トリグリセリドレベルの上昇、粥状動脈硬化、子宮内膜症、認知障害、尿失禁、自己免疫疾患、ならびに肺、大腸、乳房、子宮、および前立腺の癌など）の治療ためなど）に関する。
【０００２】
［発明の背景］
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、遺伝子発現のアップレギュレーションおよびダウンレギュレーションに関与する哺乳類のリガンド活性転写因子である。エストロゲン受容体に対する天然ホルモンは、β−−１７−−エストラジオール（Ｅ２）および密接に関連した代謝産物である。エストラジオールがエストロゲン受容体に結合すると、受容体の二量体化を引き起こし、二量体は次にＤＮＡのエストロゲン応答因子（ＥＲＥ）に結合する。ＥＲ／ＤＮＡ複合体は、ＥＲＥより下流のＤＮＡをｍＲＮＡへ転写する原因である他の転写因子を補充し、ｍＲＮＡは最終的にタンパク質に翻訳される。あるいは、ＥＲのＤＮＡとの相互作用は、他の転写因子（最も顕著なものはｆｏｓおよびｊｕｎ）の仲介を通じて間接的作用であり得る。多数の遺伝子の発現がエストロゲン受容体により制御されることから、およびエストロゲン受容体が多くの細胞型で発現されることから、天然ホルモンまたは合成ＥＲリガンドのいずれかの結合を通してエストロゲン受容体を調節することは、生物の生理および病態生理に重大な影響を及ぼし得る。
【０００３】
エストロゲンは、女性の性発達に重大な意味を持つ。さらに、エストロゲンは骨密度の維持、血中脂質レベルの制御に重要な役割を果たし、かつ神経保護効果を有するようである。したがって、閉経後の女性におけるエストロゲン産生の減少は、多数の疾患（骨粗鬆症、粥状動脈硬化、および認知障害など）と関連付けられる。逆に、特定の型の増殖性疾患（乳癌および子宮癌ならびに子宮内膜症など）は、エストロゲンにより刺激されるため、抗エストロゲン剤（すなわちエストロゲンアンタゴニスト）がこれらの型の疾患の予防および治療に有用である。
【０００４】
乳癌を患っている女性に加えて、前立腺癌に罹っている男性もまた、抗エストロゲン化合物の恩恵を受け得る。前立腺癌は、しばしば内分泌に敏感であり、アンドロゲン刺激は腫瘍成長を助長し、アンドロゲン抑制は腫瘍成長を遅らせる。エストロゲンの投与は、前立腺癌の治療および制御に有効である。なぜならエストロゲンの投与は、ゴナドトロピンレベル、およびその結果としてアンドロゲンレベルを低下させるからである。
【０００５】
ホルモン置換療法における天然エストロゲンおよび合成エストロゲンの使用は、骨粗鬆症の危険性を顕著に減少させることを示している。さらに、ホルモン置換療法は心血管および神経保護の利点を有するという証拠がある。しかしながら、ホルモン置換療法はまた、乳癌および子宮癌の危険性増加と関連がある。特定の型の合成ＥＲリガンドは、アゴニスト／アンタゴニスト混合活性プロファイルを示し、ある組織ではアゴニスト活性を、他の組織ではアンタゴニスト活性を示すことが知られている。そのようなリガンドは、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）と呼ばれる。例えば、タモキシフェンおよびラロキシフェンは、骨ではアゴニストである（したがって骨粗鬆症を予防する）ことが知られているが、乳房でアンタゴニストの性質を示す（したがって乳癌の危険性を低下させる）。しかしながら、タモキシフェンおよびラロキシフェンはいずれも骨損失の予防にエストラジオールほど有効ではないので、これらのＳＥＲＭＳはいずれもホルモン置換療法における使用に理想的ではない。さらに、タモキシフェンの使用は依然として子宮癌の危険性増加を伴い、タモキシフェンおよびラロキシフェンの両方が一過性熱感を悪化させることが知られている。
【０００６】
歴史的に、エストロゲン受容体は１つだけ存在すると考えられてきた。しかしながら、最近、第二のサブタイプ（ＥＲ−β）が発見された。「従来の」ＥＲ−αおよび最近発見されたＥＲ−βの両方はいろいろな組織に広く分布しているが、それでも、それらは顕著に異なる細胞型分布および顕著に異なる組織分布を示す。したがって、ＥＲ−αまたはＥＲ−βのいずれかに選択的である合成リガンドは、望ましくない副作用の危険性を減少させる一方、エストロゲンの有益な効果を保つ可能性がある。
【０００７】
当該技術分野で、有害な副作用なしにエストロゲン置換療法と同様の陽性な応答を生じ得る化合物が必要とされている。同じく、身体のいろいろな組織に選択的効果を及ぼすエストロゲン様化合物が必要とされている。
【０００８】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体に対するリガンドであり、かつエストロゲン機能に関連した様々な状態（骨損失、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、一過性熱感、ＬＤＬコレステロールレベルの増加、循環器疾患、認知機能障害、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失調症、自己免疫疾患、ならびに肺、大腸、乳房、子宮、および前立腺の癌を含む）の治療または予防に有用であり得る化合物である。
【０００９】
［発明の説明］
本発明によると、エストロゲン受容体リガンドであり、一般式Ｉ
【００１０】
【化３】
Figure 2004515485
【００１１】
（式中、Ｒ１αおよびＲ１βは、一緒になって単一の窒素原子（この窒素原子はさらにＲＡまたはＯＲＡから選択される基に結合されている）であるか；またはＲ１αおよびＲ１βは、一緒になって単一の炭素原子（この炭素原子はさらに２個の同一または異なっているＲＡ基に結合されている）であるか；またはＲ１αおよびＲ１βは、ヒドロキシル、ＲＡまたはＯＲＡ基から選択される、同一または異なっている基であり、
ＲＡは、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基から選択され、ただし、Ｒ１αおよびＲ１βが両方ともにＨであることはなく、Ｒ１βがＨのときにＲ１αがＯＨではなく、かつＲ１αがＨのときにＲ１βがＯＨではなく、
Ｘは、メチレン基（−ＣＨ２−）、エチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）、または置換メチレン基（−ＣＲＢＨ−）であり、式中ＲＢはＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
Ｒ４は、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、またはハロゲン原子であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’、およびＲ６’は、同一または異なっており、水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアシルオキシ基、アミノアルコキシ基、またはハロゲン原子である）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体が提供される。
【００１２】
本発明は、エストロゲン受容体調節因子として有用であり、上記の一般式Ｉで表される化合物に関する。
【００１３】
本発明の一実施形態は、上記一般式Ｉで表される化合物に関して、式中、上記Ｒ５またはＲ６基の少なくとも１つは、水素原子であり、かつ上記Ｒ５’またはＲ６’基の少なくとも１つもまた水素原子である。
【００１４】
この実施形態の１種類は、上記一般式Ｉで表される化合物に関して、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’、またはＲ６’基の少なくとも１つは、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、塩素原子、または臭素原子から選択される基である。
【００１５】
この実施形態の別の種類は、上記一般式Ｉで表される化合物に関して、式中、水素でないＲ５、Ｒ６、Ｒ５’、またはＲ６’基は、同じであるかまたは異なっており、ヒドロキシル基またはアシルオキシ基から選択される。
【００１６】
この実施形態のさらに別の種類は、上記一般式Ｉで表される化合物に関して、式中、水素でないＲ５、Ｒ６、Ｒ５’、またはＲ６’基の１つは、ヒドロキシル基またはアシルオキシ基であり、その他の残りの基が本明細書中で定義されるアミノアルコキシ基である。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、上記一般式Ｉで表される化合物であり、式中、Ｒ１αおよびＲ１βの一方は、水素原子またはメチル基またはヒドロキシル基から選択され、他方はｎ−プロピル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、ｎ−ブチル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ｎ−ペンチル基、３−メチルブチル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチルペンチル基、３−エチルペンチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロペンチルプロピル基、ベンジル基、またはフェネチル基から選択される。
【００１８】
この実施形態のある１の種類は、上記一般式Ｉで表される化合物に関して、式中、Ｘは、メチルメチレン基［−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−］である。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、上記一般式Ｉで表される化合物であり、式中、Ｒ１αおよびＲ１βは一緒になって単一の炭素原子であり（すなわち、エキソメチレン炭素原子であり）、この炭素原子はさらに２つの基ＲＣおよびＲＤに結合されており、式中ＲＣは水素原子またはメチル基から選択され、ＲＤはアリール基、ベンジル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、ｎ−ブチル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−メチルブチル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、またはシクロヘプチルメチル基から選択される。
【００２０】
この実施形態の１の種類のものは、上記一般式Ｉで表される化合物に関して、式中、Ｘは、メチルメチレン基［−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−］である。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、一般式ＩＩまたはＩＩＩ
【化４】
Figure 2004515485
【００２２】
（式中、Ｘはメチレン基（−ＣＨ２−）またはエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、Ｒ５またはＲ６の一方は水素原子であり、他方はヒドロキシル基またはアシルオキシ基であり、Ｒ５’およびＲＥの一方はヒドロキシル基、アシルオキシ基、メトキシ基、またはエトキシ基から選択され、他方はアミノアルコキシ基から選択される）
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体である。
【００２３】
本発明の化合物は、アンチ−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−（Ｎ−メチルオキシム）（Ｅ９ａ）；
シン−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−（Ｎ−メチルオキシム）（Ｅ９ｂ）；
５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−オキシム（Ｅ１０ａ）；
５’−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−オキシム（Ｅ１０ｂ）；
５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−メチリデン（Ｅ１１）；
５，５’−ジヒドロキシ−１−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１２）；
１−ブチル−５，５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１３）；
５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１４ａ）；
６−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１４ｂ）；
Ｚ−５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１４ｃ）；
Ｚ−５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１４ｄ）；
５，５’−ジヒドロキシ −１，３−ジメチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１８）；
５，５’−ジヒドロキシ−１−エチル−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１９）；
５，５’−ジヒドロキシ−１−プロピル−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２０）；
６，５’−ジヒドロキシ−１−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２３）；
６，５’−ジヒドロキシ−１−エチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２４）；
６，５’−ジヒドロキシ −１−ブチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２５）；
６，５’−ジヒドロキシ−１−ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２６）；
６’，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２７）；
６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２８）；
Ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２９ａ）；
ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｒ／１’Ｓ，２Ｓ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２９ｂ）；
６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１−［４−ベンジルオキシ（ベンジリデン）］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ３０）；
６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ベンジルオキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ３１）；
ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−［ｐ−（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ３２ａ）；
ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｒ／１’Ｓ，２Ｓ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−［ｐ−［（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ３２ｂ）；
５，７’−ジヒドロキシ−１’−メチル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ３８）；
５，６’−ジヒドロキシ−１’−メチル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４４）；
５，６’−ジヒドロキシ−１’−エチリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ −スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ａ）；
５，６’−ジヒドロキシ−１’−イソプロピリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｂ）；
（Ｚ）−５，６’−ジヒドロキシ−１’−プロピリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｃ）；
（Ｅ）−５，６’−ジヒドロキシ−１’−プロピリデン −１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｄ）；
（１Ｒ，２Ｓ）−および
（１Ｓ，２Ｒ）−５，１’，６’−トリヒドロキシ−１’−フェニル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｅ）；
（１Ｒ，２Ｒ）−および
（１Ｓ，２Ｓ）−５，１’，６’−トリヒドロキシ−１’−フェニル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｆ）；
５，６’−ジヒドロキシ−ｌ’−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４６）；
ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体を含むが、それらに限定されない。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、エストロゲン受容体調節効果を誘発する必要がある哺乳類のエストロゲン受容体調節効果を誘発する方法であって、上記哺乳類に、治療上有効量の上記化合物のいずれか、または上記医薬組成物のいずれかを投与することを含む。
【００２５】
この実施形態の１の種類は、上記エストロゲン受容体調節効果が作動効果（ａｇｏｎｉｚｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）である方法である。
【００２６】
この実施形態の１つのサブクラスは、上記エストロゲン受容体がＥＲα受容体である方法である。
【００２７】
この実施形態の第２のサブクラスは、上記エストロゲン受容体がＥＲβ受容体である方法である。
【００２８】
この実施形態の第３のサブクラスは、上記エストロゲン受容体調節効果が、ＥＲαおよびＥＲβアゴナイズ効果が混合した効果である方法である。
【００２９】
この実施形態の第２の種類のものは、上記エストロゲン受容体調節効果が拮抗性効果（ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）である方法である。
【００３０】
この実施形態の１つのサブクラスは、上記エストロゲン受容体がＥＲα受容体である方法である。
【００３１】
この実施形態の第２のサブクラスは、上記エストロゲン受容体がＥＲβ受容体である方法である。
【００３２】
この実施形態の第３のサブクラスは、上記エストロゲン受容体調節効果が、ＥＲαおよびＥＲβ拮抗性効果が混合した効果である方法である。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、一過性熱感の処置または予防を必要としている哺乳類に、治療上有効量の上記で記載される化合物または薬学的組成物のいずれかを投与することにより、哺乳類の一過性熱感を処置または予防する方法である。
【００３４】
本発明を例示するものとして、上記で記載される化合物のいずれかおよび薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物がある。同じく本発明を例示するものとして、上記で記載される化合物のいずれかと薬学的に許容可能なキャリアとを組み合わせることにより調製された医薬組成物がある。本発明の実例は、上記で記載される化合物のいずれかと薬学的に許容可能なキャリアとの組み合わせることを含む医薬組成物を調製する方法である。
【００３５】
本発明の具体的な実施形態として、実施例２０の５，５’−ジヒドロキシ−１−プロピル−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）３２ｍｇを、十分に微細なラクトースと配合して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬質ゼラチンカプセル剤に詰める。
【００３６】
さらに本発明を例示するものとして、骨粗鬆症の治療および／または予防の必要がある哺乳類で骨粗鬆症を治療および／または予防するための薬剤の調製における、上記で記載される化合物のいずれかの使用がある。さらになお本発明を例示するものとして、骨損失、骨吸収、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、一過性熱感、ＬＤＬコレステロールレベルの増加、循環器疾患、認知機能障害、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失調症、自己免疫疾患、肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、および／またはエストロゲン機能に関連した疾患の治療および／または予防のための薬剤の調製における上記で記載される化合物のいずれかの使用がある。
【００３７】
本発明はまた、上記で記載される化合物のいずれかまたは医薬組成物のいずれかと、骨粗鬆症の予防または治療に有効な１つまたは複数の薬剤との組合せにも関する。例えば、本発明の化合物は、有効量の他の薬剤（有機ビスホスホネートまたはカテプシンＫインヒビターなど）と組み合わせて効果的に投与することもできる。上記有機ビスホスホネートの非制限的な例として、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、それらの薬学的に許容可能な塩またはエステル、およびそれらの混合物が挙げられる。好適な有機ビスホスホネートとして、アレンドロネートおよび薬学的に許容可能な塩ならびにそれらの混合物が挙げられる。最も好適なの有機ビスホスホネートは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物である。
【００３８】ビスホスホネートの適切な用量は、投薬計画、選択された特定のビスホスホネートの経口的有効性（ｏｒａｌ ｐｏｔｅｎｃｙ）、哺乳類またはヒトの年齢、体型、性別、および状態、治療されるべき疾患の性質および重篤度、ならびに他の関連する医療および物理的要因により変化する。それ故、適切な薬学的有効量を予め特定することはできず、介護士または臨床医により容易に決定され得る。適切な量は、動物モデルおよびヒトの臨床研究から規定通りの実験により決定することができる。一般に、骨吸収阻害効果を得るために適切な量、すなわち、骨吸収阻害量のビスホスホネートが投与される。ヒトについては、ビスホスホネートの経口有効量は、一般的に、約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。
【００３９】
アレンドロネート、その薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な誘導体を含むヒト経口組成物について、単位投薬量は、アレンドロン酸活性重量を基準にして、すなわち対応する酸を基準にして、一般的に、約８．７５ｍｇ〜約１４０ｍｇのアレンドロネート化合物を含む。
【００４０】
本発明の化合物は、エストロゲンが関与する状態を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。そのような組合せの個々の成分は、治療過程中の種々の時点で別々に、または同時にそれぞれを、もしくは同時に単一の組合せ形態で投与され得る。したがって、本発明は同時または別の治療のそのようなレジメン全てを含むと理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解釈されるべきである。本発明の化合物と、エストロゲンが関与する症状を治療するのに有用な他の薬剤との組合せの範囲は、エストロゲン機能に関連した疾患を治療するのに有用な任意の薬学的組成物との任意の組合せを、基本的に含むことが理解されるだろう。
【００４１】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放性または持効性（ｔｉｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）配合物を含む）、丸剤、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップ、および乳濁液のような経口剤形で投与され得る。同様に、それらはまた、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、局所的（例えば眼球点眼薬）、皮下、筋肉内、または経皮（例えばパッチ）形態で投与することができ、これら全ての使用形態は、薬学分野で当業者に既知である。
【００４２】
本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、様々な因子（患者の型、種、年齢、体重、性別、および病状；治療されるべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに用いられる特定の化合物またはその塩を含む）に従って選択される。通常の技術を有する医師、獣医師、または臨床医は、症状の進行を予防、対抗、または停止させるために必要とされる薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。
【００４３】
本発明の経口投薬量は、示された効果のために使用される場合、１日あたりで体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲であり、好ましくは１日あたりで体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与について、組成物は、治療されるべき患者に対する投薬量を症状に基づいて調節するために、好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。薬剤は、一般的に、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を、好ましくは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈内投与の場合は、最も好適な用量は、定速注入で、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。状況によって、本発明の化合物は一日あたりの量を１回で投与してもよく、または１日当たりの全投薬量を、１日２回、３回、もしくは４回に分けた用量で投与してもよい。さらに、本発明に好適な化合物は、適した鼻腔内ビヒクルの局所的使用を介して鼻腔内形態で投与することができ、または経皮経路を介して投与することもでき、それらの形態の経皮パッチの使用は当業者に既知である。経皮送達系の形態で投与する場合は、投薬形態は、もちろん、投薬レジメンを通して間欠的ではなくて連続的となる。
【００４４】
本発明の方法において、本明細書中に詳細に記載される化合物は、活性成分となることができ、かつ一般的には、意図される投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップなど）、および従来の薬務との関係で適切に選択された、適した薬学的希釈剤、賦形剤、またはキャリア（本明細書中で「キャリア」材料としてまとめて示されている）と混合して投与される。
【００４５】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与について、活性薬物成分は、経口的な無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリア（ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と組み合わせることができる。液体形態での経口投与について、経口薬物成分は、任意の経口的な無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリア（エタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。さらに、所望であるかまたは必要である場合には、適した結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物に組み込むことができる。適した結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、コーン甘味料、天然および合成ゴム（アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投薬形態に使用される潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系の形態（小単層ベシクル（ｖｅｓｉｃｌｅ）、大単層ベシクル、および多層ベシクルなど）で投与され得る。リポソームは、様々なリン脂質（１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）、またはホスファチジルコリン（レシチン）など）から形成され得る。
【００４７】
以下の定義は、具体的な例で特に限定されない限り、本明細書全体において使用される用語に適用される。
【００４８】
本明細書中で使用される「エストロゲン受容体リガンド」という用語は、エストロゲン受容体に結合する任意の部分を包括することを意図する。リガンドは、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用し得る。リガンドは、ＥＲαまたはＥＲβ選択性であるか、またはＥＲαおよびＥＲβ混合活性を示し得る。
【００４９】
本明細書中で使用される「脂肪族炭化水素（複数可）」という用語は、非環式の直鎖または分岐鎖基（アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む）を指す。
【００５０】
本明細書中で使用される「芳香族炭化水素（複数可）」という用語は、本明細書中で定義されるアリール基などの基を指す。
【００５１】
特に指示されない限り、本明細書中で「低級アルキル」、「アルキル」、または「アルク（ａｌｋ）」という用語は、単独で、または別の基の一部として用いられ、直鎖および分岐鎖炭化水素の両方を含み、直鎖に１〜１２個の炭素原子（アルキルの場合）を、好ましくは１〜６個の炭素を含む（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）。
【００５２】本明細書中で「シクロアルキル」という用語は、単独で、または別の基の一部として用いられ、３〜７員環の完全に飽和した単環式環系を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。
