KR20030076600A - 새로운 에스트로전 수용체 리간드 및 그 제조 방법ⅰ - Google Patents

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KR20030076600A
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butyl
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콘라드 코에히레르
헨센세시리아
닐선마리타
미케엘 질네르
예 리유
안드레이 사닌
윌켄잉로버트알
로날드 더블유. 레트크리피
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카로 바이오 아베
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화합물 및 이들의 유도체, 이들의 합성, 및 에스트로전 수용체 조절자로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 에스트로전 수용체를 위한 리간드이며 골소실, 골흡수, 골골절, 골다공증, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유종, 안면 홍조, LDL 콜레스테롤 수치의 증가, 심장 혈관 질환, 인지 기능 손상, 뇌동맥 퇴행 장애, 레스티노시스, 여성형유방, 혈관근세포 증식, 비만, 실금, 자가면역증, 폐암, 결장암, 유방암, 자궁암, 전립선암와 같이 에스트로전 기능과 관련된 다양한 질병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.

Description

새로운 에스트로전 수용체 리간드 및 그 제조 방법Ⅰ{Novel Estrogen Receptor Ligands And MethodsⅠ}
에스트로전 수용체(ER)는 유전자의 업 앤드 다운(up and down) 조절에 관여하는 포유류의 전사 인자에 의해 활성화되는 리간드이다. 에스트로전 수용체에 대한 천연 호르몬은 β-17-에스트라디올(E2) 및 관련된 대사 생성물이다. 에스트라디올의 에스트로전 수용체로의 결합은 수용체의 이합체화를 유발하며 이합체는 차례로 DNA 상에서 에스트로전 반응 요소(ERE's)에 결합한다. ER/DNA 복합체는 ERE로부터 아래쪽의 DNA를 결국 단백질로 번역되는 mRNA로 전사하는 전사 인자를 모집한다. 또는 ER과 DNA의 상호 작용은 다른 전사 인자들, 대부분 fos와 jun의 중개를 통하여 간접적일 수 있다. 많은 수의 유전자의 발현이 에스트로전 수용체에 의해 조절되고 에스트로전 수용체는 많은 세포 타입에서 발현되기 때문에, 천연 호르몬 또는 합성 ER 리간드의 결합을 통한 에스트로전 수용체의 조절은 유기체의 생리학 및 병리생리학적이 측면에서 매우 중요한 효과를 미친다.
에스트로전은 여성 생식 발달을 위해 중요하다. 또한, 에스트로전은 골밀도를 유지하고, 혈액 내 지질 수치 조절하는데 중요한 역할을 하며, 신경 보호의 효과도 갖는 것으로 보여진다. 결론적으로 폐경 후 여성의 감소된 에스트로전의 생산은 골다공증, 아테롬성 경화, 및 인지 장애와 같은 질병과 관련된다. 역으로 유방 및 자궁암 및 자궁내막증과 같은 증식하는 질병 타입은 에스트로전에 의해 촉진되며 따라서 안티에스트로전(즉, 에스트로전 길항제)가 이들 타입의 장애를 예방하는데 유용하다.
한편, 유방암으로 고통받는 여성, 전립선암에 걸린 남성 또한 안티-에스트로전 화합물의 효과를 볼 수 있다. 전립선암은 종종 내분비선 민감하고, 안드로전 억제는 종양 성장을 저해하는 반면, 안드로전 자극은 종양 성장을 일으킨다. 에스트로전 투여는 고나도트로핀의 수치, 즉 안드로전의 수치를 낮추므로 에스트로전의 투여는 전립선암의 치료 및 제어에 유용하다.
호르몬 대체 요법에서의 자연 및 합성 에스트로전의 용도는 골다공증의 위험을 현저하게 감소시킨다는 것이 알려져 있다. 한편, 호르몬 대체 요법이 심장 혈관 및 신경 보호 효과가 있다는 증거도 있다. 그러나 호르몬 대체 요법은 또한, 유방 및 자궁 암의 위험 증가와 관련되어 있다. 합성 ER 리간드의 어떤 타입은 어떤 조직에서는 작동체로서 또 어떤 조직에서는 길항제로서의 혼합된 활성의 작동체/길항제 프로필을 보여준다. 이러한 리간드는 선택적인 에스트로전 수용체 조절자(SERMS)라고 불린다. 예를 들면, 타목시펜 (tamoxifen) 및 랄옥시펜 (raloxifene)은 유방에서는 길항체 특성(따라서, 유방암의 위험을 낮춘다) 을 나타내는 반면, 뼈에서 작동체로 알려져 있다(따라서, 골다공증을 예방한다). 그러나 SERMS가 골소실 예방에 있어서 에스트라디올만큼의 효과가 없는 것처럼 타목시펜 및 랄옥시펜도 호르몬 대체 요법을 위해 이상적이지 않다. 또한 타목시펜의 이용은 여전히 자궁암의 증가와 관련이 있고, 타목시펜 및 랄옥시펜 모두는 안면 홍조를 악화시킨다.
역사상으로, 오로지 하나의 에스트로전 수용체만이 존재한다고 알려져 왔다. 그러나 최근, 두 번째 아유형(ER-β)이 발견되었다. "전통적" ER-α 및 좀 더 최근에 발견된 ER-β는 다른 조직에 널리 분포되어 있는 반면, 그럼에도 불구하고 이들은 현저하게 다른 세포 타입 및 조직 분포를 나타낸다. 따라서, ER-α 또는 ER-β에 선택적인 합성 리간드는 바람직하지 않은 부작용의 위험을 감소시키는 반면 에스트로전의 유용한 효과를 보존한다.
이 분야에서 요구되는 것은 음성 부작용을 갖지 않는 에스트로전 대체 요법과 같은 양성 반응을 갖는 화합물이다. 또한 인체의 다른 조직에 선택적인 효과를 발생시키는 에스트로전과 같은 화합물이 요구된다.
본 발명의 화합물은 에스트로전 수용체를 위한 리간드로서, 이는 에스트로전 기능과 관련된 다양한 증상, 예를 들면, 골소실, 골골절, 골다공증, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유종, 안면 홍조, LDL 콜레스테롤 수치의 증가, 심장 혈관 질환, 인지 기능 손상, 뇌동맥 퇴행 장애, 레스티노시스(restinosis), 여성형 유방, 자가면역증, 혈관근세포 증식, 비만, 실금, 및 폐, 결장, 유방, 자궁 및 전립선암의 예방 또는 치료를 위해 유용하다.
본 발명은 에스트로전 수용체 리간드, 더욱 상세하게는 에스트로전 수용체α 또는 β 아이소형에 선택적인 새로운 화합물, 이러한 화합물을 마련하는 방법 및 이러한 화합물을 에스트로전 호르몬 대체 요법이나 에스트로전 수용체에 의해 조정되는 골다공증, 혈액 내 트리글리세라이드 수치 증가, 아테롬성 동맥경화증, 자궁 내막증, 인지 장애, 요실금, 자가 면역증, 및 폐, 결장, 유방, 자궁 및 전립선 암과 질병 치료를 위하여 이러한 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 에스트로전 수용체 리간드이며 일반식Ⅰ, Ⅱ, 또는 Ⅲ을 가지는 화합물이 제공된다:
여기에서 C1과 C2 탄소 원자 사이의 결합(일반식Ⅰ의 화합물에서) 또는 C2 와 C3 사이의 결합(일반식Ⅱ의 화합물에서) 또는 C1과 C10 사이의 결합(일반식Ⅲ의 화합물에서)는 단일 또는 이중 결합이고;
R1(일반식 I 또는 Ⅲ의 화합물에서)은 페닐 그룹이 아닌 RA그룹이며;
RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 아릴알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
R1α 및 R1β(일반식Ⅱ의 화합물에서)는 같거나 다르고 각각 RA그룹이며;
R2(일반식 I 또는 Ⅱ의 화합물에서)는 하이드록실 또는 RA그룹이며 또는 1 내지 2개의 탄소 원자의 하이드록시알킬 또는 아미노알킬이고;
R3α 및 R3β(일반식Ⅰ의 화합물에서)는 모두 단산소 또는 황 원자일 수 있으며; 또는 R3α 및 R3β는 모두 차례로 RA또는 ORA에서 선택된 그룹에 결합하는 단질소 원자일 수 있고; 또는 R3α 및 R3β는 모두 차례로 같거나 다를 수 있는 두 개의 RA그룹에 결합하는 단탄소 원자(다시 말하면, 엑소 메틸렌 탄소 원자)일 수 있으며; 또는 R3α 및 R3β는 같거나 다를 수 있으며 각각은 RA가 같거나 다르며 3-8 멤버의 링을 형성하기 위하여 부착 및 개입된 원자와 함께 하나로 생각되는 RA, ORA, SRA, 또는 N(RA)2그룹으로부터 선택될 수 있고;
R2α 및 R2β(일반식Ⅲ의 화합물에서)는 모두 단산소 또는 황 원자일 수 있으며; 또는 R2α 및 R2β는 모두 차례로 RA또는 ORA에서 선택된 그룹에 결합하는 단질소 원자일 수 있고; 또는 R2α 및 R2β는 모두 차례로 같거나 다를 수 있는 두 개의 RA그룹에 결합하는 단탄소 원자일 수 있으며; 또는 R2α 및 R2β는 같거나 다를 수 있으며 각각은 RA가 같거나 다르며 선택적으로 3-8 멤버의 링을 형성하기 위하여 부착 및 개입된 원자와 함께 하나로 생각되는 하이드록시알킬, 아미노알킬, RA, ORA, SRA, 또는 N(RA)2그룹으로부터 선택될 수 있으며;
R3(일반식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물에서)는 RA그룹이고;
R4는 RA그룹이며;
R4a는 수소 원자 또는 일반식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물 내에서 메틸 또는 에틸 그룹, 또는 일반식 Ⅲ의 화합물 내에서 메틸 또는 에틸 그룹이고;
R7은 수소 원자 또는 1 내지 4 탄소 원자의 직쇄 또는 분쇄 알킬 또는 시클로알킬 그룹 또는 아실 그룹이며;
R10a는 RA그룹이고;
단, Rl, R2, R3및 R4모두가 일반식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물에서 수소이지 않으며, R4는 일반식 Ⅲ의 화합물 내에서 수소가 아니며; 또한 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
본 발명은 에스트로전 수용체 조절자로서 유용한 상기 일반식Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ을 가지는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일실시예는 치환체 R4a및 R10a가 트란스 상대 입체 화학을 가지는 일반식Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 또 실시예는 일반식Ⅰ 또는 Ⅲ에 따른 화합물에 관한 것으로, R1은 RB이며 RB는 수소, n-프로필, 2-프로페닐, 2-프로피닐, n-부틸, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-부티닐, 3-부티닐, n-펜틸, 3-메틸부틸, 3-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸펜틸, 3-에틸펜틸, 시클로프로필에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸에틸, 시클로프로필프로필, 시클로펜틸프로필, 벤질, 및 페네틸로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시예는 일반식Ⅱ에 따른 화합물에 관한 것으로, R1α는 RB(상기 RB는 위와 같이 정의한다)이며 R1β는 수소 원자 또는 메틸기이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 일반식Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ에 따른 화합물에 관한 것으로, R10α는 RB이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 일반식Ⅰ 또는 Ⅱ에 따른 화합물에 관한 것으로, 상기 R2는 수소 원자 또는 메틸, 에틸, 또는 하이드록시메틸기이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 일반식 Ⅲ에 따른 화합물에 관한 것으로, R2α 및 R2β는 같거나 다를 수 있고 각각은 RA그룹(RA는 위와 같이 정의한다)이 같거나 다르며 선택적으로 3-8 멤버의 링을 형성하기 위하여 부착 및 개입된 원자와 함께 하나로 생각되는 하이드록시알킬, RA, ORA, 또는 SRA로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시예는 일반식Ⅰ에 따른 화합물에 관한 것으로, R3α 및 R3β는 같거나 다를 수 있고 각각은 RA그룹(RA는 위와 같이 정의한다)이 같거나 다르며 선택적으로 3-8 멤버의 링을 형성하기 위하여 부착 및 개입된 원자와 함께 하나로 생각되는 RA, ORA, 또는 SRA로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시예는 일반식Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ에 따른 화합물에 관한 것으로, R4는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸기이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 일반식Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ에 따른 화합물에 관한 것으로, R7은 수소 원자 또는 1 내지 4 탄소 원자의 아실기이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 일반식Ⅰ 또는 Ⅲ에 따른 화합물에 관한 것으로, R1은 수소, 메틸, 또는 에틸기로부터 선택되며 R10a는 RB이다.
본 발명의 또 다른 실시예는 일반식Ⅰ 또는 Ⅲ에 따른 화합물에 관한 것으로, R1은 RB이고 R10a는 수소, 메틸, 또는 에틸로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시예는 일반식 Ⅲ에 따른 화합물에 관한 것으로, R2α 및 R2β는 같거나 다를 수 있고 각각은 RA그룹(RA는 위와 같이 정의한다)이 같거나 다르며 선택적으로 3-8 멤버의 링을 형성하기 위하여 부착 및 개입된 원자와 함께 하나로 생각되는 하이드록시알킬, RA, ORA, 또는 SRA로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시예는 일반식 Ⅱ에 따른 화합물에 관한 것으로, R1α는 RB이고 R10a는 수소, 메틸, 또는 에틸로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시예는 일반식 Ⅱ에 따른 화합물에 관한 것으로, R1α는 수소, 메틸, 또는 에틸로부터 선택되고 R10a는 RB이다.
본 발명에 따른 화합물은 이에 한정되는 것은 아니나 다음과 같다:
(rac)-(4aS,1OaS)-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(El);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E2);
(rac)-(4aR,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(E3a);
(rac)-(4aS,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(E3b);
(rac)-(4aS,10aS)-10-부틸-7-하이드록시-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(E4);
(rac)-(1S,4aS,1OaS)-1-부틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E5a);
(rac)-(1R,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E5b);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E6a);
(rac)-(1R,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E6b);
(rac)-(lS,4aS,1OaS)-1-부틸-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E7);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E8);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E9);
(rac)-(4aS,10aR)-10a-에틸-7-하이드록시-3-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-1 원(ElOa);
(rac)-(4aR,lOaR)-1Oa-에틸-7-하이드록시-3-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-l-원(ElOb);
(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(Ella);
(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(Ellb);
(rac)-(1s,4R,4aR,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-4-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(Ellc);
(rac)-(1R,2R,4aS,lOaS)-l-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E12a);
(rac)-(1R,2S,4aS,1OaS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E12b);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E13);
(rac)-(lS,4aS,1OaS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸)-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E14);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1-페네틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E15);
(rac)-(1S,2S,4aS,10aS)-7-하이드록시-2,10a-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E16a);
(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-7-하이드록시-2,10a-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E16b);
(rac)-(4bS,8S,8aS)-6,6-디메톡시-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol(E17a);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(El7b);
(rac)-(lS,4aS,1OaS)-3,3-에탄디일디옥시-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸)-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E18);
(rac)-(4bS,8R,8aS)-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol(E19a);
(rac)-(46S,6R,8S,8aS)-6-에틸술포닐-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol(E19b);
(rac)-(1S,4aS,1OaS)-3,3-(프로판-1,3-디일디머캅토)-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸)-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E20);(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E21);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E22);
(rac)-(4aS,10aS)-10a-에틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E23);
(rac)-(4aS,lOaS)-3,3-에탄디일디머캅토-10a-에틸-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E24);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-메틸-부틸)-10a-에틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E26);
(1S,4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E27);
(lR,4aRS,lOaR)-7-벤질록시-1Oa-메틸-1-(3-메틸-부틸)-l,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E28);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-메틸-부틸)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌(E29);
(rac)-(4aR,10aR)-7-하이드록시-4a,1Oa-디메틸-3,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-lH-페난트렌-2-원(E30);
(rac)-(lS,4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4-페닐-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E31);
(rac)-(4R,4aS,1OaS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-4-페닐-1,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E32);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-(에탄-1,2-디일디머캅토)-7-하이드록시-1-(2-페닐에틸)-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E33);(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-에탄디일디옥시-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E34a);
(rac)-(lS,4aS,lOaR)-3,3-에탄디일디옥시-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E34b);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-3-펜틸-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,1,10a-옥타하이드로-페난트렌(E35a);
(rac)-(3R,4aS,lOaS)-7-하이드록시-3-펜틸-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,1,10a-옥타하이드로-페난트렌(E35b);
(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-2,1Oa-디메틸-3,3-(에탄-1,2-디일디머캅토)-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E36);(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1-(3'-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E37);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-(프로판-1,3-디일디머캅토)-7-하이드록시-1,2,3,4,4a, 9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E38);
(rac)-(1S,4S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1-부틸-4,10a-디메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E39);
(rac)-(4S,4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-4,10a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E40);
(rac)-(4S,4aS,10aS)-7-하이드록시-4-벤질-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E41a);
(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-4,4-디벤질-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E41b);
(rac)-(4aS,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-3,3-메틸렌-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌(E42);
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌(E43);
(rac)-(3R,4aS,1OaS)-1',2',3',4'-테트라클로로-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,6'-시클로헥산]-1',3'-디엔(E44);
(rac)-(3S,4aS,1OaS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-3-[1-(페닐티오)시클로프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,l0a-옥타하이드로페난트렌(E45);
(rac)-(3S,4aS,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄]-l'-원(E46a);
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄]-l'-원(E46b);
(rac)-(3S,4aS,lOaS)-l',l'-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄](E47);(rac)-(4aS,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,1'-시클로부탄](E48);
(rac)-(4aS,1OaS)-3-(1-시클로펜텐-1-일)-7-하이드록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로페난트렌(E49);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란](E50a);
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란](E50b);
(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa,3',4',5',6'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-2H-피란](E51a);
(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa,3',4',5',6'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-2H-피란](E51b);
(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a, 9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란](E52);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,1'-시클로부탄](E53);
(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(E54a);
(rac)-(1S,3S,4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란](E54b);
(rac)-(4aR,1OaR)-1Oa-부틸-7-하이드록시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원(E55) ;
(rac)-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E56);
(rac)-4b-메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol(E57);
(rac)-7-하이드록시-1,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E58);
(rac)-4a,8-디메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol(E59);(rac)-4b,8-디메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol(E60a,E60b,E60c,E60d);
(rac)-(3S,4aR)-7-하이드록시-3,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E61);
(rac)-(4S,4aR)-7-하이드록시-4a-메틸-4-프로필-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E62);
(rac)-(4R,4aR)-7-하이드록시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E63a);
(rac)-(4S,4aR)-7-하이드록시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E63b);
(rac)-l-에틸-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E64);
(rac)-8-에틸-4b-메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol(E65);(rac)-(4aR,10aR,1S)-1-에틸-7-하이드록시-4a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-3H-페난트렌-2-원(E66);
(rac)-1-부틸-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E67);
(rac)-8-부틸-4b-메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol(E68);(rac)-(8R,4bR,8aR)-8-부틸-4b-메틸-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol(E69a);
(rac)-(8S,4bR,8aR)-8-부틸-4b-메틸-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol(E69b);
(rac)-4a-부틸-7-하이드록시-l-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E70);
(rac)-4a-부틸-7-하이드록시-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E71);
(rac)-(4aR,10aR)-4a-부틸-7-하이드록시-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원(E72a);
(rac)-(4aR,10aS)-4a-부틸-7-하이드록시-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원(E72b);
(rac)-(4aR,1OaS)-7-하이드록시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-lH-페난트렌-2-원(E73);
(rac)-(4aR,10aS)-2,2-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-4a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌(E74);
(rac)-(4aR,10aS)-7-하이드록시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원 옥심(E75);
및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 입체이성질체이다.
본 발명의 다른 실시예는 이들을 필요로 하는 포유류에서 에스트로전 수용체 조절 효과를 유도하는 방법으로서, 상기에서 기재된 화합물 또는 약학적 조성물의 치료를 위한 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함한다.
이 실시예의 한 분류는 에스트로전 수용체 조절 효과가 작동 효과인 방법이다.
이 실시예의 첫 번째 하위 분류는 에스트로전 수용체가 ERα 수용체인 방법이다.
이 실시예의 두 번째 하위 분류는 에스트로전 수용체가 ERβ 수용체인 방법이다.
이 실시예의 세 번째 하위 분류는 에스트로전 수용체 조절 효과가 ERα 및 ERβ의 혼합된 작동 효과인 방법이다.
이 실시예의 두 번째 분류는 에스트로전 수용체 조절 효과가 길항 효과인 방법이다.
이 실시예의 첫 번째 하위 분류는 에스트로전 수용체가 ERα 수용체인 방법이다.
이 실시예의 두 번째 하위 분류는 에스트로전 수용체가 ERβ 수용체인 방법이다.
이 실시예의 세 번째 하위 분류는 에스트로전 수용체 조절 효과가 ERα 및 ERβ의 혼합된 길항 효과인 방법이다.
본 발명의 다른 실시예는 상기에서 기재된 화합물 또는 약학적 조성물의 치료를 위한 유효량을 포유류에 투여함으로써 이를 필요로 하는 포유류에서 안면 홍조를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명을 실시하는 것은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 담체에 관한 것이다. 또한 본 발명을 실시하는 것은 상기에 기재한 화합물을 중 어느 두 가지 또는 그 이상과 약학적으로 허용 가능한 담체를 결합하여 만들어진 약학적 조성물이다. 본 발명의 도시는 상기 화합물 중 어느 하나와 약학적으로 허용 가능한 담체를 결합/포함하는 약학적 조성물을 만드는 과정이다.
본 발명의 구체적인 실시예로서, 사이즈가 0인 경젤라틴 캡슐을 채우기 위해,(rac)-(1R,2R,4aS,lOaS)-l-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌 140mg을 충분히 미세하게 나누어진 젖당과 함께 총 580mg 내지 590mg을 제공하기 위하여 제형화한다.
본 발명의 구체적인 실시예로서, 200mg의(rac)-4b,8-디메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol을 충분히 미세하게 나누어진 젖당과 함께 총 580mg 내지 590mg을 제공하기 위하여 제형화한다.
또한 본 발명의 실시는 이들을 필요로 하는 포유류에서 골다공증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약의 마련에 있어서의 상기에서 기재된 화합물의 용도이다. 또 다른 본 발명의 실시는 골소실, 골흡수, 골골절, 골다공증, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유종, 안면 홍조, LDL 콜레스테롤 수치의 증가, 심장 혈관 질환, 인지 기능 손상, 뇌동맥 퇴행 장애, 레스티노시스(restinosis), 여성형유방, 혈관근세포 증식, 비만, 실금, 자가면역증, 폐암, 결장암, 유방암, 자궁암, 전립선암, 및/또는 에스트로전 기능과 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약의 마련에 있어서의 상기에서 기재된 화합물의 용도이다.
또한 본 발명은 골다공증의 예방 또는 치료에 유용한 하나 또는 그 이상의 약품과 상기에서 기재한 어느 화합물 또는 약학적 조성물의 조합에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 유기 비스 포스포네이드나 카텝신 K 저해제와 같은 다른 약품의 약학적 유효량과 조합하여 효과적으로 투여할 수 있다. 상기 유기 비스 포스포네이드의 제한적이지 않은 예로서는, 아덴드로네이트(adendronate), 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 리제드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트, 틸루드로네이트, 졸레드로네이트, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 유기 비스 포스포네이드는 알렌드로네이트 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 혼합물을 포함한다. 가장 바람직한 것은 알렌드로네이트 모노소디움 삼하이드레이트(alendronate monosodium trihydrate)이다.
비스포네이트의 정확한 복용량은 복용 스케줄, 선택된 특정 비스 포스포네이드의 구강 효능, 연령, 성별 및 포유류 또는 인간의 컨디션, 치료되어야 할 장애의 특성 및 심각성, 및 다른 관련된 의학적 물리적 인자에 따라 변한다. 따라서, 정확한 약학적 유효량은 미리 정해질 수 없고 임상의나 돌보는 사람에 의해 즉각적으로 결정될 수 있다. 적합한 양은 동물 모델이나 인간의 임상 연구로부터의 일상적 실험에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 비스 포스포네이트의 적합한 양은 골흡수 저해 효과를 얻기 위하여 선택되는데, 다시 말하면, 비스 포스포네이트의 골흡수 저해 양이 투여된다. 인간에게는, 비스 포스포네이트의 유효 구강 복용량은 전형적으로 몸무게의 약 1.5에서 약 6000㎍/㎏이며, 바람직하게는 몸무게의 약 10에서 2000㎍/㎏이다.
인간의 알렌드로네이트, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 구강 조성물을 위하여, 단위 복용량은 전형적으로 알렌드론산 활성 무게 바탕, 즉 대응 산에 기초하여, 알렌드로네이트 화합물을 약 8.75㎎에서 약 140㎎을 포함한다.
본 발명의 화합물은 에스트로전-중재의 건강 상태를 치료하기 위하여 유용한 다른 약품과 조합하여 이용할 수 있다. 이러한 조합의 개별 성분은 치료 동안에 각기 다른 시간에 나누어서 투여될 수 있고, 동시에 나누어서 또는 한 번에 조합 제형을 투여할 수도 있다. 따라서 본 발명은 동시 또는 변경된 치료의 모든 처방 계획을 포함하도록 이해될 것이며, 용어 "투여"는 이에 따라 해석될 것이다. 본 발명의 화합물과 에스트로전-중재의 컨디션을 치료하기 위하여 유용한 다른 약품과의 조합의 범위는 기본적으로 에스트로전 기능과 관련된 장애를 치료하기 위하여 유용한 약학적 조성물과의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물은 타블렛, 캡슐(각각은 지속적인 분비 또는 일정 시간 후의 분비 제형이다), 알약, 분말, 미립자, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 유상액의 형태로 구강 투여될 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥(환약 또는 주입), 복강내, 국부(예를 들면, 안약), 피하, 근육내, 또는 경피(예를 들면, 패치) 형태 등의 약학 분야의 당업자에게 잘 알려진 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 처방 복용량은 타입, 종, 나이, 몸무게, 성별, 및 환자의 건강 상태 등의 다양한 인자, 치료되어야 할 상태의 심각성, 투여 경로, 환자의 신장 또는 간장의 기능, 및 이용되는 화합물 또는 이들의 염을 고려하여 선택된다. 보통의 의사, 수의사 또는 임상의는 쉽게 상태의 진전을 막거나대항, 예방하기 위하여 요구되는 약의 약학적 유효량을 결정하여 처방할 수 있을 것이다.
지시된 효과를 위하여 이용되는 본 발명의 경구 복용량은, 하루에 몸무게 1kg 당 약 0.01 mg (mg/kg/day) 에서 약 100mg(mg/kg/day) 사이이며, 바람직하게는 하루에 몸무게 1kg 당 약 0.01 mg (mg/kg/day) 에서 약 10 mg (mg/kg/day) 사이이며, 더욱 바람직하게는 0.1 에서 약 5.0 mg/kg/day이 좋다. 경구 투여를 위하여, 조성물은 치료되어야 할 환자에 대해 증상에 따른 복용량 조정을 위하여 활성 인자를 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 및 500 mg 함유하는 타블렛 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 약은 전형적으로 활성 인자를 약 0.01 mg 에서 약 500 mg 함유하며, 바람직하게는 약 1 mg 에서 약 100 mg의 활성 인자를 포함한다. 정맥 주사로는, 가장 바람직한 복용량은 지속적인 속도의 주입 동안에 0.1 에서 10 mg/kg/min 이다. 유리하게, 본 발명의 화합물은 하루에 한번 복용될 수 있고, 또는 하루에 두 번, 세 번 또는 네 번으로 나누어 하루 복용량을 투여할 수 있다. 또한, 바람직하게는 본 발명의 화합물은 적당한 비강 운반체를 이용하여 국부를 통해 비강 형태로 투여될 수 있고, 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 경피성 피부 패치 형태를 이용하여 경피성 경로로 투여될 수 있다. 경피성 운반 시스템의 형태로 투여되기 위하여는, 복용량 투여는 당연히 복용량 처방을 통해 간헐적인 것보다 지속될 것이다.
