TW201406728A - 具有ep1受體活性之經取代的三環化合物(二) - Google Patents

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Almirall Sa
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Abstract

本發明屬於EP1受體配位體之領域。更精確地說本發明係關於對EP1受體具有高親和力與選擇性的通式(I)化合物。本發明亦關於該等化合物的製備方法與其作為藥劑用於治療及/或預防經EP1受體調控之疾病或病症的用途，以及包含該等化合物之醫藥組合物。

Description

具有EP1受體活性之經取代的三環化合物(二)
本發明屬於EP1受體配位體之領域。更精確地說本發明係關於對EP1受體具有高親和力與選擇性的通式(I)化合物。本發明亦關於該等化合物的製備方法與其作為藥劑用於治療及/或預防經EP1受體調控之疾病或病症的用途，以及包含該等化合物之醫藥組合物。
前列腺素類為包含前列腺素(PGs)、前列腺環素(PGIs)及血栓素(Txs)的類花生酸家族。其受體屬於G蛋白偶聯受體(GPCR)超家族的受體，根據其對於5種天然存在的前列腺素類PGD2、PGE2、PGF2[alpha]、PGI2及TxA2的敏感性分成五類，即前列腺素D(DP)、前列腺素E(EP)、前列腺素F(FP)、前列腺素I(IP)及血栓素A(TP)(Coleman,R.A.，2000年)。
於周邊組織發炎時，前列腺素促進周邊及中樞傷害感受神經元敏化(Dirig and Yaksh，1999)，並且在神經損 傷後神經痛的致病機制中扮演關鍵角色(Syriatowicz等人，1999年；Kawahara等人，2001年；Samad等人，2002年；Ma and Eisenach,2003年；Durrenberger等人，2006年)。
前列腺素E2(PGE2)被認為是主要的促傷害感受性(pro-nociceptive)前列腺素類。Guay與同事分析腦脊髓液中各種前列腺素的濃度，發現PGE2是最普遍存在的前列腺素類，並且在鹿角菜膠誘導的發炎反應中增量最多(Guay等人，2004年)。大多數細胞產生PGE2來回應機械、熱或化學性傷害及發炎損傷，使得鄰近感覺神經末梢的敏化或直接活化。PGE2的產生需要活化兩種環化加氧酶同功異型物(持續表現的COX-1或誘導表現並且尤其與發炎誘發PGE2生成相關的COX-2)中至少一者。因此，COX-1和COX-2的非選擇性抑制劑，以及選擇性COX-2抑制劑具有良好疼痛緩解效果。然而，其長期使用會分別引起與腸胃或心血管相關的副作用。
發炎級聯反應的下游因子可作為治療PGE2相關疼痛的另一種策略。PGE2可和四種名為EP1、EP2、EP3和EP4的不同G蛋白偶聯受體結合(Narumiya等人，1999年)。
使用拮抗劑的研究顯示，阻斷EP1、EP2、EP3或EP4受體可降低某些類型的疼痛(Oka等人，1997年；Omote等人，2002年；Lin等人，2006年)，而促效劑會增 強傷害感受性反應(Minami等人，1994年)。在這些PGE2受體亞型中，大多數的藥物研究集中在EP1受體上(Hall等人，2007年)。
激活EP1受體會使細胞內鈣離子增加，並促進神經傳導物質釋放(Asbóth等人，1996年)。EP1受體在初級感覺神經元包括其脊髓末端表現量較高(Oidda等人，1995年)，在其他組織中的表現量較低(Breyer等人，2000年；Schlötzer-Schrehardt等人，2002年)。研究發現EP1的表現量在大腦的不同腦區中有明顯地不同。在頂葉皮層及小腦中EP1 mRNA的表現量最高，額葉皮層及紋狀體中的EP1 mRNA表現量依次遞減。在下視丘、海馬迴和腦幹中偵測到較低的EP1 mRNA表現量(Candelario-Jalil等人，2005年)。許多研究顯示在脊髓中PGE2對神經元興奮性或突觸傳遞(Baba等人，2001年)及疼痛傳遞的影響(Nakayama等人，2004年)。因此，EP1受體拮抗劑藉由阻斷PGE2調控的正回饋級聯，可產生止痛功效。EP受體缺失的小鼠已清楚描述出EP1受體在這方面的突出作用(Minami等人，2001年)。皮下注射PGE2後，EP1-/-剔除小鼠證明該受體在周邊熱敏化中所扮演的調控作用(Moriyama等人2005年；Johansson等人2011年)，並且也曾有研究指出在神經損傷大鼠(Kawahara等人，2001年)、鹿角菜膠試驗模式(Nakayama等人2002年)或手術後疼痛切口試驗模式(Omote等人，2002年)中，EP1受體的拮抗作用可減輕機械性痛覺過敏。此外，在膝關節炎 的弗氏完全佐劑模型中，EP1拮抗劑亦表現出鎮痛活性(Giblin等人，2007年；Hall等人，2009年)。亦有研究指出PGE2在人類內臟疼痛過敏症中的作用係經由EP1受體來調控(Sarkar等人，2003年)。
除了調控疼痛以外，EP1拮抗劑亦可用於治療或預防其他EP1受體調控的疾病，例如運動功能相關的病症，包括腸胃病症、尿失禁及其他泌尿系統疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮公克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護作用/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發熱如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；與化學治療或大腸急躁症相關之腸胃病症；消化道出血；血液疑固障礙，包括貧血、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎臟疾病，包括腎炎，特別是系膜增生性腎絲球體腎炎及腎病症候群；血栓與閉塞性血管疾病。
尚且，EP1受體促效劑亦具有許多功效。其包括，但不限於治療流行性感冒、骨折癒合、骨病、青光眼、高眼壓、痛經，早產、免疫系統病症、骨質疏鬆症、哮喘、過敏、能育性、男性性功能障礙、女性性功能障礙、牙周病、胃潰瘍及腎臟病。EP受體促效劑可有助於造血幹細胞群體的 擴展。
根據上述動物和人類研究結果，EP1受體被認為可作為選擇性標靶，用於發展治療PGE2活性相關病症可能的新療法。鑒於EP1受體促效劑和拮抗劑可應用於治療的潛力，許多研發的重點在於尋找選擇性配位體。儘管此領域已進行許多研究，然已發表具有選擇性EP1活性的化合物卻仍舊很少見。
因此，仍需要尋找化合物對於EP1受體具有醫藥活性，同時具有效性及選擇性，和良好的「成藥性」(drugability)，亦即與投藥、分佈、代謝及排泄相關的良好醫藥性質。
本發明在此提供具有上述所提及特性的某些新穎化合物。
本發明揭示對於EP1受體具有高親和力的新穎化合物，該等化合物可用於治療EP1相關的病症或疾病。
具體來說，本發明之一目標為具有通式(I)的化合物： 其中：W1是苯環，該苯環視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基並且視情況選擇性地與碳環稠合；或W1是五元或六元雜環，該雜環含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子，且視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基；R是氫；或C1-6-烷基；Ra及Rb係獨立選自氫、=O、-OH、-CH2OH、-CO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基或-O-C1-6-鹵烷基；R1是-COOH、四唑基(tetrazol)、-SO2-NH-C(=O)-R3、-C(=O)NH-SO2-R4、-SO2-OH或一-CN；R2係獨立選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、 -NR5SO2R6、苯基、-CONH2或-CN；R3及R4係獨立選自氫、C1-6-烷基、視情況選擇性地具有取代基的苯基或-N(CH3)2；R5及R6係獨立選自氫或C1-6-烷基；R7係選自氫、C1-6-烷基或-COR8；R8是C1-6-烷基；X係選自NR7或氧；A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的苯基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3，-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的雜芳環或環系統，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；n是0、1或2；m是1或2或3；以及上述化合物之鹽類、溶劑合物(solvates)及前驅藥(prodrugs)。
此外，本發明之另一目標為用於製備通式(I)化合物的方法。
另一方面，本發明係關於一種通式(I)之化合物， 其用途為藥劑。
本發明的另一目標在於通式(I)化合物用於治療及/或預防經EP1受體調控之疾病或病症。該疾病包含但不限於諸如以下之疾病：發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括類風濕性關節炎、退化性關節炎、痛風、僵直性脊椎炎、滑囊炎、灼傷，包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關病症，包括胃腸病症，尿失禁與其他泌尿系統疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮公克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發熱如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；與化學治療或大腸急躁症相關之胃腸病症；消化道出血；血液凝固障礙，包括貧血，低凝血酶原血症，血友病或其他出血問題；腎臟疾病，包括腎炎，特別是系膜增生性腎絲球體腎炎及腎炎症候群；血栓與閉塞性血管疾病。
本發明的另一個目標在於一種醫藥組合物，其包含至少一種通式(I)化合物，及至少一醫藥學上可接受之載 劑、添加劑、佐劑或媒劑。
在本發明的第一個態樣中，係關於一種具有通式(I)之化合物： 其中：W1是苯環，該苯環視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基並且視情況選擇性地與碳環稠合；或W1是五元或六元雜環，該雜環含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子，且視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基；R是氫；或C1-6-烷基；Ra及Rb係獨立選自氫、=O、-OH、-CH2OH、-CO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷基、C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基或-O-C1-6-鹵烷基；R1是-COOH、四唑基 (tetrazol)、-SO2-NH-C(=O)-R3、-C(=O)NH-SO2-R4、-SO2-OH或一-CN；R2係獨立選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-NR5SO2R6、苯基、-CONH2或-CN；R3及R4係獨立選自氫、C1-6-烷基、視情況選擇性地具有取代基的苯基或-N(CH3)2；R5及R6係獨立選自氫或C1-6-烷基；R7係選自氫、C1-6-烷基或-COR8；R8是C1-6-烷基；X係選自NR7或氧；A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的苯基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3，-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的雜芳環或環系統，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；n是0、1或2；m是1或2或3；以及上述化合物之鹽類、溶劑合物(solvates)及前驅藥(prodrugs)。
本發明的範圍同時包括式(I)化合物的異構物、多 晶型物、同位素、鹽類、溶劑合物(solvates)以及前驅藥(prodrugs)。本說明書全文中，對於式(I)化合物之任何提及皆包括對該具有通式(I)化合物之任何異構物、多晶型物、同位素、鹽類、溶劑合物(solvates)或前驅藥(prodrugs)的提及。
式(I)之化合物可以不同物理型態存在，例如非晶態和結晶態。此外，本發明的化合物可以形成不止一種型態的結晶，此特性稱為多晶型現象。多晶型物可以由本領域周知的各種物理性質進行區分，如X-射線繞射圖、熔點或溶解性。式(I)化合物的所有物理形式，包括所有的多晶形式(polymorphs)，皆包括在本發明的範圍內。
本發明的某些化合物可以若干光學異構物和/或若干非鏡像異構物的形式存在。非鏡像異構物可透過如層析法或分步結晶法的習知技術分離。光學異構物可透過光學解析的習知技術來解析得到光學純異構物。該解析可對式(I)之任何掌性合成中間物或產物進行。光學純異構物亦可藉由光學純度合成個別獲得。本發明包括無論是通過合成取得的，或通過物理混合而得的所有個別異構物，以及其混合物(例如外消旋混合物或非鏡像異構物混合物)。
此外，本文所提出的任何化學式均意欲表示同位素標記形式及未標記形式之化合物。同位素標記的化合物具有本文所描繪的化學式結構，除了一或多個原子被特定原子 量或質量數的原子置換。可用於標定本發明化合物的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，分別例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、36S、18F、36Cl及125I，此同位素標記的化合物有助於代謝研究(較佳使用14C)、反應動力學的研究(例如，2H或3H)、檢測或成像技術[例如正電子放射斷層掃描(PET)或單光子放射斷層掃描(SPECT)]，包括藥物或基質組織分佈分析，或適用於患者的放射性治療。特別是18F或11C標記的化合物用於PET或SPECT研究尤其較佳。此外，使用重同位素如氘(即2H)取代因具有更高的代謝穩定性而帶來一些治療優點，例如活體內的半衰期延長或所需劑量減少。，式(I)化合物的所有同位素標記型態及未標記型態均包括在本發明的範圍內。
本發明中所提及的「鹵素」或「鹵」代表氟、氯、溴或碘。
文中術語「烷基」單獨或在組合中意謂較佳含有1至約6個碳原子的非環狀直鏈或分支鏈基團。該等基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基及其類似基團。在沒有指明特定取代基的情況下，烷基可視情況選擇性地由以下各基團組成之基團取代：羥基、硫氫基、甲氧基、乙氧基、胺基、氰基、氯和氟。各種含烴部分的碳原子 含量係由字尾振示碳原子數的下限及上限。基此例如，「C1-6-烷基」是指具有1至6個碳原子的烷基。
文中「伸烷基」鍵聯基團較佳含有1至4個碳原子，並表示為例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基。各種含烴部分的碳原子含量係由字尾表示碳原子數的下限及上限。基此例如，「C1-4-伸烷基」是指具有1至4個碳原子的伸烷基。
「伸烯基」鍵聯基團，較佳含有2至4個碳原子，並表示為例如伸乙烯基、1,3-伸丙烯基、1,4-伸-1-丁烯基、1,4-伸-2-丁烯基。各種含烴部分的碳原子含量係由字尾表示碳原子數的下限及上限。基此例如，「C2-4-伸烯基」是指具有2至4個碳原子的伸烯基。
「環烷基」較佳為含有3至6個碳原子的單環環烷基。舉例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。各種含烴部分的碳原子含量係由字尾表示碳原子數的下限及上限。基此例如，「C3-6-環烷基」是指具有3至6個碳原子的環烷基。
該術語「碳環的」、「碳環」、「碳環基」是指僅由碳原子形成的飽和、不飽和或芳族單環或者多環環烷基。
術語「雜環(heterocycle)」、「雜環(heterocyclic ring)」和「雜環基」是指飽和、不飽和或芳族單環或多環環烷基，其中一個或多個的碳原子被氮、硫或氧置換。術語「雜環」、「雜環系統」和「雜環基」包括完全飽和環結構，例如哌嗪基，二惡烷基，四氫呋喃基，環氧乙烷基，氮丙啶基，嗎啉基，吡咯啶基，哌啶基，噻唑啶基及其他基團。術語「雜環」、「雜環系統」和「雜環基」亦包括部分不飽和環結構，例如二氫呋喃基、二氫吡咯基、吡唑啉基、咪唑啉基、吡咯啉基、苯並二氫吡喃、二氫噻吩基，及其他基團。術語「雜環」、「雜環系統」和「雜環基」亦包括芳族結構，如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基及四唑基(tetrazol)，其視情況經取代。
術語「雜芳環」是指芳族雜環。「雜芳環」的實例包括吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、亞硫醯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基(tetrazol)，其視情況經取代。
根據本發明之術語「環」或「環系統」是指包括飽和、不飽和或芳族碳環系統的環系統，其視情況選擇性地含有至少一個雜原子作為環成員，且視情況選擇性地至少經單取代。所述環系統可縮合形成其他碳環系統。
術語「單環」是指單一個環構成的環系統。
術語「多環」是指由至少二環構成的環系統。
術語「鹽」必須理解為根據本發明所使用的活性化合物之任何型態，其中該化合物呈離子形式或帶電且與相對離子(陽離子或陰離子)偶合，或處在溶液中。該定義還包括四級銨鹽以及由活性分子與其它分子和離子所形成之複合物，尤其是經由離子相互作用形成的的複合物。該定義尤其包括生理學上可接受的鹽。此術語必須理解為等同於「醫藥學上可接受的鹽」。
在本發明上下文中的術語「醫藥學上可接受的鹽」是指於治療中以適當方式使用時，特別是施用或使用於人類和/或哺乳動物時在生理學上耐受的任何鹽(通常這意指其為無毒性的，特別是作為相對離子)。這些醫藥學上可接受的鹽可以藉由陽離子或鹼形成，在本發明的上下文中，應理解為根據本發明中使用的至少一種化合物(通常為酸(去質子化)，例如陰離子)與至少一種生理學上耐受的陽離子(較佳為無機陽離子)形成之鹽，特別是用於人類和/或哺乳動物時。特別較佳為鹼金屬和鹼土金屬形成的鹽，以及與銨陽離子(NH4 +)形成的鹽。較佳鹽為與(單)或(二)鈉鹽，(單)或(二)鉀，鎂或鈣所形成的鹽。這些生理學上可接受的鹽 亦可以藉由陰離子或酸形成，且在本發明的上下文中，應理解為根據本發明中使用的至少一種化合物(通常為去質子化，例如在氮中，諸如陽離子)與至少一種生理學上耐受的陽離子(較佳為無機陽離子)形成之鹽，特別是用於人類和/或哺乳動物時。在本發明的上下文中，此定義確切地包括藉由生理學上耐受的酸所形成的鹽，即特定活性化合物與生理學上耐受之有機或無機酸所形成的鹽，尤其是當用於人類和/或哺乳動物時。此類型的鹽的實例為與下列各物所形成之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、杏仁酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。
根據本發明的術語「溶劑合物(solvates)」應理解為根據本發明之活性化合物的任何形式，其中該化合物藉由非共價鍵與另一分子(通常是極性溶劑)鍵結，尤其包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。
術語「前驅藥(prodrugs)」，係以其最廣義的方式使用且涵蓋在活體內轉化成為本發明化合物的該些衍生物。前驅藥(prodrugs)的實例包括，但不限於，式(I)化合物的衍生物和代謝物，包括可生物水解的部分，如可生物水解的醯胺、可生物水解的酯、可生物水解的胺基甲酸鹽、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的醯脲和可生物水解的磷酸酯類似物。較佳地，具有羧基官能基之化合物的前驅藥(prodrugs)為羧酸的低碳烷基酯。羧酸酯可以由分子中存在的任何羧酸部分酯 化而快速形成。前驅藥(prodrugs)通常可以使用眾所周知的方法製備，如「Medicinal Chemistry and Drug Discovery」第6版(Donald J.Abraham編輯，2001年，Wiley)和「Design and Applications of Prodrugs」(H.Bundgaard編輯.,1985年，Harwood Academic Publishers)所描述的方法。
術語「預防(prevention)」、「預防(preventing)」、「預防(preventive)」、「預防(prevent)」和「防治(prophylaxis)」是指治療劑能夠在疾病或病狀發作之前避免、最小化或阻礙疾病或病狀的發作或發展。
術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」是指至少抑制或改善與困擾個體病狀相關聯的症狀，其中抑制和改善以廣義使用，指至少減少參數(例如與所治療病狀相關的症狀，如疼痛)的量值。同樣地，本發明的方法，亦包括病狀完全被抑制、終止，使得個體不再遭受該病狀的情況。
在本發明的一個特定實施例中，式(I)化合物係以通式(Ia)表示： 其中W1、R、Ra、Rb、R1、A、X及n的涵意與通式(I)相同；在本發明另一特定且較佳的實施例中，式(I)化合物以及更特定地說該些式(Ia)化合物係以更特定之通式(Ia’)表示： 其中R、Ra、Rb、R1、R2、A、X及n的涵意與通式(Ia)化合物相同； 在本發明之另一特定實施例中，通式(I)化合物係以通式(Ib)表示： 其中W1、R、Ra、Rb、R1、A、X及n的涵意與申請專利範圍第1項相同。
在本發明的另一個特定與較佳實施例中，式(I)化合物以及更特定地說該些式(Ib)化合物係以更特定之通式(Ib’)表示： 其中R、Ra、Rb、R1、R2、A、X及n的涵意與通式(I) 相同。
在本發明的另一個特定與較佳實施例中，通式(I)化合物係以通式(Ic)表示： 其中R、Ra、Rb、R1、A、W1、m及n的涵意與通式(I)相同。
在本發明的另一個特定與較佳實施例中，通式(I)化合物係以通式(Id)表示： 其中R、Ra、Rb、R1、R7、A、W1、m及n的涵意與通式(I)相同。
在本發明的另一個特定與較佳實施例中，通式(I)化合物係以通式(Ie)表示： 其中R、Ra、Rb、R1、R8、A、W1、m及n的涵意與通式(I)相同。
在本發明的一個較佳實施例，化合物通式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Id)及(Ie)中R1是-COOH、四唑基(tetrazol)或-C(=O)NH-SO2-R4。在本發明的一個較佳實施例，A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的苯基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地 具有一個或多個取代基的吡啶基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的吡唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的咪唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的噻唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的吲哚基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的苯並咪唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基。
在本發明化合物的另一個較佳實施例中，X是 NR7，其中R7是氫。
在另一個較佳實施例中，n是0。
在另一較佳實施例中，式(I)化合物中的W1是視情況選擇性地具有一個或多個R2取代基的苯環，其中R2的涵意與通式(I)相同相同。
在通式(I)、(Ia)、(Ia')、(Ib)、(Ib’)、(Ic)、(Id)和/或(Ie)所涵蓋的所有化合物中，以下化合物尤其較佳：˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-溴-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(鏡像異構物1)；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(鏡像異構物2)；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸； ˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(鏡像異構物1)；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(鏡像異構物2)；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(鏡像異構物1)；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(鏡像異構物2)；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-6-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸； ˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-丙基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氟-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-苯基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-叔丁基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-胺甲醯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氰基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-[(N-甲基磺醯基)胺基]-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-[(N-甲基-N-甲基磺醯基)胺 基]-)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙3-((3aS,4R,9bR)-8-溴-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-7,8-二甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-7-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-9-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-7-甲氧基-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-6,8-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-9-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-7-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-5,8-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-5-乙醯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((6R,6aS,9aR)-6,6a,7,8,9,9a-六氫-2-甲基-5H-環戊並[c][1,5]萘啶-6-基)苯甲酸； ˙4-((6R,6aS,9aR)-6,6a,7,8,9,9a-六氫-2-甲基-5H-環戊並[c][1,8]萘啶-6-基)苯甲酸；˙2-(4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)乙酸；˙3-(4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-2-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙(+)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)--甲基苯甲酸；˙(-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氟-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-5-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸； ˙4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-(環丙基甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙3-氯-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸；˙3-溴-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙3-溴-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙3-乙基-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲腈；˙3-乙基-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙3-乙基-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸； ˙3-乙基-4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)吡啶-2-羧酸；˙6-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)吡啶-3-羧酸；˙5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-6-甲基吡啶-2-甲腈；˙5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸；˙5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；˙5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；˙3-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；˙3-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸； ˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丁氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丁氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-5,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸； ˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-5,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-(三氟甲氧基)-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-(三氟甲氧基)-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙(+/-)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+/-)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸；˙(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸；˙(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸；˙3-(三氟甲基)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙3-(三氟甲基)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸； ˙4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸；˙(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸；˙(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸；˙(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸；˙3,5-二氯-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙5-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸；˙6-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-5-甲基吡啶-3-羧酸；˙2-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸˙7-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸；˙7-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1H-吲哚-4-甲腈；˙2-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)噻唑-5-羧酸； ˙2-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)噻唑-5-羧酸；˙4-氯-5-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)噻唑-2-羧酸；˙4-氯-5-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)噻唑-2-羧酸；˙(3aS,4R,9bR)-4-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉；˙3,5-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸；˙3,5-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲氧基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((6R,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-甲基苯甲酸；˙(+/-)-4-((6S,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((6R,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸；˙4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸；˙4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸； ˙(+/-)4-((6S,6aS,10aR)-2-(二氟甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-苯甲酸；˙4-((6R,6aS,11aR)-2-甲基-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸；˙2-氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-2-氟苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-2-氟苯甲酸；˙4-((6R,6aS,11aR)-2-氯-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸；˙4-((6S,6aS,11aR)-2-氯-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸；˙2,6-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((6R,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-2-氟苯甲酸；˙4-((6S,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-2-氟苯甲酸；˙3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸； ˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸；˙3-氟-4-((6R,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-苯甲酸；˙3-氟-4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-苯甲酸；˙4-((6R,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-氟苯甲酸；˙4-((6S,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-氟苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-N-(鄰-甲苯磺醯胺)苯甲醯胺；˙N-(N,N-二甲基磺醯基)-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-苯甲醯胺；˙3-乙氧基-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙3-氯-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-5-氟苯甲酸；˙2,3-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙2,5-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫 -1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙2-異丁氧基-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯；˙乙基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯；˙乙基3-(4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸酯；˙乙基3-(4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸酯。
在另一個實施例中，前述化合物的鈉鹽為較佳者。
在另一個方面中，本發明涉及一種用於製備本發明化合物的方法。
本發明的化合物可藉由包括標準化學方法之多種方法製成。任何前述定義的變數，除非另有說明，否則均將繼續具有承前之定義不變。通用合成方法詳述如下，而在實驗部分將更詳細地描述本發明特定化合物的製備。
通式(I)的化合物，可藉由以下流程1中所示的合 成流程取得。
通式(II)的醛基與通式(III)的胺基，在通式(IV)的烯基存在下，藉酸性催化發生反應產生通式(I)。數種路易斯酸如三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸鏑、三氟甲磺酸銅(II)、三氟甲磺酸錫、三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鋯、三氟化硼乙醚複合物、氯化銦、氯化鐵(III)、氯化鐿、氯化鋁、氯化鑭(III)、氯化釓(III)、氯化釤(III)、氯化鈦(II)、氯化鈦(IV)，或有機酸，如三氟乙酸、三氟甲磺酸、辛烷磺酸、乙酸與硫酸的混合物皆可用於誘發波瓦羅夫反應。此反應是在有機溶劑存在下，於室溫與溶劑沸點間的溫度發生該反應，有機溶劑如乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿、己烷、四氫呋喃、乙醚。
或者，反應可經由兩步驟進行，如以下流程2。
在初始步驟中，式(II)的醛基與式(III)的胺基以迪安-斯達克系統(Dean S三氟乙酸rk system)進行脫水或在脫水劑的存在下發生反應。其中脫水劑可為分子篩、原甲酸三甲酯、乙酸、氯化鈦(IV)，無水硫酸鎂。其中迪安-斯達克系統(Dean S三氟乙酸rk system)使用存在於如氯仿、二氯甲烷、甲苯、甲醇等溶劑中的對甲苯磺酸。此反應在介於20℃至150℃溫度中產生對應的亞胺V，亞胺V分離出來後可與對應通式(IV)的烯基進行下一步反應，此反應所使用的酸、溶劑和條件都與上述相同。
流程1和2的反應只適用於製備化合物通式(I)，其中X為NR7。
通式II、III和IV化合物為市售者，或者根據本領域中已知方法進行合成。
特定通式(Id)化合物中的X為NR7且其中R7為C1-6的情況下，此特定的通式(Id)化合物可以藉由通式(Ic)化合物與如VI的烷化劑(VI中的Y是如氯、溴或碘的鹵素原子或如甲磺酸、甲苯磺酸或三氟甲烷磺酸的磺酸酯)在如氫化鈉的鹼性介質以及在如四氫呋喃或二甲基甲醯胺的溶劑中，於介於0℃到150℃的溫度下反應生成(參見流程3)。另者，一般式(Id)化合物藉由通式VII的醛基與通式(Ic)的胺基在如乙酸的酸性介質中及如甲醇或乙醇的質子溶劑中，加入如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的還原劑，在介於0℃到所用溶劑的沸點溫度之間進行還原胺化反應而生成。酸性介質可以如氯化鋅的路易斯酸替代使用。
特定通式(Ie)化合物中的X為NR7且R7為-COR8的情況下，此特定的通式(Ie)化合物(見以下流程4)可以藉 由通式(Ic)化合物與如VIII的醯化劑(其中R8是C1-6-烷基且Y為鹵素)進行反應而生成。其中該反應在如三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺的鹼性介質中進行，加入如二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃或吡啶的溶劑，在20℃到150℃之間的溫度下，於標準反應器或微波設備中反應。
特定通式(Ia)化合物中m為1的情況下，其中可依照流程5中所描述的方式產生。通式(II)的醛基於環戊二烯的存在下，且在上述條件下與通式Ⅲ的胺基反應得到通式Ⅸ化合物。通式Ⅸ化合物藉由催化劑(如鈀/碳、氫氧化鈀/碳、二氧化鉑)於溶劑(如甲醇、乙醇、四氫呋喃)中，在大氣壓力或氫氣壓力下，在室溫或更高溫中進行氫化反應產出通式(Ia)化合物。
當所定義基團R1至R8於所述流程條件下，易受化學反應影響，或不相容於該流程，可按照標準做法，使用傳統保護基團，例如，參閱T.W.Greene and P.G.M.Wuts所著「protective Groups in Organic Chemistry，第三版，John Wiley&Sons(1999年)。或者該去保護反應將為式(I)化合物合成中的最後步驟。
本發明的另一個方面係關於通式(I)化合物的治療用途。如上所述，通式(I)的化合物對於EP1受體表現出高親和性。因此，其適用於治療和/或預防EP1受體調控的病症與疾病。
本發明的化合物尤其適用於調控疼痛。本發明化合物能治療或預防一些病理學病狀相關聯的疼痛，其中包括：發炎相關疼痛(Hall等人2007年)，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎，退化性關節炎(骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷)；術後疼痛(Omote等人，2001年)，包括牙科程序；神經性疼痛(Kawahara等人，2001年)；內臟痛(Sarkar等人，2003年)；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛及其類似疼痛。
此外，藉由拮抗收縮性前列腺素類或模擬放鬆性前列腺素類來抑制類前列腺素誘導的平滑肌收縮，EP1調控劑可用於治療運動功能相關之病症(有或無疼痛)，例如胃腸病症(Sarkar等人，2003年；Mizuguchi等人，2010年)和尿失禁及其他尿道疾病(Teramura等人，2000年；Lee等人，2007年；Okada等人，2010年；Wilbraham et al.，2010年；Miki等人，2010年)，痛經和早產。
本發明的化合物也可用於前列腺素調控的增生病症，例如糖尿病性視網膜病變和腫瘤血管生成、癌症(Wa三氟乙酸nabe等人，1999年；Niho等人，2005年)及抑制細胞癌化轉型和轉移性腫瘤生長。
此外，其可用於治療神經退化性疾病(包括老年癡呆症、阿茲海默氏病、皮公克氏病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症)(Li等人，2011年年)，神經保護作用/中風(Abe等人，2009年)，青光眼(Woodward等人，1997年)，骨質流失(骨質疏鬆症)，骨形成比例(治療骨折)(Zhang等人，2011年；Lee等人，2007年)和其他骨疾病，如佩吉特氏病。
在大鼠身上以PGE2誘發的體溫過高主要經由EP1受體調控(Hönemann等人，2001年；Oka等人，2003年)，因此如風濕熱的各種發熱、與流行性感冒相關聯的症狀或其他病毒感染及感冒亦可為EP1調控劑的目標疾病。
本發明化合物亦可對患有與化學治療或大腸急躁症相關的不同胃腸病症患者，產生細胞保護作用。其他本發明化合物可治療或預防的疾病包括消化道出血，血液凝固障礙，包括貧血症(如低凝血酶原血症)，血友病或其他出血問題，腎臟疾病(腎炎(Rahal等人，2006年)，特別是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群)；血栓與閉塞性血管病。
在此意義上，通式(I)化合物適於治療或預防以下的疾病或病症：發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節炎(如骨關節 炎)、痛風、僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷)；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關病症，包括胃腸病症、尿失禁與其他泌尿系疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮公克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護作用/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發熱如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯的症狀流行性感冒；一般感冒，與化學療法或大腸急躁症相關之胃腸病症；消化道出血；血液凝固障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題低凝血酶原血症；腎臟疾病，包括腎炎，尤其是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群；血栓與閉塞性血管病。
因此，本發明係關於可用於治療和/或預防EP1-調控之疾病或病症的通式(I)化合物。在一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症可選自以下組成之群：疼痛、運動功能相關的病症、胃腸病症、泌尿系疾病、癌症、神經退行性疾病、中風、青光眼、骨骼疾病、發熱、凝血功能障礙和閉塞性血管疾病所組成的群組。在一個較佳的實施例中，EP1-調控之疾病或病症為疼痛。在另一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症係選自以下組成之群：發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神 經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節炎(如骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷)；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關病症，包括胃腸病症、尿失禁與其他泌尿系疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮公克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護作用/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發熱如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；一般感冒，與化學治療或大腸急躁症相關之胃腸病症；消化道出血；血液凝固障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題之；腎臟疾病，包括腎炎，尤其是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群；血栓與閉塞性血管病。在一個較佳的實施例中，EP1-調控之疾病或病症為疼痛，包含發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎，退化性關節炎(如骨關節炎)、痛風、僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷)；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛。
一個相關方面是關於至少一種通式(I)化合物的用途，其係用於製造供治療和/或預防由EP1受體調控或涉及 EP1受體之疾病或病症的藥劑。
在一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症係選自以下組成之群：疼痛、運動功能相關的病症、胃腸病症、泌尿系疾病、癌症、神經退行性疾病、中風、青光眼、骨骼疾病、發熱、凝血功能障礙和閉塞性血管疾病所組成的群組。在一個較佳的實施例中，EP1-調控之疾病或病症為疼痛。在另一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症係選自以下組成之群：發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節炎(如骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷)；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關病症，包括胃腸病症、尿失禁與其他泌尿系疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮公克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護作用/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發熱如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；一般感冒，與化學治療或大腸急躁症相關之胃腸病症；消化道出血；血液凝固障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題之；腎臟疾病，包括腎炎，尤其是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群；血 栓與閉塞性血管病。在另一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症係選自以下組成之群：發炎相關的疼痛(包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎，退化性關節炎(如骨關節炎)、痛風、僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷))；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；及偏頭痛。
本發明的一個方面是關於通式(I)化合物之治療用途，係一種治療及/或預防經由EP1受體調控之疾病或病症的方法，其包含對於有需要之患者投與治療有效量之至少一種式(I)化合物。
在一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症係選自以下組成之群：疼痛、運動功能相關的病症、胃腸病症、泌尿系疾病、癌症、神經退行性疾病、中風、青光眼、骨骼疾病、發熱、凝血功能障礙和閉塞性血管疾病所組成的群組。在一個較佳的實施例中，EP1-調控之疾病或病症為疼痛。在另一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症係選自以下組成之群：發炎相關的疼痛，包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎、退化性關節炎(如骨關節炎)、痛風及僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷)；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；運動功能相關病症，包括胃腸病症、尿 失禁與其他泌尿系疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮公克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護作用/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發熱如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；一般感冒，與化學治療或大腸急躁症相關之胃腸病症；消化道出血；血液凝固障礙，包括貧血症、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題之；腎臟疾病，包括腎炎，尤其是系膜增生性腎小球腎炎及腎炎症候群；血栓與閉塞性血管病。在另一個實施例中，EP1-調控之疾病或病症係選自以下組成之群：發炎相關的疼痛(包括下背和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和拉傷、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎(包括類風濕性關節炎，退化性關節炎(如骨關節炎)、痛風、僵直性脊椎炎)、滑囊炎、灼傷(包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷))；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；及偏頭痛。
投與患者之活性成分量取決於患者的體重、應用類型、條件和疾病嚴重程度。通常，人類每日給藥可為1至1500毫克的活性化合物，分一個或幾個劑量進行。
本發明的另一方面在於提供一種醫藥組合物，其包含通式(I)化合物以及至少一種醫藥學上可接受之載劑、添 加劑、佐劑或媒劑。
輔助材料或添加劑可選自載劑、賦形劑、支撐材料、潤滑劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、調味劑(例如糖)、抗氧化劑和/或凝結劑。在栓劑的情況下，其可暗指蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑和/或供非經腸應用的載劑。該輔助材料和/或添加劑的選擇與使用量取決於藥物組合物的應用型態。
本發明的醫藥組合物可適用於任何投藥型態，口服或非經腸，例如經由肺部，經由鼻，經直腸和/或靜脈注射。因此，本發明之配方可適用於局部或全身施用，特別是用於皮膚、皮下、肌肉內、關節內、腹膜內、肺、口腔、舌下、鼻、經皮、陰道、口服或非經腸施用。
合適口服施用的製劑為錠劑、丸劑、口嚼錠、膠囊、顆粒、滴劑或糖漿。合適非經腸施用的製劑為溶液、懸浮液、可復原之乾燥製劑或噴霧劑。
本發明的化合物經配製呈溶解型態沈澱物或貼片，供經皮施用。
皮膚施用製劑包括軟膏、凝膠、乳膏、洗劑、懸浮劑或乳液。
直腸施用的較佳型態係藉助栓劑。
(實驗說明)
以下縮寫在實驗說明中使用：
DMF：二甲基甲醯胺
BuLi：丁基鋰
E三氟乙酸cO：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
DCM：二氯甲烷
NMR：核磁共振
MeOH：甲醇
NBS：N-溴代丁二醯亞胺
THF：四氫呋喃
Et2O：乙醚
rt：室溫
ACN：：乙腈
TFA：：三氟乙酸
tBuONa：叔丁醇鈉
AIBN：2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)
HCl：鹽酸
NaOH：氫氧化鈉
LiOH：氫氧化鋰
NH4Cl：氯化銨
NaHCO3：碳酸氫鈉
Na2CO3：碳酸鈉
Et3N：三乙胺
MgSO4：硫酸鎂
AgNO3：硝酸銀
AgBr：溴化銀
NaIO4：過碘酸鈉
OsO4：四氧化鋨
IPA：異丙醇
i-PrMgCl：異丙基氯化鎂
iPrMgCl.LiCl：異丙基氯化鎂氯化鋰
tR：滯留時間(分鐘)
POCl3：三氯氧磷
BF3.OEt2：三氟化硼二乙醚
Pd2(dba)3：三(二亞芐基丙酮)二鈀
(+)-BINAP：(R)-(+)-2,2'-雙二苯膦基-1,1'-聯萘
HPLC：高效能液相層析
LC-MS：液相層析-質譜分析
NiCl2.6H2O：六水合氯化鎳(II)
HNO3：硝酸
SnCl2.2H2O：氯化亞錫二水合物
NaBH4：硼氫化鈉
NaCNBH3：氰基硼氫化鈉
Pt2O：二氧化鉑(IV)
brs：寬信號
s：單重峰
d：雙重峰
t：三重峰
q：四重峰
qn：五重峰
m：多重峰
dd：雙二重峰
dt：雙三重峰
ddd：雙雙雙重峰
dm：雙多重峰
dq：雙四重峰
三氟乙酸二氧化鉑對於LC-MS譜，使用以下HPLC方法：
方法1：X-Bridge C18，3.5微米4.6 x 50毫米柱；溫度：25℃；速率：2.0毫升/分鐘；洗滌液：A=甲酸1毫莫耳/公升，B=乙腈：甲醇：甲酸(1：1：0.0005)；梯度：100%至5% A於12分鐘，5% A於1分鐘，5至100% A於1分鐘。
方法2：X-Bridge C18，3.5微米4.6 x 50毫米 柱；溫度：25℃；速率：2.0毫升/分鐘；洗滌液：A=甲酸1毫莫耳/公升，B=乙腈：甲醇：甲酸(1：1：0.0005)；梯度：95%至0% A於5.5分鐘，0% A於3分鐘，0至95% A於0.5分鐘。
方法3：X-Bridge C18，3.5微米4.6 x 50毫米柱；溫度：25℃；速率：2.0毫升/分鐘；洗滌液：A=甲酸1毫莫耳/公升，B=乙腈：甲醇：甲酸(1：1：0.0005)；梯度：95%至0% A於4.5分鐘，0% A於1.5分鐘，0至95% A於0.5分鐘。
方法4：X-Bridge C18，3.5微米4.6 x 50毫米柱；溫度：25℃；速率：2.0毫升/分鐘；洗滌液：A=碳酸氫銨10毫莫耳/公升，B=乙腈；梯度：95%至0% A於7分鐘。
方法5：X-Bridge C18 XP，2.5微米4.6 x 30毫米柱；溫度：40℃；速率：2.0毫升/分鐘；洗滌液：A=碳酸銨10毫莫耳/公升，B=乙腈；梯度：0.5分鐘維持於95% A，95%至0% A於6.5分鐘，1分鐘維持於0% A。
方法6：Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7毫米2.1x50毫米；溫度：40℃；速率：0.5毫升/分鐘；洗滌液：A=乙腈，B=碳酸氫銨；梯度：0分鐘10% A至3.75分鐘90% A。
鏡像異構物的分離係使用Preparative Waters HPLC(Pump Waters 600；Manual injector Waters 2700； Detector Waters 2487；軟體：MassLynx 3.5)。使用self-packing系統，以具有Chiralpak 1A(20微米)的preparative packed管柱。流量55毫升/分鐘以及分餾收集λ=254毫微米。
經分離鏡像異構物之光學純度係藉由HPLC測定之(Chiralpak IA 250 x 4.6毫米，5微米，10微升，1毫升/分鐘)使用之洗滌液與preparative chiral色層分析法所使用的相同之。
經分離鏡像異構物的旋光性係藉由旋光儀JASCO P-2000進行測定配合1毫升單元。
(中間化合物)
製備手性中間化合物1：1-環丙基-4-硝基苯
方法1：於1-環丙基苯(8.46毫莫耳，1公克)溶解在乙酸酐(5毫升)中並冷卻到0℃的溶液中，加入硝酸(0.63毫升)，在室溫下攪拌所得溶液4小時。小心地將冰倒進反應混合物中，用乙醚萃取所得溶液。蒸餾合併萃取液。粗產物以矽膠急驟層析純化，用己烷中8%二氯甲烷沖洗溶析，得到1-環丙基-2-硝基苯和1-環丙基-4-硝基苯(比例為3：1)的混合物(430毫克，產率：31%)。
LC-MS：tR=3.10[M+H]+=164(方法3)
方法2：將1-溴-4-硝基苯(4.95毫莫耳，1公克)、環丙基硼酸(6.43毫莫耳，553毫克)、乙酸鈀(0.198毫莫 耳，45毫克)、三環己基膦(0.445毫莫耳，125毫克)和碳酸鉀(16.4毫莫耳，3.5公克)之溶液，在氬氣下，溶解在甲苯(20毫升)和水(2毫升)中。在80℃下加熱所得溶液1小時。在反應混合物冷卻後，在真空中濃縮。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中7%乙酸乙酯沖洗溶析，得到1-環丙基-4-硝基苯(800毫克，產率：99%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.1(2H,dd,J=2 & 6.8赫)，7.15(2H,dd,J=2 & 6.8赫)，1.99(1H,m),1.14-1.11(2H,m),0.83-080(2H,m)
中間化合物2：2-環丙基苯胺
對於在無水甲醇中的1-環丙基-2-硝基苯和4-環丙基苯胺(中間化合物1，方法1)(2.63毫莫耳，430毫克)用鈀/碳(2.5%重量百分濃度)進行氫化反應，並在室溫下攪拌所得溶液16小時。過濾去除催化劑並蒸餾去除溶劑。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中二氯甲烷沖洗溶析、得到2-環丙基苯胺(250毫克，產率：71%)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.07-7.03(2H,m),6.73-6.67(2H,m),1.72-1.65(1H,m),0.93-0.88(2H,m),0.63-0.6(2H,m)
LC-MS：tR=1.28[M+H]+=134(方法3)
中間化合物3：4-環丙基苯胺
方法1：對於無水甲醇中含1-環丙基-4-硝基苯(中間化合物1，方法2)(1.32毫莫耳，215毫克)的一溶液，以鈀/碳(2.5%重量百分濃度)進行氫化反應。並將所得 溶液在室溫下攪拌16小時。過濾去除催化劑並蒸餾去除溶劑。得到一混合物4-環丙基苯胺與4-丙基苯胺(8：2)(產率：90%)。
LC-MS：tR=1.78[M+H]+=134(方法3)2.47[M+H]+=136(方法3)
方法2：二氧化鉑對於乙醇(6毫升)和四氫呋喃(6毫升)中含1-環丙基-4-硝基苯(中間化合物1，方法2)(1.06毫莫耳，176毫克)的一溶液，以二氧化鉑(5%莫耳百分比)進行氫化反應。並將所得溶液在室溫下攪拌16小時。過濾去除催化劑，蒸餾去除溶劑，得到化合物4-環丙基苯胺(127毫克，產率：89%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.89(2H,dd,J=2.0 & 6.4赫)，6.61(2H,dd,J=2.0 & 6.4赫)，1.81-1.79(1H,m),0.85-0.83(2H,m),0.58-0.56(2H,m)
LC-MS：tR=1.78[M+H]+=134(方法3)
中間化合物4：1-異丙氧基-4-硝基苯
將4-硝基苯酚(1.79毫莫耳，250毫克)、丙-2-醇(2.67毫莫耳，0.20毫升)、三苯基膦(2.67毫莫耳，702毫克)，合併在四氫呋喃(7.2毫升)中，並冷卻至0℃。滴加二異丙基偶氮二羧酸酯(2.67毫莫耳，0.53毫升)。滴加完畢後，將反應升溫至室溫並攪拌16小時。濃縮反應液，並以矽膠管柱層析，以己烷中梯度10%到50%乙酸乙酯沖洗溶析，得到油狀物1-異丙氧基-4-硝基苯(320毫克，99%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.18(2H,d,J= 9.2赫)，6.91(1H,d,J=9.2赫)，4.69-4.64(1H,m),1.39(6H,d,J=6.4赫)
LC-MS：tR=3.20[M+H]+=338(方法3)
中間化合物5：4-異丙氧基苯胺
於無水乙醇(8毫升)中含中間化合物4(1.76毫莫耳，320毫克)的一溶液中，加入脫水氯化亞錫(7.92毫莫耳，1.78克)，加熱回流反應混合物18小時。用1當量濃度濃度的氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋反應混合物。以乙酸乙酯萃取水層。合併萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥和真空濃縮，得到中間物5(239毫克，90%)，不進行進一步純化。
LC-MS：tR=1.12[M+H]+=152(方法3)
中間化合物6：1-(環丙基甲氧基)-4-硝基苯
將4-硝基苯酚(9.3毫莫耳，1.3公克)溶解在二甲基甲醯胺(20毫升)中，加入碳酸鉀(3當量(eq.)，28毫莫耳，3.8公克)和溴甲基環丙烷(1.1當量(eq.)，10.23毫莫耳，1毫升)，在室溫下攪拌所得混合物60小時。而後加入溴甲基環丙烷(1.1當量(eq.))和碳酸鉀(1當量(eq.))在室溫下放置16小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，並以飽和碳酸鈉溶液、食鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥並過濾、蒸餾，所得殘餘物以矽膠管柱層析，以己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到1.67公克標題化合物(70%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.21-8.17(2H,m),6.96-6.93(2H,m),3.90(2H,d,J=7.2赫)，1.31-1.28(1H, m),0.71-0.67(2H,m),0.40-0.36(2H,m).