【００５３】
本明細書中で「シクロアルキルアルキル」という用語は、単独で、または別の基の一部として用いられ、環内の炭素原子が直鎖または分岐鎖アルキル基（１〜６個の炭素原子を含む）に結合した、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指し、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２Ｃ３Ｈ５）、シクロブチルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ４Ｈ７）、およびシクロペンチルプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ５Ｈ９）を含むが、これらに限定されない。
【００５４】
特に指示されない限り、「低級アルケニル」または「アルケニル」という用語は、本明細書中で使用されるとおり、それ自身により、または別の基の一部として、直鎖に２〜１２個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素を有する直鎖または分岐鎖基を指し、該直鎖に１〜６本の二重結合を含む（ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニルなど）。
【００５５】
特に指示されない限り、本明細書中で「低級アルキニル」または「アルキニル」という用語は、単独で、または別の基の一部として用いられ、直鎖に２〜１２個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素を持つ直鎖または分岐鎖基を指し、該直鎖に１本の三重結合を含む（２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなど）。
【００５６】
本明細書中で「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、単独で、または別の基の一部として用いられ、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、ならびにＣＦ３を指す。
【００５７】
本明細書中で「アルキルオキシ」という用語は、単独で、または別の基の一部として用いられ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基が結合した酸素原子を指し、メトキシ（−ＯＣＨ３）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３）、ブトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、およびイソプロポキシ［−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ＣＨ３］を含むが、これに限定されない。
【００５８】
本明細書中で「アシルオキシ」という用語は、単独で、または別の基の一部として用いられ、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）（該カルボニル基は１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基に結合されている）が結合した酸素原子を指し、アセトキシ［−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３］、プロピオニルオキシ［−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３］、およびブチリルオキシ［−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］を含むが、これに限定されない。
【００５９】
本明細書中で「連結アルキル」という用語は、単独で、または別の基の一部として用いられ、末端の炭素原子がラジカルである（水素原子の除去により形成される）、０〜６個の炭素原子を有する直鎖の二価ラジカル炭化水素鎖を指し、０個（結合）、１個（メチレン、−ＣＨ２−）、２個（エチレン、−ＣＨ２ＣＨ２−）、および３個（トリメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）の炭素原子鎖を含む。
【００６０】
本明細書中で「アミノアルコキシ」という用語は、単独で、または別の基の一部として用いられ、２〜３個の炭素原子を有する連結アルキル基（この連結アルキルは第一、第二、または第三アミン（−ＮＲ１Ｒ２）に結合される）が結合した酸素原子を示す。アミノアルコキシ基のアミン部分（−ＮＲ１Ｒ２）において、Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なっており、水素原子、１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基、またはアリール基である。またはＲ１およびＲ２は、一緒になった３〜６個の炭素原子を有する連結アルキル基である。またはＲ１およびＲ２は、一緒になったエチルオキシエチルジラジカル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）である。アミノアルコキシ基は、２−アミノエトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、３−アミノプロポキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２）、２−（１−ピペリジニル）エトキシ
【化５】
Figure 2004515485
および２−（１−モルホリニル）エトキシ
【化６】
Figure 2004515485
を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書中で「アリール」という用語は、単独で、または別の基の一部として用いられ、環部分に６〜１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基を指し、環部分の炭素原子が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、またはアミノアルコキシから選択される１個、２個、または３個の基で置換され得る。アリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）］フェニル、
【化７】
Figure 2004515485
４−［２−（１−ピペリジニルエトキシ）］フェニル］、
【化８】
Figure 2004515485
および４−［２−（１−モルホリニルエトキシ）］フェニル
【化９】
Figure 2004515485
を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書中で「アリールアルキル」という用語は、単独で、または別の基の一部として用いられ、環部分の炭素原子が１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキルラジカルに結合した、６〜１０個の炭素原子を含むアリール基を指す。アリールアルキル基の芳香族部分のメタまたはパラ位は、随意にアミノアルコキシ基で置換され得る。アリールアルキル基は、ベンジル（−ＣＨ２Ｐｈ）、フェネチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、フェンプロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、１−ナフチルメチレン（−ＣＨ２Ｃ１０Ｈ７）、４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）］ベンジル、
【化１０】
Figure 2004515485
４−［２−（１−ピペリジニルエトキシ）］ベンジル、
【化１１】
Figure 2004515485
および４−［２−（１−モルホリニルエトキシ）ベンジル
【化１２】
Figure 2004515485
を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
式Ｉの化合物は、塩、より詳細には薬学的に許容可能な塩として存在し得る。式Ｉの化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。それらは、例えば、無機強酸（鉱酸、例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ ａｃｉｄ）など）で、強有機カルボン酸（無置換または例えばハロゲンで置換されている１〜４個の炭素原子を持つアルカンカルボン酸など（例えば、酢酸）、飽和または不飽和ジカルボン酸など（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸など（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸）、アミノ酸など（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸またはリシンもしくはアルギニン）、あるいは安息香酸）で、または有機スルホン酸（無置換または例えばハロゲンで置換されている（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−スルホン酸またはアリール−スルホン酸、例えば、メタン−スルホン酸またはｐ−トルエン−スルホン酸など）で形成される。対応する酸付加塩はまた、所望であれば、付加的に存在する塩基性中心を有して形成され得る。少なくとも１つの酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物もまた、塩基と塩を形成し得る。適した塩基との塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウム塩）、あるいはアンモニアまたは有機アミン（モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはモノ、ジ、もしくはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンもしくはジメチルプロピルアミン）、あるいはモノ、ジ、またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジ、またはトリエタノールアミン）など）との塩である。さらに、対応する分子内塩が形成され得る。薬学的使用には適さない塩であるが、例えば、遊離の化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩を単離または精製するために用いられ得る塩もまた含まれる。
【００６４】
塩基性基を含む式Ｉの化合物の好適な塩として、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
【００６５】
酸性基を含む式Ｉの化合物の好適な塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、およびマグネシウム塩、ならびに薬学的に許容可能な有機アミン塩が挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を含み、したがって光学異性体として存在する。したがって、本発明は、光学不活性なラセミ（ｒａｃ）混合物（鏡像異性体の１対１混合物）、光学的に一方に濃縮されたスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、ならびに光学的に純粋な一方の鏡像異性体を含む。本発明の化合物はまた、２つ以上のキラル中心を含むことがあり、したがってジアステレオマーとして存在し得る。したがって、本発明は、それぞれのジアステレオマー、ならびに化合物が２つ以上のステレオ中心を含む場合にジアステレオマー混合物を含む。本発明の化合物はまた、非環式のアルケンまたはオキシムを有することがあり、その場合はＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）異性体のいずれかとして存在する。したがって、本発明は、非環式のアルケンまたはオキシム基を含む場合に、それぞれのＥまたはＺ異性体、ならびにＥおよびＺ異性体混合物を含む。同じく本発明の範囲内に含まれるものとして、本発明の化合物の多形相、水和物、および溶媒和物がある。
【００６７】
本発明の範囲は、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能的誘導体であり、これはｉｎ ｖｉｖｏで容易に所望の化合物に変換されうる。それ故、本発明の治療方法において、「投与」という用語は、具体的に開示された化合物による、本明細書に記載の様々な状態の治療、または特に開示されていないかもしれない化合物であって、患者へ投与された後にｉｎ ｖｉｖｏで特定の化合物へ変換する化合物による、本明細書に記載の様々な状態の治療を含む。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来手順は、例えば、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に記載される（これは全体の参照により本明細書に組み込まれる）。化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生体環境へ導入した際に生成される活性種を含む。
【００６８】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物に関する。
【００６９】
本発明はまた、本発明の医薬組成物を調製する方法に関する。
【００７０】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することにより、エストロゲン受容体調節効果を必要としている哺乳類にそれを誘起する方法に関する。
【００７１】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することにより、エストロゲン受容体拮抗性効果を必要としている哺乳類にそれを誘起する方法に関する。
【００７２】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することにより、エストロゲン機能、骨損失、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、自己免疫疾患、肺癌、大腸癌、乳房癌、子宮癌、前立腺癌、一過性熱感、循環器疾患、認知機能障害、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満および失調症に関連した疾患を治療または予防する方法を必要としている動物を治療または予防する方法に関する。
【００７３】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的組成物を投与することにより、必要がある哺乳類の、骨損失を減少、ＬＤＬコレステロールレベルを低下、および血管拡張効果を誘起する方法に関する。
【００７４】
本発明の新規化合物は、適切な原料を使用して、以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、さらに以下の詳細な実施例により例示される。しかしながら、実施例に示される化合物は、本発明とみなされる唯一の概念であると解釈されるべきではない。以下の実施例はさらに、本発明の化合物の調製についての詳細を例示する。当業者は、それらの化合物を調製するために、以下の調製手順の条件およびプロセスを周知の手段により変形することができるということを容易に理解するであろう。本発明の化合物は、スキーム１〜３に概説される一般法に従って、かつ記載される方法に従って調製される。特に記載されない限り、温度は全て摂氏である。以下の略語、試薬、表現、または装置（これらは以下の記載の中で使用されている）は、次のように説明される：２０〜２５℃（室温、ｒ．ｔ．）、モル当量（当量）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クロマトグラフ精製のために使用される、シリカゲル−石膏混合物で被覆された回転ガラス板（クロマトトロン（ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ））、Ｃ８固定相および移動相としての酢酸アンモニウムアセトニトリル−水緩衝液での分取液体クロマトグラフィー（ＰＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）、エレクトロスプレー質量分析法（ＥＳ−ＭＳ）。
【００７５】
スピロ核構造を構築するための一般経路は、スキーム１に示される。この方法論は、Ｓａｋａｔａ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． １９９４， ６７，３０６７−３０７５に記載される化学反応に基づく。工程Ｉで、置換インダノンまたはテトラロンが、対応するジブロミドでアルキル化されてスピロ化合物１を形成する。工程ＩＩで、ケトンが還元されてメチレン誘導体２になり、続いて工程ＩＩＩのＢＢｒ３による脱メチル化によりフェノール化合物３を得る。工程ＩＶで、ケトン官能基は、オキシムまたはメチルオキシム４に誘導された。最後に、工程Ｖで、脱メチル化により対応する遊離フェノール５が生じる。
【００７６】
スキーム１の工程Ｉ（方法Ａ）、工程ＩＩ（方法Ｂ）、工程ＩＩＩおよびＶ（方法Ｃ）、ならびに工程ＩＶ（方法Ｄ）の代表的なプロトコルは以下のとおりである：
【００７７】
方法Ａ：
ケトン（１．０当量）およびジブロミド（１．０〜１．１当量）のベンゼン溶液に、室温で、撹拌しながら、カリウムｔ−ブトキシド（２〜３当量）を少しずつ加えた。次いで、混合物を２０〜４５℃（ｐ−メトキシ誘導体）または１００℃（ｍ−メトキシ誘導体）で２〜１２時間撹拌してから、１０％ＨＣｌで処理した。その後、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。この溶液を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。得られる残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
【００７８】
方法Ｂ：
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中のケトン（１．０当量）およびトリエチルシラン（２〜３当量）の混合物を、室温で２〜４日間撹拌した。ＴＦＡを減圧下で留去した。得られる油状物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）とで分配した。有機相を、食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。
【００７９】
スキーム１：スピロ核構造への一般経路および最初の修飾
【化１３】
Figure 2004515485
【００８０】
脱保護（すなわち、脱メチル化）が、基質の性質に応じて２種の異なる既知の方法（試薬［ＢＢｒ３またはＢＦ３（ＣＨ３）２Ｓ］が異なるのみである）により行われ得る。代表的なプロトコルについては方法Ｃを参照。
【００８１】
方法Ｃ：
冷却（ドライアイス／アセトン浴）かつ撹拌したアリールメチルエーテル（１．０当量）の乾燥ＤＣＭ溶液に、ＢＢｒ３（１．０ＭのＤＣＭ溶液）またはＢＦ３・（ＣＨ３）２Ｓを加えた。次いで、混合物を０℃または室温まで昇温させ、氷水でクエンチするまでの指示された時間その温度に保った。次いで、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。この溶液を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮して粗製生成物を得た。
【００８２】
方法Ｄ：
ヒドロキシアミン（またはメトキシアミン）塩酸塩（１０当量）および酢酸ナトリウム（１０当量）の混合物をメタノールに溶解し、５分後に濾過した。得られる溶液を、メタノール中のケトン（１．０当量）およびモレキュラーシーブ（４Å）混合物に加えた。混合物を７５〜８０℃で４時間〜２日間撹拌した。その後、有機物をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮して粗製生成物を得た。
【００８３】
スキーム２：スピロ類似体の主要な２つの修飾：１’−カルボニル基または５−ヒドロキシ基の修飾
【化１４】
Figure 2004515485
【００８４】
ジメトキシケトン１ａはさらに、スキーム２に示されるように、１’−カルボニル官能基の反応ならび５−ヒドロキシ基のＯ−アルキル化のための既知の方法を用いることにより修飾され得る。工程Ｉでは、脱メチル化は方法Ｃに従って行い、ジヒドロキシケトン６を与える。化合物６は、工程ＩＩでグリニャール試薬で処理されて、対応するアルコール７を生成する。アルコールは、いくつかの場合のみ、スクリーニングおよび特性決定するために単離された。多くの場合、アルコール７は直ちに、工程ＩＩＩに示されるように酸触媒による脱水によりオレフィン８に変換された。工程ＩＶで、二重結合は触媒水素化により還元されて９を与える。選択的モノ−脱メチル化は、工程Ｖに示されるように、ＢＢｒ３を用いて反応温度を−２３℃より低温に制御することにより行うことができ、得られるフリーフェノール１０は、工程ＶＩでアルキル化されてアミノアルコキシ誘導体１１を与えた。工程ＶＩＩで、標準的な条件（方法Ｃ）により脱メチル化がもう一方のメトキシ基で行われ、フェノール１２を得る。最終工程で、１２のカルボニル官能基が方法Ｅと同様な方法で修飾される。
【００８５】
スキーム２の工程ＩＩおよびＩＩＩ（方法Ｅ）、工程ＩＶ（方法Ｆ）、工程Ｖ（方法Ｇ）、工程ＶＩ（方法Ｈ）、ならびに工程ＶＩＩＩ（方法Ｉ）の代表的なプロトコルは以下のとおりである：
【００８６】
方法Ｅ：
冷却（ドライアイス／アセトン浴）したケトン（１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液に、撹拌しながら、調製したての（または市販の）グリニャール試薬（過剰、少なくとも３当量）の無水ＴＨＦ溶液を加えた。さらに、混合物を、室温で一晩放置した。アルコールが目的物である場合、０℃で飽和塩化アンモニウム（水溶液）でクエンチする。オレフィンが目的物である場合、１０％ＨＣｌを加え、混合物を室温で指示された時間撹拌する。その後、有機物質をＥｔＯＡｃで抽出した。この溶液を、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮して粗製生成物を得た。
【００８７】
方法Ｆ：
ＥｔＯＡｃ中のオレフィン（１．０当量）と触媒量のＰｔＯ２との混合物を、風船からの水素雰囲気下で、室温で指示された時間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）濾過により除去し、濾液を濃縮して粗製生成物を得た。代替法として、いくつかの実施例において、方法Ｋもまたオレフィンの還元に使用される。
【００８８】
方法Ｇ：
冷却（ドライアイス／アセトン浴）かつ撹拌したアリールメチルエーテル（１．０当量）の乾燥ＤＣＭ溶液に、ＢＢｒ３（１．０ＭのＤＣＭ溶液）を加えた。次いで、混合物を、氷水でクエンチするまでの指示された時間−２３℃で放置した。次いで、有機物質をＥｔＯＡｃで抽出した。この溶液を、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮して粗製生成物を得た。
【００８９】
方法Ｈ：
アセトニトリル中のフェノール（１．０当量）、Ｎ−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩（４．０当量）および炭酸カリウム（４．０当量）の混合物を、１日間、還流下で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機相を乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得た。
【００９０】
方法Ｉ：
調製したてのグリニャール試薬（過剰、上限１０当量）の冷却（ドライアイス／アセトン浴）した無水ＴＨＦ溶液に、撹拌しながら、ケトン（１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液を加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。１０％ＨＣｌを加えて２時間撹拌した後、反応混合物を、最初にｐＨ＝８になるまで重炭酸ナトリウムで処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮して粗製生成物を得た。
【００９１】
スキーム３の工程Ｉで、８ａの２つのヒドロキシル基を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランで処理することにより保護してシリルエーテル１４を得る。ベンジルオキシ保護基の脱保護および二重結合の還元の両方が、パラジウム触媒水素化により達成されて、工程ＩＩでモノフェノール１５を、および工程Ｖでトリオール１８を与える。工程ＩＩＩでＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応が行われて、アミノエチルオキシ化合物１６を得る。工程ＩＶに示されるように、シリル保護基の除去により合成が完了して、最終生成物１７を与える。
【００９２】
スキーム３：１’−ベンジリデン誘導体８ａのさらなる修飾。
【化１５】
Figure 2004515485
工程Ｉ
【００９３】
スキーム３の工程Ｉ（方法Ｊ）、工程ＩＩおよびＶ（方法Ｋ）、工程ＩＩＩ（方法Ｌ）ならびに工程ＩＶ（方法Ｍ）の代表的なプロトコルは以下のとおりである。
【００９４】
方法Ｊ：
ＤＭＦ中のジヒドロキシ基質（１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．２当量）、およびイミダゾール（４．０当量）の混合物を、所与の温度で指示された時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加えた後、有機相を水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濃縮して粗製生成物を得た。
【００９５】方法Ｋ：
基質（１．０当量）および触媒量の、１０％のパラジウム−カーボンのエタノールまたはメタノール溶液を入れたフラスコを、脱気および水素での充填を３回繰り返し、室温かつ常圧で、指示された時間、混合物を撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のショートプラグに通して濾過することによりワークアップし、続いて濾液を減圧濃縮して粗製生成物を得た。
【００９６】
方法Ｌ：
冷却（ドライアイス／ＣＣｌ４浴）かつ撹拌した、フェノール基質（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（８．２当量）、およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン（８．２当量）のＤＣＭ溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（８．０当量）のＤＣＭ溶液を加えた。次いで、混合物を一晩０〜４℃で放置し、それから飽和塩化アンモニウム（水溶液）でクエンチした。次いで、有機物質をジエチルエーテルで抽出した。この溶液を、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮して粗製生成物を得た。
【００９７】
方法Ｍ：
撹拌したシリルエーテル（１当量）のＴＨＦ溶液に、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を、その温度で１日撹拌してから、飽和塩化アンモニウム（水溶液）でクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、減圧濃縮して粗製生成物を得た。
【００９８】
以下の実施例は、本発明の好適な実施形態を示すが、制限ではない。実施例１〜８、１５〜１７、２１、２２、、３３〜３７、３９〜４３、４７、および４８は、比較実施例であり、本願特許請求の範囲の範囲外にある。
【００９９】
実施例１：５’−ヒドロキシ−１，３，３’−トリヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１’−オン。
【化１６】
Figure 2004515485
【０１００】
工程１．５−メトキシ−インダノン−１（３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｏ−キシレンジブロミド（５．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（４．４９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、ベンゼン中、一晩加熱還流させた。反応混合物を１０％塩酸で処理し、ベンゼン相を分離して水および食塩水で洗った。有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１／８）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して５’−メトキシ−１，３，３’−トリヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１’−オンを得て、これをメタノールからの再結晶により精製して白色結晶を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｄｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，２Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：２６４．１９。
工程２．上記化合物（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン混合物に、−７８℃で、４ｍＬの三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下にて室温で４日間撹拌し、次いで氷水で処理した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１／３）で溶出させて精製した。合わせた純粋な画分を濃縮し、メタノールおよび石油エーテルから再結晶して、５’−ヒドロキシ−１，３，３’−トリヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１’−オンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ９．３９（ｓ，ＯＨ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．９６〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｄ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｄ，２Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：２４９．９９。