본 발명에 따른 방법에서는, 여기에서 상세히 기술된 화합물이 활성 인자 형태가 될 수 있고, 구강 타블렛, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등의 투여 형태에 대하여 선택된 약학적으로 적합한 희석제, 엑시피언트 또는 담체들(여기서는 공통적으로 "담체" 물질로 불린다)과 혼합하여 전형적인 약학 기술에 의해 투여된다.
예를 들면, 타블렛 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여는, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 젖당, 전분, 수크로오스, 포도당, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘, 제2인산 칼슘, 황산 칼슘, 만니톨, 소비톨, 등의 비활성 담체와 함께 화합시킬 수 있고; 액체 형태의 경구 투여를 위하여는, 활성 약 성분은 경구의, 비독성의, 약학적으로 허용 가능한, 에탄올, 글리세롤, 물, 등의 비활성 담체와 함께 화합시킬 수 있다. 게다가, 필요한 경우에는, 적합한 결합제, 윤활제, 분산제 및 착색제 또한 혼합액에 넣을 수 있다. 적합한 결합제로는, 전분, 젤라틴, 포도당 또는 베타-젖당과 같은 천연 설탕, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산 나트륨과 같은 천연 및 합성 고무, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 등을 포함한다. 이들 복용 형태에서 이용되는 윤활제는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 안식향산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨, 등을 포함한다. 분산제는 제한 없이 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산 고무, 등을 말한다.
본 발명의 화합물은 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 운반 시스템을 통하여 투여될 수 있다. 리포솜은 예를 들면 1,2-디팔미토일포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민(세팔린), 또는 포스파티딜콜린(레시틴)으로부터 형성될 수 있다.
다음은 특정 예에서 다르게 정의되지 않는 한, 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어를 정의해 놓은 것이다.
여기서 사용된 용어 "에스트로전 수용체 리간드"는 에스트로전 수용체에 결합하는 모이어티를 포함하는 것으로 한다. 리간드는 작동체, 길항제, 부분 작동체 또는 부분 길항제로서 역할을 한다. 리간드는 ERα 또는 ERβ에 선택적이거나 혼합된 ERα 및 ERβ 활성을 나타낸다.
여기서 사용된 용어 "지방족 탄화수소"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 포함하는 비환식의 직쇄 또는 분쇄기이다.
여기서 사용된 용어 "방향족 탄화수소"는 아릴 기를 포함하는 그룹으로 규정된다.
다르게 지정되지 아니하는 한, 여기서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "저급 알킬", "알킬" 또는 "알크(alk)"는 정상 사슬에서 1 내지 12개의 탄소 원자(알킬인 경우), 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 또는 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-이메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-삼메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실(undecyl), 도데실과 같은 1 내지 6개의 탄소를 포함하는, 직쇄 및 분쇄 탄화수소 모두를 포함한다.
여기서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 7개 멤버의 모두 포화된 단환의 링 시스템을 칭하며 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함한다.
여기서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "시클로알킬알킬"은 유효 탄소를 통하여 1개 내지 6개의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 알킬 라디칼에 부착된 3개 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬을 칭하며, 여기에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로필메틸(-CH2C3H5), 시클로부틸에틸(CH2CH2C4H7), 및 시클로펜틸프로필(-CH2CH2CH2C5H9)을 포함한다.
여기서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 링 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 단환 또는 이환의 방향족 그룹을 칭하며, 여기에 제한되는 것은 아니나, 페닐, 1-나프틸, 및 2-나프틸을 포함하며 유효 탄소 원자를 통하여 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 아미노,트리플로로메틸, 트리플로로메톡시, 알키닐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 또는 카르복시에서 선택된 1, 2, 또는 3 그룹과 선택적으로 치환될 수 있다.
여기서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "아릴알킬"은 유효 탄소 원자를 통하여 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분쇄 알킬 라디칼에 부착되는 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 아릴 그룹을 칭하며, 여기에 제한되는 것은 아니나, 벤질(-CH2Ph), 페네틸(-CH2CH2Ph), 펜프로필(-CH2CH2CH2Ph), 및 1-나프틸메틸렌(-CH2C10H7)을 포함한다.
다르게 지정되지 아니하는 한, 여기서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "저급 알케닐" 또는 "알케닐"은 정상 사슬에서 2 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분쇄 라디칼로서, 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐, 등과 같이 정상 사슬에 한 개 내지 여섯 개의 이중 결합을 포함한다.
다르게 지정되지 아니하는 한, 여기서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "저급 알키닐" 또는 "알키닐"은 정상 사슬에서 2 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분쇄 라디칼로서, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐, 4-도데시닐, 등과 같이 정상 사슬에 한 개의 삼중 결합을 포함한다.
여기서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 CF3뿐만 아니라 염소, 브롬, 불소, 및 요오드를 칭한다.
여기서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "아실"은 차례로 1개 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹에 결합되는 카르보닐기(C=O)를 칭하며, 여기에 제한되는 것은 아니나, 아세틸[-(C=O)CH3], 프로피로닐[-(C=O) CH2CH3], 및 부티릴[-(C=O)CH2CH2CH3]을 포함한다.
여기서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 유효 탄소 원자를 통하여 하이드록실기에 부착되는 1 내지 2개의 탄소를 함유하는 직쇄의 알킬 라디칼을 칭하며, 여기에 제한되는 것은 아니나, 하이드록시메틸(-CH20H), 1-하이드록시에틸[-CH2(OH)CH3] 및 2-하이드록시에틸(-CH2CH20H)을 포함한다.
여기서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용된 용어 "아미노알킬"은 유효 탄소 원자를 통하여 제1, 제2, 또는 제3 아미노기에 부착되는 1 내지 2개의 탄소를 함유하는 직쇄의 알킬 라디칼을 칭하며, 여기에 제한되는 것은 아니나, R이 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸기인 아미노메틸(-CH2NR2), 1-아미노에틸[-CH2(NR2)CH3] 및 2-아미노에틸(-CH2CH2NR2)을 포함한다.
식Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 만일 식Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물이 예를 들어, 적어도 하나의 염기 중심을 가진다면, 이들은 산이 추가된 염을 형성할 수 있다. 이들은 예를 들면 미네랄 산과 같은 강한 무기산과 함께, 황산, 인산 또는 하이드로할릭(hydrohalic)산을, 예를 들면 할로겐에 의해 치환 또는 치환되지 않은 1 내지 4개의 탄소 원자의 알칸 카르복시산과 같은 강한 유기 카르복시산과 함께, 아세트산을, 포화 또는 불포화 디카르복시산과 함께 옥살릭, 말로닉, 호박산의, 말레닉, 푸마르산의, 프탈릭 또는 테레프탈릭산을, 하이드록시카르복시산과 함께 아스코르빅, 글리콜릭, 락틱, 말릭, 타르타릭 또는 시트릭 산을, 아미노산(예를 들면, 아스파틱 또는 글루타믹 산 또는 리신 또는 아르기닌), 또는 벤조산, 또는 예를 들면 할로겐에 의해 치환 또는 치환되지 않은 아릴- 또는 (C 1 -C 4 )-알킬- 술폰산과 같은 유기 술폰산과 함께, 메탄 또는 ρ-톨루엔술폰산을 형성한다. 대응하는 산이 추가된 염은 원한다면, 추가적으로 염기 중심을 가지도록 형성될 수 있다. 적어도 하나의 산 그룹(예를 들면 COOH)을 가지는 식Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물은 또한 염기를 가지는 염을 형성할 수도 있다. 염기를 가지는 적합한 염은, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속염과 같은 금속염, 예를 들면 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘염, 또는 모르포린, 티오모르포린, 피페리딘, 피롤리딘, 예를 들면 에틸, 터트-부틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리부틸, 또는 디메틸-프로필아민과 같은 모노-, 디- 또는 트리-하급의 알킬아민, 또는 예를 들면 모노, 디, 또는 트리-에탄올아민과 같은 모노, 디, 또는 삼하이드록시 하급 알킬아민과 같은 암모니아나 유기아민을 가진 염이다. 대응하는 내부 염은 더 형성될 수 있다. 약학적으로 이용하기 부적합하나 예를 들면, 식Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 분리하거나 정제하는 데 이용할 수 있는 염도 포함된다.
염기 그룹을 포함하는 식Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물의 바람직한 염은 모노하이드로클로라이드, 수소황산염, 메탄술폰산염, 인산염 또는 질산염을 포함한다.
산 그룹을 포함하는 식Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물의 바람직한 염은 나트륨, 칼륨 및 마그네슘염 및 약학적으로 허용 가능한 유기아민을 포함한다.
본 발명의 화합물은 적어도 하나의 키랄 중심을 포함하며 그리하여 광학 이성질체로 존재하게 된다. 따라서 본 발명은 광학적으로 불활성인 라세믹(rac) 혼합물(거울상 이성질체의 일대일 혼합), 광학적으로 순수한 개개의 거울상 이성질체 뿐만 아니라 광학적으로 풍부한 스케일의(scalemic) 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 키랄 중심을 포함하여 부분 입체 이성질체로 존재할 수도 있다. 따라서 본 발명의 화합물이 하나 이상의 입체 중심을 가질 때에 부분 입체 이성질체 혼합물뿐만 아니라 개개의 부분 입체 이성질체도 포함한다. 또한 본 발명의 화합물은 비환식의 알켄 또는 옥심을 함유할 수 있으므로 따라서 E(entgegen) 또는 Z(zusammen) 이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서 본 발명은 화합물이 비환식의 알켄 또는 옥심 작용기를 함유한 때에 E 및 Z 이성질체의 혼합물뿐만 아니라 E 또는 Z 이성질체 각각을 포함한다. 또한 본 발명의 범위 내에는 본 발명에 따른 화합물의 다형체(polymorphs), 수화물, 및 용매 화합물이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 프로드러그 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체 내에서 즉시 요구되는 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 특별히 개시된 화합물 또는 특별히 개시되지 않은 화합물에 기재된 다양한 조건의 치료를 포함하나, 환자에게 투여된 후에는 생체 내에서 특정 화합물로 전환된다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 준비를 위한 전통적인 과정이, 예를 들면 "프로드러그 디자인"(ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재되어 있고, 그 전체를 여기에서 참고 문헌으로 한다. 화합물의 대사 산물은 본 발명의 화합물을 생물학적 환경에 도입하면 생산되는 활성 종류를 포함한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약학적 조성물을 만드는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 본 발명에 따른 화합물 및 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여함으로써 에스트로전 기능과 관련된 다양한 증상, 예를 들면, 골소실, 골골절, 골다공증, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유종, 자가 면역증, 폐, 결장, 유방, 자궁, 또는 전립선 암, 안면 홍조, 심장 혈관 질환, 인지 기능 손상, 뇌동맥 퇴행 장애, 레스티노시스(restinosis), 여성형유방, 혈관근세포 증식, 비만 및 요실금을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물 및 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여함으로써 골소실을 감소시키고, LDL 콜레스테롤 수치를 낮추며, 혈관확장성 효과를 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 새로운 화합물은 적합한 물질을 이용하여 다음의 반응식 및 실시예의 과정에 따라 마련될 수 있고 하기의 구체적인 실시예에 의해 더욱 구체화될 수 있다. 그러나, 실시예에 도시된 화합물만이 오로지 본 발명으로 여겨지는 종류를 형성하는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 당업자라면 조건의 다양한 변형 및 하기의 마련 과정에서의 변화가 이들 화합물을 마련하기 위하여 이용될 수 있다는 것을 잘 알 수 있을 것이다. 본 발명의 화합물Ⅰ 및 Ⅱ는 반응식1-4에 도시된 대로, 또한 기재된 대로 일반적인 방법에 따라 마련된다. 본 발명의 화합물Ⅲ은 반응식5-6에 도시된 대로, 또한 기재된 대로 일반적인 방법에 따라 마련된다. 모든 온도는 다르게 지정되지 않는한 섭씨를 가리킨다. 다음은 시약, 표현 또는 장비의 아래에서 사용될 약어를 설명한다: 20-25℃(실온, rt), 몰당량(eq.), 이메틸 포름아마이드(DMF), 이염소메탄(DCM), 에틸 아세테이트(EtOAc), 테트라하이드로퓨란(THF), 리튬 이이소프로필아미드(LDA), 메틸t-부틸 에테르(MTBE), 크로마토그래피 정제를 위해 사용되는 석고와 실리카 겔의 혼합으로 코팅된 회전 유리 종이(크로마토트론, 크로마토트론), C8을 고정상으로 암모니움 아세테이트 아세토니트릴-물 버퍼를 이동상으로 한 제조용 액체 크로마토그래피(PHPLC), 기체크로마토그래피 질량 분광법(GC-MS), 전자분사 질량 분광법(ES-MS)이다.
식Ⅰ 및 Ⅱ의 테트라하이드로-페난트론 핵의 구조를 위한 일반적인 경로는 반응식1에 나타나 있다. 이 방법은 Dyker,et al., J. Org. Chem.1998, 63, 6043-6047에 의해 기재된 화학에 기초한다. 단계1에서, 아릴 요오드화물1은 팔라듐 촉매의 영향하에서 호모알릴 알코올2a 또는 2b와 짝지어져서, 각각 3a 또는 3b를 만들어낸다. 그 다음 화합물 3a 또는 3b는 단계2에서 산이나 염기 조건하에 환화(環化)되어, 테트라하이드로-페난트론 유도체4 또는 5를 각각 만든다.
반응식1의 단계1(방법A) 및 단계2(방법B 또는 방법C)를 위한 대표적인 프로토콜은 다음과 같다:
[방법A]
아릴 요오드화물1(반응식1, 1.0 eq.), 호모알릴 알코올"J" (반응식1의 2, "K" eq.), 에틸 디이소프로필아민("L"eq.), 및 DMF(아릴 요오드화물의 "M" mL/mmol) 내의 LiCl(1.0 eq.)의 혼합물에, Pd(OAc)2(0.05 eq.)를 첨가한다. 그 다음 이 혼합물은 질소 대기 하의 80℃에서 DCM을 첨가하기 전에 "N"시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 교반된다.
다음 이 DCM 용액은 실리카 겔의 짧은 플러그를 통하여 여과되고 진공(10mmHg/60℃)에서 원료를 생산하기 위해 진공하기 전에 EtOAc로 용출된다.
[방법B]
방법A에서의 원료를 DCM ("N"mL)에 녹이고 농축된 "P"℃에서 "Q"시간 동안 농축 HCl(aq.,"O"mL)로 처리한다. 그 다음 혼합물은 먼저 포화 수용성 탄산수소나트륨으로 세척하고 그 후 물로 세척한다. 혼합성 수용층의 역추출은 EtOAc로 행한다. 혼합성의 유기층은 그 후 무수황산나트륨으로 건조되고 진공속에서 농축되어 원료를 생산한다.
[방법C]
방법A에서의 원료를 EtOAc("N"mL)에 용해하고 이 부피 1/3의 포화된 HCl/EtOAc을 첨가한 후 r.t.에서 "Q"시간 동안 교반한다. 원료는 이 용액을 진공 속에서 농축시킴으로써 얻어진다.
반응식1에서 출발 물질로 사용되는 호모알릴 알코올 2a 및 2b는, 상업적으로 이용가능하지 않을 때에는, 알데하이드의 알릴화와 같은 공지의 방법으로 마련할 수 있다(Wada,et al., Tetrahedron Lett.1997, 38, 8045-8048 및 여기에 인용된 참고 문헌 참조). Mg/BiC13을 이 목적을 위한 시약으로 이용하는 일반적인 방법은, 반응식2에 약술되어 있다. 알릴 브롬화물 6a 또는 6b가 이러한 조건하에서 포름알데히드와 반응하면, 제1 호모알릴 알코올2a가 생성된다. 제2 호모알릴 알코올2b는 유사한 방법에 의해 알데하이드7과 반응하여 얻어진다. 반응식2에서 나타난 반응을 위한 대표적인 프로토콜은 다음과 같다:
[방법D]
실온에서 교반하는 동안, 알릴 브롬화물6a 또는 6b(반응식2, 1.0 eq.)는 THF-H20 내의 비스무트 삼염화물(bismuth trichloride)(1.1 eq.) 및 마그네슘스크랩 (2.4 eq.)(4:1) 혼합물에 첨가된다. 추가 교반을 20분간 한 후, 알데히드 포름알데히드7(반응식2, "J"eq.)은 일부분에 첨가된다. 그 다음 결과 혼합물은 1.OM HCl로 식히기 전에 "K"시간 동안 교반된다. 유기 물질은 디에틸 에테르로 추출되고, 혼합성의 유기 추출물은 물과 포화된 수용성 NaCl로 세척하고, 그 후 무수황산나트륨으로 건조되고 진공속에서 농축되어 원료를 생산한다.
반응식 1: 테트라하이드로페난트렌-3-원(4) 및 테트라하이드로-페난트렌-1-원(5) 유도체로의 일반적인 경로.
반응식 2: 알데하이드의 알릴화에 의한 호모알릴 알콜의 합성.
반응식1에서 출발 물질로 사용된 치환된 벤질리덴아세톤1은, 반응식3에서 볼 수 잇는 바와 같이 케톤9와 알돌 축합하는 전통적인 방법에 의해 대응하는 방향족 알데하이드8로부터 마련될 수 있다. 케톤9가 대칭성이 아니면(즉, RⅡ및 RⅢ가 다르면), 반응 사이트는 공지의 방법에 따라 반응 조건을 변화시킴으로써 제어될 수 있다(Irie,et al., Bull. Chem. Soc. Jpn.1980,53, 1366-1371 및Iranpoor, et al., Tetrahedron1998, 55, 9475-9480 및 여기에 인용된 참고 문헌 참조). 8의 R1이 수소이면, 비-수소 보호기는 알돌 축합 후에 1 위에 도입될 수 있다.
반응식 3: 치환된 벤질리덴아세톤 유도체의 합성.
4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원-4(반응식1)은, 반응식4에서 볼 수 있는 바와 같이 에논과 카르보닐 기능기의 반응을 위한 공지의 방법의 이용에 의해 더 수식될 수 있다. 예를 들면, 반응식4의 단계1에서, 10 내의 비수소 RⅥ-치환체는 RⅥ-치환체를 보유하는 유기동(organocopper) 시약과 함께 4를 처리하여 도입될 수 있다(Lipshuts B. H."Organometallics in Synthesis"내의"Synthetic Procedures Involving Organocopper Reagents", Schlosser M. (ed.), John Wiley & Sons 1994 참조). 비수소 RⅥ-치환체(반응식4의 단계1)의 도입을 위한 대표적인 프로토콜(방법E)는 다음과 같다:
[방법E]
용매"M"의 (추가)"L"mL 내의 구리(I)-시약"J" ("K"eq.)의 냉각된 혼합물(드라이 아이스/아세톤 베쓰)에 교반하면서 유기금속 시약"N" ("O"eq.)을 첨가한다. 그 후 혼합액은 다시 냉각(드라이 아이스/아세톤 베쓰)하기 전에 15분 동안 0℃에 놔둔다. 에논4(반응식4, 1.0 eq.) 용액을 한 방울씩 첨가한다. NH4Cl로 냉각하기 전에, 교반은 "P"℃에서 "Q"시간 동안 계속한다. 그 후 유기 물질은 EtOAc에 녹는다. 이 용액은 무수황산나트륨으로 건조하고 원료를 생산하기 위해 진공에서 농축하기 전에 실리카 겔의 짧은 플러그를 통하여 여과한다.
다른 실시예는 반응식4의 단계1에서의 4의 수소 첨가에 의해 (10)에서 RⅥ-치환체로서 수소 도입이다. 수소첨가/수소화분해에 대한 대표적인 프로토콜(방법F)은 다음과 같다:
[방법F]
용매"J" ("K"mL) 내의 수소첨가/수소화분해할 기질(1.0 eq.)과, 촉매"L"("M"mg)의 혼합물을 포함하는 플라스크를 비우고 실온 및 대기압에서 "N"시간 동안 교반하기 전에 수소로 세번 채운다. 워크업(workup)은 셀라이트®의 짧은 플러그를 통하여 혼합물을 여과하는 것에 의해 행하고, 그 후 원료를 얻기 위하여 여과액을 진공 속에서 농축한다.
반응식4의 단계2에서, 케톤10의 카르보닐기는 RⅦ- 및 RⅧ- 치환체가 도입된 유도체11을 생성하기 위한 전형적인 카르보닐 화학을 이용하여 바꿀 수 있다. 예를 들면, 티오케탈은 산성 조건에서 티올, 또는 디티올로 처리하는 것에 의해 10으로부터 마련될 수 있다. 10으로부터 티오케탈(11, RⅦ, RⅧ= S-알킬) 마련을 위한 대표적인 프로토콜(방법G)은 다음과 같다:
[방법G]
건조 DCM ("J"mL) 내의 케톤10(반응식4, 1.0eq.) 의 냉각(드라이 아이스/아세톤 베쓰)된 용액에 티올 또는 디티올"K"("L"eq.)을 첨가하고, 그 후 교반하면서 BF30Et2(1.5 eq.)를 첨가한다. 그 다음 혼합물은 서서히 실온에 이르게 되고, 포화된 수용성 탄산나트륨으로 식혀지기 전에 그 온도에서 "M"시간 동안 교반한다. 유기 물질은 EtOAc에 녹는다. 이 용액은 무수황산나트륨으로 건조하고 원료를 생산하기 위해 진공에서 농축하기 전에 실리카 겔의 짧은 플러그를 통하여 여과한다.
다른 실시예는 10으로부터 일반식11의 케탈(RⅦ, RⅧ= O-알킬)을 마련하는 것이다. 대표적인 프로토콜(방법H)은 다음과 같다:
[방법H]
케톤10(반응식4, 1.0 eq.), 알코올 또는 디올"J" ("K"mL), 암베리스트(Amberlyst)15®("L"mg), 및 DCM ("M"mL)의 혼합물을 셀라이트®를 통하여 여과시키기 전에 "N"℃에서 "O"시간 동안 교반한다. 그 다음 셀라이트®-베드를 DCM으로 세척하고, 혼합성의 여과액은 물로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조하고 실리카 겔의 짧은 플러그를 통하여 여과한다. 원료는 이 여과액을 진공속에서 농축하여 얻는다.
10의 RⅡ- 및 RⅢ- 치환체(반응식 4)는 10의 대응 엔올레이트(enolates)의 알킬화에 의해 수소로부터 비수소로 분리되어 변할 수 있다. 따라서, 비수소 RⅡ- 치환체가 10(엔올레이트B)의 알킬화에 의해 도입되는 반면 비수소 RⅢ- 치환체는 10(엔올레이트A)의 알킬화에 의해 도입될 수 있다. 엔올레이트10(엔올레이트 A)은 예를 들어 마이너스로 된 구핵 원자의 에논 모이어티로의 1,4-추가에 의해 (4)(RⅢ= H)로부터 마련될 수 있다. 엔올레이트의 생성을 위한 다른 일반적인 방법은 LDA와 같은 강염기와 함께 대응 케톤을 처리하는 것을 포함한다. 11의 RⅦ- 및 RⅧ- 치환체는 티오케탈에서와 같이 황 원자(즉, RⅦ, RⅧ= S-알킬)를 통하여 부착되고, RⅦ및 RⅧ의 하나 또는 모두는 라니(Raney)-Ni와 같은 탈황 약품의 처리에 의해 수소로 바뀔 수 있다. 11의 탈황(반응식4)을 위한 두 가지의 대표적인 프로토콜(방법I 및 방법J)은 다음과 같다:
[방법I]
무수에탄올("J"mL) 내 티오케탈11(반응식4, RⅦ, RⅧ= S-알킬, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 라니-Ni("K"mg)를 첨가한다. 라니-Ni의 중량은 무수에탄올 내의 침전된 현탁액으로부터 채집한 후에 편평한 압설기 위에서 얻어지는 웨트 물질(wet material)의 중량으로 측정된다. 그 다음 이 혼합액은 셀라이트®를 통하여 여과하기 전에 "L"℃에서 "M"시간 동안 빠른 속도로 교반하고, 무수에탄올과 EtOAc로 계속하여 세척한다. 원료는 혼합성 여과액의 농축 및 진공속에서의 세척에 의해 얻어진다.
[방법J]
티오케탈11(반응식 4, RⅦ, RⅧ= S-알킬, 1.0 eq.) 및 무수 EtOH ("K"mL) 내의 Al-Ni-합금(Aldrich no. 22, 165-1, "J"mg)의 교반된 혼합물에 천천히 3.0M NaOH(aq.,"L" 방울)를 실온에서 첨가한다. 무수 EtOH ("M"mL)의 다른 부분은 셀라이트®를 통하여 여과하기 전에, "N"시간 동안 교반한 후 첨가한다. 다음 여과액은 아세트산 암모늄과 MTBE 사이에서 분배된다. 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하고 원료를 얻기 위하여 진공 속에서 농축하기 전에 실리카 겔의 짧은 플러그를 통하여 여과한다.
반응식 4: 더 많은 치환체의 도입 및 4a,9,10,1Oa-테트라하이드로- 4H -페난트렌-3-원의 합성 수식.
보호기 제거(즉, 비수소에서 수소로 RI-치환체의 변화)는 RI-치환체의 성질에 따라 여러 가지 다른 공지의 방법에 의해 행해질 수 있다. 예를 들면, RI= CH2Ph인 경우 보호기 제거는 수소화분해에 의해 이루어질 수 있고(대표적인 프로토콜은 방법F 참조), RI=CH3경우는 보호기 제거는 BBr3의 처리에 의해 이루어질 수 있다 (대표적인 프로토콜은 방법K 참조).
[방법K]
건조 DCM ("J"mL) 내 아릴 메틸에테르 기질(1.0 eq.)의 냉각(드라이 아이스/아세톤 베쓰) 및 교반된 용액에 BBr3(1.OM sol in DCM, "K"eq.)를 첨가한다. 다음 혼합물은 "L"℃에 이르게 하고, 포화된 수용성 탄산나트륨으로 냉각되기 전에 이 온도에서 "M"시간 동안 보관한다. 유기층은 EtOAc 내에 녹는다. 이 용액은 실리카 겔의 짧은 플러그를 통과하기 전에 무수황산나트륨으로 건조하고 원료를 제공하기 위하여 진공 속에서 농축한다.
일반식Ⅲ의 테트라하이드로-페난트론 구핵 원자의 구조를 위한 일반적인 경로는 반응식5에 도시되어 있다. 이 방법은 Fetizon 및 Delobelle가 기재한,C.R. Hebd Seances Acad Sci,1957, 245; 850-852와 Howell 및 Taylor가 기재한,J. Chem. Soc,1958, 1248-1253에 기초한다. 단계 1에서, 테트라트론12는 mCPBA에 의한 에논11의 산화에 의해 형성된다. 에논13과 테트라론12의 로빈슨-타입 환상 구조(annulation)는 페난트론14를 생성한다. 반응식5의 단계1(방법 L) 및 단계 2(방법 M)의 대표적인 프로토콜은 다음과 같다:
[방법L]
DCM 내의 1.0 eq.의 냉각(~ 5℃)된 올레핀 용액에 온도가 절대 10℃를 초과하지 않는 속도로 교반하면서 mCPBA(물에 분산된 50 weight%, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 다음 혼합물은 5-10℃에서 셀라이트®를 통하여 여과하기 전에 12시간 동안 교반하고 여과액을 포화된 수용성 탄산나트륨, 물, 및 포화된 수용성 NaCl로 세척하였다. 이렇게 얻어진 용액에 PPTS(0.05 eq.)를 환류에서 2.5시간 동안 가열하기 전에 첨가하였다. 그 다음, 원료를 얻기 위하여 진공 속에서 농축하였다.
[방법M]
톨루엔 또는 벤젠 내의 테트라론(1.0 eq.)의 교반된 용액에, 먼저 에논 커플링 파트너(1.2 eq.)를 첨가한 후, pTsOH 촉매(0.05 eq.)를 첨가하였다. 혼합물은 85℃에서 20시간 동안 가열한 후에, 실리카 겔의 짧은 플러그를 통하여 여과하였다. 모든 목적 생성물이 전부 운반되도록 하는 충분한 MTBE로 이 플러그를 용출하고, 원료를 얻기 위하여 진공 속에서 이 용출액을 농축하였다.
