JP2009067794A - 新規エストロゲン受容体リガンド - Google Patents

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Abstract

【課題】本発明は、エストロゲン受容体調節因子としての化合物およびその誘導体、それらの合成、ならびにそれらの使用に関する。
【解決手段】本発明の化合物は、エストロゲン受容体のリガンドであり、それ自体で、骨損失、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、一過性熱感、ＬＤＬコレステロールレベルの増加、循環器疾患、認知機能障害、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、自己免疫疾患、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失調症、ならびに肺、大腸、乳房、子宮、および前立腺の癌を含む、エストロゲン機能に関連した様々な状態の治療または予防に有用であり得る。
【選択図】なし

Description

［発明の分野］
本発明は、エストロゲン受容体リガンドであり、かつ好ましくはエストロゲン受容体αまたはβアイソフォームのいずれかに選択性がある新規化合物、そのような化合物の調製方法、およびそのような化合物の使用方法（エストロゲンホルモン置換療法のため、およびエストロゲン受容体により調節される疾患（骨粗鬆症、血中トリグリセリドレベルの上昇、粥状動脈硬化、子宮内膜症、認知機能障害、尿失禁、自己免疫疾患、ならびに肺、大腸、乳房、子宮、および前立腺の癌など）のためなど）に関する。
［発明の背景］
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、遺伝子発現のアップレギュレーションおよびダウンレギュレーションに関係する哺乳動物のリガンド活性化転写因子である。エストロゲン受容体に対する天然ホルモンはβ−１７−エストラジオール（Ｅ２）および密接に関連した代謝産物である。エストラジオールがエストロゲン受容体に結合すると、受容体の二量体化を引き起こし、二量体は次にＤＮＡのエストロゲン応答領域（ＥＲＥ）に結合する。ＥＲ／ＤＮＡ複合体は、ＥＲＥより下流のＤＮＡをｍＲＮＡへ転写する能力のある他の転写因子を動員し、ｍＲＮＡは最終的にタンパク質に翻訳される。あるいは、ＥＲのＤＮＡとの相互作用は、他の転写因子（最も顕著なものはｆｏｓおよびｊｕｎ）の仲介を通じて間接的であり得る。多数の遺伝子の発現がエストロゲン受容体により制御されることから、およびエストロゲン受容体が多くの細胞型で発現することから、天然ホルモンまたは合成ＥＲリガンドのいずれかの結合を通したエストロゲン受容体の調節は、生物の生理および病態生理に大いに影響を及ぼし得る。
エストロゲンは、女性の性発達に重大な意味を持つ。さらに、エストロゲンは骨密度の維持、血中脂質レベルの制御に重要な役割を果たし、かつ神経保護効果を有するようである。したがって、閉経後の女性におけるエストロゲン産生の減少は、多数の疾患（骨粗鬆症、粥状動脈硬化、および認知機能障害など）を伴う。逆に、特定の型の増殖性疾患（乳癌および子宮癌ならびに子宮内膜症など）は、エストロゲンにより刺激されるため、抗エストロゲン剤（すなわちエストロゲンアンタゴニスト）がこれらの型の疾患の予防および治療に有用である。
乳癌を患っている女性に加えて、前立腺癌に苦しめられている男性もまた、抗エストロゲン化合物の恩恵を受け得る。前立腺癌は、しばしば内分泌に敏感であり、アンドロゲン刺激は腫瘍成長を助長するが、アンドロゲン抑制は腫瘍成長を遅らせる。エストロゲン投与は、前立腺癌の治療および制御に役に立つ。なぜならエストロゲン投与は、ゴナドトロピンレベル、およびその結果としてアンドロゲンレベルを低下させるからである。
ホルモン置換療法における天然および合成エストロゲンの使用は、骨粗鬆症の危険性を顕著に減少させることを示している。さらに、ホルモン置換療法は心血管および神経保護の利点を有するという証拠がある。しかしながら、ホルモン置換療法はまた、乳癌および子宮癌の危険性増加を伴う。特定の型の合成ＥＲリガンドは、アゴニスト／アンタゴニスト混合活性プロファイルを示し、ある組織ではアゴニスト活性を、他の組織ではアンタゴニスト活性を表すことが知られている。そのようなリガンドは、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）と呼ばれる。例えば、タモキシフェンおよびラロキシフェンは、骨ではアゴニストである（したがって骨粗鬆症を予防する）ことが知られているが、乳房でアンタゴニストの性質を示す（したがって乳癌の危険性を低下させる）。しかしながら
、タモキシフェンおよびラロキシフェンのいずれも骨損失の予防にエストラジオールほど有効ではないので、これらのＳＥＲＭＳのいずれもホルモン置換療法に理想的ではない。さらに、タモキシフェンの使用は依然として子宮癌の危険性増加を伴い、タモキシフェンおよびラロキシフェンの両方が一過性熱感を悪化させることが知られている。
歴史的に、エストロゲン受容体が１つだけ存在すると考えられてきた。しかしながら、最近、第二のサブタイプ（ＥＲ−β）が発見された。「従来の」ＥＲ−αおよびより最近発見されたＥＲ−βの両方がいろいろな組織に広く分布しているが、それでもそれらは顕著に異なる細胞型および組織分布を示す。したがって、ＥＲ−αまたはＥＲ−βのいずれかに選択的である合成リガンドは、望ましくない副作用の危険性を減少させながら、エストロゲンの有益な効果を保つ可能性がある。
当該技術分野で必要とされているのは、否定的な副作用なしにエストロゲン置換療法と同じ肯定的な応答を生じ得る化合物である。同じく必要とされるのは、身体のいろいろな組織に選択的効果を及ぼすエストロゲン様化合物である。
本発明の化合物は、エストロゲン受容体に対するリガンドであり、かつエストロゲン機能に関連した様々な状態（骨損失、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、一過性熱感、ＬＤＬコレステロールレベルの増加、循環器疾患、認知機能障害、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失調症、自己免疫疾患、ならびに肺、大腸、乳房、子宮、および前立腺の癌を含む）の治療または予防に有用であり得るようなものである。
［発明の説明］
本発明によると、エストロゲン受容体リガンドであり、一般式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ
Figure 2009067794
（式中、（一般式Ｉの化合物の）Ｃ１炭素原子とＣ２炭素原子との間の結合、または（一般式ＩＩの化合物の）Ｃ２とＣ３との間の結合、または（一般式ＩＩＩの化合物の）Ｃ１とＣ１０との間の結合は、単結合または二重結合であり；
（一般式ＩまたはＩＩＩの化合物の）Ｒ1は、フェニル基ではないＲA基であり；
ＲAは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、またはアリールアルキルの群から選択され；
（一般式ＩＩの化合物の）Ｒ1αおよびＲ1βは、同じであるかまたは異なっており、かつそれぞれはＲA基であり；
（一般式ＩまたはＩＩの化合物の）Ｒ2は、ヒドロキシル基またはＲA基であるか、あるいは１〜２個の炭素原子のヒドロキシアルキル基またはアミノアルキル基であり；
（一般式Ｉの化合物の）Ｒ3αおよびＲ3βは、一緒になって１個の酸素原子または硫黄原
子であってもよく、あるいはＲ3αおよびＲ3βは、一緒になって１個の窒素原子（これはＲAもしくはＯＲAから選択される基に結合される）であってもよく、；あるいはＲ3αおよびＲ3βは、一緒になって１個の炭素原子（これは２個のＲA基（これは同じであっても異なっていてもよい）に結合されるか）であってもよく、；あるいはＲ3αおよびＲ3βは、同じであっても異なっていてもよく、かつそれぞれはＲA、ＯＲA、ＳＲA、またはＮ（ＲA）2（ここで個々のＲA基は、同じであっても異なっていてもよいｓ）から選択されてもよく、、かつ任意の結合した原子および介在する原子と一緒になって三〜八員環を任意に形成してもよく；
（一般式ＩＩＩの化合物の）Ｒ2αおよびＲ2βは、一緒になって１個の酸素原子または硫黄原子であってもよく、あるいはＲ3αおよびＲ3βは、一緒になって１個の窒素原子（すなわち、イミンまたはオキシム窒素原子）（これはＲAもしくはＯＲAから選択される基に結合される）であってもよく；あるいはＲ2αおよびＲ2βは、一緒になって１個の炭素原子（これは２個のＲA基（これは同じであっても異なっていてもよい）に結合される）であってもよく；あるいはＲ2αおよびＲ2βは、同じであっても異なっていてもよく、かつそれぞれはヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ＲA、ＯＲA、ＳＲA、またはＮ（ＲA）2（ここで個々のＲA基は、同じであっても異なっていてもよい）から選択されてもよく、かつ任意の結合した原子および介在する原子と一緒になって三〜八員環を任意に形成してもよく；
（一般式ＩＩまたはＩＩＩの化合物の）Ｒ3は、ＲA基であり；
Ｒ4は、ＲA基であり；
Ｒ4aは、式ＩまたはＩＩの化合物では、水素原子またはメチル基もしくはエチル基であるか、あるいは式ＩＩＩの化合物では、メチル基もしくはエチル基であり；
Ｒ7は、水素原子、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはシクロアルキル基、または１〜４個の炭素原子のアシル基であり；
Ｒ10aは、ＲA基である；
ただし、式ＩまたはＩＩの化合物においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4の必ずしも全てが水素ではなく、かつ式ＩＩＩの化合物においてＲ4は水素ではない）
を有する化合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩および立体異性体が提供される。
［発明の詳細な説明］
本発明は、エストロゲン受容体調節因子として有用であり、上記の一般式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩを有する化合物に関する。
本発明の一実施形態は、一般式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ（式中、Ｒ4aおよびＲ10a置換基は、トランスの相対的立体化学を有する）による化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、一般式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ（式中、Ｒ1置換基はＲBであり、ＲBは水素、ｎ−プロピル、２−プロペニル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルペンチル、３−エチルペンチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、ベンジル、およびフェネチルから選択される）による化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、一般式ＩＩ（式中、Ｒ1αはＲBであり（ＲBは上記の様に定義される）、かつＲ1βは水素原子またはメチル基である）による化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、一般式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ（式中、Ｒ10aはＲBである）に
よる化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、一般式ＩまたはＩＩ（式中、Ｒ2は、水素原子、またはメチル、エチル、もしくはヒドロキシメチル基である）による化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、一般式ＩＩＩ（式中、Ｒ2αおよびＲ2βは、同じであっても異なっていてもよく、かつそれぞれはヒドロキシアルキル、ＲA、ＯＲA、またはＳＲA（ここで個々のＲA基（ＲAは上記で定義される）は、同じであっても異なっていてもよい）から選択されてもよく、かつ任意の結合した原子および介在する原子と一緒になって三〜八員環を任意に形成してもよい）による化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、一般式Ｉ（式中、Ｒ3αおよびＲ3βは、同じであっても異なっていてもよく、かつそれぞれはＲA、ＯＲA、またはＳＲA（ここで個々のＲA基（ＲAは請求項１で定義される）は、同じであっても異なっていてもよい）から選択されてもよく、かつ任意の結合した原子および介在する原子と一緒になって三〜八員環を任意に形成してもよい）を有する化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、一般式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ（式中、Ｒ4は、水素原子またはメチル基もしくはエチル基である）を有する化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、一般式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ（式中、Ｒ7は、水素原子または１〜４個の炭素原子のアシル基である）を有する化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ1は、水素、メチル、またはエチルから選択され、Ｒ10aはＲBである）を有する化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、一般式ＩまたはＩＩＩ（式中、Ｒ1はＲBであり、Ｒ10aは、水素、メチル、またはエチルから選択される）を有する化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、一般式ＩＩＩ（式中、Ｒ2αおよびＲ2βは、同じであっても異なっていてもよく、かつそれぞれはヒドロキシアルキル、ＲA、ＯＲA、またはＳＲA（ここで個々のＲA基（ＲAは請求項１で定義される）は、同じであっても異なっていてもよい）から選択されてもよく、かつ任意の結合した原子および介在する原子と一緒になって三〜八員環を任意に形成してもよい）を有する化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、一般式ＩＩ（式中、Ｒ1αはＲBであり、Ｒ10aは、水素、メチル、またはエチルから選択される）を有する化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、一般式ＩＩ（式中、Ｒ1αは、水素、メチル、またはエチルから選択され、Ｒ10aはＲBである）を有する化合物に関する。
本発明の化合物は、以下の：
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ２）；
（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ３ａ）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０
，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ３ｂ）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ４）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ５ａ）；
（ｒａｃ）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ５ｂ）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａｓ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ６ａ）；
（ｒａｃ）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ６ｂ）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ７）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ８）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ９）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オン（Ｅ１０ａ）；（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オン（Ｅ１０ｂ）；（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１１ａ）；
（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１１ｂ）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｒ，４ａＲ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１１ｃ）；
（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ１２ａ）；
（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ１２ｂ）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１３）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ１４）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−フェネチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１５）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１６ａ）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１６ｂ）；
（ｒａｃ）−（４ｂＳ，８Ｓ，８ａＳ）−６，６−ジメトキシ−８ａ−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ１７ａ）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１７ｂ）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジオキシ−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ１８）；
（ｒａｃ）−（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ）−８ａ−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ１９ａ）；
（ｒａｃ）−（４ｂＳ，６Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−６−エチルスルファニル−８ａ−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ１９ｂ）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−（プロパン−１，３−ジイルジメルカプト）−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ２０）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ２１）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ２２）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ２３）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ２４）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ２６）；
（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ２７）；
（１Ｒ，４ａＲＳ，１０ａＲ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ２８）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−（３−メチル−ブチル）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（Ｅ２９）；
（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−４ａ，１０ａ−ジメチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ３０）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４−フェ
ニル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ３１）；
（ｒａｃ）−（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４−フェニル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３２）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−（エタン−１，２−ジイルジメルカプト）−７−ヒドロキシ−１−（２−フェニルエチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３３）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジオキシ−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３４ａ）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ）−３，３−エタンジイルジオキシ−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３４ｂ）；
（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−ペンチル−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３５ａ）；
（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−ペンチル−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３５ｂ）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−２，１０ａ−ジメチル−３，３−（エタン−１，２−ジイルジメルカプト）−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３６）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１−（３'−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ３７）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−（プロパン−１，３−ジイルジメルカプト）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３８）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１−ブチル−４，１０ａ−ジメチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ３９）；
（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−４，１０ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ４０）；
（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４−ベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ４１ａ）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４，４−ジベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ４１ｂ）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−３，３−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（Ｅ４２）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（Ｅ４３）；
（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１'，２'，３'，４'−テトラクロロ−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒド
ロスピロ［フェナントレン−３，６'−シクロヘキサン］−１'，３'−ジエン（Ｅ４４）
；
（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［１−（フェニルチオ）シクロプロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（Ｅ４５）；
（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オン（Ｅ４６ａ）；
（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オン（Ｅ４６ｂ）；
（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１'，１'−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］（Ｅ４７）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，１'−シクロブタン］（Ｅ４８）；
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３−（１−シクロペンテン−１−イル）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロフェナントレン］（Ｅ４９）；
（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］（Ｅ５０ａ）；
（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］（Ｅ５０ｂ）；
（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，３'，４'，５'，６'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−２Ｈ−ピラン］（Ｅ５１ａ）；
（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，３'，４'，５'，６'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−２Ｈ−ピラン］（Ｅ５１ｂ）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］（Ｅ５２）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，１'−シクロブタン］（Ｅ５３）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロフェナントレン（Ｅ５４ａ）；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］（Ｅ５４ｂ）；
（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ５５）；
（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ５６）；
（ｒａｃ）−４ｂ−メチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ５７）；
（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−１，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ５８）；
（ｒａｃ）−４ａ，８−ジメチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ５９）；
（ｒａｃ）−４ｂ，８−ジメチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ６０ａ，Ｅ６０ｂ，Ｅ６０ｃ，Ｅ６０ｄ）；
（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＲ）−７−ヒドロキシ−３，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６１）；
（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＲ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４−プロピル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６２）；
（ｒａｃ）−（４Ｒ，４ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６３ａ）；
（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６３ｂ）；
（ｒａｃ）−１−エチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６４）；
（ｒａｃ）−８−エチル−４ｂ−メチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ６５）；
（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ，１Ｓ）−１−エチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６６）；
（ｒａｃ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６７）；
（ｒａｃ）−８−ブチル−４ｂ−メチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ６８）；
（ｒａｃ）−（８Ｒ，４ｂＲ，８ａＲ）−８−ブチル−４ｂ−メチル−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ６９ａ）；
（ｒａｃ）−（８Ｓ，４ｂＲ，８ａＲ）−８−ブチル−４ｂ−メチル−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ６９ｂ）；
（ｒａｃ）−４ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ７０）；
（ｒａｃ）−４ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ７１）；
（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ−）４ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ７２ａ）；
（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−４ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ７２ｂ）；
（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ７３）；
（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−２，２−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（Ｅ７４）；
（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オンオキシム（Ｅ７５）；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩および立体異性体を含むが、それらに限定されない。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に治療上有効な量の上記のいずれかの化合物またはいずれかの薬学的組成物を投与することを含む、必要がある哺乳動物のエストロゲン受容体調節効果を誘発する方法である。
この実施形態のある種類のものは、上記エストロゲン受容体調節効果がアゴナイズ効果である方法である。
この種類の実施形態の第１のサブクラスは、上記エストロゲン受容体がＥＲα受容体である方法である。
この種類の実施形態の第２のサブクラスは、上記エストロゲン受容体がＥＲβ受容体である方法である。
この種類の実施形態の第３のサブクラスは、上記エストロゲン受容体調節効果が、ＥＲαおよびＥＲβアゴナイズ効果が混合したものである方法である。
この実施形態の第２の種類のものは、上記エストロゲン受容体調節効果がアンタゴナイズ効果である方法である。
この種類の実施形態の第１のサブクラスは、上記エストロゲン受容体がＥＲα受容体である方法である。
この種類の実施形態の第２のサブクラスは、上記エストロゲン受容体がＥＲβ受容体である方法である。
この種類の実施形態の第３のサブクラスは、上記エストロゲン受容体調節効果が、ＥＲαおよびＥＲβアンタゴナイズ効果が混合したものである方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に治療上有効な量の上記の任意の化合物または薬学的組成物を投与することにより、必要がある哺乳動物の一過性熱感を治療または予防する方法である。
本発明を例示するものとして、上記で記載される化合物のいずれかおよび薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物がある。同じく本発明を例示するものとして、上記で記載される化合物のうち任意の２つ以上と薬学的に許容可能なキャリアとを組み合わせることにより作製された薬学的組成物がある。本発明の図示は、上記で記載される化合物のいずれかと薬学的に許容可能なキャリアを組み合わせる／含む薬学的組成物を作製する方法である。
本発明の具体的な実施形態の１つとして、１４０ｍｇの（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンを、十分に微細に粉砕したラクトースと配合して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
本発明の具体的な実施形態の１つとして、２００ｍｇの（ｒａｃ）−４ｂ，８−ジメチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オールを、十分に微細に粉砕したラクトースと配合して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
さらに本発明を例示するものとして、必要がある哺乳動物で骨粗鬆症を治療および／または予防するための薬物の調製における上記で記載される化合物のいずれかの使用がある。さらになお本発明を例示するものとして、骨損失、骨吸収、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、
子宮内膜症、子宮筋腫疾患、一過性熱感、ＬＤＬコレステロールレベルの増加、循環器疾患、認知機能障害、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失調症、自己免疫疾患、肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、および／またはエストロゲン機能に関連した疾患の治療および／または予防のための薬物の調製における上記で記載される化合物のいずれかの使用がある。
本発明はまた、上記で記載される化合物のいずれかまたは薬学的組成物のいずれかと骨粗鬆症の予防または治療に有用な１つまたは複数の薬剤との組合せにも向けられている。例えば、本発明の化合物は、有効量の他の薬剤（有機ビスホスホネートまたはカテプシンＫインヒビターなど）と組み合わせて効果的に投与され得る。上記有機ビスホスホネートの非制限的な例として、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート（piridronate）、パミドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、それらの薬学的に許容可能な塩またはエステル、およびそれらの混合物が挙げられる。好適な有機ビスホスホネートとして、アレンドロネートおよび薬学的に許容可能な塩ならびにそれらの混合物が挙げられる。最も好適なのは、アレンドロン酸ナトリウム三水和物である。
ビスホスホネートの的確な用量は、投薬計画、選択された特定のビスホスホネートの経口的有効性、哺乳動物またはヒトの年齢、体型、性別、および状態、治療されるべき疾患の性質および重篤度、ならびに他の関連する医療および物理的要因で変化する。それ故、的確な薬学的有効量は、予め特定することができず、介護士または臨床医により容易に決定され得る。適切な量は、動物モデルおよびヒトの臨床研究からルーチン実験により決定され得る。一般に、骨吸収阻害効果を得るために適切な量のビスホスホネートが選択される、すなわち、骨吸収阻害量のビスホスホネートが投与される。ヒトについては、経口有効量のビスホスホネートは、典型的に、約１．５〜約６０００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１０〜約２０００μｇ／ｋｇ体重である。
アレンドロネート、その薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な誘導体を含むヒト経口組成物について、単位投薬量は、アレンドロン酸活性重量を基準にして、すなわち対応する酸を基準にして、典型的に、約８．７５ｍｇ〜約１４０ｍｇのアレンドロネート化合物を含む。
本発明の化合物は、エストロゲンの媒介する状態を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて使用され得る。そのような組合せの個々の成分は、治療課程中の種々の時点で別々に、または分割もしくは単一の組合せ形態で同時に投与され得る。したがって、本発明は同時または交互治療のそのようなレジメン全てを包含すると理解されるべきであり、用語「投与する」はそれに従って解釈されるべきである。本発明の化合物とエストロゲンの媒介する状態を治療するのに有用な他の薬剤との組合せの範囲が、エストロゲン機能に関連した疾患を治療するのに有用な任意の薬学的組成物との任意の組合せを、基本的に含むことが理解されるだろう。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放性または持効性配合物を含む）、丸剤、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップ、および乳濁液のような経口剤形で投与され得る。同様に、それらはまた、静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、局所的（例えば眼球点眼薬）、皮下、筋肉内、または経皮（例えばパッチ）形態で投与することができ、全ての使用する形態は、薬学分野で当業者に既知である。
本発明の化合物を利用する投薬レジメンは、様々な因子（患者の型、種、年齢、体重、性別、および病状；治療されるべき状態の重篤度；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに用いられる特定の化合物またはその塩を含む）に従って選択される。通常の技術を有
する医師、獣医師、または臨床医は、状態の進行に対して予防、対抗、または停止させるために必要とされる薬物の有効量を容易に決定し配合し得る。
本発明の経口投薬量は、示された効果のために使用される場合、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲であり、好ましくは１日あたり体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与について、組成物は、治療されるべき患者に対する投薬量の症候性調節のため、好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。薬物は、典型的に、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を、好ましくは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈内では、最も好適な用量は、定速注入の間、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利なことに、本発明の化合物は一日量を１回で投与され得るか、または日毎の全投薬量は、毎日２回、３回、もしくは４回に分けた用量で投与され得る。さらに、本発明に好適な化合物が、適した鼻腔内ビヒクルの局所的使用を介して、または経皮経路を介して、鼻腔内形態で投与され得、それらの形態の経皮パッチの使用は当業者に既知である。経皮送達系の形態で投与されるために、投薬量投与は、もちろん、投薬レジメンを通して間欠的ではなくて連続的である。
本発明の方法において、本明細書中詳細に記載される化合物は、活性成分を形成することができ、かつ典型的には、意図される投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップなど）、および従来の薬務との一貫性に関して適切に選択された、適した薬学的希釈剤、賦形剤、またはキャリア（本明細書中「キャリア」材料としてまとめて示される）と混合して投与される。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与について、活性薬物成分は、経口的な無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリア（ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と組み合わせられ得る。液体形態での経口投与について、経口薬物成分は、任意の経口的な無毒性の薬学的に許容可能な不活性キャリア（エタノール、グリセロール、水など）と組み合わせられ得る。さらに、所望であるかまたは必要である場合、適した結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物に組み込まれ得る。適した結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、コーン甘味料、天然および合成ゴム（アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投薬形態に使用される潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系の形態（小さな一枚膜ベシクル、大きな一枚膜ベシクル、および多重膜ベシクルなど）で投与され得る。リポソームは、様々なリン脂質（１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）、またはホスファチジルコリン（レシチン）など）から形成され得る。
以下の定義は、具体的な例で他に限定されない限り、本明細書全体にわたり使用されるとおりに用語に適用される。
用語「エストロゲン受容体リガンド」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲン受
容体に結合する任意の部分を包括することを意図する。リガンドは、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用し得る。リガンドは、ＥＲαまたはＥＲβ選択性あり得るか、またはＥＲαおよびＥＲβ混合活性を示し得る。
用語「脂肪族炭化水素（複数可）」は、本明細書中で使用される場合、非環式の直鎖または分岐鎖基（アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む）を指す。
用語「芳香族炭化水素（複数可）」は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるようなアリール基を含む基を指す。
特に指示されない限り、用語「低級アルキル」、「アルキル」、または「アルク（alk）」は、本明細書中で単独で、または別の基の一部として用いられる場合、直鎖および分岐鎖炭化水素の両方を含み、直鎖に１〜１２個の炭素原子（アルキルの場合）を、好ましくは１〜６個の炭素を含む（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルまたはイソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）。
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で単独で、または別の基の一部として用いられる場合、三〜七員の完全に飽和した単環式環系を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。
用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書中で単独で、または別の基の一部として用いられる場合、利用可能な炭素原子を介して直鎖または分岐鎖アルキルラジカル（１〜６個の炭素原子を含む）に結合した、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指し、シクロプロピルメチル（−ＣＨ2Ｃ3Ｈ5）、シクロブチルエチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ4Ｈ7）、およびシクロペンチルプロピル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ5Ｈ9）を含むが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、本明細書中で単独で、または別の基の一部として用いられる場合、環部分に６〜１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基を指し、フェニル、１−ナフチル、および２−ナフチルを含むがそれらに限定されず、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、またはカルボキシから選択される１個、２個、または３個の基で任意に置換され得る。