LC-MS：tR=3.70[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物7：4-(環丙基甲氧基)苯胺
將1-(環丙基甲氧基)-4-硝基苯即中間化合物6(8.6毫莫耳，1.67克)溶解在乙醇(40毫升)中，加入氯化錫(II)二水合物(4.5當量(eq.)，40.68毫莫耳，9.18公克)，所產生混合物回流16小時。冷卻後，在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶解在乙酸乙酯及1當量濃度的氫氧化鈉中當量濃度。使用矽藻土(Celite®)過濾混合物。用乙酸乙酯萃取水層層，用食鹽水洗滌合併有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空濃縮，得到一油狀物1.18公克，其不經進一步純化而其不經進一步純化即用於下一步驟(80%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.76-6.72(2H,m),6.65-6.62(2H,m),3.72(2H,d,J=6.8赫)，3.40(2H,brs),1.36-1.23(1H,m),0.63-0.58(2H,m),0.33-0.30(2H,m).
LC-MS：tR=1.15 & 1.68[M+H]+=164(方法3)
中間化合物8：N-(4-硝基苯基)-烷磺醯胺
在0℃、冰浴中，二氯甲烷(10毫升)中含4-硝基苯胺(7.24毫莫耳，1公克)的一溶液，邊攪拌邊加入三乙胺(23.7毫莫耳，3.3毫升)。於該混合物中滴加甲磺醯氯(23.7毫莫耳，1.8毫升)。將混合物放置在室溫下攪拌16小時。用飽和氯化銨水溶液中和反應混合物。分離有機層，蒸餾去除溶劑後，用乙醇洗滌並過濾殘餘物，得到雙磺胺中間物並將之溶於乙醇：水混合物(2：1，36毫升)。加入氫 氧化鋰(39.1毫莫耳，0.93毫克)到該溶液中，回流反應混合物2小時。在室溫下冷卻後，以氯化銨水溶液中和反應混合物，並用二氯甲烷萃取水層。分離有機層並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。(1.3公克。產率：83%)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.26(2H,d,J=9.2赫)，7.31(2H,d,J=8.8赫)，3.15(3H,s).
LC-MS：tR=2.28[M+H]+=215(方法3)
中間化合物9：N-(4-胺基苯基)-烷磺醯胺
於甲醇(7毫升)中含中間化合物8(3.23毫莫耳，0.70公克)的一溶液，加入鈀/碳10%(10%重量百分濃度，70毫克)，並在室溫下氫化該混合物16小時。而後以一層矽藻土(Celite®)過濾反應混合物並用四氫呋喃洗滌。在真空下蒸餾去除溶劑，得到標題化合物，其不經進一步純化即其不經進一步純化即用於下一步驟。(0.4公克。產率：67%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.95(1H,brs),6.94(2H,d,J=8.8赫)，6.56(2H,d,J=8.8赫)，5.06(1H,brs),2.85(3H,s).
LC-MS：tR=0.36[M+H]+=187(方法3)
中間化合物10：N-甲基-N-(4-硝基苯基)-烷磺醯胺
於無水乙腈(15毫升)中含中間化合物8(2.31毫莫耳，0.50公克)的一溶液中，依次加入無水碳酸鉀(5.78毫莫耳，0.79公克)和碘甲烷(7.39毫莫耳，0.46毫升)，在 室溫下攪拌反應混合物18小時。在真空下濃縮溶劑，粗殘餘物用水與乙酸乙酯處理。分離有機層，以飽和碳酸鈉水溶液和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並在真空下濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。(0.50公克。產率：95%)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.26(2H,d,J=9.2赫)，7.56(2H,d,J=9.2赫)，3.42(3H,s),2.92(3H,s).
LC-MS：tR=2.43[M+H]+=231(方法3)
中間化合物11：N-(4-胺基苯基)-N-甲基-烷磺醯胺
於四氫呋喃(15毫升)中含中間化合物10(1.08毫莫耳，0.25公克)的一溶液中，加入氯化亞錫二水合物(10.8毫莫耳，2.4公克)。混合物維持在70℃下攪拌16小時。冷卻後，在真空下蒸餾去除溶劑，殘餘物以水和二氯甲烷處理。以飽和碳酸氫鈉中和混合物，並經一層矽藻土(Celite®)過濾，用二氯甲烷和水洗滌。在一個漏斗中分離出有機層，以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。(0.19公克。產率：87%)
LC-MS：tR=0.93[M+H]+=201(方法3)
中間化合物12：3-(4-(羥甲基)苯基)丙酸
於乙醇(20毫升)中含3-(4-甲醯基苯基)丙烯酸(5.68毫莫耳，1公克)的一溶液中，加入N,N-二異丙基乙基胺(6.1毫莫耳，1毫升)，並以鈀/碳(12.5%重量百分濃 度)進行氫化反應。在室溫下攪拌所得溶液2小時。過濾去除催化劑，蒸餾去除溶劑，得到3-(4-(羥甲基)苯基)丙酸(1公克，產率：100%)。
LC-MS：tR=2.12[M-H]-=179(方法3).
中間化合物13：3-(4-(甲醯基苯基)丙酸
於無水氯仿(20毫升)中含3-(4-(羥甲基)苯基)丙酸(中間化合物12)(3.88毫莫耳，700毫克)的一溶液中，加入活性二氧化錳(19.4毫莫耳，1.68公克)。在80℃下加熱反應混合物48小時，冷卻反應混合物、過濾並在真空中濃縮。粗產物以矽膠急驟層析純化，以二氯甲烷中含甲醇的洗滌液沖洗溶析，得到3-(4-甲醯基苯基)丙酸(74毫克，產率：10%)。
LC-MS：tR=2.37[M-H]-=177(方法3).
中間化合物14：甲基2-(4-(羥甲基)苯基)乙酸酯
於無水甲醇(7毫升)中含2-(4-(羥甲基)苯基)乙酸(1.2毫莫耳，200毫克)的一溶液中，加入乙醯氯(2.4毫莫耳，0.171毫升)。在室溫下攪拌反應混合物過夜。在真空中濃縮粗產物，得到化合物甲基2-(4-(羥甲基)苯基)乙酸酯。(216毫克，產率：100%)
LC-MS：tR=2.28[M+H]+=181(方法3).
中間化合物15：甲基2-(4-甲醯基苯基)乙酸酯
於2-(4-(羥甲基)苯基)乙酸酯(中間化合物14)(1.2毫莫耳，216毫克)溶解於二氯甲烷(4毫升)的一溶液中，加入二氧化錳(10.8毫莫耳，938毫克)在室溫下攪 拌16小時。未能達到完全轉化率，而後以55℃加熱反應混合物6小時。過濾和真空濃縮粗產物，得到化合物甲基2-(4-甲醯基苯基)乙酸酯(150毫克.產率：70%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 9.99(1H,s),7.87(2H,d,J=6赫)，7.50(2H,d,J=5.6赫)，3.83(2H,s),3.63(3H,s).
LC-MS：tR=2.47[M+H]+=179(方法3).
中間化合物16：4-甲醯基-2-甲基苯甲酸
於無水四氫呋喃(12毫升)中含4-溴-2-甲基苯甲酸(2.32毫莫耳，500毫克)的一溶液中，用氬氣吹洗。將溶液置於-78℃冷卻，加入丁基鋰(2.5莫耳/公升在己烷中，7.5毫莫耳，3毫升)，和二甲基甲醯胺(5.16毫莫耳，0.4毫升)，該反應於-78℃下攪拌進行1小時，而後加熱到25℃，並繼續反應一小時。用1當量濃度濃度鹽酸水溶液終止反應，並用乙酸乙酯萃取。以1當量濃度氫氧化鈉水溶液萃取有機層，分離水層並用1當量濃度鹽酸水溶液調節pH值。以乙酸乙酯萃取水層，而後用食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。所得粗產物以矽膠急驟層析純化，以含有甲醇的二氯甲烷沖洗溶析。(112毫克，產率：29%)
LC-MS：tR=2.37[M-H]-=163(方法3).
中間化合物17：3-氯-4-甲醯基苯甲酸
於無水四氫呋喃(6毫升)中含4-溴-3-氯苯甲酸(2.12毫莫耳，500毫克)的一溶液中，加入異丙基氯化鎂氯化鋰(1.3莫耳/公升於四氫呋喃溶液，6.36毫莫耳，4.9 毫升)，在氮氣氣壓下冷卻至-78℃。10分鐘後將溫度升高到0℃，在0℃下攪拌反應物1小時。加入二甲基甲醯胺(10.6毫莫耳，0.825毫升)。將反應物升溫至室溫，攪拌1.5小時，以飽和氯化終止反應。分離各層並以乙酸乙酯萃取水層兩次。分離水層並用1當量濃度鹽酸水溶液調節pH值。以乙酸乙酯萃取水層，而後用食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到化合物3-氯-4-甲醯基苯甲酸(300毫克，產率：77%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.7(1H,s),10.37(1H,s),8.03-8.01(2H,m),7.97(1H,d,J=8赫).
LC-MS：tR=2.47[M-H]-=183(方法3).
中間化合物18：4-甲醯基-3-甲基苯甲酸
於無水四氫呋喃(12毫升)中含4-溴-3-甲基苯甲酸(2.32毫莫耳，500毫克)的一溶液，用氬氣吹洗。置於-78℃冷卻溶液，加入丁基鋰(2.5莫耳/公升在己烷中，7.5毫莫耳，3毫升)，和二甲基甲醯胺(5.16毫莫耳，0.4毫升)，於-78℃該反應攪拌進行1小時，而後加熱到25℃，並繼續反應一小時。以1當量濃度鹽酸水溶液終止反應並用乙酸乙酯萃取。用1當量濃度氫氧化鈉水溶液萃取有機層，分離水層並用1當量濃度鹽酸水溶液調節pH值。用乙酸乙酯萃取水層，而後用食鹽水洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。在己烷中沈澱純化所得粗產物。(90毫克，產率：23%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.25(1H,s),10.32(1H,s),7.92(2H,m),7.89(1H,s),2.67(3H,s).
LC-MS：tR=2.53[M-H]-=163(方法3).
中間化合物19：甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯
於無水四氫呋喃(120毫升)中含甲基-4-碘-3-甲基苯甲酸酯(21.7毫莫耳，6公克)的一溶液，用氬氣吹洗。冷卻該溶液到-15℃，加入異丙基氯化鎂(2莫耳/公升在四氫呋喃中，108.5毫莫耳，54.25毫升)，和二甲基甲醯胺(130.2毫莫耳，10毫升)，在-15℃下反應攪拌2小時，而後加熱到25℃再反應一小時。用1當量濃度鹽酸水溶液終止反應，並用乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中6%乙酸乙酯沖洗溶析，得到甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯(3.08公克產率：80%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.35(1H,s),8.00(1H,d,J=8赫)，7.99(1H,s),7.86(1H,d,J=8赫)，3.95(3H,s),2.72(3H,s)
LC-MS：tR=2.85[M+H]+=非離子(方法3).
中間化合物20：甲基4-甲醯基-3-甲氧基苯甲酸酯
於在無水二甲基亞碸(2.7毫升)中含甲基4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯(1.93毫莫耳，500毫克)的一溶液，加入碳酸氫鈉(2.32毫莫耳，195毫克)。反應混合物在50℃攪拌3小時。加入水到反應混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並蒸餾溶劑。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中8%乙酸乙酯沖洗溶析，得 到甲基4-甲醯基-3-甲氧基苯甲酸酯(140毫克，產率：37%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.51(1H,s),7.87(1H,d,J=8赫)，7.69-7.67(2H,m),4.00(3H,s),3.95(3H,s).
LC-MS：tR=2.75[M+H]+=195(方法3).
中間化合物21與22：甲基3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸酯與甲基3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸酯
方法1：於四氯化碳(3毫升)中含甲基3-溴-4-甲基苯甲酸酯(2.18毫莫耳，500毫克)的一溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺(2.18毫莫耳，389毫克)、與過氧化苯甲醯(0.111毫莫耳，27毫克)。在82℃下攪拌反應混合物16小時，用二氯甲烷和水萃取所得溶液。用食鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中6%乙酸乙酯溶析劑，得到甲基3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸酯22(250毫克，產率：37%)，及再次進行矽膠急驟層析，以己烷中25%二氯甲烷沖洗溶析，得到甲基3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸酯21(110毫克，產率：17%)。
方法2：於四氯化碳(3毫升)中含甲基3-溴-4-甲基苯甲酸酯(2.18毫莫耳，500毫克)的一溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺(2.62毫莫耳，466毫克)、與2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.218毫莫耳，36毫克)。在90℃下攪拌反應混合物16小時，用二氯甲烷和水萃取所得溶液。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，以無水硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中4%乙酸乙酯溶析劑， 得到甲基3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸酯22(250毫克，產率：37%)，及再次進行矽膠急驟層析，以己烷中25%二氯甲烷沖洗溶析，得到甲基3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸酯21(110毫克，產率：17%)。
方法3：方法3：於四氯化碳(5毫升)中含甲基3-溴-4-甲基苯甲酸酯(2.18毫莫耳，500毫克)的一溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺(6.54毫莫耳，1170毫克)和過氧化苯甲醯(0.218毫莫耳，53毫克)。在90℃下反應混合物攪拌16小時。冷卻反應物，過濾去除琥珀醯亞胺和未反應的N-溴代丁二醯亞胺沉澱物，並用乙酸乙酯洗滌。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中37%二氯甲烷沖洗溶析，得到甲基3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸酯21。(840毫克。產率：100%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.18(1H,d,J=1.6赫)，8.09(1H,d,J=8.8赫)，8.04(1H,dd,J=1.6 & 8.4赫)，7.07(1H,s)3.94(3H,s).
LC-MS：tR=4.20[M+H]+=非離子(方法3).
甲基3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸酯22
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.25(1H,s),7.95(1H,d,J=8赫)，7.53(1H,d,J=8赫)，4.61(2H,s),3.93(3H,s).
LC-MS：tR=3.82[M+H]+=非離子(方法3).
中間化合物23：甲基3-溴-4-甲醯基苯甲酸酯
方法1：於乙腈(1毫升)中含甲基3-溴-4-(二溴甲基)苯甲酸酯(中間化合物21)(0.56毫莫耳，220毫克) 的一溶液中，加入在水中(0.5毫升)含硝酸銀(1.68毫莫耳，285毫克)之一溶液，在回流下加熱混合物20分鐘。靜置冷卻溶液，過濾掉溴化銀，並用二氯甲烷洗滌，用水洗滌合併濾液，並以無水硫酸鈉乾燥。蒸餾去除溶劑，殘餘物並進行矽膠急驟層析，以己烷中4%乙酸乙酯沖洗溶析，得到甲基3-溴-4-甲醯基苯甲酸酯23(59毫克，產率：43%)。
方法2：在0℃下，於二氯甲烷中含甲基3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸酯(中間化合物22)(1.43毫莫耳，442毫克)之一溶液，加入含氧化三甲胺(5.72毫莫耳，430毫克)的二甲基亞碸溶液(3.2毫升)溶液。28℃下加熱反應混合物8小時。於該混合物中加入碳酸鈉溶液，以二氯甲烷萃取有機層，用食鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥、濃縮，得到甲基3-溴-4-甲醯基苯甲酸酯23(173毫克，產率：49%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.41(1H,s),8.32(1H,s),8.07(1H,d,J=8赫)，7.96(1H,d,J=8赫)，3.97(3H,s).
LC-MS：tR=3.25[M+H]+=非離子(方法3).
中間化合物24：4-溴-2-乙基苯甲醛
方法1：於-78℃下4-溴-2-乙基碘苯(1.61毫莫耳，0.5公克)溶解於無水四氫呋喃(6毫升)中的一溶液中，滴加己烷中(1.9毫莫耳，0.77毫升)含2.5莫耳/公升正丁基鋰溶液。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘後，加入N-甲醯基嗎啉(3.69毫莫耳，0.37毫升)，並在該溫度下將反應物攪拌1小時。用1當量濃度鹽酸水溶液終止反應，用乙酸乙酯 萃取。用食鹽水洗滌合併有機萃取液、以無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中3%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物(211毫克，62%)。
方法2：以下化合物的製備方法與中間化合物19相同，使用4-溴-2-乙基碘苯(6.4毫莫耳，2公克)。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中3%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物(1.18毫克，86%)。
1H(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.24(1H,s),7.69(1H,d,J=8.4赫)，7.51(1H,dd,J=8.4 & 2赫)，7.48(1H,d,J=2赫)，3.05(2H,q,J=7.6赫)，1.28(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=3.67[M+H]+=213/215(方法3)
中間化合物25：3-乙基-4-甲醯基苯甲腈
方法1：將醛中間化合物24(0.70毫莫耳，150毫克)、氰化鋅(0.52毫莫耳，61毫克)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.02毫莫耳，24毫克)溶解在無水二甲基甲醯胺(1.5毫升)中。將混合物用氬氣脫氣5分鐘。在微波爐中以220℃加熱反應物5分鐘。之後，用水稀釋反應物，並用甲苯萃取。分離有機層，並以食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中3%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純標題化合物(49毫克，43%)。
方法2：將醛中間化合物24(0.70毫莫耳，150毫克)和銅(I)氰化物(0.91毫莫耳，82毫克)混合在N-甲基-2-吡咯酮(2毫升)中。用微波爐以200℃加熱該混合物15分鐘。用二氯甲烷稀釋反應混合物，並經一層矽藻土 (Celite®)過濾，濃縮至乾燥。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中3%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純標題化合物(87毫克，產率：77%)。
1H(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.00(1H,s),7.93(1H,d,J=8赫)，7.66(1H,dd,J=8 & 1.2赫)，7.62(1H,s),3.11(2H,q,J=7.6赫)，1.31(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=2.88[M+H]+非離子(方法3).
中間化合物26：3-乙基-4-甲醯基苯甲酸
將中間化合物25即3-乙基-4-甲醯基苯甲腈(1.38毫莫耳，220毫克)和濃鹽酸(2毫升)的混合物在回流下煮沸16小時。冷卻該混合物混合物，並用水稀釋。用乙醚萃取反應混合物，用食鹽水洗滌合併有機萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮到乾燥，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。(219毫克，89%)
1H(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.40(1H,s),8.09(1H,dd,J=8 & 1.2赫)，8.06(1H,s),7.94(1H,d,J=8.4赫)，3.15(2H,q,J=7.6赫)，1.33(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=2.63[M+H]-=177(方法3)
中間化合物27：4-溴-2,6-二甲基苯甲醛
以下化合物的製備方法與中間化合物19相同，使用5-溴-2-碘-間-二甲苯(6.4毫莫耳，2公克)。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中3%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物(1.27毫克，92%)。
1H(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.56(1H,s),7.28 (2H,brs),2.59(6H,s).
LC-MS：tR=3.73[M+H]+非離子(方法3).
中間化合物28：4-甲醯基-3,5-二甲基苯甲腈
以下化合物的製備方法與中間化合物25(方法2)相同，使用醛中間化合物27(0.70毫莫耳，250毫克)。用二氯甲烷稀釋反應混合物，並經一層矽藻土(Celite®)過濾並濃縮到乾燥。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中15%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純標題化合物(138毫克，74%)。
1H(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.63(1H,s),7.40(2H,brs),2.63(6H,s).
LC-MS：tR=2.88[M+H]+非離子(方法3).
中間化合物29：4-甲醯基-3,5-二甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物26相同，使用醛中間化合物28(0.94毫莫耳，150毫克)。冷卻該混合物，並用水稀釋。用乙醚萃取反應混合物。用食鹽水洗滌合併有機萃取液，用硫酸鎂乾燥，並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。(165毫克，98%)。
1H(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.68(1H,s),7.83(2H,s),2.66(6H,s).
LC-MS：tR=2.60[M+H]-=177(方法3)
中間化合物30：甲基4-甲醯基-3,5-二甲基苯甲酸酯
將中間化合物29即4-甲醯基-3,5-二甲基苯甲酸 (0.81毫莫耳，145毫克)溶解在無水甲醇(8毫升)中，在0℃下攪拌10分鐘。逐滴加入亞硫醯氯(7.27毫莫耳，0.53毫升)後，將反應混合物緩慢地升至室溫，而後攪拌4小時。蒸餾去除甲醇，所得的殘餘物用二氯甲烷溶解。用飽和氯化鈉洗滌該溶液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸餾，得到固體標題化合物(141毫克，產率：91%)
1H(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.66(1H,s),7.76(2H,s),3.94(3H,s),2.65(6H,s).
LC-MS：tR=3.22[M+H]+非離子(方法3).
中間化合物31：5-甲醯基吡啶-2-羧酸
於6-溴吡啶-3-甲醛(2.69毫莫耳，500毫克)溶解在甲醇(2.7毫升)和二甲基甲醯胺(2.7毫升)和三乙胺(5.38毫莫耳，0.75毫升)的一混合物溶液中，加入乙酸鈀(II)(0.07毫莫耳，15毫克)和1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.14毫莫耳，75毫克)。將混合物脫氣並藉由一氧化碳氣體起泡。以55℃加熱所得溶液48小時。未能達到完全轉化率，而後重新添加三乙胺(2.69毫莫耳，0.38毫升)，乙酸鈀(II)(0.03，8毫克)和1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.07毫莫耳，38毫克)。將混合物脫氣並再次用一氧化碳氣體起泡。所得溶液於55℃內反應加熱24小時。將粗產物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。在真空中濃縮水層，而後溶於在乙酸乙酯和飽和碳酸鈉洗滌。以無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾和真空濃縮，得到化合物甲基-5-甲醯基吡啶-2-羧酸酯(30毫克，產率：7%)。濃縮該水層，經逆相C18管柱層析法純化粗產 物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到標題化合物5-甲醯基吡啶-2-羧酸(84毫克，產率：19%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.6(1H,s),10.19(1H,s),9.17(1H,s),8.42(1H,d,J=8赫)，8.21(1H,d,J=8赫)
LC-MS：tR=1.8[M+H]+=166(方法3).
中間化合物32：3-溴-6-碘-2-甲基吡啶
在丙腈(20毫升)中結合碘化鈉(2當量(eq.)，16毫莫耳，2.40克)和2,5-二溴-6-甲基吡啶(2.0克，8.0毫莫耳)，在氮氣下攪拌所得漿液5分鐘。加入碘三甲基矽烷(0.2當量(eq.)，1.6毫莫耳，0.23毫升)，在氮氣中以95℃加熱並攪拌反應混合物16小時。冷卻該漿狀物至室溫後，用乙酸乙酯和水的1：1混合物稀釋。攪拌混合物15分鐘，而後分離水層和有機層。有機層依次用等體積的飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉(5%水溶液)和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮得到所需產物，進行矽膠急驟層析，以己烷中4%乙酸乙酯沖洗溶析，得到一油狀物標題化合物(1.72克，產率：72%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.41(2H,s),2.63(3H,s).
LC-MS：tR=3.53[M+H]+=298/300(方法3)
中間化合物33：5-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈
於惰性氣氛中，將3-溴-6-碘-2-甲基吡啶(中間化 合物32)(1.25克，4.19毫莫耳)和乙腈(15毫升)結合並加入氰化銅(0.8當量(eq.)，2.0毫莫耳，185毫克)、氰化鈉(0.8當量(eq.)，3.35毫莫耳，165毫克)攪拌30分鐘。在氮氣下攪拌並以80℃加熱反應混合物16小時。冷卻該漿狀物至室溫後，用0.5莫耳/公升的氨水溶液稀釋，並攪拌15分鐘後，經矽藻土(Celite®)過濾，用乙酸乙酯洗滌。而後有機層被分離。依次用0.5莫耳/公升氨水溶液和食鹽水洗滌有機層。用無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。進行矽膠急驟層析，以己烷中7%乙酸乙酯沖洗溶析，進行純化，得到油狀物標題化合物(650毫克，產率：79%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.95(1H,d,J=8.4赫)，7.40(1H,d,J=8.4赫)，2.17(3H,s).
LC-MS：tR=2.75[M+H]+=197/199(方法3)
中間化合物34：6-甲基-5-乙烯基吡啶-2-甲腈
在甲苯/乙醇(2：1，45毫升)中含5-溴-6-甲基吡啶-2-甲腈(中間化合物33)(650毫克，3.3毫莫耳)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二噁硼烷(3.3毫莫耳，0.56毫升)，四(三苯膦)鈀(5%莫耳百分比，0.16毫莫耳，190毫克)，2當量濃度碳酸鈉水溶液(3.4當量(eq.)，11.22毫莫耳，5.60毫升)的經氬氣脫氣的溶液，在95℃與氬氣下攪拌16小時。冷卻該漿狀物至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋。用食鹽水洗滌有機層、無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮，得到所需產物，進行矽膠急驟層析，以己烷中20%乙酸乙酯沖洗溶析，得到油狀之標題化合物(246毫克，產率：52%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.81(1H,d,J=8.0赫)，7.52(1H,d,J=8.0赫)，6.89(1H,dd,J=17.6 & 10.8赫)，5.79(1H,d,J=17.2赫)，5.58(1H,d,J=10.8赫)，2.62(3H,s).
LC-MS：tR=2.58[M+H]+=145(方法3)
中間化合物35：5-甲醯基-6-甲基吡啶-2-甲腈
將6-甲基-5-乙烯基吡啶-2-甲腈(中間化合物34)(245毫克，1.7毫莫耳)溶解在丙酮/水(6：1，21毫升)，而後加入四氧化鋨(0.74當量(eq.)，1.3毫莫耳，330毫克)與過碘酸鈉(3當量(eq.)，5.1毫莫耳，1.09克)。所得到的混合物在室溫下維持存放在3小時。過濾該反應混合物。濾液用乙酸乙酯稀釋。而後分離出有機層，並用飽和碳酸鈉水溶液和食鹽水洗滌，而後用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮得到所需產物，進行矽膠急驟層析，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體標題化合物(178毫克，產率：71%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.38(1H,s),8.23(1H,d,J=8.4赫)，7.73(1H,d,J=8.0赫)，2.94(3H,s).
LC-MS：tR=1.68 & 1.77[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物36：(E)-乙基2,4-二氧-6-苯基己-5-烯酸乙酯
將鈉丸(1當量(eq.)，0.1莫耳，2.3公克)緩慢地加入到無水乙醇(100毫升)中。於鈉反應後，在減壓下 去除溶劑，加入無水乙醚(130毫升)。冷卻反應混合物到-5℃，在超過30分鐘的時間加入無水乙醚(25毫升)中含4-苯基-3-丁烯-2-酮的溶液(14.6公克，0.1莫耳)和草酸二乙酯(1.2當量，0.12莫耳，16毫升)的一溶液。在室溫下攪拌16小時後，過濾黃色固體並用乙醚洗滌，在室溫下乾燥1小時，並於二氯甲烷(600毫升)和1當量濃度硫酸(200毫升)間層析出該固體。而後分離有機層，並用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮得到淡黃色固體之所需產物(22.05公克，產率：89%)，將其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS：tR=3.80[M+H]+=247(方法3)
中間化合物37和38：1-甲基-5-苯乙烯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯與2-甲基-5-苯乙烯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯
將乙醇中含(E)-2,4-二氧-6-苯基己-5-烯酸乙酯(中間化合物36)(2.5公克，0.01莫耳)和甲基肼(1.2當量(eq.)，0.012莫耳，0.65毫升)的一溶液加熱回流16小時。在真空下去除溶劑，殘餘物進行矽膠急驟層析，以己烷和乙酸乙酯沖洗溶析。己烷中20%的乙酸乙酯首先溶析出異構物2-甲基-5-苯乙烯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯38(710毫克)，而後以己烷40%乙酸乙酯沖洗溶析出標題異構物，得到1.64公克1-甲基-5-苯乙烯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯37(總產率：92%)。
1-甲基-5-苯乙烯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯37
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.48(2H,dd,J=8.8 & 1.6赫)，7.35(2H,t,J=7.2赫)，7.28-7.24(1H,m), 7.14 & 7.11(1H,2s),7.07 & 7.03(1H,2s),7.01(1H,s),4.36(2H,q,J=6.8赫)，4.18(3H,s),1.40(3H,t,J=6.8赫).