반응식 5: 테트라하이드로페난트렌-2-원 derivatives4의 일반적인 경로
보호기 제거(즉, 비수소에서 수소로 RI-치환체의 변환)는 RI-치환체의 특성에따라 여러 가지의 다른 공지의 방법으로 행해질 수 있다. 예를 들면, RI= CH3인 경우, 보호기 제거는 BBr3의 처리에 의해 행해질 수 있다(대표적인 프로토콜은 방법 0 참조).
[방법O]
건조 DCM 내 아릴메틸에테르(1.0 eq.)의 냉각(드라이 아이스/아세톤 베쓰) 및 교반된 용액에 BBr3(DCM 내의 1.0 M sol)을 첨가하였다. 다음 혼합물은 -20℃에 이르도록 하고, 포화된 수용성 탄산나트륨으로 냉각하기 전에 정해진 시간 동안 그 온도에 유지시켰다. 이 때 유기 물질은 EtOAc에 녹았다. 이 용액은 실리카 겔의 짧은 플러그를 통과하기 전에 건조(무수황산나트륨)하고 원료를 얻기 위하여 진공 속에서 농축하였다.
3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-lH-페난트렌-2-원14(반응식 5)는 반응식6에 도시된 바와 같이 에논과 카르보닐 기능기의 반응을 위한 공지의 방법의 이용에 의해 더 수식화될 수 있다. 예를 들면, 20 내의 비수소 RⅣ-치환체는 14와 RⅣ-치환체를 가지는 유기동 시약의 처리(Lipshuts B. H."Organomettalics in Synthesis"의"Synthetic Procedures Involving Organocopper Reagents", Schlosser M. (ed.), John Wiley & Sons 1994 참조), 또는 유기티타늄(organotitaniumate) 복합체와 함께 4의 처리(Flemming, S.et. al., Tet. Lett1994, 35 (33), 6075-6078 및 Kabbara, S.et. al., Liebigs Ann.1995, 401-406)에 의해 도입될 수 있다. 비수소 RⅣ-치환체의 도입을 위한 프로토콜(반응식6의 단계1, 방법P 및 Q 참조)은 다음과 같다:
[방법P]
디에틸에테르 내의 CuCN의 냉각(드라이 아이스/아세톤 베쓰) 현탁액에 교반하면서, 알킬 리튬 용액을 첨가하였다. 다음 혼합물은 다시 냉각(드라이 아이스/아세톤 베쓰)하기 전에 0℃에 이르도록 하였다. 다음 에논 1.0 eq. 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 포화된 수용성 NH4Cl로 식히기 전에 지정된 시간 동안 그 온도에서 교반을 계속하였다. 그 후 유기 물질은 EtOAc에 녹았다. 이 용액은 건조(무수황산나트륨)하고 원료를 얻기 위하여 진공 속에서 농축하기 전에 짧은 실리카 겔을 통하여 여과하였다.
[방법Q]
무수 THF 내의 티타늄(IV) 이소프로폭시드(isopropoxide)의 냉각(-30℃)된 현탁액에 교반하면서, 알킬 염화마그네슘(알킬 마그네슘 염화물) 용액을 첨가하였다. 다음 혼합물은 다시 냉각(드라이 아이스/아세톤 베쓰)하기 전에 0℃에 이르도록 하였다. 다음 니켈(Ⅱ) 아세틸아세토네이트(0.05 eq.) 및 무수 THF 내의에논(1.0 eq.) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 교반은 -15℃에서 30분간 계속하고, 다음 혼합물은 r.t에서 밤새 교반하였다. 혼합물은 디에틸 에테르로 희석하고 물로 냉각하였다. 1시간 동안 교반한 후, 침전물은 여과되고 나머지는 원료를 생성하기 위하여 진공 속에서 농축되었다.
반응식6의 단계2에서, 14의 카르보닐 기능기는 전통적인 카르보닐 화학을 이용하여 환원될 수 있다. 카르보닐 그룹의 환원을 위한 대표적인 프로토콜(방법R)은 다음과 같다:
[방법R]
아세토니트릴 내의 에논(1. 0 eq.)의 냉각(-40℃)된 용액에 교반하면서 수소화붕소나트륨(5.0 eq.)을 첨가한 후, 트리플로로 아세트산(trifluoro acetic acid )(아세토니트릴 부피의 1/4)을 첨가하였다. 그 다음 남은 혼합물은 거의 1시간 동안 실온에 이르도록 하고, 다음 포화된 수용성 탄산나트륨으로 냉각하기 전에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 물질은 EtOAc에 녹으며, 건조(무수황산나트륨)하고, 원료를 얻기 위하여 진공 속에서 농축하기 전에 짧은 실리카 겔을 통하여 여과하였다.
다른 실시예는 4 또는 6(반응식6의 단계 3 및 4)의 수소 첨가에 의한 (10)내의 RⅣ-치환체와 같은 수소의 도입이다. 수소 첨가를 위한 대표적인 프로토콜(방법S)은 다음과 같다:
[방법S]
기질(1.0 eq.)과 팔라듐 촉매의 용액을 함유하는 플라스크를 비우고, 혼합물을 실온, 대기압에서 지정된 시간 동안 교반하기 전에 수소로 세번 채웠다. 워크업은 셀라이트®의 짧은 플러그를 통하여 혼합물을 여과하여 행하였고, 원료를 얻기 위하여 여과액을 진공속에서 농축하였다.
반응식6의 단계5 및 6에서, 케톤7의 카르보닐 그룹은 유도체 19 및 20을 생성하기 위하여 전통적인 카르보닐 화학을 이용하여 바뀔 수 있다. 예를 들면, 티오케탈19는 산성 조건하에서 디티올로 처리하여 17로부터 마련될 수 있고, N-옥심20(RⅦ=N)은 하이드록시아민 처리에 의해 17로부터 마련될 수 있으며 티오케탄10(RⅦ=S)은 로웨슨 시약(Lawesson's reagent) 처리에 의해 17로부터 마련될 수 있다. 17로부터의 티오케탈((19), RV, RⅥ= S-알킬) 및 N-옥심의 마련을 위한 대표적인 프로토콜(방법 T와 U)은 다음과 같다:
[방법T]
건조 DCM 내의 케톤17(반응식 6, 1.0 eq.)의 냉각(드라이 아이스/아세톤 베쓰)된 용액에 디티올(2.0 eq.)을 첨가한 후 교반하면서 BF3ㆍOEt2(1.5 eq.)를 첨가하였다. 다음 혼합물은 천천히 실온에 이르도록 하고, 그 온도에서 포화된 수용성 탄산나트륨으로 식히기 전에 지정된 시간 동안 교반하였다. 이 때 유기층은 EtOAc에 녹았다. 이 용액은, 원료를 얻기 위하여 짧은 실리카 겔을 통하고 진공속에서 농축하기 전에, 무수황산나트륨으로 건조하였다.
[방법U]
케톤, NH20HㆍHCl(l0 eq.) 및 아세트산 나트륨(10 eq.)의 혼합물은 3일 동안 실온에서 N2기압하 메탄올 내에서 교반하였다. 물을 첨가하고 그 후 유기 물질은 EtOAc에 녹았다. 이 용액은, 원료를 얻기 위하여 짧은 실리카 겔을 통하고 진공속에서 농축하기 전에, 무수황산나트륨으로 건조하였다.
[방법V]
무수 THF 내의 5-브로모-l-펜텐을 혼합물이 부드럽게 환류(반응을 시작하기 위하여 I2결정을 첨가한다)하는 속도에서 무수 THF 내의 마그네슘에 첨가한다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열한 후 실온까지 냉각되도록 하였다.
상기에서 기재된 그리나드 시약(4.0 eq.)의 교반된 용액에 반응식4의 케톤20(l eq.)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물은 포화된 수용성 NH4Cl로 식히기 전에 20분간 교반한다. 그 후 유기층은 EtOAc에 녹았다. 이 용액은 무수황산나트륨으로 건조하고, 원료를 얻기 위하여 짧은 실리카 겔을 통하여 여과한다.
반응식 6: 테트라하이드로페난트렌-2-원14의 위치10에서의 수식.
다음 실시예는 본 발명의 구체적인 실시예이나, 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 실시예1-54는 일반식I 및 Ⅱ의 화합물, 그리고 실시예55-75는 일반식Ⅲ의 화합물에 관한 것이다.
실시예1:(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(El)의 합성.
단계1: 2-아이오드-4-메톡시-벤잘데히드.m-아이오드-아니솔(47.2 g, 202 mmol) 및 DMF(20 mL)의 교반된 혼합물에 POCl3(1.1 eq.)을 한 방울씩 첨가하였다. 그 후 혼합물은 DMF(12 mL)와 POC13(0.5 eq.)를 더 연속적으로 첨가하기 전에 100℃에서 12시간 동안 가열하고 나서, 100℃에서 12시간 동안 다시 교반하였다. 어두운 혼합물은 500 mL의 2.0M NaOH에 디에틸에테르 및 DCM으로 추출하기 전에 부었다. 혼합성의 추출물은 무수황산나트륨으로 건조하고, 원료를 얻기 위하여 짧은 실리카 겔을 통하여 여과한다. 혼합성 추출물은 어두운 시럽으로서 원료를 얻기 위해 진공 속에서 농축하기 전에 무수황산나트륨으로 건조하고, 실리카 겔 섬광 크로마토그래피를 이용하여 용리액으로서 EtOAc/n-헵탄(8:2, v:v)으로 두 번 정제하였다. 크로마토그래피 이 후에 얻어진 용액을 천천히 농축함으로써 흰색 바늘로서 2-아이오드-4-메톡시-벤잘데이드가 얻어졌다. 2-아이오드-4-메톡시-벤잘데이드의다른 부분은 모액으로부터 얻어졌다.1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.95 (ddd, 1H), 3.85 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 195.05, 165.5, 131.75, 128.75, 125.60, 114.95, 102.30, 55.70.
단계2: 4-(2-아이오도-4-메톡시-페닐)-부트-3-엔-2-원. 물-아세톤 혼합물(6.0 mL, 3:2) 내의 2-아이오드-4-메톡시-벤잘데이드(558 mg, 2.13 mmol)의 교반된 혼합액에 수용성 NaOH(16.0 M, 1.2 eq.)을 환류에서 10분 동안 가열하기 전에 첨가하였다. 실온으로 냉각하여 얻어진 노란색 침전물을 모아서, 물로 세척하고, P2O5로 건조하여, 4-(2-아이오도-4-메톡시-페닐)-부트-3-엔-2-원을 생성하였다.1H NMR(270 MHz, CDC13) δ 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.90 (DD, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
단계3:(rac)-(4aR,10aS)-7-메톡시-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aS,10aS)-7-메톡시-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원. 아릴 아이오다인 4-(2-아이오드-4-메톡시-페닐)-부트-3-엔-2-원(362 mg)을 방법A("J"= 부트-3-엔-1-올,"K"= 2.5, "L"= 8. 0, "M"= 4, "N"= 3.5)에 따라 처리하였다. 얻어진 생성물은 방법B("N"= 3 0, "O"= 0.3, "P"= 25, "Q"= 20)에 따라 처리하였다.얻어진 원료는 EtOAc: n-헵탄(2.5:97.5, 5:95, 1:9, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의하여 정제한 뒤, PHPLC로 분획하였다. 먼저 용리된 분획은(rac)-(4aR,10aS)-7-메톡시-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(노란색 고체)이고, 두 번째는(rac)-(4aS,10aS)-7-메톡시-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(흰색 고체)이었다.
(rac)-(4aR,10aS)-7-메톡시-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원: ES/MS m/z: 229.3(pos., M+H);1H NMR(270 MHz, CDCl3) δ 6.95-7.05(m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.05 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.55-2.75 (m, 3H), 1.70-2.00 (m, 2H).
(rac)-(4aS,10aS)-7-메톡시-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원: ES/MS m/z : 229.3 (pos., M+H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.10 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H), 2.90-3.10 (m, 3H), 2.25-2.50 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 1H).
단계4:(rac)-(4aS,10aS)-7-메톡시-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원.
기질(rac)-(4aS,10aS)-7-메톡시-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(30 mg)을 방법F("J"= 메탄올, "K"= 5.0, "L"= 5% Pd/C, "M"= 10, "N"= 24)에 따라 처리하여(rac)-(4aS,1OaS)-7-메톡시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 얻었다. ES/MS m/z: 231. 1 (pos., M+H).
단계5:(rac)-(4aS,l0aS)-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원.
기질(rac)-(4aS,10aS)-7-메톡시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(28 mg)을 방법K ("J"= 1.0, "K"= 3.0, "L" = -20, "M" = 4.0)에 따라 처리하였다. 원료는 EtOAc: n-헵탄(3:7, v:v)을 용리액으로 이용하여 크로마토트론 상에서 정제하여(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(백색 고체)을 얻었다. ES/MS m/z: 217.0 (pos., M+H), 215.2 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.75-3.00 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.25 (t, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.95-2. 05 (m, 1H), 1.40-1.80 (m, 3H).
실시예2:(rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E2)의 합성.
케톤(rac)-(4aS,1OaS)-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(9.3 mg)을 방법G("J" = 2.5, "K" = 1,2-에탄디티올, "L"= 2.0, "M"= 12)에 따라 처리하였다. 원료는 EtOAc: n-헵탄(2:8, v:v)을 용리액으로 이용하여 크로마토트론 상에서 정제하여(rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(백색 고체)을 얻었다. ES/MS m/z: 292.9 (pos., M+H), 290.8 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.25-3.40 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 3H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.20 (dq, 1H), 2.00 (dt, 1H), 1.75-1.90 (m, 3H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 1H).
실시예3:(rac)-(4aR,lOaS)-7-하이드록시-10a-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (E3a); 및(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (E3b)의 합성.
단계1:(rac)-(4aR,1OaS)-7-메톡시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aS,1OaS)-7-메톡시-10a-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원.
아릴 아이오다인 4-(2-아이오도-4-메톡시-페닐)-부트-3-엔-2-원(325 mg)을 방법A("J"= 2-메틸-부트-3-엔-1-올, "K"= 2.5, "L"= 8.0, "M"= 10, "N"= 3.0)에 따라 처리하였다. 그 다음 얻어진 생성물은 방법B("N"= 25, "O" = 0.5, "P"= 40, "Q"= 4)에 따라 처리하였다. 얻어진 원료는 EtOAc: n-헵탄(2:8, 9:1, 느린 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 크로마토트론 상에서 정제하였다. 먼저 용출된 분획은(rac)-(4aS,10aS)-7-메톡시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(고체)을 함유하며, 두 번째는(rac)-(4aR,10aS)-7-메톡시-10a-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원과(rac)-(4aS,lOaS)-7-메톡시-10a-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원의 혼합물을, 세 번째는(rac)-(4aR,10aS)-7-메톡시-10a-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원을 함유하고 있었다.
(rac)-(4aS,10aS)-7-메톡시-10a-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원: ES/MS m/z: 243.4 (pos., M+H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 0.95 (s, 3H).
단계2:(rac)-(4aR,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원.
기질로서,(rac)-(4aR,10aS)-7-메톡시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원과(rac)-(4aS,1OaS)-7-메톡시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원의 혼합물(43 mg, 3:2)을 방법K ("J"= 3.0,"K"= 4.0,"L"=-20,"M"= 12)에 따라 이용하였다.
이렇게 얻어진 원료는 EtOAc: n-헵탄(3:7)을 용리액으로 이용하여 크로마토트론 상에서 정제한 후, PHPLC 상에서 분획화하였다. 먼저 용출된 분획은(rac)-(4aR,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원을 함유하며, 두 번째는(rac)-(4aR,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원의 혼합물을 포함하였다.
(rac)-(4aR,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원: ES/MS m/z: 229.3 (pos., M+H), 227.2 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.00-5.30 (br. s, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H), 2.50 (dd, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.15 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원:1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.60-6.70 (m, 2H), 6.00 (d, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.45 (dd, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 0.95 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 199.70, 161.05, 154.00, 136.95, 129.25, 127.35, 125.80, 115.55, 113.10, 42.50, 37.50,35.45,34.55, 25.90, 17.00.
실시예4:(rac)-(4aS,10aS)-10a-부틸-7-하이드록시-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (E4)의 합성.
단계1:(rac)-2-부틸-부트-3-엔-l-ol. 방법D("J"= 3.0, "K"= 18)에 따라 알릴 브로마이드 l-브로모-2-헵텐(9.5 g) 및 알데하이드 포름알데하이드(물 내의 37% 용액)을 출발 물질로서 이용하여, 원료를 얻었다. 이것은 증류(79-81℃/65 mmHg)로 정제하여 무색의 오일인(rac)-2-부틸-부트-3-엔-1-ol을 얻었다.1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.80 (m, 1H), 4.90-5.20 (m, 2H), 3.85-4.05 (m, 1H-OH), 3.55 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 1.90-2.25 (m, 1H), 1.05-1.45 (m, 6H), 0.80 (t, 3H).
단계2:(rac)-(4as,10aS)-10a-부틸-7-메톡시-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원. 아릴 아이오다인 4-(2-아이오도-4-메톡시-페닐)-부트-3-엔-2-원(107 mg)을 방법A("J"=(rac)-2-부틸-부트-3-엔-1-ol, "K"= 2.5, "L"= 8.0, "M"=28, "N"= 72)에 따라 처리하였다. 다음 얻어진 생성물은 방법B("N"= 5.0, "O" = 0.5, "P" = 40, "Q" = 2)에 따라 처리하였다. 얻어진 원료(rac)-(4aS,10aS)-10a-부틸-7-메톡시-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원은 바로 단계3에서 이용하였다.
단계3:(rac)-(4aS,10aS)-10a-부틸-7-하이드록시-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원. 기질(rac)-(4aS,10aS)-10a-부틸-7-메톡시-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(10 mg)을 방법K("J"= 1.0, "K"= 4.0, "L"= -20, "M"= 12)에 따라 처리하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄(2:8)을 용리액으로 이용하여(rac)-(4aS,10aS)-10a-부틸-7-하이드록시-4a,9,10,l0a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원을 얻었다. ES/MS m/z: 271.3 (pos., M+H), 268.9 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.00 (dd, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.10-2.15 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1. 15-1.50 (m, 6H), 0.85 (t, 3H).
실시예 5:(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10, 10a헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E5a); 및(rac)-(1R,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E5b)의 합성.
단계 1:(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-메톡시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1R,4aS,10aS)-1-부틸-7-메톡시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 디에틸 에테르/THF(3.0 mL, 2:1)에 용해된 실시예1에서의 에논(rac)-(4aS,10aS)-7-메톡시-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(39 mg)을 방법E("J"= CuCN, "K"= 2.2, "L"= 2.0, "M"= 디에틸 에테르, "N"= n-부틸 리튬[헥산 내의 1.6M 용액], "O" = 4.2, "P"= -78, "Q"= 0.5)에 따라 처리하였다.(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-메톡시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(lR,4aS,lOaS)-1-부틸-7-메톡시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원의 혼합물로 구성된 원료는 다음 단계(단계2)에서 이용하였다.
단계2:(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(lR,4aS,l0aS)-1-부틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 기질로서, 단계1에서의(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-메톡시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7메톡시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원의 혼합물(47 mg)을 방법K("J"= 1.0, "K"= 3.0, "L" = -20, "M" = 4.0)에 따라 처리하였다. 얻어진 원료는 크로마토트론 상에서, EtOAc: n-헵탄(3:7, v:v)을 용리액으로서 이용하여(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1R,4aS,lOaS)-l-부틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원의 혼합물을 유리로서 얻었다. ES/MS m/z (혼합물): 273.1 (pos., M+H), 271. 0 (neg., M-H);1H NMR (혼합물의 신호와 구별됨, 270 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, H-C5, 소수 이성질체), 7.00 (d, H-C5, 소수 이성질체), 4.57 (s, -OH, 소수 이성질체), 4.55 (s, -OH, 주 이성질체).
실시예 6:(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌;(E6a) 및(rac)-(1r,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E6b)의 합성.
케톤 (rac)-(lS,4aS,1OaS)-1-부틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및 (rac)-(1R,4aS,1OaS)-1-부틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(2:1 또는 1:2, 10.5 mg)의 혼합물을 방법G("J"= 2. 5, "K" = 1,2-에탄디티올, "L"= 2.0, "M"= 12)에 따라 처리하였다. 얻어진 원료는 크로마토트론 상에서, EtOAc: n-헵탄(2:8)을 용리액으로서 이용하여(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 및(rac)-(1R,4aS,1OaS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌의 혼합물을 무색의 유리로 얻었다. ES/MS m/z (혼합물): 349.3 (pos., M+H), 347.2 (neg., M-H);1H NMR (혼합물의 신호와 구별됨, 270 MHz, CDCl3) δ 7.110 (d, H-C5, 소수 이성질체), 7.120 (d, H-C5, 주 이성질체), 4.505 (s, -OH, 소수 이성질체), 4.495 (s, -OH, 주 이성질체), 0.875 (t, CH, 소수 이성질체), 0.905 (t, CH3, 주 이성질체).
실시예7:(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E7)의 합성.
단계1:(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-메톡시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 디에틸 에테르(1.5 mL)에 용해된 실시예3에서의 에논(rac)-(4aS,lOaS)-7-메톡시-lOa-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(39 mg)을 방법E ("J"= CuCN, "K"= 2.0, "L"= 2.5, "M"= 디에틸 에테르, "N"= n-부틸 리튬[헥산 내 1.6M 용액], "O"= 4.0, "P" = -78, "Q" = 0.5)에 따라 처리하여 다음 단계에서 이용되는 원료(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-메톡시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 얻었다.
단계2:(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-메톡시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 기질로서 전 단계에서의(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-메톡시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(49 mg)을 방법K ("J"= 2.0, "K"= 3. 5, "L" = -20, "M" = 5.0)에 따라 처리하였다. 얻어진원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄(2:8, 4:6, v:v; 단계적 구배)을 용리액으로서 이용하여(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-lOa-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 얻었다. ES/MS m/z : 287.2 (pos., M+H), 285.1 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 6.90 (d, 1H), 6.60-6.65 (m, 2H), 5.00 (br. s, 1H0, 3.00 (dd, 1H), 2.70-2.95 (m, 4H), 2.45 (dt, 1H), 2.30 (t, 1H), 1.90-2.05 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 4H), 1.05 (s, 3H), 0.90 (t, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 14.00, 17.95, 22.70, 26.70, 27.95, 30.15, 32.55, 35.05, 38.60, 41.75, 41.85, 46.35, 112.85, 115.05, 126.25, 130.45, 137.25, 154.05, 212.40.
실시예8: (rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-l0a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E8)의 합성.
케톤(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(11 mg)을 방법G ("J"= 2.0, "K"= 1,2-에탄디티올,"L"= 2.0, "M"= 12)에 따라 처리하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc: n-헵탄(2:8, v:v)을 용리액으로서 이용하여(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로-페난트렌을 얻었다. ES/MS m/z: 363.4 (pos., M+H), 361.3 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, 1H), 6.50-6.65 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 3. 25-3.35 (m, 4H), 1.80-2.95 (m, 9H), 1.10-1.65 (m, 7H), 0.85 (t, 3H), 0.80 (s, 3H).
실시예9:(rac)-(lS,4aS,lOaS)-1-부틸-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E9)의 합성.
티오케탈(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(6.2 mg)을 방법J ("J"= 100, "K"= 3.0, "L"= 5, "M"= 10, "N"= 96)에 따라 처리하여 (rac)-(1S,4aS,lOaS)-l-부틸-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌을 얻었다.ES/MS m/z: 273.4 (pos., M+H), 271.3 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.0-4.0 (br. s, 1H), 2.65-2.95 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.10 (dd, 1H), 1.70-1.95 (m, 2H), 1.10-1.70 (m, 12H), 0. 90 (t, 3H), 0.85 (s, 3H).
실시예10:(rac)-(1S,4aS,10aR)-10a-에틸-7-하이드록시-3-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-1-원(E10a); 및(rac)-(1S,4aR,10aR)-10a-에틸-7-하이드록시-3-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-l-원(ElOb)의 합성.
단계1:(rac)-(2R,3R)-(rac)-(2S,3R)-3-에틸-펜트-4-엔-2-ol. 알릴 브로마이드 l-브로모-2-펜텐(2.49 g) 및 알데하이드 아세트알데히드는 출발 물질로서 방법D ("J"= 3.0, "K"= 18)에 따라 이용되었다. 원료는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc: n-헵탄(3:7)을 용리액으로 이용하여(rac)-(2R,3R)-(rac)-(2S,3R)-3-에틸-펜트-4-엔-2-ol을 오일로 얻었다.1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 5.45-5.65 (m, 1H), 4.95-5.20 (m, 2H), 3.50-3.75 (m, 1H), 1.30-2.00 (m, 3H), 1.10 (d, 3H), 0.85 (t, 3H).
단계2:(rac)-(4aS,10aR)-1Oa-에틸-7-메톡시-3-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-1-원 및(rac)-(4aR,10aR)-10a-에틸-7-메톡시-3-메틸-4a,9,10,lOa-테트라하이드로-4H-페난트렌-1-원. 아릴 아이오다인 4-(2-아이오드-4-메톡시-페닐)-부트-3-엔-2-원(51 mg)을 방법A ("J"=(rac)-(2R,3R)-(rac)-(2S,3R)-3-에틸-펜트-4-엔-2-ol, "K" = 2.5, "L" = 8.0, "M" = 44, "N" = 48)에 따라 처리하였다. 얻어진 잔기는 DCM (9.OmL)에 용해하였고 이 용액을 물로 세척하기 전에 2.0M의 수용성 KOH (1.0 mL)로 환류에서 12시간 동안 교반하였다. 수용층의 역추출을 EtOAc로 행한 후 무수황산나트륨으로 혼합성의 유기층을 건조하고, 이들을 진공속에서 농축하여 다음 단계에서 이용되는(rac)-(4aS,10aR)-10a-에틸-7-메톡시-3-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-1-원 및(rac)-(4aR,l0aR)-10a-에틸-7-메톡시-3-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-1-원의 혼합물을 얻었다.
(rac)-(4aS,10aR)-1Oa-에틸-7-메톡시-3-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-1-원: ES/MS m/z: 271.3(pos., M+H);1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.1 (d, 1H), 6.55-6.75 (m, 2H), 5.75-5.90 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 1H),2.7-2.9 (m, 3H), 2.3-2.5 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 3H), 1.0-1.7 (m, 3H), 0.6-0.9 (m, 3H).(rac)-(4aR,10aR)-lOa-에틸-7-메톡시-3-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-1-원: ES/MS m/z: 271.3 (pos., M+H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, 1H), 6.55-6.75 (m, 2H), 5.75-5.90 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.1-3.3 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.3-2.5 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 3H), 1.0-1.7 (m, 3H), 0.6-0.9 (m, 3H).
단계3:(rac)-(4aS,10aR)-10a-에틸-7-하이드록시-3-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-1-원 및(rac)-(4aR,10aR)-10a-에틸-7-하이드록시-3-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-l-원. 기질로서,(rac)-(4aS,10aR)-10a-에틸-7-메톡시-3-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-1-원 및(rac)-(4aR,1OaR)-1Oa-에틸-7-메톡시-3-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-1-원(26 mg)의 혼합물을 방법K ("J"= 2.5, "K"= 4.0, "L" = -20, "M" = 12)에 따라 이용하였다.
이렇게 얻어진 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc-n-헵탄(3:7)을 용리액으로 이용하여(rac)-(4aS,lOaR)-l0a-에틸-7-하이드록시-3-메틸-4a,9,10,lOa-테트라하이드로-4H-페난트렌-1-원 및(rac)-(4aR,lOaR)-1Oa-에틸-7-하이드록시-3-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-1-원의 혼합물을 얻었다.(rac)-(4aS,10aR)-10a-에틸-7-하이드록시-3-메틸-4a,9,10,lOa-테트라하이드로-4H-페난트렌-l-원: ES/MS m/z: 257.2 (pos, M+H), 255.1 (neg, M-H);1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.60 (s, lH), 5.90 (s, 1H), 4.95 (s, 1H, OH), 3.15-3.25 (m, lH), 2.70-2.85 (m, 3H), 2.40-2.45 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.35-1-45 (m, 2H), 0.80 (s, 3H).(rac)-(4aR,10aR)-10a-에틸-7-하이드록시-3-메틸-4a,9,10,lOa-테트라하이드로-4H-페난트렌-1-원: ES/MS m/z: 257.2 (pos., M+H), 255.1 (neg., M-H);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.00 (s, H-OH), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 3H), 2. 40-2.45 (m, 2H), 2.0 (s, 3H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.35-1-45 (m, 2H), 0.75 (s, 3H).