用語「アリールアルキル」は、本明細書中で単独で、または別の基の一部として用いられる場合、利用可能な炭素原子を介して１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキルラジカルに結合した、６〜１０個の炭素原子を含むアリール基を指し、ベンジル（−ＣＨ2Ｐｈ）、フェネチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）、フェンプロピル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ）、および１−ナフチルメチレン（−ＣＨ2Ｃ10Ｈ7）を含むが、これらに限定されない。
特に指示されない限り、用語「低級アルケニル」または「アルケニル」は、本明細書中で単独で、または別の基の一部として用いられる場合、直鎖に２〜１２個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素を有する直鎖または分岐鎖ラジカルを指し、これは直鎖に１〜６本の二重結合を含む（ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニルなど）。
特に指示されない限り、用語「低級アルキニル」または「アルキニル」は、本明細書中で単独で、または別の基の一部として用いられる場合、直鎖に２〜１２個の炭素、好ましくは２〜６個の炭素を持つ直鎖または分岐鎖基を指し、これは直鎖に１本の三重結合を含む（２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなど）。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書中で単独で、または別の基の一部として用いられる場合、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、ならびにＣＦ3を指す。
用語「アシル」は、本明細書中で単独で、または別の基の一部として用いられる場合、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基に結合したカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を指し、アセチル［−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ3］、プロピオニル［−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3］、およびブチリル［−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3］を含むが、これに限定されない。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書中で単独で、または別の基の一部として用いられる場合、利用可能な炭素原子を介してヒドロキシル基に結合した、１〜２個の炭素原子を含む直鎖アルキルラジカルを指し、ヒドロキシメチル（−ＣＨ2ＯＨ）、１−ヒドロキシエチル［−ＣＨ2（ＯＨ）ＣＨ3］、および２−ヒドロキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）を含む。
用語「アミノアルキル」は、本明細書中で単独で、または別の基の一部として用いられる場合、利用可能な炭素原子を介して第一、第二、または第三アミノ基に結合した、１〜２個の炭素原子を含む直鎖アルキルラジカルを指し、アミノメチル（−ＣＨ2ＮＲ2）、１−アミノエチル［−ＣＨ2（ＮＲ2）ＣＨ3］、および２−アミノエチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ2）を含む（Ｒは、水素原子またはメチルもしくはエチル基である）。
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物は、塩、より詳細には薬学的に許容可能な塩として存在し得る。式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。それらは、例えば、無機強酸（鉱酸、例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸（hydrohalic acid）など）で、強有機カルボン酸（無置換または例えばハロゲンで置換されている１〜４個の炭素原子を持つアルカンカルボン酸など（例えば、酢酸）、飽和または不飽和ジカルボン酸など（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸など（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸）、アミノ酸など（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸またはリシンもしくはアルギニン）、あるいは安息香酸）で、または有機スルホン酸（無置換または例えばハロゲンで置換されている（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−またはアリール−スルホン酸、例えば、メタン−またはｐ−トルエン−スルホン酸など）で形成される。対応する酸付加塩はまた、所望であれば、付加的に存在する塩基性中心を有して形成され得る。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物もまた、塩基と塩を形成し得る。適した塩基との塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウム塩）、あるいはアンモニアまたは有機アミン（モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジ、またはトリ低級アルキルアミン（例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチルもしくはジメチルプロピルアミン）、あるいはモノ、ジ、またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジ、またはトリエタノールアミン）など）との塩である。さらに、対応する分子内
塩が形成され得る。薬学的使用には適さないが、例えば、遊離化合物Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩の単離または精製のために用いられ得る塩もまた含まれる。
塩基性基を含む式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の好適な塩として、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
酸性基を含む式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の好適な塩として、ナトリウム、カリウム、およびマグネシウム塩、ならびに薬学的に許容可能な有機アミンが挙げられる。
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を含み、したがって光学異性体として存在する。したがって、本発明は、光学不活性なラセミ（ｒａｃ）混合物(鏡像異性体の１対１混合物)、光学的に濃縮されたスケールミック（scalemic）混合物、ならびに光学的に純粋な個別の鏡像異性体を包含する。本発明の化合物はまた、２つ以上のキラル中心を含み得、したがってジアステレオマーとして存在し得る。したがって、本発明は、個別のジアステレオマー、ならびに化合物が２つ以上のステレオ中心を含む場合のジアステレオマー混合物を包含する。本発明の化合物はまた、非環式のアルケンまたはオキシムを包含し得、したがって、Ｅ(entgegen) またはＺ(zusammen)異性体のいずれかとして存在する。したがって、本発明は、本化合物が非環式のアルケンまたはオキシム官能基を含む場合の、個別のＥまたはＺ異性体、ならびにＥおよびＺ異性体混合物を包含する。同じく本発明の範囲内に含まれるものとして、本発明の化合物の多形体、水和物、および溶媒和物がある。
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、本発明の化合物の機能性誘導体であり、これはｉｎ ｖｉｖｏで容易に所望の化合物に変換可能である。それ故、本発明の治療方法において、用語「投与」は、具体的に開示された化合物により、または特に開示されていない場合もあるが患者への投与後ｉｎ ｖｉｖｏで特定の化合物へ変換する化合物により説明される様々な状態の治療を包含する。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来手順は、例えば、「Design of Prodrugs」ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載され、これは全体の参照により本明細書に援用される。化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生体環境へ導入する際に生成される活性種を含む。
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
本発明はまた、本発明の薬学的組成物を作製する方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的組成物を投与することにより、その必要がある哺乳動物の、エストロゲン機能、骨損失、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、自己免疫疾患、肺、大腸、乳房、子宮、または前立腺癌、一過性熱感、循環器疾患、認知機能障害、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満および失調症に関連した疾患を治療または予防する方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的組成物を投与することにより、その必要がある哺乳動物の、骨損失を減少、ＬＤＬコレステロールレベルを低下、および血管拡張効果を誘起する方法に関する。
本発明の新規化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、さらに以下の詳細な実施例により例示される。しかしながら、実施例に示される化合物は、本発明とみなされる唯一の種を形成すると解釈されるべきで
はない。以下の実施例はさらに、本発明の化合物の調製について詳細を例示する。当業者は、それらの化合物を調製するために、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形が使用され得るということを容易に理解するだろう。式ＩおよびＩＩの本発明の化合物は、スキーム１〜４に概説される一般法に従って、かつ記載される関連する方法に従って調製される。式ＩＩＩの本発明の化合物は、スキーム５および６に概説される一般法に従って、かつ記載される関連する方法に従って調製される。特に記載されない限り、温度は全て摂氏である。以下の略語、試薬、表現、または装置（これらは以下の記載の中でも特に使用されるものである）は、次のように説明される：２０〜２５℃（室温、ｒ．ｔ．）、モル当量（当量）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クロマトグラフ精製のために使用される、シリカゲル−石膏混合物で被覆された回転ガラス板（クロマトトロン（chromatotron））、Ｃ８固定相および移動相としての酢酸アンモニウムアセトニトリル−水緩衝液を用いた分取液体クロマトグラフィー（ＰＨＰＬＣ）、エレクトロスプレー質量分析法（ＥＳ−ＭＳ）。
式ＩおよびＩＩのテトラヒドロ−フェナントロン（phenanthrone）核を構築するための一般経路は、スキーム１に示される。この方法論は、Dyker, et al., J. Org. Chem. 1998,
63, 6043−6047に記載される化学に基づく。工程１では、ヨウ化アリール１を、パラジウム触媒の影響下で、ホモアリルアルコール２ａまたは２ｂとカップリングさせて、それぞれ３ａまたは３ｂを得る。次いで、化合物３ａまたは３ｂは、工程２で、酸性または塩基性条件下で環化して、それぞれテトラヒドロ−フェナントロン誘導体４または５を得る。スキーム１の工程１（方法Ａ）および工程２（方法Ｂまたは方法Ｃ）の代表的なプロトコルは以下のとおりである。
方法Ａ
ＤＭＦ中のヨウ化アリール１（スキーム１、１．０当量）、ホモアリルアルコール「Ｊ」（スキーム１の２、「Ｋ」当量）、エチルジイソプロピルアミン（「Ｌ」当量）、およびＬｉＣｌ（１．０当量）の混合物（「Ｍ」ｍＬ／ｍｍｏｌのヨウ化アリール）に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０５当量）を加える。次いで、この混合物を、封管中で窒素雰囲気下にて８０℃で「Ｎ」時間、撹拌してからＤＣＭに加える。次いでこのＤＣＭ溶液を、シリカゲルのショートプラグで濾過し、さらにＥｔＯＡｃで溶出させてから、濾液を合わせて減圧濃縮し（約１０ｍｍＨｇ／６０℃）、粗製材料を得る。
方法Ｂ
方法Ａの粗製材料をＤＣＭ（「Ｎ」ｍＬ）に入れて、"Ｐ"℃で"Ｑ"時間、濃ＨＣｌ（水性、"Ｏ"ｍＬ）で処理する。次いで、混合物を最初に飽和重炭酸ナトリウム水で、次いで水で洗う。合わせた水相の逆抽出をＥｔＯＡｃで行う。次いで、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、粗製生成物を得る。
方法Ｃ
方法Ａの粗製材料をＥｔＯＡｃ（「Ｎ」ｍＬ）に溶解し、これにその１／３の容量の飽和ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを加え、続いて室温で"Ｑ"時間撹拌する。この溶液を減圧濃縮して、粗製生成物を得る。
スキーム１で出発物質として使用されるホモアリルアルコール２ａおよび２ｂは、市販されていない場合、アルデヒドのアリル化（Wada, et al., Tetrahedron Lett. 1997,38,8045−8048 およびその中に記載される参考文献を参照）のような既知の方法により調製され得る。この目的で試薬としてＭｇ／ＢｉＣｌ3を用いる一般方法は、スキーム２に概要が示される。これらの条件下で、臭化アリル６ａまたは６ｂのいずれかがホルムアルデヒドと反応する場合、第一ホモアリルアルコール２ａが形成される。第二ホモアリルアルコール２ｂは、アルデヒド７との反応により類似した方法で形成される。スキーム２（方法Ｄ）に示される反応の代表的なプロトコルは以下のとおりである。
方法Ｄ
室温で撹拌しながら、臭化アリル６ａまたは６ｂ（スキーム２、１．０当量）を、三塩化ビスマス（１．１当量）および削り状マグネシウム（２．４当量）のＴＨＦ−Ｈ2Ｏ（４：１）混合懸濁液に加える。さらに２０分間撹拌後、アルデヒドとしてホルムアルデヒド７（スキーム２、「Ｊ」当量）を１回で加える。次いで、得られる混合物を「Ｋ」時間撹拌してから、１．０ＭのＨＣｌでクエンチする。有機物質をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＣｌ水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗製生成物とする。
Figure 2009067794
Figure 2009067794
スキーム１で出発物質として使用される置換ベンジリデンアセトン１は、スキーム３に示されるように、ケトン９とのアルドール縮合による従来の方法で、対応する芳香族アルデヒド８から調製され得る。ケトン９が非対称である（すなわち、ＲIIおよびＲIIIが異なっている）場合、反応部位は、既知の方法に従って反応条件を変更することにより制御さ
れ得る（Irie, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1366−1371、および Iranpoor, et al., Tetrahedron 1998, 55, 9475−9480、ならびにその中に記載される参考文献を参照）。８のＲIが水素である場合、アルドール縮合後、１に非水素保護基が導入され得る。
Figure 2009067794
４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン４（スキーム１）は、スキーム４に示されるように、エノンおよびカルボニル官能性の反応に対する既知の方法を用いることによりさらに修飾され得る。例えば、スキーム４の工程１で、（１０）の非水素ＲVI置換基は、ＲVI置換基を保有する有機銅試薬で４を処理することにより導入され得る(Lipshuts B.H. "Synthetic Procedures Involving Organocopper Reagents
in "Organometallics in Synthesis", Schlosser M. (ed.), John Wiley & Sons 1994 "を参照)。 非水素RVI置換基 (スキーム４の工程１) を導入する代表的なプロトコル(方法Ｅ) は以下のとおりである。
方法Ｅ
冷却した（ドライアイス／アセトン浴）、銅（Ｉ）−試薬「Ｊ」（「Ｋ」当量）の（さらなる）「Ｌ」ｍＬの溶媒「Ｍ」混合物に、撹拌しながら有機金属試薬「Ｎ」（"Ｏ"当量）の溶液を加える。次いで、混合物を１５分間０℃に昇温させ、それから再び冷却する（ドライアイス／アセトン浴）。次いで、エノン４の溶液（スキーム４，１．０当量）を滴下する。"Ｐ"℃で"Ｑ"時間、撹拌を続け、それから飽和ＮＨ4Ｃｌ水でクエンチする。次いで、有機物質をＥｔＯＡｃに溶解する。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのショートプラグで濾過して、それから減圧濃縮して粗製生成物を得る。別の実施例は、スキーム４の工程１で、（４）の水素化による（１０）へのＲVI置換基としての水素の導入である。水素化／水素化分解の代表的なプロトコル（方法Ｆ）は以下のとおりである。
方法Ｆ
溶媒「Ｊ」（「Ｋ」ｍＬ）に、水素化／水素化分解されるべき基質（１．０当量）および触媒「Ｌ」（「Ｍ」ｍｇ）の混合物を入れたフラスコを、脱気および水素での充填を３回行い、それから室温および大気圧下で「Ｎ」時間撹拌する。混合物をセライト（登録商標）のショートプラグで濾過してワークアップし、続いて濾液を減圧濃縮して粗製生成物を得る。
スキーム４の工程２で、ケトン１０のカルボニル基は、従来のカルボニル化学を使用して変更されて、誘導体１１（ＲVIIおよびＲVIII置換基は既に導入されている）を生成し得る。例えば、チオケタールは、酸性条件下で、１０をチオールまたはジチオールで処理することにより調製され得る。１０からチオケタール （１１、ＲVII、ＲVIII＝Ｓ−アルキル）を調製する代表的なプロトコル（方法Ｇ）は以下のとおりである。
方法Ｇ
冷却した（ドライアイス／アセトン浴）、ケトン１０（スキーム４，１．０当量）の乾燥ＤＣＭ溶液（「Ｊ」ｍＬ）に、撹拌しながら、チオールまたはジチオール「Ｋ」（「Ｌ」
当量）を加え、続いてＢＦ3ＯＥｔ2（１．５当量）を加える。次いで、混合物をゆっくりと室温に昇温させ、そこでさらに「Ｍ」時間撹拌してから飽和重炭酸ナトリウム水でクエンチする。次いで有機物質をＥｔＯＡｃに溶解する。この溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてからシリカゲルのショートプラグに通し、減圧濃縮して粗製生成物を得る。
別の実施例は、１０からの一般式１１のケタール（ＲVII、ＲVIII＝Ｏ−アルキル）の調製である。代表的なプロトコル（方法Ｈ）は以下のとおりである。
方法Ｈ
ケトン１０（スキーム４、１．０当量）、アルコールまたはジオール「Ｊ」（「Ｋ」ｍＬ）、アンバーリスト１５（登録商標）（「Ｌ」ｍｇ）、およびＤＣＭ（「Ｍ」ｍＬ）の混合物を、「Ｎ」℃で"Ｏ"時間撹拌し、それからセライト（登録商標）で濾過する。次いで、セライト（登録商標）床をＤＣＭで洗い、合わせた濾液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのショートプラグで濾過する。この濾液を減圧濃縮して粗製生成物を得る。
１０のＲIIおよびＲIII置換基（スキーム４）は、対応する１０のエノラートをアルキル化することにより、水素から非水素へ別々に変更され得る。したがって、非水素ＲIII置換基は、１０（エノラートＡ）のアルキル化により導入され得、一方非水素ＲII置換基は、１０（エノラートＢ）のアルキル化により導入され得る。エノラート１０（エノラートＡ）は、例えば、負電荷を帯びた求核試薬のエノン部分への１，４−付加により、（４）（ＲIII＝Ｈ）から調製され得る。エノラートを生成する他の一般方法として、対応するケトンをＬＤＡのような強塩基で処理することが挙げられる。チオケタールのように、１１のＲVIIおよびＲVIII置換基が硫黄原子を介して結合している場合（すなわち、ＲVII、ＲVIII＝Ｓ−アルキル）、ＲVIIおよびＲVIIIの一方または両方が、脱硫剤（ラネー−Ｎｉなど）で処理することにより水素に交換され得る。１１（スキーム４）の脱硫の２つの代表的なプロトコル（方法Ｉおよび方法Ｊ）は以下のとおりである。
方法Ｉ
撹拌したチオケタール１１（スキーム４、ＲVII、ＲVIII＝Ｓ−アルキル、１．０当量）の無水エタノール溶液（「Ｊ」ｍＬ）に、ラネー−Ｎｉ（「Ｋ」ｍｇ）を加える。ラネー−Ｎｉの重量は、無水エタノールに沈降した懸濁液から取り出された後の平坦なスパチュラ上で得られる濡れた物質の重量として測定する。次いで、この混合物を迅速に「Ｌ」℃で「Ｍ」時間撹拌し、それからセライト（登録商標）で濾過し、連続して無水エタノールおよびＥｔＯＡｃで洗う。合わせた濾液および洗液を減圧濃縮して粗製生成物を得る。
方法Ｊ
無水ＥｔＯＨ（「Ｋ」ｍＬ）中の撹拌したチオケタール１１（スキーム４、ＲVII、ＲVIII＝Ｓ−アルキル、１．０当量）およびＡｌ−Ｎｉ−アロイ（Aldrich, no. 22,165−1,「Ｊ」ｍｇ）の混合物に、室温で、３．０ＭのＮａＯＨ（水性、「Ｌ」滴）をゆっくりと加える。「Ｎ」時間撹拌後、さらなる量の無水ＥｔＯＨ（「Ｍ」ｍＬ）をさらに加え、それからセライト（登録商標）で濾過する。次いで、濾液を酢酸アンモニウム水とＭＴＢＥとの間で分配する。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてシリカゲルのショートプラグで濾過し、それから減圧濃縮して粗製生成物を得る。
Figure 2009067794
脱保護（すなわち、ＲI置換基の非水素から水素への変更）は、ＲI置換基の性質に応じて複数の異なる既知の方法により行われ得る。例えば、ＲI＝ＣＨ2Ｐｈの場合、脱保護は水素化分解により行われることができ（代表的なプロトコルについては方法Ｆを参照）、ＲI＝ＣＨ3の場合、脱保護はＢＢｒ3での処理により行われ得る（代表的なプロトコルについては方法Ｋを参照）。
方法Ｋ
冷却（ドライアイス／アセトン浴）撹拌したアリールメチルエーテル基質（１．０当量）の乾燥ＤＣＭ溶液（「Ｊ」ｍＬ）に、ＢＢｒ3（１．０ＭのＤＣＭ溶液、「Ｋ」当量）を加える。次いで、混合物を、「Ｌ」℃に昇温させ、その温度を「Ｍ」時間保ち、それから飽和重炭酸ナトリウム水でクエンチする。次いで、有機物質をＥｔＯＡｃに溶解する。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、それからシリカゲルのショートプラグに通し、減圧濃縮して粗製生成物とする。
式ＩＩＩのテトラヒドロ−フェナントロン核を構築する一般経路はスキーム 5に示される。この方法論は、Fetizon and Delobelle, C.R. Hebd. Seances Acad. Sci, 1957, 245; 850−852 およびHowell and Taylor, J Chem. Soc, 1958, 1248−1253に記載される化学に基づく。工程１では、ｍＣＰＢＡによるエノン１１の酸化により、テトラロン１２が形成される。テトラロン１２のエノン１３でのロビンソン型環化は、フェナントロン１４をもたらす。スキーム５の工程１（方法Ｌ）および工程２（方法Ｍ）の代表的なプロトコルは以下のとおりである。
方法Ｌ
冷却した（約５℃）１．０当量のオレフィンのＤＣＭ溶液に、撹拌しながら、ｍＣＰＢＡ（５０重量％の水懸濁液、１．２当量）を、温度が決して１０℃を越えないような速度で少しずつ加えた。次いで、混合物を５〜１０℃で１２時間撹拌し、それからセライト（登録商標）で濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水、水、および飽和ＮａＣｌ水で洗った。そのようにして得られた溶液にＰＰＴＳ（０．０５当量）を加え、それから２．５時間加熱還流した。次いで、減圧濃縮して粗製生成物を得た。
方法Ｍ
撹拌したテトラロン（１．０当量）のトルエンまたはベンゼン溶液に、最初にエノンカップリングパートナー（１．２当量）を加え、続いてｐＴｓＯＨ触媒（０．０５当量）を加えた。混合物を、８５℃で２０時間加熱した後、シリカゲルのショートプラグで濾過した。このプラグを十分なＭＴＢＥで溶出させて、所望の物質を全て完全に出し、続いて溶出液を減圧濃縮して粗製生成物とした。
Figure 2009067794
脱保護（すなわち、ＲI置換基の非水素から水素への変更）は、ＲI置換基の性質に応じて複数の異なる既知の方法により行われ得る。例えば、ＲI＝ＣＨ3の場合、脱保護はＢＢｒ3での処理により行われ得る（代表的なプロトコルについては方法Ｏを参照）。
方法Ｏ
冷却（ドライアイス／アセトン浴）撹拌したアリールメチルエーテル（１．０当量）の乾燥ＤＣＭ溶液に、ＢＢｒ3（１．０ＭのＤＣＭ溶液）を加えた。次いで、混合物を−２０℃に昇温させ、指示された時間その温度に保ち、それから飽和重炭酸ナトリウム水でクエンチした。次いで、有機物質をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、それからシリカゲルのショートプラグに通して減圧濃縮し、粗製生成物とした。
３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ｌＨ−フェナントレン−２−オン１４（スキーム５）は、スキーム６に示されるとおり、エノンおよびカルボニル官能性の反応に対する既知の方法を用いることにより、さらに修飾され得る。例えば、（２０）の非水素ＲIV置換基は、ＲIV置換基を保有する有機銅試薬で１４を処理することにより（Lipshuts B.H."Synthetic Procedures Involving Organocopper Reagents"in "Organometallics
in Synthesis"、Schlosser M. (ed.), John Wiley & Sons 1994 を参照)、または有機チタニウム（organotitaniumate）錯体で４を処理することにより(Flemming, S. et. al., Tet. Lett 1994, 35 (33), 6075−6078 and Kabbara, S. et. al., Liebigs Ann. 1995,401−406を参照)導入され得る。非水素ＲIV置換基を導入するプロトコル（方法ＰおよびＱ、スキーム６の工程１）は以下のとおりである。
方法Ｐ
冷却した（ドライアイス／アセトン浴）ＣｕＣＮのジエチルエーテル懸濁液に、撹拌しながら、アルキルリチウムの溶液を加えた。次いで、混合物を０℃に昇温させ、それから再び冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。次いで、１．０当量のエノンの溶液を滴下した。指示された時間、その温度で撹拌を続け、それから飽和ＮＨ4Ｃｌ水でクエンチした。その後、有機物質をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、シリカゲルのショートプラグで濾過してから減圧濃縮し、粗製生成物を得た。
方法Ｑ
冷却した（−３０℃）チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシドの無水ＴＨＦ懸濁液に、撹拌しながら、塩化アルキルマグネシウムの溶液を加えた。次いで、混合物を０℃に昇温させ、それから再び冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。次いで、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネート（０．０５当量）およびエノン（１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液を滴下した。−１５℃で３０分間撹拌を続け、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈して水でクエンチした。１時間撹拌後、沈殿物を濾過し、残渣を減圧濃縮して粗製生成物を得た。
スキーム６の工程２では、１４のカルボニル官能性が従来のカルボニル化学を使用して還元され得る。カルボニル基の還元の代表的なプロトコル（方法Ｒ）は以下のとおりである
。
方法Ｒ
冷却した（−４０℃）エノン（１．０当量）のアセトニトリル溶液に、撹拌しながら、ホウ水素化ナトリウム（５．０当量）、続いてトリフルオロ酢酸（アセトニトリルの容量の１／４）を加えた。その後、得られる混合物を約１時間で室温に昇温させ、次いでその温度でさらに２時間撹拌し、それから飽和重炭酸ナトリウム水でクエンチした。有機物質をＥｔＯＡｃに溶解し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、シリカゲルのショートプラグで濾過してから、減圧濃縮して粗製生成物を得た。
別の実施例は、４または６の水素化による（１０）へのＲVI置換基としての水素の導入である（スキーム６の工程３および４）。水素化の代表的なプロトコル（方法Ｓ）は以下のとおりである。
方法Ｓ
基質（１．０当量）およびパラジウム触媒の溶液を入れたフラスコを、脱気および水素での充填を３回行い、それから大気圧下にて室温で、指示された時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のショートプラグで濾過してワークアップし、続いて濾液を減圧濃縮して粗製生成物を得た。
スキーム６の工程５および６において、ケトン７のカルボニル基は従来のカルボニル化学を使用して変更されて、誘導体１９および２０を生成し得る。例えば、チオケタール１９は、酸性条件下でジチオールで処理することにより１７から調製することができ、Ｎ−オキシム２０（ＲVII＝Ｎ）は、ヒドロキシルアミンで処理することにより１７から調製することができ、チオケトン１０（ＲVII＝Ｓ）はラウエッソン（Lawesson）試薬で処理することにより１７から調製することができる。１７からチオケタール（（１９）、ＲV、ＲVI＝Ｓ−アルキル）およびＮ−オキシムを調製する代表的なプロトコル（方法ＴおよびＵ）は以下のとおりである。
方法Ｔ
冷却した（ドライアイス／アセトン浴）ケトン１７（スキーム６，１．０当量）の乾燥ＤＣＭ溶液に、撹拌しながらジチオール（２．０当量）、続いてＢＦ3・ＯＥｔ2（１．５当量）を加える。次いで、混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、そこで指示された時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水でクエンチする。次いで、有機相をＥｔＯＡｃに溶解する。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、シリカゲルのショートプラグに通して減圧濃縮し、粗製生成物を得る。
方法Ｕ
ケトン、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（１０当量）、および酢酸ナトリウム（１０当量）の混合物を、メタノール中で、Ｎ2雰囲気下にて室温で３日間撹拌する。水を加え、有機物質をＥｔＯＡｃに溶解する。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、シリカゲルのショートプラグに通して減圧濃縮し、粗製生成物を得る。
方法Ｖ
無水ＴＨＦ中の５−ブロモ−１−ペンテンを、混合物が穏やかに還流する速度で、無水ＴＨＦ中のマグネシウムに加える（反応を開始するためにＩ2の結晶が加えられる）。その後、反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、室温まで冷却する。
撹拌した上記に記載されるグリニャール試薬（４．０当量）の溶液に、室温で、スキーム４のケトン２０（１当量）を加え、反応混合物を２０分撹拌してから飽和ＮＨ4Ｃｌ水でクエンチする。次いで有機物質ＳをＥｔＯＡｃに溶解する。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのショートプラグで濾過して粗製生成物を得る。
Figure 2009067794
以下の実施例は、好適ではあるが非制限的な本発明の実施形態を示す。実施例１〜５４は式ＩおよびＩＩの化合物に関し、実施例５５〜７５は式ＩＩＩの化合物に関する。
実施例１：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１）の合成。
Figure 2009067794
工程１：２−ヨード−４−メトキシ−ベンズアルデヒド。撹拌したｍ−ヨード−アニソール（４７．２ｇ、２０２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＰＯＣｌ3（１．１当量）を滴下した。次いで、混合物を１００℃で１２時間加熱してから、さらなる量のＤＭＦ（１２ｍＬ）およびＰＯＣｌ3（０．５当量）を順次加え、再び１００℃でもう１２時間撹拌した。次いで、暗色混合物を５００ｍＬの２．０ＭのＮａＯＨに注ぎ、それからジエチルエーテルおよびＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させてから減圧濃縮し、粗製生成物を暗色シロップとして得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを使用して溶離液としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（８：２、ｖ：ｖ）を用いて２回精製した。クロマトグラフィー後に得られた溶液を穏やかに濃縮することにより、２−ヨード−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを白色針状晶として得た。母液からさらなる量の２−ヨード−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを得た。1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１９５．０５、１６５．５、１３１．７５、１２８．７５、１２５．６０、１１４．９５、１０２．３０、５５．７０。
工程２：４−（２−ヨード−４−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン。撹拌した２−ヨード−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（５５８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の水−アセトン混合物（６．０ｍＬ、３：２）懸濁液に、ＮａＯＨ水（１６．０Ｍ、１．２当量）を加え、それから１０分間加熱還流した。室温に冷却して形成された黄色沈殿物を集め、水で洗い、Ｐ2Ｏ5で乾燥させて、４−（２−ヨード−４−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オンを得た。1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、δ７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ＤＤ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）。
工程３：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−メトキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−メトキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン。ヨウ化アリールとして４−（２−ヨード−４−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（３６２ｍｇ）を方法Ａに従って処理した（「Ｊ」＝ブタ−３−エン−１−オール、「Ｋ」＝２．５、「Ｌ」＝８．０、「Ｍ」＝４、「Ｎ」＝３．５）。次いで、得られた物質を方法Ｂに従って処理した（「Ｎ」＝３０、"Ｏ"＝０．３、"Ｐ"＝２５、"Ｑ"＝２０）。得られる粗製生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２．５：９７．５、５：９５、１：９、段階的勾配）を使用して精製し、続いてＰＨＰＬＣで分画した。最初に溶出した画分は（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−メトキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（黄色がかった固体）を含み、第二の画分が（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−メトキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（白色固体）であった。
（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−メトキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２２９．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９５〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜２．００（ｍ，２Ｈ）。
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−メトキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２２９．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．１０（ｄｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．２５〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ，１Ｈ）。
工程４：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−メトキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−メトキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（３０ｍｇ）を方法Ｆに従って処理し（「Ｊ」＝メタノール、「Ｋ」＝５．０、「Ｌ」＝５％Ｐｄ／Ｃ、「Ｍ」＝１０、「Ｎ」＝２４）、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−メトキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フ
ェナントレン−３−オンを得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：２３１．１（ｐｏｓ．、Ｍ＋Ｈ）。
工程５：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−メトキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（２８ｍｇ）を、方法Ｋに従って処理した（「Ｊ」＝１．０、「Ｋ」＝３．０、「Ｌ」＝−２０、「Ｍ」＝４．０）。粗製生成物を、クロマトトロン（chromatotron）で溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７、ｖ：ｖ）を使用して精製し、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（白色固体）を得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２１７．０（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２１５．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．００（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，１Ｈ）、３．０５〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３５〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，１Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．８０（ｍ，３Ｈ）。
実施例２：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ２）の合成。
Figure 2009067794
ケトンとして（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（９．３ｍｇ）を、方法Ｇに従って処理した（「Ｊ」＝２．５、「Ｋ」＝１，２−エタンジチオール、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝１２）。粗製生成物を、クロマトトロンで溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８、ｖ：ｖ）を使用して精製し、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（白色固体）を得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２９２．９（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２９０．８（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、３．２５〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄｑ，１Ｈ）、２．００（ｄｔ，１Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．４０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．３５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ
，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ３ａ）；および（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ３ｂ）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−７−メトキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−メトキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン。ヨウ化アリールとして４−（２−ヨード−４−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（３２５ｍｇ）を、方法Ａに従って処理した（「Ｊ」＝２−メチル−ブタ−３−エン−１−オール、「Ｋ」＝２．５、「Ｌ」＝８．０、「Ｍ」＝１０、「Ｎ」＝３．０）。次いで、得られた物質を方法Ｂに従って処理した（「Ｎ」＝２５、"Ｏ"＝０．５、"Ｐ"＝４０、"Ｑ"＝４）。得られる粗製生成物を、クロマトトロンで溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８、９：１、ゆっくりとした段階的勾配）を使用して分画した。最初に溶出した画分は、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−７−メトキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（固体）を含み、第二の画分は（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−７−メトキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−メトキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物、第三の画分は（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−メトキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンであった。
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−７−メトキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２４３．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．００（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．９０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質として、（ｒａｃ）−（４ａＲ，１
０ａＳ）−７−メトキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−メトキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物（４３ｍｇ、３：２）を、方法Ｋに従って使用した（「Ｊ」＝３．０、「Ｋ」＝４．０、「Ｌ」＝−２０、「Ｍ」＝１２）。そうして得られた粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７）を使用してクロマトトロンで精製し、続いてＰＨＰＬＣで分画した。最初に溶出した画分は、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンを含み、第二の画分は（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物であった。