LC-MS：tR=3.58[M+H]+=257(方法2)
2-甲基-5-苯乙烯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯38
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.51-7.48(2H,m),7.41-7.36(2H,m),7.34-7.28(1H,m),7.10 & 7.06(1H,2s),7.02(1H,s),6.92 & 6.87(1H,2s),4.41(2H,q,J=7.2赫)，4.00(3H,s),1.41(3H,t,J=7.2赫).
LC-MS：tR=3.98[M+H]+=257(方法3)
中間化合物39：5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
以下化合物的製備方法與中間化合物35方法相同，使用1-甲基-5-苯乙烯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中間化合物37)(256毫克，1.0毫莫耳)反應2小時。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中25%乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體標題化合物(255毫克，產率：70%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 9.88(1H,s),7.41(1H,s),4.43(2H,q,J=6.8赫)，4.25(3H,s),1.41(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=1.78 & 2.05[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物40：3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧 酸乙酯
以下化合物的製備方法與中間化合物35方法相同，使用2-甲基-5-苯乙烯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(中間化合物38)(700毫克，2.73毫莫耳)反應1.30小時。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷26%的乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體標題化合物(340毫克，產率：68%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 9.96(1H,s),7.33(1H,s),4.36(2H,q,J=6.8赫)，4.28(3H,s),1.39(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=1.78 & 2.05[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物41：4-((3aS,4R,9bR)-8-溴-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
將含催化數量三氟甲烷磺酸鈧(0.1當量(eq.)，0.1毫莫耳，49毫克)的無水乙腈(5毫升)加入在4-甲醯基苯甲酸(1毫莫耳，150毫克)、4-氨基溴苯(1毫莫耳，172毫克)和初蒸餾的環戊二烯(5當量(eq.)，5毫莫耳，0.40毫升)的混合物中。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑，粗產物(1：23外/內區域異構物的混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中40%乙酸乙酯中沖洗溶析，得到標題化合物為內-異構物混合物，為白色固體(64毫克，產率：17%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H,d,J=8赫)，7.54(2H,d,J=8.4赫)，7.16(1H,s),7.02 (1H,dd,J=8.4 & 1.6赫)，6.69(1H,d,J=8.4赫)，5.92(1H,brs),5.86(1H,brs),5.57(1H,d,J=4赫)，4.58(1H,s),4.02(1H,d,J=6.8赫)，2.90-2.96(1H,m),2.39-2.32(1H,m),1.57(1H,dd,J=15.6 & 8.4赫).
LC-MS：tR=3.57[M+H]+=370/372(方法2)
中間化合物42：4-((3aS,4R,9bR)-8-(三氟甲基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-三氟甲基苯胺(1毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物(1：30外/內區域異構物混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體內-化合物。(318毫克。產率：88%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.90(1H,brs),7.94(2H,d,J=8.4赫)，7.55(2H,d,J=8.4赫)，7.30(1H,s),7.19(1H,dd,J=8.4 & 1.6赫)，6.85(1H,d,J=8.4赫)，6.41(1H,s),5.94-5.92(1H,m),5.58(1H,d,J=4.8赫)，4.70(1H,d,J=2.8赫)，4.08(1H,d,J=8.8赫)，2.97-2.92(1H,m),2.38-2.30(1H,m),1.59(1H,dd,J=14.8 & 8.4赫).
LC-MS：tR=7.90[M+H]+=360(方法1)
中間化合物43：4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲基苯胺(1毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物(1：20 外/內區域異構物混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中50%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體內-化合物。將其在乙腈中沉澱，過濾並在真空中乾燥，得到標題化合物(121毫克。產率：39%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.92(2H,d,J=8.4赫)，7.55(2H,d,J=8.4赫)，6.79(1H,s),6.68(1H,dd,J=8.0 & 1.6赫)，6.62(1H,d,J=8.4赫)，5.83-5.81(1H,m),5.53(1H,d,J=4.8赫)，5.47(1H,brs),4.52(1H,d,J=2.8赫)，3.98(1H,d,J=8.4赫)，2.91(1H,dq,J=9,2 & 4.5赫)，2.41-2.34(1H,m),2.13(3H,s),1.56(1H,dd,J=15.2 & 8.8赫).
LC-MS：tR=7.47[M+H]+=306(方法1)
中間化合物44：4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-氯苯胺(1毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物(1：20外/內區域異構物混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體內-化合物。其在乙腈中沉澱，過濾並在真空中乾燥，得到標題化合物(250毫克。產率：77%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H,d,J=8.4赫)，7.54(2H,d,J=8.4赫)，7.04(1H,d,J=2赫)，6.90(1H,dd,J=8.8 & 2.4赫)，6.73(1H,d,J=8.4赫)，5.90(1H,s),5.87-5.86(1H,m),5.56(1H,d,J=4.8赫)，4.58 (1H,d,J=3.2赫)，4.03-4.00(1H,m),2.94-2.90(1H,m),2.40-2.32(1H,m),1.57(1H,dd,J=15.6 & 9.2赫).
LC-MS：tR=7.77[M+H]+=326/328(方法1)
中間化合物45：4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基苯甲酸(3.33毫莫耳，500毫克)與對甲氧苯胺(3.33毫莫耳，411.5毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物(1：8外/內區域異構物混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到內-異構物。(550毫克。產率：51%)。
內-異構物：4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.94(2H,d,J=8.4赫)，7.57(2H,d,J=8.4赫)，6.69(1H,d,J=8.8赫)，6.63(1H,d,J=2.8赫)，6.54(1H,dd,J=2.8 & 8.8赫)，5.87-5.86(1H,m),5.57(1H,da,J=4.4赫)，5.36(1H,s),4.51(1H,d,J=2.8赫)，4.04-4.01(1H,m),3.65(3H,s),2.95-2.92(1H,m),2.44-2.37(1H,m),1.62-1.56(1H,m).
LC-MS：tR=4.40[M+H]+=322(方法2)
中間化合物46：4-(6-環丙基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基苯甲酸(1.88毫莫耳，282毫克)與2-環丙基 苯胺(中間化合物2)(1.88毫莫耳，250毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中30%乙酸乙酯沖洗溶析，得到內-異構物。(460毫克。產率：73%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.97(2H,d,J=8.4赫)，7.63(2H,d,J=8赫)，6.9(1H,d,J=7.6赫)，6.75(1H,d,J=7.2赫)，6.59(1H,t,J=4.6赫)，5.58(1H,m),5.56(1H,m),4.77(1H,s),4.68(1H,m),4.08(1H,d,J=8.4赫)，3.01-2.99(1H,m),2.44-2.38(1H,m),1.79-1.77(1H,m),1.65-1.59(1H,m),0.86-0.83(2H,m),0.59-0.57(1H,m),0.42-0.40(1H,m).
LC-MS：tR=3.72[M+H]+=332(方法3)
中間化合物47與48：4-(8-環丙基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸與4-(3a,4,5,9b-四氫-8-環丙基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基苯甲酸(1.2毫莫耳，181毫克)與4-環丙基苯胺(中間化合物3，方法1)(1.2毫莫耳，159毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物(化合物47的1：9外/內區域異構物混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中29%乙酸乙酯沖洗溶析，得到環丙基化合物47的內/外-異構物(80%)與丙基化合物48(17%)的混合物。(220毫克。產率：55%)。
4-(8-環丙基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(47)
LC-MS：tR=5.17[M+H]+=332(方法2)
4-(3a,4,5,9b-四氫-8-丙基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(48)
C-MS：tR=5.33[M+H]+=334(方法2)
中間化合物49：4-(8-氟-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基苯甲酸(1.35毫莫耳，203毫克)與4-氟苯胺(1.35毫莫耳，150毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中50%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物。(339毫克。產率：81%)。
LC-MS：tR=4.80[M+H]+=310(方法2)
中間化合物50：4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-苯基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-苯基苯胺(1毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中80%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體內-異構物。其在二氯甲烷中沉澱、過濾並在真空中乾燥，得到標題化合物(113毫克。產率：30%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.88(1H,brs),7.94(2H,d,J=8.4赫)，7.59-7.54(4H,m),7.37(2H,t,J=7.6赫)，7.31(1H,d,J=2.0赫)，7.24-7.20(2H,m),6.82(1H,d,J=8.0赫)，5.97-5.96(1H,m),5.87(1H,brs),5.56(1H,d,J=4.8赫)，4.64(1H,d,J=2.8赫)，4.11(1H,d, J=8.4赫)，2.97(1H,q,J=8.8赫)，2.44-2.37(1H,m),1.60(1H,dd,J=16 & 9.6赫).
LC-MS：tR=10.92[M+H]+=368(方法1)
中間化合物51：4-(8-叔丁基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基苯甲酸(1毫莫耳，150毫克)與4-叔丁基苯胺(1毫莫耳，150毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中50%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物。(325毫克。產率：93%)。
LC-MS：tR=5.37[M+H]+=348(方法2)
中間化合物52：4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4yl)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-乙基苯胺(1毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體內-異構物。其在二氯甲烷中沉澱、過濾並在真空中乾燥，得到標題化合物(230毫克。產率：53%)。
LC-MS：tR=4.18[M+H]+=320(方法2)
中間化合物53：4-((3aS,4R,9bR)-8-胺甲醯基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-胺基苯胺(1毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠 急驟層析純化，以乙酸乙酯中10%甲醇沖洗溶析，得到白色固體內-異構物。(210毫克。產率：90%)。
LC-MS：tR=2.33[M+H]+=320(方法2)
中間化合物54：4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-異丙基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-異丙基苯胺(1毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體內-異構物。(236毫克。產率：70%)。
LC-MS：tR=4.40[M+H]+=334(方法2)
中間化合物55：4-((3aS,4R,9bR)-8-氰基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4yl)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-氰基苯胺(1毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中60%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體內-異構物。(180毫克。產率：57%)。
LC-MS：tR=3.33[M+H]+=317(方法2)
中間化合物56：4-((3aS,4R,9bR)-8-[(N-甲基磺醯基)胺基]-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基苯甲酸(2.1毫莫耳，0.32公克)與中間化合物9(2.1毫莫耳，0.4公克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到稍不純的固體標題化合物，再使用逆相C18管柱層析法純化，以 水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到297毫克純標題化合物之內-異構物(產率：43%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 9.02(1H,brs),7.94(2H,d,J=8.4赫)，7.56(2H,d,J=8.4赫)，6.87(1H,d,J=2.4赫)，6.79(1H,dd,J=2.4 & 8.8赫)，6.71(1H,d,J=8.8赫)，5.81-5.77(1H,m),5.73(1H,brs),5.59(1H,d,J=4.8赫)，4.59(1H,d,J=3.2赫)，4.03(1H,d,J=8.4赫)，3.00-2.91(1H,m),2.85(3H,s),2.43-2.63(1H,m),1.59(1H,dd,J=15.6 & 6.4赫).
LC-MS：tR=7.22[M+H]+=385(方法1)
中間化合物57：4-((3aS,4R,9bR)-8-[(N-甲基-N-甲基磺醯基)胺基]-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4yl)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基苯甲酸(1.1毫莫耳，0.17公克)與中間化合物11(1.1毫莫耳，0.23公克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以二氯甲烷中9%甲醇沖洗溶析，得到固體純標題化合物之內-異構物。(327毫克。產率：71%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.95(2H,d,J=8赫)，7.57(2H,d,J=8赫)，7.05(1H,d,J=2.4赫)，6.93(1H,dd,J=2.4 & 8.4赫)，6.74(1H,d,J=8.4赫)，5.91(1H,s),5.89-5.86(1H,m),5.58(1H,d,J=4.4赫)，4.63(1H,d,J=2.8赫)，4.04(1H,d,J=8.4赫)，3.14(3H,s),3.00-2.91(1H,m),2.88(3H,s),2.42-2.32(1H,m),1.63-1.56 (1H,m).
LC-MS：tR=3.47[M+H]+=399(方法3)
中間化合物58：3-((3aS,4R,9bR)-8-溴-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用3-甲醯基苯甲酸(1毫莫耳)與4-溴苯胺(1毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物(1：17外/內區域異構物的混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體內-異構物，其於乙腈/己烷中沈澱、過濾並於真空中乾燥，得到標題化合物(110毫克，產率：30%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.95(1H,brs),8.02(1H,s),7.84(1H,d,J=7.6赫)，7.66(1H,d,J=7.6赫)，7.48(1H,t,J=7.6赫)，7.15(1H,d,J=2赫)，7.01(1H,dd,J=8.8 & 2.4赫)，6.69(1H,d,J=8.8赫)，5.93(1H,s),5.89-5.85(1H,m),5.57(1H,d,J=4.8赫)，4.58(1H,d,J=2.8赫)，4.03-4.00(1H,m),2.94-2.88(1H,m),2.39-2.34(1H,m),1.57(1H,dd,J=15.6 & 8.8赫).
LC-MS：tR=7.88[M+H]+=370/372(方法1)
中間化合物59：4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-7,8-二甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基苯甲酸(1.6毫莫耳，250毫克)與3,4-二甲氧基苯胺(1.6毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層 析純化，以己烷中70%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體內-異構物。(243毫克。產率：43%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.93(2H,d,J=8.4赫)，7.54(2H,d,J=8.4赫)，6.62(1H,s),6.44(1H,s),5.88(1H,m),5.54(1H,d,J=4.8赫)，5.34(1H,s),4.51(1H,d,J=2.4赫)，3.95(1H,d,J=8.8赫)，3.65(6H,s),2.95-2.89(1H,m),2.41-2.32(1H,m),1.57(1H,dd,J=15.5 & 6.4赫).
LC-MS：tR=3.68[M+H]+=352(方法3)
中間化合物60與61：4-(7-(三氟甲基)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(60)與4-(9-(三氟甲基)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(61)
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基苯甲酸(1.42毫莫耳，214毫克)與5-胺基-2-甲基三氟甲苯(1.42毫莫耳，250毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中梯度30%至100%乙酸乙酯沖洗溶析，得到475毫克1：1的8,9-雙取代(61)與7,8-雙取代(60)區域異構物固體混合物(89%)
LC-MS：tR=4.50[M+H]+=374(方法3)(二者皆為區域異構物)
中間化合物62：4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-7-甲氧基-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同， 使用4-甲醯基苯甲酸(1.45毫莫耳，220毫克)與2-甲氧基-4-胺基甲苯(1.45毫莫耳，200毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中35%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物為固體混合物的主產物，混合物含1：8的內8,9-雙取代(61)與內-7,8-雙取代區域異構物(162毫克，33%)。
4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-7-甲氧基-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(7,8-雙取代區域異構物)
LC-MS：tR=4.32[M+H]+=336(方法3)
4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-9-甲氧基-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(8,9-雙取代區域異構物)
LC-MS：tR=4.17[M+H]+=336(方法3)
中間化合物63：4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-6,8-二甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基苯甲酸(2.06毫莫耳，310毫克)與2,4-二甲基苯胺(2.06毫莫耳，250毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體標題化合物之內-異構物(467毫克。產率：71%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.95(2H,d,J=8赫)，7.60(2H,d,J=8.4赫)，6.69(1H,s),6.63(1H,s),5.85-5.83(1H,m),5.53(1H,d,J=5.2赫)，4.57(1H,d,J=2.8赫)，4.47(1H,s),4.04-4.01(1H,m),2.96-2.88(1H,m),2.41-2.34(1H,m),2.13(3H,s),2.10(3H,s),1.60-1.54 (1H,m).
LC-MS：tR=4.55[M+H]+=320(方法3)
中間化合物64與65：4-((3aS,4R,9bR)-9-氯-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(64)與4-((3aS,4R,9bR)-7-氯-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(65)
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基苯甲酸(1.41毫莫耳，212毫克)與3-氯-4-甲基苯胺(1.41毫莫耳，200毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物(1：1.8內-8,9-雙取代及內-7,8-雙取代的區域異構物混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中梯度35%至60%乙酸乙酯沖洗溶析。只收集各個區域異構物高純度的部分，得到每個區域異構物有二個高含量部分，於乙腈/水滴中沈澱再次進行純化，得到58毫克純4-((3aS,4R,9bR)-9-氯-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(64)和88毫克純4-((3aS,4R,9bR)-7-氯-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(65)。(總產率：30%)。
4-((3aS,4R,9bR)-9-氯-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(8,9-雙取代區域異構物64)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H,d,J=8赫)，7.51(2H,d,J=8.4赫)，6.90(1H,d,J=8赫)，6.70(1H,d,J=8赫)，5.97(1H,d,J=3.6赫)，5.77(1H,s),5.62(1H,d,J=3.6赫)，4.47(1H,d,J=2.8赫)，4.23(1H,d,J=8.4赫)，3.17-3.10(1H,m),2.50(1H,m),2.19(3H,s), 1.69-1.63(1H,m).
LC-MS：tR=5.37[M+H]+=340(方法2)
4-((3aS,4R,9bR)-7-氯-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(7,8-雙取代異構物65)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.92(2H,d,J=8.4赫)，7.49(2H,d,J=8.4赫)，6.95(1H,s),6.79(1H,s),5.86-5.84(1H,m),5.80(1H,s),5.57(1H,d,J=4.8赫)，4.55(1H,d,J=2.8赫)，3.98(1H,d,J=9.2赫)，2.96-2.89(1H,m),2.41-2.32(1H,m),2.16(3H,s),1.62-1.56(m,1H).
LC-MS：tR=5.32[M+H]+=340(方法2)
中間化合物66：甲基4-(3a,4,5,9b)-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用甲基4-甲醯基苯甲酸酯(5毫莫耳)與4-甲基苯胺(5毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中33%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物的外/內區域異構物混合物(1：17)。(1.09毫克，68%)
內-異構物：甲基4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.94(2H,d,J=8.4赫)，7.55(2H,d,J=8.0赫)，6.79(1H,s),6.68(1H,dd,J=8.0 & 1.6赫)，6.62(1H,d,J=8.4赫)，5.83-5.81(1H,m),5.53(1H,d,J=4.8赫)，5.49(1H,brs),4.54(1H,d,J =2.8赫)，4.00(1H,d,J=8.4赫)，3.84(3H,s),2.90(1H,m),2.41-2.33(1H,m),2.13(3H,s),1.56(1H,dd,J=15.2 & 8.8赫).
LC-MS：tR=4.40[M+H]+=320(方法2)
中間化合物67：甲基4-(2,3,3a,4,5,9b)-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
將中間化合物66(1.09公克，3.41毫莫耳)溶解在乙醇和四氫呋喃(1：1，50毫升)中，加入二二氧化鉑(5%重量百分濃度，50毫克)。在室溫下氫化該溶液1小時。由高效能液相層析儀分析顯示總體轉化。過濾反應混合物，並用四氫呋喃洗滌過濾器。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到662毫克標題化合物外/內區域異構物的混合物(1：17)(68%)。
外-異構物LC-MS：tR=5.27[M+H]+=322(方法2)
內-異構物LC-MS：tR=5.45[M+H]+=322(方法2)
中間化合物68：甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-5,8-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
將中間化合物67(0.311毫莫耳，100毫克)溶解於二甲基甲醯胺(5毫升)中，並在0℃冷卻，加入95%氫化鈉(0.33毫莫耳，8.2毫克)，在室溫下攪拌所得溶液1 小時。溶液中加入碘甲烷(0.33毫莫耳，0.022毫升)，並在室溫下攪拌該混合物16小時。未能達到完全轉化率，再加入95%氫化鈉(0.31毫莫耳，8毫克)和碘甲烷(0.622毫莫耳，0.039毫升)，在室溫下攪拌混合物24小時。再加入95%氫化鈉(0.46毫莫耳，12毫克)和碘甲烷(1.2毫莫耳，0.078毫升)，並在室溫下攪拌該混合物5天。而後加入95%氫化鈉(0.46毫莫耳，12毫克)和碘甲烷(1.2毫莫耳，0.078毫升)，並在室溫下攪拌混合物24小時。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中3%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物(50毫克，產率：50%)。
LC-MS：tR=5.78[M+H]+=336(方法2)
中間化合物69：甲基4-((3aS,4R,9bR)-5-乙醯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
將中間化合物67(0.31毫莫耳，100毫克)溶解在無水四氫呋喃(2毫升)中，在室溫下加入吡啶(3.6當數量，1.11毫莫耳，0.09毫升)、乙醯氯(3當量(eq.)，0.93毫莫耳，0.07毫升)和乙酸酐(2當量(eq.)，0.65毫莫耳，0.07毫升)，而後在室溫下攪拌所得溶液5小時。蒸餾去除溶劑，粗殘餘物溶解於乙酸乙酯及飽和的碳酸鈉水溶液。用飽和碳酸鈉水溶液、1當量濃度鹽酸及食鹽水萃取與洗滌有機層。而後在無水硫酸鈉上乾燥、過濾並蒸餾去除溶劑，得到110毫克(98%)的內-異構物，在下一步驟中使用，不經進一步純化。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.81(2H,d,J= 8.4赫)，7.14(1H,s),7.03-6.99(4H,m),6.14(1H,brs),3.85(3H,s),3.15-3.03(2H,m),2.38(3H,s),2.18(3H,s),2.19-2.12(1H,m),1.90-1.86(1H,m),1.60(1H,brs),1.52-1.40(2H,m),0.92-0.86(1H,m).
LC-MS：tR=5.00[M+H]+=364(方法2)
中間化合物70：4-((6-甲基吡啶-3-基亞胺基)甲基)苯甲酸
將無水氯仿(15毫升)中含4-甲醯基苯甲酸(1.39毫莫耳，209毫克)與6-甲基吡啶-3-胺(1.39毫莫耳，150毫克)的一溶液，以分子篩在室溫下攪拌48小時。過濾所得溶液並在真空下濃縮，得到化合物4-((6-甲基吡啶-3-基亞胺基)甲基)苯甲酸。該產物不穩定，不經進一步純化即在下一步驟中使用。
LC-MS：tR=2.20[M+H]+=非離子(方法2)
中間化合物71：4-(6,6a,7,9a-四氫-2-甲基-5H-環戊並[c][1.5]萘啶-6-基)苯甲酸
於環戊-1,3-二烯(6.9毫莫耳，563毫升)和三氟化硼．乙醚中(2.76毫莫耳，350毫升)的一溶液中，加入4-((6-甲基吡啶-3-基亞胺基)甲基)苯甲酸(中間化合物70)(1.38毫莫耳，334毫克)在無水乙腈(15毫升)中。在室溫下攪拌該混合物48小時。蒸餾所得的溶液，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到標題化合物。(42毫克，產率：10 %)
內-異構物71： 1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.95(2H,d,J=8.4赫)，7.58(2H,d,J=8赫)，6.98(1H,d,J=8.4赫)，6.78(1H,d,J=8.4赫)，5.86-5.85(1H,m),5.71(1H,s),5.61-5.59(1H,m),4.62(1H,d,J=2.8赫)，4.04(1H,d,J=7.6赫)，3.06-2.99(1H,m),2.44-2.37(1H,m),2.29(3H,s),1.67-1.61(1H,m).
LC-MS：tR=2.60[M+H]+=307(方法2)
中間化合物72：4-(6,6a,7,9a-四氫-2-甲基-5H-環戊並[c][1.8]萘啶-6-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用2-胺基-5-甲基吡啶(1.8毫莫耳，0.20公克)。未能達到完全轉化率，再加入三氟甲烷磺酸鈧(0.5當量(eq.)，0.92毫莫耳，0.45公克)，並維持在65℃下攪拌混合物16小時。高效能液相層析儀分析顯示總體轉化。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，二氯甲烷中10%甲醇沖洗溶析，得到純標題化合物。(323毫克，產率：57%)
LC-MS：tR=2.20[M+H]+=307(方法3)
中間化合物73：甲基2-(4-(3a,4,5,9b)-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)乙酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用甲基2-(4-甲醯基苯基)乙酸酯(中間化合物15)(0.84毫莫耳，150毫克)與對甲苯胺(0.84毫莫耳，91毫克)。蒸 餾去除溶劑，粗產物(2：8外/內區域異構物混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中20%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物。(115毫克。產率：41%)。
LC-MS：tR=5.07[M+H]+=334(方法2)
中間化合物74：甲基2-(4-(2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)乙酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物73(0.345毫莫耳，115毫克)反應1小時。粗產物使用逆相C18管柱層析法純化，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到甲基2-(4-(2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)乙酸酯(74毫克，產率：64%)。
LC-MS：tR=5.25[M+H]+=336(方法2)
中間化合物75：3-(4-(3a,4,5,9b)-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用3-(4-(甲醯基苯基)丙酸(中間化合物13)(0.415毫莫耳，74毫克)與對甲苯胺(0.145毫莫耳，45毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物(1：6外/內區域異構物混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中50%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物。(42毫克。產率：30%)。
LC-MS：tR=4.98[M+H]+=334(方法2)
中間化合物76：4-(3a,4,5,9b)-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-2-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基-2-甲基苯甲酸(中間化合物16)(0.4毫莫耳，65毫克)與對甲苯胺(0.4毫莫耳，43毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中50%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物。(61毫克，產率：47%)。
LC-MS：tR=5.12[M+H]+=320(方法2)
中間化合物77：4-(3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸(中間化合物18)(0.55毫莫耳，90毫克)與對甲苯胺(0.55毫莫耳，59毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物(2：8外/內區域異構物混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中20%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物。(115毫克，產率：65%)。
LC-MS：tR=5.15[M+H]+=320(方法2)
中間化合物78：甲基4-(3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物19)(3.53毫莫耳，630毫克)與對甲苯胺(3.53毫莫耳，379毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中8%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物。(1公克。產率：85%)。
LC-MS：tR=4.85[M+H]+=320(方法2)
中間化合物79：甲基4-(2,3,3a,4,5,9b-六氫-8- 甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物78反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用二甲基亞碸/乙腈以沉澱純化粗產物，過濾白色固體，用乙腈洗滌，在真空下乾燥，得到1：9外/內的區域異構物混合物。(746毫克，產率：74%)。
LC-MS：tR=5.15[M+H]+=320(方法2)
中間化合物80：4-(8-氯-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基-3-甲基苯甲酸(中間化合物18)(0.46毫莫耳，75毫克)與4-氯苯胺(0.46毫莫耳，59毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中30%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物。(64毫克。產率：41%)。
LC-MS：tR=5.23[M+H]+=340(方法2)
中間化合物81：4-(8-氟-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基-3-甲基苯甲酸(中間化合物18)(0.46毫莫耳，75毫克)與4-氟苯胺(0.46毫莫耳，52毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物。(58毫克。產率：33%)。
LC-MS：tR=4.97[M+H]+=324(方法2)
中間化合物82：4-(3a,4,5,9b)-四氫-8-甲氧基-3H- 環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基-3-甲基苯甲酸(中間化合物18)(0.91毫莫耳，150毫克)與對甲氧苯胺(0.91毫莫耳，113毫克)。16小時後未能達到完全轉化率，而後再加入三氟甲烷磺酸鈧(0.091毫莫耳，45毫克)和環戊二烯(4.55毫莫耳0.37毫升)，在室溫下攪拌反應混合物24小時。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中38%乙酸乙沖洗溶析，得到標題化合物。(129毫克，產率：42%)。
LC-MS：tR=4.67[M+H]+=336(方法2)
中間化合物83：4-(8-環丙基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基-3-甲基苯甲酸(中間化合物18)(0.68毫莫耳，112毫克)與4-環丙基苯胺(中間化合物3，方法2)(0.68毫莫耳，91毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中35%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物。(90毫克。產率：38%)。
LC-MS：tR=5.30[M+H]+=346(方法2)
中間化合物84：甲基4-(8-環丙基甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用甲基-4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物19)(1 當量(eq.))和4-(環丙基甲氧基)苯胺(1當量(eq.))(中間化合物7)(1當量(eq.))。在室溫下攪拌反應混合物16小時。而後加入三氟甲烷磺酸鈧(0.4當量)，在室溫下攪拌60小時。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，用己烷和乙酸乙酯沖洗溶析，得到128毫克不純之標題化合物的外/內(1：4)異構物混合物。
LC-MS：tR=4.78 & 4.92[M+H]+=390(方法2).
中間化合物85：甲基4-((3aS,4R,9bR)-8-(環丙基甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物84(128毫克，0.32毫莫耳)反應16小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物逆相C18管柱層析法，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到34毫克(25%)的內-異構物。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.88(1H,dd,J=8.0 & 1.6赫)，7.83(1H,s),7.73(1H,d,J=8.0赫)，6.73(1H,d,J=2.8赫)，6.63(1H,dd,J=8.4 & 2.8赫)，6.54(1H,d,J=8.8赫)，4.69(1H,d,J=3.2赫)，3.91(3H,s),3.74(2H,d,J=6.8赫)，3.47-3.42(1H,m),2.52-2.46(1H,m),2.39(3H,s),2.17-2.14(1H,m)1.79-1.70(2H,m),1.44-1.38(1H,m),1.28-1.23(1H,m),1.14-1.12(1H,m),0.64-0.60(2H,m),0.35-0.31(2H,m).
LC-MS：tR=5.03[M+H]+=392(方法2)
中間化合物86：甲基4-(3a,4,5,9b-四氫-8-異丙氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物19(1.32毫莫耳，236毫克)與中間化合物5(1.32毫莫耳，200毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中15%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物，為外/內異構體1：9的混合物。(322毫克。產率：64%)。
LC-MS：tR=4.13[M+H]+=152(方法3)(二種異構物皆是)
中間化合物87與88：甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(87)與甲基4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(88)
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物86(0.85毫莫耳，322毫克)反應1小時，經逆相C18管柱層析法純化粗產物(1：6.5外/內異構物的混合物)，逆相C18管柱層析法使用水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到132毫克的純內-異構物甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(87)與16.9毫克純外-異構物甲基4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(88)(總產率：46 %)。
甲基-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(內-異構物87)：
LC-MS：tR=5.05[M+H]+=152(方法2)
甲基-4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(外-異構物88)：
LC-MS：tR=4.82[M+H]+=152(方法2)
中間化合物89：3-氯-4-(3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用3-氯-4-甲醯基苯甲酸(中間化合物17)(1.62毫莫耳，300毫克)與對甲苯胺(1.62毫莫耳，173毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物(1：9外/內區域異構物混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中35%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外-內異構物。(305毫克。產率：55%)。
LC-MS：tR=5.40[M+H]+=340(方法2)
中間化合物90：甲基4-(3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-甲醯基-3-甲氧基苯甲酸酯(中間化合物20)(0.72毫莫耳，140毫克)與對甲氧苯胺(0.72毫莫耳，89毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物(1：4.5外/內區域異構物混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中2%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外-內異構物混合物。(193毫克。產率：73%)。
LC-MS：tR=4.73[M+H]+=366(方法2)
中間化合物91：甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物90(0.53毫莫耳，193毫克)。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到粗產物的內-異構物甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸酯(80毫克，產率：41%)。
LC-MS：tR=4.80[M+H]+=368(方法2)
中間化合物92：甲基4-(3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用甲基4-甲醯基-3-甲氧基苯甲酸酯(中間化合物20)(0.72毫莫耳，140毫克)與對苯甲胺(0.72毫莫耳，78毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物(1：3.6外/內區域異構物混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中8%乙酸乙酯沖洗溶析，得到區域異構物混合物。(154毫克。產率：61%)。
LC-MS：tR=5.18[M+H]+=350(方法2)
中間化合物93：甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物92(0.44毫莫耳，154毫克)。粗產物內-異構物甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸酯，其不經進一步純化即用於下一步驟(135毫克。產率：87%)。
LC-MS：tR=5.40[M+H]+=352(方法2)
中間化合物94：甲基3-溴-4-(3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用3-溴-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物23)(0.243毫莫耳，59毫克)與對甲苯胺(0.243毫莫耳，26毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物(1：10外/內區域異構物混合物)進行矽膠急驟層析，以己烷中29%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外-內異構物。(75毫克。產率：40%)。
內-異構物94： 1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.3(1H,d,J=8赫)，8.24(1H,d,J=1.6赫)，7.74(1H,d,J=8赫)，6.91(1H,s),6.82(1H,d,J=8赫)，6.57(1H,d,J=8赫)，5.86(1H,m),5.65(1H,m),4.97(1H,d,J=3.2赫)，4.13-4.10(1H,m),3.93(3H,s),3.27-3.24(1H,m),2.65-2.55(1H,m),2.25(3H,s),1.72-1.66(1H,m).
LC-MS：tR=5.53[M+H]+=398-400(方法2)
中間化合物95：甲基3-溴-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹 啉-4-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物94(0.188毫莫耳，75毫克)，但使用二二氧化鉑(2.5%重量百分濃度，2毫克)。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物甲基3-溴-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯(54毫克，產率：71%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.11(1H,d,J=1.6赫)，7.99(1H,dd,J=1.6 & 7.6赫)，7.81(1H,d,J=8赫)，6.86(1H,s),6.73(1H,d,J=7.6赫)，6.58(1H,d,J=8.4赫)，5.60(1H,s),4.68(1H,d,J=2.8赫)，3.87(3H,s),3.38-3.35(1H,m),2.61-2.54(1H,m),2.17(3H,s),2.11-2.06(1H,m),1.71-1.69(1H,m),1.56-1.53(1H,m),1.41-1.37(2H,m),0.96-0.94(1H,m).
LC-MS：tR=5.72[M+H]+=400-402(方法2)
中間化合物96：甲基3-溴-4-(3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用甲基3-溴-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物23)(0.71毫莫耳，173毫克)與對甲氧苯胺(0.71毫莫耳，88毫克)。用乙腈沉澱純化粗產物，得到白色固體甲基3-溴-4-(3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯(1：6外：內異構物)(161毫克，產率：54%)。
內-異構物96： 1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.12(1H,d,J=2赫)，8.01(1H,dd,J=1.6 & 8.4赫)，7.81(1H,d,J=8赫)，6.68-6.65(2H,m),6.56(1H,dd,J=2.8 & 8.8赫)，5.88(1H,m),5.58(1H,d,J=5.2赫)，5.40(1H,s),4.69(1H,d,J=2.8赫)，4.04-4.02(1H,d,J=9.2赫)，3.88(3H,s),3.65(3H,s),3.11-3.08(1H,m),2.46-2.41(1H,m),1.58-1.54(1H,m)
LC-MS：tR=5.22[M+H]+=414-416(方法2)
中間化合物97：甲基3-溴-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物95方法相同，使用中間化合物96(0.39毫莫耳，161毫克)。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物甲基3-溴-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯(129毫克，產率：79%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.11(1H,d,J=1.6赫)，7.80(1H,dd,J=1.6 & 7.6赫)，7.82(1H,d,J=8赫)，6.65-6.63(2H,m),6.57(1H,dd,J=2.4 & 8.4赫)，5.46(1H,s),4.63(1H,d,J=3.2赫)，3.87(3H,s),3.66(3H,s),3.41-3.37(1H,m),2.63-2.60(1H,m),2.12-2.07(1H,m),1.70-1.66(1H,m),1.60-1.54(1H,m),1.41-1.38(2H,m),0.97-0.94(1H,m).
LC-MS：tR=5.43[M+H]+=416-418(方法2)
中間化合物98：3-乙基-4-((3aS,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲腈
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物25(0.30毫莫耳，48毫克)與對苯甲胺(0.30毫莫耳，32毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體標題化合物，為7：1內/外-異構物混合物(71毫克。產率：75%)。
內-異構物98： 1H(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.79(1H,d,J=8赫)，7.54(1H,dd,J=8 & 1.6赫)，7.51(1H,d,J=1.6赫)，6.91(1H,s),6.84(1H,dd,J=8 & 1.6赫)，6.57(1H,d,J=8赫)，5.87(1H,m),5.70(1H,m),4.87(1H,d,J=2.8赫)，4.11(1H,m),3.01-2.94(1H,m),2.86-2.78(1H,m),2.74-2.62(2H,m),2.26(3H,s),1.76-1.69(1H,m),1.29-1.25(3H,m).