실시예11:(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E11a);(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E11b); 및(rac)-(1S,4R,4aR,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-4-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(Ellc)의 합성.
단계1:(rac)-(1R,2S,4aS,10aR)-1-부틸-7-메톡시-2-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1- 부틸-7-메톡시-2-메틸-1,4,4a,9,10,l0a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1S,4R,4aR,1OaS)-1-부틸-7-메톡시-4-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 디에틸 에테르/THF (3.0 mL, 2:1)에 용해된 실시예1에서 부터의 에논(rac)-(4aS,10aS)-7-메톡시-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (31 mg)을 방법E ("J"= CuCN, "K"= 2.2, "L"= 2.0, "M"= 디에틸 에테르, "N"= n-부틸 리튬 [헥산 내의 1.6M 용액], "O" = 4.2, "P" = -78, "Q" = 0.5)에 따라 다음의 예외를 가지고 처리하였다.
메틸 아이오다인(65 eq.)을 반응 혼합액에 첨가하고, 식히기 전에 실온에서 40시간 동안 교반을 계속하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc: n-헵탄(1:9, v:v)을 용리액으로서 이용하여 다음 단계(단계2)에서 이용되는(rac)-(lR,2S,4aS,lOaS)-1-부틸-7-메톡시-2-메틸-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원,(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-부틸-7-메톡시-2-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1S,4R,4aR,10aS)-1-부틸-7-메톡시-4-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 얻었다.
단계2:(rac)-(1R,2S,4aS,1OaS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1R,2R,4aS,lOaS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1S,4R,4aR,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-4-메틸-1,4,4a,9,10,l0a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 기질로서, 전 단계(단계1)로부터의(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-부틸-7-메톡시-2-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원,(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-부틸-7-메톡시-2-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1S,4R,4aR,1OaS)-1-부틸-7-메톡시-4-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원의 혼합물(22.5 mg)을 방법K ("J"= 2.0, "K"= 3.0, "L"= -20, "M"= 20)에 따라 처리하였다. 이렇게 얻어진 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄(3:7)을 용리액으로 이용하여 정제하였다. 이 원료는 PHPLC를 이용하여 더 분획하였다.(rac)-(1S,4R,4aR,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-4-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(3.5 mg)을 제일 먼저 용출된 분획에서 얻었고,(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(lR,2R,4aS,1OaS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원의 혼합물을 두 번째에서,(rac)-(1R,2R,4aS,lOaS)-l-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 세 번째로 얻었다.(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원: ES/MS m/z: 287.2 (pos., M+H), 285.1 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.65 (br. s, 1H), 2.80-3.05 (m, 4H), 2.70 (t, 1H), 2.20 (t, 1H), 1.95-2.10 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 2H), 1.00-1.40 (m, 6H), 1.05 (d, 3H, CH3-C2), 0.85 (t, 3H).(rac)-(1R,2S,4aS,l0aS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원:1H NMR (270 MHz, CDCl3, 선택된 신호) δ 1.25 (d, 3H, CH3-C2).(rac)-(1S,4R,4aR,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-4-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원: ES/MS m/z: 287.2 (pos., M+H), 285.1 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3, 선택된 신호) δ 0.95 (d, 3H, CH3-C4).
실시예12:(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E12a); 및(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E12b)의 합성.
케톤(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원의 혼합물(6.0 mg, 1:1)을 방법G ("J"= 2.5, "K"= 1,2-에탄디티올, "L"= 2.0, "M"= 12)에 따라 처리하였다. 원료는 PHPLC를 이용하여 분획화하였다. 첫 번째로 용출된 분획으로부터(rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌을 얻었고(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-부틸-3,3에탄디일디머캅토-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌을 두 번째에서 얻었다.(rac)-1(R,2S,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌: ES/MS m/z : 361.3 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.5-4.5 (br. s, 1H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 3H), 2.45-2.55 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 2H),1.50-1.70 (m, 4H), 1.10-1.50 (m, 4H), 1.30 (d, 3H), 0.90 (t, 3H).(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌: ES/MS m/z: 361.3 (neg., M-H);1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.5-4.0 (br. s, 1H), 3.10-3.40 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.80 (t, 1H), 1.50-1.75 (m, SH), 1.05-1.40 (m, 6H), 1. 25 (d, 3H), 0.85 (t, 3H).
실시예13:(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1(3-메틸-부틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (E13)의 합성.
단계1 : DCM (500 mL) 내의 2-아이오도-4-(4-메톡시-벤질록시)-벤잘데히드. 4-하이드록시-2-아이오도-벤잘데히드(26.45 g, 106.6 mmol), p-메톡시벤질 염화물(1.3 eq.), 에틸 디이소프로필아민 (1.4 eq.), 및 아이오다인 나트륨(0.1 eq.)의 혼합물을 69시간 동안 환류하였다. 다음 반응 혼합물은 1.OM HCl(aq., 3 x 100 mL), 물 (200 mL), 포화된 탄산나트륨 (100 mL), 및 포화된 NH4Cl (100 mL)로무수황산마그네슘으로 건조하고 진공속에서 농축하기 전에 세척하였다. 이렇게 하여 얻어진 원료는, 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc: n-헵탄(1:9, 2:8, 3:7, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여, 순수한 2-아이오도-4-(4-메톡시-벤질록시)-벤잘데히드를 노란색 고체로 첫 번째 용출액에서, 소비되지 않은 4-하이드록시-2-아이오도-벤잘데히드와 함께 얻었고, 순수한 2-아이오도-4-(4-메톡시-벤질록시)-벤잘데히드를 두 번째에서 얻었다.1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.90 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
단계2 : 4-[2-아이오도-4-(4-메톡시-벤질록시)-페닐]-부트-3-엔-2-원. 교반된 물:아세톤 혼합물(150 mL, 1:2) 내의 2-아이오도-4-(4-메톡시-벤질록시)-벤잘데히드(14.7 g, 39.9 mmol)의 현탁액에 수용성 NaOH (16.0 M, 1.2 eq.)을, 환류에서 10분간 가열하기 전에 첨가하였다. 다른 부분의 물(100 mL)을 첨가하고 실온까지 냉각한 후에 노란색 침전물이 생성되어, 물로 세척하고, P205로 건조하여, 4-[2-아이오도-4-(4-메톡시-벤질록시)-페닐]-부트-3-엔-2-원을 생성하였다.1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
단계3:(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원. 아릴 아이오다인 4-[2-아이오도-4-(4-메톡시-벤질록시)-페닐]-부트-3-엔-2-원(2.02 g)을 방법A ("J"= 2-메틸-부트-3-엔-1-ol, "K"= 1.5, "L"= 4.0, "M"= 2, "N"= 1.5)에 따라 처리하였다. 그 다음 얻어진 원료를 방법C("N"= 100, "Q"= 12)에 따라 처리하였다. 얻어진 원료는 PHPLC에 의해 분획화하였다. 첫 번째로 용출된 분획은(rac)-(4aR,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aS,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원의 혼합물을 함유하고 있고, 두 번째 역시 혼합물을 함유하고 있으나, 그 비율은 다르다.
단계4:(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 건조 THF (1.0 mL)에 둘러싸인 급속하게 교반된 마그네슘 터닝(6.25 eq.)에 대략 총 량의 1/3 정도의 1-브로모-3-메틸부탄을 첨가하였다. 나머지 1-브로모-3-메틸부탄(총 2.08 eq.)을 그 후 조금씩 첨가하였고, 작은 요오드 결정으로 반응을 시작한 후에, 60℃에서 301분간 가열하였다. 건조 THF(3.0 mL)의 다른 부분을 냉각(드라이 아이스/아세톤 베쓰)하기 전에 첨가하였다. 이 냉각된 혼합물에 THF (1.0 mL) 내의 CuI(0.5 eq.) 현탁액을, 10분 동안 0℃에 이르도록 하기 전에 첨가하고 다시 냉각(드라이 아이스/아세톤 베쓰)하였다. 다음, THF (2.0 mL) 내의 에논(rac)-(4aR,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원의 혼합물 용액(220 mg, 1.0 eq.)을 한 방울씩 첨가하였다. 교반은 식히기 전에 -78℃에서 2시간 동안 하였고 워크업은 방법E에서와 같다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc: n-헵탄(2:8, 3:7, 4:6, v:v; 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여(rac)-(1S,4aS,l0aS)-7-하이드록시-lOa-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 얻었다. ES/MS m/z: 299.2 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CD30D) δ 6.90 (d, 1H), 6.5-6.6 (m, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.75-2.90 (m, 4H), 2.40 (t, 2H), 1.90-2.05 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.25-1.40 (m, 1H), 0.95-1.20 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.90 (t, 6H).
실시예 14: (rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3- 에탄디일디머캅토 -7-하이드록시-1- (3-메틸-부틸)-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (E14)의 합성.
케톤(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(48.5 mg)을 방법G ("J"= 3.0, "K"= 1,2-에탄디티올, "L"= 2.0, "M"= 12)에 따라 처리하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄(2:8, v:v)을 용리액으로서 이용하여(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸)-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌을 유리로서 얻었다. ES/MS m/z : 377.2 (pos., M+H), 375.1 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CD30D) δ 7.00 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.20-3.40 (m, 4H), 2.55-2.90 (m, 4H), 2.50 (dd, 1H), 2.25 (d, 1H), 1.00-1.95 (m, 9H), 0.90 (dd, 6H), 0.85 (s, 3H).
실시예15:(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-페네틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (El5)의 합성.
건조 THF (1.0 mL)로 둘러싸인 급속하게 냉각된 마그네슘 터닝(24 eq.)에, 2-브로모에틸벤젠 총량의 대략 1/3을 첨가하였다. 그 다음 2-브로모에틸벤젠의 나머지(총 2.0 mL THF 내의 2.08 eq.)를 조금씩 첨가하고, 요오드의 작은 결정으로반응을 개시한 후에, 60℃에서 30분간 가열하였다. 건조 THF (3.0 mL)의 다른 부분을 냉각(드라이 아이스/아세톤 베쓰)하기 전에 첨가하였다. 이 냉각된 혼합액에 THF (0.5 mL) 내의 CuI(0.5 eq.) 현탁액을 10분 동안 0℃에 이르도록 하기 전에 첨가하고 다시 냉각(드라이 아이스/아세톤 베쓰)하였다. 그 후 실시예3으로부터의 THF (2.0 mL) 내의 에논(rac)-(4aR,1OaS)-7-하이드록시-lOa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원의 혼합물의 용액(78 mg, 1. 0 eq.)을 한 방울씩 첨가하였다. 식히기 전에 교반을 -78℃에서 2시간 동안 계속하였고 워크업은 방법E에서와 같다. 원료는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc:n-헵탄(1:9, 15:85, 2:8, v:v; 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제하였고, PHPLC에 의해(rac)-(1S,4aS,lOaS)-7-하이드록시-lOa-메틸-1-페네틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 소비되지 않은(rac)-(4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원과 함께 얻었다. ES/MS m/z: 335.2 (pos., M+H), 333.4 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CD3CN) δ 7.10-7.30 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 6.45-6.75 (m, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.60-2.95 (m, 5H), 2.25-2.50 (m, 3H), 1.65-2.00 (m, 3H), 1.15-1.45 (m, 2H), 0.95 (s, 3H).
실시예 16:(rac)-(1S,2s,4aS,10aS)-7-하이드록시-2,10a-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4-4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E16a); 및(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-7-하이드록시-2,10a-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E16b)의 합성.
단계1: DCM (500 mL) 내의 4-벤질록시-2-아이오도-벤잘데히드. 4-하이드록시-2-아이오도-벤잘데히드 (28.73 g, 248 mmol), 벤질 브롬화물 (1.3 eq.), 에틸 디이소프로필아민 (1.4 eq.), 및 아이오다인 나트륨 (0.1 eq.)의 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 나머지 혼합물은 무수황산마그네슘으로 건조하고 진공속에서 농축하기 전에 1.OM HC1(aq., 3x100 mL), 물 (200 mL), 포화된 탄산나트륨 (100 mL), 및 포화된 NH4Cl (100 mL)로 세척하였다. 이렇게 하여 얻어진 원료는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc:n-헵탄(0:100, 1:9, 2:8, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제하여, 4-벤질록시-2-아이오도-벤잘데히드를 노란색 분말로서 얻었다.
단계2: 4-(4-벤질록시-2-아이오도-페닐)-부트-3-엔-2-원. 물: 아세톤 혼합물(150 mL, 1:2) 내의 4-벤질록시-2-아이오도-벤잘데히드 (17.73 g, 52.4 mmol)의 교반된 현탁액에 수용성 NaOH (16.O M, 1.2 eq.)을 환류에서 10분간 가열하기 전에 첨가하였다. 물 (100 mL)의 다른 부분을 첨가하고 실온으로 냉각한 후 노란색 침전물이 형성되며, 물로 세척하고, P205로 건조하여 4-(4-벤질록시-2-아이오도-페닐)-부트-3-엔-2-원을 노란색 분말로서 얻었다.
단계3:(rac)-(4aS,lOaR)-7-벤질록시-1Oa-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aS,1OaS)-7-벤질록시-1Oa-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원. 아릴 아이오다인 4-(4-벤질록시-2-아이오도-페닐)-부트-3-엔-2-원(6.175 g)을 방법A("J" = 2-메틸-부트-3-엔-1-ol, "K"= 1.3, "L"= 4.0, "M" = 0.5, "N"= 1.5)에 따라 처리하였다. 얻어진 원료는 방법C ("N"= 150, "Q"= 2)에 따라 처리하였다. 얻어진 원료는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc:n-헵탄(5:95, 1:9, 2:8, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제하고(rac)-(4aS,1OaS)-7-벤질록시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (노란색 분말)을 첫 번째 용출 물질로서 얻었다. 두 번째 용출 물질은(rac)-(4aS,lOaS)-7-벤질록시-lOa-메틸-4a,9,10,lOa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aS,10aR)-7-벤질록시-10a-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로 4H-페난트렌-3-원의 혼합물을 함유하였다.
단계4:(rac)-(1S,2S,4aS,10aS)-7-벤질록시-2,10a-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-벤질록시-2,1Oa-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. THF (2.0 mL) 내에 용해된 에논(rac)-(4aS, 1OaS)-7-벤질록시-1Oa-메틸-4a,9,10,lOa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (70 mg)을 방법E ("J"= 리튬2-thienylcyanocuprate [Aldrich, no. 32,417-5, THF 내의 0.25M 용액], "K"= 2.0, "L"= 1.0, "M"= THF, "N"= 3-메틸-l-부틸 마그네슘 브롬화물 [THF 내의 0.5M 용액], "O"= 2.0, "P"= 0, "Q"= 0.5)에 따라 처리하되 다음의 예외가 있었다; 메틸 아이오다인 (16 eq. 2.0 mL DMPU에 용해)를 반응 혼합물에 첨가하였고, 식히기 전에 교반을 실온에서 96시간 동안 계속하였다. 원료는 PHPLC 상에서 정제하여 다음 단계(단계5)에서 이용되는(rac)-(lS,2S,4aS,lOaS)-7-벤질록시-2,lOa-디메틸-l-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-7-벤질록시-2,10a-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (백색 분말)을 얻었다.
단계5:(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-7-하이드록시-2,10a-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-7-하이드록시-2,10a-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 기질로서, 전 단계(단계4)로부터의(rac)-(1S,2S,4aS,10aS)-7-벤질록시-2,10a-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(lS,2R,4aS,lOaS)-7-벤질록시-2,1Oa-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (29 mg)을 방법F ("J"= THF:HOAc[95:5], "K"= 3.0, "L"= 5% Pd/C, "M"= 10, "N"= 72)에 따라 처리하였다. 원료는 PHPLC로 정제하여(rac)-(1S,2S,4aS,1OaS)-7-하이드록시-2,1Oa-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(1S,2R,4aS,lOaS)-7-하이드록시-2,1Oa-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원의 혼합물을 무색의 유리로서 얻었다. ES/MS m/z (혼합물): 315.4 (pos., M+H), 313.3 (neg., M-H);1H NMR(270 MHz, CD3CN, 혼합물의 선택된 신호) δ 6.95 (d, H-C5, 주 이성질체), 6.90 (d, H-C5, 소수 이성질체), 6.10 (d, CH3-C2, 주 이성질체), 0.95 (d, CH3-C2, 소수 이성질체).
실시예17:(rac)-(4bS,8S,8aS)-6,6-디메톡시-8a-메틸-3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol (El7a) 및(rac)-(lS,4aS,lOaS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (El7b)의 합성.
단계1:(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-벤질록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. THF (4.0 mL)에 용해된 실시예16으로부터의 에논(rac)-(4aS,10aS)-7-벤질록시-10a-메틸-4a,9,10,lOa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (303 mg)을 방법E ("J"= 리튬2-thienylcyanocuprate (Aldrich, no. 32,417-5, THF 내의 0.25M 용액), "K"= 2.0, "N"= 3-메틸-1-부틸 마그네슘 브롬화물 (THF 내의 0.5M 용액), "O"= 2.0, "P"= 0, "Q"= 0.25)에 따라 처리하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄(1:9, 2:8, v:v, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제하여(rac)-(lS,4aS,10aS)-7-벤질록시-lOa-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 백색 분말로 얻었다.
단계2:(rac)-(1S,4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-l-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4bS,8S,8aS)-6,6-디메톡시-8a-메틸-8-(3-메틸부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol. 기질로서,(rac)-(1S,4aS,l0aS)-7-벤질록시-l0a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 방법F ("J"= 메탄올:EtOAc[7:3], "K"= 15, "L"= 5% Pd/C, "M"= 40, "N"= 16)에 따라 처리하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄(1:9, 2:8, 3:7, v:v, 단계적 구배)을 용리액으로서 이용하여 분획화하여(rac)-(4bS,8S,8aS)-6,6-디메톡시-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol을 첫 번째 분획에서 무색의 유리로 얻었고,(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (대안 합성 방법을 위한 것으로 분광 데이터는 앞의 실시예와 같다)을 두 번째 분획에서 무색의 유리로 얻었다.(rac)-(4bS,8S,8aS)-6,6-디메톡시-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol: ES/MS m/z: 345.1 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CD30D) δ 7.05 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.60-2.90 (m, 3H), 2.50 (dt, 1H), 2.10 (dt, 1H), 1.85 (dt, 1H), 1.75 (dd, 1H), 1.25-1.60 (m, 7H), 1.05-1.15 (m, 1H), 0.90 (dd, 6H), 0.85 (s, 3H);13C NMR (CD30D) δ 154.60, 137.25, 129.90, 126.00, 114.75, 112.65, 101.35, 46.45, 46.35, 44.60, 38.45, 35.50, 35.10, 33.80, 31.70, 29.65, 28.35,26.65, 24.85, 22.30, 21.50, 17.55.
실시예18:(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-에탄디일디옥시-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸)-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E18)의 합성.
케톤(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (10.4 mg)을 방법H ("J"= 1,2-디하이드록시에탄, "K"= 0.5, "L"= 50, "M"= 1.0, "N"= 22, "O"= 5)에 따라 처리하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄(2:8, 3:7, v:v, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제하여(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-에탄디일디옥시-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸)-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌을 무색의 유리로 얻었다. ES/MS m/z: 345.4 (pos., M+H), 343.3 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, 1H), 6.55-6.65 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.90-4.10 (m, 4H), 2.65-2.95 (m, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.75-2.00 (m, 3H), 1.20-1.65 (m,7H), 1.00-1.15 (m, 1H), 0.90 (dd, 6H), 0.85 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 153.15, 137.85, 131.90, 126.85, 115.15, 112.80, 110.20, 64.80, 63.80, 44.70, 38.35, 36.85, 35.25, 35.00, 33.60, 31.80, 28.40, 27.05, 24.95, 23.35, 22.35, 18.25.
실시예19:(rac)-(4bS,8R,8aS)-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-ol(E19a); 및(rac)-(4bS,6R,8S,8aS)-6-에틸술포닐-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol(E19b)의 합성.
기질(rac)-(1S,4aS,1OaS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸)-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (14.7 mg)을 방법I ("J"= 1.0, "K"= 240, "L"= 22, "M"= 16)에 따라 처리하였다. 원료는 먼저 PHPLC 상에서 정제하고, 그 다음 크로마토트론 상에서 EtOAc: n-헵탄(2:8, 3:7, v:v, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 분획화하여(rac)-(4bS,8R,8aS)-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol을 첫 번째 분획에서 무색의 유리로서 얻었고(rac)-(4bS,6R,8S,8aS)-6-에틸술포닐-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol (1.3 mg)을 두 번째 분획에서 얻었다.(rac)-(4bS,8R,8aS)-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로페난트렌-2-ol: ES/MS m/z: 287.2 (pos., M+H), 285.1 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 2.65-2.95 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.05-2.20 (m, 1H), 1.70-2.00 (m, 2H), 1.00-1.70 (m, 11H), 0.875 (dd, 6H), 0.85 (s, 3H);13C NMR CDCl3) δ 152.95, 138.00, 133.00, 126.75, 115.10, 112.60, 44.45, 38.90, 38.40, 35.45, 34.15, 28.45, 27.00, 25.20, 24.0 (두개의 피크), 23.15, 22.45, 21.10, 18.45.
(rac)-(4bS,6R,8S,8aS)-6-에틸술포닐-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol: ES/MS m/z: 347.2 (pos., M+H), 345.1 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.65-2.95 (m, 2H), 2.60 (q, 2H), 2.30 (br. d, 1H), 2.20 (dt, 1H), 1.00-2.00 (m, lOH), 1.25 (t, 3H), 0.90 (dd, 6H), 0.85 (s, 3H).
실시예20:(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-(프로판-1,3-디일디머캅토)-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸)-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (E20)의 합성.
케톤(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (11 mg)을 방법G ("J"= 3.0, "K"= 1,3-프로판디티올, "L"= 2.0, "M"= 16)에 따라 처리하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄(2:8, v:v)을 용리액으로 이용하여 정제하여(rac)-(1S,4aS,lOaS)-3,3-(프로판-1,3-디일디머캅토)-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸)-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(무색 유리)을 얻었다. ES/MS m/z: 391.3 (pos., M+H), 389. 2 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.65-3.20 (m, 8H), 1.70-2.35 (m, 7H), 1.30-1.60 (m, 5H), 1.05-1.15 (m, 1H), 0.90 (dd, 6H), 0.85 (s, 3H).
실시예21:(rac)-(4aS,10as)-7-하이드록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (E21)의 합성.
기질(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-4a,9,10,lOa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (16 mg)을 방법F ("J"= 메탄올, "K"= 1.5, "L"= 5% Pd/C, "M"= 5, "N"= 16)에 따라 처리하여(rac)-(4aS,lOaS)-7-하이드록시-lOa-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 얻었다. ES/MS m/z: 229.0 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CD30D) δ 6.90 (d, 1H), 6.45-6.60 (m, 2H), 2.60-3.00 (m, 5H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 4H), 0.90 (s, 3H).
실시예22:(rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (E22)의 합성.
케톤(rac)-(4aS,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (12 mg)을 방법G ("J"= 3.0, "K"= 1,2-에탄디티올, "L"= 2.0, "M"= 16)에 따라 처리하였다. 원료는 크로마토트론 상에서, EtOAc:n-헵탄 (1:9, 2:8, v:v, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제하여(rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌을 백색 분말로 얻었다. ES/MS m/z: 307.3 (pos., M+H), 305.2 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CD30D) δ 6.90 (d, 1H), 6.45-6.55 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 4H), 2.55-2.90 (m, 4H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.00 (dq, 1H), 1.90 (t, 1H), 1.50-1.60 (m, 4H), 0.70 (s, 3H).
실시예23:(rac)-(4aS,10aS)-10a-에틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (E23)의 합성.
단계1:(rac)-2-에틸-부트-3-엔-1-ol. 알릴 브로마이드 l-브로모-2-펜텐(10.0 g) 및 알데하이드 포름알데하이드 (물 내의 37% 용액)를 출발 물질로서 이용하여 방법D ("J"= 3.0, "K"= 18)에 따라, 원료를 얻었다. 이것은 증류(68-70℃/80 mmHg)에 의해 정제하여(rac)-2-에틸-부트-3-엔-l-ol을 무색의 오일로 얻었다.1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 5.45-5.70 (m, 1H), 5.05-5.20 (m, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 2. 00-2.20 (m, 1H), 1.15-1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
단계2:(rac)-(4aR,10aS)-7-벤질록시-1Oa-에틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aS,10aS)-7-벤질록시-10a-에틸-4a,9,10,lOa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원. 아릴 아이오다인 4-(4-벤질록시-2-아이오도-페닐)-부트-3-엔-2-원 (1.0 g)을 방법A ("J"=(rac)-2-에틸-부트-3-엔-1-ol, "K"= 2.0, "L"= 4.0, "M"= 8.0, "N"= 4.0)에 따라 처리하였다. 다음 얻어진 생성물은 방법C ("N"= 70, "Q" = 16)에 따라 처리하였다. 얻어진 원료는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc:n-헵탄 (2:8)을 이용하여 정제하였다. 첫 번째로 용출된 분획은 PHPLC을 이용하여 더 분획화하였다.(rac)-(4aR,10aS)-7-벤질록시-10a-에틸-4a,9,10,lOa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (황색이 도는 흰색의 고체)을 첫 번째 용출 분획에서 얻었다.(rac)-(4aS,10aS)-7-벤질록시-1Oa-에틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (누른빛을 띤 고체)을 두 번째 용출 분획에서 얻었다.(rac)-(4aR,10aS)-7-벤질록시-10a-에틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원: ES/MS m/z: 333.1(pos., M+H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.45 (m, 5H), 7.00 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.15 (dd, 1H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.45-2. 60 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.50 (q, 2H), 0.90 (s, 3H).(rac)-(4aS,10aS)-7-벤질록시-10a-에틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원: ES/MS m/z: 333.1 (pos., M+H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.50 (m, 5H), 7.00 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.30 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.65-1. 75 (m, 1H), 1.35-1. 50 (m, 2H), 0.90 (s, 3H).
단계3:(rac)-(4aS,10aS)-10a-에틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 기질로서,(rac)-(4aS,1OaS)-7-벤질록시-l0a-에틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (34 mg)을 방법F ("J"= MeOH/EtOAc [4:3], "K"= 4.0, "L"= 5% Pd/C, "M"= 11, N = 24)에 따라 이용하였다. 원료는 크로마토트론 상에서, EtOAc:n-헵탄 (1:9)을 용리액으로 이용하여 정제하였다. 주 분획은(rac)-(4aS,10aS)-10a-에틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 함유하였다. ES/MS m/z: 241.3 (neg., M-H),1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 5.15 (bs, 1H) 2.90-3.00 (m, 2H),2.70-2.80 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.95-2.00 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 0.95 (t, 3H).
실시예 24:(rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-10a-에틸-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (E24)의 합성.
케톤(rac)-(4aS,10aS)-10a-에틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (8.9 mg)을 방법G ("J"= 0.8, "K"= 1,2-에탄디티올, "L"= 2.0, "M"= 4)에 따라 처리하였다. 원료는 크로마토트론 상에서, EtOAc:n-헵탄 (2:8, v:v)을 용리액으로 이용하여 정제하였다. 첫 번째 용출된 분획은 PHPLC를 이용하여 더 분획화하여(rac)-(4aS,lOaS)-3,3-에탄디일디머캅토-lOa-에틸-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (백색 분말). ES/MS m/z: 320.9 (pos., M+H), 319.3 (neg., M-H);1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.10 (d, 1H), 6.55-6.60 (m, 2H), 4.50 (bs, 1H), 3.25-3.40 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 1.95-2.20 (m, 3H), 1.75-1. 90 (m, 2H), 1.25-1.50 (m, 3H), 0.95-1.10 (m, 1H), 0.75 (t, 3H).13C NMR δ 153.29, 138.26, 130.68, 125.83, 115.34, 112.53, 69.22, 46.08, 40.64, 38.99, 38.17, 38.01, 34.66, 34.08, 32.81, 26.1, 17.54, 7.37.