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２２９．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２２７．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，１Ｈ）、５．００〜５．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、２．８０〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，１Ｈ）、１．８０〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ。
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン：1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．６０〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．９０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１９９．７０、１６１．０５、１５４．００、１３６．９５、１２９．２５、１２７．３５、１２５．８０、１１５．５５、１１３．１０、４２．５０、３７．５０、３５．４５、３４．５５、２５．９０、１７．００。
実施例４：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ４）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−２−ブチル−ブタ−３−エン−１−オール。臭化アリルとして１−
ブロモ−２−ヘプテン（９．５ｇ）、および出発物質のアルデヒドとしてホルムアルデヒド（３７％水溶液）を使用して、方法Ｄに従って（「Ｊ」＝３．０、「Ｋ」＝１８）、粗製生成物を得た。これを蒸留（７９〜８１℃／６５ｍｍＨｇ）して精製し、（ｒａｃ）−２−ブチル−ブタ−３−エン−１−オールを無色油状物として得た。1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．４０〜５．８０（ｍ，１Ｈ）、４．９０〜５．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜４．０５（ｍ，１Ｈ−ＯＨ）、３．５５（ｄｄ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，１Ｈ）、１．９０〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．０５〜１．４５（ｍ，６Ｈ）、０．８０（ｔ，３Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−ブチル−７−メトキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン。ヨウ化アリールとして４−（２−ヨード−４−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（１０７ｍｇ）を、方法Ａに従って処理した（「Ｊ」＝（ｒａｃ）−２−ブチル−ブタ−３−エン−１−オール、「Ｋ」＝２．５、「Ｌ」＝８．０、「Ｍ」＝２８、「Ｎ」＝７２）。次いで、得られた物質を方法Ｂに従って処理した（「Ｎ」＝５．０、"Ｏ"＝０．５、"Ｐ"＝４０、"Ｑ"＝２）。得られる粗製（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−ブチル−７−メトキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンを直接工程３に使用した。
工程３：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質として（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−ブチル−７−メトキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（１０ｍｇ）を、方法Ｋに従って処理した（「Ｊ」＝１．０、「Ｋ」＝４．０、「Ｌ」＝−２０、「Ｍ」＝１２）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８）を使用してクロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンを得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２７１．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２６８．９（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．００（ｄｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．８５〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｄｄ，１Ｈ）、２．１０〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．５０（ｍ，６Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
実施例５：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ５ａ）；および（ｒａｃ）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ５ｂ）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。エノンとしてジエチルエーテル／ＴＨＦ（３．０ｍＬ、２：１）に溶解した実施例１の（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−メトキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（３９ｍｇ）を、方法Ｅに従って処理した（「Ｊ」＝ＣｕＣＮ、「Ｋ」＝２．２、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝ジエチルエーテル、「Ｎ」＝ｎ−ブチルリチウム［１．６Ｍのヘキサン溶液］、"Ｏ"＝４．２、"Ｐ"＝−７８、"Ｑ"＝０．５）。（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物からなる粗製生成物を次の工程（工程２）に使用した。
工程２：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質として、工程１の（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物（４７ｍｇ）を、方法Ｋに従って処理した（「Ｊ」＝１．０、「Ｋ」＝３．０、「Ｌ」＝−２０、「Ｍ」＝４．０）。得られる粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物をガラス状物質として得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ（混合物）：２７３．１（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２７１．０（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（混合物の判別可能なシグナル，２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｄ，Ｈ−Ｃ５，少量の異性体）、７．００（ｄ，Ｈ−Ｃ５，主要異性体）、４．５７（ｓ，−ＯＨ，少量の異性体）、４．５５（ｓ，−ＯＨ，主要異性体）。
実施例６：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン；（Ｅ６ａ）および（ｒａｃ）−（１ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ６ｂ）の合成。
Figure 2009067794
ケトンとして（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物（２：１または１：２、１０．５ｍｇ）を、方法Ｇに従って処理した（「Ｊ」＝２．５、「Ｋ」＝１，２−エタンジチオール、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝１２）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンと（ｒａｃ）−（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレンとの混合物を無色ガラス状物質として得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ（混合物）：３４９．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３４７．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（混合物の判別可能なシグナル，２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１１０（ｄ，Ｈ−Ｃ５，少量の異性体）、７．１２０（ｄ，Ｈ−Ｃ５，主要異性体）、４．５０５（ｓ，−ＯＨ，少量の異性体）、４．４９５（ｓ，−ＯＨ，主要異性体）、０．８７５（ｔ，ＣＨ3，少量の異性体）、０．９０５（ｔ，ＣＨ3，主要異性体）。
実施例７：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ７）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。エノンとしてジエチルエーテル（１．５ｍＬ）に溶解した実施例３の（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−メトキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（３９ｍｇ）を、方法Ｅに従って処理し（「Ｊ」＝ＣｕＣＮ、「Ｋ」＝２．０、「Ｌ」＝２．５、「Ｍ」＝ジエチルエーテル、「Ｎ
」＝ｎ−ブチルリチウム［１．６Ｍのヘキサン溶液］、"Ｏ"＝４．０、"Ｐ"＝−７８、"Ｑ"＝０．５）、粗製（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを得て、これを次の工程に使用した。
工程２：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質として先の工程の（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（４９ｍｇ）を、方法Ｋに従って処理した（「Ｊ」＝２．０、「Ｋ」＝３．５、「Ｌ」＝−２０、「Ｍ」＝５．０）。そのようにして得られた粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８、４：６、ｖ：ｖ；段階的勾配）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２８７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２８５．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．６０〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、５．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｄｔ，１Ｈ）、２．３０（ｔ，１Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．１０〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１４．００、１７．９５、２２．７０、２６．７０、２７．９５、３０．１５、３２．５５、３５．０５、３８．６０、４１．７５、４１．８５、４６．３５、１１２．８５、１１５．０５、１２６．２５、１３０．４５、１３７．２５、１５４．０５、２１２．４０。
実施例８：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ８）の合成。
Figure 2009067794
ケトンとして（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１１ｍｇ）を、方法Ｇに従って処理した（「Ｊ」＝２．０、「Ｋ」＝１，２−エタンジチオール、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝１２）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンを得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３６３．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３６１．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５
（ｄ，１Ｈ）、６．５０〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜２．９５（ｍ，９Ｈ）、１．１０〜１．６５（ｍ，７Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例９：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ９）の合成。
Figure 2009067794
チオケタールとして（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（６．２ｍｇ）を、方法Ｊに従って処理し（「Ｊ」＝１００、「Ｋ」＝３．０、「Ｌ」＝５、「Ｍ」＝１０、「Ｎ」＝９６）、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンを得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２７３．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２７１．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、３．０〜４．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．６５〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、２．１０（ｄｄ，１Ｈ）、１．７０〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．１０〜１．７０（ｍ，１２Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オン（Ｅ１０ａ）：および（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オン（Ｅ１０ｂ）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（２Ｒ，３Ｒ）−（ｒａｃ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−ペンタ−４−エン−２−オール。臭化アリルとして１−ブロモ−２−ペンテン（２．４９ｇ）、および出発物質のアルデヒドとしてアセトアルデヒドを、方法Ｄに従って使用した（「Ｊ」＝３．０、「Ｋ」＝１８）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（ｒａｃ）−（２Ｒ，３Ｒ）−（ｒａｃ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−ペンタ−４−エン−２−オールを油状物として得た。1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．４５〜５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜２．００（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−メトキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オンおよび（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−メトキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オン。ヨウ化アリールとして４−（２−ヨード−４−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（５１ｍｇ）を、方法Ａに従って処理した（「Ｊ」＝（ｒａｃ）−（２Ｒ，３Ｒ）−（ｒａｃ）−（２Ｓ，３Ｒ）−３−エチル−ペンタ−４−エン−２−オール、「Ｋ」＝２．５、「Ｌ」＝８．０、「Ｍ」＝４４、「Ｎ」＝４８）。得られる残渣をＤＣＭ（９．０ｍＬ）に溶解し、２．０ＭのＫＯＨ水（１．０ｍＬ）とともに還流させて１２時間撹拌し、それからこの溶液を水で洗った。水相の逆抽出をＥｔＯＡｃで行い、続いて合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、これを減圧濃縮して（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−メトキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オンと（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−メトキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オンとの混合物を得て、それを次の工程に使用した。
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−メトキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オン：ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：２７１．３（ｐｏｓ．、Ｍ＋Ｈ）。1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１（ｄ，１Ｈ）、６．５５〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．７５〜５．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ，１Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ，３Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ，２Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ，３Ｈ）、１．０〜１．７（ｍ，３Ｈ）、０．６〜０．９（ｍ，３Ｈ）。
（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−メトキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オン：ＥＳ／ＭＳｍ／
ｚ：２７１．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．５５〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．７５〜５．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ，１Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ，３Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ，２Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ，３Ｈ）、１．０〜１．７（ｍ，３Ｈ）、０．６〜０．９（ｍ，３Ｈ）。
工程３：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オンおよび（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オン。基質として、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−メトキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オンと（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−メトキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オンとの混合物（２６ｍｇ）を、方法Ｋに従って使用した（「Ｊ」＝２．５、「Ｋ」＝４．０、「Ｌ」＝−２０、「Ｍ」＝１２）。そのようにして得られた粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オンと（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オンとの混合物を得た。（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オン：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２５７．２（ｐｏｓ，Ｍ＋Ｈ）、２５５．１（ｎｅｇ，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．００（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、３．１５〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．５０〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）。
（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−１−オン：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２５７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２５５．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，Ｈ−ＯＨ）、３．１５〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、１．５０〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１：（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１１ａ）；（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１１ｂ）；および（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｒ，４ａＲ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１１ｃ）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ）−１−ブチル−７−メトキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン、および（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン、および（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｒ，４ａＲ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−４−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。エノンとしてジエチルエーテル／ＴＨＦ（３．０ｍＬ、２：１）に溶解した実施例１の（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−メトキシ−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（３１ｍｇ）を、以下の例外を除いて方法Ｅに従って処理した（「Ｊ」＝ＣｕＣＮ、「Ｋ」＝２．２、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝ジエチルエーテル、「Ｎ」＝ｎ−ブチルリチウム［１．６Ｍのヘキサン溶液］、"Ｏ"＝４．２、"Ｐ"＝−７８、"Ｑ"＝０．５）。ヨウ化メチル（６５当量）を反応混合物に加え、室温でさらに４０時間撹拌を続け、それからクエンチした。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：９、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン、（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン、および（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｒ，４ａＲ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−４−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを混合物として得て（無色ガラス状物質）、これを次の工程（工程２）に使用した。
工程２：（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン、および（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン、および（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｒ，４ａＲ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質として、先の工程（工程１）の（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン、（ｒａｃ）−（
１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン、および（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｒ，４ａＲ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−メトキシ−４−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンの混合物（２２．５ｍｇ）を、方法Ｋに従って処理した（「Ｊ」＝２．０、「Ｋ」＝３．０、「Ｌ」＝−２０、「Ｍ」＝２０）。そのようにして得られた粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７）を使用して、クロマトトロンで精製した。次いで、この物質をＰＨＰＬＣを使用してさらに分画した。最初に溶出した画分で（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｒ，４ａＲ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（３．５ｍｇ）を得て、第二の画分で（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物を、第三の画分で（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを得た。（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２８７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２８５．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．００（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．８０〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｔ，１Ｈ）、２．２０（ｔ，１Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．００〜１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ２）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン：1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，選択されたシグナル）δ１．２５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ２）。（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｒ，４ａＲ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−４−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２８７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２８５．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，選択されたシグナル）δ０．９５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3−Ｃ４）。
実施例１２：（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ１２ａ）；および（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ１２ｂ）の合成。
Figure 2009067794
ケトンとして（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物（６．０ｍｇ、１：１）を、方法Ｇに従って処理した（「Ｊ」＝２．５、「Ｋ」＝１，２−エタンジチオール、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝１２）。粗製生成物を、ＰＨＰＬＣを使用して分画した。最初に溶出した画分から（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンを得て、第二の画分から（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンを得た。（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３６１．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、３．５〜４．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１５〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．１０〜１．５０（ｍ，４Ｈ）１．３０（ｄ，３Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３６１．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、３．５〜４．０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．１０〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｔ，１Ｈ）、１．５０〜１．７５（ｍ，５Ｈ）、１．０５〜１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ）０．８５（ｔ，３Ｈ）。
実施例１３：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１３）の合成。
工程１：２−ヨード−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド。ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−２−ヨード−ベンズアルデヒド（２６．４５ｇ、１０６．６ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−メトキシベンジル（１．３当量）、エチルジイソプロピルアミン（１．４当量）、およびヨウ化ナトリウム（０．１当量）の混合物を、６９時間還流した。次いで、反応混合物を、１．０ＭのＨＣｌ（水性、３×１００ｍＬ）、水（
２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、および飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）で洗い、それから無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧濃縮した。そのようにして得られた粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：９、２：８、３：７、段階的勾配）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、最初に溶出した画分で、純粋な２−ヨード−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドを黄色がかった固体として得て、合わせて第二に溶出した画分で消費されていない４−ヒドロキシ−２−ヨード−ベンズアルデヒドおよび純粋な２−ヨード−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドの混合物を得た。1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
工程２：４−［２−ヨード−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ブタ−３−エン−２−オン。撹拌した２−ヨード−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（１４．７ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の水：アセトン混合物（１５０ｍＬ、１：２）懸濁液に、ＮａＯＨ水（１６．０Ｍ、１．２当量）を加え、それから１０分間加熱還流した。さらなる量の水（１００ｍＬ）を加えて室温まで放冷した後に形成された黄色沈殿物を収集し、水で洗い、Ｐ2Ｏ5で乾燥させて、４−［２−ヨード−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ブタ−３−エン−２−オンを得た。1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。工程３：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン。ヨウ化アリールとして４−［２−ヨード−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ブタ−３−エン−２−オン（２．０２ｇ）を、方法Ａに従って処理した（「Ｊ」＝２−メチル−ブタ−３−エン−１−オール、「Ｋ」＝１．５、「Ｌ」＝４．０、「Ｍ」＝２、「Ｎ」＝１．５）。次いで、得られた物質を方法Ｃに従って処理した（「Ｎ」＝１００、"Ｑ"＝１２）。得られた粗製生成物を、ＰＨＰＬＣを使用して分画した。最初に溶出した画分は、（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物を含み、第二の画分も同じく混合物であったが割合が異なっていた。工程４：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）で覆って素早く撹拌した削り状マグネシウム（６．２５当量）を、１−ブロモ−３−メチルブタンに全量の約１／３加えた。次いで、ヨウ素の小結晶で反応を開始させた後、１−ブロモ−３−メチルブタンの残り（合計で２．０８当量）を少しずつ加え、続いて６０℃で３０分間加熱した。次いで、さらなる量の乾燥ＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加えてから、冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。この冷却した混合物に、ＣｕＩ（０．５当量）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）懸濁液を加え、それからこれを１０分間０℃にし、再び冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。次いで、エノンとして（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物（２２０ｍｇ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）を、滴下した。−７８℃で２時間撹拌を続け、それから方法Ｅのようにクエンチしてワークアップした。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８、３：７、４：６、ｖ：ｖ；段階的勾配）を使用して、クロマト
トロンで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２９９．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．５〜６．６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．２５〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、０．９５〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）０．９０（ｔ，６Ｈ）。
実施例１４：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ１４）の合成。
Figure 2009067794
ケトンとして（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（４８．５ｍｇ）を、方法Ｇに従って処理した（「Ｊ」＝３．０、「Ｋ」＝１，２−エタンジチオール、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝１２）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンをガラス状物質として得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３７７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３７５．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．００（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、３．２０〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．５５〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｄｄ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，１Ｈ）、１．００〜１．９５（ｍ，９Ｈ）、０．９０（ｄｄ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−フェネチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１５）の合成。
Figure 2009067794
乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）で覆って素早く撹拌した削り状マグネシウム（２４当量）に、２−ブロモエチルベンゼンの全量の約１／３を加えた。次いで、ヨウ素の小結晶で反応を開始させた後、２−ブロモエチルベンゼンの残り（２．０ｍＬのＴＨＦ中、合計２．０８当量）を少しずつ加え、続いて６０℃で３０分加熱した。次いで、さらなる量の乾燥ＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加えてから、冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。この冷却した混合物に、ＣｕＩ（０．５当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）懸濁液を加え、それからこれを１０分間０℃にし、再び冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。次いで、エノンとして実施例３の（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物（７８ｍｇ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）を滴下した。−７８℃で２時間撹拌を続け、それから方法Ｅのようにクエンチしてワークアップした。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：９、１５：８５、２：８、ｖ：ｖ；段階的勾配）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いてＰＨＰＬＣにより（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−フェネチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンと、消費されていない（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンを合わせて得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３３５．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３３３．４（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）δ７．１０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．４５〜６．７５（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｄｄ，１Ｈ）、２．６０〜２．９５（ｍ，５Ｈ）、２．２５〜２．５０（ｍ，３Ｈ）、１．６５〜２．００（ｍ，３Ｈ）、１．１５〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６：（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１６ａ）；および（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１６ｂ）の合成。
Figure 2009067794
工程１：４−ベンジルオキシ−２−ヨード−ベンズアルデヒド。ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−２−ヨード−ベンズアルデヒド（２８．７３ｇ、２４８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１．３当量）、エチルジイソプロピルアミン（１．４当量）、およびヨウ化ナトリウム（０．１当量）の混合物を、１２時間還流した。次いで、残りの混合物を、１．０ＭのＨＣｌ（水性、３×１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、および飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）で洗い、それから無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧濃縮した。そのようにして得られた粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（０：１００、１：９、２：８、段階的勾配）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４−ベンジルオキシ−２−ヨード−ベンズアルデヒドを黄色粉末として得た。
工程２：４−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン。撹拌した４−ベンジルオキシ−２−ヨード−ベンズアルデヒド（１７．７３ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）の水：アセトン混合物（１５０ｍＬ、１：２）懸濁液に、ＮａＯＨ水（１６．０Ｍ、１．２当量）を加え、それから１０分間加熱還流した。さらなる量の水（１００ｍＬ）を加えて室温まで放冷した後に形成された黄色沈殿物を収集し、水で洗い、Ｐ2Ｏ5で乾燥させて、４−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オンを黄色粉末として得た。