【０１０１】
実施例２：５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化１７】
Figure 2004515485
【０１０２】
工程１．７ｍＬのトリフルオロ酢酸中の、５’−メトキシ−１，３，３’−トリヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１’−オン（５２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（５８１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４日間撹拌した。減圧下で、ＴＦＡを留去した。得られる油状物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分配し、有機相を、食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでベンゼン／ヘプタン（３／７）で溶出させて精製し、白色固体を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５〜７．１４（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：２５０．０２。
【０１０３】
工程２．上記固体のうち、３２５ｍｇをジクロロメタンに溶解し、−７８℃で４ｍＬの三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）で処理した。混合物を、窒素雰囲気下にて室温で１０時間撹拌し、次いで氷水で処理した。有機相を、食塩水で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ベンゼン中５％酢酸エチルで溶出させた。純粋な画分をプールし、濃縮して、５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２６〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，ＯＨ）、２．９９（ｓ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：２３６．１４。
【０１０４】
実施例３：５，５’−ジメトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン。
【化１８】
Figure 2004515485
【０１０５】
２００ｍＬのベンゼン中の５−メトキシ−インダノン−１（４．９５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）および１，２−ビス［ブロモメチル］−４−メトキシベンゼン［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １１６， １０５９３−６０ （１９９４）； ＵＳＰ ４２１０７４９］（９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（７．５６ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物は発熱し、加熱することなく還流した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した。有機相を、１０％塩酸および食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル１：８〜１：４で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して５，５’−ジメトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、６．８７〜６．７０（ｍ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，２Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：２９４．０。
【０１０６】
実施例４：５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン。
【化１９】
Figure 2004515485
【０１０７】
ジクロロメタン中の５，５’−ジメトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（８８３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で、５ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体を加えた。混合物を、室温で２日間撹拌し、次いで氷水と大量の酢酸エチルとが入ったビーカーに注いだ。有機相を、食塩水で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／軽石油エーテル（１／４）で溶出させた。純粋な画分をプールし、濃縮して、５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６０（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．８７〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｄｄ，２Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：４１０．６（ＴＭＳＣｌシリル化）。
【０１０８】
実施例５：５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化２０】
Figure 2004515485
【０１０９】
５，５’−ジメトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（２６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２５７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、５ｍＬのＴＦＡ中、室温で４日間撹拌した。減圧下にて、ＴＦＡを留去した。得られる油状物を、クロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで分配し、有機相を、食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでベンゼン／ヘプタン（３／７）で溶出させて精製し、トリエチルシランを含む油状物３８０ｍｇを得た。上記油状生成物の半分のジクロロメタン溶液を、−７８℃で、４ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体で処理した。混合物を、室温で２日間撹拌し、次いで氷水と大量の酢酸エチルとが入ったビーカーに注いだ。有機相を、食塩水で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／軽石油エーテル（１／４）で溶出させた。純粋な画分をプールし、濃縮して、５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．０１（ｓ，２ＯＨ）、６．９６（ｄ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、６．６１（ｑ，２Ｈ）２．８３（ｓ、４Ｈ）、２．８０（ｓ，４Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：３９６．４（ＴＭＳＣｌシリル化）。
【０１１０】
実施例６：４−ブロモ−５−メトキシ−５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン；および４−ブロモ−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン。
【化２１】
Figure 2004515485
【０１１１】
工程１．２０ｍＬのベンゼン中の、５−メトキシ−４−ブロモ−インダノン−１（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および１，２−ビス［ブロモメチル］−４−メトキシベンゼン（１．２２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（９８８ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、一晩加熱還流し、次いで水と酢酸エチルとで分配した。有機相を、１０％塩酸および食塩水で洗い、、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１／８）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、４−ブロモ−５，５’−ジメトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｄｄ，２Ｈ）。
【０１１２】
工程２．上記化合物（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の５０ｍＬジクロロメタン混合物に、０℃で、９ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体を加えた。混合物を、室温で４日間撹拌し、次いで氷水と酢酸エチルとで処理した。有機相を、食塩水で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル１：４〜１：１で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、モノ脱メチル化体４−ブロモ−５−メトキシ−５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンおよび４−ブロモ−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。
４−ブロモ−５−メトキシ−５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン：１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．１４（ｓ，ＯＨ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｄｄ，２Ｈ）。
４−ブロモ−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン：１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ９．９７（ｓ，ＯＨ）、８．１４（ｓ，ＯＨ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｄｄ，２Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：４８９．１７、４９１．１７（ＴＭＳＣｌシリル化）。
【０１１３】
実施例７：４−ブロモ−５，５’−ジヒドロキシ−ｌ，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化２２】
Figure 2004515485
【０１１４】
４−ブロモ−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、６ｍＬのＴＦＡ中、室温で２日間撹拌した。減圧下にて、ＴＦＡを留去した。得られる油状物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分配し、有機相を、食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１／４）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、４−ブロモ−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．５７（ｓ，ＯＨ）、８．０９（ｓ，ＯＨ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，４Ｈ）、２．８６（ｄ，４Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：４７４．２（ＴＭＳＣｌシリル化）。
【０１１５】
実施例８：５，５’−ジヒドロキシ−４−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン。
【化２３】
Figure 2004515485
【０１１６】
工程１．６ｍＬの１，３−ジオキサン中の、５−メトキシ−４−ブロモ−インダノン−１（２４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（２１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて９８℃で一晩撹拌した。反応は完了はしなかった。トリフェニルアルシン（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ），ＬｉＣｌ（１２４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、および２ｍＬのＤＭＦを反応混合物に加え、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。触媒を濾過（セライト）により除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１／４）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、５−メトキシ−４−メチル−インダノン−１を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．９８〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＣＧ−ＭＳ：１７６．３。
【０１１７】
工程２．２０ｍＬのベンゼン中の、５−メトキシ−４−メチル−インダノン−１（１３８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１，２−ビス［ブロモメチル］−４−メトキシベンゼン（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（１９２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０４℃で一晩加熱し、次いで１０％ＨＣｌと酢酸エチルとで分配した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでベンゼン中５％の酢酸エチルで溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、５，５’−ジメトキシ−４−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
工程３．１０ｍＬの１ＤＭＦ中の、４−ブロモ−５，５’−ジヒドロキシ−ｌ，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．８５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（３２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（４６７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、および０．５ｍＬのトリエチルアミンの混合物を、封管中にて１００℃で一晩撹拌した。触媒を濾過（セライト）により除去し、濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１／４）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、５，５’−ジヒドロキシ−４−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．７４〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：２８１．０。
【０１１９】
実施例９：アンチ−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−（Ｎ−メチルオキシム）；およびシン−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−（Ｎ−メチルオキシム）。
【化２４】
Figure 2004515485
【０１２０】
メトキシアミン塩酸塩（４１８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を５ｍＬのメタノールに溶解し、５分後に濾過した。得られる溶液を、７ｍＬのメタノール中の５，５’−ジヒドロキシ−ｌ，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５００ｍｇのモレキュラーシーブ（４Å）混合物に加えた。反応混合物を、８０℃で４時間撹拌し、次いで減圧濃縮してメタノールを留去した。残渣を水と酢酸エチルとで分配した。有機相を、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのショートカラムに通し、酢酸エチル／軽石油エーテル（１／１）で溶出させた。純粋な画分をプールし、濃縮して生成物を得た。アンチ−異性体をメタノールからの再結晶により精製し、シン−異性体を母液から単離した。
アンチ−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−（Ｎ−メチルオキシム）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．０１（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．７６〜６．５２（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、２．８４〜２．７２（ｍ，２Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：２９５．１。
シン−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−（Ｎメチルオキシム）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４７（ｄ，１Ｈ）、６．９９〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．５６（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．２７〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．７１〜２．６１（ｍ、２Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：２９５．１。
【０１２１】
実施例１０：５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−オキシム；および５’−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−オキシム。
【化２５】
Figure 2004515485
【０１２２】
工程１．ヒドロキシアミン塩酸塩（６９５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を２０ｍＬのメタノールに溶解し、２分後に濾過した。得られる透明な溶液を、１０ｍＬのメタノール中の５，５’−ジメトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１ｇのモレキュラーシーブ（４Å）混合物に加えた。反応混合物を封管中にて７５℃で２日間加熱し、次いで減圧濃縮してメタノールを留去した。残渣を水と酢酸エチルとで分配した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムから酢酸エチル／トルエン（５／９５）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、５，５’−ジメトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−オキシムを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２３〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．６７（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３８〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，２Ｈ）、２．９１〜２．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０１２３】
工程２．上記化合物（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の３ｍＬのジクロロメタン混合物に、０℃で、１．２ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体を加えた。混合物を室温で７時間撹拌し、次いで氷水と酢酸エチルとで処理した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１：１）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮してモノ脱メチル化体５’−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−オキシムおよび５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−オキシムを得た。
５’−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−オキシム。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．８６〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．６３〜６．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．３８〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、２．８２〜２．７３（ｍ，２Ｈ）。
５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−オキシム。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２７〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．７０〜６．５４（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｔ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．８３〜２．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１２４】
実施例１１：５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−メチリデン。
【化２６】
Figure 2004515485
【０１２５】
５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（１００ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、−７０℃で、メチルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中３．０Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１０％ＨＣｌで処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（３／７）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−メチリデンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．４５（ｓ，ＯＨ）８．０８（ｓ、ＯＨ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７６〜６．６０（ｍ，４Ｈ）、５．２４（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、３．１２〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、２．８９〜２．８０（ｍ，２Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：２６４．３。
【０１２６】
実施例１２：５，５’−ジヒドロキシ−１−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化２７】
Figure 2004515485
７ｍＬの酢酸エチル中の５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−メチリデン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（２０ｍｇ）の混合物を、常圧下で、一晩撹拌して水素化した。触媒を濾過（セライト）により除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１／４）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮した。得られる油状生成物を、エーテルおよび石油エーテルから再結晶して５，５’−ジヒドロキシ−１−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．０１（ｓ，ＯＨ）、７．９９（ｓ，ＯＨ）、７．０２〜６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．７５〜６．５３（ｍ，４Ｈ）、３．０１〜２．４２（ｍ，７Ｈ）、１．１１（ｄ，３Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：２６６．６。
【０１２７】
実施例１３：１−ブチル−５，５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化２８】
Figure 2004515485
【０１２８】
工程１．５，５’−ジメトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液に、−７０℃で、０．５５ｍＬのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１０％ＨＣｌで処理した。０．５時間撹拌後、反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。得られる油状物とＰｔＯ２（１０ｍｇ）の混合物を、１０ｍＬの酢酸エチル中、風船からの水素下で、３日間撹拌した。触媒を濾過（セライト）により除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１／８）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、１−ブチル−５，５’−ジメトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１３〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．７９〜６．６４（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄｄ，１Ｈ）、２．９４〜２．６３（ｍ，６Ｈ）、１．６９〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：３３６．３。
【０１２９】
工程２．５ｍＬのジクロロメタン中の上記化合物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、氷水と酢酸エチルとで分配した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１：４〜１：２）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、２４ｍｇ（６６％）の１−ブチル−５，５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ９．３９（ｓ，ＯＨ）、８．００（ｓ，ＯＨ）、７．２３〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７９〜６．５４（ｍ，４Ｈ）、３．０５〜２．５１（ｍ，７Ｈ）、１．７１〜１．２０（ｍ，６Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：４５２．４（ＴＭＳＣｌシリル化）。
【０１３０】
実施例１４：５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）；６−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）；Ｚ−５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）；およびＺ−５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化２９】
Figure 2004515485
【０１３１】
工程１．５−メトキシ−５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン。５，５−ジメトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（１．０３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのジクロロメタン溶液に、窒素雰囲気下にて−７８℃で、３．５ｍＬの三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を滴下した。混合物を−２３℃で２日間放置した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分配し、次いで有機相を、食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出させて精製し、５−メトキシ−５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．１０（ｓ，ＯＨ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．０６〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．７５〜６．６４（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｄｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：２８０．６、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２７９．１。