실시예25:(rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로-페난트렌을 포함하는 약학적 제형.
실시예12에서의 140 mg의(rac)-(1R,2R,4aS,l0aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌을 충분히 미세하게 나누어진 젖당과 함께 제형화하여 사이즈 0, 경질의 젤라틴 캡슐을 채우기 위하여 총량 580 내지 590 mg을 제공하였다.
실시예26:(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-메틸-부틸)-l0a-에틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (E26).
단계1: 2.0 mL의 THF에 용해된 에논(rac)-(4aS,lOaS)-7-벤질록시-1Oa-에틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (54.5mg; 0.15mmol)을, 방법E ("J"= lithium-2-thienylcyanocuprate[Aldrich, no. 32, 417-5, THF 내의 0.25M 용액], "K"= 2, "M"= THF, "L"= 2.0, "N"= 3-메틸-l-부틸 마그네슘 브롬화물 [THF 내의 0.5 M 용액], "0"= 2eq., "P"=0, "Q"= 1)에 따라 처리하였다. 원료는 크로마토트론 상에서, EtOAc:n-헵탄 (2:8)을 용리액으로 이용하여 정제하여 35mg의(rac)-(lS,4aS,lOaS)-7-벤질록시-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 누런빛을 띠는 오일로서 얻었다. ES-MS m/z: 405.4 (pos., M+H), 403.0 (neg., M-H;1HNMR (CDCl3) δ 7.30-7.45 (m, 5H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.15 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.40-2.00 (m, 5H), 1.20-1.40 (m, 6H), 0.85 (m, 9H).
단계2: 반응은 32.5mg (0.080mmol)의 (rac)-(1S,4aS,10aS)-7-벤질록시-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 상에서 방법F ("J"= THF, "K"= 4.0, "L"= 10% Pd/C, "M"= 33, "N"= 20)에 따라 수행하였다. 원료는 크로마토트론에 의해 EtOAc:n-헵탄 (2:8)을 용리액으로 이용하여 정제하고(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-메틸-부틸)-10a-에틸7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (18.6 mg)을 백색 고체로 얻었다. ES-MS m/z: 315.1 (pos., M+H), 313.3 (neg., M-H);1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 6.90 (d, 1H), 6.65 (d, 1H),6.60 (s, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.90 (ddd, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.35-2.45 (m, 2H), 1.40-2.00 (m, 5H), 1.20-1.40 (m, 5H), 1.00-1. 10 (m, 1H), 0.85 (m, 9H).
실시예27:(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (E27)의 합성.
단계1: 실시예13으로부터의(1S,4aS,10aS)-7-벤질록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원의 라세미 혼합물을 키랄성 HPLC에 의해 정제하여 두 개의 순수한 거울상체(17 및 21 mg)인,(1R,4aR,10aR)-7-벤질록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원,(lS,4aS,lOaS)-7-벤질록시-lOa-메틸-l-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 각각 얻었다.
단계 2: 반응은 17mg (1R,4aR,l0aR)-7-벤질록시-lOa-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 상에서 20시간 동안 방법F에 따라서 THF (4.0 mL)을 용매로, 10% Pd/C (33.0 mg)을 촉매로 이용하여 수행하였다. 원료는 PHPLC에 의해 정제하여(1R,4aR,1OaR)-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (1.5 mg)을 백색 고체로 얻었다. ES-MS m/z: 301.3 (pos., M+H);1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 6.90 (d, 1H), 6.60-6.65 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.70-3.05 (m, 4H), 2.25-2.45 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 4H), 1.25-1.40 (m, 1H), 0.95-1.20 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.85 (t, 6H).
실시예 28:(1R,4aRS,lOaR)-7-벤질록시-lOa-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (E28)의 합성.
반응은 21 mg의 (1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-lOa-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 상에서 20시간 방법F에 따라서 THF (4.0 mL)를 용매로, 10% Pd/C (33.0 mg)를 촉매로 이용하여 수행하였다. 원료는 PHPLC에 의해 정제하여(1S,4aS,10aS)-7-벤질록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (3.9 mg)을 백색 고체로 얻었다. ES-MS m/z : 301. 3 (pos., M+H);1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 6.90 (d, 1H), 6.60-6.65 (m, 2H), 4. 65 (s, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.70-3.00 (m, 4H), 2. 25-2.45 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 4H), 1.25-1. 40 (m, 1H), 0.95-1.20 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.85 (t, 6H).
실시예 29:(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-메틸-부틸)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (E29)의 합성.
반응은 15 mg (0.048 mmol)의(rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-메틸부틸)-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 상에서, 방법G ("J"=1.O, "K"= 1,2-에탄디티올, "L"=2.0, "M"=4)에 따라, 1 eq.의 BF3ㆍOEt2을 이용하여 수행하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄(2:8)을 용리액으로 이용하여 정제하였고 다음 PHPLC에 의해(rac)-(lS,4aS,lOaS)-1-(3-메틸-부틸)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (7.7 mg)을 백색 분말로서 얻었다. ES-MS m/z : 391. 3 (pos., M+H), 389. 2 (neg., M-H);1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.50 (bs, OH), 3.35 (m, 4H), 3.00 (dd, 1H), 2.55-2.80 (m, 4H), 2.35-2.45 (dd, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H9, 2.00-2.10 (m, 1H), 1.40-1.80 (m, 8H), 1.05-1.30 (m, 1H), 0.90 (d, 6H), 0.75 (t, 3H).
실시예 30:(rac)-(4aR,10aR)-7-하이드록시-4a,10a-디메틸-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-lH-페난트렌-2-원 (E30)의 합성.
단계 1: 7-메톡시-4-메틸-1,2-디하이드로-나프탈렌: 건조 THF (100 mL) 내의 31.8 g (180 mmol, 1.0 eq.)의 6-메톡시-1-테트랄원 용액을 교반하면서 메틸 리튬(1.6 M in 디에틸에테르, 2.3 eq.) 용액에 약 한 시간 동안 한 방울씩 첨가하였다. 교반은 서서히 200 mL의 5.0 M 수용성 HCl을 첨가하기 전에 2시간 더 계속하였다. 3시간 동안의 격렬한 교반으로 층이 분리되었다. 수용층은 디에틸에테르 (4 x 100 mL)로 추출되었고 혼합성의 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하였다.진공 속에서의 추출물의 농축은 갈색 오일을 제공하였고 이것은 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc:n-헵탄 (0:10, 1:9, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 7-메톡시-4-메틸-1,2-디하이드로-나프탈렌을 무색의 유리로 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.22 (d, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 5.75-5.80 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).
단계 2:(rac)-6-메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-원: 반응은 600 mL의 DCM에 용해된 24.8 g (142 mmol)의 11 상에서, 방법 L에 따라 수행하여(rac)-6-메톡시-l-메틸-3,4-디하이드로-lH-나프탈렌-2-원을 누런빛을 띠는 오일로서 원료를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해, EtOAc: n-헵탄 (1:9, 2:8, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제한 후에 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ 7.10 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 1.45 (t, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 213.18, 158.77, 138.31, 139.22, 127.36, 113.35, 112.34, 55.15, 46.48, 36.93, 27.95, 14.04.
단계3:(rac)-7-메톡시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원: 톨루엔 (10 mL)에 용해된(rac)-6-메톡시-l-메틸-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-원(2.10g, 11.0 mmol)과 부트-3-엔-2-원을 방법M에 따라 커플링하고 원료는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc: n-헵탄 (3:7)을 용리액으로 이용하여 정제하고 (rac)-7-메톡시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원을 누런빛을 띠는 고체로서 얻었다. ES-MS m/z : 243.4 (pos., M+H);1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.80-2. 85 (m, 8H), 1.40 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 199. 26, 170.35, 157.96, 136.22, 127.38, 124.26, 113.40, 112.99, 54.93, 38.38, 36.80, 34.51, 30.98, 30.80, 27.37.
단계4: 7-메톡시-4a,1Oa-디메틸-3,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-lH-페난트렌-2-원: 반응은 THF (10 mL)에 용해된 200 mg (0.83 mmol)의(rac)-7-메톡시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 상에서, 방법Q에 따라 다음의 조건으로 수행하였다: 티타늄(Ⅳ) 이소프로폭시드(1.3 eq., 3 mL THF 내의 현탁액), 메틸마그네슘 염화물 (THF 내의 3M 용액, 1.3 eq.), 니켈 (Ⅱ) 아세틸아세토네이트(0.05 eq.), 반응 시간 및 온도 (-15℃ 내지 0℃에서 1시간, 실온에서 식히기). 원료는 PHPLC를 이용하여 정제하고 7-메톡시-4a,10a-디메틸-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원을 누런빛을 띠는 오일로서 얻었다. ES-MS m/z : 259.0 (pos., M+H);1H NMR (CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.85(t, 3H), 1.80-2.50 (m, 7H), 1.25 (s, 3H), 1.00 (t, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 157.85, 136.33, 135.25, 127.04, 113.89, 113.01, 54.97, 50.17, 40.00, 39.29, 38.40, 35.67, 31.38, 25.87, 25.41, 23.06.
단계 5:(rac)-(4aR,1OaR)-7-하이드록시-4a,1Oa-디메틸-3,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-lH-페난트렌-2-원: 반응은 1.0 mL DCM에 용해된 55 mg의 of 7-메톡시-4a,10a-디메틸-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원 상에서, 3.5 eq.의 BBr3를 이용하여 4시간 동안 방법0에 따라 수행하였다. 원료는 PHPLC에 의해 정제하여(rac)-(4aR,1OaR)-7-하이드록시-4a,1Oa-디메틸-3,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-lH-페난트렌-2-원을 누런빛을 띠는 오일로서 얻었다. ES-MS m/z: 245.2 (pos., M+H), 243.4 (neg., M-H);1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.30 (b s, 1H), 2.80 (t, 3H), 1.80-2.40 (m, 7H), 1.25 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).
실시예31:(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-4-페닐1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (E31)의 합성.
단계1: (Z)-5-(4-벤질록시-2-아이오도-페닐)-4-페닐-펜트-4-엔-2-원. 반응은 2.0 g (5.9 mmol)의 4-벤질록시-2-아이오도-벤잘데히드 상에서, 방법L ("J"= 10, "K"= 1.02, "L"= 0.1, "M"= 20)에 따라 수행하였다. 원료는 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc:n-헵탄 (2:8)을 용리액으로 이용하여 정제하고 (Z)-5-(4-벤질록시-2-아이오도-페닐)-4-페닐-펜트-4-엔-2-원을 누런빛을 띠는 오일로서 얻었다. ES-MS m/z: 455.2 (pos., M+H), 452.9 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.60 (d, 2H), 5.00 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
단계2:(4aS,1OaS)-7-벤질록시l-1Oa-메틸-4-페닐-4a,9,10,10-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원. 반응은 630 mg (1.39 mmol)의 (Z)-5-(4-벤질록시-2-아이오도-페닐)-4-페닐-펜트-4-엔-2-원 상에서, 방법 A ("J"= 2-메틸-부트-3-엔-1-ol, "K"= 1.5, "L"= 4.0, "M"= 2.9, "N"= 4)에 따라 수행하였다. 다음 얻어진 원료는 방법C에 따라 처리하여 원료(4aS,1OaS)-7-벤질록시-l0a-메틸-4-페닐-4a,9,10,10-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(90mg)을 얻었다.
단계3:(4R,4aS,10aS)-7-벤질록시-10a-메틸-4-페닐-4a,9,10,10-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원.(4aS,10aS)-7-벤질록시10a-메틸-4-페닐-4a,9,10,10-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원을 섬광 크로마토그래피로 EtOAc: n-헵탄 (5:1)을 용리액으로 이용하여 정제하고 두 개의 이성질체를 2.5:1의 비율로 얻었다. PHPLC로 분리하여 (4R,4aS,1OaS)-7-벤질록시-l0a-메틸-4-페닐-4a,9,10,10-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원을 얻었다. ES-MS m/z: 395.2 (pos., M+H), 393.1 (neg., M-H);1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.10-7.20 (m, lOH), 7.00 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.90 (d, 1H) ; 3.00 (m, 1H), 2.95 (m, 1H); 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 0. 90 (s, 3H).
단계 4:(4R,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-4-페닐-1,4,4a,9,10,10-헥사하이드로-2H-페난트렌3-원. 반응은 13 mg의(4R,4aS,lOaS)-7-벤질록시-10a-메틸-4-페닐-4a,9,10,10-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 상에서, 방법F ("J"=ethanol, "K"= 5, "L"= 10% Pd/C, "M"= 2, "N"=24)에 따라 수행하였다. 원료는 PHPLC에 의해 정제하여 9.0 mg의 (4R,4aS,lOaS)-7-하이드록시-10a-메틸-4-페닐-1,4,4a,9,10,10-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 얻었다. ES-MS m/z: 307.3 (pos., M+H), 305.2 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.40 (m, 5H), 6.70 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.35 (dd, 1H), 4.80 (s, b 1H), 3.80 (d, 1H), 3.50 (d, 1H) ; 2. 80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H); 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 0.85 (s, 3H).
실시예 32:(rac)-(4R,4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-4-페닐-1,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (E32)의 합성.
반응은 7.0mg (0.023 mmol)의(4R,4aS,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4-페닐-1,4,4a,9,10,10-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 상에서, 방법G ("J"= 1.0, "K"= 1,2-에탄디티올, "L"= 9, "M"= 2)에 따라, 6 eq.의 BF3ㆍOEt2를 이용하여 수행하였다. 원료는 예비(prep.) TLC에 의해 EtOAc:n-헵탄 (1:7)을 용리액으로 이용하여 정제하고(rac)-(4R,4aS,lOaS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-lOa-메틸-4-페닐-1,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (5.3 mg)을 백색 고체로 얻었다. ES-MS m/z: 383. 2 (pos., M+H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 4.40 (bs, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.20 (d, 1H) ; 3.00 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 0.55 (s, 3H).
실시예33:(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-(에탄-1,2-디일디머캅토)-7하이드록시-1-(2-페닐에틸)-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (E33)의 합성.
단계1:(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-에탄-1,2-디일디머캅토)-7-하이드록시-1-페닐에틸-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌. 반응은 8 mg (24mmol)의(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1-페닐에틸-10a-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 상에서, 방법G ("J"= 2.0, "K"= 1,3-에탄디올, "L"= 2.0, "M"= 6)에 따라 수행하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc: n-헵탄 (2:8, v:v)을 용리액으로 이용하여 정제하고(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-(에탄-1,2-디일디머캅토)-7-하이드록시-1-페닐에틸-lOa-메틸-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌을 무색의 유리로서 얻었다. ES/MS m/z: 409.3 (neg., M-H):1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.10-7.30 (m, 5H), 7.05-7.10 (d, 1H), 6.50-6.65 (m, 3H), 4.50 (s, OH); 3.30-3.45 (m, 4H), 2.40-3.00 (m, 7H), 1.80-2.10 (m, 3H), 1.10-1.65 (m, 3H), 0.90 (s, 3H).13C NMR (270MHz, CDCl3) δ S 153.3, 143.0, 137.9, 131.1, 128.5, 128.4, 127.0, 126.0, 115.3, 112.8, 68.9, 45.3, 43.4, 40.4, 38.8, 37.5, 37.4, 35.0, 34.7, 33.8, 30.0, 26.8, 18.5.
실시예34:(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-에탄디일디옥시-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (E34a) 및(rac)-(1S,4aS,10aR)-3,3-에탄디일디옥시-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (E34b)의 합성.
(rac)-(4aS,lOaS)-3,3-에탄디일디옥시-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌. 반응은 320mg (1.39 mmol)의(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(lS,4aS,1OaR)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원의 (1:1) 혼합물 상에서, 방법H ("J"= 1,2-디하이드록시에탄, "K"= 10, "L"= 500, "N"= 20, "O"= 16)에 따라 수행하였다. 원료는 MPLC에 의해, CH2Cl2:MTBE (100:0, 90:10, v:v)을 용리액으로 이용하여 정제하고, 10%의 E34b 및 10%의 ElOla과 섞인(rac)-(4aS,lOaR)-3,3-에탄디일디옥시-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(ElOlb)으로 섞여 있는 무색의 유리인(rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일디옥시-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E34a)을 얻었다. ES/MS m/z: 275.2 (pos., M+H), 273.1 (neg., M-H);1H NMR (270MHz, CDCl3, 이성질체 A) δ 7.00 (d, 1H), 6.65-6.70 (m, 2H), 4.80 (bs, OH), 3.90-4.10 (m, 4H), 2.75-2.90 (m, 2H),2.70-2.75 (m, 1H), .20-2.30 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 5H), 0.75 (s, 3H).;1H NMR (270MHz, CDCl3, 이성질체A와 다른 이성질체B의 신호) δ 6.90 (d, 1H), 6.55 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 5.10 (bs, OH), 0.80 (s, 3H).
실시예35:(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-3-펜틸-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (E35a) 및(rac)-(3R,4aS,lOaS)-7-하이드록시-3-펜틸-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,1,10a-옥타하이드로-페난트렌 (E35b)의 합성.
단계l:(rac)-(4aS,10aS)-7-벤질록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aR,lOaS)-7-벤질록시-l0a-메틸-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 반응은 실시예3에서의 707 mg (2.22 mmol)의(rac)-(4aS,lOaS)-7-벤질록시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aR,10aS)-7-벤질록시-10a-메틸-4a,9,10,lOa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원의 (6:4) 혼합물 상에서, 방법F ("L"= 5% Pd/C, "M"=70, THF/HOAC (95:5, v:v), r.t. 8일)에 따라 수행하였다. 원료 혼합물은 MPLC에 의해 EtoAC:n-헵탄 (0:100, 10:90, v:v)을 용리액으로 이용하여 정제하고(rac)-(4aS,10aS)-7-벤질록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aR,l0aS)-7-벤질록시-lOa-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 누런빛을 띠는 고체로서 얻었다. ES/MS m/z: 321.1 (pos., M+H).
단계2:(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-벤질록시-3-하이드록시-3-(1-펜틸)-l0a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 및(rac)-(3S,4aR,lOaS)-7-벤질록시-3-하이드록시-3-(1-펜틸-5-엔)-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌. 반응은 40 mg (0.125 mmol)의(rac)-(4aS,10aS)-7-벤질록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aR,lOaS)-7-벤질록시-lOa-메틸-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (85:15 혼합물) 상에서, 방법 V에 따라 수행하여, 정제 과정 없이 다음 단계에서 이용되는 원료를 얻었다.
단계3:(rac)-(3S,4aS,lOaS)-7-하이드록시-3-(l-펜틸)-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌. 단계2에서의 원료를 40℃에서 1시간 동안 인산(85%)으로 처리한 후, EtOAc/H20로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 결과물인 노란색-갈색의 오일을 방법F, ("L"=10% Pd/C, "J"= MeOH/THF, "M"= 15)에 따라 처리하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc/n-헵탄 (1:9, v:v)을 용리액으로 이용하여 정제한 후, PHPLC하여(rac)-(3S,4aS,lOaS)-7-하이드록시-3-(l-펜틸)-l0a-메틸-l,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로-페난트렌
(E35a) 및(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-3-(1-펜틸)-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (E35b)의 혼합물을 얻었다. ES/MS m/z: 287.2 (pos., M+H), 285.1 (neg., M-H);1H NMR (270MHz, CDCl3, 선택된 신호) δ 7.10 (d, 1H), 6.50-6.60 (m, 3H), 2.60-2.90 (m, 3H), 2.00-2.40 (m, 4H), 0.90 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
실시예 36:(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-2,10a-디메틸-3,3-(에탄-1,2-디일디머캅토)-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로-페난트렌 (E36)의 합성.
(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-2,10a-디메틸-3,3-(에탄-1,2-디일디머캅토)-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌. 반응은 9 mg (30 μmol)의(rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-2,1Oa-디메틸-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원상에서, 방법 G ("J"= 1.0, "K"= 1,2-에탄디올, "L"= 2.0, "M"= 6)에 따라 수행하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄 (1:9, 2:8, 3:7, v:v)을 용리액으로 이용하여(rac)-(lS,2R,4aS,lOaS)-3,3-(에탄-1,2-디일디머캅토)-7-하이드록시-1-페닐에틸-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌을 무색의 유리로서 얻었다. ES/MS (혼합물) m/z: 391.3 (pos., M+H), 389.2 (neg., M-H):1H NMR (270MHz, CDCl3, 혼합물의 선택된 신호) δ 7.10 (d, 1H), 6.50-6.70 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 4H 이성질체A) 3.10-3.30 (m, 4H 이성질체B), 0.85-0.90 (m, 9H).l3C NMR (270MHz, CDCl3, 혼합물) δ 153.2, 137.8, 131.2, 127.0, 115.2, 112.8, 73.9, 52.9, 45.9, 43.4, 40.6, 39.1, 38.2, 36.4, 33.3, 31.9, 29.1, 28.8, 26.7, 22.8, 22.6, 22.4, 18.8, 15.9, 14.2.
실시예 37:(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1-(3'-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (E37)의 합성.
단계 1:(rac)-(4aS,10aS)-7-벤질록시-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원. 아릴 아이오다인 4-(2-아이오도-4-벤질록시-페닐)-부트-3-엔-2-원 (6.12 g)을 방법 A ("J"= 부트-3-엔-1-ol, "K"= 1.3, "L"= 4.0, "M"= 2, "N"= 2.0)에 따라 처리하였다. 얻어진 원료는 다음으로 방법 C ("N"= 150, "Q"= 14)에 따라 처리하였다. 얻어진 원료는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc:n-헵탄 (5:95, 1:8 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제한 후, PHPLC로 분획화하여(rac)-(4aS,10aS)-7-벤질록시-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (백색 고체)를 얻었다. ES/MS m/z: 305.2 (pos., M+H);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30-7. 50 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.20 (dd, 1H), 2.90-3.10 (m, 3H), 2.45 (t, 1H), 2.35 (dd, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H).
단계2:(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-벤질록시-1-(3'-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. THF (5.0 mL)에 용해된 에논 (rac)-(4aS,lOaS)-7-벤질록시-4a,9,10,lOa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (50 mg)을 방법 E ("J"= 리튬2-thienylcyanocuprate (Aldrich, no. 32, 417-5, THF 내의 0.25M 용액), K"= 2.0, "N"= 3-메틸-1-부틸 마그네슘 브롬화물 (THF 내의 0.5M 용액), "0"= 2.0, "P"= 0, "Q"= 2)에 따라 처리하였다. 원료는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc: n-헵탄 (1:8) 용리액으로 이용하여 정제하고, PHPLC로 분획화하여 다음 단계(단계3)에서 이용되는 백색 분말인 23 mg의(rac)-(lS,4aS,lOaS)-7-벤질록시-l-(3'-메틸-부틸)-l,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 얻었다. ES/MS m/z: 377.2 (pos., M+H).
단계 3:(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1-(3'-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 기질(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-벤질록시-1-(3'-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (14 mg)을 방법 F ("J"= THF:HOAc [95:5], "K"= 4.0, "L"= 10 % Pd/C, "M"= 4, "N"= 2)에 따라 처리하였다. 원료는 PHPLC에 의해 정제하여(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1-(3'-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(백색 고체)를 얻었다. ES/MS m/z: 285.1 (neg., M-H);1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00(s, 1H), 7.00 (d, IH), 6.60 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 2.75-2.95 (m, 4H), 2.55 (dd, 1H), 2.40 (dt, 1H), 2.20 (t, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.05-1. 15 (m, 1H), 0. 85 (t, 6H).
실시예38:(rac)-(4aS,10aS)-3,3-(프로판-1,3-디일디머캅토)-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (E38)의 합성.
케톤(rac)-(4aS,1OaS)-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (18 mg)을 방법 G ("J"= 4, "K"= 1,3-프로판디티올, "L"= 2.0, "M"= 12)에 따라 처리하였다. 원료는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래핑에 의해 EtOAc:n-헵탄 (2:8, v:v)을 용리액으로 이용하여 정제하고,(rac)-(4aS,10aS)-3,3-프로판디일디머캅토-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌을 얻었다. ES/MS m/z: 307.3 (pos., M+H), 305.2 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.60-2.85 (m, 6H), 2.40 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.55-1.85 (m, 4H), 1.35-1.50 (m,3H), 1.20-1.30 (m, 1H).
실시예39:(rac)-(1S,4S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1-부틸-4,10a-디메틸 1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (E39).
단계1:(rac)-(4R,4aS,10aS)-7-벤질록시-4,10a-디메틸-4a,9,10,lOa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4S,4aS,lOaS)-7-벤질록시-4,lOa-디메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원. 실시예15의 THF (3.0 mL)에 용해된 에논(rac)-(4aS,10aS)-7-벤질록시-1Oa-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (101 mg)을 방법 E ("J"= 디이소프로필아민, "K"= 10, "L"= 2.0, "M"= THF, "N"= n-부틸 리튬[헥산 내의 1.6M 용액], "0"= 10, "P"= -78, "Q"= 1)에 따라 다음의 예외를 가지고 처리하였다. 메틸 아이오다인 (10 eq.)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 식히기 전에 다시 20시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 원료는 크로마토트론 상에서, EtOAc:n-헵탄 (1:8, v:v)을 용리액으로 이용하여 정제하고, 71 mg의(rac)-(4R,4aS,10aS)-7-벤질록시-4,10a-디메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4S,4aS,10aS)-7-벤질록시-4,1Oa-디메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원을 얻었다.
단계2:(rac)-(1S,4S,4aS,10aS)-7-벤질록시-1-부틸-4,10a-디메틸-1,4,4a, 9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. THF (2.0 mL)에 용해된 에논(rac)-(4R,4aS,lOaS)-7-벤질록시-4,1Oa-디메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4S,4aS,lOaS)-7-벤질록시-4,1Oa-디메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (25 mg)을 방법 E ("J"= CuCN, "K"= 2, "L"= 2.0, "M"= THF, "N"= n-부틸 리튬[헥산 내의 1.6M 용액], "O"= 4.0, "P"= -78, "Q"= 2)에 따라 다음의 예외를 가지고 처리하였다; CuCN 및 n-부틸 lithium을 0℃에서 혼합하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 원료는 PHPLC 상에서 정제하여 다음 단계(단계 3)에서 이용되는 18mg의(rac)-(1S,4S,4aS,10aS)-7-벤질록시-1-부틸-4,10a-디메틸-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(백색 분말)을 얻었다. ES/MS m/z: 379.0 (pos., M+H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7. 30-7.50 ( ,5H), 7.00 (d, lH), 6.75-6.85 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.60-2.75 (m, 5H), 2.45 (dd, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.0-1.5 (m, 9H), 0.90 (t, 3H), 0.75 (s, 3H).
단계3:(rac)-(1S,4S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1-부틸-4,10a-디메틸-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 기질로서, 전단계(단계2)로부터의(rac)-(1S,4S,4aS,10aS)-7-벤질록시-1-부틸-4,10a-디메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (12 mg)을 방법 F ("J"= THF:HOAc [95:5], "K"= 3.0, "L"= 5% Pd/C, "M"= 5, "N"= 24)에 따라 처리하였다. 원료는 PHPLC로 정제하여(rac)-(1S,4S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1-부틸-4,10a-디메틸-1,4,4a,9,10,l0a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 얻었다. ES/MS m/z (혼합물): 301.3 (pos., M+H), 299.2 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, lH), 6.65-6.75 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 2.60-2.75 (m, 5H), 2.45 (dd, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.0-1.5 (m, 9H), 0.90 (t, 3H), 0.70 (s, 3H).
실시예 40:(rac)-(4s,4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-4,10a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌 (E40)의 합성.
단계1:(rac)-(4S,4aS,10aS)-7-하이드록시-4,10a-디메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 기질로서, 실시예 39에서의(rac)-(4R,4aS,lOaS)-7-벤질록시-4,1Oa-디메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4S,4aS,1OaS)-7-벤질록시-4,10a-디메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (20 mg)의 혼합물을 방법 F ("J"= THF:HOAc [95:5], "K" =
4.0, "L"= 10% Pd/C, "M"= 7, "N"= 12)에 따라 처리하였다. 원료는 PHPLC로 정제하여(rac)-(4S,4aS,10aS)-7-하이드록시-4,10a-디메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 얻었다. ES/MS m/z (혼합물): 245.2 (pos., M+H), 243.1 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, lH), 6.65-6.75 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 2.65-2.08 (m, 3H), 2.40-2.55 (m, 3H), 1.55-1.90 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 0.60 (s, 3H).