LC-MS：tR=5.23[M+H]+=315(方法2)
中間化合物99：3-乙基-4-((3aS,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物26(0.46毫莫耳，82毫克)與對苯甲胺(0.46毫莫耳，49毫克)。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體標題化合物，為5.4：1內/外-異構物混合物(104毫克。產率：68%)。
內-異構物99： 1H(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.79(2H,s),7.69(1H,d,J=8.8赫)，6.81(1H,s),6.69(1H,dd,J=8 & 1.6赫)，6.62(1H,d,J=8赫)，5.85(1H,m),5.57(1H,d,J=4.8赫)，5.32(1H,s),4.71(1H,d,J=2.8赫)，4.02(1H,d,J=8.8赫)，2.92-2.78(2H,m),2.74-2.64(2H,m),2.15(3H,s),1.59-1.53(1H,m),1.22-1.18(3H,m).
LC-MS：tR=5.05[M+H]+=334(方法2)
中間化合物100：3-乙基-4-((3aS,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物26(0.67毫莫耳，120毫克)與對甲氧苯胺(0.67毫莫耳，83毫克)。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體標題化合物，為2：1內/外-異構物混合物(79毫克。產率：34%)。
LC-MS(內-異構物)：tR=4.53[M+H]+=350(方法2)
LC-MS(外-異構物)：tR=4.40[M+H]+=350(方法2)
中間化合物101：甲基4-((3aS,4S,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯
將無水乙腈(10毫升)中一催化數量的三氟甲烷磺酸鈧(0.5當量(eq.)，0.31毫莫耳，153毫克)加到中間化合物30(0.62毫莫耳，120毫克)、對苯甲胺(0.62毫莫耳， 67毫克)，初蒸餾的環戊二烯(5當量(eq.)，3.12毫莫耳，0.25毫升)的一混合物中。在50℃下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中10%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外-純標題化合物(144毫克，產率：66%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.70(2H,brs),7.10(1H,s),6.86(1H,dd,J=8 & 1.6赫)，6.53(1H,d,J=7.6赫)，5.99-5.96(1H,m),5.74-5.70(1H,m),4.36(1H,d,J=11.2赫)，4.02-3.98(1H,m),3.92(3H,s),3.22-3.14(1H,m),2.74-2.68(3H,brs),2.50-2.38(2H,m),2.34-2.23(3H,brs),2.29(3H,s).
LC-MS：tR=5.45[M+H]+=348(方法2)
中間化合物102：甲基4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物101(0.41毫莫耳，144毫克)。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到83毫克純外-化合物甲基4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯(產率：57%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.62(2H,s),6.69(1H,dd,J=8 & 2赫)，6.52(1H,d,J=7.6赫)， 5.69(1H,s),4.20(1H,d,J=11.2赫)，3.83(3H,s),2.98-2.91(1H,m),2.68-2.60(1H,m),2.60-2.52(3H,brs),2.45-2.37(3H,brs),2.26-2.20(1H,m),2.15(3H,s),1.74-1.50(4H,m),1.14-1.08(1H,m).
LC-MS：tR=5.57[M+H]+=350(方法2)
中間化合物103：甲基4-((3aS,4S,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物100相同，使用對甲氧苯胺(0.75毫莫耳，93毫克)。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中10%乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體外-異構物。(152毫克。產率：55%)。
LC-MS：tR=5.13[M+H]-=364(方法3)
中間化合物104：甲基4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物103(0.42毫莫耳，152毫克)。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到59毫克固體純外-異構物甲基4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯(產率：39%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.62(2H,s),6.68(1H,d,J=2.4赫)，6.58-6.53(2H,m),5.53(1H, s),4.16(1H,d,J=11.2赫)，3.83(3H,s),3.65(3H,s),2.99-2.93(1H,m),2.72-2.52(4H,m),2.45-2.38(3H,brs),2.30-2.22(1H,m),1.72-1.50(4H,m),1.14-1.06(1H,m).
LC-MS：tR=5.25[M+H]+=366(方法2)
中間化合物105：5-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)吡啶-2-羧酸
於在無水乙腈(15毫升)中含5-甲醯基吡啶-2-羧酸中間化合物31(60毫克，0.4毫莫耳)的一溶液中，加入對甲苯胺(43毫克，0.4毫莫耳)、環戊-1,3-二烯(163毫升，2毫莫耳)和三氟化硼．乙醚(101毫升，0.8毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和甲醇(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到17毫克的內-異構物5-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)吡啶-2-羧酸(產率：13%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.77(1H,s),8.06-8.00(2H,m),6.83(1H,s),6.72(1H,d,J=8赫)，6.23(1H,d,J=8赫)，5.85(1H,m),5.61(1H,s),5.56(1H,m),4.63(1H,d,J=2.8赫)，4.01(1H,d,J=8.8赫)，3.00-2.97(1H,m),2.42-2.36(1H,m),2.16(3H,s),1.66-1.60(1H,m).
LC-MS：tR=8.07[M+H]+=307(方法1)
中間化合物106：甲基6-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)吡啶-3-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用甲基-6-甲醯基菸酸酯(1毫莫耳)與4-甲基苯胺(1毫莫耳)。於室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯和己烷沖洗溶析，得到249毫克不純標題化合物之內-異構物(產率：78%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 9.19(1H,dd,J=2.4 & 1.6赫)，8.31(1H,dd,J=8.0 & 2.0赫)，7.54(1H,d,J=8.0赫)，6.89(1H,s),6.73(1H,dd,J=8.0 & 2.0赫)，6.64(1H,d,J=8.0赫)，5.84-5.81(1H,m),5.62-5.61(1H,m),4.75(1H,d,J=3.2赫)，4.13-4.16(1H,m),3.97(3H,s),3.33(1H,dq,J=8.8 & 3.2赫)，2.46-2.39(1H,m),2.25(3H,s),1.86-1.79(1H,m).
LC-MS：tR=4.77min[M+H]+=321(方法2)
中間化合物107：6-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)吡啶-3-羧酸酯
於四氫呋喃(1.5毫升)中含中間化合物106(0.20毫莫耳，65毫克)的一溶液中，加入1莫耳/公升氫氧化鋰(0.30毫升，0.30毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑，純化粗產物使用逆相C18管柱層析法，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到49毫克的標題化合物之內-異構物。(產率：80%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 9.02(1H,d,J=1.6赫)，8.27(1H,dd,J=8.0 & 2.0赫)，7.64(1H,d,J=8.4赫)，6.80(1H,s),6.70(1H,dd,J=8.4 & 1.6赫)， 6.64(1H,d,J=8.4赫)，5.82-5.80(1H,m),5.60(1H,brs),5.51(1H,d,J=5.2赫)，4.56(1H,d,J=3.2赫)，4.01(1H,d,J=8.8赫)，3.20-3.12(1H,m),2.26-2.22(1H,m),2.13(3H,s),1.62-1.56(1H,m).
LC-MS：tR=8.73[M+H]+=307(方法1)
中間化合物108：甲基6-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)吡啶-3-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物106(180毫克，0.56毫莫耳)反應2小時。過濾後，蒸餾去除溶劑，得到170毫克純內-異構物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 9.18(1H,d,J=1.2赫)，8.30(1H,dd,J=8.4 & 2.4赫)，7.54(1H,d,J=8.0赫)，6.95(1H,s),6.83(1H,dd,J=8.4 & 1.6赫)，6.60(1H,d,J=8.0赫)，4.69(1H,d,J=3.2赫)，4.35(1H,brs),3.96(3H,s),3.49(1H,dt,J=7.6 & 2.8赫)，2.80(1H,dq,J=8.8 & 3.2赫)，2.25(3H,s),2.15-2.09(1H,m),1.83-1.80(1H,m),1.60-1.43(3H,m),1.25-1.15(1H,m).
LC-MS：tR=4.95[M+H]+=323(方法2)
中間化合物109：5-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-6-甲基吡啶-2-甲腈
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用5-甲醯基-6-甲基吡啶-2-甲腈(中間化合物35)(1 毫莫耳)和4-甲基苯胺(1毫莫耳)。粗產物以矽膠急驟層析純化，用己烷和乙酸乙酯沖洗溶析，得到281毫克的標題化合物之內-異構物(產率：93%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.07(1H,d,J=8.0赫)，7.89(1H,d,J=8.0赫)，6.82(1H,s),6.69(1H,dd,J=8.0 & 1.6赫)，6.58(1H,d,J=7.6赫)，5.86-5.83(1H,m),5.54(1H,d,J=4.8赫)，5.40(1H,s),4.67(1H,d,J=2.8赫)，4.03-4.00(1H,m),3.29(3H,s),3.00-2.95(1H,m),2.40-2.33(1H,m),2.13(3H,s),1.57-1.51(1H,m).
LC-MS：tR=4.72[M+H]+=302(方法2)
中間化合物110：乙基5-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中間化合物39)(1毫莫耳)和4-甲基苯胺(1毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，用己烷和乙酸乙酯沖洗溶析，得到229毫克的標題化合物之內-異構物(產率：91%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.88(2H,m),6.82(1H,dd,J=8.4 & 2赫)，6.54(1H,d,J=7.6赫)，5.82-5.80(1H,m),5.67-5.66(1H,m),4.65(1H,d,J=3.2赫)，4.45-4.34(2H,m),4.12-4.07(1H,m),3.96(3H,s),3.60(1H,s),3.05-2.98(1H,m),2.73-2.66(1H,m),2.24(3H,s),2.00-1.92(1H,m),1.40(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=4.48[M+H]+=338(方法2)
中間化合物111：乙基5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物110(225毫克，0.67毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，得到209克標題化合物之內-異構物217毫克，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.93(1H,s),6.88(1H,s),6.82(1H,dd,J=7.6 & 1.2赫)，6.51(1H,d,J=8.0赫)，4.57(1H,d,J=3.2赫)，4.41-4.34(2H,m),3.93(3H,s),3.63(1H,s),3.44-3.39(1H,m),2.57-2.48(1H,m),2.25(3H,s),2.18-2.09(1H,m),1.84-1.74(2H,m),1.52-1.39(2H,m),1.40(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=4.78[M+H]+=340(方法2)
中間化合物112：乙基5-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中間化合物39)(1毫莫耳)和4-甲氧基苯胺(1毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物進行矽膠急驟層，用己烷和乙酸乙酯沖洗溶析，得到190毫克的標題化合物之內-異構物(產率：91%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.88(1H,s), 6.65-6.57(3H,m),5.82-5.78(1H,m),5.69-5.66(1H,m),4.62(1H,d,J=2.8赫)，4.45-4.36(2H,m),4.13-4.01(1H,m),3.96(3H,s),3.75(3H,s),3.52(1H,s),3.03-3.00(1H,m),2.73-2.66(1H,m),2.04-1.94(1H,m),1.40(3H,t,J=7.2赫).
LC-MS：tR=4.02[M+H]+=354(方法2)
中間化合物113：乙基5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物112(190毫克，0.54毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，得到174毫克標題化合物之內-異構物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.87(1H,s),6.88(1H,s),6.70(1H,d,J=2.4赫)，6.63(1H,dd,J=8.4 & 2.8赫)，6.55(1H,d,J=8.4赫)，4.54(1H,d,J=2.8赫)，4.44-4.38(2H,m),3.93(3H,s),3.76(3H,s),3.53(1H,s),3.45-3.41(1H,m),2.54-2.49(1H,m),2.17-2.12(1H,m),1.81-1.71(2H,m),1.53-1.33(2H,m),1.40(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=4.30[M+H]+=356(方法2)
中間化合物114：乙基3-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(中間化合物 40)(1毫莫耳)和4-甲基苯胺(1毫莫耳)。粗產物進行矽膠急驟層，用己烷和乙酸乙酯沖洗溶析，得到128毫克的標題化合物之內-異構物(產率：46%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.87(1H,s),6.82(1H,s),6.80(1H,dd,J=8.0 & 2.0赫)，6.60(1H,d,J=8.4赫)，5.83-5.79(1H,m),5.67-5.65(1H,m),4.63(1H,d,J=3.2赫)，4.37(2H,q,J=7.6赫)，4.16(3H,s),4.07(1H,d,J=7.6赫)，3.20-3.12(1H,m),2.64-2.56(1H,m),2.23(3H,s),2.14-2.07(1H,m),1.39(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=4.93[M+H]+=338(方法2)
中間化合物115：乙基3-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物114(120毫克，0.36毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯和己烷沖洗溶析，得到104毫克不純標題化合物之內-異構物(產率：86%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.92(1H,s),6.82(1H,s),6.80(1H,dd,J=7.6 & 1.6赫)，6.53(1H,d,J=8.4赫)，4.56(1H,d,J=3.2赫)，4.34(2H,q,J=7.2赫)，4.16(3H,s),3.44-3.39(1H,m),2.66-2.60(1H,m),2.24(3H,s),2.12-2.07(1H,m),1.80-1.71(1H,m),1.70-1.65(1H,m),1.54-1.45(2H,m),1.40(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=5.12[M+H]+=339(方法2)
中間化合物116：乙基3-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用3-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(中間化合物40)(1毫莫耳)和4-甲氧基苯胺(1毫莫耳)。粗產物進行矽膠急驟層，用己烷和乙酸乙酯沖洗溶析，得到94毫克的標題化合物之內-異構物(產率：34%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.82(1H,s),6.64-6.58(3H,m),5.82-5.78(1H,m),5.68-5.65(1H,m),4.59(1H,d,J=3.6赫)，4.37(2H,q,J=7.6赫)，4.16(3H,s),4.07(1H,d,J=7.6赫)，3.75(3H,s),3.20-3.12(1H,m),2.62-2.54(1H,m),2.15-2.08(1H,m),1.37(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=4.42[M+H]+=354(方法2)
中間化合物117：乙基3-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用116(90毫克，0.36毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷與乙酸乙酯沖洗溶析，得到69毫克標題化合物之內-異構物。(產率：76%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.81(1H,s),6.69(1H,d,J=2.8赫)，6.63-6-51(3H,m),4.52(1H,d,J= 2.8赫)，4.41-4.31(3H,m),4.16(3H,s),3.75(3H,s),3.45-3.40(1H,m),2.67-2.64(1H,m),2.13-2.08(1H,m),1.79-1.75(1H,m),1.70-1.64(1H,m),1.51-1.44(2H,m),1.40(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=4.48[M+H]+=356(方法2)
中間化合物118：1-異丁氧基-4-硝基苯
以下化合物的製備方法與中間化合物4相同，使用2-甲基-1-丙醇(2.67毫莫耳，0.25毫升)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中梯度10-50%乙酸乙酯沖洗溶析，得到油狀1-異丁氧基-4-硝基苯(350毫克，99%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.20(2H,d,J=9.2赫)，6.95(2H,d,J=9.2赫)，3.82(2H,d,J=6.8赫)，2.2-2.1(1H,m),1.05(2H,d,J=6.4赫)
LC-MS：tR=3.58[M+H]+=196(方法3).
中間化合物119：4-異丁氧基苯胺
以下化合物的製備方法與中間化合物5相同，使用中間化合物118(1.79毫莫耳，350毫克)。用1當量濃度氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋反應混合物。以乙酸乙酯萃取水層。合併萃取液用食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥和在真空中濃縮，得到中間物119(205毫克，69%)，不經進一步的純化。
LC-MS：tR=1.62[M+H]+=166(方法3)
中間化合物120：甲基4-(3a,4,5,9b-四氫-8-異丁氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物19(1.21毫莫耳，215毫克)與中間化合物119(1.21毫莫耳，200毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中15%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物，為1：12外/內異構物混合物。(323毫克。產率：68%)。
LC-MS：tR=5.17[M+H]+=392(方法2)(二種區域異構物皆是)
中間化合物121與122：甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丁氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(121)與甲基4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丁氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(122)
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物120(0.82毫莫耳，323毫克)反應1小時，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物(1：6.5外/內異構物的混合物)，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到187毫克的純內-異構物甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丁氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(121)與13.2毫克純外-異構物甲基4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丁氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(122)(總產率：61%)。
甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丁氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(內-異構物 121)：
LC-MS：tR=5.43[M+H]+=394(方法2)
甲基4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丁氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(外-異構物122)：
LC-MS：tR=5.27[M+H]+=394(方法2)
中間化合物123：4-(二溴甲基)-3-氟苯甲酸
於四氯化碳(15毫升)中含3-氟-4-甲基苯甲酸(6.49毫莫耳，1公克)的一溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺(19.47毫莫耳，3.46公克)，和過氧化苯甲醯(0.649毫莫耳，158毫克)的溶液中。在90℃下攪拌反應混合物16小時，冷卻反應混合物並過濾去除琥珀醯亞胺和未反應的N-溴代丁二醯亞胺的沉澱物，並用乙酸乙酯洗滌。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，用在己烷中8%乙酸乙酯沖洗溶析，得到4-(二溴甲基)-3-氟苯甲酸(1.85公克，產率：92%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.99(2H,m),7.76(1H,d,J=11.2赫)，6.94(1H,s)
LC-MS：tR=3.40[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物124：3-氟-4-甲醯基苯甲酸
於乙腈(60毫升)和水(30毫升)中含4-(二溴甲基)-3-氟酸中間化合物123(35.6毫莫耳，11.1公克)的一 溶液，加入硝酸銀(106.8毫莫耳，18公克)，加熱回流混合物30分鐘。而後使溶液冷卻，過濾出溴化銀，並用乙酸乙酯洗滌。用食鹽水洗滌合併濾液，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物，其其不經進一步純化即用於下一步驟。(4.2公克，產率：70%)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.39(1H,s),7.93-7.88(2H,m),7.83(1H,d,J=10.4赫)
LC-MS：tR=2.10[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物125：4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛
將無水四氫呋喃(18毫升)中含4-溴-2-(三氟甲基)-1-碘苯(2.85毫莫耳，1公克)的一溶液，用氬氣脫氣。冷卻該溶液至-15℃，加入異丙基氯化鎂(2莫耳/公升在四氫呋喃中，11.4毫莫耳，5.7毫升)，在-15℃下攪拌反應物2小時。而後加入無水二甲基甲醯胺(14.24毫莫耳，1.1毫升)，並將反應升溫1小時。用1莫耳/公升鹽酸水溶液終止反應，並用乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將所得粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中10%乙酸乙酯沖洗溶析，得到4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛(488毫克，產率：68%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.35-10.33(1H,m),8.00(1H,d,J=8赫)，7.94(1H,d,J=1.6赫)，7.86(1H,dd,J=8.8 & 1.6赫).
LC-MS：tR=3.68[M+H]+非離子(方法3).
中間化合物126：3-(三氟甲基)-4-甲醯基苯甲腈
以下化合物的製備方法與中間化合物25(方法2)相同，使用醛中間化合物125(0.59毫莫耳，150毫克)。用二氯甲烷稀釋反應混合物，並經一層矽藻土(Celite®)過濾並濃縮到乾燥狀態。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中7%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純標題化合物(86毫克，產率：73%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.44-10.42(1H,m),8.26(1H,d,J=8赫)，8.09(1H,s),7.86(1H,d,J=8.4赫).
LC-MS：tR=2.93[M+H]+非離子(方法3).
中間化合物127：3-(三氟甲基)-4-甲醯基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物26相同，使用醛中間化合物126(1.18毫莫耳，235毫克)。冷卻該混合物，並用水稀釋。用乙醚萃取反應混合物。用食鹽水洗滌合併有機萃取液，用硫酸鎂乾燥，並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。(215毫克，83%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.49-10.47(1H,m),8.54(1H,s),8.43(1H,d,J=8赫)，8.25(1H,d,J=8赫).
LC-MS：tR=2.88[M+H]-=217(方法3)
中間化合物128：甲基3,5-二氯-4-甲基苯甲酸酯
方法1：0℃下，於3,5-二氯-4-甲基苯甲酸(4.88毫莫耳，1公克)溶解在無水甲醇(13.5毫升)的一溶液中，逐滴加入濃硫酸(2毫升)。以75℃加熱混合物48小時。蒸餾去除溶劑，用乙酸乙酯溶解粗產物。並用飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟(857毫克，產率：85%)。
方法2：於0℃下，於3,5-二氯-4-甲基苯甲酸(4.88毫莫耳，1公克)溶解在無水甲醇(13.5毫升)的一溶液中，逐滴加入亞硫醯氯(43.9毫莫耳，3.2毫升)。在室溫下攪拌混合物16小時。蒸餾去除溶劑，用乙酸乙酯溶解粗產物。用飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟(975毫克，產率：100%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.89(2H,s),3.87(3H,s),2.48(3H,s)
LC-MS：tR=4.28[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物129：甲基4-(溴甲基)-3,5-二氯苯甲酸酯
於四氯化碳(30毫升)中含中間化合物128即甲基3,5-二氯-4-甲基苯甲酸酯(4.45毫莫耳，975毫克)的一溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺(13.35毫莫耳，2.38公 克)和過氧化苯甲醯(0.445毫莫耳，108毫克)。在90℃下攪拌反應混合物16小時。冷卻反應物，過濾去除琥珀醯亞胺和未反應的N-溴代丁二醯亞胺的沉澱物，並用二氯甲烷洗滌。蒸餾去除溶劑。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中10%乙酸乙酯沖洗溶析，得到甲基4-(溴甲基)-3,5-二氯苯甲酸酯(1.3公克，產率：100%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.96(2H,s),4.74(2H,s),3.92(3H,s)
LC-MS：tR=4.15[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物130：甲基3,5-二氯-4-甲醯基苯甲酸酯
0℃下，於二氯甲烷(30毫升)中含中間化合物129即甲基4-(溴甲基)-3,5-二氯苯甲酸酯(4.36毫莫耳，1.3公克)的一溶液中，加入含氧化三甲胺(17.44毫莫耳，1.3公克)的二甲基亞碸(10毫升)。28℃加熱反應物7小時。加水到此反應混合物中，用乙醚萃取有機層，經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到標題化合物(532毫克，產率：52%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.37(1H,s),8.01(2H,s),3.91(3H,s)
LC-MS：tR=3.45[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物131：4-溴-2-氟-6-甲基苯胺
於二甲基甲醯胺(40毫升)中含2-氟-6-甲基苯胺(32毫莫耳，4公克)的一溶液，以冰浴冷卻，並放置在氮氣氣氛下，以N-溴代丁二醯亞胺(32毫莫耳，5.7公克)處理。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋該混合物，，用水、食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟(6公克，產率：91%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.03(1H,dd,J=9.6 & 2赫)，6.98(1H,brs),2.17(3H,s)
LC-MS：tR=3.28[M+H]+=204/206(方法3)
中間化合物132：4-胺基-3-氟-5-甲基苯腈
將在N-甲基-2-吡咯酮(10毫升)中含一中間化合物131即4-溴-2-氟-6-甲基苯胺(7.35毫莫耳，1.5公克)之一溶液，加入銅(I)氰化物(9.55毫莫耳，856毫克)。以200℃加熱該混合物16小時。冷卻反應混合物至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機層，用食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮得到所需產物，用矽膠急驟層析純化，以己烷中20%乙酸乙酯沖洗溶析，得到4-胺基-3-氟-5-甲基苯腈(917毫克，產率：83%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.15-7.12(2H,m),4.21(2H,s),2.18(3H,s)
LC-MS：tR=2.35[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物133：3-氟-4-碘-5-甲基苯腈
將中間化合物132即4-氨基-3-氟-5-甲基苯腈(24.4毫莫耳，3.67公克)逐漸加入濃硫酸(50毫升)中。而後在室溫下攪拌混合物20分鐘，再冷卻至0℃。而後向該混合物中逐漸加入硝酸鈉(26.8毫莫耳，1.86公克)，並在5℃下攪拌超過2.5小時。所得混合物而後加入冰塊水(65公克)和碘化鉀(29.3毫莫耳，4.87公克)，在5℃下攪拌15分鐘，而後在室溫攪拌1小時。用乙醚萃取反應混合物。用硫代硫酸鈉之水溶液洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。粗產物進行矽膠急驟層析純化，以己烷中8%乙酸乙酯沖洗溶析，得到3-氟-4-碘-5-甲基苯腈(2.4公克，產率：40%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.68-7.66(2H,m),2.47(3H,s)
LC-MS：tR=3.55[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物134：3-氟-5-甲基-4-乙烯基苯腈
於甲苯/乙醇(2：1，30毫升)中含中間化合物133即3-氟-4-碘-5-甲基苯腈(9.08毫莫耳，2.37公克)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1、3,2-二噁硼烷(18.16毫莫耳，2.8公克)、四(三苯膦)鈀(5%重量百分比，118.5毫克)和2當量濃度的碳酸鈉水溶液(30.9毫莫耳，15.5毫升)的一溶液，用氬氣脫氣並在90℃下攪拌16小時。未能達到完全轉化率，再加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(9.08毫莫耳，1.4公克)、四(三苯膦)鈀(2.5%重量百分濃度，60毫克) 和2當量濃度碳酸鈉水溶液(15.5毫莫耳，7毫升)，再於90℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物至室溫並濃縮。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷6%乙酸乙酯沖洗溶析，得到3-氟-5-甲基-4-乙烯基苯腈(1.07公克，產率：73%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.21(1H,d,J=10.8赫)，6.63(1H,dd,J=18 & 12赫)，5.87(1H,d,J=18赫)，5.73(1H,d,J=11.6赫)，2.39(3H,s)
LC-MS：tR=3.52[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物135：3-氟-4-甲醯基-5-甲基苯腈
將中間化合物134即3-氟-5-甲基-4-乙烯基苯腈(6.64毫莫耳，1.07公克)，溶解於丙酮/水(6：1，46毫升)中，加入四氧化鋨(4.91毫莫耳，1.25公克)和過碘酸鈉(19.9毫莫耳，4.26公克)。在室溫下維持存放所得的混合物1.5小時，而後過濾混合物。用乙酸乙酯洗滌該固體，並在減壓下濃縮濾液，得到所需產物，其進行矽膠急驟層析，以己烷中7%乙酸乙酯沖洗溶析，所得到固體標題化合物(926毫克，產率：85%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.39(1H,s),7.90(1H,d,J=11.2赫)，7.73(1H,s),2.58(3H,s)
LC-MS：tR=2.67[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物136：3-氟-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸
將中間化合物135即3-氟-4-甲醯基-5-甲基苯腈(5.64毫莫耳，920毫克)的一溶液溶解在濃鹽酸(26毫升)中。在90℃下攪拌反應混合物16小時，而後冷卻至室溫。 過濾所得粗產物，用水洗滌固體得到標題化合物(839毫克，產率：81%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.41(1H,s),7.69(1H,s),7.61(1H,d,J=11.6赫)，2.59(3H,s)
LC-MS：tR=2.50[M+H]-=181(方法3)
中間化合物137：3,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸
在室溫下，於2-甲基四氫呋喃(225毫升)中含3,5-二氟苯甲酸(20公克，126.5毫莫耳)的一溶液，加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(2.2當量(eq.)，278.3毫莫耳，43毫升)。冷卻所得溶液至-78℃，而後逐滴加入正丁基鋰(於己烷溶液中2.5莫耳/公升的正丁基鋰)(2.5當量(eq.)，316.2毫莫耳，126.5毫升)，在此期間，將混合物的溫度維持在低於-65℃。而後在-78℃下攪拌混合物1.5小時。將無水甲酸甲酯(2.1當量(eq.)，265.6毫莫耳，16.4毫升)維持在一定的速率逐滴加入，使溫度維持在低於-65℃。在-78℃下攪拌所得溶液45分鐘，而後除去浴槽，將反應混合物邊攪拌邊溫熱至室溫18小時。而後冷卻該混合物到0至5℃，用6莫耳/公升鹽酸水溶液(7當量(eq.)，885.5毫莫耳，140毫升)終止過量的鹼。而後進行相分離，以乙酸乙酯萃取水層3次。用1當量濃度鹽酸溶液、食鹽水洗滌合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。在最小量乙酸乙酯研製殘留物。過濾收集白色固體沉澱，用己烷沖洗，並在真空下乾燥，形成固體標題化合物(8.48公克，產率：36%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.41(1H,s), 7.72(2H,d,J=8.4赫).
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.95(1H,s),10.22(1H,s),7.65(2H,d,J=9.2赫).
中間化合物138：5-溴-2-碘-3-甲基吡啶
以下化合物的製備方法與中間化合物32相同，使用2,5-二溴-3-甲基吡啶(7.97毫莫耳，2公克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中13%乙酸乙酯沖洗溶析，得到油狀標題化合物之內-異構物(2.03公克。產率：86%)。
LC-MS：tR=3.53[M+H]+=298/300(方法3)
中間化合物139：5-溴-3-甲基吡啶-2-羰醛
以下化合物的製備方法與中間化合物125相同，使用中間化合物138即5-溴-2-碘-3-甲基吡啶(6.71毫莫耳，2公克)。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中10%乙酸乙酯沖洗溶析，得到5-溴-3-甲基吡啶-2-羰醛(673毫克，產率：52%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.14(1H,s),8.71-8.70(1H,m),7.82-7.80(1H,m),2.66(3H,s).
LC-MS：tR=2.75[M+H]+=200/202(方法3)
中間化合物140：甲基2-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸酯
於四氯化碳(40毫升)中含甲基1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸酯(14.3毫莫耳，2公克)的一溶液中，加入N-溴 代丁二醯亞胺(15.3毫莫耳，2.72公克)和2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.715毫莫耳，117毫克)。在60℃下攪拌反應混合物4小時，而後冷卻至室溫。蒸餾去除溶劑。粗產物進行矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯中8%甲醇沖洗溶析，得到甲基2-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸酯(529毫克，產率：17%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.59(1H,s),3.91(3H,s),3.67(3H,s)
LC-MS：tR=1.60[M+H]+=219/221(方法3)
中間化合物141：甲基1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑-4-羧酸酯
將甲苯/乙醇(2：1，18毫升)含中間化合物140即甲基2-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸酯(529毫克，2.41毫莫耳)，2-苯基乙烯基硼酸(2.41毫莫耳，357毫克)，四(三苯基膦)鈀(5%重量百分濃度，27毫克)和2當量濃度碳酸鈉水溶液(8.21毫莫耳，4毫升)的一溶液，用氬氣脫氣，並在90℃下攪拌16小時，而後冷卻至室溫並濃縮。使用逆相C18管柱層析法純化反應粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到甲基1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑-4-羧酸酯(337毫克，產率：57%)。
LC-MS：tR=2.75[M+H]+=243(方法3)
中間化合物142：甲基2-甲醯-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸酯
將中間化合物141即甲基1-甲基-2-苯乙烯基-1H-咪唑-4-羧酸酯(337毫克，1.4毫莫耳)溶解在丙酮/水(6：1，10.5毫升)，加入四氧化鋨(1.04毫莫耳，264毫克)和過碘酸鈉(4.2毫莫耳，899毫克)。將所得的混合物維持在室溫下1.5小時，而後過濾。用乙酸乙酯洗滌該固體，並在減壓下濃縮濾液，得到所需產物，其進行矽膠急驟層析，以己烷中100%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物，為固體(102毫克，產率：43%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.31(1H,s),8.06(1H,s),3.87(3H,s),3.86(3H,s)
LC-MS：tR=1.38[M+H]+=169(方法3)
中間化合物143：甲基3-甲醯胺基-4-甲基苯甲酸酯
將在甲酸(1.12毫莫耳，42毫升)中含甲基3-胺基-4-甲基苯甲酸酯(30.27毫莫耳，5公克)的一溶液以110℃加熱4小時。冷卻反應混合物至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋。而後分離有機層，並用水(×3)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到所需產物(4公克，產率：68%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 9.72(1H,s),8.44(1H,d,J=2赫)，8.34(1H,s),7.64(1H,dd,J=1.6 & 8赫)，7.36(1H,d,J=7.6赫)，3.83(3H,s),2.31(3H,s).
LC-MS：tR=2.20[M+H]+=194(方法3)
中間化合物144：甲基3-甲醯胺基-4-甲基2-硝基苯甲酸酯
發煙硝酸(15毫升)溶液冷卻至0℃，並以超過45分鐘的時間加入少量的中間化合物143甲基3-甲醯胺基-4-甲基苯甲酸酯(22.1毫莫耳，4.27公克)。再在0℃下攪拌反應混合物1小時，加入冰水(50公克)並在室溫下攪拌反應1.5小時。過濾沉澱固體，用水洗滌並乾燥，得到標題化合物(2.4公克，產率：46%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.09(1H,s),8.25(1H,s),8.34(1H,s),7.88(1H,d,J=8赫)，7.68(1H,d,J=8赫)，3.83(3H,s),2.28(3H,s).
LC-MS：tR=2.02[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物145：甲基7-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸酯
於甲醇(5毫升)中的中間化合物144即甲基3-甲醯胺基-4-甲基-2-硝基苯甲酸(2.1毫莫耳，500毫克)的一溶液中，加入鐵粉(10.5毫莫耳，587毫克)和乙酸(2.3毫升)。在70℃加熱反應混合物3小時，而後在室溫下冷卻、過濾，用乙酸乙酯洗滌過濾器。蒸餾去除溶劑。將粗產物溶於乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層，用水和食鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥並濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟(300毫克，產率：75%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.5(1H,brs), 8.12(1H,s),7.85(1H,d,J=7.6赫)，7.14(1H,d,J=7.6赫)，3.99(3H,s),2.75(3H,s).
LC-MS：tR=1.48[M+H]+=191(方法3)
中間化合物146：甲基3,7-二甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸酯
於二甲基甲醯胺(2毫升)中含中間化合物145甲基7-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸酯(0.34毫莫耳，64毫克)的一溶液中，加入碘代甲烷(0.51毫莫耳，0.032毫升)和碳酸鉀(1.7毫莫耳，235毫克)。在50℃加熱反應混合物1.5小時，而後在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分層。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟(42毫克，產率：60%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.85(1H,s),7.79(1H,d,J=7.6赫)，7.08(1H,d,J=8赫)，4.05(3H,s),3.95(3H,s),2.71(3H,s).
LC-MS：tR=1.85[M+H]+=205(方法3)
中間化合物147：甲基7-(二溴甲基)-3-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸酯
於四氯化碳(12毫升)中含中間化合物146即甲基3,7-二甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸酯(1.2毫莫耳，246毫克)的一溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺(3.6毫莫耳，641毫克)和過氧化苯甲醯(0.12毫莫耳，29毫克)。在90℃下攪拌反應混合物16小時，而後在室溫下冷卻。蒸餾去除 溶劑，粗產物進行矽膠急驟層析純化，以己烷中63%二氯甲烷沖洗溶析，得到甲基7-(二溴甲基)-3-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸酯(210毫克，產率：48%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.94(2H,m),7.78(1H,d,J=8赫)，7.58(1H,s),4.06(3H,s),3.98(3H,s).
LC-MS：tR=3.43[M+H]+=361/363(方法3)
中間化合物148：甲基7-甲醯基-3-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸酯
於乙腈(10毫升)和水(5毫升)中含中間化合物147即甲基7-(二溴甲基)-3-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸酯(0.7毫莫耳，255毫克)的一溶液中，加入硝酸銀(2.1毫莫耳，359毫克)，在回流下加熱該混合物30分鐘。冷卻反應混合物、過濾去除溴化銀，並用乙酸乙酯洗滌。用食鹽水洗滌合併濾液，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟(130毫克，產率：85%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.82(1H,s),8.55(1H,s),7.82(1H,d,J=7.6赫)，7.75(1H,d,J=8赫)，3.98(3H,s),3.96(3H,s).
LC-MS：tR=1.80[M+H]+=219(方法3)
中間化合物149：4-((3aS,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-(三氟甲氧基)-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-三氟甲氧基苯胺(1毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物 以矽膠急驟層析純化，以己烷中45%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體標題化合物(1：16外/內區域異構物的混合物)(283毫克，產率：75%)。
內-異構物：4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-(三氟甲氧基)-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.13(2H,d,J=8.0赫)，7.55(2H,d,J=8.4赫)，6.92(1H,s),6.87(1H,dd,J=8.4 & 2赫)，6.63(1H,d,J=8.4赫)，5.83-5.81(1H,m),5.68-5.67(1H,m),4.72(1H,d,J=3.2赫)，4.12(1H,d,J=7.6赫)，3.04(1H,dq,J=8.8 & 3.6赫)，2.62-2.55(1H,m),1.82-1.75(1H,m).
LC-MS：tR=4.92[M+H]+=376(方法2)
中間化合物150：4-((3aS,9bR)-8-(二氟甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用4-二氟甲氧基苯胺(1毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中58%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物。(149毫克，產率：40%)。
LC-MS：tR=4.47[M+H]+=358(方法2)
中間化合物151：甲基4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-(三氟甲氧基)-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯(中間化合物19)(1毫 莫耳，178毫克)和4-三氟甲氧基苯胺(1毫莫耳，177毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中28%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體內-化合物(80毫克，產率：20%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.91(1H,d,J=8.4赫)，7.87(1H,m),7.66(1H,d,J=8.0赫)，6.93(1H,m),6.86(1H,d,J=9.2赫)，6.61(1H,d,J=8.8赫)，5.82-5.80(1H,m),5.70-5.67(1H,m),4.84(1H,d,J=2.8赫)，4.11(1H,d,J=8.8赫)，3.92(3H,s),3.70(1H,brs),3.05(1H,dq,J=9.2 & 3.2赫)，2.69-2.60(1H,m),2.43(3H,s),1.77-1.70(1H,m).