６−メトキシ−５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（６０％）。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．１２（ｓ，ＯＨ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．７０〜６．６６（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｔ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｄｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：２８０．６、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２７９．１。
【０１３２】
工程２．
１００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の、５−メトキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン。５−メトキシ−５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩（１．５８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．１８１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｋ２ＣＯ３を濾過により除去し、大量のＥｔＯＡｃですすいだ。有機相を水で洗い、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでジエチルエーテル＋２％のトリエチルアミンで溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、減圧濃縮して、５−メトキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ内オキサレート）：δ７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０４〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．９１〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、３．３７〜３．１３（ｍ，６Ｈ）、２．９８〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７４〜１．５９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３９２．２。
６−メトキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２７〜６．９４（ｍ，４Ｈ）、６．７０〜６．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｄｄ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ）、２．７６〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、１．７１〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３９２．２。
【０１３３】
工程３．
５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン。５−メトキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（５３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、室温で窒素雰囲気下にて、０．５ｍＬのＢＦ３・Ｓ（ＣＨ３）２を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、ＴＬＣで追跡した。１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９０：１０：１）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ，ＯＨ）、７．２８〜６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．７５〜６．５３（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７４〜２．５４（ｍ，６Ｈ）、１．７４〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３７８．１、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３７６．３。
６−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（９１％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８８（ｓ，ＯＨ）、７．２８〜６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．６８〜６．５３（ｍ，２Ｈ）、４．１２〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｄｄ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）、２．７４〜２．５４（ｍ，６Ｈ）、１．７４〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３７８．４、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３７６．３。
【０１３４】
工程４．
５−ヒドロキシ−５−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。削り状マグネシウム（６４ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）をフレーム乾燥した（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ）フラスコ中に置き、ヨウ素の小結晶で活性化した。１ｍＬの乾燥ＴＨＦを加え、続いて４−メトキシベンジルクロリド（４１３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の４ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液をゆっくりと加えた。２時間撹拌後、５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の５ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下にて−７０℃でフラスコに加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１０％ＨＣｌで処理した。２時間撹拌後、反応混合物を、最初に重炭酸ナトリウムでｐＨ＝８まで処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃで、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５：９５）＋２％トリエチルアミンで溶出させて精製した。得られる粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ（シリカカラム、ＥｔＯＡｃ中２％Ｅｔ３Ｎ）でさらに精製した。純粋な画分をプールし、濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルに溶解し、次いでシュウ酸の純粋なエーテル溶液で処理して、シュウ酸Ｚ−５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−ｌ−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−ｌ，ｌ’，３，３’−テトラヒドロ−２，２−スピロビ（２Ｈ−インデン）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６内のフリー塩基）：δ７．２２（ｄｄ，２Ｈ）、７．１２〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄｄ，２Ｈ）、６．８３〜６．６８（ｍ，３Ｈ）、６．４９〜６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．５１〜２．４２（ｍ，４Ｈ）、１．５８〜１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．４６〜１．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：４８２．２、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：４８０．１。
６−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
Ｚ−６−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（１６％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ内のフリー塩基）：δ７．１５（ｓ，ＯＨ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．０６〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、６．７０〜６．５７（ｍ，４Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２３〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．５２〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、１．６４〜１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．３７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：４８２．２、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：４８０．１。
【０１３５】
Ｅ−６−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（８．５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ内のオキサレート）：δ７．１４（ｄ，２Ｈ）、７．０６〜６．８９（ｍ，４Ｈ）、６．７４〜６．５９（ｍ，５Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｄｄ，２Ｈ）、３．３３〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８０〜２．４８（ｍ，６Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：４８２．２、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：４８０．４。
【０１３６】
Ｚ−５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（１．６％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ内のオキサレート）：δ７．２２〜６．５５（ｍ，１０Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、４．３３〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．４３（ｍ，６Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６５〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：４８２．５、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：４８０．１。
【０１３７】
工程５．
Ｚ−５−メトキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。削り状マグネシウム（９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をフレーム乾燥したフラスコ中に置き、ヨウ素の小結晶で活性化した。２ｍＬの乾燥ジエチルエーテルを加え、続いて３−メトキシベンジルクロリド（３１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の５ｍＬの乾燥ジエチルエーテル溶液をゆっくりと加えた。３時間撹拌後、５−メトキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液を、窒素雰囲気下にて０℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１０％Ｈ２ＳＯ４（水溶液）で処理した。２時間撹拌後、反応混合物を最初にＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、最初にＥｔＯＡｃで、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９０：１０：１）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮した。得られる粗製生成物を、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、Ｚ−５−メトキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２２〜６．８０（ｍ，１０Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：４９６．６。
【０１３８】
工程６．
Ｚ−６−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。Ｚ−５−メトキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、窒素雰囲気下にて０℃で、０．６ｍＬのＢＦ３・Ｓ（ＣＨ３）２を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、ＴＬＣでモニターした。５％のＮａ２ＣＯ３（水溶液）を加え、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９０：１０：１）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、７ｍｇ（３０％）の５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５〜６．４０（ｍ，１１Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：４６８．４、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：４６６．３。
【０１３９】
実施例１５：５’−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン。
【化３０】
Figure 2004515485
【０１４０】
工程１．１５０ｍＬのベンゼン中の、５−メトキシ−３−メチル−インダノン−１［Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ７４、１５０−３（１９５４）］（５２８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および１，２−ビス［ブロモメチル］−４−メトキシベンゼン（８８２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（１．０ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いで４時間４０〜４５℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、５×５０ｍＬの水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーでヘプタン／酢酸エチル（８：３）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、５，５’−ジメトキシ−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（１Ｈ，ｄ）、７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．８８（２Ｈ，ｍ）、６．７２（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｍ）、３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｑ）、２．７５（１Ｈ，ｑ）、１．３０（３Ｈ，ｄ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３０９．１。
【０１４１】
工程２．５，５’−ジメトキシ−３−メチル−１，ｌ’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（１３１ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、２ｍＬの三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を加えた。反応混合物を、０℃で４時間撹拌し、次いで酢酸エチルでクエンチした。有機層を、５×５ｍＬの食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘプタン／酢酸エチル＝６：４）で精製して、５’−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（１Ｈ，ｄ）、７．０５（１Ｈ，ｔ）、６．９２（２Ｈ，ｍ）、６．５（２Ｈ，ｔ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｍ）、２．８９（１Ｈ，ｄｄ）、２．７２（１Ｈ，ｄｄ）、１．２０（３Ｈ，ｄｄ）。
【０１４２】
実施例１６：５，５’−ジヒドロキシ−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン。
【化３１】
Figure 2004515485
【０１４３】
５，５’−ジメトキシ−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（４４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのジクロロメタン溶液に、０℃で、４ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体（３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で４時間撹拌した。その後、冷浴をはずして反応混合物を室温で７２時間撹拌した。０℃で２０ｍＬの酢酸エチルを滴下して、反応をクエンチした。有機層を、３×２０ｍＬの塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、５，５’−ジヒドロキシ−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ９．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．００（２Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ）、６．７０（１Ｈ，ｄ）、６．６０（１Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｍ）、１．１５（３Ｈ，ｄ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：２８０．９、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２７９．１。
【０１４４】
実施例１７：１，５，５’−トリヒドロキシ−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化３２】
Figure 2004515485
【０１４５】
０℃で、ＬｉＡｌＨ４（７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁させた。３６ｍｇの５，５’−ジヒドロキシ−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解して、フラスコにゆっくりと加えた。反応温度を１時間０℃で、次いでさらに１時間室温で保った。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と２０ｍＬの酢酸エチルとで分配した。有機層を、３×２０ｍＬの食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ、ヘプタン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、１，５，５’−トリヒドロキシ−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ７．１４（１Ｈ，ｄ）、６．９４（１Ｈ，ｍ）、６．６５（４Ｈ，ｍ）、４．７０（１Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｍ）、１．１２（３Ｈ，ｄ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２８１．２。
【０１４６】
実施例１８：５，５’−ジヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化３３】
Figure 2004515485
【０１４７】
工程１．１００ｍｇの５，５’−ジヒドロキシ−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（０．３５７ｍｍｏｌ）を、０℃で５ｍＬの無水ＴＨＦおよび５ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、２ｍＬのＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２０％）をこの溶液に滴下した。その後、氷浴をはずして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１０％Ｈ２ＳＯ４でクエンチし、続いて酢酸エチルを加えた。有機相を、３×１５ｍＬの食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘプタン／酢酸エチル＝６：４）で精製して、５，５’−ジヒドロキシ−１−メチリデン−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ）、７．００（１Ｈ，ｍ）、６．６７（４Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｍ）、２．８５（５Ｈ，ｍ）、１．１２（３Ｈ，ｄ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：２７９．１、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２７７．０。
【０１４８】
工程２．５，５’−ジヒドロキシ−１−メチリデン−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（４０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および１５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物を、７ｍＬのエタノール中、室温で一晩、常圧下で水素添加した。触媒を濾過（セライト）により除去し、濾液を乾固するまでエバポレートした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘプタン／酢酸エチル＝６：４）で精製して、５，５’−ジヒドロキシ−１，３−ジメチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ７．９９（１Ｈ．ｄ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．６７（４Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｄ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．５２（２Ｈ，ｄ）、１．０８（３Ｈ，ｄ）、１．０２（３Ｈ，ｄ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２７９．１。
【０１４９】
実施例１９：５，５’−ジヒドロキシ−１−エチル−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化３４】
Figure 2004515485
【０１５０】
工程１．１００ｍｇの５，５’−ジヒドロキシ−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（０．３５７ｍｍｏｌ）を、０℃で５ｍＬの無水ＴＨＦおよび５ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、１ｍＬのＣＨ３ＣＨ２ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ）をこの溶液に滴下した。滴下終了後、氷浴をはずして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を１０％Ｈ２ＳＯ４でクエンチし、続いて酢酸エチルを加えた。有機相を、３×１５ｍＬの食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘプタン／酢酸エチル＝６：４）で精製して、５，５’−ジヒドロキシ−１−エチリデン−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｄ）、６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．６５（４Ｈ，ｍ）、５．２２（１Ｈ，ｑ）、２．８６（５Ｈ，ｍ）、１．８５（３Ｈ，ｄ）、１．１２（３Ｈ，ｄ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：２９３．２、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２９０．８。
【０１５１】
工程２．７ｍＬのエタノール中の、５，５’−ジヒドロキシ−１−エチリデン−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２、２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（３７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および１５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物を、室温で一晩、常圧下で水素添加した。触媒を濾過（セライト）により除去し、濾液を乾固するまでエバポレートした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘプタン／酢酸エチル＝６：４）で精製して、１７ｍｇ（４５．５％）の５，５’−ヒドロキシ−１−エチル−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ７．９６（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．６４（４Ｈ，ｍ）、２．６８（６Ｈ，ｍ）１．１０（８Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２９３．２。
【０１５２】
実施例２０：５，５’−ジヒドロキシ−１−プロピル−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化３５】
Figure 2004515485
【０１５３】
工程１．５６ｍｇの５，５’−ジヒドロキシ−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（０．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解して、０℃で１ｍＬのＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中２Ｍ）をこの溶液に滴下した。３０分撹拌後、氷浴をはずして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１０％Ｈ２ＳＯ４で処理し、０．５時間撹拌し、続いて酢酸エチルを加えた。有機相を３×１０ｍＬの食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘプタン／酢酸エチル＝２：１）で精製して、５，５’−ジヒドロキシ−１−プロピリデン−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（１Ｈ，ｄ）、７．００（１Ｈ，ｍ）、６．６５（４Ｈ，ｍ）、５．１８（１Ｈ，ｔ）、５．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．９５（４Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）、１．１２（３Ｈ，ｄ）、１．００（３Ｈ，ｔ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３０７．３、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３０５．２。