단계2:(rac)-(4s,4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-4,10a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌. 케톤(rac)-(4s,4aS,10aS)-7-하이드록시-4,lOa-디메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (9.4 mg)을 방법 G ("J"= 5.0, "K"= 1,2-에탄디티올, "L"= 2.0, "M"= 12)에 따라 처리하였다. 원료를 PHPLC로 정제하여(rac)-(4s,4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-4,10a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌을 유리로서 얻었다. ES/MS m/z: 321.1 (pos., M+H), 319.0 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CD30D) δ 7.00 (d, 1H), 6.60-6.70 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.70(dt, 1H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.10- 2.25 (m, 3H), 1.45-1.85 (m, 4H), 1.35 (d, 3H), 0.35 (s, 3H).
실시예41:(rac)-(4S,4aS,10aS)-7-하이드록시l-4-벤질-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (E41a) 및(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-4,4-디벤질-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (E41b).
단계1:(rac)-(4s,4aS,10aS)-7-벤질록시-4-벤질-10a-메틸-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 및(rac)-(4aS,10aS)-7-벤질록시-4,4-디벤질-1Oa-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. THF (3.0 mL)에 용해된 에논(rac)-(4aS,1OaS)-7-벤질록시-10a-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원 (50 mg)을 방법 E ("J" = 디이소프로필아민, "K"= 10, "L"= 2.0, "M"= THF, "N"= n-부틸 리튬[헥산 내의 1.6M 용액], "O"= 10, "P"=-78, "Q"= 0.1)에 따라 다음의 예외를 가지고 처리하였다. 벤질 브롬화물 (1 eq.)을 반응 혼합물에 첨가하고, 식히기 전에 다시 14시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 원료를 PHPLC로 정제하여 12 mg의(rac)-(4S,4aS,1OaS)-7-벤질록시-4-벤질-l0a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. ES/MS m/z: 409.3 (pos., M+H); 및 23 mg의(rac)-(4aS,10aS)-7-벤질록시-4,4-디벤질-10a-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. ES/MS m/z: 499.6 (pos., M+H);을 얻었다.
단계2:(rac)-(4S,4aS,10aS)-7-하이드록시-4-벤질-10a-메틸-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 기질로서,(rac)-(4S,4aS,lOaS)-7-벤질록시-4-벤질-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (8 mg)을 방법 F ("J"= THF:HOAc [95:5], "K"= 3.0, "L"= 10% Pd/C, "M"= 4, "N"= 12)에 따라 처리하였다. 원료는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해, EtOAc:n-헵탄 (1:8, 2:8, v:v, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제하고,(rac)-(4s,4aS,10aS)-7-하이드록시-4-벤질-10a-메틸-1,4,4a,9,10,l0a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 얻었다. ES/MS m/z (혼합물): 321.1 (pos., M+H), 319.0 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.25 (m, 5H), 7.00 (d, lH), 6.60-6. 70 (m, 2H), 2.95-3.30 (m, 3H), 2.70 (d, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.60-1.85 (m, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H), 0.60 (s, 3H).
단계3:(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-4,4-디벤질-10a-메틸-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원. 기질로서,(rac)-(4aS,10aS)-7-벤질록시-4,4-디벤질-1Oa-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (17 mg)을 방법 F ("J"= THF:HOAc [95:5], "K"= 3.0, "L"= 10% Pd/C, "M"= 5, "N"= 24)에 따라 처리하였다. 원료는 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해, EtOAc:n-헵탄 (1:8, 2:8, v:v, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제하고, 13 mg의(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-4,4-디벤질-10a-메틸-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원을 얻었다.1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.85 (8, 1H), 7.15-7.30 (u, 5H), 7.00-7.05 (m, 3H), 6.80-6.90 (m, 3H), 6.65 (d, lH), 3.45 (dd, 2H), 2.95-3.10 (m, 4H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.00 (s, 3H).
실시예 42:(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-3,3-메틸렌-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (E42)의 합성.
(rac)-(4aS,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-3,3-메틸렌-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌.n-BuLi (헥산 내의 1.6 M 용액 2.0 mL, 3.15 mmol)을 -78℃에서 잘 교반된 THF (80 mL) 내의 메틸트리페닐포스포늄 브롬화물 (1.13 g, 3.15 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 냉각 베쓰를 제거하고 결과물인 혼합물을 실온으로 올라가도록 하였다. 결과물인 노란색 용액을 0℃로 냉각하고 THF (5 mL)내의(rac)-(4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (145 mg, 0.63 mmol) 용액을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 뒤 포화된 수용성 NH4Cl (10 mL)과 물(10 mL)로 식혔다. 유기층을 분리하였고 수용층은 추가적으로 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 혼합성의 유기 용액은 함수로 세척하고, 무수 Na2S04로 건조하고 증발시켰다. 원료는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 Et20:아이소-헥산 (1:4)을 용리액으로 이용하여 정제하고(rac)-(4aS,l0aS)-7-하이드록시-lOa-메틸-3,3-메틸렌-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (132 mg)을 백색 오일로 얻었다. ES-MS m/z: 229.3 (pos., M+H), 227.2 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.50 (bs, 1H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.50-1.95 (m, 4H); 1.70-1.45 (m, 3H), 1.40-1.15 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
실시예 43:(rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로페난트렌 (E43)의 합성.
(rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌. Me3Al (헥산 내의 2.0 M 용액 0.24 mL)을 실온에서 잘 교반된 아이소-헥산 (10 mL) 내의(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-3,3-메틸렌-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로페난트렌 (50mg, 0.219 mmol) 및 CH2I2(63 mg, 0.263 mmol) 용액에 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 뒤 1M수용성 HCl (20 mL)로 식혔다. 원료는 Et20 (3 x 15 mL)로 추출하였고, 혼합성의 추출물은 함수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조하여 증발시켰다. 원료는 PHPLC로 정제하여(rac)-(4aS,1OaS)-3,3-에탄디일-7-하이드록시-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로페난트렌 (20 mg)을 백색 오일로서 얻었다. ES-MS m/z: 259.9 (pos., M+NH4 +), 241.0 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 6. 92 (d, 1H), 6.65-6.50 (m, 2H), 4.60 (bs, 1H), 2. 95-2.70 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H); 2.10 (dddd, 1H), 1.80 (ddd, 1H), 1. 70-1.35 (m,4H), 1.25 (ddd, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.45-0.29 (m, 2H), 0.29-0. 15 (m, 2H).
실시예44:(rac)-(3R,4aS,10aS)-1',2',3',4'-테트라클로로-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,6'-시클로헥산]-1',3'-디엔 (E44)의 합성.
(rac)-(3R,4aS,1OaS)-1',2',3',4'-테트라클로로-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,6'-시클로헥산]-1',3'-디엔. 디틀로로에탄 (20 mL) 내의(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-3,3-메틸렌-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌 (75mg, 0.33mmol) 및 테트라클로로티오펜-1,1-dioxide (167 mg, 0.66 mmol) 용액을 100℃에서 이틀 동안 환류하였다. 테트라클로로티오펜-1,1-dioxide (419 mg, 1.65 mmol)의 추가량을 첨가하고 반응 혼합물을 2일 동안 더 환류하였다. 용매는 증발시키고 잔기는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 Et20:아이소-헥산 (1:3)을 용리액으로 이용하여 정제하고 90 mg의 원료(~70% 순도)를 얻었다. 후속 PHPLC 분리에 의해 54 mg의 보다 높은 순도(~80%)의 원료를 얻었다. 더 정제하기 위하여 하이드록시기를 t-부틸디메틸실릴록시 모이어티로 다음의 과정에 따라 전환하였다. CH2Cl2(10 mL) 내의 원료(rac)-(3R,4aS,lOaS)-1',2',3',4'-테트라클로로-7-하이드록시-lOa-메틸-l,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,6'-시클로헥산]-1',3'-디엔 (54 mg, ~0.13 mmol),t-부틸디메틸실릴클로라이드 (TBDMS) (196 mg, 1.30 mmol) 및 Et3N (132 mg, 1.30 mmol) 용액을 40℃에서 밤새 교반한 뒤, 용매는 증발시키고 잔기는 짧은 실리카 겔 컬럼에 의해 Et2O:아이소-헥산 (1:1)을 용리액으로 이용하여 정제하였다. 원료 TBDMS-보호된 화합물을 PHPLC을 이용하여 정제하고 31 mg의 순수한 생성물을 얻었다. 이 화합물의 9 mg는 THF (10 mL) 내의 테트라부틸암모늄 플루오르화물 (TBAF) (52 mg, 0.20 mmol)을 이용하여 보호기를 제거하였다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 후 용매는 증발시키고 물 (5 mL)을 잔기에 첨가하여 생성물은 CH2Cl2(4 x 5 mL)로 추출하였다. 용매를 증발시켜 순수한(rac)-(3R,4aS,10aS)-1',2',3',4'-테트라클로로-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,6'-시클로헥산]-1',3'-디엔 (7 mg)을 백색 오일로서 얻었다. ES-MS m/z: 417.2 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, 1H), 6.64-6.55 (m, 2H), 4.62 (bs, 1H), 2.98-2.73 (m, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.52 (dd, 1H) ; 2.20-2.03 (m, 2H), 1.84 (dd, 1H), 1. 70-1.35(m, 5H), 0.73 (s, 3H).
실시예 45:(rac)-(3s,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-3-[1-(페닐티오)시클로프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (E45).
(rac)-(3rS,4aS,lOaS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-3-[l-(페닐티오)시클로프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌.n-BuLi (헥산 내의 1.6 M 용액 2.36 mL, 3.78 mmol)을 THF (15 mL) 내의 시클로프로필페닐황화물 (379 mg, 2.52 mmol) 용액에 0℃로 냉각하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 이르도록 따듯하게 한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액은 0℃로 냉각하였고 THF (5 mL) 내의 케톤(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (145 mg, 0.63 mmol) 용액을 첨가하였다. 결과물인 혼합물은 실온에서 밤새 교반한 뒤 물 (5 mL)과 포화된 수용성 NH4Cl (1 mL)로 식혔다.
유기층을 분리하고 수용층은 추가로 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 혼합성의 유기 용액은 함수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 증발하였다. 원료는 PHPLC에 의해 정제하여(rac)-(3s,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-3-[1- (페닐티오)시클로프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (100 mg)을 엷은 노란색 오일로 얻었다.1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.43 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.14 (tt, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.59-6.52 (m, 2H), 4.70 (bs, 1H), 2.90-2.67 (m, 3H), 2.20 (ddd, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H); 1.68-1.48 (m, 5H), 1.42-1.24 (m, 3H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.64 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 153.17, 137.96, 137.49, 131.53, 128.62(2C), 128.41(2C), 125.60(2C), 115.24, 112.43, 74.44, 39.57, 37.62, 36.17, 35.71, 33.97, 32.08, 29.55, 26.21, 14.59, 13.58, 13.32.
실시예 46:(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄]-1'-원 (E46a) 및(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로-[페난트렌-3,2'-시클로부탄l-1'-원 (E46b)의 합성.
(rac)-(3s,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로-[페난트렌-3,2'-시클로부탄]-1'-원 및(rac)-(3R,4aS,1OaS)-7-하이드록시-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄]-1'-원. 톨루엔 (20 mL) 내의(rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-3-[1-(페닐티오)시클로프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (80 mg, 0.21 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 일수화물 (200 mg, 1.05 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 결과물인 혼합물은 포화된 수용성 NaHCO3(10 mL)로 식히고, 유기층을 분리하고 용매를 증발시켰다. 잔기는 PHPLC로 정제하여 두 개의 부분입체이성질체,(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄]-1'-원 (32 mg) 및(rac)-(3R,4aS,l0aS)-7-하이드록시-l0a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄]-l'-원 (10 mg)을 백색 오일로서 얻었다.(rac)-(3S,4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'시클로부탄]-1'-원: ES-MS m/z: 288.2 (pos., M+NH4 +), 268.8 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 6.95 (d, 1H), 6.65-6.50 (m, 2H), 5.26 (bs, 1H), 3.07 (t, 2H), 2.92-2.68 (m, 2H), 2.44 (d, 1H), 2.25 (ddd, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.66-1.45 (m, 5H), 1.34 (ddd, 1H), 0.68 (s, 3H).(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄]-1'-원: ES-MS m/z : 288.2 (pos., M+NH4 +), 270.2 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, 1H), 6.64-6.46 (m, 2H), 4.84 (bs, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.90-2.68 (m, 2H), 2.43 (dd, 1H), 1.97-1.35 (m, lOH), 0.68 (s, 3H).
실시예 47:(rac)-(3S,4aS,10aS)-1',1'-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄] (E47)의 합성.
(rac)-(3S,4aS,10aS)-1',1'-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄]. 반응은 28.0 mg (0.10 mmol)의(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄]-1'-원 상에서, 방법 G ("J"= 10, "K"= 1,2-에탄디티올, "L"= 2, "M"= 18)에 따라, 3 eq.의 BF3ㆍOEt2복합체를 이용하여 수행하였다. 원료는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 Et20:아이소-헥산 (1:1)을 용리액으로 이용하여 정제하고,(rac)-(3S,4aS,10aS)-1',1'-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로 [페난트렌-3,2'-시클로부탄] (31 mg)을 백색 오일로 얻었다. ES-MS m/z: 347.2 (pos., M+H), 391.0 (neg., M+HCOOH-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7. 12 (d, lH), 6.62 (dd, 1H), 6. 55 (d, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.60-2.46 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 4H), 1.62-1.24 (m, 5H), 0.69 (s, 3H).
실시예48:(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로 [페난트렌-3,1'-시클로부탄] (E48)의 합성.
(rac)-(4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로 [페난트렌-3,1'-시클로부탄]. 반응은 24.0 mg (0.070 mmol)의(rac)-(3S,4aS,1OaS)-l',l'-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-l0a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄] 상에서, 방법 J ("J"= 100, "K"= 15, "L"= 20, "M"= 0, "N"= 24)에 따라 80℃에서 수행하여(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,1'-시클로부탄] (18 mg)을 백색 오일로서 얻었다. ES-MS m/z: 257.2 (pos., M+H), 255.1 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.08 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.40 (bs, 1H), 2.94-2.67 (m, 2H), 2.33 (dd, 1H), 2.20 (ddd, 1H), 1.98-1.18 (m, 13H), 0.67 (s, 3H).
실시예49:(rac)-(4aS,10aS)-3-(1-시클로펜텐-1-일)-7-하이드록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌 (E49)의 합성.
단계1:(rac)-(4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-3-[1-(페닐설포닐)시클로펜틸]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (부분입체이성질체의 혼합물).n-BuLi (헥산 내의 1.6 M 용액 1.60 mL, 2.40 mmol)을 THF (15 mL) 내의 시클로펜틸페닐설폭시드(466 mg, 2.40 mmol) 용액에 -70℃로 냉각하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 이르도록 따듯하게 한 후에 0℃로 냉각하였다. THF (5 mL) 내의(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (110 mg, 0.478 mmol) 용액을 첨가하였고 결과물인 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 결과물인 혼합물은 포화된 수용성 NH4Cl(10 mL)로 물(10 mL)과 함께 식혔다. 유기층은 분리하고 수용층은 추가로 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 혼합성의 유기 용액은 함수로 세척하고 무수 Na2S04로 건조, 증발하였다. 생성물인,(rac)-(4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-3-[1-(페닐설피닐)시클로펜틸]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌의 부분입체이성질체의 혼합물을, 다음 단계에서 정제나 분리 없이 이용하였다.
단계2.(rac)-(4aS,l0aS)-3-(1-시클로펜텐-1-일)-7-하이드록시-l0a-메틸-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로페난트렌. TiCl4(1.43 mmol, 271 mg)을 THF (25 mL) 내의 Zn 분말 (2.87 mmol, 188 mg) 및(rac)-(4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-l0a-메틸-3-[1-(페닐설피닐)시클로펜틸]-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌(전 단계의 부분입체이성질체의 혼합물, 약 0.48 mmol)의 잘 교반된 혼합물에 0℃로 냉각하면서 첨가하였다. 결과물인 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반한 후 포화된 수용성 NaHC03(10 mL)로 식혔다. 유기층은 분리하고 수용층은 추가로 Et20 (3x15mL)로 추출하였다. 혼합성의 유기 용액은 함수로 세척하고 무수 Na2S04로 건조, 증발하였다. 잔기는 PHPLC으로 정제하여(rac)-(4aS,10aS)-3-(1-시클로펜텐-1-일)-7-하이드록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌 (20 mg)을 엷은 노란색 오일로 얻었다. ES-MS m/z : 281.2 (pos., M+H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.68 (dd, 1H), 4.55 (bs, 1H), 3.33-2.81 (m, 2H), 2.86-2.60 (m, 2H), 2.55-2.38 (m, 4H), 2.14-1.84 (m, 5H), 1.72-1.50 (2H), 0.75 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 153. 15, 144.35, 137.87, 132.85, 131.85, 127.26, 123.92, 123.05, 115.08, 112.93, 41.65, 40.78, 37.11, 33.06, 32.22, 30.97, 28.43, 26.31, 23.08, 16.19.
실시예50:(rac)-(3s,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란] (E50a) 및 (rac)-(3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-32'-퓨란](E50b)의 합성.
단계1:(rac)-(4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-1Oa-메틸-3-[3-(페닐메톡시)프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌(부분입체이성질체의 혼합물). THF (20 mL) 내의 Mg 가루 (114 mg, 4.70 mmol) 및 벤질 3-브로모프로필 에테르 (538 mg, 2.35 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. THF (5 mL) 내의(rac)-(4aS,l0aS)-7-하이드록시-l0a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (108 mg, 0.47 mmol) 용액을 결과물인 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물은 실온에서 밤새 교반한 후 포화된 수용성 NH4Cl (10 mL)과 물 (10 mL)로 식혔다. 유기층은 분리하고 수용층은 추가로 Et0Ac (3x15 mL)로 추출하였다. 혼합성의 유기 용액은 함수로 세척하고 무수 Na2S04로 건조, 증발하였다. 생성물인(rac)-(4aS,lOaS)-3,7-디하이드록시-1Oa-메틸-3-[3-(페닐메톡시)프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌의 부분입체이성질체의 혼합물을, 다음 단계에서 정제나 분리 없이 이용하였다.
단계2:(rac)-(4aS,l0aS)-3,7-디하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌 (부분입체이성질체의 혼합물). 전 단계로부터의(rac)-(4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-3-[3-(페닐메톡시)프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (약 0.47 mmol)의 부분입체이성질체의 혼합물을 방법 F ("J"= THF, "K" = 20, "L" = 10% Pd/C (wet, 물의 50%), "M"= 140, "N"= 72)에 따라 처리하여 다음 단계에서 정제나 분리 없이 이용되는 부분입체이성질체의 혼합물인(rac)-(4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌을 얻었다.
단계3:(rac)-(3s,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-3-[3-[(4-메틸페닐)설포닐록시]프로필] -1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 및(rac)-(3R,4aS,lOaS)-3,7-디하이드록시-3-[3-[(4-메틸페닐)설포닐록시]프로필]-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌. CH2C12(25 mL) 내의 전 단계에서의(rac)-(4aS,1OaS)-3,7-디하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로페난트렌(약 0.47 mmol)의 부분입체이성질체, 4-메틸페닐술포닐 염화물 (448 mg, 2.35 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (57 mg, 0.47 mmol) 및 피리딘 (372 mg, 4.70 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 결과물인 혼합물을 CHCl3(50 mL)로 희석하고 계속하여 포화된 수용성 NaHCO3(2x15 mL), 1M수용성 HCl (2x15 mL), 물 (10 mL)로 세척하고 다음 다시 포화된 수용성 NaHCO3(15 mL)으로 세척하였다. 결과물인 용액은 무수 Na2S04로 건조하고 용매는 증발시켰다. 잔기는 PHPLC를 이용하여 분리하고 순수한(rac)-(3S,4aS,lOaS)-3,7-디하이드록시-3-[3-[(4-메틸페닐)설포닐록시]프로필]-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (53 mg) 및(rac)-(3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-3-[3-[(4-메틸페닐)설포닐록시]프로필]-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (65 mg)을 백색 오일로서 얻었다.(rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-3-[3-[(4-메틸페닐)설포닐록시]프로필]-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌: ES-MS m/z: 444.4 (pos., M+H), 485.2 (neg., M+HCOOH-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.87 (t, 2H), 2.90-2.66 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (dd, 1H), 2.07 (ddd, 1H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.88-1.42 (m, 7H), 1.35-1.17 (m, 2H), 0.70 (s, 3H).(rac)-(3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-3-[3-(4-메틸페닐)설포닐록시]프로필]-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌: ES-MS m/z: 444.4 (pos., M+H),
485.2 (neg., M+HCOOH-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7. 67 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 3.81 (t, 2H), 2.86-2.64 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.11 (dd, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.78-1.46 (m, 9H), 1.44-1.29 (m, 2H), 0.64 (s, 3H).
단계4:(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란]. 터트-부톡시드칼륨 (t-BuOK) (67 mg, 0.595 mmol)을 THF (20 mL) 내의(rac)-(3s,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-3-[3-(4-메틸페닐-설포닐록시)프로필]-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로페난트렌 (53 mg, 0.119 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 포화된 수용성의 NH4Cl (10 mL)과 물(10 mL)로 식혔다. 유기층은 분리하고 수용층은 추가로 Et20 (3x15 mL)로 추출하였다. 혼합성의 유기 용액은 함수로 세척하고 무수 Na2S04로 건조, 증발하였다. 생성물은 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 Et20:아이소-헥산 (1:1)을 용리액으로 이용하여 정제하고(rac)-(3S,4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란] (26 mg)을 백색 고체로서 얻었다. ES-MS m/z: 273.2 (pos., M+H);1H NMR (270 MHz,CDCl3) δ 7.00 (d, 1H), 6.68-6.50 (m, 2H), 5.76 (bs, 1H), 3.92 (t, 2H), 2.94-2.68 (m, 2H), 2. 37 (dd, 1H), 2.23 (ddd, 1H), 2.06-1.42 (m, 9H), 1. 35-1. 17 (m, 2H), 0.72 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 153.65, 137.61, 131.03, 125.66, 115.31, 112.58, 84.63, 66.47, 43.06, 38.53, 37.88, 36.15, 34.89, 32.80, 32.36, 26.34, 26.00, 15.14.
단계5:(rac)-(3R,4aS,l0aS)-7-하이드록시-l0a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란].
(rac)-(3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-3-[3-[(4-메틸페닐)설포닐록시]프로필]-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로페난트렌 (65 mg, 0.146 mmol)을 단계 4에서 기재된 바와 같이 처리하여(rac)-(3R,4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란] (37 mg)을 백색 고체로서 얻었다. ES-MS m/z : 273.4 (pos., M+H), 271.4 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, 1H), 6.65-6.47 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.87 (td, 2H), 2.90-2.64 (m, 2H), 2.19 (dd, 1H), 2.06-1.24 (m, 11H), 0.68 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 153.27, 137.94, 131.75, 125.57, 115.27, 112.37, 84.41, 66.73, 40.52, 38.81, 37.81, 36.71, 35.22, 32.00, 31.94, 26.25, 25.27, 14.89.
실시예51:(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a,3',4',5',6'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-2H-피란] (E5la) 및(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a,3',4',5',6'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-2H-피란] (E51b)의 합성.
단계1:(rac)-(3S,4aS,lOaS)-3,7-디하이드록시-3-(4-하이드록시부틸)-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌 및(rac)-(3R,4aS,1OaS)-3,7-디하이드록시-3-(4-하이드록시부틸)-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌. 벤질 4-브로모부틸 에테르 (571 mg, 2.35 mmol)을 잘 교반된 THF (20 mL) 내의 Rieke® Mg (114 mg, 4.70 mmol) 현탁액에 실온에서 첨가하였고 결과물인 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 내의(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,l0a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원 (108 mg, 0.47 mmol)을 실온에서 혼합물에 첨가하고 결과물인 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수용성의 NH4Cl (10mL)과 물 (10 mL)로 식혔다. 유기층은 분리하고 수용층은 추가로 Et0Ac (3x15 mL)로 추출하였다. 혼합성의 유기 용액은 함수로 세척하고 무수 Na2S04로 건조, 증발하였다. 잔기는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 Et20:MeOH (97:3)을 용리액으로 이용하여 정제하고(rac)-(3S,4aS,1OaS)-3,7-디하이드록시-3-(4-하이드록시부틸)-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (49 mg) 및(rac)-(3R,4aS,1OaS)-3,7-디하이드록시-3-(4-하이드록시부틸)-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌 (76 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
단계2:(rac)-(3S,4aS,1OaS)-3,7-디하이드록시-1Oa-메틸-3-[4-[(4-메틸페닐)-설포닐록시]부틸]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌.(rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-3-(4-하이드록시부틸)-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (49 mg, 0.161 mmol)을 실시예 50, 단계3에 기재된 과정으로 처리하여 다음 단계에서 정제나 분리 없이 이용되는(rac)-(3S,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-3-[4-[(4-메틸페닐)설포닐록시]l-부틸]-lOa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌을 얻었다.
단계3:(rac)-(3S,4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a,3',4',5',6'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-2H-피란]. 전 단계에서의 원료 (rac)-(3S,4aS,lOaS)-3,7-디하이드록시-lOa-메틸-3-[4-[(4-메틸페닐)설포닐록시]부틸]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (약 0.16 mmol)을 실시예 50, 단계4에서 기재된 과정에 따라 처리하여(rac)-(3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,,10,10a,3',4',5',6'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-2H-피란] (31 mg)을 백색 오일로 얻었다. ES-MS m/z: 287.2 (pos., M+H), 285.0 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, 1H), 6.67-6.55 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.90-3.71 (m, 2H), 2.95-2.69 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 1.98 (dd, 1H), 1.82-1.20 (m, 12H), 0.72 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 153.59, 137.76, 131.20, 125.57, 115.32, 112.57, 74.62, 61.25, 41.02, 37.89, 37.06, 34.88, 33.02, 31.70, 30.17, 26.33, 26.25, 19.02, 15.31.
단계4:(rac)-(3R,4aS,lOaS)-3,7-디하이드록시-1Oa-메틸-3-[4-[(4-메틸페닐)설포닐록시]부틸]-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌.(rac)-(3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-3-(4-하이드록시부틸)-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (76 mg, 0.25 mmol)을 실시예 50, 단계 3에 따라 처리하여 다음 단계에서 정제 없이 이용되는(rac)-(3R,4aS,lOaS)-3,7-디하이드록시-3-[4-[(4-메틸페닐)설포닐록시]-1-부틸]-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌을 얻었다.
단계5:(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a,3',4',5',6'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-2H-피란]. 전 단계 원료(rac)-(3R,4aS,lOaS)-3,7-lOa-메틸-3-[4-[(4-메틸페닐)설포닐록시]부틸]-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌 (약 0.25 mmol)을 실시예 50, 단계 4에 기재된 과정에 따라 처리하여(rac)-(3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a,3',4',5',6'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-2H-피란] (56 mg)을 백색 오일로서 얻었다. ES-MS m/z: 287.2 (pos., M+H), 285.2 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.02 (d, 1H), 6.63-6.52 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 3.66 (dd, 2H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.50 (ddd, 1H), 1.93 (ddd, 1H), 1.78-1.34 (m, 10H), 1.26 (ddd, 1H), 1.14 (dd, 1H), 0.67 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 153.24, 138.07, 131.85, 125.52, 115.29, 112.39, 72.58, 60.56, 38.61, 37.89,37.59, 35.08, 32.63, 32.52, 29.65, 26.30, 26.14, 19.00, 15.08.
실시예 52:(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란] (E52)의 합성.
단계1:(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-3-[3-(페닐메톡시)프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌.(rac)-(1s,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로페난트렌-3-원 (83 mg, 0.277 mmol)을 실시예 50, 단계 1에 기재된 과정에 따라 처리하되, 다만 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 원료는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 Et20:아이소-헥산 (1:1)을 용리액으로 이용하여 정제하고 유일한 부분입체이성질체,(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-3-[3-(페닐메톡시)프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (119 mg)을 백색 오일로 얻었다.