LC-MS：tR=5.35[M+H]+=404(方法2)
中間化合物152：甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-(三氟甲氧基)-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物151(75毫克，0.18毫莫耳)反應1小時。由高效能液相層析儀分析顯示總體轉化。過濾反應混合物，並用四氫呋喃洗滌過濾器。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷和乙酸乙酯沖洗溶析，得到52毫克的標題化合物之內-異構物(產率：72%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.90(1H,dd,J=7.6 & 2.0赫)，7.86-7.84(1H,m),7.69(1H,d,J=8.4赫)，6.98-6.97(1H,m),6.88-6.85(1H,m),6.57(1H,d,J=8.8赫)， 4.78(1H,d,J=3.2赫)，3.92(3H,s),3.74(1H,brs),3.47(1H,dt,J=8.4 & 3.6赫)，2.51-2.43(1H,m),2.40(3H,s),2.21-2.16(1H,m),1.78-1.67(1H,m),1.60-1.53(1H,m),1.48-1.43(1H,m),1.16-1.13(1H,m).
LC-MS：tR=5.53[M+H]+=406(方法2)
中間化合物153：甲基4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物19即甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸酯(1毫莫耳，178毫克)和4-二氟甲氧基苯胺(1毫莫耳，177毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中13%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體內-化合物(248毫克，產率：64%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.90(1H,d,J=8.4赫)，7.86(1H,m),7.67(1H,d,J=8.0赫)，6.86(1H,m),6.79(1H,dd,J=8.4 & 2.8赫)，6.60(1H,d,J=8.8赫)，6.39(1H,t,J=74.5赫)，5.82-5.80(1H,m),5.70-5.67(1H,m),4.82(1H,d,J=3.2赫)，4.10(1H,d,J=10赫)，3.92(3H,s),3.64(1H,brs),3.04(1H,dq,J=9.2 & 2.8赫)，2.69-2.60(1H,m),2.43(3H,s),1.77-1.70(1H,m).
LC-MS：tR=5.02[M+H]+=386(方法2)
中間化合物154：(+/-)-甲基4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4- 基)-3-甲基苯甲酸酯。(-)-甲基4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(154a)與(+)-甲基4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(154b)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物153(248毫克，0.64毫莫耳)反應30分鐘。由高效能液相層析儀分析顯示總體轉化。過濾反應混合物，並用四氫呋喃洗滌過濾器。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷和乙酸乙酯沖洗溶析，得到244毫克的標題化合物之外消旋內-異構物(產率：97%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.89(1H,dd,J=8.46 & 2.0赫)，7.86-7.84(1H,m),7.70(1H,d,J=8.4赫)，6.91(1H,d,J=2.8赫)，6.80(1H,dd,J=8.4 & 2.8赫)，6.56(1H,d,J=8.8赫)，6.40(1H,7,J=74.8赫)，4.75(1H,d,J=2.8赫)，3.91(3H,s),3.68(1H,brs),3.46(1H,dt,J=8.0 & 3.6赫)，2.54-2.43(1H,m),2.39(3H,s),2.21-2.14(1H,m),1.78-1.68(2H,m),1.60-1.53(1H,m),1.47-1.42(1H,m),1.17-1.12(1H,m).
LC-MS：tR=5.20[M+H]+=388(方法2)
分離異構物1.24公克(+/-)-甲基4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(154)，藉由製備手性層析法，以庚烷/乙醇(98：2)沖洗溶析產出： 427毫克的鏡像異構物(-)-甲基4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(154a)
製備高效能液相層析法：tR=21.3
光學純度：99.9% ee
226毫克的鏡像異構物(+)-甲基4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸酯(154b)
製備高效能液相層析法：tR=57.4
光學純度：99.9% ee
中間化合物155：3-氟-4-(3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物124即3-氟-4-甲醯基苯甲酸(0.63毫莫耳，105毫克)和對甲苯胺(0.63毫莫耳，67.5毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中35%乙酸乙酯沖洗溶析，得到內：外異構物(7：1)(78毫克，產率：38%)。
內-異構物：3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.84(1H,dd,J=1.6 & 8赫)，7.75(1H,d,J=7.6赫)，7.65(1H,d,J=11.2赫)，6.82(1H,s),6.72(1H,d,J=8.8赫)，6.63(1H,d,J=8.4赫)，5.84(1H,brs),5.56(1H,brs),5.47(1H,s),4.75(1H,s),4.01(1H,d,J=8.4赫)，3.02-2.96(1H,m),2.45-2.38 (1H,m),2.15(3H,s),1.66-1.60(1H,m).
LC-MS：tR=4.23[M+H]+=324(方法3)
中間化合物156：3-氟-4-(3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物124即3-氟-4-甲醯基苯甲酸(0.81毫莫耳，136毫克)和對甲氧基苯胺(0.81毫莫耳，100毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中35%乙酸乙酯沖洗溶析，得到內：外異構物(17：1)(132毫克，產率：48%)。
內-異構物：3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.83(1H,dd,J=1.2 & 7.6赫)，7.75(1H,m),7.65(1H,d,J=10.8赫)，6.68(1H,d,J=8.8赫)，6.64(1H,d,J=2.4赫)，6.55(1H,dd,J=3.2 & 8.8赫)，5.86(1H,brs),5.57(1H,brs),5.33(1H,s),4.71(1H,s),4.03(1H,d,J=8.4赫)，3.65(3H,s),3.02-2.96(1H,m),2.49-2.41(1H,m),1.66-1.61(1H,m).
LC-MS：tR=3.83[M+H]+=340(方法3)
中間化合物157：4-(8-環丙基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物124即3-氟-4-甲醯基苯甲酸(4.46毫莫耳，750毫克)和中間化合物3即4-環丙基苯胺(4.46毫莫耳， 595毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中35%乙酸乙酯沖洗溶析，得到稍不純固體。將固體置於乙腈溶液中沉澱、過濾、洗滌，得到4-(8-環丙基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(870毫克，產率：55%)。
LC-MS：tR=5.07[M+H]+=350(方法2)
中間化合物158：4-(8-(二氟甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物124即3-氟-4-甲醯基苯甲酸(5.95毫莫耳，1000毫克)和4-(二氟甲氧基)苯胺(5.95毫莫耳，0.738毫升)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中34%乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體標題化合物(1300毫克，產率：58%)。
內-異構物：4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.84(1H,dd,J=1.6 & 8.4赫)，7.74(1H,m),7.65(1H,dd,J=1.6 & 10.8赫)，6.98(1H,t,J=74.8赫)，6.88(1H,s),6.72(2H,m),5.86(1H,brs),5.76(1H,s),5.59(1H,brs),4.78(1H,d,J=2.8赫)，4.06(1H,d,J=8.4赫)，3.01-2.98(1H,m),2.49-2.37(1H,m),1.68-1.64(1H,m).
LC-MS：tR=4.63[M+H]+=376(方法2)
中間化合物159：4-(8-乙基-3a,4,5,9b-四氫-3H- 環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物124即3-氟-4-甲醯基苯甲酸(5.95毫莫耳，1000毫克)與4-乙基苯胺(5.95毫莫耳，0.740毫升)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中25%乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體標題化合物(1200毫克，產率：60%)。
內-異構物：4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.83(1H,dd,J=1.6 & 8赫)，7.75(1H,m),7.65(1H,dd,J=1.6 & 10.8赫)，6.84(1H,s),6.75(1H,dd,J=1.6 & 8.4赫)，6.65(1H,d,J=8赫)，5.86-5.84(1H,brs),5.56(1H,brs),5.48(1H,s),4.76(1H,d,J=2.8赫)，4.02(1H,d,J=8.4赫)，3.01-2.95(1H,m),2.48-2.38(3H,m),1.66-1.640(1H,m),1.12(3H,t,J=7.6赫)
LC-MS：tR=5.12[M+H]+=338(方法2)
中間化合物160：3-(三氟甲基)-4-(3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物101相同，使用醛中間化合物127(0.41毫莫耳，90毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化(1：2.5外/內異構物的混合物)，以己烷中60%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體1：4外/內異構體的混合物(89毫克。產率：57%)。
內-異構物：3-(三氟甲基)-4-(3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.26-8.20(2H,m),8.11(1H,d,J=8赫)，6.83(1H,s),6.74-6.70(1H,m),6.59(1H,d,J=8赫)，5.91-5.88(1H,m),5.63(1H,s),5.64-5.60(1H,m),4.78(1H,s),3.98(1H,d,J=8.4赫)，2.87-2.78(1H,m),2.67-2.60(1H,m),2.15(3H,s),1.68-1.60(1H,m).
LC-MS：tR=5.17[M+H]+=374(方法2)
中間化合物161：3-(三氟甲基)-4-(3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物101相同，使用醛中間化合物127(0.41毫莫耳，90毫克)與對甲氧苯胺(0.41毫莫耳，51毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化(1：1.6外/內異構物混合物)，以己烷中60%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體標題化合物，為1：6外/內-異構物混合物(97毫克。產率：60%)。
內-異構物：3-(三氟甲基)-4-(3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.27-8.2(2H,m),8.13(1H,d,J=8.4赫)，6.66-6.62(2H,m),6.55(1H,dd,J=8.8 & 2.4赫)，5.94-5.92(1H,m),5.64-5.61(1H,m), 5.49(1H,s),4.75(1H,s),4.02-3.98(1H,m),3.65(3H,s),2.86-2.80(1H,m),2.70-2.61(1H,m),1.68-1.62(1H,m).
LC-MS：tR=4.78[M+H]+=388(方法2)
中間化合物162：甲基4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-3a,4,5,9b-四氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物101相同，使用4-氯苯胺(0.702毫莫耳，89毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中7%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純標題化合物之外-異構物(177毫克。產率：68%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.70(2H,m),7.24(1H,dd,J=2.4 & 0.8赫)，6.98(1H,dd,J=8.8 & 2赫)，6.51(1H,d,J=8.4赫)，5.95-5.92(1H,m),5.76-5.72(1H,m),4.34(1H,d,J=11.2赫)，4.02-3.98(1H,m),3.92(3H,s),3.18-3.10(1H,m),2.67(3H,brs),2.49-2.40(1H,m),2.32(3H,brs),1.86-1.82(1H,m).
LC-MS：tR=5.52[M+H]+=368(方法2)
中間化合物163：甲基4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物162反應1小時。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中6%乙酸乙酯為沖洗溶析，得到外-異構物甲基4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-四氫 -1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸酯(137毫克，產率：77%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.71(2H,s),7.14(1H,d,J=2赫)，6.97(1H,dd,J=8.4 & 2赫)，6.54-6.51(1H,m),4.35(1H,d,J=11.6赫)，3.92(3H,s),3.10-3.04(1H,m),2.88-2.80(1H,m),2.64-2.40(6H,m),2.36-2.28(1H,m),1.80-1.62(4H,m),1.30-1.23(1H,m).
LC-MS：tR=4.75[M+H]+=370(方法3)
中間化合物164：(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(164)。(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(164a)與(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(164b)
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用中間化合物136即3-氟-4-甲醯基-5-甲基苯甲酸(2.52毫莫耳，460毫克)和4-(二氟甲氧基)苯胺(2.52毫莫耳，0.313毫升)。蒸餾去除溶劑，藉由二次逆相C18管柱層析法純化反應粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到(+/-)內-異構物化合物(540毫克，產率：55%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.62(1H,s),7.46(1H,dd,J=1.6 & 10.8赫)，6.95(1H,t,J=75.6赫)，6.86(1H,d,J=2.4赫)，6.73(1H,dd,J=2 & 8.4赫)，6.65(1H,d,J=8.4赫)，5.86(2H,m),5.65(1H,d,J=5.2赫)， 4.83(1H,s),4.07-4.05(1H,m),2.98-2.91(1H,m),2.77-2.66(1H,m)1.93-1.87(1H,m).
LC-MS：tR=4.68[M+H]+=390(方法2)
分離鏡像異構物617毫克(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(164)，藉由製備手性層析法，以庚烷/乙醇(95：5)沖洗溶析產出：124毫克鏡像異構物(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(164a)
製備高效能液相層析法：tR=24.9
光學純度：99.9% ee
186毫克鏡像異構物(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(164b)
製備高效能液相層析法：tR=41.2
光學純度：89.8% ee
中間化合物165：4-((3aS,9bR)-8-氯-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物137即3,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸(6.0毫莫耳，1.12公克)和4-氯苯胺(6.0毫莫耳，765毫克)。過濾反應懸浮液，以最小量冰的乙腈洗滌固體，得到白色固體標題化合物(外/內1：6區域異構物的混合物)(1.58公克，產 率：73%)。
內-異構物：4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.54(2H,d,J=9.2赫)，7.04(1H,d,J=2.4赫)，6.90(1H,dd,J=8.4 & 2.4赫)，6.62(1H,d,J=8.4赫)，6.06(1H,s),5.86-5.84(1H,m),5.62-5.60(1H,m),4.88(1H,d,J=3.2赫)，4.04-4.01(1H,m),3.60-3.55(1H,m),2.95-2.88(1H,m),2.69-2.62(1H,m),1.99-1.93(1H,m)
LC-MS：tR=4.97[M+H]+=362/364(方法2)
中間化合物166：4-((3aS,9bR)-8-(二氟甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用3,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸(中間化合物137)(3.17毫莫耳，590毫克)與4-二氟甲氧基苯胺(3.17毫莫耳，0.39毫升)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷與乙酸乙酯沖洗溶析，得到668毫克的標題化合物(外/內1：20區域異構物混合物)(產率：61%)。
內-異構物：4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.54(2H,d,J=9.6赫)，6.95(1H,t,J=74.8赫)，6.85(1H,d,J=2.4赫)，6.73(1H,dd,J=8.0 & 2.8赫)，6.63(1H,d,J=8.4赫)，5.94(1H,s),5.85-5.82(1H,m),5.62-5.60(1H,m),4.87 (1H,d,J=2.4赫)，4.06-3.98(1H,m),2.95-2.89(1H,m),2.71-2.65(1H,m),1.99-1.93(1H,m).
LC-MS：tR=4.97[M+H]+=362/364(方法2)
中間化合物167：4-((3aS,9bR)-8-環丙基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物137即3,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸(9.56毫莫耳，1.78公克)和中間化合物3即4-環丙基苯胺(9.56毫莫耳，1.30毫克)。過濾反應混合物，並以最小量的乙腈與己烷先後洗滌固體並乾燥之，得到850毫克的標題化合物，為1：10外/內區域異構物的混合物。蒸餾去除溶劑，經逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到800毫克純的標題化合物之內-異構物(產率：45%)。
內-異構物：4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.53(2H,d,J=10.0赫)，6.72(1H,d,J=2.0赫)，6.59(1H,dd,J=8.0 & 2.0赫)，6.50(1H,d,J=8.0赫)，5.83-5.80(1H,m),5.64(1H,s),5.58(1H,d,J=5.20赫)，4.82(1H,d,J=3.2赫)，4.00(1H,t,J=7.2赫)，2.88(1H,dq,J=8.4 & 1.6赫)，2.72-2.64(1H,m),1.97-1.89(1H,m),1.77-1.70(1H,m),0.82-0.76(2H,m),0.54-0.46(2H,m).
LC-MS：tR=5.03[M+H]+=368(方法2)
中間化合物168：甲基3,5-二氯-4-(3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物101相同，使用甲基3,5-二氯-4-甲醯基苯甲酸酯(中間化合物130)(0.64毫莫耳，150毫克)與對苯甲胺(0.64毫莫耳，69毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中8%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體標題化合物，為6：4外/內異構物的混合物(182毫克。產率：73%)。
LC-MS：tR=5.58[M+H]+=388/390(方法2)
中間化合物169與170：甲基3,5-二氯-4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯(169)與甲基3,5-二氯-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯(170)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物168(0.47毫莫耳，182毫克)反應1小時。以矽膠急驟層析純化粗產物(4：3外-內異構物的混合物)，以己烷中6%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外-異構物(169)甲基3,5-二氯-4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯(60毫克，產率：32%)和內-異構物(170)甲基3,5-二氯-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯(40毫克，產率：22%)。
外-異構物：甲基3,5-二氯 -4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯(169)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.94(2H,m),6.86(1H,s),6.71(1H,dd,J=1.6 & 8.4赫)，6.47(1H,d,J=8.4赫)，5.90(1H,s),4.65(1H,d,J=10.4赫)，3.89(3H,s),2.97-2.94(2H,m),2.24-2.22(1H,m),2.15(3H,s),1.77-1.46(4H,m),1.24-1.20(1H,m).
LC-MS：tR=5.68[M+H]+=390/392(方法2)
內-異構物：甲基3,5-二氯-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯(170)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.90(2H,m),6.83(1H,s),6.71(1H,d,J=8赫)，6.49(1H,d,J=7.6赫)，5.66(1H,s),5.15(1H,d,J=2.8赫)，3.38-3.35(1H,m),3.33(3H,s),2.55-2.51(1H,m),2.15(3H,s),2.12-2.07(1H,m)1.96-1.91(1H,m),1.71-1.66(1H,m),1.57-1.55(1H,m),1.43-1.40(1H,m),1.30-1.23(1H,m).
LC-MS：tR=5.80[M+H]+=390/392(方法2)
中間化合物171：5-((3aS,4R,9bR)-8-氯-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-6-甲基吡啶-2-甲腈
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物35即5-甲醯基-6-甲基吡啶-2-甲腈(0.31毫莫耳，46毫克)和4-氯苯胺(0.31毫莫耳，39毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中30%乙酸 乙酯沖洗溶析，得到白色固體內-化合物(77毫克，產率：77%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.05(1H,d,J=7.6赫)，7.60(1H,d,J=8.0赫)，7.05(1H,d,J=2.4赫)，6.97(1H,dd,J=8.8 & 2.8赫)，6.58(1H,d,J=8.4赫)，5.86-5.84(1H,m),5.69-5.67(1H,m),4.82(1H,d,J=3.2赫)，4.10(1H,d,J=8.0赫)，3.56(1H,brs),3.04(1H,dq,J=8.8 & 2.8赫)，2.66(3H,s),2.58-2.50(1H,m),1.75-1.69(1H,m)
LC-MS：tR=4.77[M+H]+=322/324(方法2)
中間化合物172：5-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-6-甲基吡啶-2-甲腈
將中間化合物171(75毫克，0.23毫莫耳)溶解在乙醇和四氫呋喃(1：1，3毫升)中，加入二二氧化鉑(2%重量百分濃度，1.5毫克)。在室溫下氫化該溶液30分鐘。由高效能液相層析儀分析顯示總體轉化。過濾反應混合物，並用四氫呋喃洗滌濾器。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中24%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體內-化合物。(66毫克。產率：89%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.07(1H,d,J=8.0赫)，7.58(1H,d,J=7.6赫)，7.11(1H,d,J=1.6赫)，6.97(1H,dd,J=8.8 & 2.4赫)，6.54(1H,d,J=8.4赫)，4.75(1H,d,J=2.8赫)，3.60(1H,brs),3.46(1H,dt,J=8.0 & 3.2赫)，2.63(3H,s),2.60-2.47(1H,m),2.24-2.14(1H,m),1.84-1.76 (1H,m),1.70-1.55(2H,m),1.50-1.43(1H,m),1.15-1.08(1H,m),
LC-MS：tR=5.05[M+H]+=324/326(方法2)
中間化合物173：(3aS,4R,9bR))-4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用醛中間化合物139(1.17毫莫耳，235毫克)與4-氯苯胺(1.17毫莫耳，150毫克)。於室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中9%乙酸乙酯沖洗溶析，得到370毫克純內-異構物(產率：84%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.56(1H,d,J=2.4赫)，7.67(1H,d,J=2.4赫)，7.06(1H,d,J=2.4赫)，6.98(1H,dd,J=8.8 & 2.4赫)，6.75(1H,d,J=8.4赫)，5.79-5.75(1H,m),5.66-5.63(1H,m),4.83(1H,d,J=3.2赫)，4.14-4.10(1H,m),3.26-3.18(1H,m),2.60-2.50(1H,m),2.41(3H,s),1.76-1.68(1H,m).
LC-MS：tR=5.15[M+H]+=375/377(方法2)
中間化合物174：(3aS,4R,9bR))-4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物173(0.49毫莫耳，185毫克)，加入二二氧化鉑(2.5%重量百分濃度，4毫克)反應30分鐘。過濾反應混合物，並用四氫呋喃洗滌濾器。蒸餾去除溶劑，使用逆相 C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物(3aS,4R,9bR))-4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉(94毫克，產率：51%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.54(1H,d,J=1.6赫)，7.67(1H,d,J=1.6赫)，7.13(1H,d,J=1.6赫)，7.01(1H,dd,J=8.4 & 2赫)，6.77(1H,d,J=8.8赫)，4.78(1H,d,J=2.8赫)，3.49-3.44(1H,m),2.72-2.64(1H,m),2.39(3H,s),2.16-2.07(1H,m),1.86-1.78(1H,m),1.65-1.42(3H,m),1.12-1.04(1H,m).
LC-MS：tR=5.40[M+H]+=377/379(方法2)
中間化合物175：6-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-5-甲基吡啶-3-甲腈
以下化合物的製備方法與中間化合物25方法2相同，使用中間化合物174(0.243毫莫耳，92毫克)。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中8%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純標題化合物(52毫克，產率：66%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.88(1H,d,J=1.6赫)，8.14(1H,d,J=1.2赫)，7.05(1H,d,J=2赫)，6.90(1H,dd,J=8.4 & 2.4赫)，6.74(1H,d,J=8.4赫)，5.79(1H,s),4.83(1H,d,J=2赫)，3.45-3.40(1H,m),2.70-2.62(1H,m),2.42(3H,s),2.06-1.96(1H,m),1.72-1.65(1H,m),1.57-1.47(1H,m),1.40-1.30(2H,m),0.98-0.90(1H, m).
LC-MS：tR=4.95[M+H]+=324(方法2)
中間化合物176：甲基2-(8-氯-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用中間化合物142即甲基2-甲醯基-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸酯(0.48毫莫耳，80毫克)，4-氯苯胺(0.48毫莫耳，62毫克)和三氟甲烷磺酸鈧(1當量(eq.)，0.48毫莫耳，237毫克)。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到白色固體標題化合物(80毫克，產率：48%)。
內-異構物：甲基2-((3aS,4R,9bR)-8-氯-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸酯
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.06(1H,s),7.45(1H,s),7.04(1H,d,J=2.4赫)，6.96(1H,dd,J=2.4 & 8.8赫)，6.60(1H,d,J=8.4赫)，5.89(1H,brs),5.72(1H,brs),5.62(1H,d,J=3.6赫)，4.10-4.08(1H,m),3.96(3H,s),3.89(3H,s),3.13-3.10(1H,m),2.68-2.61(1H,m),2.07-2.02(1H,m).
LC-MS：tR=4.13[M+H]+=344(方法2)
中間化合物177：甲基2-(8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同， 使用中間化合物176(0.23毫莫耳，80毫克)反應1小時。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物(外-內1：7異構物混合物)，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得甲基2-(8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸酯(48毫克，產率：59%)。
LC-MS：tR=4.43[M+H]+=346(方法2)
中間化合物178：甲基7-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物66與67相同，使用二氯甲烷中(2毫升)含有中間化合物148即甲基7-甲醯基-3-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸酯(0.12毫莫耳，25毫克)與對甲氧苯胺(0.12毫莫耳，0.15毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中100%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體標題化合物(23毫克，產率：49%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.90(1H,d,J=7.6赫)，7.87(1H,s),7.50(1H,d,J=8赫)，6.74(1H,s),6.65-6.61(2H,m),5.82(1H,brs),5.62(1H,brs),5.40(1H,d,J=2.8赫)，4.22(1H,brs),4.05(3H,s),3.98(3H,s),3.76(3H,s),2.65-2.55(1H,m),1.73-1.69(1H,m),1.17-1.13(1H,m).
LC-MS：tR=4.05[M+H]+=390(方法2)
中間化合物179：甲基7-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉 -4-基)-3-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物178(0.118毫莫耳，47毫克)反應1小時。未能達到完全轉化率，加入二氧化鉑(2.5%重量百分濃度),於室溫下攪拌15分鐘。過濾粗產物並以乙醇洗滌。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物甲基7-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸酯(11毫克，產率：24%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.10(1H,s),8.02(1H,s),7.91(1H,d,J=8赫)，7.56(1H,d,J=7.6赫)，6.74(1H,s),6.65-6.60(2H,m),5.29(1H,d,J=2.8赫)，4.08(3H,s),3.98(3H,s),3.77(3H,s),3.60-3.56(1H,m),2.86-2.83(1H,m),2.16-2.11(1H,m),1.81-1.74(1H,m),1.73-1.67(1H,m),1.53-1.48(1H,m),1.44-1.39(1H,m),1.08-1.05(1H,m).
LC-MS：tR=4.37[M+H]+=392(方法2)
中間化合物180：4-溴-7-甲基-1H-吲哚
於四氫呋喃(116毫升)中含4-溴-1-甲基-2-硝基苯(11.57毫莫耳，2.5公克)的一溶液，在氮氣氣氛下冷卻至-40℃，加入乙烯基溴化鎂(46.28毫莫耳，46毫升)。攪拌反應混合物40分鐘，並用飽和氯化銨水溶液終止反應。用乙酸乙酯萃取水層兩次，用硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾 並濃縮。由此得到的粗產物溶解在四氫呋喃(35毫升)中，並冷卻至0℃。當以碳酸氫鈉(44毫升)終止反應時，加入0.5當量濃度鹽酸溶液(4.4毫升)於反應混合物，並在0℃下攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取水層兩次，用硫酸鈉乾燥合併有機萃取液、過濾並濃縮。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中11%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純標題化合物(1.05公克，產率：43%)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.21(1H,brs),7.28-7.26(1H,m),7.21(1H,d,J=7.2赫)，6.87(1H,d,J=6.8赫)，6.63-6.61(1H,m),2.47(3H,s).
LC-MS：tR=3.58[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物181：7-甲基-1H-吲哚-4-甲腈
以下化合物的製備方法與中間化合物25方法2相同，使用中間化合物180(4.76毫莫耳，1公克)。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中21%乙酸乙酯沖洗溶析，得到純標題化合物(550毫克，產率：73%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.39(1H,brs),7.42(1H,d,J=7.2赫)，7.40-7.38(1H,m),7.05(1H,d,J=8赫)，6.79-6.78(1H,m),2.58(3H,s).
LC-MS：tR=2.83[M+H]+=非離子(方法3)
中間化合物182：乙基4-氰基-7-甲基-1H-吲哚-1-羧酸酯
於苯(8.5毫升)中含中間化合物181即7-甲基-1H-吲哚-4-甲腈(4.48毫莫耳，700毫克)的一溶液中，加 入50%氫氧化鈉水溶液(3.5毫升)和催化數量的硫酸氫四丁銨，並劇烈攪拌15分鐘。緩慢加入氯甲酸乙酯(8.96毫莫耳，0.857毫升)(15分鐘)。在室溫下攪拌該兩相體系10分鐘，並用水(15毫升)稀釋。分離有機層，用苯萃取水層。用無水硫酸鈉乾燥合併有機萃取液，並濃縮至乾燥狀態，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。(944毫克，產率：92%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.77(1H,d,J=3.6赫)，7.49(1H,d,J=7.2赫)，7.17(1H,d,J=8赫)，6.82(1H,d,J=4赫)，4.48(2H,q,J=7.2赫)，2.72(3H,s),1.47(3H,t,J=7.2赫).
LC-MS：tR=3.73[M+H]+=229(方法3).
中間化合物183：乙基7-(溴甲基)-4-氰基-1H-吲哚-1-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物129相同，使用中間化合物182(5.26毫莫耳，1.2公克)。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中6%乙酸乙酯沖洗溶析，得到乙基7-(溴甲基)-4-氰基-1H-吲哚-1-羧酸酯(1.2公克，產率：74%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.83(1H,d,J=4赫)，7.56(1H,d,J=7.6赫)，7.37(1H,d,J=7.6赫)，6.88(1H,d,J=4赫)，5.19(2H,s),4.55(2H,q,J=7.2赫)，1.51(3H,t,J=7.2赫).
LC-MS：tR=3.83[M+H]+=非離子(方法3).
中間化合物184：7-甲醯基-1H-吲哚-4-甲腈
以下化合物的製備方法與中間化合物130方法相同，使用中間化合物183(1.18毫莫耳，235毫克)反應4小時。加入水到該反應混合物中，用乙醚萃取有機層，用硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中30%乙酸乙酯沖洗溶析，得到稍不純的所需產物，在己烷中研製、過濾，並以己烷洗滌，得到7-甲醯基-1H-吲哚-4-甲腈(214毫克，產率：32%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 12.16(1H,brs),10.28(1H,s),7.91(1H,d,J=7.2赫)，7.78(1H,d,J=7.6赫)，7.70(1H,d,J=2.4赫)，6.74(1H,d,J=2.8赫).
LC-MS：tR=2.60[M+H]-=169(方法3)
中間化合物185：7-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲氧基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1H-吲哚-4-甲腈
以下化合物的製備方法與中間化合物101相同，使用中間化合物184(0.82毫莫耳，140毫克)與對甲氧苯胺(0.82毫莫耳，101毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中20%乙酸乙酯沖洗溶析，得到固體標題化合物之內-異構物(97毫克。產率：35%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 9.79(1H,brs),7.48(1H,d,J=7.6赫)，7.41(1H,m),7.20(1H,d,J=7.6赫)，6.80(1H,m),6.71-6.68(3H,m),5.92-5.88(1H,m),5.68-5.64(1H,m),4.92(1H,d,J=3.6赫)，4.16-4.14(1H,m),3.90(1H,brs),3.79(3H,s),3.14-3.06(1H,m),2.68-2.60(1H,m), 1.86-1.79(1H,m).
LC-MS：tR=4.48[M+H]+=342(方法2)
中間化合物186：2-(1,3-二氧戊環-2-基)噻唑
一混合物在甲苯(25毫升)中含噻唑-2-甲醛(22.1毫莫耳，2.5公克)、4-甲苯磺酸水合物(6.6毫莫耳，1.26公克)、乙烷-1,2-二醇(66.3毫莫耳，3.7毫升)的一混合物，在回流溫度下使用迪恩-司達分離器(Dean-S三氟乙酸rk trap)加熱過夜。用乙醚(50毫升)稀釋該混合物，並用碳酸氫鈉飽和水溶液(50毫升)和食鹽水(50毫升)洗滌。用無水硫酸鎂乾燥分離的有機層，過濾並在減壓下去除溶劑，得到2.25公克的標題化合物(產率：64%)。
LC-MS：tR=1.73[M+H]+=158(方法4)
中間化合物187：乙基2-(1,3-二氧戊環-2-基)噻唑-5-羧酸酯
在-78℃(乾冰/丙酮浴)中，滴加正丁基鋰(在己烷中15.8毫莫耳，6.3毫升，2.5莫耳/公升)至在無水四氫呋喃(31.5毫升)中含中間化合物186(14.3毫莫耳，2.2公克)的一混合物。在-78℃下攪拌混合物2小時，而後加入氯甲酸乙酯(21.5毫莫耳，2毫升)。而後將混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將反應粗產物在二氯甲烷和水間分層。用二氯甲烷萃取分離的水層(3次)，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下去除溶劑。粗產物以矽膠急驟層析純化，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到1.97公克標題化合物(產率：60%)。
LC-MS：tR=3.17[M+H]+=230(方法4)
中間化合物188：乙基2-甲醯基噻唑-5-羧酸酯
將在丙酮(103毫升)中含中間化合物187(8.98毫莫耳，2.06克)和3當量濃度鹽酸水溶液(269毫莫耳，90毫升)的一混合物，在回流溫度下攪拌6小時。而後加入乙醚，分離有機層。用乙醚萃取有機層數次，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下去除溶劑。進行矽膠急驟層析所得粗產物，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到0.89公克的標題化合物(產率：53%).
LC-MS：tR=2.08[M+H]+=186(方法4)
中間化合物189：乙基2-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4yl)噻唑-5-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用乙基2-甲醯噻唑-5-羧酸酯(中間化合物188)(2.4毫莫耳，0.45毫克)與對苯甲胺(2.4毫莫耳，0.26公克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到0.76公克標題化合物(產率：93%)。
LC-MS：tR=5.52[M+H]+=341(方法4)
中間化合物190：乙基2-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4yl)噻唑-5-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物189(2.2毫莫耳，761公克)。在室溫下氫化該溶液3小時。過濾反應混合物，並用二氯甲烷/甲醇洗滌。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到121毫克的標題化合物(產率：16%)。
LC-MS：tR=5.92[M+H]+=343(方法4)
中間化合物191：乙基2-((3aS,4R,9bR)-8-氯-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4yl)噻唑-5-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物188即乙基2-甲醯噻唑-5-羧酸酯(2.4毫莫耳，0.45毫克)與4-氯苯胺(2.4毫莫耳，0.31公克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到0.89公克標題化合物(產率：定量)。
LC-MS：tR=5.63[M+H]+=361(方法4)
中間化合物192：乙基2-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4yl)噻唑-5-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物191(2.4毫莫耳，0.89公克)。在室溫下氫化該溶液3小時。過濾反應混合物，並用二氯甲烷/甲醇洗滌。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到309毫克的標題化合物(產率：35%)。
LC-MS：tR=6.01[M+H]+=363(方法4)
中間化合物193：2,4-二氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)噻唑
於甲苯(60毫升)中含2,4-二氯噻唑-5-甲醛(27.3毫莫耳，5.0公克)的一溶液中，加入乙二醇(82.0毫莫耳，4.6毫升)和對-甲苯磺酸(1.3毫莫耳，260毫克)。用迪恩-司達分離器(Dean-S三氟乙酸rk trap)以120℃加熱所得混合物。在6小時後，用20%碳酸鈉溶液(2×40毫升)和水(40 毫升)洗滌反應混合物。用無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾並在減壓下去除溶劑。使用管柱層析(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯)純化後，分離出標題化合物(5.2克，產率：85%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.04(1H,s),4.12(2H,m),4.02(2H,m).
中間化合物194：鋰4-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)噻唑-2-羧酸酯
在-78℃及氬氣氣氛下，將先前得到的中間化合物193溶液(23.0毫莫耳，5.2公克)，滴加己烷(24.1毫莫耳，9.6毫升)中含2.5當量濃度正丁基鋰的一溶液。20分鐘後，加入固體二氧化碳，反應混合物逐漸加熱至室溫。18小時後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得到的粗產物分散於乙酸乙酯(10毫升，5分鐘)中，過濾得到的紅色固體物，用冰的乙酸乙酯(2毫升)洗滌、乾燥。得到純度足夠的標題化合物，不經進一步純化(4.5克，產率：82%)。
1H NMR(400兆赫，MeOD)δ 6.07(1H,s),4.12(2H,m),4.02(2H,m).
LC-MS：tR=1.27[M-Li]+=238(方法4)
中間化合物195：乙基4-氯-5-(1,3-二氧戊環-2-基)噻唑-2-羧酸酯
在氬氣氣氛下，於在無水二甲基甲醯胺(8毫升)中含先前取得之中間化合物194(3.9毫莫耳，933毫克)、1-羥基苯並三唑(3.9毫莫耳，522毫克)和(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺)(5.0毫莫耳，958毫克)的一溶液中，加入 乙醇(0.8毫升)。18小時後，在減壓下去除溶劑。所得到的粗產物在乙醚(5毫升)和1當量濃度鹽酸(10毫升)中分層。用乙酸乙酯(3 x 5毫升)萃取水層。用飽和碳酸氫鈉(2 x 10毫升)、水(2 x 10毫升)洗滌合併有機萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下去除溶劑，得到固體標題化合物(705毫克。產率：70%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 6.14(1H,s),4.47(2H,q,J=6.8赫)，4.14(2H,m),4.05(2H,m),1.43(3H,t,J=7.2赫).
中間化合物196：乙基4-氯-5-甲醯基噻唑-2-羧酸酯
在乙醚(65毫升)和6當量濃度鹽酸(4毫升)的一混合物中，加入中間化合物195(6.8毫莫耳，1.8克)攪拌過夜。一旦啟始原料(薄片層析控制)損耗後，以飽和碳酸鈉調整混合物pH至7-8，並分離有機層。以乙醚(2×20毫升)萃取水層。用無水硫酸鎂乾燥合併有機萃取液、過濾並在減壓下去除溶劑。經急驟層析法(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯)純化後，得到為橙色油狀物的標題化合物(1.2公克，產率：77%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 10.12(1H,s),4.53(2H,q,J=6.8赫)，1.45(3H,t,J=7.2赫).