工程３：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン。ヨウ化アリールとして４−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（６．１７５ｇ）を、方法Ａに従って処理した（「Ｊ」＝２−メチル−ブタ−３−エン−１−オール、「Ｋ」＝１．３、「Ｌ」＝４．０、「Ｍ」＝０．５、「Ｎ」＝１．５）。次いで、得られた物質を方法Ｃに従って処理した（「Ｎ」＝１５０、"Ｑ"＝２）。得られた粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（５：９５、１：９、２：８、段階的勾配）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、最初に溶出した物質として（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（黄色がかった粉末）を得た。第二に溶出した物質は、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物を含んでいた。
工程４：（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキ
サヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。エノンとしてＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（７０ｍｇ）を、以下の例外を除いて方法Ｅに従って処理した（「Ｊ」＝２−チエニルシアノ銅酸リチウム［Aldrich, no. 32,417-5、０．２５ＭのＴＨＦ溶液］、「Ｋ」＝２．０、「Ｌ」＝１．０、「Ｍ」＝ＴＨＦ、「Ｎ」＝臭化３−メチル−１−ブチルマグネシウム［０．５ＭのＴＨＦ溶液］、"Ｏ"＝２．０、"Ｐ"＝０、"Ｑ"＝０．５）；ヨウ化メチル（１６当量、２．０ｍＬのＤＭＰＵに溶解）を反応混合物に加えて、室温でさらに９６時間撹拌を続け、それからクエンチした。粗製生成物をＰＨＰＬＣで精製して、（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物（白色粉末）を得て、これを次の工程（工程５）に使用した。
工程５：（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質として、先の工程（工程４）の（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物（２９ｍｇ）を、方法Ｆに従って処理した（「Ｊ」＝ＴＨＦ：ＨＯＡｃ［９５：５］、「Ｋ」＝３．０、「Ｌ」＝５％Ｐｄ／Ｃ、「Ｍ」＝１０、「Ｎ」＝７２）。粗製生成物をＰＨＰＬＣを使用して精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）７−ヒドロキシ−２，１０ａ−ジメチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物を無色ガラス状物質として得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ（混合物）：３１５．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３１３．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ，混合物の選択されたシグナル）δ６．９５（ｄ，Ｈ−Ｃ５，主要異性体）、６．９０（ｄ，Ｈ−Ｃ５，少量の異性体）、６．１０（ｄ，ＣＨ3−Ｃ２，主要異性体）、０．９５（ｄ，ＣＨ3−Ｃ２，少量の異性体）。
実施例１７：（ｒａｃ）−（４ｂＳ，８Ｓ，８ａＳ）−６，６−ジメトキシ−８ａ−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ１７ａ）および（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ１７ｂ）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。エノンとしてＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解した実施例１６の（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（３０３ｍｇ）を、方法Ｅに従って処理した（「Ｊ」＝２−チエニルシアノ銅酸リチウム（Aldrich, no. 32,417-5、０．２５ＭのＴＨＦ溶液）、「Ｋ」＝２．０、「Ｎ」＝３−メチル−１−ブチルマグネシウムブロミド（０．５ＭのＴＨＦ溶液）、"Ｏ"＝２．０、"Ｐ"＝０、"Ｑ"＝０．２５）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：９、２：８、ｖ：ｖ、段階的勾配）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを白色粉末として得た。
工程２：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４ｂＳ，８Ｓ，８ａＳ）−６，６−ジメトキシ−８ａ−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール。基質として、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを、方法Ｆに従って処理した（「Ｊ」＝メタノール：ＥｔＯＡｃ［７：３］、「Ｋ」＝１５、「Ｌ」＝５％Ｐｄ／Ｃ、「Ｍ」＝４０、「Ｎ」＝１６）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：９、２：８、３：７、ｖ：ｖ、段階的勾配）を使用して、クロマトトロンで精製し、最初に溶出した画分で（ｒａｃ）−（４ｂＳ，８Ｓ，８ａＳ）−６，６−ジメトキシ−８ａ−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オールを無色ガラス状物質として得て、第二の画分で（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（代替的合成方法および分光分析データについては、先の実施例を参照）を無色ガラス状物質として得た。
（ｒａｃ）−（４ｂＳ，８Ｓ，８ａＳ）−６，６−ジメトキシ−８ａ−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３４５．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｄｔ，１Ｈ）、２．１０（ｄｔ，１Ｈ）、１．８５（ｄｔ，１Ｈ）、１．７５（ｄｄ，１Ｈ）、１．２５〜１．６０（ｍ，７Ｈ）、１．０５〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｄｄ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１５４．６０、１３７．２５、１２９．９０、１２６．００、１１４．７５、１１２．６５、１０１．３５、４６．４５、４６．３５、４４．６０、３８．４５、３５．５０、３５，１０、３３．８０、３１．７０、２９．６５、２８．３５、２６．６５、２４．８５、２２．３０、２１．５０、１７．５５。
実施例１８：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジオキシ−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ１８）の合成。
Figure 2009067794
ケトンとして（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１０．４ｍｇ）を、方法Ｈに従って処理した（「Ｊ」＝１，２−ジヒドロキシエタン、「Ｋ」＝０．５、「Ｌ」＝５０、「Ｍ」＝１．０、「Ｎ」＝２２、"Ｏ"＝５）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８、３：７、ｖ：ｖ、段階的勾配）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジオキシ−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンを無色ガラス状物質として得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３４５．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３４３．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．５５〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．９０〜４．１０（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｄｔ，１Ｈ）、１．７５〜２．００（ｍ，３Ｈ）、１．２０〜１．６５（ｍ，７Ｈ）、１．００〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｄｄ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５３．１５、１３７．８５、１３１．９０、１２６．８５、１１５．１５、１１２．８０、１１０．２０、６４．８０、６３．８０、４４．７０、３８．３５、３６．８５、３５．２５、３５．００、３３．６０、３１．８０、２８．４０、２７．０５、２４．９５、２３．３５、２２．３５、１８．２５。
実施例１９：（ｒａｃ）−（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ）−８ａ−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ１９ａ）；および（ｒａｃ）−（４ｂＳ，６Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−６−エ
チルスルファニル−８ａ−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ１９ｂ）の合成。
Figure 2009067794
基質として（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（１４．７ｍｇ）を、方法Ｉに従って処理した（「Ｊ」＝１．０、「Ｋ」＝２４０、「Ｌ」＝２２、「Ｍ」＝１６）。粗製生成物を最初にＰＨＰＬＣで精製し、続いて溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８、３：７、ｖ：ｖ、段階的勾配）を使用して、クロマトトロンで分画し、最初に溶出した画分で（ｒａｃ）−（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ）−８ａ−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オールを無色ガラス状物質として得て、第二の画分で（ｒａｃ）−（４ｂＳ，６Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−６−エチルスルファニル−８ａ−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール（１．３ｍｇ）を得た。
（ｒａｃ）−（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ）−８ａ−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２８７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２８５．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、２．６５〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、２．０５〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．００〜１．７０（ｍ，１１Ｈ）、０．８７５（ｄｄ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５２．９５、１３８．００、１３３．００、１２６．７５、１１５．１０、１１２．６０、４４．４５、３８．９０、３８．４０、３５．４５、３４．１５、２８．４５、２７．００、２５．２０、２４．０（２つのピーク）、２３．１５、２２．４５、２１．１０、１８．４５。
（ｒａｃ）−（４ｂＳ，６Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−６−エチルスルファニル−８ａ−メチル−８−（３−メチル−ブチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３４７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３４５．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．６５〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｑ，２Ｈ）、２．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｄｔ，１Ｈ）、１．００〜２．００（ｍ，１０Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）、０．９０（ｄｄ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−（プロパン−１，３−ジイルジメルカプト）−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ２０）
の合成。
Figure 2009067794
ケトンとして（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１１ｍｇ）を、方法Ｇに従って処理した（「Ｊ」＝３．０、「Ｋ」＝１、３−プロパンジチオール、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝１６）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−（プロパン−１，３−ジイルジメルカプト）−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（無色ガラス状物質）を得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３９１．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３８９．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、２．６５〜３．２０（ｍ，８Ｈ）、１．７０〜２．３５（ｍ，７Ｈ）、１．３０〜１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．０５〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｄｄ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａｓ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ２１）の合成。
Figure 2009067794
基質として（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（１６ｍｇ）を、方法Ｆに従って処理し（「Ｊ」＝メタノール、「Ｋ」＝１．５、「Ｌ」＝５％Ｐｄ／Ｃ、「Ｍ」＝５、「Ｎ」＝１６）、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン
−３−オンを得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２２９．０（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．４５〜６．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜３．００（ｍ，５Ｈ）、２．２５〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ２２）の合成。
Figure 2009067794
ケトンとして（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１２ｍｇ）を、方法Ｇに従って処理した（「Ｊ」＝３．０、「Ｋ」＝１，２−エタンジチオール、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝１６）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：９、２：８、ｖ：ｖ、段階的勾配）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンを白色粉末として得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３０７．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３０５．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．４５〜６．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．５５〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．１５〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｄｑ，１Ｈ）、１．９０（ｔ，１Ｈ）、１．５０〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、０．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ２３）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−２−エチル−ブタ−３−エン−１−オール。臭化アリルとして１−ブロモ−２−ペンテン（１０．０ｇ）、および出発物質のアルデヒドとしてホルムアルデヒド（３７％水溶液）を使用して、方法Ｄに従い（「Ｊ」＝３．０、「Ｋ」＝１８）、粗製生成物を得た。これを蒸留（６８〜７０℃／８０ｍｍＨｇ）して精製し、（ｒａｃ）−２−エチル−ブタ−３−エン−１−オールを無色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．４５−５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．０５−５．２０（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｄｄ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，１Ｈ）、２．００−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１５−１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−エチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−エチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン。ヨウ化アリールとして４−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（１．０ｇ）を、方法Ａに従って処理した（「Ｊ」＝（ｒａｃ）−２−エチル−ブタ−３−エン−１−オール、「Ｋ」＝２．０、「Ｌ」＝４．０、「Ｍ」＝８．０、「Ｎ」＝４．０）。次いで、得られた物質を方法Ｃに従って処理した（「Ｎ」＝７０、"Ｑ"＝１６）。得られる粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。次いで、最初に溶出した画分をさらに、ＰＨＰＬＣを使用して分画した。最初に溶出した画分で（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−エチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（オフホワイト固体）を得た。第二に溶出した画分で（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−エチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（黄色がかった固体）を得た。（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−エチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３３３．１（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．００（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｑ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−エチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン：ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３
３３．１（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０〜７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．８５〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．３５〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。
工程３：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質として、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−エチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（３４ｍｇ）を、方法Ｆに従って使用した（「Ｊ」＝ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ［４：３］、「Ｋ」＝４．０、「Ｌ」＝５％Ｐｄ／Ｃ、「Ｍ」＝１１、Ｎ＝２４）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：９）を使用して、クロマトトロンで精製した。主な画分は、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを含んでいた。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２４１．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．７０〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｂｓ，１Ｈ）、２．９０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．２０〜１．３０（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。
実施例２４：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ２４）の合成。
Figure 2009067794
ケトンとして（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（８．９ｍｇ）を、方法Ｇに従って処理した（「Ｊ」＝０．８、「Ｋ」＝１，２−エタンジチオール、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝４）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製した。次いで、最初に溶出した画分を、ＰＨＰＬＣを使用してさらに分画して、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（白色固体）を得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３２０．９（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３１９．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．５５〜６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｂｓ，１Ｈ）、３．２５〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．２０（ｍ，３Ｈ
）、１．７５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．２５〜１．５０（ｍ，３Ｈ）、０．９５〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．７５（ｔ，３Ｈ）。13ＣＮＭＲδ１５３．２９、１３８．２６、１３０．６８、１２５．８３、１１５．３４、１１２．５３、６９．２２、４６．０８、４０．６４、３８．９９、３８．１７、３８．０１、３４．６６、３４．０８、３２．８１、２６．１、１７．５４、７．３７。
実施例２５：（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ．１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンを含む薬学的配合物。
実施例１２より、１４０ｍｇの（ｒａｃ）−（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−ブチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンを、十分に微細に粉砕したラクトースと配合して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬質ゼラチンカプセル剤に詰める。
実施例２６：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−１，４．４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ２６）の合成。
Figure 2009067794
工程１：エノンとして２．０ｍＬのＴＨＦに溶解した（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−エチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（５４．５ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を、方法Ｅに従って処理した（「Ｊ」＝２−チエニルシアノ銅酸リチウム［Aldrich, no. 32,417-5、０．２５ＭのＴＨＦ溶液］、「Ｋ」＝２、「Ｍ」＝ＴＨＦ、「Ｌ」＝２．０、「Ｎ」＝臭化３−メチル−１−ブチルマグネシウム［０．５ＭのＴＨＦ溶液］、"Ｏ"＝２当量、"Ｐ"＝０、"Ｑ"＝１）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８）を使用して、クロマトトロンで精製し、３５ｍｇの（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−エチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを黄色がかった油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：４０５．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、４０３．０（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３０〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、２．３０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜２．００（ｍ，５Ｈ）、１．２０〜１．４０（ｍ，６Ｈ）、０．８５（ｍ，９Ｈ）。
工程２：３２．５ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−エチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンで、方法Ｆに従って反応を行った（「Ｊ」＝ＴＨＦ、「Ｋ」＝４．０、「Ｌ」＝１０％Ｐｄ／Ｃ、「Ｍ」＝
３３、「Ｎ」＝２０）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１８．６ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３１５．１（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３１３．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．７０〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜２．００（ｍ，５Ｈ）、１．２０〜１．４０（ｍ，５Ｈ）。１．００〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｍ，９Ｈ）。
実施例２７：（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ２７）の合成。
Figure 2009067794
工程１：実施例１３の（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣで精製して２種の純粋な鏡像異性体（１７ｍｇおよび２１ｍｇ）、それぞれ（１Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを得た。
工程２：１７ｍｇの（１Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンで、溶媒としてＴＨＦ（４．０ｍＬ）、および触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（３３．０ｍｇ）を使用して、方法Ｆに従って２０時間反応を行った。粗製生成物をＰＨＰＬＣで精製して、（１Ｒ，４ａＲ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１．５ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３０１．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．６０〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．２５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．２５〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、０．９５〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．８５
（ｔ，６Ｈ）。
実施例２８：（１Ｒ，４ａＲＳ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ２８）の合成。
Figure 2009067794
２１ｍｇの（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンで、溶媒としてＴＨＦ（４．０ｍＬ）、および触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（３３．０ｍｇ）を使用して、方法Ｆに従って２０時間反応を行った。粗製生成物をＰＨＰＬＣで精製して、（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（３．９ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３０１．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．６０〜６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、３．０５（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０〜３．００（ｍ，４Ｈ）、２．２５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．２５〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、０．９５〜１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，６Ｈ）。
実施例２９：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−エチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（Ｅ２９）の合成。
Figure 2009067794
１５ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−エチル−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０
ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンで、１当量のＢＦ3・ＯＥｔ2を使用して、方法Ｇに従って（「Ｊ」＝１．０、「Ｋ」＝１，２−エタンジチオール、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝４）反応を行った。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８）を使用して、クロマトトロンで精製し、次いでＰＨＰＬＣで精製して、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１−（３−メチル−ブチル）−１０ａ−エチル−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（７．７ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３９１．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３８９．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｂｓ，ＯＨ）、３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、２．５５〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．３５〜２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｍ，１Ｈ９，２．００〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．０５〜１．３０（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｄ，６Ｈ）、０．７５（ｔ，３Ｈ）。
実施例３０：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−４ａ，１０ａ−ジメチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ３０）の合成。
工程１：．７−メトキシ−４−メチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン：メチルリチウム溶液（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、２．３当量）に、撹拌しながら、約１時間かけて３１．８ｇ（１８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の６−メトキシ−１−テトラロンの乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を滴下した。さらに２時間撹拌を続け、それから２００ｍＬの５．０ＭのＨＣｌ水をゆっくり加えた。３時間はげしく撹拌した後、相を分離した。水相をジエチルエーテルで抽出し（４×１００ｍＬ）、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出物を減圧濃縮して褐色油状物を得て、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（０：１０、１：９、段階的勾配）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでこれを精製して、７−メトキシ−４−メチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレンを無色油状物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．８０〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．７５〜５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−３−オン：２４．８ｇ（１４２ｍｍｏｌ）の１１を６００ｍＬのＤＣＭに溶解し、方法Ｌに従って反応を行い、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：９、２：８、段階的勾配）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗製生成物を精製した後、（ｒａｃ）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−３−オンを黄色がかった油状物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．００〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２１３．１８、１５８．７７、１３８．３１、１３９．２２、１２７．３６、１１３．３５、１１２．３４、５５．１５、４６．４８、３６．９３、２７．９５、１４．０４。
工程３：（ｒａｃ）−７−メトキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−３−オン：トルエン（１０ｍＬ）に溶解した（ｒａｃ）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−３−オン（２．１０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、方法Ｍに従って、ブタ−３−エン−２−オンとカップリングさせ、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗製生成物を精製した後、（ｒａｃ）−７−メトキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−３−オンを黄色
がかった固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２４３．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、１．８０〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１９９．２６、１７０．３５、１５７．９６、１３６．２２、１２７．３８、１２４．２６、１１３．４０、１１２．９９、５４．９３、３８．３８、３６．８０、３４．５１、３０．９８、３０．８０、２７．３７。
工程４．７−メトキシ−４ａ，１０ａ−ジメチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−３−オン：ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した２００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−７−メトキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−３−オンで、以下の条件を用いて方法Ｑに従って反応を行った：チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１．３当量、３ｍＬのＴＨＦ懸濁液）、メチルマグネシウムクロリド（３ＭのＴＨＦ溶液、１．３当量）、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナト（０．０５当量）、反応時間および温度（１時間、−１５℃〜０℃、室温でクエンチ）。粗製生成物をＰＨＰＬＣを使用して精製し、７−メトキシ−４ａ，１０ａ−ジメチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−３−オンを黄色がかった油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２５９．０（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．３０（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，３Ｈ）、１．８０〜２．５０（ｍ，７Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５７．８５、１３６．３３、１３５．２５、１２７．０４、１１３．８９、１１３．０１、５４．９７、５０．１７、４０．００、３９．２９、３８．４０、３５．６７、３１．３８、２５．８７、２５．４１、２３．０６。
工程５：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−４ａ，１０ａ−ジメチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−３−オン：１．０ｍＬのＤＣＭに溶解した５５ｍｇの７−メトキシ−４ａ，１０ａ−ジメチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−３−オンで、３．５当量のＢＢｒ3を用いて、方法Ｏに従い４時間反応を行った。粗製生成物をＰＨＰＬＣで精製して、（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−４ａ，１０ａ−ジメチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−３−オンを黄色がかった油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２５４．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２４３．４（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｂｓ，１Ｈ）、２．８０（ｔ，３Ｈ）、１．８０〜２．４０（ｍ，７Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）。
実施例３１：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４−フェニル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ３１）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（Ｚ）−５−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−フェニル）−４−フェニル−ペンタ−４−エン−２−オン。２．０ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−２−ヨード−ベンズアルデヒドで、方法Ｌに従い反応を行った（「Ｊ」＝１０、「Ｋ」＝１．０２、「Ｌ」＝０．１、「Ｍ」＝２０）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８）を使用して、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｚ）−５−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−フェニル）−４−フェニル−ペンタ−４−エン−２−オンを黄色がかった油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：４５５．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、４５２．９（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，７Ｈ）、７．０５〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
工程２：（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ１０ａ−メチル−４−フェニル−４ａ，９，１０，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン。６３０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の（Ｚ）−５−（４−ベンジルオキシ−２−ヨード−フェニル）−４−フェニル−ペンタ−４−エン−２−オンで、方法Ａに従い反応を行った（「Ｊ」＝２−メチル−ブタ−３−エン−１−オール、「Ｋ」＝１．５、「Ｌ」＝４．０、「Ｍ」＝２．９、「Ｎ」＝４）。次いで、得られた物質を方法Ｃに従って処理し、粗製（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４−フェニル−４ａ，９，１０，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（９０ｍｇ）を得た。