단계2:(rac)-(lS,3R,4aS,1OaS)-3,7-디하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)-lOa-메틸-l-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌.
(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-3[3-(페닐메톡시)프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (119 mg, 0.264 mmol)을 방법 F ("J"= THF, "K"= 20, "L"= 10% Pd/C (wet, 물의 50%), "M"= 140, "N"= 72)에 따라 처리하여,(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시3-(3-하이드록시프로필)-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌 (95 mg)을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR (270 MHz, CD3COCD3) δ 7.93 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.83 (ddd, 1H), 2.71 (ddd, 1H), 2.20 (ddd, 1H), 2.00-1.25 (m, 15H), 1.17-1.05 (m, 1H), 0.89 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 0.80 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 155.47, 138.16, 131.85, 127.27, 115.76, 113.58, 79.10, 72.45, 63.34, 45.35, 43.30, 39.27, 38.16, 35.94, 34.92, 34.86, 34.23, 29.09, 27.50, 27.46, 23.51, 22.69, 18.44.
단계3.(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-10-메틸-1-(3-메틸부틸)-3-[3-[(4-메틸페닐)설포닐록시]프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌.(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)-10a-메틸-1-(3-=메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (47 mg, 0.13 mmol)을 실시예 50, 단계 3에 기재된 과정에 따라 처리하여 다음 단계에서 정제 없이 이용되는(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-lOa-메틸-1-(3-메틸부틸)-3-[3-[(4-메틸페닐)설포닐록시]프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌을 얻었다.
단계4:(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란]. 전 단계로부터의(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-3-[3-[(4-메틸페닐)설포닐록시]프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌 (약 0.13 mmol)을 실시예 13, 단계 4에 기재된 과정에 따라 처리하여(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란] (34 mg)을 백색 오일로 얻었다. ES-MS m/z : 343. 4 (pos., M+H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.95-3.76(m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 2.92-2.63 (m, 2H), 2.19 (ddd, 1H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.82-1.63 (m, 5H), 1.58-1.21 (m, 6H), 1.26-1.10 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 0.81 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 152.91, 137.97, 132.44, 126.85, 115.04, 112.63, 82.81, 67.13, 44.78, 40.00, 38.60, 36.76, 35.54, 34.89, 33.86, 32.80, 28.38, 26.96, 25.69, 25.18, 23.30, 22.34, 18.15.
실시예 53:(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3, 1'-시클로부탄](E53).
단계1:(rac)-(1S,3R,4aS,1OaS)-3,7-디하이드록시-1Oa-메틸-1-(3-메틸부틸)-3-[1-(페닐티오)시클로프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌.(rac)-(lS,4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-l-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로페난트렌-3-원 (34 mg, 0.112 mmol)을 실시예 45에 기재된 방법에 따라 기재하여 유일한 부분입체이성질체,(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-3-[1-(페닐티오)시클로프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌 (27 mg)을 백색 오일로서 얻었다.1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.42 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.15 (tt, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.56 (d, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.83 (ddd, 1H), 2.70 (ddd, 1H), 2.12 (ddd, 1H), 2.00-1.00 (m, 15H), 0.88 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 0.77 (s, 3H).
단계2:(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로스피로페난트렌-3,2'-시클로부탄]-1'-원 (부분입체이성질체의 혼합물).(rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-3-[1-(페닐티오)시클로프로필]-l,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌을 실시예 45에 기재된 방법에 따라 처리하여 다음 단계에서 정제 없이 이용되는(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄]-1'-원의 부분입체이성질체의 혼합물을 얻었다.
단계3.(rac)-(1S,4aS,10aS)-1',1'-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄] (부분입체이성질체의 혼합물). 전 단계로부터의(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄]-1'-원 (약 0.05 mmol)을 방법 G ("J"= 10, "K"= 1,2-에탄디티올, "L"= 2, "M"= 18)에 따라, 3 eq.의 BF3ㆍOEt2복합체를 이용하여 처리하였다. 원료는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 Et20:아이소-헥산 (1:1)을 용리액으로 이용하여 정제하고 부분입체이성질체의 혼합물인(rac)-(1S,4aS,1OaS)-l',1'-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1- (3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄] (17 mg)을 백색 오일로 얻었다.
단계4:(rac)-(1S,4aS,lOaS)-7-하이드록시-l0a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,lOa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,1'-시클로부탄].(rac)- (1S,4aS,l0aS)-1',1'-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄] (17 mg, 0.041 mmol)을 방법 J ("J"= 100, "K"= 15, "L"= 20, "M"= 0, "N"= 24)에 따라 80℃에서 처리하고, 이 원료를 PHPLC로 정제하여(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,1'-시클로부탄] (5.4 mg)을 백색 오일로서 얻었다. ES-MS m/z: 327.4 (pos., M+H), 325.3 (neg., M-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.48 (bs, 1H), 2.86 (ddd, 1H), 2.71 (ddd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.43 (ddd, 1H), 2.10-1.16 (m, 17H), 0.89 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.80 (s, 3H).
실시예54:(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌 (E54a) 및 (rac)-(1S,3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9.10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란] (E54b)의 합성.
(rac)-(1S,4aS,1OaS)-7-하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)-lOa-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로페난트렌 및 (rac)-(1S,3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로 [페난트렌-3,2'-퓨란]. 톨루엔 (20 mL) 내의 (rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-3,7-디하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌 (47 mg, 0.13 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 일수화물 (2.5 mg, 0.013 mmol)을 100℃에서 밤새 교반하였다. 결과물인 혼합물은 포화된 수용성의 NaHCO3(10 mL)로 식히고, 유기층은 분리하고 용매는 증발시켰다. 잔기는 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 Et20:아이소-헥산 (1:1)을 용리액으로 이용하여 정제하고 순수한(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로페난트렌 (18mg) 및(rac)-(1S,3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-l-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란] (5.3 mg)을 백색 오일로서 얻었다.(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로페난트렌: ES-MS m/z : 343.4 (pos., M+H), 387.4 (neg., M+HCOOH-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.10 (bs, 1H), 3.68 (t, 2H), 2.94-2.61 (m, 3H), 2.54 (dd, 1H), 2.13 (t, 2H), 1.88-1.04 (m, 11H), 0.88 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 0.77 (s, 3H).(rac)-(1S,3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-l-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란]: ES-MS m/z : 343.4 (pos., M+H), 387.4 (neg., M+HCOOH-H);1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.75(s, 1H), 3.94-3.74 (m, 2H), 2.94-2.66 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H), 2.19-1.60 (m, 8H), 1.60-1.06 (m, 8H), 0.89 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.85 (s, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 153.27, 137.95, 131.78, 126.83, 115.23, 112.83, 82.62, 65.55, 44.87, 38.46, 37.70, 36.69, 36.49, 35.21, 34.53, 33.87, 28.48, 27.06, 26.63, 25.52, 23.24, 22.33, 18.49.
실시예 55:(rac)-(4aR,lOaR)-l0a-부틸-7-하이드록시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원 (E55).
단계 1:(rac)-(4aR,l0aR)-l0a-부틸-7-메톡시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,l0a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원: 반응은 디에틸에테르 (3 mL) 내에 용해된 200 mg (0.83 mmol)의(rac)-7-메톡시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 상에서 방법 P에 따라 CuI를 CuCN에 이용한다는 점을 제외하고 다음의 조건을 이용하였다; CuI (1.2 eq., 10 mL 디에틸에테르 내의 현탁액), 알킬 리튬(n-BuLi [헥산 내의 1.6M 용액], 2.2 eq.), 반응 시간 및 온도 (-78℃에서 30분간, 식히기는 -40℃에서). 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄 (3:7, v:v)을 용리액으로이용하여 분획화하였다. 크로마토트론 상에서 첫 번째로 수집된 분획은 PHPLC을 이용하고 더 정제하여(rac)-(4aR,1OaR)-l0a-부틸-7-메톡시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-lH-페난트렌-2-원을 누런빛을 띠는 오일로서 얻었다. ES-MS m/z: 301.3 (pos., M+H);1H NMR (CDCl3) δ 7.25 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.70-2.75 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 5H), 1.90-2.05 (m, 1H), 1.65-1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.20-1.40 (m, 6H), 0.90 (t, 3H).
단계 2: (rac)-(4aR,l0aR)-10a-부틸-7-하이드록시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원 (E55): 반응은 1.0 mL DCM 내에 용해된 11.9 mg의(rac)-(4aR,lOaR)-1Oa-부틸-7-메톡시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원 상에서 3. 5 eq.의 BBr3를 이용하여 16시간 동안 방법 0에 따라 수행하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄 (3:7, v:v)을 용리액으로 이용하여 정제하고 E55를 누런빛을 띠는 오일로서 얻었다. ES-MS m/z: 287.2 (pos., M+H), 285.1 (neg., M-H);1H NMR (DMSO) δ 7.20 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 1.50-2.20 (m, 10H), 1.20-1.40 (m, 4H), 0.95 (t, 3H).
실시예56: (rac)-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E56)의 합성.
반응은 3.0 mL DCM 내에 용해된 50 mg의(rac)-7-메톡시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원상에서 2.5 eq.의 BBr3을 이용하여 4시간 동안 방법 0에 따라 수행하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄 (4:6, v:v)을 용리액으로 이용하여 정제하고 E56을 누런빛을 띠는 고체로 얻었다. GC-MS m/z: 228.5 (M), 213.4 (M-CH3)lHNMR (CD30D) δ 7.15 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.35-2.90 (m, 7H), 1.95-2.00 (m, 1H), 1.55 (s, 3H);13C NMR (CD30D) δ 201.15, 173.43, 155.44, 135.99, 134.93, 127.17, 123.15, 114.23, 114.07, 38.41, 36.69, 33.99, 30.64, 30.53, 26.32.
실시예 57:(rac)-4b-메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol (E57)의 합성.
반응은 5.0 mg의 아세토니트릴 (2.0 mL) 내에 용해된(rac)-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 상에서 방법R에 따라 수행하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄 (3:7)을 용리액으로 이용하여 정제하고 E57을 얻었다. ES-MS m/z: 213.0 (neg., M-H);1H NMR (CD30D) δ 7.10 (d, 1H), 6. 55 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.40 (s, 1H), 1.45-2.80 (m, lOH), 1.40 (s, 3H).
실시예 58:(rac)-7-하이드록시-1,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E58).
단계l :(rac)-7-메톡시-1,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원: 톨루엔 (2.0 mL) 내에 용해된 200 mg (1.05 mmol)의 6-메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-원과 펜트-l-엔-3-원을 방법 M에 따라 커플링하여 다음 단계에서 더 정제하지 않고 이용되는(rac)-7-메톡시-1,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원을 얻었다. ES-MS m/z: 257.2 (pos., M+H).
단계2:(rac)-7-하이드록시-1,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E58): 반응은 2.0 mL DCM 내에 용해된 원료(rac)-7-메톡시-1,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 상에서, 3.5 eq.의 BBr3를 이용하여 16시간 동안 방법 0에 따라 수행하였다. 원료의 1/4을 PHPLC로 정제하여 E58을 노란색 고체로 얻었다. ES-MS m/z: 243.4 (pos., M+H), 241.3 (M-H);1H NMR (CD30D) δ 7.20 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 2.40-2.90 (m, 7H), 1. 80-1.95 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.45 (s, 3H);13C NMR (CD30D) δ 200.05, 165.26, 155.30, 136.88, 135.90, 127.92, 126.64, 114.04, 113.91, 38.86, 35.84, 33.46, 29.30, 26.74, 25.64, 9.10.
실시예59:(rac)-4a,8-디메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol(E59)의 합성.
반응은 아세토니트릴 및 DCM의 혼합물(2.0+2.0 mL)에 용해된 1/4 부분의 원료(rac)-7-하이드록시-1,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (최고 0.262 mmol) 상에서 방법R (0.20 mL의 트리플로로 아세트산을 이용하였다)에 따라 수행하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄 (15:85)을 용리액으로 이용하여 정제하고 PHPLC하여, E59을 얻었다. ES-MS m/z : 229.3 (pos., M+H);1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (d, 1H), 6.70 (bs, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 2.65-2.70 (m, 2H), 1.50-2.15 (m, 8H), 1.70 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
실시예 60:(rac)-4b,8-디메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol (E60a, E60b, E60c, E60d)의 합성.
반응은 4.0mg의(rac)-4b,8-디메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol 상에서 반응이 압력(5.0 bar) 이하에서 일어난다는 것 이외에는 방법S와 동일하게 메탄올 (3.0 mL)을 용매로 5% Pd/C (5.0 mg)를 촉매로 이용하여 12시간 동안 수행하였다. 네 가지의 가능한 부분입체이성질체 E60a + E60b + E60c + E60d의 혼합물로 구성된 원료를 얻었다. GC-MS m/z: 215.2 (M-CH3) 230.2 (M).
실시예61:(rac)-(3S,4aR)-7-하이드록시-3,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E61)의 합성.
단계1:(rac)-(3S,4aR)-7-메톡시-3,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원: 톨루엔 (2.0 mL) 내에 용해된 200 mg (1.05 mmol)의(rac)-6-메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-원과 3-메틸-부트-3-엔-2-원을 방법 M에 따라 커플링하여 다음 단계에서 더 정제하지 않고 이용되는 원료(rac)-(3S,4aR)-7-메톡시-3,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원을 얻었다. GC-MS m/z: 256.1 (M), 241.1 (M-CH3).
단계2:(rac)-(3S,4aR)-7-하이드록시-3,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (28): 반응은 원료(rac)-(3S,4aR)-7-메톡시-3,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 상에서 3.3 eq.의 BBr3을 이용하여 방법0에 따라 16시간 동안 수행하였다. 원료는 PHPLC으로 정제하여 E61을 얻었다. GC-MS m/z : 242.1 (M), 227.1 (M-CH3);1H NMR (CDCl3) δ 7. 15 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.15 (bs, 1H), 2.40-3.00 (m, 6H), 2.30 (dd, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.15 (d, 3H).
실시예 62:(rac)-(4S,4aR)-7-하이드록시-4a-메틸-4-프로필-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E62)의 합성.
단계1:(rac)-(4S,4aR)-7-메톡시-4a-메틸-4-프로필-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원: 톨루엔 (2.0 mL) 내에 용해된 200 mg (1.05 mmol)의(rac)-6-메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-lH-나프탈렌-2-원과 헵트-3-엔-2-원을 방법M에 따라 커플링하여 다음 단계에서 더 정제하지 않고 이용되는 원료(rac)-(4S,4aR)-7-메톡시-4a-메틸-4-프로필-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원을 얻었다. ES-MS m/z: 285.1 (pos., M+H).
단계2:(rac)-(4S,4aR)-7-하이드록시-4a-메틸-4-프로필-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E62): 반응은 원료(rac)-(4S,4aR)-7-메톡시-4a-메틸-4-프로필-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 상에서 3.3 eq.의 BBr3을 이용하여 방법0에 따라 16시간 동안 수행하였다. 원료는 PHPLC으로 정제하여 E62를 얻었다. GC-MS m/z: 270.0 (M);1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.35 (bs, 1H), 5.90 (s, 1H), 2.80-2. 85 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.30 (dd, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.30-1.45 (m, 2H), 0.95-1.1 (m, 1H), 0.85 (t, 3H);13C
NMR (CDCl3) δ 139.55, 133.0, 130.72, 123.68, 115.26, 113.0, 43.96, 43.59, 39.73, 33.13, 32.11, 22.0, 19.89, 13.86.
실시예63:(rac)-(4R,4aR)-7-하이드록시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E63a) 및(rac)-(4S,4aR)-7-하이드록시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E63b)의 합성.
단계1:(rac)-(4R,4aR)-7-메톡시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 및(rac)-(4S,4aR)-7-메톡시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원: 톨루엔 (2.0 mL) 내에 용해된 200 mg (1.05 mmol)의(rac)-6-메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-원과 펜트-3-엔-2-원을 방법M에 따라 커플링하여 원료(rac)-(4R,4aR)-7-메톡시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 및(rac)-(4S,4aR)-7-메톡시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원의 혼합물을 얻었다. GC-MS m/z : 256.0 (M).
단계2:(rac)-(4R,4aR)-7-하이드록시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E63a) 및(rac)-(4S,4aR)-7-하이드록시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E63b): 반응은 원료(rac)-(4R,4aR)-7-메톡시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 및(rac)-(4S,4aR)-7-메톡시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원의 혼합물을 3.3 eq. 의 BBr3을 이용하여 16시간 동안 방법 0에 따라 수행하였다. 원료는 PHPLC로 정제하여 E63a 및 E63b의 혼합물을 얻었다.1H NMR (CD30D) δ 7.15 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 2.00-2.80 (m, 7H), 1.45 (s, 3H), 1.10 (d, 3H).
실시예 64:(rac)-1-에틸-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E64)의 합성.
단계1:(rac)-1-에틸-7-메톡시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원.
톨루엔 (5.0 mL) 내에 용해된 569 mg (2.99 mmol)의(rac)-6-메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-원과 헥스-l-엔-3-원을 방법M에 따라 커플링하여 다음 단계에서 정제 없이 이용되는(rac)-l-에틸-7-메톡시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원을 얻었다. ES-MS m/z: 271.3 (pos., M+H).
단계2:(rac)-l-에틸-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원. 반응은 6.0 mL DCM에 용해된 원료(rac)-l-에틸-7-메톡시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (최고 2.99 mmol) 상에서, 3.0 eq.의 BBr3를 이용하여 방법0에 따라 5시간 동안 수행하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄 (3:7, 6:5, 5:5, v:v, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제하고, E64을 얻었다. ES-MS m/z : 257.2 (pos., M+H), 255.4 (neg., M-H);1H NMR (CD30D) δ 7.1-7.2 (m, 1H), 6.10 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 2.25-3.00 (m, 10H), 1.55 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
실시예65:(rac)-8-에틸-4b-메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol (E65)의 합성.
반응은 아세토니트릴 (5.0 mL) 내에 용해된 33 mg (0.13 mmol)의(rac)-l-에틸-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 상에서 방법R에 따라 수행하였다. 원료는 PHPLC로 정제하여 E65를 얻었다. ES-MS m/z: 243.4 (pos., M+H), 241.3 (neg., M-H);1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.15 (d, 1H),6.65 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 2.65-2.85 (m, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.95 (t, 3H).
실시예 66:(rac)-(4aR,10aR,1S)-1-에틸-7-하이드록시-4a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E66).
반응은 55 mg의(rac)-1-에틸-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 상에서 방법S에 따라 메탄올 (3.0 mL)을 용매로 5% Pd/C (31 mg)을 촉매로 이용하여 16시간 동안 수행하였다. 원료는 PHPLC로 정제하여 E66을 얻었다. ES-MS m/z: 259.3 (pos., M+H), 257.2 (neg., M-H);1H NMR (CD30D, 500MHz) δ 7.15 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.50-2.60 (ddd, 1H), 2.35-2.44 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.85 (t, 3H).
실시예 67:(rac)-l-부틸-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E67)의 합성.
단계1:(rac)-1-부틸-7-메톡시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원: 톨루엔 (2.0 mL) 내에 용해된 220 mg (1.16 mmol)의(rac)-6-메톡시-1-메틸-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-원과 oct-l-엔-3-원을 방법M에 따라 커플링하고 원료를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc:n-헵탄 (3:7)을 용리액으로 이용하여 정제하고,(rac)-1-부틸-7-메톡시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원을 누런빛을 띠는 오일로서 얻었다. ES-MS m/z: 299.2 (pos., M+H);1H NMR (CDCl3) δ 7.15-7.20 (m, 1H), 6.70-6.85 (m, 1H), 6.55-6.65 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.00-3.00 (m, lOH), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 6H), 0.90 (t, 3H).
단계2:(rac)-1-부틸-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(40). 반응은 5.0 mL DCM 내에 용해된 220 mg의(rac)-1-부틸-7-메톡시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원을 3.5 eq.의 BBr3를 이용하여 방법0에 따라 4시간 동안 수행하였다. 원료는 크로마토트론 상에서, EtOAc:n-헵탄 (3:7, v:v)을 용리액으로 이용하여 정제하고 E67을 누런빛을 띠는 오일로서 얻었다. ES-MS m/z: 285.1 (pos., M+H), 283.0 (neg., M-H);1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 2.20-3.00 (m, 10H), 1.31 (s, 1H), 1.25-1.30 (m, 6H), 0.90 (t, 3H).13C NMR (CDCl3) δ 199.22, 164.04, 154.11, 136.79, 136.64, 133.43, 127.16, 114.60, 114.40, 39.35, 36.51, 34.51, 31.97, 30.86, 27.67, 26.84, 25.02, 22.96, 14.13.
실시예 68:(rac)-8-부틸-4b-메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol (E68)의 합성.
반응은 아세토니트릴 (10 mL) 내에 용해된 40 mg (6.14 mmol)의(rac)-1-부틸-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 상에서 방법P에 따라 수행하였다. 원료 E68 (누런빛을 띠는 오일)은 추가 정제 없이 이용하였다. ES-MS m/z: 271.0 (pos., M+H), 269. 2 (neg., M-H);1H NMR (CDCl3) δ7.15 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.50 (b s, 1H), 2.65-2.75 (m, 3H), 1.95-2.25 (m, 6H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 7H), 0.90 (t, 3H).
실시예 69:(rac)-(8R,4bR,8aR)-8-부틸-4b-메틸-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol (E69a), 및(rac)-(8S,4bR,8aR)-8-부틸-4b-메틸-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol (E69b)의 합성.
반응은 25mg의(rac)-8-부틸-4b-메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol을 반응이 압력(6.0bar) 아래에서 메탄올(2.0mL)을 용매로, 5% Pd/C(12mg)을 촉매로 이용한다는 점 이외에는 방법S에 따라 12시간 동안 수행하였다. 원료는 PHPLC로 분획화하여 E69a를 첫 번째 용출 물질로서 얻었고 E69b를 두 번째로 얻었다. E69a: ES-MS m/z: 273.1 (pos., M+H) 271.0 (neg., M-H);1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.30 (d, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.65-1.70 (m, 1H), 1.45-1.50 (m, 2H), 1.05-1.35 (m, lOH), 1.10 (s, 3H), 0.95-1.00 (m, 1H), 0.90(t, 3H). E69b: ES-MS m/z: 273.1 (pos., M+H), 271.0 (neg., M-H);1H NMR (CDCl3) δ 7.10 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 2.80 (dd, 2H), 2.25 (d, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 1H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.25-1.45 (m, 8H), 1.10 (s, 3H), 0.90 (t, 3H).
실시예 70:(rac)-4a-부틸-7-하이드록시-1-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E70)의 합성.
단계1 : 4-부틸-7-메톡시-1,2-디하이드로-나프탈렌: 건조 THF (25 mL) 내의 5.29g (30mmol, 1.0 eq.)의 6-메톡시-1-테트랄원을 약 30분 동안 교반하면서 한 방울씩 부틸 리튬(헥산 내의 1.6M 용액, 2.1 eq.) 및 THF (40 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 교반은 2.0M의 수용성 HCl(150mL)을 서서히 첨가하기 전에 30분 더 계속하였다. 층은 2시간 동안의 격렬한 교반 후에 분리되었다. 수용층은 디에틸에테르(3 x 50 mL)로 추출하고 혼합성의 유기층은 무수황산나트륨으로 건조하였다. 추출물을 진공 속에서 농축하여 얻어진 원료는, 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc:n-헵탄 (0:10, 1:9, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제하고, 4-부틸-7-메톡시-1,2-디하이드로-나프탈렌을 누런빛을 띠는 오일로서 얻었다.lH NMR (CDCl3) δ 7.15 (d, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 5.80 (t, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.30-2.45 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 1.20-1.55 (m, 4H), 0.90 (t, 3H).
단계2:(rac)-1-부틸-6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-원: 반응은 50mL DCM 내에 용해된 1.28g (5.92mmol)의 4-부틸-7-메톡시-1,2-디하이드로-나프탈렌 상에서 방법L에 따라 수행하고, 원료를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해, EtOAc:n-헵탄 (5:95, 2:8, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제하고,(rac)-l-부틸-6-메톡시-3,4-디하이드로-lH-나프탈렌-2-원을 누런빛을 띠는 오일로서 얻었다. GC-MS m/z: 232.11H NMR (CDCl3) δ 7.05 (d, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 1H), 2.95-3.15 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 4H), 0.85 (t, 3H).
단계3:(rac)-4a-부틸-7-메톡시-l-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원: 벤젠 (1.0 mL) 내에 용해된 100mg (0.43 mmol)의(rac)-1-부틸-6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-원을 펜트-1-엔-3-원과 방법M에 따라 커플링하고, 원료를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc:n-헵탄 (1:99, 1:9, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제하고(rac)-4a-부틸-7-메톡시-1-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원을 얻었다. ES-MS m/z: 299.0 (pos., M+H);1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.70-3.00 (m, 10H), 1.80 (s, 3H), 1.00-1.30 (m, 4H), 0.80 (t, 3H).
단계4:(rac)-4a-부틸-7-하이드록시-l-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E70). 반응은 2.0 mL DCM 내에 용해된 13mg의(rac)-4a-부틸-7-메톡시-1-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 상에서, 3.0 eq.의 BBr3을 이용하여 방법0에 따라 4시간 동안 수행하였다. 원료는 크로마토트론 상에서, EtOAc:n-헵탄 (3:7, v:v)을 용리액으로 이용하여 정제하고, E70을 얻었다.1H NMR (CD30D) δ 7.10 (d, 1H), 6.55-6.60 (m, 2H), 2.30-2.80 (m, lOH), 1.75 (s, 3), 1.00-1.30 (m, 4H), 0.80 (t, 3H).
실시예 71:(rac)-4a-부틸-7-하이드록시-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E71)의 합성.
단계1:(rac)-4a-부틸-7-메톡시-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원: 벤젠 (1.0 mL) 내에 용해된 100 mg(0.43 mmol)의(rac)-1-부틸-6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-원을 부트-3-엔-2-원과 방법M에 따라 커플링하고, 원료를 실리카 겔 섬광 크로마토그래피에 의해 EtOAc:n-헵탄 (1:99, 2:8, 단계적 구배)을 용리액으로 이용하여 정제하고,(rac)-4a-부틸-7-메톡시-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.80-3.00 (m, lOH), 1.10-1.30 (m, 4H), 0.80 (t, 3H);13C NMR (CDCl3) δ 199.72, 170.86, 158.00, 137.39, 134.16, 127.43, 124.93, 113.18, 113.02, 55.02, 41.84, 40.40, 36.06, 34.35, 32.46, 30.49, 27.72, 23.04, 13.53.
단계2:(rac)-4a-부틸-7-하이드록시-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E71). 반응은 2.0 mL DCM 내에 용해된 33 mg의(rac)-4a-부틸-7-메톡시-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 상에서, 3.0 eq.의 BBr3를 이용하여 방법0에 따라 4시간 동안 수행하였다. 원료는 크로마토트론 상에서, EtOAc:n-헵탄 (3:7, v:v)을 용리액으로 이용하여 정제하고 E71을 누런빛을 띠는 고체로서 얻었다. ES-MS m/z: 271.0 (pos., M+H), 269.0 (neg., M-H);1H NMR (CD30D) δ 7.20 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 1.80-3.00 (m, 10H), 1.10-1.30 (m, 4H), 0.80 (t, 3H).
실시예 72:(rac)-(4aR,10aR)-4a-부틸-7-하이드록시-3,4,4a,9,10,lOa-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원 (E72a); 및(rac)-(4aR,10aS)-4a-부틸-7-하이드록시-3,4.4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원 (E72b)의 합성.