【０１５４】
工程２．５ｍＬのエタノール中の、５，５’−ジヒドロキシ−１−プロピリデン−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物を、室温で３０時間、常圧下で水素添加した。触媒を濾過（セライト）により除去し、濾液を乾固するまでエバポレートした。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ヘプタン／酢酸エチル＝６：４）で精製して、５，５’−ジヒドロキシ−１−プロピル−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０２（２Ｈ，ｍ）、６．６０（４Ｈ，ｍ）、４．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．８５（６Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ｍ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）、１．１０（３Ｈ，ｄ）、０．９０（３Ｈ，ｔ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３０９．４、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３０７．３。
【０１５５】
実施例２１：６’−ヒドロキシ−１，３，３’−トリヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１’−オン。
【化３６】
Figure 2004515485
【０１５６】
工程１．ｏ−キシレンジブロミド（１０．５６ｇ、４０ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−１−インダノン（３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのベンゼン溶液を、室温で、カリウムｔ−ブトキシド（６．７５ｇ、６０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）懸濁液に滴下した。窒素雰囲気下、室温で２４時間混合物を撹拌した。反応が完了するまでＴＬＣ（５：９５のＥｔＯＡｃ：ベンゼン）でモニターした。反応混合物を、１０％ＨＣｌで処理し、水、食塩水で洗い、有機相を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶出させて精製し、６’−メトキシ −１，３，３’−トリヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１’−オンを得た。
【０１５７】
工程２．６’−メトキシ−１，３，３’−トリヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１’−オン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１４ｍＬのジクロロメタン溶液に、０℃で、６．５ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体を加えた。窒素雰囲気下にて、室温で２４時間混合物を撹拌した。反応が完了するまでＴＬＣ（１：８のＥｔＯＡｃ：ｐ−エーテル）でモニターした。反応混合物を水、食塩水で洗い、有機相を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１：８）で溶出させて精製し、６’−ヒドロキシ−１，３，３’−トリヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１’−オンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ２．８５（ｄ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，２Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ，６Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ−Ｑ：２５０．２。
【０１５８】
実施例２２：６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン。
【化３７】
Figure 2004515485
【０１５９】
工程１．１，２−ビス［ブロモメチル］−４−メトキシベンゼン（３．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−１−インダノン（１．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのベンゼン溶液を、室温で、カリウムｔ−ブトキシド（２．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのベンゼン懸濁液に滴下した。混合物を８５℃で２４時間撹拌した。反応が完了するまでＴＬＣ（１：３のＥｔＯＡｃ：ｐ−エーテル）でモニターした。反応混合物を、１０％ＨＣｌで処理し、水、食塩水で洗い、有機相を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１：８）で溶出させて精製し、６，５’−ジメトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３６〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．７９〜６．６７（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｄｄ，２Ｈ）。
【０１６０】
工程２．６，５’−ジメトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン溶液に、６．５ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体を滴下した。窒素雰囲気下にて２４時間混合物を撹拌した。反応が完了するまでＴＬＣ（１：８のＥｔＯＡｃ：ｐ−エーテル）でモニターした。反応混合物を水、食塩水で洗い、有機相を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶出させて精製し、６，５’−ジヒドロキシ−１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｄｄ，１Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、２．７６（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ：２６５．０。
【０１６１】
実施例２３：６，５’−ジヒドロキシ−１−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化３８】
Figure 2004515485
【０１６２】
工程１．６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、−７０℃でメチルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中３．０Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１０％ＨＣｌで処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルの勾配クロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（３／７）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−メチリデンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．０７〜６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、３．１２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．８１（ｍ，４Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：４０８．０４（ＴＭＳＣｌシリル化）。
【０１６３】
工程２．５ｍＬの酢酸エチル中の、６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−メチリデン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（１０ｍｇ）の混合物を、風船からの水素雰囲気下にて、室温で一晩撹拌した。触媒を濾過（セライト）により除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１／２）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、６，５’−ジヒドロキシ−１−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，２Ｈ）、６．６７（ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、３．００〜２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．５３〜２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：４１０．１５（ＴＭＳＣｌシリル化）。
【０１６４】
実施例２４：６，５’−ジヒドロキシ−１−エチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化３９】
Figure 2004515485
【０１６５】
工程１．６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（２００ｍｇ、０，７６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、−７０℃で、エチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣の１／３を分取ＨＰＬＣ分離（Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル）にかけて、１，６，５’−トリヒドロキシ−１−エチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）異性体Ａおよび１，６，５’−トリヒドロキシ−１−エチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）異性体Ｂを得た。異性体Ａ：１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：ａ６．９６〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．７２〜６．６１（ｍ，２Ｈ）、６．６０〜６．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．１８〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。異性体Ｂ：１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ６．９７（ｄｄ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６２〜６．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｄ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，２Ｈ）、２．１７（ｄ，１Ｈ）、１．８８〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｔ，３Ｈ）。
【０１６６】
工程２．ラセミの１，６，５’−トリヒドロキシ−１−エチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を、室温で０．５時間、１０％ＨＣｌとともに撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１／２）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−エチリデンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．１３、７．９４（ｓ，２ＯＨ）、７．１４〜６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．７３〜６．５４（ｍ，３Ｈ）、６．０９〜５．４７（ｍ，１Ｈ）、３．００〜２．７４（ｍ，６Ｈ）、１．９５〜１．７０（ｍ，３Ｈ）。
【０１６７】
工程３．６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−エチレン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（１０ｍｇ）の混合物を、５ｍＬの酢酸エチル中、風船からの水素下にて、室温で一晩撹拌した。触媒を濾過（セライト）により除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルの勾配クロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１：３〜１：１）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、６，５’−ジヒドロキシ−１−エチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９８〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．６８〜６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．５８〜６．４９（ｍ，３Ｈ）、３．０４〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．５４（ｍ，６Ｈ）、１．７７〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４９〜１．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、０．９９〜０．９１（ｍ，３Ｈ）。
【０１６８】
実施例２５：６，５’−ジヒドロキシ−１−ブチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化４０】
Figure 2004515485
【０１６９】
工程１．６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、−７０℃で、ブチルリチウム（ヘプタン中２．５Ｍ、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣の半分を、分取ＨＰＬＣ分離（ＳｉＯ２，ヘプタン中２％酢酸エチル）にかけて、１，６，５’−トリヒドロキシ−１−ブチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）異性体Ａおよび１，６，５’−トリヒドロキシ−１−ブチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）異性体Ｂを得た。異性体−Ａ：１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．０７〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．７０〜６．５２（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，１Ｈ）、２．７１〜２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｄ，１Ｈ）、１．７６〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．１５（ｍ，４Ｈ）、０．８９〜０．８０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３２３．０。異性体−Ｂ：１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．０８〜７．８４（二個のブロードピーク，２Ｈ）、７．０３〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．６７〜６．５４（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，１Ｈ）、３．１３（ｄ，１Ｈ）、２．７１〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｄ，１Ｈ）、１．７７〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．１４（ｍ，４Ｈ）、０．９０〜０．８０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３２３．０。
【０１７０】
工程２．上記残渣の残り半分を、酢酸エチル中、１０％ＨＣｌとともに室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１／２）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−ブチリデンを得た。（シス／トランス＝２：１）ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３０５．０。対応するシスおよびトランス異性体を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル＝５０％）で分離して、ｃｉｓ−６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−ブチリデンおよびｔｒａｎｓ−６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−ブチリデンを得た。
Ｃｉｓ−６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−ブチリデン：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０９〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．６６〜６．５３（ｍ，３Ｈ）、５．４２（ｔ，１Ｈ）、３．０５〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．４４〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３０７．３、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３０５．５。Ｔｒａｎｓ−６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−ブチリデン：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９７〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．６９〜６．５７（ｍ，３Ｈ）、５．９１（ｔ，１Ｈ）、３．５１〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．２０〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３０７．３、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３０５．５。
【０１７１】
工程３．３ｍＬの酢酸エチル中の、６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−ブチリデン（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（１０ｍｇ）の混合物を、風船からの水素下にて、室温で１日撹拌した。触媒を濾過（セライト）により除去し、濾液を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ分離（Ｃ８カラム、酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル＝５０％）により精製して、１１ｍｇ（２４％）の６、５’−ジヒドロキシ−１−ブチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）異性体Ａおよび１３ｍｇ（２８％）の６，５’−ジヒドロキシ−１−ブチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）異性体Ｂを得た。異性体−Ａ：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９１（ｔ，２Ｈ）、６．６６〜６．６１（ｍ，２Ｈ）、６．５７〜６．５０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ）、２．８２〜２．５６（ｍ，６Ｈ）、１．６７〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、０．９５〜０．８６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３０９．３、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３０７．６。異性体−Ｂ：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９４（ｔ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．５８〜６．５１（ｍ，３Ｈ）、２．９６（ｄ，１Ｈ）、２．８１〜２．５５（ｍ，６Ｈ）、１．６５〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、０．９４〜０．８６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３０９．３、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３０７．６。
【０１７２】
実施例２６：６，５’−ジヒドロキシ−１−ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化４１】
Figure 2004515485
【０１７３】
６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（１０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、−７０℃で、ベンジルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１日撹拌し、次いで１０％ＨＣｌで処理した。２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＴＢＭＥ／ヘプタン（１／３）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、６，５’−ジヒドロキシ−１−ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３４〜７．１１（ｍ，７Ｈ）、７．０３〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６７〜６．５２（ｍ，３Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、３．２１〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜２．８３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３３９．４。
【０１７４】
実施例２７：６’，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化４２】
Figure 2004515485
【０１７５】
削り状マグネシウム（４８０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）をフレーム乾燥したフラスコ中に置き、ヨウ素の小結晶で活性化した。５ｍＬの乾燥ＴＨＦを加え、続いて４−メトキシベンジルクロリド（３．１３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液をゆっくりと加えた。３時間撹拌後、窒素雰囲気下にて０℃で、６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（１３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液をフラスコに加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１０％ＨＣｌで処理した。１時間還流後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルによる勾配クロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル１：４〜１：２で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。分取ＨＰＬＣ分離（Ｃ８カラム、ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液、勾配）により、対応するＥおよびＺ異性体を得た。Ｚ−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．０９（ｓ，ＯＨ）、８．０７（ｓ，ＯＨ）、７．２３（ｄｄ，２Ｈ）、７．２０〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄｄ，２Ｈ）、６．８２〜６．６３（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜２．６７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３７１．２、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３６９．１。
Ｅ−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．２１（ｓ，ＯＨ）、８．０８（ｓ，ＯＨ）、７．２０〜７．１４（ｍ，３Ｈ）、７．０８〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．７８〜６．６４（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、２．９５〜２．６８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３７１．２、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３６９．１。
【０１７６】
実施例２８：６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化４３】
Figure 2004515485
【０１７７】
６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２溶液を、窒素雰囲気下にて−７０℃で撹拌した。三臭化ホウ素（１ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）をシリンジで溶液に滴下し、反応混合物を一晩−２３℃に保った。次いで、反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとで分配した（３×３０ｍＬ）。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液／ＣＨ３ＣＨ＝７：３）で精製して、Ｚ−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）およびＥ−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。
Ｚ−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１８〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．９１〜６．８２（ｍ，４Ｈ）、６．７８〜６．７１（ｍ，４Ｈ）、３．１８〜２．８８（ｍ，５Ｈ）、２．６１〜２．５１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３５７．１、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３５５．０。
Ｅ−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）：１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．９４〜６．７２（ｍ，８Ｈ）、３．２１〜２．５１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３５７．１、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３５５．３。
【０１７８】
実施例２９：Ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）；およびｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｒ／１’Ｓ，２Ｓ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化４４】
Figure 2004515485
【０１７９】