中間化合物197：乙基4-氯-5-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4yl)噻唑-5-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同， 使用中間化合物196即4-氯-5-甲醯噻唑-2-羧酸酯(5.3毫莫耳，1.2毫克)與對甲苯胺(5.3毫莫耳，0.6毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到1.8公克標題化合物。(產率：86%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 6.89(1H,d,J=0.8赫)，6.83(2H,dd,J=8 and 1.8赫)，6.55(1H,d,J=8赫)，5.89(1H,m),5.66(1H,m),4.90(1H,d,J=2.8赫)，4.47(2H,dq,J=6.8 & 2赫)，4.08(1H,d,J=9.2赫)，3.76(1H,brs),3.15(1H,dq,J=8.8 & 3.6赫)，2.66(1H,m),2.25(3H,s),2.02(1H,m),1.44(3H,t,J=7赫).
LC-MS：tR=5.962[M+H]+=375(方法4)
中間化合物198：乙基4-氯-5-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4yl)噻唑-2-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物197(4.8毫莫耳，1.79公克)。在室溫下氫化該溶液1.5小時，過濾反應混合物，並用二氯甲烷/甲醇洗滌。蒸餾去除溶劑，在室溫下、在乙腈中攪拌得到粗產物，直到固體析出。過濾去除溶劑。該固體用冷的乙腈洗滌，並在室溫、真空下乾燥，得到693毫克的標題化合物(產率：38%)。
LC-MS：tR=6.41[M+H]+=377(方法4)
中間化合物199：乙基4-氯-5-((3aS,4R,9bR)-8-氯-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4yl)噻唑-2-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物196即乙基4-氯-5-甲醯噻唑-2-羧酸酯(4.5毫莫耳，0.98公克)與4-氯苯胺(4.5毫莫耳，570毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到1.4公克標題化合物(產率：77%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.05(1H,d,J=2赫)，6.97(1H,dd,J=8 & 2.4赫)，6.57(1H,d,J=8.4赫)，5.87(1H,m),5.69(1H,m),5.01(1H,d,J=3.6赫)，4.48(2H,dq,J=6.8 & 2赫)，4.09(1H,d,J=8.4赫)，3.87(1H,brs),3.15(1H,dq,J=9.2 & 3.6赫)，2.62(1H,m),2.05(1H,m),1.44(3H,t,J=6.8赫).
LC-MS：tR=6.04[M+H]+=395(方法4)
中間化合物200：乙基4-氯-5-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4yl)噻唑-2-羧酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物199(3.4毫莫耳，1.4公克)。在室溫下氫化該溶液1小時，過濾反應混合物，並用二氯甲烷/甲醇洗滌。蒸餾去除溶劑，在乙腈中、在室溫下攪拌所得粗產物，直到固體析出。過濾去除溶劑。用冷的乙腈洗滌該固體，並在室溫、真空下乾燥，得到835毫克的標題化合物(產率：62%)。
LC-MS：tR=6.44[M+H]+=397/399(方法4)
中間化合物201：4-(1H-四唑-5-基)苯甲醛
在無水二甲基甲醯胺(38毫升)含4-甲醯基苯甲腈(15.3毫莫耳，2公克)、疊氮化鈉(22.9毫莫耳，1.5 公克)和碘(0.9毫莫耳，230毫克)中的一混合物，加熱至120℃過夜。而後將混合物在乙酸乙酯(240毫升)和的4莫耳/公升鹽酸溶液(160毫升)之間分層。用乙酸乙酯(每次80毫升)萃取水層兩次。合併有機層用飽和亞硫酸鈉水溶液(各80毫升)洗滌兩次和用水(每次80毫升)洗滌兩次。用無水硫酸鎂乾燥有機層、過濾並在減壓下去除溶劑，得到2.3公克的標題化合物(產率：85%)。
LC-MS：tR=1.39[M+H]+=175(方法4)
中間化合物202：(3aS,4R,9bR))-4-(4-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用中間化合物201即4-(1H-四唑-5-基)苯甲醛(5.7毫莫耳，1公克)和4-甲氧基苯胺(5.7毫莫耳，710毫克)。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析。得到固體(407毫克)，在乙腈中、室溫下攪拌，過濾去除溶劑。用冷的乙腈洗滌該固體，並在室溫下在真空下乾燥，得到307毫克的標題化合物(產率：16%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.02(2H,d,J=8.8赫)，7.66(2H,d,J=8赫)，6.68(1H,d,J=8.8赫)，6.62(1H,d,J=2.8赫)，6.53(1H,dd,J=8.8 & 2.8赫)，5.85(1H,dd,J=2.8 &1.6赫)，5.56(1H,d,J=4.8赫)，5.37(1H,s),4.52(1H,d,J=2.8赫)，4.01(1H,m),3.63(3 H,s),2.94(1H,m),2.45(1H,m),1.61(1H,m).
LC-MS：tR=7.47[M+H]+=348(方法1)
中間化合物203：3,5-二氯-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4yl)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物137(4.3毫莫耳，0.8毫克)與對苯甲胺(4.3毫莫耳，460毫克)。過濾懸浮液。用冷的乙腈洗滌固體，並在室溫、真空下乾燥，得到435毫克標題化合物。從母液中回收附加產物，進行矽膠急驟層析，以環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析(1.4公克，全產率：92%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.53(2H,d,J=10赫)，6.79(1H,s),6.68(1H,dd,J=8.4 & 2赫)，6.51(1H,d,J=8赫)，5.8(1H,m),5.64(1H,s),5.59(1H,d,J=4.8赫)，4.83(1H,d,J=2.4赫)，4.0(1H,m),2.9(1H,m),2.69(1H,m),2.13(3H,s),1.92(1H,m).
LC-MS：tR=3.51[M+H]+=342(方法5)
中間化合物204：4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物137(9.7毫莫耳，1.8公克)和4-乙基苯胺(9.7毫莫耳，1.2毫升)。在減壓下蒸餾去除溶劑。在室溫下加入乙腈於殘餘物中並攪拌。過濾分離固體，用冷的乙腈洗滌，並在室溫下、真空下乾燥，得到1.9公克標題化合物(產率：56%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.63(2H,d,J=8.8赫)，6.91(1H,s),6.85(1H,dd,J=8 & 1.6赫)， 6.6(1H,d,J=8赫)，5.82(1H,m),5.58(1H,s),5.08(1H,d,J=2.8赫)，4.14(1H,d,J=9.2赫)，3.11(1H,ddd,J=18,8.8 & 2.8赫)，2.87(1H,m),2.55(2H,q,J=7.2赫)，2.06(1H,m),1.2(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=3.79[M+H]+=356(方法5)
中間化合物205：3,5-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲氧基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4yl)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物137(10.7毫莫耳，2.0公克)和4-甲氧基苯胺(10.7毫莫耳，1.3公克)。18小時後，減壓下蒸餾去除溶劑。在0℃下，加入乙腈(5毫升)於殘餘物中並攪拌。過濾分離固體，並用冷的乙腈洗滌。在室溫、真空下乾燥該固體，得到1.2公克的標題化合物(產率：32%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.53(2 H,d,J=10.4赫)，6.6-6.5(3 H,m),5.81(1 H,m),5.55(1 H,m),5.37(1 H,m),4.47(1 H,m),3.99(1 H,s),3.64(3 H,s),2.85(1H,m),1.92(1H,m).
LC-MS：tR=3.10[M+H]+=358(方法5)
中間化合物206與207：甲基4-((6S,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)-3-甲基苯甲酸酯(206)與甲基4-((6R,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)-3-甲基苯甲酸酯(207)
將在無水乙腈中(60毫升)中含中間化合物19即甲基4-甲醯基-3-甲基苯甲酸(5.6毫莫耳，1.0公克)，4- 氯苯胺(5.6毫莫耳，0.7公克)和1,3-環己二烯(22.4毫莫耳，2.1毫升)的一經攪拌溶液中，加入三氟化硼.乙醚(5.6毫莫耳，0.7毫升)。18小時後，減壓下去除溶劑，將殘餘物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液之間分層。分離有機層，並用二氯甲烷萃取水層。用無水硫酸鎂洗滌合併有機萃取液、過濾並在減壓下去除溶劑。經急驟層析法(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯)純化，得到外區域異構物(360毫克，產率：17%)和內區域異構物(513毫克，產率：25%)，為淺黃色固體。
外-異構物：甲基4-((6R,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)-3-甲基苯甲酸酯(206)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.8-7.9(2H,m),7.37(1H,d,J=8.0赫)，7.10(1H,m),6.94(1H,m),6.46(1H,d,J=8.4赫)，6.19(1H,m),5.92(1H,m),5.6-5.7(2H,m),4.53(1H,d,J=6.4赫)，4.0(1H,m),3.90(3H,s),3.32(1H,m),2.44(3H,s),1.4-1.5(2H,m).
LC-MS：tR=6.42[M+H]+=368(方法4)
內-異構物：甲基4-((6R,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)-3-甲基苯甲酸酯(207)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.8-7.9(2H,m),7.65(1H,d,J=8.0赫)，7.17(1H,m),6.96(1H,m),6.52(1H,d,J=8.8赫)，6.19(1H,m),5.82(1H,m),5.6-5.5(2H,m),4.87(1H,d,J=2.0赫)，3.92(3H,s),3.78(1H,m),3.73(1H,m),2.39(3H,s),1.9-2.1(2H,m).
LC-MS：tR=6.42[M+H]+=368(方法4)
中間化合物208：甲基4-((6S,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-甲基苯甲酸酯
將於四氫呋喃/乙醇(1：1，7.2毫升)中含中間化合物206(1.0毫莫耳，360毫克)和二氧化鉑.水(5%重量百分濃度，18毫克)的一混合物氫化2小時(1巴(氣壓單位))。而後過濾反應混合物，在減壓下去除溶劑，得到標題化合物(346毫克，產率：96%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.84(1H,s),7.79(1 H,d,J=12.4赫)，7.32(1 H,d,J=8.4赫)，7.07(1 H,d,J=2.4赫)，6.97(1 H,dd,J=8.8 & 2.4赫)，6.45(1 H,d,J=8.4赫)，4.63(1 H,d,J=5.2赫)，4.07(1 H,brs),3.89(3 H,s),2.72(1 H,m),2.43(3H,s),2.0(2H,m),1.51-1.62(4H,m),1.3-1.4(2H m).
LC-MS：tR=6.65[M+H]+=370(方法5)
中間化合物209：甲基4-((6R,6aS,10bR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-甲基苯甲酸酯
將於四氫呋喃/乙醇(1：1，10毫升)中含中間化合物207(1.4毫莫耳，510毫克)和二氧化鉑.水(5%重量百分濃度，26毫克)的一混合物氫化2小時(1巴(氣壓單位))。而後過濾反應混合物，在減壓下去除溶劑，得到標題化合物(458毫克，產率：89%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.88-7.86(2H,m),7.61(1 H,d,J=8.0赫)，7.17(1 H,m),6.98(1 H,m),6.51 (1 H,d,J=8.4赫)，4.84(1 H,d,J=2.8赫)，3.91(3 H,s),3.82(1 H,m),3.37(1H,m),2.40(1H,brs),2.34(3H,s),1.96-1.91(1H,m),1.72-1.60(2H m),1.41-1.48(1H,m),1.34-1.20(2H,m),1.18-1.07(1H,m).
LC-MS：tR=6.82[M+H]+=370(方法5)
中間化合物210與211：甲基4-((6R,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(210)與甲基4-((6S,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(211)
以下化合物的製備方法與中間化合物206方法相同，但由甲基-4-甲醯基苯甲酸酯(6.1毫莫耳，1.0公克)開始反應。用管柱層析法純化粗產物(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯)，分離出黃色固體標題化合物(外-異構物325毫克，產率：16%；內-異構物，194毫克，產率：9%)。
內-異構物：甲基4-((6R,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(210)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.06(2H,d,J=8.4赫)，7.49(2H,d,J=8.0赫)，7.16(1H,d,J=1.2赫)，6.96(1H,dd,J=8.0 & 1.2赫)，6.53(1H,d,J=8.4赫)，6.18(1H,m),5.85(1H,m),4.73(1H,d,J=2.8赫)，3.93(3H,s),3.73(1H,brs),2.1(1H,m),1.99(1H,m),1.85(1H,m),1.42(1H,m),1.35(1H,m).
LC-MS：tR=6.26[M+H]+=354(方法4)
外-異構物：甲基4-((6S,6aS,10aR)-2-氯 -5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(211)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.02(2H,d,J=8.4赫)，7.45(2H,d,J=8.4赫)，7.09(1H,m),6.96(1H,m),6.47(1H,d,J=8.8赫)，5.78(1H,m),5.72(1H,m),4.29(1H,d,J=8.4赫)，3.93(3H,s),3.40(1H,brs),2.28(1H,m),2.04-2.02(2H,m),1.67(1H,m),1.40(1H,m).
LC-MS：tR=6.27[M+H]+=354(方法4)
中間化合物212：甲基4-((6S,6aS,10bR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物208方法相同，但由中間化合物211(0.92毫莫耳，325毫克)開始反應，用管柱層析法(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯)純化後，得到白色固體標題化合物(97毫克，產率：30%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.00(2H,d,J=8.4赫)，7.38(2H,d,J=8.0赫)，7.02(1H,d,J=2.4赫)，6.95(1H,dd,J=8.4 & 2.4赫)，6.45(1H,d,J=8.0赫)，4.52(1H,d,J=8.0赫)，4.09(1H,brs),3.91(3H,s),2.70(1H,m),2.08(1H,m),1.88(1H,m),1.65(1H,m),1.53-1.46(1H,m),1.53-1.46(4H,m),1.33(1H,m).
LC-MS：tR=6.49[M+H]+=356(方法4)
中間化合物213：甲基4-((6R,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物208方法相同，但由中間化合物210(0.55毫莫耳，194毫克)開始反 應，用管柱層析法(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯)純化後，得到白色固體標題化合物(99毫克，產率：50%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.03(2H,d,J=8.8赫)，7.45(2H,d,J=8.0赫)，7.17(1H,m),6.98(1H,dd,J=8.4 & 2.4赫)，6.52(1H,d,J=8.8赫)，4.70(1H,d,J=2.8赫)，3.92(3H,s),3.38(1H,brs),2.4(1H,m),1.95(1H,m),1.67(1H,m),1.59(1H,m),1.42(1H,m),1.24(2H,m),1.09(2H,m).
LC-MS：tR=6.49[M+H]+=356(方法4)
中間化合物214：甲基4-((6S,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物206方法相同，但由甲基4-甲醯基苯甲酸酯(6.1毫莫耳，1.0公克)與4-甲苯胺(6.1毫莫耳，652毫克)開始反應。用管柱層析法純化粗產物(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯)，分離出黃色固體標題化合物，得到(186毫克，產率：9%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.00(2H,dd,J=6.8 & 1.6赫)，7.46(2H,dd,J=6.4 & 1.2赫)，6.95(1 H,s),6.83(1 H,dd,J=8.4 & 2.0赫)，6.46(1H,d,J=7.6赫)，5.81(1H,m),5.68(1H,m),4.27(1H,d,J=8.4赫)，3.91(3H,s),3.41(1H,m),2.31(1H,m),2.25(3H,s),2.1-1.9(2H,m),1.65(1H m),1.38(1H,m).
LC-MS：tR=6.23[M+H]+=334(方法5)
中間化合物215：甲基4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基 -5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物208方法相同，但由中間化合物214(0.16毫莫耳，55毫克)開始反應，得到白色固體標題化合物(52毫克，產率：94%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.98(2H,dd,J=6.8赫& 1.6赫)，7.41(1H,d,J=8.8赫)，6.85(1 H,s),6.82(1 H,d,J=8.4赫)，6.45(1 H,d,J=8.0赫)，4.53(1 H,d,J=8.4赫)，3.93(1H,brs),3.91(3H,s),2.70(1 H,m),2.23(3 H,s),2.10(1H,m),1.86(1H,m),1.70(1H,m),1.60-1.30(5H,m).
LC-MS：tR=6.47[M+H]+=336(方法5)
中間化合物216與217：甲基4-((6R,6aS,10aR)-2-(二氟甲氧基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(216)與甲基4-((6S,6aS,10aR)-2-(二氟甲氧基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(217)
以下化合物的製備方法與中間化合物206方法相同，但由甲基4-甲醯基苯甲酸酯(6.1毫莫耳，1.0公克)和4-(二氟甲氧基)苯胺(6.1毫莫耳，0.8毫升)開始反應。用管柱層析法(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，分離出標題化合物，為非分離式的區域異構物(內/外之比例1：1)之混合物(692毫克，產率：29%)。
內-異構物：甲基4-((6R,6aS,10aR)-2-(二氟甲氧基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(216)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.06(2H,d,J= 8.4赫)，7.50(2H,d,J=8.0赫)，6.98(1H,d,J=3.2赫)，6.83(1H,m),6.56(1H,d,J=8.8赫)，6.39(1H,t,J=74.8赫)，6.17(1H,m),5.82(1H,m),4.73(1H,d,J=2.8赫)，3.93(3H,s),3.75(1H,brs),2.15(1H,m),1.85(1H,m),1.43(2H,m),1.30(1H,m).
LC-MS：tR=5.84[M+H]+=386(方法4)
外-異構物：甲基4-((6S,6aS,10aR)-2-(二氟甲氧基)-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(217)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.03(2H,d,J=8.4赫)，7.46(2H,d,J=8.4赫)，6.93(1H,d,J=2.4赫)，6.81(1H,m),6.50(1H,d,J=8.8赫)，6.38(1H,t,J=74.8赫)，5.76(1H,m),5.73(1H,m),4.29(1H,d,J=8.8赫)，3.92(3H,s),3.43(1H,brs),2.41(1H,m),2.04(3H,s),2.02(2H,m),1.70(1H,m),1.35(1H,m).
LC-MS：tR=5.83[M+H]+=386(方法4)
中間化合物218與219：甲基4-((6R,6aS,10aR)-2-(二氟甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(218)與甲基4-((6S,6aS,10aR)-2-(二氟甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(219)
以下化合物的製備方法與中間化合物208方法相同，但由中間化合物216與217之混合物(2.22毫莫耳，856毫克)開始反應，得到黃色泡沫狀標題化合物(868毫克，產率：定量，內/外1：1混合物)。
內-異構物：甲基4-((6R,6aS,10aR)-2-(二氟甲氧 基)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(218)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.03(2H,d,J=8.4赫)，7.46(2H,d,J=8.4赫)，7.00(1H,brs),6.82(1H,m),6.55(1H,d,J=8.8赫)，6.40(1H,t,J=75.2赫)，4.70(1H,d,J=2.8赫)，3.92(3H,s),3.39(1H,m),2.41(1H,m),1.91(1H,m),1.86-1.83(1H,m),1.70-1.51(4H,m),1.18-1.08(2H,m).
LC-MS：tR=6.12[M+H]+=388(方法4)
外-異構物：外-異構物：甲基4-((6S,6aS,10aR)-2-(二氟甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(219)
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.00(2H,d,J=8.4赫)，7.40(2H,d,J=8.0赫)，6.86(1H,m),6.85(1H,m),6.47(1H,d,J=8.4赫)，6.38(1H,t,J=75.2赫)，4.53(1H,d,J=8.4赫)，3.91(3H,s),2.70(1H,m),2.10(1H,m),1.95-1.90(1H,m),1.45-1.41(4H,m),1.18-1.22(2H,m),0.96(1H,m).
LC-MS：tR=6.02[M+H]+=388(方法4)
中間化合物220：甲基3,5-二氯-4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物206方法相同，但由中間化合物130(3.5毫莫耳，823毫克)與4-甲苯胺(3.5毫莫耳，378毫克)開始反應。用管柱層析法純化粗產物(二氧化矽，環己烷/乙酸乙酯)，分離得到標題化合 物(1公克，產率：96%)。
LC-MS：tR=6.28[M+H]+=402(方法4)
中間化合物221：甲基3,5-二氯-4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物208方法相同，但由中間化合物220(2.5毫莫耳，1公克)開始反應，得到標題化合物為黃色固體。(745毫克，產率：74%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.96(2 H,s),6.83(2 H,m),6.41(1 H,d,J=7.6赫)，5.52(1 H,d,J=10.8赫)，3.93(3H,s),3.69(1H,brs),2.98(1 H,m),2.75(1 H,m),2.24(3H,s),1.80(2H,m),1.67(2H,m),1.45(1H,m),1.28(2H,m).
LC-MS：tR=6.49[M+H]+=404(方法5)
中間化合物222與223：甲基4-((6R,6aS,11aR)-2-甲基-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸酯(222)與甲基4-((6S,6aS,11aR)-2-甲基-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸酯(223)
以下化合物的製備方法與中間化合物105相同，使用甲基4-甲醯基苯甲酸酯(2.44毫莫耳，400毫克)和環庚烯(12.18毫莫耳，1.42毫升)。回流混合物3小時。蒸餾去除溶劑。以0.2當量濃度碳酸氫鈉水溶液處理粗產物，並用二氯甲烷洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過 濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析，以己烷/乙酸乙酯1：1沖洗溶析，得到非分離式的異構物之混合物(320毫克，產率：37.6%，內-外-異構物混合物)。
LC-MS：tR=3.40[M+H]+=351(方法6)
LC-MS：tR=3.43[M+H]+=351(方法6)
中間化合物224：2-氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-3a,4,5,9b-四氫-1H-環戊並[c]喹啉-4yl)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用2-氟-4-甲醯基苯甲酸(0.89毫莫耳，150毫克)、對甲苯胺(0.89毫莫耳，96毫克)和銦(III)三氟甲磺酸酯(0.09毫莫耳，50.1毫克)取代三氟甲烷磺酸鈧。蒸餾去除溶劑。用水處理粗產物，並以乙酸乙酯洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾(289毫克，產率：100%，內-異構物)。
LC-MS：tR=1.78[M+H]+=324(方法6)
中間化合物225：4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-3a,4,5,9b-四氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-2-氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用2-氟-4-甲醯基苯甲酸(0.89毫莫耳，150毫克)與4-氯苯胺(0.89毫莫耳，114毫克)。蒸餾去除溶劑。用水處理粗產物，並以乙酸乙酯洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾(307毫克，產率：100%，內-異構物)。
LC-MS：tR=1.83[M+H]+=344(方法6)
中間化合物226：4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基 -3a,4,5,9b-四氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-2-氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用2-氟-4-甲醯基苯甲酸(0.89毫莫耳，150毫克)與4-乙基苯胺(0.89毫莫耳，108毫克)。蒸餾去除溶劑。用水處理粗產物，並以乙酸乙酯洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾(301毫克，產率：100%，內-異構物)。
LC-MS：tR=1.89[M+H]+=338(方法6)
中間化合物227與228：甲基4-((6R,6aS,11aR)-2-氯-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸酯(227)與甲基4-((6S,6aS,11aR)-2-氯-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸酯(228)
以下化合物的製備方法與中間化合物105相同，使用甲基4-甲醯基苯甲酸酯(2.44毫莫耳，400毫克)和4-氯苯胺(2.44毫莫耳，311毫克)與環庚烯(12.18毫莫耳，1.42毫升)。在室溫下攪拌混合物16小時。而後回流混合物5小時，蒸餾去除溶劑。以0.2當量濃度碳酸氫鈉水溶液處理粗產物，並用二氯甲烷洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析，以己烷/乙酸乙酯10%沖洗溶析，得到非分離式的異構物之混合物(140毫克，產率：15.5%，內-外-異構物混合物)。
LC-MS：tR=3.42[M+H]+=370(方法6)
LC-MS：tR=3.42[M+H]+=370(方法6)
中間化合物229：2,6-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8- 甲基-3a,4,5,9b-四氫-1H-環戊並[c]喹啉-4yl)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用2,6-二氟-4-甲醯基苯甲酸(1.34毫莫耳，250毫克)和對甲苯胺(1.34毫莫耳，144毫克)。蒸餾去除溶劑，用0.1當量濃度鹽酸水溶液處理粗產物，並用二氯甲烷洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾(444毫克，產率：97%，內-異構物)。。
LC-MS：tR=1.74[M+H]+=342(方法6)
中間化合物230與231：4-((6R,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)-2-氟苯甲酸(230)與4-((6S,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)-2-氟苯甲酸(231)
以下化合物的製備方法與中間化合物105方法相同，使用2-氟-4-甲醯基苯甲酸(1.49毫莫耳，250毫克)、4-乙基苯胺(1.49毫莫耳，180毫克)和環己-1,3-二烯(7.44毫莫耳，596毫克)。回流混合物16小時。而後蒸餾去除溶劑。用0.1當量濃度鹽酸水溶液處理粗產物，並用二氯甲烷洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾，得到非分離式的異構物之混合物(523毫克，產率：100%，內-外異構物混合物)
LC-MS：tR=1.78[M+H]+=352(方法6)
LC-MS：tR=1.78[M+H]+=352(方法6)
中間化合物232：甲基3-氟-4-甲醯基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物19相同， 使用甲基4-溴-3-氟苯甲酸(8.58毫莫耳，2000毫克)。在-15℃下攪拌反應混合物2小時，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用0.1當量濃度鹽酸水溶液終止反應，並用乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌合併有機層，與無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸餾進行矽膠急驟層析純化，以3%己烷/乙酸乙酯沖洗溶析。(949毫克，產率：60.7%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.42(1H,s),7.98-7.91(2H,m),7.85(1H,d,J=10.2赫)，3.97(3H,s).
中間化合物233：甲基4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-3a,4,5,9b-四氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物232(0.82毫莫耳，150毫克)和4-乙基苯胺(0.82毫莫耳，100毫克)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑。用0.2當量濃度的碳酸氫鈉水溶液處理粗產物，並用二氯甲烷洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析純化。(158毫克，產率：54.6%，內-異構物)。
LC-MS：tR=3.34[M+H]+=353(方法6)
中間化合物234：甲基4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物233(0.45毫莫耳，158毫克)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用矽藻土(Celite®)過濾，蒸餾去除溶 劑。(153毫克，產率：96%，內-異構物)。
LC-MS：tR=3.55[M+H]+=354(方法6)
中間化合物235：甲基3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-(三氟甲基)-3a,4,5,9b-四氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物232(0.82毫莫耳，150毫克)和4-(三氟甲基)苯胺(0.82毫莫耳，133毫克)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑。用0.2當量濃度的碳酸氫鈉水溶液處理粗產物，並用二氯甲烷洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析純化。(190毫克，產率：59%，內-異構物)。
LC-MS：tR=3.22[M+H]+=392(方法6)
中間化合物236：甲基3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物235(0.48毫莫耳，190毫克)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用矽藻土(Celite®)過濾，蒸餾去除溶劑。(189毫克，產率：99%，內-異構物)。
LC-MS：tR=3.38[M+H]-=392(方法6)
中間化合物237：甲基4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-3a,4,5,9b-四氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同， 使用中間化合物232(0.82毫莫耳，150毫克)和4-氯苯胺(0.82毫莫耳，105毫克)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑。用0.2當量濃度碳酸氫鈉水溶液處理粗產物，並用二氯甲烷洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析純化(199毫克，產率：67.5%，內-異構物)。
LC-MS：tR=3.24[M+H]+=358(方法6)
中間化合物238：甲基4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物237(0.56毫莫耳，199毫克)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用矽藻土(Celite®)過濾，蒸餾去除溶劑。(192毫克，產率：96%，內-異構物)。
LC-MS：tR=3.42[M+H]+=360(方法6)
中間化合物239與240：甲基3-氟-4-((6R,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(239)與甲基3-氟-4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(240)
以下混合物的製備方法與中間化合物105方法相同，使用中間化合物232(1.10毫莫耳，200毫克)和環己-1,3-二烯(5.49毫莫耳，440毫克)。加熱回流反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑。用0.2當量濃度碳酸氫鈉水溶液處理粗產物，並用二氯甲烷洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾，得到非分離式的異構物之混合物(386 毫克，產率：100%，內-外異構物的混合物)。
LC-MS：tR=3.30[M+H]+=352(方法6)
LC-MS：tR=3.34[M+H]+=352(方法6)
中間化合物241與242：甲基3-氟-4-((6R,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(241)與甲基3-氟-4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸酯(242)
以下混合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物239與240(1.10毫莫耳，386毫克)的混合物。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用矽藻土(Celite®)過濾，蒸餾去除溶劑。進行矽膠急驟層析，使用己烷/15%乙酸乙酯沖洗溶析，得到非分離式的異構物之混合物(104毫克，產率：26.8%，內-外異構物的混合物)。
LC-MS：tR=3.42[M+H]+=354(方法6)
LC-MS：tR=3.52[M+H]+=354(方法6)
中間化合物243與244：甲基4-((6R,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)-3-氟苯甲酸酯(243)與甲基4-((6S,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,10a-六氫菲啶-6-基)-3-氟苯甲酸酯(244)
以下混合物的製備方法與中間化合物105相同，使用中間化合物232(0.6毫莫耳，110毫克)、環己-1,3-二烯(3.02毫莫耳，242毫克)和4-乙基苯胺(0.6毫莫耳，73.2毫克)。回流混合物4小時。蒸餾去除溶劑。用0.2當量 濃度碳酸氫鈉水溶液處理粗產物，並用二氯甲烷洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析，以己烷/20%乙酸乙酯沖洗溶析，得到非分離式的異構物之混合物(200毫克，產率：91%，內-外異構物的混合物)。
LC-MS：tR=3.32[M+H]+=366(方法6)
LC-MS：tR=3.32[M+H]+=366(方法6)
中間化合物245與246：甲基4-((6R,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-氟苯甲酸酯(245)與甲基4-((6S,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-氟苯甲酸酯(246)
以下混合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物243與244(0.55毫莫耳，200毫克)的混合物。在室溫下攪拌反應混合物7小時。用矽藻土(Celite®)過濾，蒸餾去除溶劑，得到非分離式的異構物之混合物(185毫克，產率：92%，內-外異構物的混合物)。
LC-MS：tR=3.43[M+H]+=369(方法6)
LC-MS：tR=3.52[M+H]+=369(方法6)
中間化合物247：乙基2-羥基-4-甲基苯甲酸酯
於乙醇(178毫升)中含2-羥基-4-甲基苯甲酸(65.7毫莫耳，10000毫克)的一溶液中，加入硫酸(89.0毫莫耳，8700毫克)。回流混合物16小時。蒸餾去除溶劑。以乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。用硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。(7702毫克，產率：65%)。
LC-MS：tR=2.51[M+H]+=181(方法6)
中間化合物248：二甲基胺基磺醯胺
在一個密封的高壓燒瓶中，將二甲基氨磺醯氯(6.96毫莫耳，0.748毫升)加入7當量濃度氨甲醇溶液(104毫莫耳，14.92毫升)，置於60℃下反應16小時。蒸餾反應混合物。所得固體懸浮在二氯甲烷中，過濾後用二氯甲烷洗滌，並在減壓下乾燥，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟(850毫克，產率：98%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.40(2H,s),2.38(6H,s).
中間化合物249：乙基3-乙氧基-4-甲醯基苯甲酸酯
於乙腈溶液(3毫升)中含4-甲醯基-3-羥基苯甲酸(3.01毫莫耳，500毫克)的一溶液中，加入碘乙烷(9.03毫莫耳，1408毫克)和碳酸銫(9.03毫莫耳，2942毫克)。回流反應混合物4小時。蒸餾去除溶劑。以乙酸乙酯/水洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾(121毫克，產率：18%)。
LC-MS：tR=2.33[M+H]+=223(方法6)
中間化合物250：乙基3-乙氧基-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-3a,4,5,9b-四氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物249(0.54毫莫耳，121毫克)和對甲苯 胺(0.54毫莫耳，58.3毫克)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑。用0.2當量濃度碳酸氫鈉水溶液處理粗產物，並用二氯甲烷洗滌2次。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析純化(109毫克，產率：53%，內-異構物)。
LC-MS：tR=3.36[M+H]+=379(方法6)
中間化合物251：乙基3-乙氧基-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4yl)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物250(0.29莫耳，109毫克)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用矽藻土(Celite®)過濾，蒸餾去除溶劑。進行矽膠急驟層析純化(80毫克，產率：73%，內-異構物)。
LC-MS：tR=3.48[M+H]+=381(方法6)
中間化合物252：3-氯-5-氟-4-甲醯基苯甲酸
在室溫下，於2-甲基四氫呋喃(100毫升)中含3-氯-5-氟苯甲酸(28.6毫莫耳，5000毫克)的一溶液中，加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(63.0毫莫耳，9.51毫升)。冷卻所得溶液至-78℃。而後逐滴加入正丁基鋰(68.7毫莫耳，27.5毫升)，期間將混合物的溫度維持在低於-65℃。此後在-78℃下攪拌混合物1.5小時。以一定的速度滴加無水甲酸甲酯(60.2毫莫耳，3.71毫升)，以使溫度維持低於-65℃。在室溫下溫熱所得溶液，而後在維持在室溫持續攪拌18 小時。
再將反應物冷卻至0℃，用1莫耳/公升鹽酸水溶液(40毫升)終止過量的鹼。而後進行相分離，用乙酸乙酯萃取水層3次。用食鹽水洗滌合併有機層，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物回流溶於乙酸乙酯(8毫升)中，並冷卻至室溫。而後加入己烷(10毫升)中，並進一步冷卻所得混合物至0℃。過濾收集固體，用己烷沖洗，並在真空下乾燥。(2970毫克，產率：51.2%)。
LC-MS：tR=0.63[M+H]-=201(方法6)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.32(1H,s)8.47(1H,brs),7.96-769(2H,m).
中間化合物253：3-氯-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)-5-氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物252(1.88毫莫耳，382毫克)和4-(二氟甲氧基)苯胺(1.88毫莫耳，300毫克)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑。進行矽膠急驟層析純化，以己烷/(0-100%)乙酸乙酯的沖洗溶析(242毫克，產率：31.3%，內-異構物)。
LC-MS：tR=1.89[M+H]-=408(方法6)
中間化合物254：乙基2,3-二氟-4-甲基苯甲酸酯
於乙醇(20毫升)中含2,3-二氟-4-甲基苯甲 酸(17.43毫莫耳，3000毫克)的一溶液中，加入亞硫醯氯(31.4毫莫耳，2.29毫升)。在60℃下攪拌混合物16小時。蒸餾去除溶劑。以乙酸乙酯/水洗滌2次。用硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。(3330毫克，產率：95%)。
LC-MS：tR=2.52[M+H]+=201(方法6)
中間化合物255：乙基4-(二溴甲基)-2,3-二氟苯甲酸酯
於四氯化碳(20毫升)中含中間化合物254(7.99毫莫耳，1600毫克)的一溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺(19.98毫莫耳，3560毫克)和過氧化苯甲醯(0.21毫莫耳，50毫克)。回流混合物5小時。蒸餾去除溶劑。以乙酸乙酯/水洗滌2次。以硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析，以己烷/(0-25%)乙酸乙酯沖洗溶析(2188毫克，產率：76%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.79-7.73(1H,m),7.70-7.60(1H,m),7.51(1H,s),4.41-4.28(2H,q,J=6.9赫)，1.32(3H,t,J=6.9赫).
中間化合物256：乙基2,3-二氟-4-甲醯基苯甲酸酯
於二氯甲烷(28毫升)中含中間化合物255(4.69毫莫耳，1680毫克)的一溶液中，在0℃下加入氧化三甲胺(18.77毫莫耳，1410毫克)和二甲基亞碸(5毫升)。在室溫下攪拌混合物16小時。加入飽和碳酸鈉水溶液，用二氯甲烷洗滌3次。用食鹽水洗滌合併有機層，用硫酸鈉乾燥、 過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析純化，以己烷/(0-25%)乙酸乙酯沖洗溶析(208毫克，產率：20.7%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.22(1H,s),7.86-7.68(2H,m),4.44-4.29(2H,m),1.33(3H,t,J=4.5赫).