반응은 10 mg의(rac)-4a-부틸-7-하이드록시-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 상에서 방법R에 따라 메탄올 (5.0 mL)을 용매로, 5% Pd/C (10 mg)을 촉매로 하여 2시간 동안 수행하였다. 원료는 PHPLC로 분획화하여 E72a을 첫 번째 용출된 물질로 얻었고 E72b를 두 번째로 얻었다. E72a: ES-MS m/z: 273.4 (pos.,M+H), 271.3 (neg., M-H);1H NMR (CD30D) δ 7.15 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 1.60-2.80 (m, 13H), 1.20-1.25 (m, 2H), 0.85 (t, 3H); E72b: ES-MS m/z : 273.4 (pos., M+H), 271.3 (neg., M-H);1H NMR (CD30D) δ 7.10 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 1.50-2.80 (m, 13H), 1.20-1.25 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
실시예 73:(rac)-(4aR,10aS)-7-하이드록시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원 (E73).
단계1:(rac)-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원: 반응은 10.0 mL DCM 내에 용해된 570 mg (2.35 mmol)의(rac)-7-메톡시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 상에서, 3.5 eq.의 BBr3을 이용하여 방법0에 따라 20시간 동안 수행하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄 (3:7)을 용리액으로 이용하여 정제하고(rac)-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (190 mg)을 노란색 고체로 얻었다.ES-MS m/z : 229.3 (pos., M+H), 227.2 (neg., M-H);1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.80 (s, OH), 1.80-2.85 (m, 8H), 1.50 (s, 3H).
단계 2:(rac)-(4aR,10aS)-7-하이드록시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원 (E73): 반응은 133.0mg (0.58 mmol)의(rac)-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원을 방법S에 따라 THF (6.0 mL)을 용매로, 10% Pd/C (133.0 mg)을 촉매로 이용하여 2시간 동안 수행하였다. 원료는 PHPLC로 정제하여 E73 (81 mg)을 백색 고체로서 얻었다. ES-MS m/z: 231.1 (pos., M+H), 229.3 (neg., M-H);1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.00 (s, OH), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2. 20-2.30 (m, 3H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, lH), 1.30 (s, 3H).
실시예 74:(rac)-(4aR,10aS)-2,2-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-4a-메틸-1, 2, 3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로페난트렌(E74)의 합성.
반응은 1.0 mL di클로로m에탄 내에 용해된 15 mg (0.065 mmol)의(rac)-(4aR,lOaS)-7-하이드록시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-lH-페난트렌-2-원 상에서, 방법T에 따라 2eq.의 1,2-에탄디티올, 1 eq.의 BF3ㆍOEt2및 반응 시간은 5시간으로 하여 수행하였다. 원료는 크로마토트론 상에서 EtOAc:n-헵탄 (3:7)을 용리액으로 이용하여 정제하고 E74 (15 mg)을 백색 고체로서 얻었다. ES-MS m/z: 307.3 (pos., M+H), 305.2 (neg., M-H);1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.45 (s, OH), 3.25 (s, 4H), 2.60-2.80 (m, 2H), 2.10-2.35 (m, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.50 (s, 3H).
실시예75:(rac)-(4aR,10aS)-7-하이드록시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,l0a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원 옥심 (E75)의 합성.
반응은 1.5 mL 메탄올 내에 용해된 16 mg (0.065 mmol)의(rac)-(4aR,10aS)-7-하이드록시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-lH-페난트렌-2-원 상에서 방법 U에 따라, lOeq.의 NH2OHㆍHCl과 1Oeq.의 아세트산 나트륨을 이용하여 수행하였다. 원료는 크로마토트론에 의해 EtOAc:n-헵탄 (2:8)을 용리액으로 이용하여 정제하고 두 개의 이성질체인 E75를 2:1 (11 mg)의 비율의 백색 고체로서 얻었다. ES-MS m/z : 246.1 (pos., M+H);1H NMR (CDCl3) δ 7.15 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 2.60-2.80 (m, 2H), 1.80-2.40 (m, 7H), 1.55-1.75 (m, 2H), 1.30 (s, 3H).
실시예 76:(rac)-4b,8-디메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol을 함유하는 약학적 제형.
실시예59에서의 200 mg의(rac)-4a,8-디메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol을 충분히 미세하게 나누어진 젖당으로 제형화하여 총 580 내지 590 mg의 사이즈 0, 경질의 젤라틴 캡슐을 채우도록 하였다.
[신티스트립 ER 결합 분석의 설명]
[도입]
신티스트립(scintistrip) 분석은 전통적인 호르몬 결합 분석과는 수용체 결합 추적자의 측정 전에 유리 추적자의 제거를 요구하지 않는다는 점에서 다르다. 섬광 시약은 인큐베이션 유리병을 형성하는 폴리스티렌 내에 있고 따라서 표면에 근접한 부분 내의 방사성 분자는 플라스틱의 섬광을 유도할 것이다.3[H]-라벨된 리간드를 위하여, 유리 추적자와 섬과 폴리스티렌 표면 사이의 거리는 표면에 고정된 수용체에 결합된3[H]-라벨된 리간드가 섬광을 유도하기에 충분하게 가까움에도 불구하고 플라스틱의 섬광을 유도하기에 너무 멀며, 따라서 비방사성 에스트로전 수용체와 반응하는 시약(테스트된 화합물)과 추적자의 고정된 중심(3[H]-에스트라디올) 사이의 경쟁을 측정할 수 있다.
[재료 및 방법]
3[H]-β-에스트라디올(NET 317)은 이하3[H]-E2로 칭하며 뉴 잉글랜드 뉴클리어, 보스톤, MA에서 구매하였다. 신티스트립 웰(1450-419) 및 신티스트립카운터(Microbeta 1450-Plus 및 1450-Trilux)는 모두 월럭, 터쿠, 핀란드로부터 구했다. 인간 에스트로전 수용체(hER) 알파 및 베타는 클론화된 hFR 유전자를 함유하는 재조합 배큘로바이러스 이식 벡터로 감염된 SF9-셀의 핵으로부터 추출되었다. 재조합 배큘로바이러스는 공급자의 지시에 따라 BAC-TO-BAC 발현 시스템(라이프 테크놀로지)을 이용하여 생성하였다. hER 코딩 시퀀스는 표준 기술을 이용하여 배큘로바이러스 이식 벡터로 클론화하였다. hER을 발현하는 재조합 배큘로바이러스는 증폭하였고 SF9 세포를 감염하기 위하여 사용하였다. 감염된 세포는 감염 후 48시간 동안 키웠다. 핵 부분은 기술한 대로 얻었으며 핵들은 고염 버퍼(17mM K2HPO4, 3mM K2HPO4, 1mM MgCl2, 0.5mM EDTA, 6mM MTG, 400mM KCl, 8.7% 글리세롤)로 추출하였다. 추출액 내의 hER의 농도는 특정 G25-분석3과의 [3H]-E2 결합으로 측정하였고 hER-알파의 경우에는 400pmols의 특정 결합 [3H]-E2/mL의 핵 추출액을, hER-베타의 경우에는 1000pmols의 특정 결합 [3H]-E2/mL의 핵 추출액을 함유하는 것으로 결정되었다. 핵 추출액 내의 단백질의 총 농도(Bio-Rad 제조자의 지시에 따라 브래드포드 시약으로 결정)는 ~2mg/mL이었다. hER에 대한 [3H]-E2를 위한 평형 결합 상수(Kd)는 고 희석 추출액(hER ~0.1nM)을 위한 G25-분석hER-알파의 경우에는 0.05nM, hER-베타의 경우에는 0.07nM로 결정되었다. 추출액은 -80℃에서 나누어서 저장하였다.
신티스트립 분석1: 간략하게, 핵 추출물은 코팅 버퍼(17mM K2HPO4, 3mM K2HPO4, 6mM MTG, 40mM KCl) 내에서 희석(hER-알파 50배, hER-베타 110배)하였다. 희석된 추출액을 신티스트립 웰(200μL/웰)에 첨가하고 주변 환경의 실온에서 (22-25℃) 18-20 시간 배양하였다. 모든 실험에서 고정된 hER의 최종 평가된 농도는 ~nM이었다. 모든 배양은 17mM K2HPO4, 3mM K2HPO4, 6mM MTG, 140mM KCl(버퍼A)에서 수행하였다. 웰은 hER을 250μL 버퍼로 배양 용액의 첨가 전에 코팅한 후 2번 세척하였다. 모든 단계는 주변 환경의 실온(22-25℃)에서 수행하였다.
고정된 hER에 대한 평형 결합 상수의 결정: 버퍼±트리톤X100 내의 [3H]-E2의 희석액을 웰(200μL/웰)에 첨가하고 3시간 배양한 후, 마이크로베타에서 측정하였다. 버퍼의 일정 분량을 측정한 후, 꺼내어 [3H]-E2의 유리 부분을 결정하기 위한 일반의 액체 섬광 카운팅에 의해 계산하였다. 비-특정 결합 평행의 보정을 위하여, 배양은 라벨되지 않은 17-β-E2의 200배 초과 존재 하에 수행하였다. 평형 분배 상수(Kd)는 최고 결합의 절반에서 힐 방정식의 정해진 데이터에 의해 [3H]-E2의 유리 농도로서 계산되었다; b가 [3H]-E2의 특정 결합, bmax가 최고 결합 수치, L이 [3H]-E2의 유리 농도, n이 힐 계수(힐 방정식은 Michaelis-Menten 방정식과 n=1일때동일하다)인 b = (bmaxx Ln)/(Ln+Kd n). 평형 결합 상수는 hER 타입 모두 0.15-0.2nM이었다.
일반적인 경쟁 결합: 3nM의 [3H]-E2 및 테스트 될 화합물의 희석액의 범위를 함유하는 샘플을 고정화된 hER과 함께 웰(200μL/웰)에 첨가하고 주변 환경의 실온에서 18-20 시간 배양하였다. 테스트 될 화합물은 100% DMSO내에서 희석하여 바라는 최종 농도보다 50배 높은 농도로 하고, DMSO의 최종 농도는 따라서 모든 샘플에서 2%가 되었다. 수용체로부터 [3H]-E2를 치환할 수 있는 화합물을 위하여, IC50-값([3H]-E2의 결합의 50%를 저해하기 위하여 요구되는 농도)이 비선형 4가지 파라미터 논리 모델에 의해 결정되었다; I는 결합 저해제의 첨가된 농도, IC50은 최고 결합의 절반에서의 저해제의 농도이며 S는 슬로프 인자인 b = ((bmax-bmin)/(1+(I/IC50)s))+bmin. 월럭 락베타(Wallac Rackbeta) 1214에서 일반적인 섬광 카운팅 용액의 [3H]-E2의 농도를 결정하기 위하여 섬광 칵테일 슈퍼믹스™(Wallac)을 이용하여 수행하였다.
마이크로베타-도구는 평균의 cpm(counts per minute) 값/분을 생산하고, 측정기 사이의 각각의 변수를 보정하여 보정된 cpm 값을 생산한다. 측정기 사이에서의 카운팅 효율은 5 퍼센트 이하에서 차이가 난다.
1) Haggblad, J., Carlsson, B., Kivela, P., Siitari, H., (1995) Biotechniques 18,146-151
2) Barkhem, T., Carlsson, B., Simons, J., Moller, B., Berkenstam, A., Gustafsson J. A. G., Nilsson, S. (1991) J Steroid Biochem. Molec. Biol. 38,667-75
3) Salomonsson, M., Carlsson, B., Haggblad, J., (1994) J Steroid Biochem. Molec. Biol. 50,313-318
4) Schultz, J. R., Ruppel, P. I., Johnson, M. A., (1988) in Biopharmaceutical Statistics for Drug Development (Peace, K. E., Ed.) pp. 21-82, Dekker, New York
실시예1-48의 화합물은 IC503 내지 10,000nM 사이에서 에스트로전 수용체 α-유형에 결합 특성을 나타내고, IC503 내지 10,000nM 사이에서 에스트로전 수용체 β-유형에 결합 특성을 나타낸다.

Claims (31)

  1. 일반식Ⅰ, Ⅱ, 또는 Ⅲ을 가지는 화합물:
    여기에서 C1과 C2 탄소 원자 사이의 결합(일반식Ⅰ의 화합물에서) 또는 C2 와 C3 사이의 결합(일반식Ⅱ의 화합물에서) 또는 C1과 C10 사이의 결합(일반식Ⅲ의 화합물에서)는 단일 또는 이중 결합이고;
    R1(일반식 I 또는 Ⅲ의 화합물에서)은 페닐 그룹이 아닌 RA그룹이며;
    RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴 또는 아릴알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R1α 및 R1β(일반식Ⅱ의 화합물에서)는 같거나 다르고 각각 RA그룹이며;
    R2(일반식 I 또는 Ⅱ의 화합물에서)는 하이드록실 또는 RA그룹이며 또는 1 내지 2개의 탄소 원자의 하이드록시알킬 또는 아미노알킬이고;
    R3α 및 R3β(일반식Ⅰ의 화합물에서)는 모두 단산소 또는 황 원자일 수 있으며; 또는 R3α 및 R3β는 모두 차례로 RA또는 ORA에서 선택된 그룹에 결합하는 단질소 원자일 수 있고; 또는 R3α 및 R3β는 모두 차례로 같거나 다를 수 있는 두 개의 RA그룹에 결합하는 단탄소 원자(다시 말하면, 엑소 메틸렌 탄소 원자)일 수 있으며; 또는 R3α 및 R3β는 같거나 다를 수 있으며 각각은 RA가 같거나 다르며 3-8 멤버의 링을 형성하기 위하여 부착 및 개입된 원자와 함께 하나로 생각되는 RA, ORA, SRA, 또는 N(RA)2그룹으로부터 선택될 수 있고;
    R2α 및 R2β(일반식Ⅲ의 화합물에서)는 모두 단산소 또는 황 원자일 수 있으며; 또는 R2α 및 R2β는 모두 차례로 RA또는 ORA에서 선택된 그룹에 결합하는 단질소 원자일 수 있고; 또는 R2α 및 R2β는 모두 차례로 같거나 다를 수 있는 두 개의 RA그룹에 결합하는 단탄소 원자일 수 있으며; 또는 R2α 및 R2β는 같거나 다를 수 있으며 각각은 RA가 같거나 다르며 선택적으로 3-8 멤버의 링을 형성하기 위하여 부착 및 개입된 원자와 함께 하나로 생각되는 하이드록시알킬, 아미노알킬, RA,ORA, SRA, 또는 N(RA)2그룹으로부터 선택될 수 있으며;
    R3(일반식 Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물에서)는 RA그룹이고;
    R4는 RA그룹이며;
    R4a는 수소 원자 또는 일반식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물 내에서 메틸 또는 에틸 그룹, 또는 일반식 Ⅲ의 화합물 내에서 메틸 또는 에틸 그룹이고;
    R7은 수소 원자 또는 1 내지 4 탄소 원자의 직쇄 또는 분쇄 알킬 또는 시클로알킬 그룹 또는 아실 그룹이며;
    R10a는 RA그룹이고;
    단, Rl, R2, R3및 R4모두가 일반식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물에서 수소이지 않으며, R4는 일반식 Ⅲ의 화합물 내에서 수소가 아니며; 또한 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 치환체 R4a및 R10a는 트란스 상대 입체 화학을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R1은 RB이며 RB는 수소, n-프로필, 2-프로페닐, 2-프로피닐, n-부틸, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-부티닐, 3-부티닐, n-펜틸, 3-메틸부틸, 3-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸펜틸, 3-에틸펜틸, 시클로프로필에틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실에틸, 시클로헵틸에틸, 시클로프로필프로필, 시클로펜틸프로필, 벤질, 및 페네틸로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 또는 Ⅲ에 따른 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 R1α는 RB(상기 RB는 청구항3과 같이 정의한다)이며 R1β는 수소 원자 또는 메틸기인 것을 특징으로 하는 일반식Ⅱ에 따른 화합물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R10α는 RB인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 수소 원자 또는 메틸, 에틸, 또는 하이드록시메틸기인 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 또는 Ⅱ에 따른 화합물.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2α 및 R2β는 같거나 다를 수 있고 각각은 RA그룹(RA는 위와 같이 정의한다)이 같거나 다르며 선택적으로 3-8 멤버의 링을 형성하기 위하여 부착 및 개입된 원자와 함께 하나로 생각되는 하이드록시알킬, RA, ORA, 또는 SRA로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅲ에 따른 화합물.
  8. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3α 및 R3β는 같거나 다를 수 있고 각각은 RA그룹(RA는 위와 같이 정의한다)이 같거나 다르며 선택적으로 3-8 멤버의 링을 형성하기 위하여 부착 및 개입된 원자와 함께 하나로 생각되는 RA, ORA, 또는 SRA로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 또는 Ⅱ에 따른 화합물.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R7은 수소 원자 또는 1 내지 4 탄소 원자의 아실기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 메틸, 또는 에틸 그룹으로부터 선택되며 R10a는 RB인 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 또는 Ⅲ에 따른 화합물.
  12. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1은 RB이고 R10a는 수소, 메틸, 또는 에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅰ 또는 Ⅲ에 따른 화합물.
  13. 제2항, 제9항, 제10항, 제11항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2α 및 R2β는 같거나 다를 수 있고 각각은 RA그룹(RA는 위와 같이 정의한다)이 같거나 다르며 선택적으로 3-8 멤버의 링을 형성하기 위하여 부착 및 개입된 원자와 함께 하나로 생각되는 하이드록시알킬, RA, ORA, 또는 SRA로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅲ에 따른 화합물.
  14. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1α는 RB이고 R10a는 수소, 메틸, 또는 에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식Ⅱ에 따른 화합물.
  15. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1α는 수소, 메틸, 또는 에틸로부터 선택되고 R10a는 RB인 것을 특징으로 하는 일반식Ⅱ에 따른 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은,
    (rac)-(4aS,1OaS)-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(El);
    (rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E2);
    (rac)-(4aR,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(E3a);
    (rac)-(4aS,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(E3b);
    (rac)-(4aS,10aS)-10-부틸-7-하이드록시-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-3-원(E4);
    (rac)-(1S,4aS,1OaS)-1-부틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E5a);
    (rac)-(1R,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E5b);
    (rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E6a);
    (rac)-(1R,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E6b);
    (rac)-(lS,4aS,1OaS)-1-부틸-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E7);
    (rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E8);
    (rac)-(1S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E9);
    (rac)-(4aS,10aR)-10a-에틸-7-하이드록시-3-메틸-4a,9,10,10a-테트라하이드로-4H-페난트렌-1 원(ElOa);
    (rac)-(4aR,lOaR)-1Oa-에틸-7-하이드록시-3-메틸-4a,9,10,1Oa-테트라하이드로-4H-페난트렌-l-원(ElOb);
    (rac)-(1R,2S,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(Ella);
    (rac)-(1R,2R,4aS,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-2-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(Ellb);
    (rac)-(1s,4R,4aR,10aS)-1-부틸-7-하이드록시-4-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(Ellc);
    (rac)-(1R,2R,4aS,lOaS)-l-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E12a);
    (rac)-(1R,2S,4aS,1OaS)-1-부틸-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E12b);
    (rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E13);
    (rac)-(lS,4aS,1OaS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸)-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E14);
    (rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1-페네틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E15);
    (rac)-(1S,2S,4aS,10aS)-7-하이드록시-2,10a-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E16a);
    (rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-7-하이드록시-2,10a-디메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E16b);
    (rac)-(4bS,8S,8aS)-6,6-디메톡시-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol(E17a);
    (rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(El7b);
    (rac)-(lS,4aS,1OaS)-3,3-에탄디일디옥시-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸)-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E18);
    (rac)-(4bS,8R,8aS)-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol(E19a);
    (rac)-(46S,6R,8S,8aS)-6-에틸술포닐-8a-메틸-8-(3-메틸-부틸)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol(E19b);
    (rac)-(1S,4aS,1OaS)-3,3-(프로판-1,3-디일디머캅토)-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸)-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E20);(rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E21);
    (rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E22);
    (rac)-(4aS,10aS)-10a-에틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E23);
    (rac)-(4aS,lOaS)-3,3-에탄디일디머캅토-10a-에틸-7-하이드록시-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E24);
    (rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-메틸-부틸)-10a-에틸-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E26);
    (1S,4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1-(3-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E27);
    (lR,4aRS,lOaR)-7-벤질록시-1Oa-메틸-1-(3-메틸-부틸)-l,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E28);
    (rac)-(1S,4aS,10aS)-1-(3-메틸-부틸)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-1,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌(E29);
    (rac)-(4aR,10aR)-7-하이드록시-4a,1Oa-디메틸-3,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-lH-페난트렌-2-원(E30);
    (rac)-(lS,4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-4-페닐-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E31);
    (rac)-(4R,4aS,1OaS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-4-페닐-1,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E32);
    (rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-(에탄-1,2-디일디머캅토)-7-하이드록시-1-(2-페닐에틸)-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E33);(rac)-(1S,4aS,10aS)-3,3-에탄디일디옥시-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E34a);
    (rac)-(lS,4aS,lOaR)-3,3-에탄디일디옥시-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E34b);
    (rac)-(3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-3-펜틸-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,1,10a-옥타하이드로-페난트렌(E35a);
    (rac)-(3R,4aS,lOaS)-7-하이드록시-3-펜틸-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,1,10a-옥타하이드로-페난트렌(E35b);
    (rac)-(1S,2R,4aS,10aS)-2,1Oa-디메틸-3,3-(에탄-1,2-디일디머캅토)-7-하이드록시-1-(3-메틸-부틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로-페난트렌(E36);(rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1-(3'-메틸-부틸)-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E37);
    (rac)-(4aS,10aS)-3,3-(프로판-1,3-디일디머캅토)-7-하이드록시-1,2,3,4,4a, 9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E38);
    (rac)-(1S,4S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1-부틸-4,10a-디메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E39);
    (rac)-(4S,4aS,10aS)-3,3-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-4,10a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로-페난트렌(E40);
    (rac)-(4S,4aS,10aS)-7-하이드록시-4-벤질-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E41a);
    (rac)-(4aS,10aS)-7-하이드록시-4,4-디벤질-10a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-2H-페난트렌-3-원(E41b);
    (rac)-(4aS,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-3,3-메틸렌-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌(E42);
    (rac)-(4aS,10aS)-3,3-에탄디일-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌(E43);
    (rac)-(3R,4aS,1OaS)-1',2',3',4'-테트라클로로-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,6'-시클로헥산]-1',3'-디엔(E44);
    (rac)-(3S,4aS,1OaS)-3,7-디하이드록시-10a-메틸-3-[1-(페닐티오)시클로프로필]-1,2,3,4,4a,9,10,l0a-옥타하이드로페난트렌(E45);
    (rac)-(3S,4aS,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄]-l'-원(E46a);
    (rac)-(3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄]-l'-원(E46b);
    (rac)-(3S,4aS,lOaS)-l',l'-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-10a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,2'-시클로부탄](E47);(rac)-(4aS,1OaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,1'-시클로부탄](E48);
    (rac)-(4aS,1OaS)-3-(1-시클로펜텐-1-일)-7-하이드록시-10a-메틸-1,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로페난트렌(E49);
    (rac)-(3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란](E50a);
    (rac)-(3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란](E50b);
    (rac)-(3S,4aS,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa,3',4',5',6'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-2H-피란](E51a);
    (rac)-(3R,4aS,10aS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa,3',4',5',6'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-2H-피란](E51b);
    (rac)-(1S,3R,4aS,10aS)-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a, 9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란](E52);
    (rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로스피로[페난트렌-3,1'-시클로부탄](E53);
    (rac)-(1S,4aS,10aS)-7-하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)-10a-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(E54a);
    (rac)-(1S,3S,4aS,lOaS)-7-하이드록시-1Oa-메틸-1-(3-메틸부틸)-1,2,3,4,4a,9,10,10a,2',3',4',5'-도데카하이드로스피로[페난트렌-3,2'-퓨란](E54b);
    (rac)-(4aR,1OaR)-1Oa-부틸-7-하이드록시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원(E55) ;
    (rac)-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E56);
    (rac)-4b-메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol(E57);
    (rac)-7-하이드록시-1,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E58);
    (rac)-4a,8-디메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol(E59);(rac)-4b,8-디메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol(E60a,E60b,E60c,E60d);
    (rac)-(3S,4aR)-7-하이드록시-3,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E61);
    (rac)-(4S,4aR)-7-하이드록시-4a-메틸-4-프로필-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E62);
    (rac)-(4R,4aR)-7-하이드록시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E63a);
    (rac)-(4S,4aR)-7-하이드록시-4,4a-디메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E63b);
    (rac)-l-에틸-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E64);
    (rac)-8-에틸-4b-메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol(E65);(rac)-(4aR,10aR,1S)-1-에틸-7-하이드록시-4a-메틸-1,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-3H-페난트렌-2-원(E66);
    (rac)-1-부틸-7-하이드록시-4a-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E67);
    (rac)-8-부틸-4b-메틸-4b,5,6,7,9,10-헥사하이드로-페난트렌-2-ol(E68);(rac)-(8R,4bR,8aR)-8-부틸-4b-메틸-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol(E69a);
    (rac)-(8S,4bR,8aR)-8-부틸-4b-메틸-4b,5,6,7,8,8a,9,10-옥타하이드로-페난트렌-2-ol(E69b);
    (rac)-4a-부틸-7-하이드록시-l-메틸-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원 (E70);
    (rac)-4a-부틸-7-하이드록시-4,4a,9,10-테트라하이드로-3H-페난트렌-2-원(E71);
    (rac)-(4aR,10aR)-4a-부틸-7-하이드록시-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원(E72a);
    (rac)-(4aR,10aS)-4a-부틸-7-하이드록시-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원(E72b);
    (rac)-(4aR,1OaS)-7-하이드록시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,1Oa-헥사하이드로-lH-페난트렌-2-원(E73);
    (rac)-(4aR,10aS)-2,2-에탄디일디머캅토-7-하이드록시-4a-메틸-1,2,3,4,4a,9,10,1Oa-옥타하이드로페난트렌(E74);
    (rac)-(4aR,10aS)-7-하이드록시-4a-메틸-3,4,4a,9,10,10a-헥사하이드로-1H-페난트렌-2-원 옥심(E75);
    및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 입체이성질체 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 의학적 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 결합하는 것을 포함하는 약학적 조성물을 만드는 방법.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료를 위한 유효량을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 이들을 필요로 하는 포유류에서 에스트로전 수용체 조절 효과를 유도하는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 에스트로전 수용체 조절 효과가 에스트로전 수용체 작동 효과인 것을특징으로 하는 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 에스트로전 수용체 작동 효과는 ERα 수용체 작동 효과인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 에스트로전 수용체 작동 효과는 ERβ 수용체 작동 효과인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제21항에 있어서,
    상기 에스트로전 수용체 작동 효과는 ERα 및 ERβ 수용체의 혼합된 작동 효과인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제20항에 있어서,
    상기 에스트로전 수용체 조절 효과가 에스트로전 수용체 길항 효과인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 에스트로전 수용체 길항 효과는 ERα 수용체 길항 효과인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제25항에 있어서,
    상기 에스트로전 수용체 길항 효과는 ERβ 수용체 길항 효과인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제25항에 있어서,
    상기 에스트로전 수용체 길항 효과는 ERα 및 ERβ 수용체의 혼합된 길항 효과인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료를 위한 유효량을 포유류에 투여함으로써 이를 필요로 하는 포유류에서 에스트로전 수용체에 의해 규제되는 질병을 예방 또는 치료하는 방법.
  30. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료를 위한 유효량을 포유류에 투여함으로써 이를 필요로 하는 포유류에서 골소실, 골흡수, 골골절, 골다공증, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유종, 안면 홍조, LDL 콜레스테롤 수치의 증가, 심장 혈관 질환, 인지 기능 손상, 뇌동맥 퇴행 장애, 레스티노시스, 여성형유방, 혈관근세포 증식, 비만, 실금, 자가면역증, 폐암, 결장암, 유방암, 자궁암, 전립선암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법.
  31. 골소실, 골흡수, 골골절, 골다공증, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유종, 안면 홍조, LDL 콜레스테롤 수치의 증가, 심장 혈관 질환, 인지 기능 손상, 뇌동맥 퇴행 장애, 레스티노시스, 여성형유방, 혈관근세포 증식, 비만, 실금, 자가면역증, 폐암, 결장암, 유방암, 자궁암, 전립선암을 치료 및/또는 예방하기 위한 약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
KR10-2003-7008991A 2001-01-04 2001-12-24 새로운 에스트로전 수용체 리간드 및 그 제조 방법ⅰ KR20030076600A (ko)

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