（Ｚ／Ｅ）−６、５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム−カーボン（５ｍｇ）の１０ｍＬのメタノール溶液を、常圧下にて、室温で２日間撹拌しながら水素添加した。触媒を濾過（セライト）により除去し、濾液を濃縮した。得られる残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム、ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液、勾配）で精製して、Ｒａｃ−（ｌ’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）およびＲａｃ−（１’Ｒ，２Ｒ／１’Ｓ，２Ｓ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。Ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｓ，ＯＨ）、７．８９（ｓ，ＯＨ）、７．０４（ｄｄ，２Ｈ）、６．９５〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６０〜６．５４（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．２４〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，１Ｈ）、３．０５〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８３〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．５１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３７３．０、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３７１．２。
Ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｒ／１’Ｓ，２Ｓ）−６、５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．０６（ｓ，ＯＨ）、７．８９（ｓ，ＯＨ）、７．１１（ｄｄ，２Ｈ）、７．０４〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，２Ｈ）、６．８４〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．６１〜６．５４（ｍ，２Ｈ）、６．１５（ｄ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２４〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．５７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３７３．３、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３７０．６。
【０１８０】
実施例３０：６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１−［４−ベンジルオキシ（ベンジリデン）］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化４５】
Figure 2004515485
【０１８１】
工程１．１０ｍＬのＤＭＦ中の、６，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（７００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８６６ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（７１１ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて室温で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのショートカラムで酢酸エチル／軽石油エーテル（１：１）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２６〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．７０〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，２Ｈ）、２．７８〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｄｄ，１８Ｈ）、０．２０（ｄｄ，１２Ｈ）。
【０１８２】
工程２．２４０ｍｇのマグネシウム（１０ｍｍｏｌ）をフレーム乾燥したフラスコ中に置き、ヨウ素の小結晶で活性化した。窒素雰囲気下にて、４−ベンジルオキシベンジルクロリド（２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１５ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を１時間かけて滴下した。１時間撹拌後、フラスコをー７８℃に冷却し、６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（４９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液をフラスコに加えた。冷浴をはずして、反応混合物を室温で一晩撹拌した。１０ｍＬの１０％ＨＣｌを加えて反応を止め、２時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘプタン（１：１０）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、ＺおよびＥ異性体の混合物を得て、これをＨＰＬＣ（Ｃ８カラム、ＣＨ３ＣＮ）で分離して、Ｚ−６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１−［４−ベンジルオキシ（ベンジリデン）］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）およびＥ−６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１−［４−ベンジルオキシ（ベンジリデン）］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。Ｚ−６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１−［４−ベンジルオキシ（ベンジリデン）］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．４７〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄｄ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、６．７０〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．６６〜６．６２（ｍ，３Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、３．２３〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜２．８６（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．２２（ｓ，６Ｈ）、０．０２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：６７５．７。
【０１８３】
実施例３１：６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ベンジルオキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化４６】
Figure 2004515485
【０１８４】
工程１．削り状マグネシウム（２４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をフレーム乾燥したフラスコ中に置き、ヨウ素の小結晶で活性化した。５ｍＬの乾燥ＴＨＦを加え、続いて４−メトキシベンジルクロリド（２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液をゆっくりと加えた。１時間撹拌後、窒素雰囲気下にて０℃で、６、５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン（２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液をフラスコに加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌで処理した。１時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１：４）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、１９７ｍｇ（４４％）の６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ベンジルオキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ／Ｚ＝１．０：２．６）を得た。分取ＨＰＬＣ分離（Ｃ８カラム、ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液、勾配）により、Ｅ−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ベンジルオキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）およびＺ−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ベンジルオキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。
Ｅ−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ベンジルオキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．１１〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７９〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．７４〜６．５９（ｍ，３Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｄｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：４４７．１、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：４４５．３。Ｚ−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ベンジルオキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．１１（ｓ，ＯＨ）、８．０９（ｓ，ＯＨ）、７．５２〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２７〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０９〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．８５〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７４〜６．６２（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，２Ｈ）、２．９５〜２．６９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：４４７．１、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：４４５．３。
【０１８５】
工程２．（Ｚ／Ｅ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ベンジルオキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム−カーボン（１０ｍｇ）の５ｍＬのメタノール溶液を、常圧下にて、室温で一晩撹拌しながら水素添加した。触媒を濾過（セライト）により除去し、濾液を濃縮した。得られる残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム、ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液、勾配）で精製して、Ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）およびＲａｃ−（１’Ｒ、２Ｒ／１’Ｓ、２Ｓ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。Ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ）−ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）：１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．１７（ｓ，ＯＨ）、８．０６（ｓ，ＯＨ）、７．８９（ｓ，ＯＨ）、６．９７〜６．９１（ｍ，４Ｈ）、６．７４〜６．７０（ｍ，３Ｈ）、６．６０〜６．５５（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｑ，１Ｈ）、３．１４（ｄ，１Ｈ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ）、２．８２〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．５４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３５９．２、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３５７．１。
Ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｒ／１’Ｓ，２Ｓ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）：１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．１７（ｓ，ＯＨ）、８．０５（ｓ，ＯＨ）、７．９０（ｓ，ＯＨ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９７〜６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．７４〜６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．６４〜６．５５（ｍ，３Ｈ）、６．１７（ｄ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，１Ｈ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ）、２．８４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．５３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３５９．２、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３５７．１。
【０１８６】
実施例３２：Ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−［ｐ−（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）；およびｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｒ／１’Ｓ，２Ｓ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−［ｐ−（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）。
【化４７】
Figure 2004515485
【０１８７】
工程１．１０ｍＬのＤＭＦ中の、６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ベンジルオキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（２２４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（１３６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて１３０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水とで分配した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、ショートシリカゲルカラムで酢酸エチル／軽石油エーテル（１：１）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１−（ｐ−ベンジルオキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。
【０１８８】
工程２．３ｍＬのメタノールおよび２ｍＬの酢酸エチル中の、（Ｚ／Ｅ）−６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１−（ｐ−ベンジルオキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（５４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびパラジウム−カーボン（１０％、３０ｍｇ）の混合物を、風船からの水素雰囲気下にて室温で撹拌した。反応は２時間後に完了し、触媒を濾過（セライト）により除去した。濾液を濃縮して、Ｒａｃ−６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０３〜６．８９（ｍ，４Ｈ）、６．７３〜６．６７（ｍ，３Ｈ）、６．６２〜６．５４（ｍ，３Ｈ）、３．１９〜２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．８４〜２．４６（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．１７（ｄ，６Ｈ）、０．０３（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：５８７．５、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：５８５．４。
【０１８９】
工程３．３ｍＬのジクロロメタン中の、Ｒａｃ−６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下にて−２３℃（ドライアイス／ＣＣｌ４）で撹拌した。溶液に、上記温度で、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の２ｍＬのジクロロメタン溶液を加えた。その後、反応混合物を冷蔵庫（０〜４℃）に置き、一晩放置した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、水相からエーテルで抽出した（２×３０ｍＬ）。エーテル層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム、２８０ｎｍ−１）でＣＨ３ＣＮで精製して、ｒａｃ−６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１−［ｐ−（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０３〜６．９１（ｍ，４Ｈ）、６．８４〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．７２〜６．５４（ｍ，３Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、３．２４〜２．６４（ｍ，１１Ｈ）、２．５８〜２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．１８（ｄ，６Ｈ）、０．０２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：６９８．７。
【０１９０】
工程４．Ｒａｃ−６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１−［ｐ−（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ中の２ｍＬのテトラブチルアンモニウムフルオリド１Ｍ溶液で処理した。溶液を、窒素下にて室温で一日撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとで分配した（３×２０ｍＬ）。有機相を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ８カラム、ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液／ＣＨ３ＣＮ：４：１〜３：２の勾配）で精製して、Ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−［ｐ−（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）およびＲａｃ−（１’Ｒ，２Ｒ／１’Ｓ，２Ｓ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−［ｐ−（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を得た。
Ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−［ｐ−（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）：１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ７．０２（ｄ，２Ｈ）、６．９５〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．６０〜６．５３（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｄ，１Ｈ）、４．４６〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜２．５４（ｍ，１３Ｈ）、１．９２〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．６３〜１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：４７０．５、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：４６８．４。
Ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｒ／１’Ｓ，２Ｓ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−［ｐ−（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）：１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ７．０２〜６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、６．６２〜６．５４（ｍ，３Ｈ）、６．１４（ｍ，１Ｈ）、４．４７〜４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜２．５４（ｍ，１３Ｈ）、１．９３〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．５１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：４７０．５、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：４６８．４。
【０１９１】
実施例３３：７’−ヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン。
【化４８】
Figure 2004515485
【０１９２】
工程１．１００ｍＬのベンゼン中の、７−メトキシ−１−テトラロン（３．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｏ−キシレンジブロミド（５．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（４．４９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１０時間加熱還流させた。反応混合物を１０％塩酸と酢酸エチルとで分配した。有機相を、水および食塩水で洗い、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／トルエン（５／９５）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、７’−メトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンを得た。
【０１９３】
工程２．上記化合物（５５３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン混合物に、０℃で、６ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで氷水と酢酸エチルとで処理した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／トルエン（５／９５）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、７’−ヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｓ，ＯＨ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．２６〜７．０１（ｍ，６Ｈ）、３．３４（ｄ，２Ｈ）、３．０６〜２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｔ，２Ｈ）。
【０１９４】
実施例３４：７’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’，４’−ペンタヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。
【化４９】
Figure 2004515485
【０１９５】
工程１．５ｍＬのＴＦＡ中の、７’−メトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（２５８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２７２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４日間撹拌した。減圧下にて、ＴＦＡを留去した。得られる油状物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分配し、有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでベンゼン／ヘプタン（３／７）で溶出させて精製し、７’−メトキシ−１，１’，３，３’，４’−ペンタヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ７．２３〜７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，２Ｈ）、１．９１（ｔ，２Ｈ）。
【０１９６】
工程２．上記化合物（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の８ｍＬのジクロロメタン混合物に、０℃で、２ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体を加えた。混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２日間撹拌し、次いで氷水と酢酸エチルとで処理した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／軽石油エーテル（１／４）で溶出させた。純粋な画分をプールし、濃縮して、７’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’，４’−ペンタヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ８．０４（ｓ，ＯＨ）、７．２２〜７．０３（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、２．８８〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，２Ｈ）、１．８２（ｔ，２Ｈ）。
【０１９７】
実施例３５：５，７’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン。
【化５０】
Figure 2004515485
【０１９８】
工程１．５０ｍＬのベンゼン中の、７−メトキシ−１−テトラロン（ｔｅｔｒａｌｏｎ）（２．２９ｇ、１３ｍｍｏｌ），および１，２−ビス［ブロモメチル］−４−メトキシベンゼン（３．８２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（２．９２ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、１０％塩酸と酢酸エチルとで分配した。有機相を、水および食塩水で洗い、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／トルエン（５／９５）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、５，７’−ジメトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンを得た。
【０１９９】