工程３：（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４−フェニル−４ａ，９，１０，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン。（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ１０ａ−メチル−４−フェニル−４ａ，９，１０，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンを、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（５：１）を使用して、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２．５：１の比で２種の異性体を得た。ＰＨＰＬＣにより分離して、（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４−フェニル−４ａ，９，１０，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンを得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３９５．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３９３．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１０〜７．２０（ｍ，１０Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，３
Ｈ）。
工程４：（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４−フェニル−１，４，４ａ，９，１０，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。１３ｍｇの（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４−フェニル−４ａ，９，１０，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンで、方法Ｆに従い反応を行った（「Ｊ」＝エタノール、「Ｋ」＝５、「Ｌ」＝１０％Ｐｄ／Ｃ、「Ｍ」＝２、「Ｎ」＝２４）。粗製生成物をＰＨＰＬＣで精製して、９．０ｍｇの（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４−フェニル−１，４，４ａ，９，１０，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３０７．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３０５．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２０〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，ｂ１Ｈ）、３．８０（ｄ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２：（ｒａｃ）−（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４−フェニル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３２）の合成。
Figure 2009067794
７．０ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４−フェニル−１，４，４ａ，９，１０，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンで、６当量のＢＦ3・ＯＥｔ2を使用して、方法Ｇに従い反応を行った（「Ｊ」＝１．０、「Ｋ」＝１，２−エタンジチオール、「Ｌ」＝９、「Ｍ」＝２）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：７）を使用して、分取ＴＬＣで精製し、（ｒａｃ）−（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−４−フェニル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（５．３ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３８３．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，１Ｈ）、４．４０（ｂｓ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，１Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３３：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−（エタン−１，２−ジイルジメルカプト）−７−ヒドロキシ−１−（２−フェニルエチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３３）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−（エタン−１，２−ジイルジメルカプト）−７−ヒドロキシ−１−フェニルエチル−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン。８ｍｇ（２４ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１−フェニルエチル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンで、方法Ｇに従い反応を行った（「Ｊ」＝２．０、「Ｋ」＝１、３−エタンジオール、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝６）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２．８、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−（エタン−１，２−ジイルジメルカプト）−７−ヒドロキシ−１−フェニルエチル−１０ａ−メチル−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンを無色ガラス状物質として得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：４０９．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．５０〜６．６５（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，ＯＨ）；３．３０〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜３．００（ｍ，７Ｈ）、１．８０〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．１０〜１．６５（ｍ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。13ＣＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５３．３、１４３．０、１３７．９、１３１．１、１２８．５、１２８．４、１２７．０、１２６．０、１１５．３、１１２．８、６８．９、４５．３、４３．４、４０．４、３８．８、３７．５、３７．４、３５．０、３４．７、３３．８、３０．０、２６．８、１８．５。
実施例３４：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジオキシ−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３４ａ）および（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−３，３−エタンジイルジオキシ−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３４ｂ）の合成。
Figure 2009067794
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジオキシ−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン。３２０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンとの（１：１）混合物で、方法Ｈに従い反応を行った（「Ｊ」＝１，２−ジヒドロキシエタン、「Ｋ」＝１０、「Ｌ」＝５００、「Ｎ」＝２０、"Ｏ"＝１６）。粗製生成物を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2：ＭＴＢＥ（１００：０、９０：１０、ｖ：ｖ）を使用して、ＭＰＬＣで精製し、１０％のＥ３４ｂが混入した（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジオキシ−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３４ａ）、および１０％のＥ１０１ａが混入した（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＲ）−３，３−エタンジイルジオキシ−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅｌ０ｌｂ）の無色ガラス状物質を得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２７５．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２７３．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，異性体Ａ）δ７．００（ｄ，１Ｈ）、６．６５〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｂｓ，ＯＨ）、３．９０〜４．１０（ｍ，４Ｈ）；２．７５〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、０．２０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．６５（ｍ，５Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，異性体Ａとは異なる異性体Ｂからの選択されたシグナル）δ６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ，４Ｈ）、５．１０（ｂｓ，ＯＨ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例３５：（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−ペンチル−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３５ａ）および（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−ペンチル−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３５ｂ）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。７０７ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）の、実施例３の（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンとの（６：４）混合物で、方法Ｆに従い反応を行った（「Ｌ」＝５％Ｐｄ／Ｃ、「Ｍ」＝７０、ＴＨＦ／ＨＯＡＣ（９５：５、ｖ：ｖ）、室温８日間）。粗混合物を、溶離液としてＥｔｏＡＣ：ｎ−ヘプタン（０：１００、１０：９０、ｖ：ｖ）を使用して、ＭＰＬＣで精製し、（ｒａｃ）−（４ａＳ、１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを黄色がかった固体として得た。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：３２１．１（ｐｏｓ．、Ｍ＋Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−３−（１−ペンチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンおよび（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＲ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−３−（１−ペンチル−５−エン）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン。４０ｍｇ（０．１２５ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（８５：１５混合物）で、方法Ｖに従い反応を行い粗製生成物を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程３：（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−（１−ペンチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン。工程２の粗製物質を、１４０℃で１時間、リン酸（８５％）で処理し、続いてＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られる黄色−褐色油状物を、方法Ｆに従い反応させた（「Ｌ」＝１０％Ｐｄ／Ｃ、「Ｊ」＝ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、「Ｍ」＝１５）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：９、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、続いてＰＨＰＬＣにより精製し、（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−（１−ペンチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３５ａ）と（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−（１−ペンチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３５ｂ）との混合物を得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２８７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２８５．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，選択されたシグナル）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．５０〜６．６０（ｍ，３Ｈ）、２．６０〜２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例３６：（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−２，１０ａ−ジメチル−３，３−（エタン−１，２−ジイルジメルカプト）−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３６）の合成。
Figure 2009067794
（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−２，１０ａ−ジメチル−３，３−（エタン−１，２−ジイルジメルカプト）−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン。９ｍｇ（３０μｍｏｌ）の（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−２，１０ａ−ジメチル−７−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンで、方法Ｇに従い反応を行った（「Ｊ」＝１．０、「Ｋ」＝１，２−エタンジオール、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝６）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：９、２：８、３：７、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−（エタン−１，２−ジイルジメルカプト）−７−ヒドロキシ−１−フェニルエチル−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンを無色ガラス状物質として得た。ＥＳ／ＭＳ（混合物）ｍ／ｚ：３９１．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３８９．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3混合物の選択されたシグナル）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．５０〜６．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．５０（ｍ，４Ｈ 異性体Ａ）、３．１０〜３．３０（ｍ，４Ｈ 異性体Ｂ）、０．８５〜０．９０（ｍ，９Ｈ）：13ＣＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，混合物）δ１５３．２、１３７．８、１３１．２、１２７．０、１１５．２、１１２．８、７３
．９、５２．９、４５．９、４３．４、４０．６、３９．１、３８．２、３６．４、３３．３、３１．９、２９．１、２８．８、２６．７、２２．８、２２．６、２２．４、１８．８、１５．９、１４．２。
実施例３７：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３'−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ３７）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン。ヨウ化アリールとして４−（２−ヨード−４−ベンジルオキシ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（６．１２ｇ）を、方法Ａに従って処理した（「Ｊ」＝ブタ−３−エン−１−オール、「Ｋ」＝１．３、「Ｌ」＝４．０、「Ｍ」＝２、「Ｎ」＝２．０）。次いで、得られた物質を方法Ｃに従って処理した（「Ｎ」＝１５０、"Ｑ"＝１４）。得られる粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（５：９５、１：８段階的勾配）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いてＰＨＰＬＣで分画して、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（白色固体）を得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３０５．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０〜７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．１０（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｄｄ，１Ｈ）、２．９０〜３．１０（ｍ，３Ｈ）、２．４５（ｔ，１Ｈ）、２．３５（ｄｄ，１Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，１Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１−（３'−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。エノンとしてＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解した（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（５０ｍｇ）を、方法Ｅに従って処理した（「Ｊ」＝２−チエニルシアノ銅酸リチウム（Aldrich, no. 32,417-5、０．２５ＭのＴＨＦ溶液）、「Ｋ」＝２．０、「Ｎ」＝臭化３−メチル−１−ブチルマグネシ
ウム（０．５ＭのＴＨＦ溶液）、"Ｏ"＝２．０、"Ｐ"＝０、"Ｑ"＝２）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：８）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いてＰＨＰＬＣで分画して、２３ｍｇの（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１−（３'−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを白色粉末として得て、これを次の工程（工程３）に使用した。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：３７７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）。
工程３：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３'−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質として（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−１−（３'−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１４ｍｇ）を、方法Ｆに従って処理した（「Ｊ」＝ＴＨＦ：ＨＯＡｃ［９５：５］、「Ｋ」＝４．０、「Ｌ」＝１０％Ｐｄ／Ｃ、「Ｍ」＝４、「Ｎ」＝２）。粗製生成物を、ＰＨＰＬＣを使用して精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３'−メチル−ブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（白色固体）を得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：２８５．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、２．７５〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｄｄ，１Ｈ）、２．４０（ｄｔ，１Ｈ）、２．２０（ｔ，１Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．０５〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｔ，６Ｈ）。
実施例３８：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−（プロパン−１，３−ジイルジメルカプト）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ３８）の合成。
Figure 2009067794
ケトンとして（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１８ｍｇ）を、方法Ｇに従って処理した（「Ｊ」＝４、「Ｋ」＝１、３−プロパンジチオール、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝１２）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプ
タン（２：８、ｖ：ｖ）を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−プロパンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンを得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３０７．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３０５．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、２．９０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．８５（ｍ，６Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．２０〜１．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３９：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１−ブチル−４，１０ａ−ジメチル１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ３９）。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４，１０ａ−ジメチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４，１０ａ−ジメチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン。エノンとして、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解した実施例１５の（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（１０１ｍｇ）を、以下の例外を除いて方法Ｅに従って処理した（「Ｊ」＝ジイソプロピルアミン、「Ｋ」＝１０、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝ＴＨＦ、「Ｎ」＝ｎ−ブチルリチウム［１．６Ｍのヘキサン溶液］、"Ｏ"＝１０、"Ｐ"＝−７８、"Ｑ"＝１）。ヨウ化メチル（１０当量）を反応混合物に加えて、室温でさらに２０時間撹拌を続けてからクエンチした。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：８、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、７１ｍｇの（ｒａｃ）−（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４，１０ａ−ジメチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４，１０ａ−ジメチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンを得た。
工程２：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１−ブチル−４，１０ａ−ジメチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。エノンとしてＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した（ｒａｃ）−（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４，１０ａ−ジメチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４，１０ａ−ジメチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（２５ｍｇ）を、以下の例外を除いて方法Ｅに従って処理した（「Ｊ」＝ＣｕＣＮ、「Ｋ」＝２、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝ＴＨＦ、「Ｎ」＝ｎ−ブチルリチウム［１．６Ｍのヘキサン溶液］、"Ｏ"＝４．０、"Ｐ"＝−７８、"Ｑ"＝２）；ＣｕＣＮとｎ−ブチルリチウムを０℃で混合し、室温で１時間撹拌した。粗製生成物をＰＨＰＬＣで精製し、１８ｍｇの（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１−ブチル−４，１０ａ−ジメチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（白色粉末）を得て、これを次の工程（工程３）に使用した。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３７９．０（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）δ７．３０〜７．５０（μ，５Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．７５〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、２．６０〜２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．０〜１．５（ｍ，９Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）。
工程３：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１−ブチル−４，１０ａ−ジメチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質として、先の工程（工程２）の（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１−ブチル−４，１０ａ−ジメチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１２ｍｇ）を、方法Ｆに従って処理した（「Ｊ」＝ＴＨＦ：ＨＯＡｃ［９５：５］、「Ｋ」＝３．０、「Ｌ」＝５％Ｐｄ／Ｃ、「Ｍ」＝５、「Ｎ」＝２４）。粗製生成物をＰＨＰＬＣを使用して精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１−ブチル−４，１０ａ−ジメチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ（混合物）：３０１．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２９９．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）δ６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６５〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、２．６０〜２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、２．００〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．０〜１．５（ｍ，９Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）、０．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４０：（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−４，１０ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン（Ｅ４０）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４，１０ａ−ジメチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質として、実施例３９の、（ｒａｃ）−（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４，１０ａ−ジメチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンと（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４，１０ａ−ジメチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オンとの混合物（２０ｍｇ）を、方法Ｆに従って処理した（「Ｊ」＝ＴＨＦ：ＨＯＡｃ［９５：５］、「Ｋ」＝４．０、「Ｌ」＝１０％Ｐｄ／Ｃ、「Ｍ」＝７、「Ｎ」＝１２）。粗製生成物をＰＨＰＬＣを使用して精製し、（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４，１０ａ−ジメチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ（混合物）：２４５．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２４３．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）δ６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６５〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、２．６５〜２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．４０〜２．５５（ｍ，３Ｈ）、１．５５〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）、０．６０（ｓ，３Ｈ）。
工程２．（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−４，１０ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレン。ケトンとして（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４，１０ａ−ジメチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（９．４ｍｇ）を、方法Ｇに従って処理した（「Ｊ」＝５．０、「Ｋ」＝１，２−エタンジチオール、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝１２）。粗製生成物をＰＨＰＬＣを使用して精製し、（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−４，１０ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−フェナントレンをガラス状物質として得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ：３２１．１（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３１９．０（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．００（ｄ，１Ｈ）、６．６０〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．２０〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｄｔ，１Ｈ）、２．３５〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ，３Ｈ）、１．４５〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．３５（ｄ，３Ｈ）、０．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１：（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４−ベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ４１ａ）および（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４，４−ジベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（Ｅ４１ｂ）。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４−ベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンおよび（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４，４−ジベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。エノンとして、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解した（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−１０ａ−メチル−４ａ，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フェナントレン−３−オン（５０ｍｇ）を、以下の例外を除いて方法Ｅに従って処理した（「Ｊ」＝ジイソプロピルアミン、「Ｋ」＝１０、「Ｌ」＝２．０、「Ｍ」＝ＴＨＦ、「Ｎ」＝ｎ−ブチルリチウム［１．６Ｍのヘキサン溶液］、"Ｏ"＝１０、"Ｐ"＝−７８、"Ｑ"＝０．１）。ベンジルブロミド（１当量）を反応混合物に加え、室温でさらに１４時間撹拌を続けてからクエンチした。粗製生成物をＰＨＰＬＣを使用して精製し、１２ｍｇの（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４−ベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：４０９．３（ｐｏｓ．、Ｍ＋Ｈ）；および２３ｍｇの（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４，４−ジベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン、ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．６（ｐｏｓ．、Ｍ＋Ｈ）を得た。
工程２（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４−ベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質として、（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４−ベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（８ｍｇ）を、方法Ｆに従って処理した（「Ｊ」＝ＴＨＦ：ＨＯＡｃ［９５：５］、「Ｋ」＝３．０、「Ｌ」＝１０％Ｐｄ／Ｃ、「Ｍ」＝４、「Ｎ」＝１２）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：８、２：８、ｖ：ｖ、段階的勾配）を使用して、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製し、（
ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４−ベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを得た。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ（混合物）：３２１．１（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３１９．０（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）δ７．１５〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．６０〜６．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．７０（ｄ，２Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．３０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｓ，３Ｈ）。
工程３（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４，４−ジベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン。基質として、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ベンジルオキシ−４，４−ジベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１７ｍｇ）を、方法Ｆに従って処理した（「Ｊ」＝ＴＨＦ：ＨＯＡｃ［９５：５］、「Ｋ」＝３．０、「Ｌ」＝１０％Ｐｄ／Ｃ、「Ｍ」＝５、「Ｎ」＝２４）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：８、２：８、ｖ：ｖ、段階的勾配）を使用して、シリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製し、１３ｍｇの（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４，４−ジベンジル−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オンを得た。1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3Ｃｌ）δ７．８５（δ，１Ｈ）、７．１５〜７．３０（μ，５Ｈ）、７．００〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，２Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．７５〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）。
実施例４２：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−３，３−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（Ｅ４２）の合成。
Figure 2009067794
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−３，３−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン。−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．０ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液、３．１５ｍｍｏｌ）を、十分に撹拌した、臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．１３ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（８０ｍＬ）に加えた。冷浴を外して、得られる混合物を室温まで昇温させた。得られる黄色溶液を０℃に冷却し、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナン
トレン−３−オン（１４５ｍｇ、０：６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で３日間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）と一緒に飽和ＮＨ4Ｃｌ水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機溶液を、塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物を、溶離液としてＥｔ2Ｏ：ｉｓｏ−ヘキサン（１：４）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−３，３−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（１３２ｍｇ）を白色油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２２９．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２２７．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｂｓ，１Ｈ）、３．００〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．５０〜１．９５（ｍ，４Ｈ）；１．７０〜１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．４５〜１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（Ｅ４３）の合成。
Figure 2009067794