中間化合物257：乙基2,3-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4yl)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物256(0.70毫莫耳，150毫克)和對甲苯胺(0.70毫莫耳，75毫克)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑。進行矽膠急驟層析純化，以己烷/(0-50%)乙酸乙酯沖洗溶析(223毫克，產率：86%，內-異構物)。
LC-MS：tR=3.18[M+H]+=371(方法6)
中間化合物258：2,3-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
於甲醇(4毫升)中含中間化合物257(0.60毫莫耳，223毫克)的一溶液中，加入1當量濃度氫氧化鈉水溶液(6.04毫莫耳，6.04毫升)。回流反應混合物2小時。在真空下去除溶劑。將反應粗產物在水中溶解。加入1當量濃度鹽酸水溶液調節溶液pH值至1-2。過濾得到固體(127毫克，產率：61.6%，內-異構物)。
LC-MS：tR=1.79[M+H]+=342(方法6)
中間化合物259：乙基2,5-二氟-4-甲基苯甲 酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物254相同，使用2,5-二氟-4-甲基苯甲酸(5.81毫莫耳，1000毫克)。60℃下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑。以乙酸乙酯/水洗滌2次。用硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。(1142毫克，產率：98%)。
LC-MS：tR=2.52[M+H]+=201(方法6)
中間化合物260：乙基4-(二溴甲基)-2,5-二氟苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物255方法相同，使用中間化合物259(5.69毫莫耳，1142毫克)。回流反應混合物5小時。蒸餾去除溶劑。以乙酸乙酯/水洗滌2次。用硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析純化，以己烷/(0-25%)乙酸乙酯沖洗溶析(1407毫克，產率：69%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.81-7.61(2H,m),4.70(1H,s),4.41-4.29(2H,m),1.31(3H,t,J=6.6赫).
中間化合物261：乙基2,5-二氟-4-甲醯基苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物256方法相同，使用中間化合物260(3.93毫莫耳，1407毫克)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。使用飽和碳酸鈉水溶液終止反應，並用二氯甲烷萃取兩次。用食鹽水洗滌合併有機層， 用硫酸鈉乾燥、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析，以己烷/(0-25%)乙酸乙酯沖洗溶析(790毫克，產率：93.8%)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 10.2(1H,s),7.85-7.65(2H,m),4.42-4.29(2H,m),1.31(3H,t,J=6.6赫).
中間化合物262：乙基2,5-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4yl)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用中間化合物261(0.70毫莫耳，150毫克)和對甲苯胺(0.70毫莫耳，75毫克)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑。進行矽膠急驟層析純化，以己烷/(0-50%)乙酸乙酯沖洗溶析(218毫克，產率：84%，內-異構物)。
LC-MS：tR=3.20[M+H]+=371(方法6)
中間化合物263：2,5-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4yl)苯甲酸
於甲醇(4毫升)中含中間化合物262(0.59毫莫耳，218毫克)的一溶液中，加入1當量濃度氫氧化鈉水溶液(5.90毫莫耳，5.90毫升)。回流反應混合物2小時。在真空下去除溶劑。將粗反應物溶解於水中。加入1當量濃度鹽酸水溶液調節溶液pH值至1-2。過濾得到固體(142毫克，產率：70.5%，內-異構物)。
LC-MS：tR=1.81[M+H]+=342(方法6)
中間化合物264：乙基2-異丁氧基-4-甲基苯 甲酸酯
於乙腈溶液(83毫升)中含中間化合物247(8.32毫莫耳，1500毫克)的一溶液中，加入碳酸銫(24.97毫莫耳，8136毫克)和1-碘-2-甲基丙烷(24.97毫莫耳，4595毫克)。回流混合物16小時。蒸餾去除溶劑。以乙酸乙酯/水洗滌2次。用硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析純化，使用己烷/(0-3%)乙酸乙酯沖洗溶析(1280毫克，產率：65.1%)。
LC-MS：tR=2.81[M+H]+=238(方法6)
中間化合物265：乙基4-(溴甲基)-2-異丁氧基苯甲酸酯
於四氯化碳(14毫升)中含中間化合物264(5.42毫莫耳，1280毫克)的一溶液中，加入N-溴代丁二醯亞胺(5.75毫莫耳，1022毫克)和過氧化苯甲醯(0.03毫莫耳，6.75毫克)。回流混合物16小時。蒸餾去除溶劑。以乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。用硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。(1668毫克，產率：98%)。
LC-MS：tR=2.84[M+H]+=317(方法6)
中間化合物266：乙基4-甲醯基-2-異丁氧基苯甲酸酯
於二甲基亞碸(16毫升)中含中間化合物265(5.29毫莫耳，1668毫克)的一溶液中，加入碳酸氫鈉溶液(26.5毫莫耳，2223毫克)。回流反應混合物1小時。以乙醚/食鹽水洗滌2次。用硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。 進行矽膠急驟層析純化，以己烷/(0-10%)乙酸乙酯沖洗溶析(100毫克，產率：7.55%)。
LC-MS：tR=2.52[M+H]+=251(方法6)
中間化合物267：乙基2-異丁氧基-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-3a,4,5,9b-四氫-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41方法相同，使用中間化合物266(0.40毫莫耳，100毫克)和對甲苯胺(0.40毫莫耳，42.8毫克)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。蒸餾去除溶劑。以乙酸乙酯/水洗滌2次。用硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析純化，以己烷/(0-25%)乙酸乙酯沖洗溶析。(90毫克，產率：55.5%，內-異構物)
LC-MS：tR=3.40[M+H]+=407(方法6)
中間化合物268：乙基2-異丁氧基-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4yl)苯甲酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物267(0.22毫莫耳，90毫克)和二氧化鉑(5%重量百分濃度，3.53毫克)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用矽藻土(Celite®)過濾，並蒸餾去除溶劑。(90毫克，產率：100%，內-異構物)。
LC-MS：tR=3.54[M+H]+=408(方法6)
中間化合物269：乙基3-(4-甲醯基苯基)丙酸酯
於二甲基甲醯胺(5毫升)中含4-溴苯甲醛(1.35毫莫耳，250毫克)、丙烯醛二乙縮醛(4.05毫莫耳，0.62毫升)、三丁胺(2.7毫莫耳，0.64毫升)、氯化四丁基銨(1.35毫莫耳，376毫克)、乙酸鈀(II)(0.047毫莫耳，11毫克)的一溶液，用氬氣脫氣，在90℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物至室溫，並用乙酸乙酯與飽和碳酸鈉水溶液稀釋。而後分離有機層，以碳酸鈉水溶液(2次)、食鹽水(2次)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到所需產物，進行矽膠急驟層析純化，以己烷中30%乙酸乙酯為沖洗溶析，得到乙基3-(4-甲醯基苯基)丙酸酯(207毫克，產率：74%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 9.98(1 H,s),7.80(2 H,dd,J=6.4 & 1.6赫)，7.37(2 H,d,J=8赫)，4.12(2 H,q,J=7.2赫)，3.03(2H,t,J=7.6赫)，2.66(2H,t,J=7.6赫)，2.39(3 H,t,J=7.2赫).
LC-MS：tR=3.15[M+H]+=207(方法3)
中間化合物270：乙基3-(4-((3aS,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸酯
以下化合物的製備方法與中間化合物41相同，使用乙基3-(4-甲醯基苯基)丙酸酯(中間化合物269)(4毫莫耳，900毫克)和對甲苯胺(4毫莫耳，428毫克)反應 36小時。蒸餾去除溶劑，粗產物進行矽膠急驟層析純化。以己烷中18%乙酸乙酯沖洗溶析，得到(1：7)外/內區域異構物混合物(250毫克，產率：35%)。
內-異構物：乙基3-(4-((3aS,4R,9bR)-3a,4,5,9b-四氫-8-甲基-3H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸酯
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.35(2H,d,J=8.0赫)，7.19(2H,d,J=8赫)，6.88(1H,s),6.80(1H,dd,J=8 & 2赫)，6.54(1H,d,J=8赫)，5.85-5.82(1H,m),5.66-5.64(1H,m),4.56(1H,d,J=3.2赫)，4.12(2H,q,J=7.2赫)，4.06(1H,d,J=8赫)，3.00-2.94(1H,m),2.96(2H,t,J=7.6赫)，2.67-2.61(1H,m),2.62(2H,t,J=7.6赫)，2.23(3H,s),1.84-1.77(1H,m),1.24(3H,t,J=6.8赫).
LC-MS：tR=5.30[M+H]+=362(方法3)
(以下實施例可說明本發明之涵蓋範圍)
通式化合物之實施例
實施例1：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
中間化合物41(60毫克，0.16毫莫耳)溶解在乙醇和四氫呋喃(1：1，2毫升)中，加入二二氧化鉑(10%重量百分濃度，6毫克)。在室溫下氫化該溶液6小時。由高效能液相層析儀分析顯示總體轉化。過濾反應混合物，並用四氫呋喃洗滌。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中30%乙酸乙酯沖洗溶析，得到白色固體標題化 合物3：1的混合物(32毫克，53%)，用逆相C18管柱層析法純化，使用水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到5毫克4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸1和18毫克4-((3aS,4R,9bR)-8-溴-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸2。
4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸1：1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.10(2H,d,J=8.4赫)，7.55(2H,d,J=8.0赫)，7.13(1H,d,J=7.6赫)，7.01(1H,dt,J=7,2 & 0.8赫)，6.78(1H,dt,J=7,6 & 1.2赫)，6.62(1H,dd,J=7.6 & 0.8赫)，4.65(1H,d,J=2.8赫)，3.52-3.47(1H,m),2.54-2.47(1H,m),2.21-2.11(1H,m),1.85-1.80(1H,m),1.78-1.69(1H,m),1.62-1.52(1H,m),1.50-1.40(1H,m),1.22-1.14(1H,m).
LC-MS：tR=7.73[M+H]+=294(方法1)
實施例2：4-((3aS,4R,9bR)-8-溴-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物41(370毫克，1毫莫耳)。在室溫下氫化該溶液2小時。由高效能液相層析儀分析顯示總體轉化。過濾反應混合物，並用四氫呋喃洗滌。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到154毫克(41%)的4-((3aS,4R,9bR)-8-溴-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉 -4-基)苯甲酸，為白色固體。
4-((3aS,4R,9bR)-8-溴-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸2：1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.91(2H,d,J=8.4赫)，7.52(2H,d,J=8.0赫)，7.14(1H,d,J=1.6赫)，7.01(1H,dd,J=8.4 & 2赫)，6.65(1H,d,J=8.4赫)，6.03(1H,s),4.53(1H,d,J=3.2赫)，3.38(1H,dt,J=7.2 & 1.6赫)，2.48-2.40(1H,m),2.08-2.01(1H,m),1.72-1.64(1H,m),1.52-1.44(1H,m),1.40-1.34(1H,m),1.03-0.98(1H,m).
LC-MS：tR=8.67[M+H]+=372/374(方法1)
實施例3：4-((3aS,4R,9bR)-8-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物42(270毫克，0.75毫莫耳)反應1.3小時。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到140毫克的標題化合物在己烷中沉澱、過濾並在真空中乾燥，得到128毫克(47%)的純內-異構物。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.12(2H,d,J=8.4赫)，7.54(2H,d,J=8.4赫)，7.37(1H,s),7.24(H,dd,J=10 & 2赫)，6.64(1H,d,J=8.4赫)，4.72(1H,d,J=2.8赫)，3.52-3.48(1H,m),2.54-2.50(1H,m),2.22-2.16(1H,m),1.89-1.85(1H,m),1.69-1.47(3H,m),1.25-1.18(1H,m).
LC-MS：tR=8.52[M+H]+=362(方法1)
實施例4：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物43(70毫克，0.23毫莫耳)反應16小時。藉由二氯甲烷進行沉澱純化粗產物，過濾後，固體用乙醚洗滌、乾燥，得到25毫克的標題化合物(產率：35%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.10(2H,d,J=8.4赫)，7.55(2H,d,J=8.0赫)，6.95(1H,s),6.83(1H,d,J=8.0赫)，6.54(1H,d,J=8.0赫)，4.60(1H,d,J=3.2赫)，3.46(1H,dt,J=8.0 & 3.2赫)，2.49(1H,dq,J=10.4 & 2.8赫)，2.26(3H,s),1.82-1.76(1H,m),1.74-1.67(1H,m),1.57-1.53(1H,m),1.46-1.39(3H,m),1.21-1.12(1H,m).
LC-MS：tR=8.13[M+H]+=308(方法1)
分離100毫克內-異構物(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(4)，藉由製備手性層析法，以庚烷/異丙醇/三氟乙酸三氟乙酸(80：20：0.1)沖洗溶析產出：
34毫克的鏡像異構物1(4a)：製備高效能液相層析法：tR=13.65
28毫克的鏡像異構物2(4b)：製備高效能液相層析法：tR=23.72
實施例5：4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用內/外中間化合物43的混合物(663毫克，2.07毫莫耳)反應3小時。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)作為溶析劑，得到32毫克的4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(外-異構物5)和455毫克4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(內-異構物4)。(產率：77%)
4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(外-異構物5)： 1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.89(2H,d,J=8.4赫)，7.45(2H,d,J=8.0赫)，6.84(1H,m),6.68(1H,dd,J=8.0 & 1.6赫)，6.54(1H,t,J=8赫)，5.72(1H,s),3.67(1H,d,J=10赫)，2.87(1H,q,J=7.6赫)，2.45-2.39(2H,m),2.20-2.17(1H,m),2.14(3H,s),1.67-1.47(3H,m),1.31-1.26(1H,m).
LC-MS：tR=9.47[M+H]+=308(方法1)
實施例6：4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物44(228毫克，0.7毫莫耳)反應4小時。使用反向C18層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到96毫克的標題化合物，在乙醚中沉澱、過濾並在真空中乾燥，得到75毫克(33%) 的純內-異構物。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.91(2H,d,J=8赫)，7.52(2H,d,J=8.4赫)，7.02(1H,s),6.90(1H,dd,J=8.8 & 2.2赫)，6.69(1H,d,J=8.4赫)，6.00(1H,s),4.53(1H,s),3.39-3.34(1H,m),2.49-2.41(1H,m),2.07-2.00(1H,m),1.70-1.67(1H,m),1.49-1.40(1H,m),1.38-1.34(1H,m),1.05-0.98(1H,m).
LC-MS：tR=8.43分鐘[M+H]+=328/330(方法1)
分離200毫克(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(6)，藉由製備手性層析法，以庚烷/異丙醇/三氟乙酸三氟乙酸(95：5：0.1)沖洗溶析產出：
94毫克的鏡像異構物1(6a)：製備高效能液相層析法：tR=31
85毫克的鏡像異構物2(6b)：製備高效能液相層析法：tR=54
實施例7：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物45(1.15克，3.58毫莫耳)反應1小時。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到700毫克的標題化合物(產率：60%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.90(2H,d,J=8.4赫)，7.53(2H,d,J=8.4赫)，6.63(1H,d,J=8.4赫)，6.60(1H,d,J=2.4赫)，6.53(1H,d,J=8.8 & 2.8赫)，6.40(1H,s),4.43(1H,d,J=2.8赫)，3.63(3H,s),3.38-3.34(1H,m),2.45-2.41(1H,m),2.07-2.01(1H,m),1.70-1.67(1H,m),1.55-1.48(1H,m),1.38-1.32(2H,m),1.02-0.96(1H,m).
LC-MS：tR=6.68[M+H]+=324(方法1)
分離213毫克物(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(7)，藉由製備手性層析法，以庚烷/異丙醇三氟乙酸(90：10)沖洗溶析產出：
45毫克的鏡像異構物1(7a)：製備高效能液相層析法：tR=18
83毫克的鏡像異構物2(7b)：製備高效能液相層析法：tR=39
實施例8：4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物45反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到外-異構物4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(23毫克，產率：4%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.9(2H,d,J=8.4赫)，7.5(2H,d,J=8.4赫)，6.66(1H,d,J=2.4赫)，6.59(1H,d,J=8.8赫)，6.53(1H,dd,J=2.8 & 8.8赫)，5.57(1H,s),3.66(1H,d,J=10赫)，3.63(3H,s),2.92-2.88(1H,m),2.23-2.19(2H,m),1.67-1.63(1H,m),1.58-1.47(2H,m),1.30-1.27(1H,m).
LC-MS：tR=8.17[M+H]+=324(方法1)
實施例9：4-((3aS,4R,9bR)-6-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物46反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-6-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(89毫克，產率：43%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.96(2H,d,J=8.4赫)，7.61(2H,d,J=8赫)，6.94(1H,d,J=7.2赫)，6.76(1H,d,J=7.2赫)，6.59(1H,t,J=7.6赫)，4.88(1H,s),4.65(1H,d,J=2.8赫)，3.46-3.42(1H,m),2.09-2.04(1H,m),1.78-1.73(2H,m),1.53-1.50(1H,m),1.38-1.35(2H,m),1.04-1.03(1H,m),0.87-0.83(2H,m),0.60-0.57(1H,m),0.43-0.40(1H,m).
LC-MS：tR=11.28[M+H]+=334(方法1)
實施例10、11與12：4-((3aS,4S,9bR)-8-環丙 基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(10)；(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(11a)；(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(11b)與4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-丙基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(12)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物47與48反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到外-異構物4-((3aS,4S,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(4毫克)(10)、內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(11)(81毫克)、4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-丙基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(12)(13毫克)(總產率：47%)。
外-異構物10：4-((3aS,4S,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.91(2H,d,J=8赫)，7.48(2H,d,J=8赫)，6.80(1H,s),6.60(1H,dd,J=1.6 & 8赫)，6.55(1H,d,J=8赫)，5.75(1H,s),3.69(1H,d,J=10赫)，2.90-2.88(1H,m),2.19-2.17(2H,m),1.77-1.73(1H,m),1.67-1.65(1H,m),1.59-1.49(3H,m),1.32-1.30(1H,m),0.81-0.77(2H,m),0.52-0.49(2H,m).
LC-MS：tR=10.35[M+H]+=334(方法1)
內-異構物11：4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.92(2H,d,J=8赫)，7.53(2H,d,J=8赫)，6.77(1H,s),6.60(2H,m),5.57(1H,s),4.48(1H,d,J=2赫)，3.37-3.34(1H,m),2.44-2.41(1H,m),2.05-2.02(1H,m),1.77-1.70(2H,m),1.53-1.50(1H,m),1.38-1.34(2H,m),1.02-0.99(1H,m),0.81-0.79(2H,m),0.53-0.49(2H,m).
LC-MS：tR=10.75[M+H]+=334(方法1)
分離592毫克(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(11)，藉由製備手性層析法，以庚烷/異丙醇三氟乙酸(90：10)沖洗溶析產出：
195毫克的鏡像異構物1：(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(11a)
製備高效能液相層析法：tR=15
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+34.8(0.5，三氯甲烷)
146毫克的鏡像異構物2：(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(11b)；
製備高效能液相層析法：tR=49
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=-38.6(0.5，三氯甲烷)
內-異構物丙基12：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-丙基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.92(2H,d,J=8赫)，7.54(2H,d,J=8赫)，6.83(1H,s),6.71(1H,d,J=8赫)，6.61(1H,d,J=8赫)，5.58(1H,s),4.50(1H,d,J=2赫)，3.39-3.36(1H,m),2.44-2.38(3H,m),2.08-2.03(1H,m),1.71-1.68(1H,m),1.55-1.48(3H,m),1.40-1.35(2H,m),1.03-0.98(1H,m),0.89-0.85(3H,m).
LC-MS：tR=11.17[M+H]+=336(方法1)
實施例13：4-((3aS,4R,9bR)-8-氟-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物49反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內異構物4-((3aS,4R,9bR)-8-氟-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(121毫克，產率：35%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H,d,J=8.4赫)，7.54(2H,d,J=8赫)，6.85(1H,dd,J=2.4 & 10赫)，6.75-6.68(2H,m),5.77(1H,s),4.55(1H,d,J=2.8赫)，3.41-3.38(1H,m),2.47-2.45(1H,m),2.09-2.04(1H,m),1.70-1.67(1H,m),1.52-1.49(1H,m),1.41-1.36(2H,m), 1.03-1.01(1H,m).
LC-MS：tR=10.07[M+H]+=312(方法1)
實施例14：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-苯基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物50(70毫克，0.19毫莫耳)反應4小時。使用反向C18層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(含0.1%甲酸)沖洗溶析，得到45毫克的標題化合物，該化合物以矽膠層析法用二氯甲烷和甲醇(6%)再純化，得到21毫克(30%)的純內-異構物。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H,d,J=8.4赫)，7.58-7.52(4H,m),7.38-7.32(3H,m),7.22(2H,dd,J=8 & 0.8赫)，6.77(1H,d,J=8.4赫)，5.97(1H,s),4.59(1H,d,J=2.4赫)，3.46(1H,t,J=7.2赫)，2.12-2.05(1H,m),1.85-1.78(1H,m),1.58-1.48(1H,m),1.50-1.44(1H,m),1.42-1.35(2H,m),1.07-1.00(1H,m).
LC-MS：tR=11.25[M+H]+=370(方法1)
實施例15：4-((3aS,4R,9bR)-8-叔丁基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物51反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-8-叔丁基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(140 毫克，產率：42%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H,d,J=8赫)，7.54(2H,d,J=8赫)，7.01(1H,d,J=2赫)，6.93(1H,dd,J=2.4 & 8.4赫)，6.62(1H,d,J=8.4赫)，5.58(1H,s),4.50(1H,d,J=2.8赫)，3.41-3.38(1H,m),2.51-2.43(1H,m),2.11-2.06(1H,m),1.73-1.69(1H,m),1.55-1.50(1H,m),1.42-1.36(2H,m),1.23(9H,s),1.04-1.00(1H,m).
LC-MS：tR=11.25[M+H]+=350(方法1)
實施例16：(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(16a)與(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(16b)
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物52(230毫克，0.72毫莫耳)反應1小時。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到90毫克(52%)的外消旋標題化合物。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.91(2H,d,J=8.4赫)，7.52(2H,d,J=8.4赫)，6,83(1H,s),6.72(1H,dd,J=8.0 & 1.6赫)，6.60(1H,d,J=8.4赫)，5.56(1H,s),4.48(1H,d,J=2.8赫)，3.37-3.30(1H,m),2.47-2.40(2H,q,J=7.6赫)，2.07-2.01(1H,m),1.70-1.66(1H,m),1.53-1.48(1H,m),1.38-1.33(2H,m),1.10(1H,t,J=8.0赫)，1.02-0.98(1H,m).
LC-MS：tR=8.67[M+H]+=322(方法1)
分離900毫克(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(16)，藉由製備手性層析法，以庚烷/異丙醇(90：10)沖洗溶析產出：
369毫克的鏡像異構物1：(+)4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(16a)
製備高效能液相層析法：tR=12
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+51.0(0.5，三氯甲烷)
339毫克的鏡像異構物2：(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(16b)
製備高效能液相層析法：tR=27
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=-49.9(0.5，三氯甲烷)
實施例17：4-((3aS,4R,9bR)-8-胺甲醯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物53(300毫克，0.72毫莫耳)反應1小時。在乙腈中沉澱純化粗產物，過濾、乾燥，得到200毫克(67%)的標題化合物。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93 (2H,d,J=8.0赫)，7.61(1H,s),7.53(2H,d,J=8.8赫)，7.44(1H,dd,J=8.4 & 1.6赫)，6.85(1H,s),6.66(1H,d,J=8.4赫)，6,34(1H,s),4.64(1H,d,J=3.2赫)，3.39(1H,t,J=6.8赫)，2.44-2.41(1H,m),2.09-1.98(1H,m),1.89-1.84(1H,m),1.51-1.32(3H,m),1.06-0.99(1H,m).
LC-MS：tR=4.58[M+H]+=337(方法1)
實施例18：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物54(236毫克，0.70毫莫耳)反應1小時。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到130毫克(55%)的標題化合物。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.91(2H,d,J=8.4赫)，7.53(2H,d,J=8.4赫)，6.85(1H,d,J=1.6赫)，6.76(1H,dd,J=8.0 & 2赫)，6.60(1H,d,J=8.4赫)，5.56(1H,s),4.48(1H,d,J=3.2赫)，3.40-3.30(1H,m),2.74-2.67(1H,m),2.44-1.37(1H,m),2.08-2.01(1H,m),1.72-1.65(1H,m),1.53-1.45(1H,m),1.40-1.31(2H,m),1.13(6H,dd,J=6.8 & 2赫).
LC-MS：tR=9.07[M+H]+=336(方法1)
實施例19：4-((3aS,4R,9bR)-8-氰基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方 法相同，使用中間化合物55(180毫克，0.57毫莫耳)反應1小時。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到104毫克(58%)的標題化合物。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H,d,J=8.0赫)，7.51(2H,d,J=8.0赫)，7.42(1H,s),7.27(1H,dd,J=8.8 & 2.0赫)，6,88(1H,s),6.76(1H,d,J=8.8赫)，4.71(1H,d,J=3.2赫)，3.36(1H,t,J=6.8赫)，2.44-2.41(1H,m),2.05-1.99(1H,m),1.87-1.83(1H,m),1.42-1.34(2H,m),1.05-1.00(1H,m).
LC-MS：LC-MS：tR=6.80[M+H]+=319(方法1)
實施例20：4-((3aS,4R,9bR)-8[(N-甲基磺醯基)胺基]-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物56(239毫克，0.62毫莫耳)反應1小時。使用反向C18層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到稍微不純的標題化合物，再次使用逆相C18管柱層析法純化，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到99毫克純標題化合物之內-異構物。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H,d,J=8.4赫)，7.53(2H,d,J=8.4赫)，6.91(1H,d,J=2赫)，6.80(1H,dd,J=2.4 & 8.4赫)，6.67(1H,d,J=8.8赫)， 5.82(1H,brs),4.54(1H,d,J=2.8赫)，3.41-3.36(1H,m),2.84(3H,s),2.50-2.41(1H,m),2.12-2.02(1H,m),1.71-1.64(1H,m),1.56-1.46(1H,m),1.42-1.34(2H,m),1.06-0.98(1H,m).
LC-MS：tR=7.55[M+H]+=387(方法1)
實施例21：4-((3aS,4R,9bR)-8[(N-甲基-N-甲基磺醯基)胺基]-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物57(250毫克，0.62毫莫耳)反應1小時。使用反向C18層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到162毫克的標題化合物，以乙腈-水滴研製、過濾並乾燥，得到83毫克固體純標題化合物之內-異構物(產率：33%)。
1H NMR(400兆赫，氘代甲醇)δ 8.01(2H,d,J=8赫)，7.56(2H,d,J=8.4赫)，7.12(1H,d,J=1.6赫)，6.99(1H,dd,J=2.4 & 8.4赫)，6.70(1H,d,J=8.4赫)，4.62(1H,d,J=3.2赫)，3.50-3.45(1H,m),3.24(3H,s),2.87(3H,s),2.57-2.50(1H,m),2.22-2.12(1H,m),1.85-1.77(1H,m),1.71-1.61(1H,m),1.57-1.40(2H,m),1.19-1.10(1H,m).
LC-MS：tR=8.38[M+H]+=401(方法1)
實施例22：3-((3aS,4R,9bR)-8-溴-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方 法相同，使用中間化合物58(110毫克，0.29毫莫耳)反應1小時。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到48毫克的標題化合物在己烷中沉澱、過濾並在真空中乾燥，得到39毫克純內-異構物(35%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.95(1H,brs),8.07(1H,s),7.83(1H,d,J=7.6赫)，7.63(1H,d,J=7.6赫)，7.47(1H,t,J=7.2赫)，7.14(1H,d,J=1.6赫)，7.02(1H,d,J=8.4 & 2.0赫)，6.65(1H,d,J=8.4赫)，6.03(1H,s),4.53(1H,d,J=2.8赫)，3.39-3.34(1H,m),2.45-2.39(1H,m),2.08-2.01(1H,m),1.70-1.66(1H,m),1.50-1.44(1H,m),1.41-1.36(2H,m),1.01-0.97(1H,m).
LC-MS：tR=8.52[M+H]+=372/374(方法1)
實施例23：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-7,8-二甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物59(0.69毫莫耳，243毫克)反應1小時。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到63毫克的標題化合物之純內-異構物(26%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.92(2H,d,J=8.4赫)，7.54(2H,d,J=8赫)，6.60(1H,s),6.38(1H,s),5.47(1H,s),4.47(1H,d,J=2.4赫)，3.66(3H,s),3.65(3H,s),3.35-3.30(1H,m),2.50-2.41(1H,m), 2.05-1.95(1H,m),1.74-1.68(1H,m),1.55-1.48(1H,m),1.39-1.32(1H,m),1.04-0.97(1H,m)
LC-MS：LC-MS：tR=8.72[M+H]+=354(方法1)
實施例24與25：4-((3aS,4R,9bR)-7-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(24)與4-((3aS,4R,9bR)-9-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(25)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物60與61之混合物(1.27毫莫耳，475毫克)反應1小時。蒸餾去除溶劑，用反向C18層析法純化粗產物(一混合物含內-8,9-雙取代與內7,8-雙取代區域異構物)，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析。只收集高純度之部分，得到每一區域異構物的二個高含量部分，再次進行純化，於己烷中沈澱，得到30.7毫克4-((3aS,4R,9bR)-7-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(24)和55.6毫克4-((3aS,4R,9bR)-9-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(25)(總產率：18%)。
4-((3aS,4R,9bR)-7-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(內7,8-雙取代區域異構物24)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.93(2H,d,J=8.4赫)，7.53(2H,d,J=8.4赫)，6.96(2H,s), 5.91(1H,s),4.30(1H,d,J=3.6赫)，3.83-3.77(1H,m),2.67-2.63(1H,m),2.31(3H,d,J=3.2赫)，2.21-2.15(1H,m),1.58-1.42(2H,m),1.33-1.15(2H,m),1.04-0.98(1H,m).
LC-MS：tR=11.03[M+H]+=376(方法1)
4-((3aS,4R,9bR)-9-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(內-8,9-雙取代區域異構物25)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.94(2H,d,J=8.4赫)，7.54(2H,d,J=8赫)，7.05(2H,d,J=9.2赫)，6.09(1H,s),4.56(1H,d,J=3.2赫)，3.42-3.39(1H,m),2.27(3H,d,J=1.2赫)，2.14-2.04(1H,m),1.79-1.72(1H,m),1.53-1.34(3H,m),1.07-0.99(1H,m).
LC-MS：tR=11.12[M+H]+=376(方法1)
實施例26：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-7-甲氧基-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物62(0.48毫莫耳，162毫克)，反應1小時。以反向C18層析法純化粗產物(內-8,9-雙取代與內-7,8-雙取代區域異構物的1：6混合物)，使用水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，只能獲得62毫克的主要標題內-7,8-雙取代區域異構物(26)(產率：38%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.92(2H,d,J=8.4赫)，7.54(2H,d,J=8.4赫，)，6.75(1H,s),6.32(1H,s),5.59(1H,s),4.51(1H,d,J=2.4赫)，3.67(3H, s),2.50-2.37(m,2H),2.01(3H,s),1.99-1.93(1H,m),1.73-1.67(1H,m),1.57-1.45(1H,m),1.39-1.31(2H,m),1.03-0.95(1H,m).
LC-MS：tR=10.52[M+H]+=338(方法1)
實施例27：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-6,8-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物63(1.44毫莫耳，460毫克)反應1小時。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到280毫克的標題化合物在乙腈/水滴中沈澱、過濾並於真空中乾燥，得到193毫克純內-異構物(42%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.93(2H,d,J=8赫)，7.59(2H,d,J=8.4赫)，6.73(1H,s),6.64(1H,s),4.59(1H,s),4.53(1H,d,J=2.4赫)，3.41-3.33(1H,m),2.48-2.40(1H,m),2.14(3H,s),2.11(3H,s),2.07-1.99(1H,m),1.76-1.69(1H,m),1.56-1.46(1H,m),1.38-1.30(2H,m),1.04-0.96(1H,m).
LC-MS：tR=11.15[M+H]+=322(方法1)
實施例28：4-((3aS,4R,9bR)-9-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物64(0.26毫莫耳，88毫克)，反應1小時。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸) 和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到28毫克純內-異構物(產率：31%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.93(2H,d,J=8赫)，7.53(2H,d,J=8.4赫)，6.89(1H,d,J=8.4赫)，6.69(1H,d,J=8.4赫)，5.76(1H,s),4.31(1H,d,J=3.6赫)，3.57-3.51(1H,m),2.65-2.57(1H,m),2.47-2.39(1H,m),2.21(3H,s),1.60-1.44(2H,m),1.34-1.18(2H,m),1.06-1.00(m,1H).
LC-MS：tR=11.15min[M+H]+=342(方法1)
實施例29：4-((3aS,4R,9bR)-7-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67方法相同，使用中間化合物65(0.17毫莫耳，58毫克)，反應1小時。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到28毫克的純內-異構物(47%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.93(2H,d,J=8.4赫)，7.53(2H,d,J=8.4赫)，6.98(1H,s),6.75(1H,s),5.92(1H,s),4.53(1H,d,J=3.2赫)，3.32(1H,m),2.48-2.40(1H,m),2.17(3H,s),2.08-1.99(1H,m),1.76-1.69(1H,m),1.53-1.44(1H,m),1.41-1.33(2H,m),1.05-0.97(1H,m).
LC-MS：tR=11.12[M+H]+=342(方法1)
實施例30：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六 氫-5,8-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
於四氫呋喃(5毫升)中含甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-5,8-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯(中間化合物68)(50毫克，0.15毫莫耳)的一溶液中，加入1莫耳/公升氫氧化鋰(0.30毫升，0.30毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。未能達到完全轉化率，而後加入1當量濃度氫氧化鋰(0.3毫莫耳)，並在室溫下攪拌48小時。蒸餾去除溶劑，粗產物經矽膠急驟層析純化，用二氯甲烷中8%甲醇沖洗溶析，得到標題化合物(32毫克，產率：66%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.88(2H,d,J=8赫)，7.37(2H,d,J=8赫)，6.91(1H,s),6.87(1H,d,J=8赫)，6.69(1H,d,J=8.4赫)，4.42(1H,d,J=4.4赫)，3.26-3.24(1H,m),2.63(3H,s),2.46-2.38(1H,m),2.19(3H,s),2.01-1.96(1H,m),1.79-1.74(1H,m),1.60-1.55(1H,m),1.38-1.35(1H,m),1.29-1.21(1H,m),1.19-1.16(1H,m).
LC-MS：tR=11.20[M+H]+=322(方法1)
實施例31：4-((3aS,4R,9bR)-5-乙醯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30方法相同，使用中間化合物69(110毫克，0.30毫莫耳)於1當量濃度氫氧化鋰(3當量(eq.))中，反應16小時。蒸餾去除溶劑，殘餘粗產物溶解在乙酸乙酯和水中。分離出水層，並用1當量濃度鹽酸酸化至pH 2。加入乙酸乙酯，萃取有機層， 用食鹽水洗滌、用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到113毫克的標題化合物，用己烷研製。濾出白色固體，用己烷洗滌，於真空中乾燥，得到70毫克純內-異構物(67%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.85(2H,d,J=8.4赫)，7.15(1H,s),7.05-7.02(4H,m),6.16(1H,brs),3.16-3.03(2H,m),2.39(3H,s),2.20(3H,s),2.18-2.10(1H,m),1.94-1.88(1H,m),1.52-1.37(3H,m),0.88-0.81(1H,m).
LC-MS：LC-MS：tR=9.37min[M+H]+=350(方法1)
實施例32：4-((6R,6aS,9aR)-6,6a,7,8,9,9a-六氫-2-甲基-5H-環戊並[c][1,5]萘啶-6-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物71，反應1小時。蒸餾去除溶劑。由於粗產物不溶於各種溶劑，用沉澱和過濾加以純化，得到內-異構物4-((6R,6aS,9aR)-6,6a,7,8,9,9a-六氫-2-甲基-5H-環戊並[c][1,5]萘啶-6-基)苯甲酸(15毫克，產率：37%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H,d,J=8.4赫)，7.56(2H,d,J=8.4赫)，6.93(1H,d,J=8赫)，6.78(1H,d,J=8.4赫)，5.81(1H,s),4.60(1H,d,J=2.8赫)，3.39-3.31(1H,m),2.49(1H,m),2.30(3H,s),2.08-1.97(2H,m),1.51-1.44(1H,m),1.40-1.35(2H,m),1.08-1.00(1H,m).
LC-MS：tR=5.13[M+H]+=309(方法1)
實施例33：4-((6R,6aS,9aR)-6,6a,7,8,9,9a-六氫-2-甲基-5H-環戊並[c][1,8]萘啶-6-基)苯甲酸
於乙醇：四氫呋喃(1：1，18毫升)中含中間化合物72(3.23毫莫耳，0.70克)的一溶液中，加入10%鈀/碳(10%重量百分濃度，10毫克)，混合物在室溫下氫化4小時。高效能液相層析分析顯示總體轉化。過濾反應混合物，過濾器用四氫呋喃洗滌。蒸餾去除溶劑，用逆相C18管柱層析法純化粗產物，使用水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到11.7毫克的固體標題化合物。(產率：6%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.99(1H,brs),7.89(2H,d,J=8.4赫)，7.72(1H,dd,J=1.6 & 9.2赫)，7.39(1H,d,J=8赫)，7.20(1H,d,J=8.8赫)，5.03(1H,d,J=3.6赫)，4.86-4.82(1H,m),2.91-2.82(1H,m),2.34-2.25(1H,m),2.20(3H,s),2.21-2.12(1H,m),1.57-1.31(3H,m),1.31-1.22(1H,m).