工程２．５，７’−ジメトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（６５６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのジクロロメタン混合物に、０℃で、８ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体を加えた。混合物を、室温で２日間撹拌し、次いで氷水と酢酸エチルとで処理した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ酢酸エチル／軽石油エーテル（１／８）で溶出させた。純粋な画分をプールし、濃縮して、５，７’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ９．５８（ｓ，ＯＨ）、９．１０（ｓ，ＯＨ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．６１〜６．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２４〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｔ，２Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：４２４．５（ＴＭＳＣｌシリル化）。
【０２００】
実施例３６：５−ヒドロキシ−７’−メトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン。
【化５１】
Figure 2004515485
【０２０１】
５，７’−ジメトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の３５ｍＬのジクロロメタン溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（３．８９ｍＬ，ＤＣＭ中１Ｍ）を滴下した。混合物を、窒素下にて−７８℃で４時間撹拌し、冷凍庫（−７８℃）に２日以上放置した。反応をＴＬＣ（３５：６５のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）でモニターし、完了すると、混合物を水で処理して塩水で洗った。有機相を、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘプタン（２０：８０）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、５−ヒドロキシ−７’−メトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ２．２（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｄ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，１Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｄ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，３Ｈ）、６．５６（ｄｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：２９５．３、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２９３．５。
【０２０２】
実施例３７：５，７’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。
【化５２】
Figure 2004515485
【０２０３】
工程１．１０ｍＬのＴＦＡ中の、５，７’−ジメトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（６５６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（６２２ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４日間撹拌した。減圧下にて、ＴＦＡを留去した。得られる油状物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分配し、有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでベンゼン／ヘプタン（３／７）で溶出させて精製し、５，７’−ジメトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１１〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．７９〜６．６９（ｍ，３Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．８２〜２．６８（ｍ，５Ｈ）、１．９０（ｔ，２Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：２９３．９。
【０２０４】
工程２．上記化合物（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン混合物に、０℃で、２ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体を加えた。混合物を、室温で３日間撹拌し、次いで氷水と酢酸エチルとで処理した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／軽石油エーテル（１／４）で溶出させた。純粋な画分をプールし、濃縮して、５，７’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９１〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６１〜６．５０（ｍ，３Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、２．６７〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，２Ｈ）、１．７３（ｔ，２Ｈ）。
【０２０５】
実施例３８：５，７’−ジヒドロキシ−１’−メチル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。
【化５３】
Figure 2004515485
【０２０６】
工程１．５，７’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を、０℃で、ＣＨ３ＭｇＣｌ（１．６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで３ＭのＨＣｌで処理した。３時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘプタン（３０：７０）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、５，７’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−メチリデンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ１．８７〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．９６（ｍ，６Ｈ）、４．９３（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：２７９．４、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２７７．３。
【０２０７】
工程２．５ｍＬの酢酸エチル中の、５，７’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−メチリデン（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（１０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下にて１時間撹拌した。触媒をセライト濾過で除去し、濾液を濃縮して分取ＨＰＬＣで精製し、５，７’−ジヒドロキシ−１’メチル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］の２種のジアステレオマーを得た。
Ｒａｃ−（１’Ｓ，２Ｒ／１’Ｒ，２Ｓ）−５，７’−ジヒドロキシ−１’メチル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，１Ｈ）、２．６４〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｄ，１Ｈ）、６．５５〜６．６２（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ：２７９．１。
Ｒａｃ−（１’Ｓ，２Ｓ／１’Ｒ，ＲＳ）−５，７’−ジヒドロキシ−１’メチル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，１Ｈ）、２．７４〜２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｄ，１Ｈ）、６．５８〜６．６２（ｍ，４Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２７９．１
【０２０８】
実施例３９：６’−ヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン。
【化５４】
Figure 2004515485
【０２０９】
工程１．６−メトキシ−１−テトラロン（３．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｏ−キシレンジブロミド（５．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（４．４９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００ｍＬのベンゼン中、２日間加熱還流した。反応混合物を、１０％塩酸で処理し、ベンゼン相を分離した。有機相を、水および食塩水で洗い、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで酢酸エチル／トルエン（５／９５）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、６’−メトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンを得た。これはメタノールから結晶化することが可能で、白色結晶を与えた。
【０２１０】
工程２．６’−メトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン混合物に、−７８℃で、５ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体を加えた。混合物を、窒素下にて室温で一日撹拌し、次いで氷水で処理した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／軽石油エーテル（１／４）で溶出させた。純粋な画分をプールし、濃縮して（これはメタノールおよび石油エーテルから結晶化した）、６’−ヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ９．１７（ｓ，ＯＨ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．２４〜７．０８（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｄｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，２Ｈ）、３．０５〜２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｔ，２Ｈ）。
【０２１１】
実施例４０：６’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’，４’−ペンタヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。
【化５５】
Figure 2004515485
【０２１２】
６’−メトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（５５３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（５８１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０ｍＬのＴＦＡ中、室温で３日間撹拌した。減圧下にて、ＴＦＡを留去した。得られる油状物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とで分配し、有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでベンゼン／ヘプタン（３／７）で溶出させて精製し、２６０ｍｇ（５０％）の白色固体を得た。上記化合物（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン混合物に、−７８℃で、４ｍＬの三フッ化ホウ素−メチルスルフィド錯体を加えた。混合物を、窒素雰囲気下にて室温で４日間撹拌し、次いで氷水で処理した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけトルエン中５％の酢酸エチルで溶出させた。純粋な画分をプールし、濃縮して、６’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’，４’−ペンタヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ７．９９（ｓ，ＯＨ）、７．１７〜７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．６５〜６．５６（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．７０（ｍ，６Ｈ）、２．５９（ｓ，２Ｈ）、１．８０（ｔ，２Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：２５０．０。
【０２１３】
実施例４１：５，６’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン。
【化５６】
Figure 2004515485
【０２１４】
工程１．１，２−ビス［ブロモメチル］−４−メトキシベンゼン（４．７ｇ、１６ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−１−テトラロン（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の６０ｍＬのベンゼン溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（４．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、反応をＴＬＣ（３５：６５のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）でモニターした。反応混合物を水、塩水で洗い、有機相を、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘプタン（１２：８８）で溶出させて精製し、５，６’−ジメトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンを得た。
【０２１５】
工程２．５，６’−ジメトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのジクロロメタン溶液に、１７ｍＬの三フッ化ホウ素／メチルスルフィド錯体を滴下した。反応混合物を、窒素雰囲気下にて室温で４日間撹拌した。反応をＴＬＣ（３５：６５のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）でモニターし、反応完了後、混合物を水、食塩水で洗い、有機相を、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘプタン（３０：７０）で溶出させて精製し、５，６’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ１．９〜２．２（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｄ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，１Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，１Ｈ）、３．３５（ｄ，１Ｈ）、６．５５〜６．７５（ｍ，３Ｈ）、６．８（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：２８１．２、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２７９．１。
【０２１６】
実施例４２：５，６’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。
【化５７】
Figure 2004515485
【０２１７】
工程１．５，６’−ジメトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の６ｍＬのＴＦＡ溶液を、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．７５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を乾固するまでエバポレートして、酢酸エチルを加えた。有機相を、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１：８）で溶出させて精製し、４００ｍｇ（８４％）の５，６’−ジメトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］を得た。
【０２１８】
工程２．５，６’−ジメトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのジクロロメタン溶液に、５ｍＬの三フッ化ホウ素／メチルスルフィド錯体を滴下した。混合物を、窒素雰囲気下にて４８時間撹拌した。反応をＴＬＣ（１：３のＥｔＯＡｃ：ｐ−エーテル）でモニターし、反応完了後、混合物を水、次いで食塩水で洗った。有機相を、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／軽石油エーテル（１：３）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、５，６’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］を得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ１．８（ｍ，２Ｈ）、２．５９〜２．８１（ｍ，８Ｈ）、６．５５〜６．６５（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ：２６５．０。
【０２１９】
実施例４３：５−ヒドロキシ−６’−メトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン。
【化５８】
Figure 2004515485
【０２２０】
５，６’−ジメトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（１．０ｇ）の４０ｍＬのジクロロメタン溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（５．４ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を滴下した。混合物を、窒素雰囲気下にて−７８℃で４時間撹拌し、冷凍庫（−２２℃）で３日以上放置した。反応混合物を水および食塩水で洗い、有機相を、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘプタン（２０：８０）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、５−ヒドロキシ−６’−メトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．５６（ｄｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：２９５．３、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２９３．５。
【０２２１】
実施例４４：５，６’−ジヒドロキシ−１’−メチル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。
【化５９】
Figure 2004515485
【０２２２】
工程１．５、６’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の５ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を、−７０℃で、ＣＨ３ＭｇＣｌ（３ｍＬ、ＴＨＦ中２０％）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１０％ＨＣｌで処理した。混合物を、酢酸エチルと水とで分配した。有機相を食塩水で洗い、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘプタン（３０：７０）で溶出させて精製した。純粋な画分をプールし、濃縮して、５，６’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−メチリデンを得た。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ１．９１（ｔ，２Ｈ）、２．７４〜３．０４（ｍ，６Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，１Ｈ）、６．５６〜６．７０（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：４２３．１（ＴＭＳＣｌによるシリル化）。
【０２２３】
工程２．５，６’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−メチリデン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（１０ｍｇ）の混合物を、５ｍＬの酢酸エチル中、水素雰囲気下で１日撹拌した。触媒をセライト濾過して除去し、濾液を濃縮して分取ＨＰＬＣで精製して、５，６’−ジヒドロキシ−１’−メチル−１，３，３’、４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］の２種のジアステレオマーを得た。
Ｒａｃ−（１’Ｓ，２Ｒ／１’Ｒ，２Ｓ）−５，６’−ジヒドロキシ−１’−メチル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，１Ｈ）、２．６４〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｄ，１Ｈ）、６．５５〜６．６２（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：４２４．２（ＴＭＳＣｌによるシリル化）。
Ｒａｃ−（１’Ｓ、２Ｓ／１’Ｒ、ＲＳ）−５，６’−ジヒドロキシ−１’−メチル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，１Ｈ）、２．７０（ｑ，１Ｈ）、２．７４〜２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｄ，１Ｈ）、６．５８〜６．６２（ｍ，４Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：２８１．５。
【０２２４】
実施例４５：５，６’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンの１’−置換類似体。
【化６０】
Figure 2004515485
【０２２５】
以下の手順は、化合物Ｅ４５ａ〜ｆのパラレル合成に使用された。反応は、還流搭（ｒｅｆｌｕｘ ｈｅａｄ）をつけた２５ｍＬガラス管と不活性ガスラインとを取り付けたラドリー社円形反応ステーション（Ｒａｄｌｅｙ ｃａｒｏｕｓｅｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｔａｔｉｏｎ）で行われた。
５，６’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（ｌ’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。不活性ガス雰囲気下にて、−７０℃で、グリニャール試薬（ＴＨＦ中１０当量）を加えた。反応混合物を、室温で一晩放置した。次いで、混合物が酸性になるまで３ｍＬの１０％ＨＣｌを加えた。２０時間後、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機相を３回食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４ショートカラムに重力送りで流して乾燥させ、減圧下でエバポレートした。得られる残渣を分取ＨＰＬＣで精製した（表１を参照）。方法Ａ：４５％のアセトニトリルと５５％の１０ｍＭ酢酸アンモニウム水の緩衝液とを用いた定組成ラン（Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ｒｕｎ）。流速１２ｍＬ／分。方法Ｂ：７２％の１０ｍＭギ酸水の緩衝液と２８％アセトニトリルとを用いた定組成ラン。
【０２２６】
Ｅ４５ａ：
５，６’−ジヒドロキシ−１’−エチリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．６７〜６．６４（ｍ，３Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、５．５３（ｑ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｄ，１Ｈ）、１．８４〜１．８１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：２９１．１。
【０２２７】
Ｅ４５ｂ：
５，６’−ジヒドロキシ−１’−イソプロピリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、６．５（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｄ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，１Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｓ，３Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３０７．３。
【０２２８】
Ｅ４５ｃ：
（Ｚ）−５，６’−ジヒドロキシ−１’−プロピリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６６〜６．６３（ｍ，３Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、５．３８（ｔ，１Ｈ）、２．９７（ｄ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｄ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３０５．２。
【０２２９】
Ｅ４５ｄ：
（Ｅ）−５，６’−ジヒドロキシ−１’−プロピリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．７３〜６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、５．７７（ｔ，１Ｈ）、３．２９（ｄ，１Ｈ）、３．２６（ｄ，１Ｈ）、２．９５（ｄ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．０３〜０．９６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３０５．５。
【０２３０】
Ｅ４５ｅ：（１Ｒ，２Ｓ）−および
（１Ｓ，２Ｒ）−５，１’，６’−トリヒドロキシ−１’−フェニル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３〜７．２（ｍ，５Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、６．８０〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．５５〜６．５０（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｄ，１Ｈ）、３．１（ｄ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７（ｄ，１Ｈ）、２．１（ｄ，１Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３５７．１。
【０２３１】
Ｅ４５ｆ：（１Ｒ，２Ｒ）−および
（１Ｓ，２Ｓ）−５，１’，６’−トリヒドロキシ−１’−フェニル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’（１’Ｈ）−ナフタレン］。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄｄ，１Ｈ）、３．５（ｄ，１Ｈ）、３．２（ｄ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．６（ｄ，１Ｈ）、１．７８（ｄ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３５７．１。
【０２３２】
【表１】
Figure 2004515485
【０２３３】
実施例４６：５，６’−ジヒドロキシ−１’−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。
【化６１】
Figure 2004515485
【０２３４】