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン。室温で、Ｍｅ3Ａｌ（０．２４ｍＬの２．０Ｍヘキサン溶液）を、十分に撹拌した、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−３，３−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびＣＨ2Ｉ2（６３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のｉｓｏ−ヘキサン溶液（１０ｍＬ）に加えた。得られる混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで１ＭＨＣｌ水（２０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔ2Ｏで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた抽出物を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をＰＨＰＬＣで精製し、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，３−エタンジイル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（２０ｍｇ）を白色油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２５９．９（ｐｏｓ．，Ｍ＋ＮＨ4 +）、２４１．０（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．６５〜６．５０（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｂｓ，１Ｈ）、２．９５〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，１Ｈ）；２．１０（ｄｄｄｄ，１Ｈ）、１．８０（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．７０〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｄｄｄ，１Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）、０．７５〜０．６０（ｍ，１Ｈ）、０．４５〜０．２９（ｍ，２Ｈ）、０．２９〜０．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４４：（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１'，２'，３'，４'−テトラクロロ−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，６'−シクロヘキサン］−１'，３'−ジエン（Ｅ４４）の合成。
Figure 2009067794
（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１'，２'，３'，４'−テトラクロロ−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，６'−シクロヘキサン］−１'，３'−ジエン。（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−３，３−メチレン−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａオクタヒドロフェナントレン（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびテトラクロロチオフェン−１，１−ジオキシド（１６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（２０ｍＬ）を、１００℃で２日間還流させた。さらなる量のテトラクロロチオフェン−１，１−ジオキシド（４１９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をさらに２日間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液としてＥｔ2Ｏ：ｉｓｏ−ヘキサン（１：３）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、９０ｍｇの粗製（約７０％純度）生成物を得た。続いてＰＨＰＬＣ分離により、５４ｍｇのより高純度（約８０％）の生成物とした。さらに精製するため、以下の手順に従ってヒドロキシ基をｔ−ブチルジメチルシリルオキシ部分に変換した。粗製（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１'，２'，３'，４'−テトラクロロ−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，６'−シクロヘキサン］−１'，３'−ジエン（５４ｍｇ、約０．１３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ）（１９６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ（１３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（１０ｍＬ）を４０℃で一晩撹拌し、次いで溶媒を蒸発させて、残渣を、溶離液としてＥｔ2Ｏ：ｉｓｏ−ヘキサン（１：１）を使用して、シリカゲルのショートカラムにさっと通した。粗製ＴＢＤＭＳ保護化合物を、ＰＨＰＬＣを使用して精製し、３１ｍｇの純粋な生成物を得た。その化合物の９ｍｇを、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を使用して脱保護した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、水（５ｍＬ）を残渣に加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（４×５ｍＬ）。溶媒を蒸発させて、純粋な（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−１'，２'，３'，４'−テトラクロロ−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，６'−シクロヘキサン］−１'，３'−ジエン（７ｍｇ）を白色油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：４１７．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．００（ｄ，１Ｈ）、６．６４〜６．５５（ｍ，２Ｈ）、４．６２（ｂｓ，１Ｈ）、２．９８〜２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）；２．５２（ｄｄ，１Ｈ）；
２．２０〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｄｄ，１Ｈ）、１．７０〜１．３５（ｍ，５Ｈ）、０．７３（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５：（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［１−（フェニルチオ）シクロプロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（Ｅ４５）の合成。
Figure 2009067794
（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［１−（フェニルチオ）シクロプロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン。０℃への冷却下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．３６ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液、３．７８ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルフェニルスルフィド（３７９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温に昇温させ、次いで室温で２時間撹拌した。得られる溶液を０℃に冷却して、ケトンとして（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１４５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水（１ｍＬ）と一緒に水（５ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機溶液を塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物をＰＨＰＬＣで精製し、（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［１−（フェニルチオ）シクロプロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（１００ｍｇ）を薄黄色油状物として得た。1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．５９〜６．５２（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｂｓ，１Ｈ）、２．９０〜２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．８８〜１．７４（ｍ，１Ｈ）；１．６８〜１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．４２〜１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１０〜０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５３．１７、１３７．９６、１３７．４９、１３１．５３、１２８．６１（２Ｃ）、１２８．４１（２Ｃ）、１２５．６０（２Ｃ）、１１５．２４、１１２．４３、７４．４４、３９．５７、３７．６２、３６．１７、３５．７１、３３．９７、３２．０８、２９．５５、２６．２１、１４．５９、１３．５８、１３．３２。
実施例４６：（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オン（Ｅ４６ａ）および（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０
ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オン（Ｅ４６ｂ）の合成。
Figure 2009067794
（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オンおよび（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オン。（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［１−（フェニルチオ）シクロプロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のトルエン混合物（２０ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した。得られる混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離して溶媒を蒸発させた。残渣を、ＰＨＰＬＣを使用して分離し、２種のジアステレオマー生成物、（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オン（３２ｍｇ）および（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オン（１０ｍｇ）を白色油状物として得た。（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オン：ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２８８．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋ＮＨ4 +）、２６８．８（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．６５〜６．５０（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｂｓ，１Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、２．９２〜２．６８（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｄ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．６６〜１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．３４（ｄｄｄ，１Ｈ）、０．６８（ｓ，３Ｈ）。
（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オン：ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２８８．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋ＮＨ4 +）、２７０．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．６４〜６．４６（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｂｓ，１Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、２．９０〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｄｄ，１Ｈ）、１．９７〜１．３５（ｍ，１０Ｈ）、０．６８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７：（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１'，１'−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−
オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］（Ｅ４７）の合成。
Figure 2009067794
（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１'，１'−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］。２８．０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オンで、３当量のＢＦ3・ＯＥｔ2錯体を使用して、方法Ｇに従い反応を行った（「Ｊ」＝１０、「Ｋ」＝１，２−エタンジチオール、「Ｌ」＝２、「Ｍ」＝１８）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔ2Ｏ：ｉｓｏ−ヘキサン（１：１）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１'，１'−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］（３１ｍｇ）を白色油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３４７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３９１．０（ｎｅｇ．，Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｂｓ，１Ｈ）、３．３０〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．９０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．２４（ｍ，５Ｈ）、０．６９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，１'−シクロブタン］（Ｅ４８）の合成。
Figure 2009067794
（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４
，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，１'−シクロブタン］。２４．０ｍｇ（０．０７０ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１'，１'−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］で、８０℃で方法Ｊに従い反応を行い（「Ｊ」＝１００、「Ｋ」＝１５、「Ｌ」＝２０、「Ｍ」＝０、「Ｎ」＝２４）、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，１'−シクロブタン］（１８ｍｇ）を白色油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２５７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２５５．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、４．４０（ｂｓ，１Ｈ）、２．９４〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄｄ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．９８〜１．１８（ｍ，１３Ｈ）、０．６７（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９：（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３−（１−シクロペンテン−１−イル）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロフェナントレン（Ｅ４９）の合成。
Figure 2009067794
工程１．（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［１−（フェニルスルフィニル）シクロペンチル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（ジアステレオマーの混合物）。−７０℃への冷却下で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６０ｍＬの１．６Ｍヘキサン溶液、２．４０ｍｍｏｌ）を、シクロペンチルフェニルスルホキシド（４６６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温に昇温させ、次いで０℃に冷却した。（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１１０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えて、得られる混合物を室温で一晩撹拌した。得られる混合物を、水（１０ｍＬ）と一緒に飽和ＮＨ4Ｃｌ水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機溶液を塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。生成物、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［１−（フェニルスルフィニル）シクロペンチル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレンのジアステレオマー混合物を、精製または分離することなく次の工程に使用した。
工程２．（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３−（１−シクロペンテン−１−イル）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロフェナントレン。０℃への冷却下で、ＴｉＣｌ4（１．４３ｍｍｏｌ、２７１ｍｇ）を、十分
に撹拌した、Ｚｎ粉末（２．８７ｍｍｏｌ、１８８ｍｇ）および（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［１−（フェニルスルフィニル）シクロペンチル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（先の工程のジアステレオマーの粗混合物、約０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合物（２５ｍＬ）に加えた。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をさらにＥｔ2Ｏで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機溶液を塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。ＰＨＰＬＣを使用して残渣を分離し、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３−（１−シクロペンテン−１−イル）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロフェナントレン（２０ｍｇ）を薄黄色油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２８１．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１９（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．５５（ｂｓ，１Ｈ）、３．３３〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．１４〜１．８４（ｍ，５Ｈ）、１．７２〜１．５０（２Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５３．１５、１４４．３５、１３７．８７、１３２．８５、１３１．８５、１２７．２６、１２３．９２、１２３．０５、１１５．０８、１１２．９３、４１．６５、４０．７８、３７．１１、３３．０６、３２．２２、３０．９７、２８．４３、２６．３１、２３．０８、１６．１９。
実施例５０：（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］（Ｅ５０ａ）および（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］（Ｅ５０ｂ）の合成。
Figure 2009067794
工程１．（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（ジアステレオマーの混合物）。微粉Ｍｇ（１１４ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびベンジル３−ブロモプロピルエーテル（５３８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合物（２０ｍＬ）を、６０℃で２時間撹拌した。（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１０８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、室温で、得られる混合物に加えた。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）と一緒に飽和ＮＨ4Ｃｌ水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機溶液を塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。生成物の、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレンのジアステレオマー混合物を、精製または分離することなく次の工程に使用した。工程２．（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（ジアステレオマーの混合物）。先の工程の（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレンのジアステレオマー粗製混合物（約０．４７ｍｍｏｌ）を、方法Ｆに従って処理し（「Ｊ」＝ＴＨＦ、「Ｋ」＝２０、「Ｌ」＝１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、５０％の水）、「Ｍ」＝１４０、「Ｎ」＝７２）、（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレンのジアステレオマー混合物を得て、これを精製または分離することなく次の工程に使用した。
工程３．（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−［３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］プロピル］−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレンおよび（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−［３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］プロピル］−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン。先の工程の（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレンのジアステレオマー（約０．４７ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルスルホニルクロリド（４４８ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３７２ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2混合物（２５ｍＬ）を、４０℃で一晩撹拌した。得られる混合物をＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で希釈して、その後、飽和ＮａＨＣＯ3水（２×１５ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ水（２×１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗い、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水（１５ｍＬ）でもう一度洗った。得られる溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＰＨＰＬＣを使用して分離して、純粋な（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−［３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］プロピル］−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（５３ｍｇ）および（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−［３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］プロピル］−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（６５ｍｇ）を白色油状物として得た。
（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−［３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］プロピル］−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａオクタヒドロフェナントレン：ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：４４４．４（ｐ
ｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、４８５．２（ｎｅｇ．，Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ）、２．９０〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｄｄ，１Ｈ）、２．０７（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．０２〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．４２（ｍ，７Ｈ）、１．３５〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．７０（ｓ，３Ｈ）。
（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−［３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］プロピル］−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン：ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：４４４．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、４８５．２（ｎｅｇ．，Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、２．８６〜２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｄｄ，１Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．４６（ｍ，９Ｈ）、１．４４〜１．２９（ｍ，２Ｈ）、０．６４（ｓ，３Ｈ）。
工程４．（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）（６７ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を、（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−［３−（４−メチルフェニル−スルホニルオキシ）プロピル］−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（５３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）と一緒に飽和ＮＨ4Ｃｌ水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機溶液を塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。粗製生成物を、溶離液としてＥｔ2Ｏ：ｉｓｏ−ヘキサン（１：１）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］（２６ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２７３．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．００（ｄ，１Ｈ）、６．６８〜６．５０（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｂｓ，１Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ）、２．９４〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｄｄ，１Ｈ）、２．２３（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．０６〜１．４２（ｍ，９Ｈ）、１．３５〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５３．６５、１３７．６１、１３１．０３、１２５．６６、１１５．３１、１１２．５８、８４．６３、６６．４７、４３．０６、３８．５３、３７．８８、３６．１５、３４．８９、３２．８０、３２．３６、２６．３４、２６．００、１５．１４。
工程５．（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］。（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−［３−［（４−メチルフェニル）］スルホニルオキシ］プロピル］−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（６５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、上記の工程４に記載された手順に従って処理し、（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］（３７ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２７３．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２７１．４（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．６５〜６．４７（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｔｄ，２Ｈ）、２．９０〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄｄ，１Ｈ）、２．０６〜１．２４（ｍ，１１Ｈ）、０．６８（ｓ，３Ｈ）；
13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５３．２７、１３７．９４、１３１．７５、１２５．５７、１１５．２７、１１２．３７、８４．４１、６６．７３、４０．５２、３８．８１、３７．８１、３６．７１、３５．２２、３２．００、３１．９４、２６．２５、２５．２７、１４．８９。
実施例５１：（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，３'，４'，５'，６'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−２Ｈ−ピラン］（Ｅ５１ａ）および（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，３'，４'，５'，６'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−２Ｈ−ピラン］（Ｅ５１ｂ）の合成。
Figure 2009067794
工程１．（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレンおよび（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン。室温で、ベンジル４−ブロモブチルエーテル（５７１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、十分に撹拌したＲｉｅｋｅ（登録商標）Ｍｇ（１１４ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（２０ｍＬ）に加えて、得られる混合物を５０℃で２時間撹拌した。（ｒａｃ）−（４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フェナントレン−３−オン（１０８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、室温で混合物に加えて、得られる混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）と一緒に飽和ＮＨ4Ｃｌ水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機溶液を塩水で洗い、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
させ、蒸発させた。残渣を、溶離液としてＥｔ2Ｏ：ＭｅＯＨ（９７：３）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（４９ｍｇ）および（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（７６ｍｇ）を白色固体として得た。
工程２．（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［４−［（４−メチルフェニル）−スルホニルオキシ］ブチル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン。（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（４９ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を、上記の実施例５０、工程３に記載される手順に従って処理し、（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−［４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］−１−ブチル］−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレンを得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程３．（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，３'，４'，５'，６'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−２Ｈ−ピラン］。先の工程の粗製（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ブチル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（約０．１６ｍｍｏｌ）を、上記の実施例５０、工程４に記載される手順に従って処理し、（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，３'，４'，５'，６'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−２Ｈ−ピラン］（３１ｍｇ）を白色油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２８７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２８５．０（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．６７〜６．５５（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、３．９０〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｄｄ，１Ｈ）、１．８２〜１．２０（ｍ，１２Ｈ）、０．７２（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５３．５９、１３７．７６、１３１．２０、１２５．５７、１１５．３２、１１２．５７、７４．６２、６１．２５、４１．０２、３７．８９、３７．０６、３４．８８、３３．０２、３１．７０、３０．１７、２６．３３、２６．２５、１９．０２、１５．３１。
工程４．（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ブチル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン。（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、上記の実施例５０、工程３に記載される手順に従って処理し、（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−［４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］−１−ブチル］−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレンを得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程５．（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，３'，４'，５'，６'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−２Ｈ−ピラン］。先の工程の粗製（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−３−［４−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］ブチル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オク
タヒドロフェナントレン（約０．２５ｍｍｏｌ）を、上記の実施例５０、工程４に記載される手順に従って処理し、（ｒａｃ）−（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，３'，４'，５'，６'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−２Ｈ−ピラン］（５６ｍｇ）を白色油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２８７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２８５．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．６３〜６．５２（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，２Ｈ）、２．９１〜２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．９３（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．７８〜１．３４（ｍ，１０Ｈ）、１．２６（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．１４（ｄｄ，１Ｈ）、０．６７（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５３．２４、１３８．０７、１３１．８５、１２５．５２、１１５．２９、１１２．３９、７２．５８、６０．５６、３８．６１、３７．８９、３７．５９、３５．０８、３２．６３、３２．５２、２９．６５、２６．３０、２６．１４、１９．００、１５．０８。
実施例５２：（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］（Ｅ５２）の合成。
Figure 2009067794
工程１．（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−３−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン。（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−３−オン］（８３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を、上記の実施例５０、工程１に記載される手順に従って処理し、ただし反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。粗製生成物を、溶離液としてＥｔ2Ｏ：ｉｓｏ−ヘキサン（１：１）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジアステレオマー、（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）
−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−３−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（１１９ｍｇ）のみを、白色油状物として得た。
工程２．（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン。（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−３−［３−（フェニルメトキシ）プロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（１１９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、方法Ｆに従って処理し（「Ｊ」＝ＴＨＦ、「Ｋ」＝２０、「Ｌ」＝１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤、５０％の水）、「Ｍ」＝１４０、「Ｎ」＝７２）、（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（９５ｍｇ）を白色固体として得た。1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．００〜１．２５（ｍ，１５Ｈ）、１．１７〜１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５５．４７、１３８．１６、１３１．８５、１２７．２７、１１５．７６、１１３．５８、７９．１０、７２．４５、６３．３４、４５．３５、４３．３０、３９．２７、３８．１６、３５．９４、３４．９２、３４．８６、３４．２３、２９．０９、２７．５０、２７．４６、２３．５１、２２．６９、１８．４４。
工程３．（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０−メチル−１−（３−メチルブチル）−３−［３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］プロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン。（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、上記の実施例５０、工程３に記載される手順に従って処理し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−３−［３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］プロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレンを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程４．（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］。先の工程の（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−３−［３−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］プロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（約０．１３ｍｍｏｌ）を、上記の実施例１３、工程４に記載される手順に従って処理し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］（３４ｍｇ）を白色油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３４３．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｓ，１Ｈ）、３．９５〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｄｄ，１Ｈ）、２．９２〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．００〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８２〜１．６３（ｍ，５Ｈ）、１．５８〜１．２１（ｍ，６Ｈ
）、１．２６〜１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｄ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，３Ｈ）、０．８１（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５２．９１、１３７．９７、１３２．４４、１２６．８５、１１５．０４、１１２．６３、８２．８１、６７．１３、４４．７８、４０．００、３８．６０、３６．７６、３５．５４、３４．８９、３３．８６、３２．８０、２８．３８、２６．９６、２５．６９、２５．１８、２３．３０、２２．３４、１８．１５。
実施例５３：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，１'−シクロブタン］（Ｅ５３）の合成。
Figure 2009067794
工程１．（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−３−［１−（フェニルチオ）シクロプロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン。（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−３−オン（３４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、上記の実施例４５に記載される手順に従って処理し、ジアステレオマー、（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−３−［１−（フェニルチオ）シクロプロピル］−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（２７ｍｇ）のみを、白色油状物として得た。1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１２（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．００〜１．００（ｍ，１５Ｈ）、０．８
８（ｄ，３Ｈ）、０．８４（ｄ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。
工程２．（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オン（ジアステレオマーの混合物）。（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−３−［１−（フェニルチオ）シクロプロピル］−
ｌ，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレンを、上記の実施例４５に記載される手順に従って処理し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オンのジアステレオマー混合物を得て、これをさらに精製または分離することなく次の工程に使用した。
工程３．（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１'，１'−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］（ジアステレオマーの混合物）。先の工程の（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］−１'−オン（約０．０５ｍｍｏｌ）を、３当量のＢＦ3・ＯＥｔ2錯体を使用して、方法Ｇに従って処理した（「Ｊ」＝１０、「Ｋ」＝１，２−エタンジチオール、「Ｌ」＝２、「Ｍ」＝１８）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔ2Ｏ：ｉｓｏ−ヘキサン（１：１）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１'，１'−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］（１７ｍｇ）のジアステレオマー混合物を白色油状物として得た。
工程４．（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，１'−シクロブタン］。（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−１'，１'−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−シクロブタン］（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、方法Ｊに従った手順に従って、８０℃で処理し（「Ｊ」＝１００、「Ｋ」＝１５、「Ｌ」＝２０、「Ｍ」＝０、「Ｎ」＝２４）、粗製生成物を得て、これをＰＨＰＬＣで精製して、（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロスピロ［フェナントレン−３，１'−シクロブタン］（５．４ｍｇ）を白色油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３２７．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３２５．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、４．４８（ｂｓ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．６４（ｄｄ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１０〜１．１６（ｍ，１７Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例５４：（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロフェナントレン（Ｅ５４ａ）および（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９．１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］（Ｅ５４ｂ）の合成。
Figure 2009067794
（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロフェナントレンおよび（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］。（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）−３，７−ジヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（２．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のトルエン混合物（２０ｍＬ）を、１００℃で一晩撹拌した。得られる混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離して溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてＥｔ2Ｏ：ｉｓｏ−ヘキサン（１：１）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、純粋な（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロフェナントレン（１８ｍｇ）および（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］（５．３ｍｇ）を白色油状物として得た。（ｒａｃ）−（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロフェナントレン：ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３４３．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３８７．４（ｎｅｇ．，Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，１Ｈ）、５．１０（ｂｓ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、２．９４〜２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．５４（ｄｄ，１Ｈ）、２．１３（ｔ，２Ｈ）、１．８８〜１．０４（ｍ，１１Ｈ）、０．８８（ｄ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。
（ｒａｃ）−（１Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−１−（３−メチルブチル）−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'−ドデカヒドロスピロ［フェナントレン−３，２'−フラン］：ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３４３．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３８７．４（ｎｅｇ．，Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、３．９４〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、２．１９〜１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．６０〜１．０６（ｍ，８Ｈ）、０．８９（ｄ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，３Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１５３．２７、１３７．９５、１３１．７８、１２６．８３、１１５．２３、１１２．８３、８２．６２、６５．５５、４４．８７、３８．４６、３７．７０、３６．６９、３６．４９、３５．２１、３４．５３、３３．８７、２８．４８、２７．０６、２６．６３、２５．５２、２３．２４、２２．３３、１８．４９。
実施例５５：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ５５）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−ブチル−７−メトキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オン：ジエチルエーテル（３ｍＬ）に溶解した２００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−７−メトキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、ＣｕＣＮの代わりにＣｕｌを使用した点を除いて、以下の条件を用いて方法Ｐに従って反応を行った；Ｃｕｌ（１．２当量、１０ｍＬのジエチルエーテル懸濁液）、アルキルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ［１．６Ｍのヘキサン溶液］、２．２当量）、反応時間および温度（３０分、−７８℃、−４０℃でクエンチ）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで分画した。クロマトトロンから最初に集めた画分を、ＰＨＰＬＣを使用してさらに精製し、（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−ブチル−７−メトキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オンを黄色がかった油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３０１．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２５（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．３０（ｍ，５Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２０〜１．４０（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ５５）：１．０ｍＬのＤＣＭに溶解した１１．９ｍｇの（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−ブチル−７−メトキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オンで、３．５当量のＢＢｒ3を使用して、方法Ｏに従い１６時間反応を行った。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、Ｅ５５を黄色がかった油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２８７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２８５．１（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、１．５０〜２．２０（ｍ，１０Ｈ）、１．２０〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。
実施例５６：（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ５６）の合成。
Figure 2009067794
３．０ｍＬのＤＣＭに溶解した５０ｍｇの（ｒａｃ）−７−メトキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、２．５当量のＢＢｒ3を使用して、方法Ｏに従い４時間反応を行った。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（４：６、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、Ｅ５６を黄色がかった固体として得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ：２２８．５（Ｍ）、２１３．４（Ｍ−ＣＨ3）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、２．３５〜２．９０（ｍ，７Ｈ）、１．９５〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２０１．１５、１７３．４３、１５５．４４、１３５．９９、１３４．９３、１２７．１７、１２３．１５、１１４．２３、１１４．０７、３８．４１、３６．６９、３３．９９、３０．６４、３０．５３、２６．３２。
実施例５７：（ｒａｃ）−４ｂ−メチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ５７）の合成。
Figure 2009067794
アセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解した５．０ｍｇの（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、方法Ｒに従い反応を行った。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７）を使用して、クロマトトロンで精製し、Ｅ５７を得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２１３．０（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、１．４５〜２．８０（ｍ，１０Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）。
実施例５８：（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−１，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ５８）。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−７−メトキシ−１，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン：２００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを、トルエン（２．０ｍＬ）に溶解し、方法Ｍに従いペンタ−１−エン−３−オンとカップリングさせて、（ｒａｃ）−７−メトキシ−１，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５７．２（ｐｏｓ．、Ｍ＋Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−１，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ５８）：２．０ｍＬのＤＣＭに溶解した粗製（ｒａｃ）−７−メトキシ−１，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、３．５当量のＢＢｒ3を使用して、方法Ｏに従い１６時間反応を行った。粗製生成物の１／４部分をＰＨＰＬＣを使用して精製し、Ｅ５８を黄色固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２４３．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２４１．３（Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、２．４０〜２．９０（ｍ，７Ｈ）、１．８０〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２００．０５、１６５．２６、１５５．３０、１３６．８８、１３５．９０、１２７．９２、１２６．６４、１１４．０４、１１３．９１、３８．８６、３５．８４、３３．４６、２９．３０、２６．７４、２５．６４、９．１０。
実施例５９：（ｒａｃ）−４ａ，８−ジメチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ５９）の合成。
Figure 2009067794
アセトニトリルとＤＣＭとの混合物（２．０＋２．０ｍＬ）に溶解した、粗製（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−１，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（最大０．２６２ｍｍｏｌ）の１／４部分で、方法Ｒに従い反応を行った（０．２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を使用した）。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１５：８５）を使用して、クロマトトロンで精製し、続いてＰＨＰＬＣにより精製して、Ｅ５９を得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２２９．３（ｐｏｓ．，
Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｂｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、２．６５〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜２．１５（ｍ，８Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６０：（ｒａｃ）−４ｂ，８−ジメチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ６０ａ、Ｅ６０ｂ、Ｅ６０ｃ、Ｅ６０ｄ）の合成。
Figure 2009067794
４．０ｍｇの（ｒａｃ）−４ｂ，８−ジメチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オールで、１点（反応を圧力（５．０ｂａｒ）下で行った）を除いて、溶媒としてメタノール（３．０ｍＬ）、および触媒として５％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｍｇ）を使用して、方法Ｓに従い１２時間反応を行った。粗製生成物は、４種の可能なジアステレオマーＥ６０ａ＋Ｅ６０ｂ＋Ｅ６０ｃ＋Ｅ６０ｄの混合物からなった。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１５．２（Ｍ−ＣＨ3）２３０．２（Ｍ）。
実施例６１：（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＲ）−７−ヒドロキシ−３，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６１）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＲ）−７−メトキシ−３，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン：トルエン（２．０ｍＬ）に溶解した２００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを、方法Ｍに従い、３−メチル−ブタ−３−エン−２−オンとカップリングさせ、粗製（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＲ）−７−メトキシ−３，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５６．１（Ｍ）、２４１．１（Ｍ−ＣＨ3）。
工程２：（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＲ）−７−ヒドロキシ−３，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（２８）：粗製（ｒａｃ）−（３Ｓ，４ａＲ）−７−メトキシ−３，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テト
ラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、３．３当量のＢＢｒ3を使用して、方法Ｏに従い１６時間反応を行った。粗製生成物をＰＨＰＬＣを使用して精製し、Ｅ６１を得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ：２４２．１（Ｍ）、２２７．１（Ｍ−ＣＨ3）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、５．１５（ｂｓ，１Ｈ）、２．４０〜３．００（ｍ，６Ｈ）、２．３０（ｄｄ，１Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）。
実施例６２：（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＲ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４−プロピル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６２）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＲ）−７−メトキシ−４ａ−メチル−４−プロピル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン：トルエン（２．０ｍＬ）に溶解した２００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを、方法Ｍに従いヘプタ−３−エン−２−オンとカップリングさせ、粗製（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＲ）−７−メトキシ−４ａ−メチル−４−プロピル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ−ＭＳ
ｍ／ｚ：２８５．１（ｐｏｓ．、Ｍ＋Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＲ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４−プロピル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６２）：粗製（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＲ）−７−メトキシ−４ａ−メチル−４−プロピル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、３．３当量のＢＢｒ3を使用して、方法Ｏに従い１６時間反応を行った。粗製生成物をＰＨＰＬＣで精製しＥ６２を得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ：２７０．０（Ｍ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｂｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、２．８０〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｄｄ，１Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３０〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．９５〜１．１（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１３９．５５、１３３．０、１３０．７２、１２３．６８、１１５．２６、１１３．０、４３．９６、４３．５９、３９．７３、３３．１３、３２．１１、２２．０、１９．８９、１３．８６。
実施例６３：（ｒａｃ）−（４Ｒ，４ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６３ａ）および（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，
１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６３ｂ）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−（４Ｒ，４ａＲ）−７−メトキシ−４，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンおよび（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＲ）−７−メトキシ−４，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン：トルエン（２．０ｍＬ）に溶解した２００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを、方法Ｍに従いペンタ−３−エン−２−オンとカップリングさせ、（ｒａｃ）−（４Ｒ，４ａＲ）−７−メトキシ−４，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンおよび（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＲ）−７−メトキシ−４，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンの粗製混合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５６．０（Ｍ）。
工程２：（ｒａｃ）−（４Ｒ，４ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６３ａ）および（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＲ）−７−ヒドロキシ−４，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６３ｂ）：（ｒａｃ）−（４Ｒ，４ａＲ）−７−メトキシ−４，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンおよび（ｒａｃ）−（４Ｓ，４ａＲ）−７−メトキシ−４，４ａ−ジメチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンの粗製混合物で、３．３当量のＢＢｒ3を使用して、方法Ｏに従い１６時間反応を行った。粗製生成物をＰＨＰＬＣで精製し、Ｅ６３ａおよびＥ６３ｂの混合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、２．００〜２．８０（ｍ，７Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，３Ｈ）。
実施例６４：（ｒａｃ）−１−エチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６４）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−１−エチル−７−メトキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン。トルエン（５．０ｍＬ）に溶解した５
６９ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを、方法Ｍに従いヘキサ−１−エン−３−オンとカップリングさせ、粗製（ｒａｃ）−１−エチル−７−メトキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７１．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−１−エチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン。６．０ｍＬのＤＣＭに溶解した粗製（ｒａｃ）−１−エチル−７−メトキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（最大２．９９ｍｍｏｌ）で、３．０当量のＢＢｒ3を使用して、方法Ｏに従い５時間反応を行った。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７、６：５、５：５、ｖ：ｖ、段階的勾配）を使用して、クロマトトロンで精製し、Ｅ６４を得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２５７．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２５５．４（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．１〜７．２（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、２．２５〜３．００（ｍ，１０Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。
実施例６５：（ｒａｃ）−８−エチル−４ｂ−メチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ６５）の合成。
Figure 2009067794
アセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解した３３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−１−エチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、方法Ｒに従って反応を行った。粗製生成物をＰＨＰＬＣを使用して精製し、Ｅ６５を得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２４３．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２４１．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，５００ＭＨｚ）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、２．６５〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１０〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）。
実施例６６：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ，１Ｓ）−１−エチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−１，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６６）の合成。
Figure 2009067794
５５ｍｇの（ｒａｃ）−１−エチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、溶媒としてメタノール（３．０ｍＬ）を、および触媒として５％Ｐｄ／Ｃ（３１ｍｇ）を使用して、方法Ｓに従い１６時間反応を行った。粗製生成物をＰＨＰＬＣを使用して精製し、Ｅ６６を得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２５９．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２５７．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、２．８０〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．６０（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．３５〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
実施例６７：（ｒａｃ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ６７）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−１−ブチル−７−メトキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン：トルエン（２．０ｍＬ）に溶解した２２０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−６−メトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを、方法Ｍに従いオクタ−１−エン−３−オンとカップリングさせ、粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した後、（ｒａｃ）−１−ブチル−７−メトキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンを黄色がかった油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２９９．２（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１５〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．５５〜６．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．００〜３．００（ｍ，１０Ｈ）、１．４５〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．３０（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（４０）。５．０ｍＬのＤＣＭに溶解した２２０ｍｇの（ｒａｃ）−１−ブチル−７−メトキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、３．５当量のＢＢｒ3を使
用して、方法Ｏに従い４時間反応を行った。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、Ｅ６７を黄色がかった油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２８５．１（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２８３．０（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、２．２０〜３．００（ｍ，１０Ｈ）、１．３１（ｓ，１Ｈ）、１．２５〜１．３０（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１９９．２２、１６４．０４、１５４．１１、１３６．７９、１３６．６４、１３３．４３、１２７．１６、１１４．６０、１１４．４０、３９．３５、３６．５１、３４．５１、３１．９７、３０．８６、２７．６７、２６．８４、２５．０２、２２．９６、１４．１３。
実施例６８：（ｒａｃ）−８−ブチル−４ｂ−メチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ６８）の合成。
Figure 2009067794
アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した４０ｍｇ（６．１４ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−１−ブチル−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、方法Ｐに従い反応を行った。粗製Ｅ６８（黄色がかった油状物）をさらに精製することなく使用した。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２７１．０（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２６９．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｂｓ，１Ｈ）、２．６５〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、１．９５〜２．２５（ｍ，６Ｈ）、１．７０〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．３５（ｍ，７Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
実施例６９：（ｒａｃ）−（８Ｒ，４ｂＲ，８ａＲ）−８−ブチル−４ｂ−メチル−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ６９ａ）；および（ｒａｃ）−（８Ｓ，４ｂＲ，８ａＲ）−８−ブチル−４ｂ−メチル−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロ−フェナントレン−２−オール（Ｅ６９ｂ）の合成。
Figure 2009067794
２５ｍｇの（ｒａｃ）−８−ブチル−４ｂ−メチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オールで、圧力（６．０ｂａｒ）下で反応を行ったことを除いて、溶媒としてメタノール（２．０ｍＬ）を、および触媒として５％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を使用して、方法Ｓに従い１２時間反応を行った。粗製生成物を、ＰＨＰＬＣを使用して分画し、最初に溶出した物質としてＥ６９ａを、第二に溶出した物質としてＥ６９ｂを得た。Ｅ６９ａ：ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２７３．１（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２７１．０（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、２．７０〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，１Ｈ）、２．００〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．０５〜１．３５（ｍ，１０Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、０．９５〜１．００（ｍ，１Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。Ｅ６９ｂ：ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２７３．１（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２７１．０（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，１Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２５〜１．４５（ｍ，８Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
実施例７０：（ｒａｃ）−４ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ７０）の合成。
Figure 2009067794
工程１：４−ブチル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−ナフタレン：５．２９ｇ（３０ｍｍｏｌ，１．０当量）の６−メトキシ−１−テトラロンの乾燥ＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を、ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、２．１当量）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に約３０分かけて撹拌しながら滴下した。さらに３０分撹拌を続けてから、２．０ＭのＨＣｌ水（１５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。２時間はげしく撹拌した後、相を分離した。水相をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。抽出物の減圧濃縮で得られた粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（０：１０、１：９、段階的勾配）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４−ブチル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−ナフタレンを黄色がかった油状物として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．７０〜６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｔ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２