削り状マグネシウム（８７０ｍｇ、３５，６ｍｍｏｌ）および少量のヨウ素結晶を、オーブン乾燥したフラスコ中、窒素雰囲気下で撹拌しながら加熱した。ヨウ素蒸気が消失した後、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、続いて無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した４−メトキシベンジルクロリド（５．５８ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。懸濁液を０℃に冷却し、５，６’−ジヒドロキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応をＴＬＣ（３５：６５＝ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）でモニターし、反応完了後、混合物を、３ＭのＨＣｌで３時間処理し、水、食塩水で洗い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣで残渣から単離して、５、６’−ジヒドロキシ−１’−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］の対応するＺおよびＥ異性体を得た。Ｅ−５，６’−ジヒドロキシ−１’−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（ｌ’Ｈ）−ナフタレン］。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ１．４１（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，１Ｈ）、２．４４（ｄ，１Ｈ）、２．５６〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．６４〜６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．７２〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）。
Ｚ−５，６’−ジヒドロキシ−１’−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］。１ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）：δ１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，１Ｈ）、２．５６（ｄ，１Ｈ）、２．５９（ｄ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６８〜６．７８（ｍ，３Ｈ）、６．８１〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ＋１：３８５．３、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ−１：３８３．２。
【０２３５】
実施例４７：６’−メトキシ−５−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン。
【化６２】
Figure 2004515485
【０２３６】
５−ヒドロキシ−６’−メトキシ−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３５ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（９３９ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩（９３８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８２℃で２４時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ（エーテル中２％のＥｔ３Ｎ溶液）でモニターし、反応完了後、混合物を水で洗い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル中２％のＥｔ３Ｎ）で精製して、６’−メトキシ−５−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンを得た。
【０２３７】
実施例４８：６’−ヒドロキシ−５−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン。
【化６３】
Figure 2004515485
【０２３８】
６’−メトキシ−５−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オン（２９１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの無水ジクロロメタン溶液を、０℃で三フッ化ホウ素−メチルスルフィド（２８９ｉＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で５日間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：２％Ｅｔ３Ｎ）でモニターし、反応完了後、混合物を水、食塩水で洗い、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。生成物を、残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２％のＥｔ３ＮのＥｔＯＡｃで溶出させて単離し、６’−ヒドロキシ−５−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’（１’Ｈ）−ナフタレン］−１’−オンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．２０（ｍ，？）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ−Ｑ：３９２．２、ＬＣ−ＭＳ−Ｑ：３９０．４。
【０２３９】
実施例４９：５，５’−ジヒドロキシ−１−プロピル−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を含む医薬組成物。
実施例２０からの、３２ｍｇの５，５’−ジヒドロキシ−１−プロピル−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）を、十分に微細なラクトースと配合して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０２４０】
シンチストリップ（Ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐ）ＥＲ結合アッセイの説明
序論
シンチストリップアッセイは、受容体結合トレーサーの測定前に遊離トレーサーを除去する必要がないことで、従来のホルモン結合アッセイと異なる。シンチレーション剤は、インキュベーションバイアルを形成するポリスチレンに含まれており、したがって表面に密接している放射活性分子はプラスチックのシンチレーションを誘導する。３［Ｈ］標識リガンドの場合、遊離トレーサーとシンチレーションポリスチレン表面との間の距離はプラスチックのシンチレーションを誘導するには遠すぎるが、表面に固定された受容体に結合した３［Ｈ］標識リガンドはシンチレーションを誘導するのに十分近づいているので１、非放射活性エストロゲン受容体相互作用剤（試験されるべき化合物）と一定濃度のトレーサー（３［Ｈ］−エストラジオール）との間の競合を簡便に測定することを可能にする。
【０２４１】
材料および方法
３［Ｈ］−β−エストラジオール（ＮＥＴ３１７）（以下で３［Ｈ］−Ｅ２と称する）を、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ， Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡから購入した。シンチストリップウェル（１４５０−４１９）およびシンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（商標）１４５０−Ｐｌｕｓおよび１４５０−Ｔｒｉｌｕｘ）は、全てＷａｌｌａｃ， Ｔｕｒｋｕ， Ｆｉｎｌａｎｄ製であった。ヒトエストロゲン受容体（ｈＥＲ）αおよびβは、クローンｈＥＲ遺伝子を含む組換えバキュロウイルストランスファーベクターに感染したＳＦ９細胞の核から抽出された。組換えバキュロウイルスを、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ発現系（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｎｌｏｇｉｅｓ）を利用して、供給業者の説明書に従い生産した。ｈＥＲコード配列を、標準技法によりバキュロウイルストランスファーベクター中にクローニングした。ｈＥＲを発現する組換えバキュロウイルスを増幅させて、ＳＦ９細胞を感染させるのに使用した。感染の４８時間後、感染した細胞を収集した。核フラクションを記載にしたがって得て２、核を高塩緩衝液（１７ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、３ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、６ｍＭのＭＴＧ、４００ｍＭのＫＣｌ、８．７％グリセロール）で抽出した。抽出物中のｈＥＲ濃度を、Ｇ２５−アッセイ３を用いて特異的な［３Ｈ］−Ｅ２結合として測定し、ｈＥＲ−αの場合に４００ｐｍｏｌの特異的に結合した［３Ｈ］−Ｅ２／ｍＬ核抽出物、およびｈＥＲ−βの場合に１０００ｐｍｏｌ／ｍＬの核を含むと判断した。核抽出物中のタンパク質の総濃度（Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ｒｅａｇｅｎｔ、 Ｂｉｏ−Ｒａｄを用いて、製造業者の説明書に従って測定した）は、約２ｍｇ／ｍＬであった。溶液中における［３Ｈ］−Ｅ２のｈＥＲに対する平衡結合定数（Ｋｄ）は、高度希釈抽出物（ｈＥＲ約０．１ｎＭ）のＧ２５−アッセイを用いて、ｈＥＲ−αについて０．０５ｎＭ、およびｈＥＲ−βについて０．０７ｎＭと決定された。抽出物は、等分されて−８０℃で保存された。
【０２４２】
シンチストリップアッセイ１
簡単に述べると、核抽出物をコーティング緩衝液（１７ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、３ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、４０ｍＭのＫＣｌ、６ｍＭのＭＴＧ）で希釈した（ｈＥＲ−αについて５０倍、およびｈＥＲ−βについて１１０倍）。希釈した抽出物を、シンチストリップウェルに加え（２００μＬ／ウェル）、周囲室温で（２２〜２５℃）で１８〜２０時間インキュベートした。全ての実験において固定化ｈＥＲの推定最終濃度は約ｎＭであった。全てのインキュベーションを、１７ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、３ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１４０ｍＭのＫＣｌ、６ｍＭのＭＴＧ（緩衝液Ａ）中で行った。２５０μＬの緩衝液でｈＥＲコーティングした後、ウェルを２回洗浄し、それからインキュベーション溶液を加えた。全ての工程を、周囲室温（２２〜２５℃）で行った。
【０２４３】
固定化ｈＥＲに対する平衡結合定数の決定：３［Ｈ］−Ｅ２を緩衝液±ＴｒｉｔｏｎＸ１００で希釈したものを、ウェルに加え（２００μＬ／ウェル）、ウェルを３時間インキュベートし、Ｍｉｃｒｏβで測定した。測定後、緩衝液のアリコートを取り出して、３［Ｈ］−Ｅ２の「遊離」フラクションを決定するために通常の液体シンチレーション計数によりカウントした。非特異的結合を補正するために、２００倍過剰の未標識の１７−β−Ｅ２の存在下でパラレルインキュベーションを行った。平衡解離定数（Ｋｄ）を、データをヒルの式、ｂ＝（ｂｍａｘ×Ｌｎ）／（Ｌｎ＋Ｋｄ ｎ）（式中、ｂは特異的に結合した３［Ｈ］−Ｅ２、ｂｍａｘは最大結合レベル、Ｌは３［Ｈ］Ｅ２の遊離濃度、ｎはヒル係数である）に当てはめることにより、最大結合レベルの半分での３［Ｈ］−Ｅ２遊離濃度として計算した（ヒルの式はｎ＝１の場合ミカエリス−メンテンの式と等しい）。平衡結合定数は、両ｈＥＲサブタイプについて０．１５〜０．２ｎＭと決定された。
【０２４４】
通常競合結合：３ｎＭの［３Ｈ］−Ｅ２、及びある濃度範囲の試験されるべき化合物を含む試料を、固定化ｈＥＲとともにウェルに加え、周囲室温で１８〜２０時間インキュベートした。試験されるべき化合物を、１００％ＤＭＳＯ中に希釈し、所望の最終濃度より５０倍高い濃度とした。、したがってＤＭＳＯの最終濃度は全試料において２％であった。受容体から３［Ｈ］−Ｅ２を置き換えることが可能な化合物について、ＩＣ５０値（３［Ｈ］−Ｅ２の結合の５０％を阻害するのに必要な濃度）を、非線形４パラメーターロジスティックモデルにより決定した。ｂ＝（（ｂｍａｘ−ｂｍｉｎ）／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）ｓ））＋ｂｍｉｎ、Ｉは結合阻害剤の添加濃度、ＩＣ５０は最大結合の半分での阻害剤の濃度、およびＳは勾配因子である１。溶液中の３［Ｈ］−Ｅ２濃度の決定のため、シンチレーションカクテルＳｕｐｅｒｍｉｘ（商標）（Ｗａｌｌａｃ）を使用してＷａｌｌａｃＲａｃｋβ１２１４での通常シンチレーション計数を行った。
【０２４５】
Ｍｉｃｒｏβ装置は、平均ｃｐｍ（ｃｏｕｎｔｓ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ） 値／分を与え、検出器ごとの個別の偏差を補正し、補正ｃｐｍ値を与える。検出器ごとの計数効率には５％未満の差があったことが見いだされた。
【０２４６】
１） Ｈａｇｇｂｌａｄ，Ｊ．， Ｃａｒｌｓｓｏｎ， Ｂ．， Ｋｉｖｅｌａ， Ｐ．， Ｓｉｉｔａｒｉ， Ｈ．， （１９９５） Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ １８， １４６−１５１
２） Ｂａｒｋｈｅｍ， Ｔ．， Ｃａｒｌｓｓｏｎ， Ｂ．， Ｓｉｍｏｎｓ， Ｊ．， Ｍｏｌｌｅｒ， Ｂ．， Ｂｅｒｋｅｎｓｔａｍ， Ａ．， Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ Ｊ． Ａ． Ｇ．， Ｎｉｌｓｓｏｎ， Ｓ． （１９９１） Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． ３８， ６６７−７５
３） Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ， Ｍ．， Ｃａｒｌｓｓｏｎ， Ｂ．， Ｈａｇｇｂｌａｄ， Ｊ．， （１９９４） Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． ５０，３１３−３１８
４） Ｓｃｈｕｌｔｚ， Ｊ． Ｒ．， Ｒｕｐｐｅｌ， Ｐ． Ｉ．， Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｍ． Ａ．， （１９８８） ｉｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ （Ｐｅａｃｅ， Ｋ． Ｅ．， Ｅｄ．） ｐｐ． ２１−８２， Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
【０２４７】
実施例１〜４８の化合物は、３〜１０，０００ｎＭの範囲のＩＣ５０でエストロゲン受容体α−サブタイプに対する結合親和性を、および３〜１０，０００ｎＭの範囲のＩＣ５０でエストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合親和性を示す。

Claims (25)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 2004515485
    （式中、Ｒ１αおよびＲ１βは、一緒になって単一の窒素原子（この窒素原子はさらにＲＡまたはＯＲＡから選択される基に結合されている）であるか；またはＲ１αおよびＲ１βは、一緒になって単一の炭素原子（この炭素原子はさらに２個の同一または異なっているＲＡ基に結合されている）であるか；またはＲ１αおよびＲ１βは、ＲＡまたはＯＲＡ基から選択される、同一または異なっている基であり、
    ＲＡは、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基から選択され、
    ただし、Ｒ１αおよびＲ１βが両方ともにＨであることはなく、Ｒ１βがＨのときにＲ１αがＯＨではなく、かつＲ１αがＨのときにＲ１βがＯＨではなく、
    Ｘは、メチレン基（−ＣＨ２−）、エチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）、または置換メチレン基（−ＣＲＢＨ−）であり、式中ＲＢは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、
    Ｒ４は、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、またはハロゲン原子であり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’、およびＲ６’は、同一または異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、またはアミノアルコキシ基から選択される）
    で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体。
  2. 前記Ｒ５またはＲ６基の少なくとも１つは水素原子であり、前記Ｒ５’またはＲ６’基の少なくとも１つもまた水素原子である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５’、またはＲ６’基の少なくとも１つは、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、塩素、または臭素から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. 水素原子でないＲ５、Ｒ６、Ｒ５’、またはＲ６’基は、同一または異なっており、ヒドロキシル基またはアシルオキシ基から選択される、請求項２に記載の化合物。
  5. 水素原子でないＲ５、Ｒ６、Ｒ５’、またはＲ６’基の１つはヒドロキシル基またはアシルオキシ基であり、その他の残りの基が本明細書中で定義されるアミノアルコキシ基である、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ１αおよびＲ１βの一方は、水素、メチル基またはヒドロキシル基から選択され、他方はｎ−プロピル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、Ｎ−ブチル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ｎ−ペンチル基、３−メチルブチル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチルペンチル基、３−エチルペンチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロペンチルプロピル基、ベンジル基、またはフェネチル基から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１αおよびＲ１βは一緒になって単一の炭素原子であり（すなわち、エキソメチレン炭素原子であり）、この炭素原子はさらに２つの基ＲＣおよびＲＤに結合されており、該ＲＣは水素またはメチル基から選択され、ＲＤはアリール基、ベンジル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、ｎ−ブチル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−メチルブチル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、またはシクロヘプチルメチル基から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｘは、メチルメチレン基［−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−］である、請求項６または請求項７に記載の化合物。
  9. 一般式ＩＩまたはＩＩＩ
    Figure 2004515485
    （式中、Ｘはメチレン基（−ＣＨ２−）またはエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、Ｒ５またはＲ６の一方は水素原子であり、他方はヒドロキシル基またはアシルオキシ基であり、かつ、Ｒ５’およびＲＥの一方はヒドロキシル基、アシルオキシ基、メトキシ基、またはエトキシ基から選択され、他方はアミノアルコキシ基から選択される）
    で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体。
  10. アンチ−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−（Ｎ−メチルオキシム）（Ｅ９ａ）；
    シン−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−（Ｎ−メチルオキシム）（Ｅ９ｂ）；
    ５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−オキシム（Ｅ１０ａ）；
    ５’−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−オキシム（Ｅ１０ｂ）；
    ５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−メチリデン（Ｅ１１）；
    ５，５’−ジヒドロキシ−１−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１２）；
    １−ブチル−５，５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１３）；
    ５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１４ａ）；
    ６−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１４ｂ）；
    Ｚ−５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１４ｃ）；
    Ｚ−５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１４ｄ）；
    ５，５’−ジヒドロキシ −１，３−ジメチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１８）；
    ５，５’−ジヒドロキシ−１−エチル−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１９）；
    ５，５’−ジヒドロキシ−１−プロピル−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２０）；
    ６，５’−ジヒドロキシ−１−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２３）；
    ６，５’−ジヒドロキシ−１−エチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２４）；
    ６，５’−ジヒドロキシ −１−ブチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２５）；
    ６，５’−ジヒドロキシ−１−ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２６）；
    ６’，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２７）；
    ６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２８）；
    Ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２９ａ）；
    ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｒ／１’Ｓ，２Ｓ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２９ｂ）；
    ６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１−［４−ベンジルオキシ（ベンジリデン）］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ３０）；
    ６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ベンジルオキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ３１）；
    ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−［ｐ−（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ３２ａ）；
    ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｒ／１’Ｓ，２Ｓ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−［ｐ−［（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ３２ｂ）；
    ５，７’−ジヒドロキシ−１’−メチル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ３８）；
    ５，６’−ジヒドロキシ−１’−メチル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４４）；
    ５，６’−ジヒドロキシ−１’−エチリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ −スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ａ）；
    ５，６’−ジヒドロキシ−１’−イソプロピリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｂ）；
    （Ｚ）−５，６’−ジヒドロキシ−１’−プロピリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｃ）；
    （Ｅ）−５，６’−ジヒドロキシ−１’−プロピリデン −１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｄ）；
    （１Ｒ，２Ｓ）−および
    （１Ｓ，２Ｒ）−５，１’，６’−トリヒドロキシ−１’−フェニル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｅ）；
    （１Ｒ，２Ｒ）−および
    （１Ｓ，２Ｓ）−５，１’，６’−トリヒドロキシ−１’−フェニル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｆ）；
    ５，６’−ジヒドロキシ−ｌ’−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４６）；
    である、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体。
  11. 医学的治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
  13. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組み合わせることを含む、医薬組成物を調製する方法。
  14. エストロゲン受容体調節効果を誘発する必要がある哺乳類のエストロゲン受容体調節効果を誘発する方法であって、該哺乳類に治療上有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  15. 前記エストロゲン受容体調節効果は、エストロゲン受容体作動効果である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記エストロゲン受容体アゴナイズ効果は、ＥＲα受容体作動効果である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記エストロゲン受容体アゴナイズ効果は、ＥＲβ受容体作動効果である、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記エストロゲン受容体作動効果は、ＥＲαおよびＥＲβ受容体作動効果が混合している、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記エストロゲン受容体調節効果は、エストロゲン受容体拮抗性効果である、請求項１４に記載の方法。
  20. 前記エストロゲン受容体拮抗性効果は、ＥＲα受容体拮抗性効果である、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記エストロゲン受容体拮抗性効果は、ＥＲβ受容体拮抗性効果である、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記エストロゲン受容体拮抗性効果は、ＥＲαおよびＥＲβ受容体拮抗性効果が混合している、請求項１９に記載の方法。
  23. エストロゲン受容体により調節される疾患を処置または予防する必要がある哺乳類に、治療上有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することにより、該哺乳類のエストロゲン受容体により調節される疾患を処置または予防する方法。
  24. 処置または予防する必要がある哺乳類に、治療上有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することにより、該哺乳類の骨損失、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、一過性熱感、ＬＤＬコレステロールレベルの増加、循環器疾患、認知機能障害、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失調症、自己免疫疾患、ならびに肺、大腸、乳房、子宮、および前立腺癌を処置または予防する方法。
  25. 骨損失、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、一過性熱感、ＬＤＬコレステロールレベルの増加、循環器疾患、認知機能障害、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失調症、自己免疫疾患、ならびに肺、大腸、乳房、子宮および前立腺癌の治療的処置または予防のための薬剤製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
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