．７０（ｔ，２Ｈ）、２．３０〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−１−ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン：５０ｍＬのＤＣＭに溶解した１．２８ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）の４−ブチル−７−メトキシ−１，２−ジヒドロ−ナフタレンで、方法Ｌに従い反応を行って、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（５：９５、２：８、段階的勾配）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗製生成物を精製した後、（ｒａｃ）−１−ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを黄色がかった油状物として得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ：２３２．１1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．７５〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
工程３：（ｒａｃ）−４ａ−ブチル−７−メトキシ−１−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン：ベンゼン（１．０ｍＬ）に溶解した１００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−１−ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを、方法Ｍに従いペンタ−１−エン−３−オンとカップリングさせ、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：９９、１：９、段階的勾配）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗製生成物を精製した後、（ｒａｃ）−４ａ−ブチル−７−メトキシ−１−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンを得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２９９．０（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７０〜３．００（ｍ，１０Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．００〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．８０（ｔ，３Ｈ）。
工程４：（ｒａｃ）−４ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ７０）。２．０ｍＬのＤＣＭに溶解した１３ｍｇの（ｒａｃ）−４ａ−ブチル−７−メトキシ−１−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、３．０当量のＢＢｒ3を使用して、方法Ｏに従い４時間反応を行った。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、Ｅ７０を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．５５〜６．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．８０（ｍ，１０Ｈ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．００〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．８０（ｔ，３Ｈ）。
実施例７１：（ｒａｃ）−４ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ７１）の合成。
Figure 2009067794
工程１：（ｒａｃ）−４ａ−ブチル−７−メトキシ−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン：ベンゼン（１．０ｍＬ）に溶解した１００ｍｇ（０
．４３ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−１−ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを、方法Ｍに従いブタ−３−エン−２−オンとカップリングさせ、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（１：９９、２：８、段階的勾配）を使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗製生成物を精製した後、（ｒａｃ）−４ａ−ブチル−７−メトキシ−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンを得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、１．８０〜３．００（ｍ，１０Ｈ）、１．１０〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．８０（ｔ，３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１９９．７２、１７０．８６、１５８．００、１３７．３９、１３４．１６、１２７．４３、１２４．９３、１１３．１８、１１３．０２、５５．０２、４１．８４、４０．４０、３６．０６、３４．３５、３２．４６、３０．４９、２７．７２、２３．０４、１３．５３。
工程２：（ｒａｃ）−４ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ７１）。２．０ｍＬのＤＣＭに溶解した３３ｍｇの（ｒａｃ）−４ａ−ブチル−７−メトキシ−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、３．０当量のＢＢｒ3を使用して、方法Ｏに従い４時間反応を行った。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７、ｖ：ｖ）を使用して、クロマトトロンで精製し、Ｅ７１を黄色がかった固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２７１．０（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２６９．０（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、１．８０〜３．００（ｍ，１０Ｈ）、１．１０〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、０．８０（ｔ，３Ｈ）。
実施例７２：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＲ−）４ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ７２ａ）；および（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−４ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１０ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ７２ｂ）の合成。
Figure 2009067794
１０ｍｇの（ｒａｃ）−４ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、溶媒としてメタノール（５．０ｍＬ）を、および触媒として５％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を使用して、方法Ｒに従い２時間反応を行った。粗製生成物を、ＰＨＰＬＣを使用して分画し、最初に溶出した物質としてＥ７２ａを、および第二に溶出した物質としてＥ７２ｂを得た。Ｅ７２ａ：ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２７３．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２７１．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、１．６０〜２．８０（ｍ，１３Ｈ）、１．２０〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）；Ｅ７２ｂ：ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２７３．４（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２７１．３（ｎｅｇ．，
Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、１．５０〜２．８０（ｍ，１３Ｈ）、１．２０〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
実施例７３：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ７３）の合成。
Figure 2009067794
工程１．（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン：５７０ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−７−メトキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンを、１０．０ｍＬのＤＣＭに溶解し、３．５当量のＢＢｒ3を使用して、方法Ｏに従い２０時間反応を行った。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７）を使用して、クロマトトロンで精製し、（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オン（１９０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２２９．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２２７．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，ＯＨ）、１．８０〜２．８５（ｍ，８Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）。
工程２：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オン（Ｅ７３）：１３３．０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−フェナントレン−２−オンで、溶媒としてＴＨＦ（６．０ｍＬ）を、および触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１３３．０ｍｇ）を使用して、方法Ｓに従い２時間反応を行った。粗製生成物をＰＨＰＬＣで精製して、Ｅ７３（８１ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２３１．１（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、２２９．３（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｓ，ＯＨ）、２．７５〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５５〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例７４：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−２，２−エタンジイルジメルカプト−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン（Ｅ７４）の合成。
Figure 2009067794
１５ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オンを、１．０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２当量の１，２−エタンジチオール、１当量のＢＦ3・ＯＥｔ2を使用して、方法Ｔに従い、５時間の反応時間で反応を行った。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（３：７）を使用して、クロマトトロンで精製し、Ｅ７４（１５ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：３０７．３（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）、３０５．２（ｎｅｇ．，Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，ＯＨ）、３．２５（ｓ，４Ｈ）、２．６０〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．３５（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）。
実施例７５：（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オンオキシム（Ｅ７５）の合成。
Figure 2009067794
１．５ｍＬのメタノールに溶解した１６ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）の（ｒａｃ）−（４ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナントレン−２−オンで、１０当量のＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌおよび１０当量の酢酸ナトリウムを使用して、方法Ｕに従い反応を行った。粗製生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン（２：８）を使用して、クロマトトロンで精製し、Ｅ７５の２種の異性体を２：１の比で白色固体として得た（１１ｍｇ）。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２４６．１（ｐｏｓ．，Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、２．６０〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜２．４０（ｍ，７Ｈ）、１．５５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例７６：（ｒａｃ）−４ｂ，８−ジメチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オールを含む薬学的配合物。
実施例５９より、２００ｍｇの（ｒａｃ）−４ａ，８−ジメチル−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−フェナントレン−２−オールを、十分に微細に粉砕したラクトースと配合して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに詰める。シンチストリップ（Scintistrip）ＥＲ結合アッセイの説明
序論
シンチストリップアッセイは、受容体結合トレーサーの測定前に遊離トレーサーを除去する必要がないことで、従来のホルモン結合アッセイと異なっている。シンチレーション剤は、インキュベーションバイアルを形成するポリスチレンに含まれており、したがって表面に密接している放射活性分子はプラスチックのシンチレーションを誘導する。3［Ｈ］標識リガンドの場合、遊離トレーサーとシンチレーションポリスチレン表面との間の距離はプラスチックのシンチレーションを誘導するには遠すぎるが、表面に固定された受容体に結合した3［Ｈ］標識リガンドはシンチレーションを誘導するのに十分近づいているので1、非放射活性エストロゲン受容体相互作用剤（試験されるべき化合物）と一定濃度のトレーサー（3［Ｈ］−エストラジオール）との間の競合を簡便に測定することを可能にする。
材料および方法
3［Ｈ］−β−エストラジオール（ＮＥＴ３１７）（以下で3［Ｈ］−Ｅ２と呼ぶ）を、New England Nuclear, Boston, MAから購入した。シンチストリップウェル（１４５０−４１９）およびシンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（商標）１４５０−Ｐｌｕｓおよび１４５０−Ｔｒｉｌｕｘ）は、全てWallac, Turku, Finland製であった。ヒトエストロゲン受容体（ｈＥＲ）αおよびβは、クローンｈＥＲ遺伝子を含む組換えバキュロウイルストランスファーベクターに感染したＳＦ９細胞の核から抽出された。組換えバキュロウイルスを、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ発現系（Life Technonlogies）を利用して、供給業者の説明書に従い産生した。ｈＥＲコード配列を、標準技法によりバキュロウイルストランスファーベクター中にクローニングした。ｈＥＲを発現する組換えバキュロウイルスを増幅させて、ＳＦ９細胞を感染させるのに使用した。感染の４８時間後、感染した細胞を収集した。核フラクションを記載されるようにして得て2、核を高塩緩衝液（１７ｍＭのＫ2ＨＰＯ4、３ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、１ｍＭのＭｇＣｌ2、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、６ｍＭのＭＴＧ、４００ｍＭのＫＣｌ、８．７％グリセロール）で抽出した。抽出物中のｈＥＲ濃度を、Ｇ２５−アッセイ3を用いて特異的な［3Ｈ］−Ｅ２結合として測定し、ｈＥＲ−αの場合に４００ｐｍｏｌの特異的に結合した［3Ｈ］−Ｅ２／ｍＬ核抽出物、およびｈＥＲ−βについて１０００ｐｍｏｌ／ｍＬの核を含むことを決定した。核抽出物中のタンパク質の総濃度（Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ｒｅａｇｅｎｔ、 Bio−Radを用いて、製造業者の説明書に従って決定されるとおりの）は、約２ｍｇ／ｍＬであった。溶液中［3Ｈ］−Ｅ２のｈＥＲに対する平衡結合定数（Ｋd）は、高度希釈抽出物（ｈＥＲ約０．１ｎＭ）に対するＧ２５−アッセイを用いて、ｈＥＲ−αについて０．０５ｎＭ、およびｈＥＲ−βについて０．０７ｎＭと決定された。抽出物は、等分されて−８０℃で貯蔵された。
シンチストリップアッセイ1
簡単には、核抽出物をコーティング緩衝液（１７ｍＭのＫ2ＨＰＯ4、３ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、４０ｍＭのＫＣｌ、６ｍＭのＭＴＧ）に希釈した（ｈＥＲ−αについて５０倍、およびｈＥＲ−βについて１１０倍）。希釈した抽出物を、シンチストリップウェルに加え（２００μＬ／ウェル）、周囲室温（２２〜２５℃）で１８〜２０時間インキュベートした。全実験における固定化ｈＥＲの推定最終濃度は約ｎＭであった。全てのインキュベーションを、１７ｍＭのＫ2ＨＰＯ4、３ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、１４０ｍＭのＫＣｌ、６ｍＭのＭＴＧ（緩衝液Ａ）で行った。２５０μＬの緩衝液でｈＥＲコーティングした後、ウェルを２
回洗浄し、それからインキュベーション溶液を加えた。全ての工程を、周囲室温（２２〜２５℃）で行った。
固定化ｈＥＲに対する平衡結合定数の決定：3［Ｈ］−Ｅ２の緩衝液±ＴｒｉｔｏｎＸ１００での希釈物を、ウェルに加え（２００μＬ／ウェル）、ウェルを３時間インキュベートし、次いでＭｉｃｒｏβで測定した。測定後、緩衝液のアリコートを取り出して、3［Ｈ］−Ｅ２の「遊離」フラクション決定のために通常の液体シンチレーション計数により計数した。非特異的結合を補正するために、２００倍過剰の未標識の１７−β−Ｅ２の存在下でパラレルインキュベーションを行った。平衡解離定数（Ｋd）を、データをヒルの式、ｂ＝（ｂmax×Ｌn）／（Ｌn＋Ｋd n）（式中、ｂは特異的に結合した3［Ｈ］−Ｅ２、ｂmaxは最大結合レベル、Ｌは3［Ｈ］Ｅ２の遊離濃度、ｎはヒル係数である）にフィッティングさせることにより、最大結合の半分での3［Ｈ］−Ｅ２遊離濃度として計算した（ヒルの式はｎ＝１の場合ミカエリス−メンテンの式と等しい）。平衡結合定数は、両ｈＥＲサブタイプについて０．１５〜０．２ｎＭと決定された。
通常競合結合：３ｎＭの［３Ｈ］−Ｅ２＋ある範囲の希釈度の試験されるべき化合物を含む試料を、固定化ｈＥＲとともにウェルに加え、周囲室温で１８〜２０時間インキュベートした。試験されるべき化合物を、１００％ＤＭＳＯで所望の最終濃度より５０倍濃い濃度に希釈し、したがってＤＭＳＯの最終濃度は全試料において２％であった。受容体から3［Ｈ］−Ｅ２を置き換えることが可能な化合物について、ＩＣ50値（3［Ｈ］−Ｅ２の結合の５０％を阻害するのに必要な濃度）を、非線形４パラメーターロジスティックモデルにより決定した。ｂ＝（（ｂmax−ｂmin）／（１＋（Ｉ／ＩＣ50）s））＋ｂmin、Ｉは結合インヒビターの添加濃度、ＩＣ50は最大結合の半分でのインヒビター濃度、およびＳは勾配因子である1。溶液中の3［Ｈ］−Ｅ２濃度の決定のため、シンチレーションカクテルＳｕｐｅｒｍｉｘ（商標）（Wallac）を使用してＷａｌｌａｃＲａｃｋβ１２１４での通常シンチレーション計数を行った。
Ｍｉｃｒｏβ装置は、平均ｃｐｍ(counts per minute) 値/分を生成し、検出器間の個別の偏差を補正し、その結果補正ｃｐｍ値を生成する。検出器間の計数効率には５％未満の差があったことが見いだされた。
1) Haggblad,J., Carlsson, B., Kivela, P., Siitari, H., (1995) Biotechniques 18, 146−151
2) Barkhem, T., Carlsson, B., Simons, J., Moller, B., Berkenstam, A., Gustafsson
J. A. G., Nilsson, S. (1991) J Steroid Biochem. Molec. Biol. 38, 667−75
3) Salomonsson, M., Carlsson, B., Haggblad, J., (1994) J Steroid Biochem. Molec.
Biol. 50,313−318
4) Schultz, J. R., Ruppel, P. I., Johnson, M. A., (1988) in Biopharmaceutical Statistics for Drug Development (Peace, K. E., Ed.) pp. 21−82, Dekker, New York
実施例１〜４８の化合物は、３〜１０，０００ｎＭの範囲のＩＣ50でエストロゲン受容体α−サブタイプに対する結合親和性を、および３〜１０，０００ｎＭの範囲のＩＣ50でエストロゲン受容体β−サブタイプに対する結合親和性を示す。

Claims (14)

  1. （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ１）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-３，３-エタンジイルジメルカプト-７-ヒドロキシ-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ２）；
    （ｒａｃ）-（４ａＲ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-４ａ，９，１０，１０ａ-テトラヒドロ-４Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ３ａ）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-４ａ，９，１０，１０ａ-テトラヒドロ-４Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ３ｂ）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-１０ａ-ブチル-７-ヒドロキシ-４ａ，９，１０，１０ａ-テトラヒドロ-４Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ４）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-１-ブチル-７-ヒドロキシ-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ５ａ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）-１-ブチル-７-ヒドロキシ-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ５ｂ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａｓ）-１-ブチル-３，３-エタンジイルジメルカプト-７-ヒドロキシ-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ６ａ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）-１-ブチル-３，３-エタンジイルジメルカプト-７-ヒドロキシ-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ６ｂ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-１-ブチル-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ７）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-１-ブチル-３，３-エタンジイルジメルカプト-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ８）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-１-ブチル-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ９）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＲ）-１０ａ-エチル-７-ヒドロキシ-３-メチル-４ａ，９，１０，１０ａ-テトラヒドロ-４Ｈ-フェナントレン-１-オン（Ｅ１０ａ）；
    （ｒａｃ）-（４ａＲ，１０ａＲ）-１０ａ-エチル-７-ヒドロキシ-３-メチル-４ａ，９，１０，１０ａ-テトラヒドロ-４Ｈ-フェナントレン-１-オン（Ｅ１０ｂ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-１-ブチル-７-ヒドロキシ-２-メチル-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ１１ａ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）-１-ブチル-７-ヒドロキシ-２-メチル-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ１１ｂ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４Ｒ，４ａＲ，１０ａＳ）-１-ブチル-７-ヒドロキシ-４-メチル-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ１１ｃ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｒ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）-１-ブチル-３，３-エタンジイルジメルカプト-７-ヒドロキシ-２-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ１２ａ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｒ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-１-ブチル-３，３-エタンジイルジメルカプト-７-ヒドロキシ-２-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ１２ｂ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１-（３-メチル-ブチル）-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オ
    ン（Ｅ１３）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-３，３-エタンジイルジメルカプト-７-ヒドロキシ-１-（３-メチル-ブチル）-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ１４）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１-フェネチル-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ１５）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，２Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-２，１０ａ-ジメチル-１-（３-メチル-ブチル）-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ１６ａ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-２，１０ａ-ジメチル-１-（３-メチル-ブチル）-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ１６ｂ）；
    （ｒａｃ）-（４ｂＳ，８Ｓ，８ａＳ）-６，６-ジメトキシ-８ａ-メチル-８-（３-メチル-ブチル）-４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０-オクタヒドロ-フェナントレン-２-オール（Ｅ１７ａ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１-（３-メチル-ブチル）-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ１７ｂ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-３，３-エタンジイルジオキシ-７-ヒドロキシ-１-（３-メチル-ブチル）-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ１８）；
    （ｒａｃ）-（４ｂＳ，８Ｒ，８ａＳ）-８ａ-メチル-８-（３-メチル-ブチル）-４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０-オクタヒドロ-フェナントレン-２-オール（Ｅ１９ａ）；（ｒａｃ）-（４ｂＳ，６Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）-６-エチルスルファニル-８ａ-メチル-８-（３-メチル-ブチル）-４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０-オクタヒドロ-フェナントレン-２-オール（Ｅ１９ｂ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-３，３-（プロパン-１，３-ジイルジメルカプト）-７-ヒドロキシ-１-（３-メチル-ブチル）-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ２０）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ２１）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-３，３-エタンジイルジメルカプト-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ２２）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-１０ａ-エチル-７-ヒドロキシ-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ２３）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-３，３-エタンジイルジメルカプト-１０ａ-エチル-７-ヒドロキシ-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ２４）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-１-（３-メチル-ブチル）-１０ａ-エチル-７-ヒドロキシ-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ２６）；
    （１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１-（３-メチル-ブチル）-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ２７）；
    （１Ｒ，４ａＲＳ，１０ａＲ）-７-ベンジルオキシ-１０ａ-メチル-１-（３-メチル-ブチル）-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ２８）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-１-（３-メチル-ブチル）-３，３-エタンジイ
    ルジメルカプト-７-ヒドロキシ-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロフェナントレン（Ｅ２９）；
    （ｒａｃ）-（４ａＲ，１０ａＲ）-７-ヒドロキシ-４ａ，１０ａ-ジメチル-３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ３０）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-４-フェニル-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ３１）；
    （ｒａｃ）-（４Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）-３，３-エタンジイルジメルカプト-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-４-フェニル-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ３２）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-３，３-（エタン-１，２-ジイルジメルカプト）-７-ヒドロキシ-１-（２-フェニルエチル）-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ３３）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-３，３-エタンジイルジオキシ-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ３４ａ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＲ）-３，３-エタンジイルジオキシ-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ３４ｂ）；
    （ｒａｃ）-（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-３-ペンチル-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ３５ａ）；
    （ｒａｃ）-（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-３-ペンチル-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ３５ｂ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）-２，１０ａ-ジメチル-３，３-（エタン-１，２-ジイルジメルカプト）-７-ヒドロキシ-１-（３-メチル-ブチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ３６）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１-（３'-メチル-ブチル）-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ３７）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-３，３-（プロパン-１，３-ジイルジメルカプト）-７-ヒドロキシ-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ３８）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１-ブチル-４，１０ａ-ジメチル-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ３９）；
    （ｒａｃ）-（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-３，３-エタンジイルジメルカプト-７-ヒドロキシ-４，１０ａ-ジメチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロ-フェナントレン（Ｅ４０）；
    （ｒａｃ）-（４Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-４-ベンジル-１０ａ-メチル-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ４１ａ）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-４，４-ジベンジル-１０ａ-メチル-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-フェナントレン-３-オン（Ｅ４１ｂ）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-３，３-メチレン-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロフェナントレン（Ｅ４２）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-３，３-エタンジイル-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロフェナントレン（Ｅ４３）；
    （ｒａｃ）-（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）-１'，２'，３'，４'-テトラクロロ-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロスピロ［フ
    ェナントレン-３，６'-シクロヘキサン］-１'，３'-ジエン（Ｅ４４）；
    （ｒａｃ）-（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-３，７-ジヒドロキシ-１０ａ-メチル-３-［１-（フェニルチオ）シクロプロピル］-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロフェナントレン（Ｅ４５）；
    （ｒａｃ）-（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロスピロ［フェナントレン-３，２'-シクロブタン］-１'-オン（Ｅ４６ａ）；
    （ｒａｃ）-（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロスピロ［フェナントレン-３，２'-シクロブタン］-１'-オン（Ｅ４６ｂ）；
    （ｒａｃ）-（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-１'，１'-エタンジイルジメルカプト-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロスピロ［フェナントレン-３，２'-シクロブタン］（Ｅ４７）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロスピロ［フェナントレン-３，１'-シクロブタン］（Ｅ４８）；
    （ｒａｃ）-（４ａＳ，１０ａＳ）-３-（１-シクロペンテン-１-イル）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロフェナントレン］（Ｅ４９）；
    （ｒａｃ）-（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'-ドデカヒドロスピロ［フェナントレン-３，２'-フラン］（Ｅ５０ａ）；
    （ｒａｃ）-（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'-ドデカヒドロスピロ［フェナントレン-３，２'-フラン］（Ｅ５０ｂ）；
    （ｒａｃ）-（３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，３'，４'，５'，６'-ドデカヒドロスピロ［フェナントレン-３，２'-２Ｈ-ピラン］（Ｅ５１ａ）；
    （ｒａｃ）-（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，３'，４'，５'，６'-ドデカヒドロスピロ［フェナントレン-３，２'-２Ｈ-ピラン］（Ｅ５１ｂ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１-（３-メチルブチル）-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'-ドデカヒドロスピロ［フェナントレン-３，２'-フラン］（Ｅ５２）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１-（３-メチルブチル）-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ-オクタヒドロスピロ［フェナントレン-３，１'-シクロブタン］（Ｅ５３）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-３-（３-ヒドロキシプロピル）-１０ａ-メチル-１-（３-メチルブチル）-１，４，４ａ，９，１０，１０ａ-ヘキサヒドロフェナントレン（Ｅ５４ａ）；
    （ｒａｃ）-（１Ｓ，３Ｓ，４ａＳ，１０ａＳ）-７-ヒドロキシ-１０ａ-メチル-１-（３-メチルブチル）-１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ，２'，３'，４'，５'-ドデカヒドロスピロ［フェナントレン-３，２'-フラン］（Ｅ５４ｂ）；
    （ｒａｃ）-４ｂ，８-ジメチル-４ｂ，５，６，７，９，１０-ヘキサヒドロ-フェナントレン-２-オール（Ｅ６０ａ，Ｅ６０ｂ，Ｅ６０ｃ，Ｅ６０ｄ）；
    （ｒａｃ）-（８Ｒ，４ｂＲ，８ａＲ）-８-ブチル-４ｂ-メチル-４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０-オクタヒドロ-フェナントレン-２−オール（Ｅ６９ａ）；
    （ｒａｃ）-（８Ｓ，４ｂＲ，８ａＲ）-８-ブチル-４ｂ-メチル-４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０-オクタヒドロ-フェナントレン-２-オール（Ｅ６９ｂ）；
    から選択される化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩および立体異性体。
  2. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
  3. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを合わせることを含む、薬学的組成物を作製する方法。
  4. 請求項１に記載の化合物を含む、エストロゲン受容体調節効果の誘発に用いる薬学的組成物。
  5. 前記エストロゲン受容体調節効果は、エストロゲン受容体アゴナイズ効果である、請求項４に記載の薬学的組成物。
  6. 前記エストロゲン受容体アゴナイズ効果は、ＥＲα受容体アゴナイズ効果である、請求項５に記載の薬学的組成物。
  7. 前記エストロゲン受容体アゴナイズ効果は、ＥＲβ受容体アゴナイズ効果である、請求項５に記載の薬学的組成物。
  8. 前記エストロゲン受容体アゴナイズ効果は、ＥＲαおよびＥＲβ受容体アゴナイズ効果が混合している、請求項５に記載の薬学的組成物。
  9. 前記エストロゲン受容体調節効果は、エストロゲン受容体アンタゴナイズ効果である、請求項４に記載の薬学的組成物。
  10. 前記エストロゲン受容体アンタゴナイズ効果は、ＥＲα受容体アンタゴナイズ効果である、請求項９に記載の薬学的組成物。
  11. 前記エストロゲン受容体アンタゴナイズ効果は、ＥＲβ受容体アンタゴナイズ効果である、請求項９に記載の薬学的組成物。
  12. 前記エストロゲン受容体アンタゴナイズ効果は、ＥＲαおよびＥＲβ受容体アンタゴナイズ効果が混合している、請求項９に記載の薬学的組成物。
  13. 請求項１に記載の化合物を含む、エストロゲン受容体により調節される疾患を治療または予防するのに用いる薬学的組成物。
  14. 請求項１に記載の化合物を含む、哺乳動物の骨損失、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、一過性熱感、ＬＤＬコレステロールレベルの増加、循環器疾患、認知機能障害、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失調症、自己免疫疾患、ならびに肺、大腸、乳房、子宮、および前立腺癌を治療または予防するのに用いる薬学的組成物。
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