LC-MS：tR=4.68[M+H]+=309(方法1)
實施例34：2-(4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)乙酸
以下化合物的製備方法與實施例30方法相同，使用中間化合物74(74毫克，0.22毫莫耳)，用1莫耳/公升氫氧化鋰(0.33毫升，0.33毫莫耳)反應16小時。用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物2-(4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)乙酸(32毫克，產率：45%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.35(2H,d,J=8赫)，7.22(2H,d,J=8.4赫)，6.82(1H,s),6.68(1H,d,J=8赫)，6.57(1H,d,J=8赫)，5.43(1H,s),4.39(1H,d,J=2.4赫)，3.53(2H,s),2.41-2.38(1H,m),2.15(3H,s),2.06-20.1(1H,m),1.71-1.67(1H,m),1.59-1.53(1H,m),1.40-1.35(2H,m),1.09-1.04(1H,m).
LC-MS：tR=9.85[M+H]+=322(方法1)
實施例35：3-(4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物75，反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物3-(4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸(10毫克，產率：25%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.32(2H,d,J=8赫)，7.19(2H,d,J=8赫)，6.81(1H,s),6.68(1H,d,J=8赫)，6.57(1H,d,J=8赫)，5.42(1H,s),4.37(1H,d,J=2.4赫)，2.81(2H,t,J=7.6赫)，2.38-2.33(1H,m),2.15(3H,s),2.06-2.01(1H,m),1.70-1.66(1H,m),1.58-1.53(1H,m),1.40-1.34(2H,m),1.08-1.05(1H,m).
LC-MS：tR=10.07[M+H]+=336(方法1)
實施例36：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-2-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物76，反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-2-甲基苯甲酸(10毫克，產率：24%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.81(1H,d,J=7.6赫)，7.34-7.32(2H,m),6.83(1H,s),6.70(1H,d,J=8赫)，6.60(1H,d,J=8.4赫)，5.51(1H,s),4.42(1H,d,J=2.4赫)，3.37-3.33(1H,m),2.53(3H,s),2.45-2.42(1H,m),2.15(3H,s),2.07-2.05(1H,m),1.71-1.67(1H,m),1.56-1.50(1H,m),1.40-1.35(2H,m),1.06-1.02(1H,m).
LC-MS：tR=10.63[M+H]+=322(方法1)
實施例37：(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物77，反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析(52%乙腈)，得到內-異構物(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(62毫克，產率：53%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.79(1H,d,J=8赫)，7.75(1H,s),7.68(1H,d,J=8.4赫)，5.38(1H,s),4.61(1H,d,J=2.8赫)，3.39-3.35(1H,m),2.46-2.43(1H,m), 2.37(3H,s),2.16(3H,s),2.10-2.05(1H,m),1.69-1.58(2H,m),1.41-1.36(2H,m),0.10-0.96(1H,m).
LC-MS：tR=10.72[M+H]+=322(方法1)
分離400毫克(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(37)，藉由製備手性層析法，以庚烷/異丙醇/三氟乙酸(95：5：0.1)沖洗溶析產出：
155毫克的鏡像異構物1：(+)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(37a)
製備高效能液相層析法：tR=16
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+23.4(0.6，三氯甲烷)
167毫克的鏡像異構物2(37b)：(-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(37b)
製備高效能液相層析法：tR=27
光學純度：99.9% ee
實施例38：4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物79(2.22毫莫耳，746毫克)。本反應完成需72小時。蒸餾去除溶劑以用逆相C18管柱層析法純化粗產物，使用水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得 到標題化合物之內-異構物(513毫克)和外-異構物(10毫克)(總產率：76%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.74(2H,m),7.46(1H,d,J=8.8赫)，6.87(1H,s),6.69(1H,dd,J=8.4 & 1.6赫)，5.63(1H,s),3.98(1H,d,J=9.6赫)，2.92-2.90(1H,m),2.38(3H,s),2.33-2.31(1H,m),2.29-2.18(1H,m),2.15(3H,s),1.66-1.54(4H,m),1.20-1.18(1H,m).
LC-MS：tR=8.05[M+H]+=322(方法1)
實施例39：4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物80，反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(21毫克，產率：33%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.81(1H,d,J=8.4赫)，7.75(1H,s),7.65(1H,d,J=8赫)，7.04(1H,d,J=2赫)，6.91(1H,dd,J=2.4赫& 8.8赫)，6.70(1H,d,J=8.4赫)，5.84(1H,s),4.67(1H,d,J=2.8赫)，3.43-3.40(1H,m),2.49-2.45(1H,m),2.38(3H,s),2.12-2.06(1H,m),1.70-1.67(1H,m),1.59-1.54(1H,m),1.42-1.38(2H,m),1.00-0.98(1H,m).
LC-MS：tR=10.93[M+H]+=342(方法1)
實施例40：4-((3aS,4R,9bR)-8-氟-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物81，反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-8-氟-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(4.7毫克，產率：8%)。
1H NMR(400兆赫，氘代甲醇)δ 7.85(1H,d,J=8赫)，7.82(1H,s),7.73(1H,d,J=8赫)，6.80(1H,dd,J=2.8赫& 10赫)，6.68-6.65(2H,m),4.70(1H,d,J=2.4赫)，3.45-3.43(1H,m),2.58-2.55(1H,m),2.42(3H,s),2.20-2.15(1H,m),1.78-1.69(2H,m),1.57-1.45(2H,m),1.13-1.10(1H,m).
LC-MS：tR=10.38[M+H]+=326(方法1)
實施例41：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物82，反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(71毫克，產率：55%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.78 (1H,d,J=8赫)，7.74(1H,s),7.69(1H,d,J=8赫)，6.65-6.62(2H,m),6.54(1H,dd,J=2.8赫& 8.4赫)，5.23(1H,s),4.57(1H,d,J=2.8赫)，3.65(3H,s),3.41-3.39(1H,m),2.50-2.49(1H,m),2.37(3H,s),2.11-2.06(1H,m),1.68-1.59(2H,m),1.41-1.35(2H,m),0.99-0.96(1H,m).
LC-MS：tR=9.35[M+H]+=338(方法1)
實施例42：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-5-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
於無水甲醇(2毫升)與無水四氫呋喃(0.5毫升)中含4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸即實施例41(32毫克，0.098毫莫耳)的一溶液中，加入甲醛(0.04毫升，0.49毫莫耳，37%於水中)。於室溫下攪拌反應混合物過夜。加入氰基硼氫化鈉(28毫克，0.44毫莫耳)，於室溫下攪拌3小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-5-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(23毫克，產率：67%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.76-7.74(2H,m),7.45(1H,d,J=8.4赫)，6.79(1H,d,J=9.2赫)，6.69-6.67(2H,m),4.55(1H,d,J=3.2赫)，3.68(3H,s),2.57(3H,s),2.39(3H,s),2.36-2.32(1H,m),2.00-1.94(2H, m),1.53-1.50(1H,m),1.38-1.34(2H,m),1.07-1.05(1H,m).
LC-MS：tR=10.62[M+H]+=352(方法1)
實施例43：4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物83，反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(28毫克，產率：31%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.78(1H,d,J=7.2赫)，7.74(1H,s),7.66(1H,d,J=8.4赫)，6.77(1H,s),6.59(2H,m),5.38(1H,s),4.61(1H,s),2.37(3H,s),2.10-2.05(1H,m),1.80-1.75(1H,m),1.67-1.58(2H,m),1.41-1.37(2H,m),1.00-0.97(1H,m),0.81-0.79(2H,m),0.51(2H,m).
LC-MS：tR=11.07[M+H]+=348(方法1)
實施例44：4-((3aS,4R,9bR)-8-(環丙基甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物85(0.08毫莫耳，30毫克)。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到標題化合物29毫克，於 己烷中研製、過濾、乾燥，得到18毫克純固體標題化合物(產率：60%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.77(1H,d,J=8.0),7.83(1H,s),7.73(1H,s),7.67(1H,d,J=8.0赫)，6.62-6.59(2H,m),6.52(1H,dd,J=8.8 & 2.4赫)，5.21(1H,s),4.55(1H,d,J=2.4赫)，3.67(2H,d,J=6.8赫)，2.49-2.43(1H,m),2.36(3H,s),2.09-2.04(1H,m),1.66-1.57(2H,m)1.40-1.34(2H,m),1.17-1.13(1H,m),0.98-0.95(1H,m),0.54-0.50(2H,m),0.28-0.26(2H,m).
LC-MS：tR=8.18[M+H]+=378(方法1)
實施例45：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物87(0.34毫莫耳，132毫克)。混合物於室溫下攪拌直到高效能液相層析儀顯示沒有殘餘啟始材料。需要48小時與另加入1莫耳/公升氫氧化鋰完成反應。而後真空去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到84.6毫克純標題化合物之內-異構物(產率：66%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.78(1H,d,J=8赫)，7.74(1H,s),7.67(1H,d,J=8.4赫)，6.62-6.59(2H,m),6.52(1H,dd,J=8.8 & 2.8赫)，5.22(1H,s),4.57(1H,d,J=2.8赫)，4.34-4.39(1H,m),3.40-3.36(1H,m),2.50-2.42(1H,m),2.37(3H,s),2.13-2.04(1H,m), 1.67-1.57(2H,m),1.44-1.32(2H,m),1.21(3H,d,J=1.2赫)，1.19(3H,d,J=1.6赫)，1.02-0.94(1H,m).
LC-MS：tR=8.15[M+H]+=366(方法1)
實施例46：4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物88(0.04毫莫耳，17毫克)。需要40小時與另加入0.13毫升的1莫耳/公升氫氧化鋰以完成反應。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到9.9毫克純標題化合物之外-異構物(產率：61%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.77-7.75(1H,m),7.51-7.49(1H,m),6.66(1H,d,J=2赫)，6.57-6.50(2H,m),5.46(1H,s),4.39-4.33(1H,m),3.94(1H,d,J=10赫)，2.96-2.90(1H,m),2.40(3H,s),2.35-2.28(1H,m),2.24-2.20(1H,m),1.66-1.52(4H,m),1.20(6H,d,J=6赫)，1.2-1.14(1H,m).
LC-MS：tR=7.58[M+H]+=366(方法1)
實施例47：3-氯-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物89，但使用二氧化鉑(2.5毫莫耳百分比，4毫克)，反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸) 沖洗溶析，得到內-異構物3-氯-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(225毫克，產率：75%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(1H,d,J=8赫)，7.91(1H,s),7.81(1H,d,J=8赫)，6.85(1H,s),6.72(1H,d,J=8.4赫)，6.59(1H,d,J=8赫)，5.55(1H,s),4.74(1H,d,J=2.8赫)，3.37-3.32(1H,m),2.60-2.57(1H,m),2.16(3H,s),2.10-2.05(1H,m),1.71-1.68(1H,m),1.58-1.53(1H,m),1.43-1.37(2H,m),0.99-0.95(1H,m).
LC-MS：tR=11.32[M+H]+=342(方法1)
實施例48：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物91(80毫克，0.22毫莫耳)。未能達到完全轉化率，加入1當量濃度氫氧化鋰(0.88毫莫耳)與於室溫下攪拌48小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸(66毫克，產率：84%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.60(1H,d,J=8赫)，7.56(1H,d,J=8赫)，7.47(1H,s),6.63-6.59(2H,m),6.52(1H,dd,J=2.8 & 8.8赫)，5.14(1H,s),4.61(1H,d,J=2.8赫)，3.84(3H,s),3.63(3H,s),3.33-3.29(1H,m), 2.55-2.53(1H,m),2.06-2.01(1H,m),1.65-1.61(1H,m),1.55-1.49(1H,m),1.36-1.34(2H,m),0.98-0.94(1H,m).
LC-MS：tR=8.32[M+H]+=354(方法1)
實施例49：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物93(135毫克，0.39毫莫耳)。於室溫下攪拌反應混合物48小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸(82毫克，產率：62%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.63(1H,d,J=8赫)，7.59(1H,d,J=8.8赫)，7.49(1H,s),6.82(1H,s),6.69(1H,d,J=7.6赫)，6.59(1H,d,J=8赫)，5.32(1H,s),4.68(1H,d,J=2.8赫)，3.86(3H,s),3.32-3.29(1H,m),2.56-2.53(1H,m),2.15(3H,s),2.06-2.01(1H,m),1.69-1.65(1H,m),1.53-1.50(1H,m),1.39-1.34(2H,m),0.97-0.95(1H,m).
LC-MS：tR=10.00[M+H]+=338(方法1)
實施例50：3-溴-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物95(54毫克，0.135毫莫耳)。未能達到完全轉 化率，加入1當量濃度氫氧化鋰(0.405毫莫耳)與於室溫下攪拌6小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物3-溴-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(18毫克，產率：34%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.08(1H,s),7.95(1H,d,J=7.2赫)，7.75(1H,d,J=7.6赫)，6.85(1H,s),6.72(1H,d,J=7.6赫)，6.58(1H,d,J=8.4赫)，5.57(1H,s),4.67(1H,s),3.39(1H,m),2.61-2.56(1H,m),2.16(3H,s),2.11-2.06(1H,m),1.71-1.69(1H,m),1.57-1.54(1H,m),1.41-1.37(2H,m),0.98-0.96(1H,m).
LC-MS：tR=10.87[M+H]+=386-388(方法1)
實施例51：3-溴-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物97(129毫克，0.31毫莫耳)。未能達到完全轉化率，加入1當量濃度氫氧化鋰(0.3毫莫耳)與於室溫下攪拌48小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物3-溴-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(93毫克，產率：75%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.09 (1H,s),7.97(1H,dd,J=2 & 8.4赫)，7.79(1H,d,J=8赫)，6.65-6.62(2H,m),6.57(1H,dd,J=2.8 & 8.4赫)，5.44(1H,s),4.63(1H,d,J=3.2赫)，3.66(3H,s),3.41-3.36(1H,m),2.61-2.52(1H,m),2.12-2.09(1H,m),1.70-1.66(1H,m),1.60-1.55(1H,m),1.44-1.38(2H,m),0.99-0.95(1H,m).
LC-MS：tR=9.87[M+H]+=402-404(方法1)
實施例52：3-乙基-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲腈
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物98(0.22毫莫耳，71毫克)。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中40%乙酸乙酯沖洗溶析，得到內/外異構物混合物(1：5.3)為固體(45毫克，65%)，再使用逆相C18管柱層析法純化，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到20.4毫克純標題化合物之內-異構物(產率：29%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.77(1H,d,J=8.8赫)，7.68(2H,m),6.83(1H,s),6.71(1H,dd,J=8 & 2赫)，6.57(1H,d,J=7.6赫)，5.44(1H,s),4.66(1H,d,J=2.8赫)，3.32-3.30(1H,m),2.83-2.73(1H,m),2.70-2.60(1H,m),2.41-2.32(1H,m),2.16(3H,s),2.11-2.02(1H,m),1.72-1.53(2H,m),1.45-1.33(2H,m),1.18(3H,t,J=7.6赫)，1.01-0.93(1H,m).
LC-MS：tR=10.98[M+H]+=317(方法1)
實施例53：3-乙基 -4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物99(0.31毫莫耳，104毫克)。用逆相C18管柱層析法純化粗產物(外/內1：6區域異構物)，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到55.5毫克純內-異構物(產率：55%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.78(2H,m),7.70(1H,d,J=8.4赫)，6.83(1H,s),6.70(1H,dd,J=8 & 1.6赫)，6.58(1H,d,J=8赫)，5.39(1H,s),4.66(1H,d,J=2.4赫)，3.32-3.30(1H,m),2.83-2.73(1H,m),2.70-2.60(1H,m),2.42-2.35(1H,m),2.19(3H,s),2.11-2.02(1H,m),1.72-1.57(2H,m),1.44-1.32(2H,m),1.19(3H,t,J=7.6赫)，1.04-0.96(1H,m).
LC-MS：tR=10.53[M+H]+=336(方法1)
實施例54與55：3-乙基-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(54)與3-乙基-4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(55)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物100(0.22毫莫耳，79毫克)。使用逆相C18管柱層析法進行粗產物(外/內1：3區域異構物)的純化，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得 到6.3毫克外-異構物3-乙基-4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(55)與22.3毫克純內-異構物3-乙基-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(54)。(總產率：36%)
3-乙基-4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(外-異構物55)： 1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.78(2H,m),7.53(1H,d,J=7.6赫)，6.69(1H,d,J=2.4赫)，6.60(1H,d,J=8.8赫)，6.54(1H,dd,J=8.8 & 2.4赫)，5.47(1H,s),3.95(1H,d,J=9.6赫)，3.65(3H,s),3.00-2.93(1H,m),2.83-2.66(2H,m),2.38-2.32(1H,m),2.28-2.22(1H,m),1.66-1.52(4H,m),1.224-1.14(4H,m).
LC-MS：tR=8.67[M+H]+=352(方法1)
3-乙基-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(內-異構物54)： 1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.78(2H,m),7.71(1H,d,J=8.8赫)，6.63(2H,d,J=8.8赫)，6.54(1H,dd,J=8.8 & 2.4赫)，5.25(1H,s),4.61(1H,d,J=2赫)，3.65(3H,s),3.43-3.31(1H,m),2.83-2.74(1H,m),2.70-2.61(1H,m),2.46-2.36(1H,m),2.13-2.04(1H,m),1.68-1.58(2H,m),1.45-1.33(2H,m),1.23-1.17(3H,m),1.05-0.96(1H,m).
LC-MS：tR=9.22[M+H]+=352(方法1)
實施例56：4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b- 六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物102(0.24毫莫耳，83毫克)。需要22小時與另加入0.75毫升的1莫耳/公升氫氧化鋰以完成反應。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到53.4毫克純標題化合物之外-異構物(產率：67%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)：δ 7.76(2H,m),7.01(1H,d,J=2赫)，6.85(1H,dd,J=8.4 & 1.6赫)，6.52(1H,d,J=8赫)，4.36(1H,d,J=10.8赫)，3.11-3.05(1H,m),2.92-2.84(1H,m),2.72-2.61(3H,brs),2.50-2.40(3H,brs),2.36-2.30(1H,m),2.28(3H,s),1.81-1.61(4H,m),1.28-1.21(1H,m).
LC-MS：tR=10.52[M+H]+=336(方法1)
實施例57：4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物104(0.16毫莫耳，59毫克)。需要18小時與另加入0.32毫升的1莫耳/公升氫氧化鋰以完成反應。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到36毫克純標題化合物之外-異構物(產率：63%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)：δ 7.76(2H,m),7.79(1H,d,J=2.4赫)，6.67(1H,dd,J=8.4 & 2.8赫)， 6.55(1H,d,J=8.8赫)，4.34(1H,d,J=11.6赫)，3.78(3H,s),3.13-3.06(1H,m),2.94-2.86(1H,m),2.73-2.60(3H,brs),2.50-2.40(3H,brs),2.37-2.31(1H,m),1.79-1.60(4H,m),1.28-1.21(1H,m).
LC-MS：tR=9.43[M+H]+=352(方法1)
實施例58：5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)吡啶-2-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例67方法相同，使用中間化合物105(0.17毫莫耳，54毫克)，但使用二氧化鉑(15%重量百分濃度，8毫克)，反應18小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到粗產物的內-異構物5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)吡啶-2-羧酸(5毫克，產率：10%)。
1H NMR(400兆赫，氘代甲醇)δ 8.74(1H,s),8.17-8.09(2H,m),6.90(1H,s),6.76(1H,d,J=8.4赫)，6.59(1H,d,J=8赫)，4.62(1H,s),3.46-3.44(1H,m),2.56-2.54(1H,m),2.21(3H,s),2.17-2.12(1H,m),1.78-1.76(1H,m),1.68-1.65(1H,m),1.51-1.44(2H,m),1.14-1.12(1H,m).
LC-MS：tR=8.65[M+H]+=309(方法1)
實施例59：6-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)吡啶-3-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物108(0.53毫莫耳)。使用逆相C18管柱層析法 純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到119毫克純內-異構物(產率：73%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 9.01(1H,d,J=1.6赫)，8.27(1H,dd,J=8.4 & 2.4赫)，7.64(1H,d,J=8.4赫)，6.83(1H,s),6.70(1H,d,J=8.0赫)，6.61(1H,d,J=8.0赫)，5.69(1H,s),4.51(1H,d,J=3.2赫)，3.54-3.50(1H,m),2.71-2.64(1H,m),2.14(3H,s),2.07-1.97(1H,m),1.73-1.67(1H,m),1.45-1.29(3H,m),1.00-1.94(1H,m).
LC-MS：tR=9.05[M+H]+=309(方法1)
實施例60：5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-6-甲基吡啶-2-甲腈
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物109(275毫克，0.91毫莫耳)。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中23%乙酸乙酯沖洗溶析，得到標題化合物之內-異構物為固體(245毫克，產率：89%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 8.10(1H,d,J=8.4赫)，7.58(1H,d,J=8.0赫)，6.96(1H,s),6.84(1H,dd,J=7.6 & 1.6赫)，6.53(1H,d,J=8.4赫)，4.73(1H,d,J=3.2赫)，3.49-3.44(2H,m),2.62(3H,s),2.61-2.47(1H,m),2.26(3H,s),2.23-2.14(1H,m),1.83-1.76(1H,m),1.70-1.59(1H,m),1.57-1.41(1H,m),1.12-1.07(1H,s).
LC-MS：tR=9.85[M+H]+=304(方法1)
實施例61：5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b- 六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸
將吡啶-2-甲腈實施例60(30毫克，0.1毫莫耳)懸浮於乙酸：水：濃鹽酸(1：1：2，1毫升)的混合物中，並將該混合物在110℃加熱5小時。反應混合物於室溫下冷卻16小時，直到溶劑蒸發。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到13.4毫克標題化合物之內-異構物(產率：34%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.04(1H,d,J=8.0赫)，7.89(1H,d,J=8.0赫)，6.83(1H,s),6.70(1H,d,J=7.6赫)，6.56(1H,d,J=8.4赫)，5.44(1H,s),4.61(1H,d,J=2.8赫)，3.39-3.31(1H,m),2.56(3H,s),2.15(3H,s),2.11-2.02(1H,m),1.71-1.64(1H,m),1.56-1.48(1H,m),1.41-1.35(2H,m),0.98-0.92(1H,m).
LC-MS：tR=7.58[M+H]+=323(方法1)
實施例62：5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例30方法相同，使用中間化合物111(225毫克，0.66毫莫耳)於1莫耳/公升氫氧化鋰(4當量(eq.))中，反應16小時。使用1莫耳/公升鹽酸使pH值為6以沉澱純化粗產物。過濾白色固體，用水洗滌並在40℃下真空乾燥，得到84毫克的標題化合物之內-異構物。(產率：41%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.5 (1H,brs),6.82(1H,s),6.68(1H,d,J=8.0赫)，6.61(1H,s),6.55(1H,d,J=8.0赫)，5.46(1H,s),4.53(1H,s),3.86(3H,s),2.52-2.49(1H,m),2.13(3H,s),2.04-1.98(1H,m),1.67(1H,m),1.60-1.53(1H,m),1.39-1.36(2H,m),1.22-1.20(1H,m).
LC-MS：tR=8.08[M+H]+=312(方法1)
實施例63：5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例30方法相同，使用中間化合物113(190毫克，0.54毫莫耳)於1莫耳/公升氫氧化鋰(4當量(eq.))中，反應16小時。於使用1莫耳/公升鹽酸中和反應混合物直至pH 6並蒸餾去除溶劑之後，以反向C18層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到標題化合物，再於乙腈中沉澱，過濾並乾燥，得到74毫克純標題化合物之內-羧酸。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.5(1H,brs),6.61-6.60(3H,m),6.53(1H,dd,J=8.8 & 2.8赫)，5.32(1H,s),4.49(1H,d,J=2.8赫)，3.86(3H,s),3.63(3H,s),3.38-3.36(1H,m),2.55-2.49(1H,m),2.08-1.96(1H,m),1.69-1.54(2H,m),1.46-1.32(1H,m),1.26-1.13(1H,m).
LC-MS：tR=6.73[M+H]+=328(方法1)
實施例64：3-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧 酸
以下化合物的製備方法與實施例30方法相同，使用中間化合物115(100毫克，0.29毫莫耳)，加入1莫耳/公升氫氧化鋰(3當量(eq.))，反應16小時。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到74毫克的純標題化合物之內-羧酸(產率：70%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 6.78(1H,d,J=8.4赫)，6.77(1H,s),6.67(1H,dd,J=8.0 & 2.0赫)，6.56(1H,d,J=8.4赫)，5.36(1H,s),4.36(1H,d,J=2.8赫)，4.09(3H,s),3.30-3.27(1H,m),2.55-2.49(1H,m),2.13(3H,s),2.02-1.97(1H,m),1.68-1.63(1H,m),1.55-1.50(1H,m),1.41-1.29(2H,m).
LC-MS：tR=8.13[M+H]+=312(方法1)
實施例65：3-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例30方法相同，使用中間化合物117(65毫克，0.18毫莫耳)，加入1莫耳/公升氫氧化鋰(3當量(eq.))，反應16小時。於使用1莫耳/公升鹽酸中和反應混合物直至pH 6並蒸餾去除溶劑之後，以反向C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到標題化合物，再於乙腈中沉澱、過濾並乾燥，得到31毫克純標題化合物之內-羧酸 (產率：52%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 6.77(1H,s),6.62-6.49(3H,m),5.23(1H,s),4.32(1H,d,J=2.8赫)，4.03(3H,s),3.62(3H,s),3.32-3.26(1H,m),2.58-2.51(1H,m),2.03-1.96(1H,m),1.68-1.61(1H,m),1.56-1.49(1H,m),1.43-1.27(2H,m).
LC-MS：tR=6.12[M+H]+=328(方法1)
實施例66與67：4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(66)與4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(67)
於在無水乙腈(4毫升)中含三氟化硼二乙醚(2當量(eq.)，2毫莫耳，0.25毫升)的一溶液中，加入4-甲醯基苯甲酸(150毫克，1毫莫耳)、4-甲基苯胺(1毫莫耳，107毫克)，和1-甲基-1-環戊烯(5當量(eq.)，5毫莫耳，0.53毫升)的一混合物。在50℃下攪拌反應混合物24小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯稀釋反應混合物。用乙酸乙酯萃取水層，而後用1當量濃度鹽酸溶液酸化至pH 3，並用乙酸乙酯萃取。用食鹽水洗滌合併有機層，用無水硫酸鎂乾燥、過濾，在真空下蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化(1：1.3區域異構物混合物)，用二氯甲烷中13%甲醇沖洗溶析，得到每一區域異構物含有2個部分。該些部分再次用逆相C18管柱層析法純化，使用水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到18毫克 4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸與45毫克(30%)的純的內-化合物(總產率：19%)。
4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(外-異構物66)：1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.91(2H,d,J=8.0赫)，7.51(2H,d,J=8.0赫)，6.94(1H,m),6.70(1H,dd,J=8.0 & 1.6赫)，6.58(1H,t,J=8赫)，5.67(1H,s),3.73(1H,d,J=9.6赫)，2.16(3H,s),1.98-1.94(1H,m),1.90-1.86(1H,m),1.81-1.78(1H,m),1.71-1.67(1H,m),1.62-1.56(2H,m),1.36-1.32(1H,m),1.10(3H,s).
LC-MS：tR=9.88[M+H]+=322(方法1)
4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(內-異構物67)： 1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.91(2H,d,J=8.4赫)，7.52(2H,d,J=8.0赫)，6.92(1H,m),6.68(1H,dd,J=8.0 & 1.6赫)，6.57(1H,t,J=8.4赫)，5.75(1H,s),4.45(1H,d,J=2.46赫)，2.14(3H,s),2.09-2.03(1H,m),1.93-1.88(1H,ta,J=8.4赫)，1.60-1.68(1H,m),1.52-1.57(1H,m),1.40(3H,s),1.39-1.31(1H,m),1.17-1.12(1H,m),1.08-1.00(1H,m).
LC-MS：tR=10.70[M+H]+=322(方法1)
實施例68與69：4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基) 苯甲酸(68)與4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(69)
以下化合物的製備方法與實施例66、67相同，使用對甲氧苯胺(1毫莫耳，107毫克)。蒸餾去除溶劑，經逆相C18管柱層析法純化粗產物(1：1.4內/外異構物的混合物)，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)。只收集高純度之部分，並得到每一區域異構物的二高含量部分，於乙腈/水滴中沈澱51毫克高含量外-異構物，得到29毫克4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(68)。使用逆相C18管柱層析法再次純化具有高含量內-異構物的部分，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)，得到24毫克純內-化合物4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(69)(總產率=16%)。
4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(外-異構物68)： 1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.92(2H,d,J=8赫)，7.52(2H,d,J=8赫)，6.73(1H,d,J=2.4赫)，6.63(1H,d,J=8.4赫)，6.54(1H,dd,J=2.8 & 8.8赫)，5.52(1H,s),3.68(1H,d,J=10赫)，3.65(3H,s),1.99-1.89(2H,m),1.84-1.76(1H,m),1.73-1.57(3H,m),1.37-1.29(1H,m),1.14(3H,m).
LC-MS：tR=8.40[M+H]+=338(方法1)
4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基 -9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(內-異構物69)：1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.93(2H,d,J=8.4赫)，7.55(2H,d,J=8.4赫)，6.71(1H,d,J=2.4赫)，6.63(1H,d,J=8.4赫)，6.56(1H,dd,J=2.8 & 8.4赫)，5.62(1H,s),4.44(1H,d,J=1.6赫)，3.65(3H,s),2.09-2.05(1H,m),1.97-1.90(1H,m),1.71-1.53(2H,m),1.44(3H,s),1.40-1.34(1H,m),1.21-1.12(1H,m),1.09-1.00(1H,m).
LC-MS：tR=9.70[M+H]+=338(方法1)
實施例70與71：4-((3aS,4S,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(70)與4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(71)
以下化合物的製備方法與實施例66與67方法相同，使用中間化合物3(方法2)(1.2毫莫耳，160毫克)。蒸餾去除溶劑，用逆相C18管柱層析法純化粗產物(1：1.1外/內異構物混合物)，使用水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到38.5毫克4-((3aS,4S,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(70)與53.30毫克4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(71)，此二化合物皆為固體。(總產率：22%)
4-((3aS,4S,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(外-異構物70)： 1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.91(2H,d,J=8.4赫)，7.51(2H,d,J=8赫)，6.90(1H,s),6.57(2H,d,J=0.8赫)，5.69(1H,s),3.74(1H,d,J=9.6赫)，1.99-1.87(2H,m),1.83-1.66(3H,m),1.62-1.55(2H,m),1.38-1.29(1H,m),1.11(3H,s),0.83-0.78(2H,m),0.53-0.49(2H,m).
LC-MS：tR=10.47[M+H]+=348(方法1)
4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(內-異構物71)： 1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H,d,J=8.4赫)，7.54(2H,d,J=8.4赫)，6.89(1H,s),6.58(2H,s),5.78(1H,s),4.47(1H,d,J=2.4赫)，2.12-2.07(1H,m),1.95-1.90(1H,m),1.79-1.72(1H,m),1.70-1.50(2H,m),1.42(3H,s),1.41-1.32(1H,m),1.21-0.99(2H,m),0.83-0.78(2H,m),0.53-0.49(m,2H).
LC-MS：tR=11.10[M+H]+=348(方法1)
實施例72與73：4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(72)與4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(73)
以下化合物的製備方法與實施例66與67相同，使用4-氯苯胺(1毫莫耳，127毫克)。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物(外/內1：1.3區域異構物混合物)，使用水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)，得 到各該異構物二個含量部分。該些部分再次進行純化，於己烷/乙腈中沈澱、過濾、於真空中乾燥，得到76.5毫克的4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(72)與37毫克的純內-化合物
4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(73)(總產率：33%)。
4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(外-異構物72)：1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.92(2H,d,J=8赫)，7.52(2H,d,J=8.4赫)，7.15(1H,d,J=2赫)，6.91(1H,dd,J=2.4 & 8.8赫)，6.69(1H,d,J=8.8赫)，6.15(1H,s),3.80(1H,d,J=9.2赫)，2.00-1.87(2H,m),1.84-1.68(2H,m),1.63-1.55(2H,m),1.39.1.30(1H,m),1.15(3H,m).
LC-MS：tR=10.65[M+H]+=342(方法1)
4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(內-異構物73)：1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)：δ 7.94(2H d,J=8赫)，7.54(2H,d,J=8.4赫)，7.15(1H,d,J=2.4赫)，6.92(1H,dd,J=2.4 & 8.4赫)，6.70(1H,d,J=8.4赫)，6.23(1H,s),4.52(1H,d,J=2.8赫)，2.11-2.05(1H,m),1.97-1.92(1H,m),1.71-1.63(1H,m),1.56-1.46(1H,m),1.42(3H,s),1.42-1.35(1H,m),1.23-1.01(2H,m)
LC-MS：tR=10.90[M+H]+=342(方法1)
實施例74與75：4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(74)與4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(75)
以下化合物的製備方法與中間化合物66與67方法相同，使用中間化合物18(120毫克，0.73毫莫耳)與對甲苯胺(79毫克，0.73毫莫耳)。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和甲醇(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到二產物，外-異構物4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(74)(14.7毫克，產率：6%)，與內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(75)(33.6毫克，產率：14%)。
4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(外-異構物74)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.76(2H,m),7.53(1H,m),6.96(1H,s),6.69(1H,d,J=8赫)，6.55(1H,d,J=8赫)，5.56(1H,s),3.99(1H,d,J=9.2赫)，2.39(3h,s),2.17(3H,s),2.06-2.04(1H,m),1.90-1.87(2H,m),1.79-1.73(1H,m),1.61-1.59(2H,m),1.23(1H,m),1.14(3H,m).
LC-MS：tR=10.22[M+H]+=336(方法1)
4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(內-異構物75)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.79 (1H,d,J=8.4赫)，7.75(1H,s),7.68(1H,d,J=8赫)，6.95(1H,s),6.70(1H,dd,J=1.2 & 8赫)，6.57(1H,d,J=8赫)，5.59(1H,s),4.62(1H,d,J=2赫)，2.38(3H,s),2.16(3H,s),2.09-2.04(1H,m),1.95-1.92(1H,m),1.69-1.64(2H,m),1.43(3H,s),1.38-1.37(1H,m),1.23-1.17(1H,m),1.03-1.01(1H,m).
LC-MS：tR=11.02[M+H]+=336(方法1)
實施例76：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丁氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物121(0.47毫莫耳，187毫克)。混合物於室溫下攪拌直到高效能液相層析儀顯示沒有殘餘啟始材料。需要48小時與另加入1.5毫升1莫耳/公升氫氧化鋰完成反應。而後真空中去除溶劑，用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到135毫克純標題化合物之內-異構物(產率：75%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.78(1H,d,J=8赫)，7.74(1H,s),7.69(1H,d,J=8赫)，6.63-6.61(2H,m),6.53(1H,dd,J=8.4 & 2.8赫)，5.22(1H,s),4.57(1H,d,J=2.4赫)，3.62(2H,d,J=6.8赫)，3.41-3.36(1H,m),2.50-2.42(1H,m),2.37(3H,s),2.13-2.04(1H,m), 2.00-1.90(2H,m),1.69-1.56(2H,m),1.44-1.32(2H,m),1.02-0.94(1H,m),0.96(6 H,d,J=6.8赫)
LC-MS：tR=9.18[M+H]+=380(方法1)
實施例77：4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丁氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物122(0.03毫莫耳，13毫克)。需要40小時與另加入0.07毫升1莫耳/公升氫氧化鋰完成反應。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到6毫克純標題化合物之外-異構物(產率：47%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.77-7.75(2H,m),7.52-7.50(1H,m),6.67(1H,d,J=2.4赫)，6.58-6.52(2H,m),5.46(1H,s),3.95(1H,d,J=10赫)，3.61(2H,d,J=6.8赫)，2.97-2.90(1H,m),2.40(3H,s),2.36-2.28(1H,m),2.27-2.20(1H,m),1.99-1.90(2H,m),1.68-1.50(4H,m),1.23-1.12(1H,m),0.96(6H,d,J=6.8赫).
LC-MS：tR=8.62[M+H]+=380(方法1)
實施例78：4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-5,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例42相同，使用實施例684-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(0.1毫莫耳，33毫克)。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲 酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到純標題化合物之外-異構物(15毫克，產率：43%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.84(2H,d,J=8.4赫)，7.23(2H,d,J=8赫)，6.75(1H,d,J=2.8赫)，6.70(1H,dd,J=2.8 & 8.8赫)，6.64(1H,d,J=8.8赫)，4.51(1H,d,J=4.8赫)，3.67(3H,s),2.75(3H,s),2.30-2.24(1H,m),1.99-1.87(2H,m),1.79-1.71(1H,m),1.56-1.46(2H,m),1.38-1.30(1H,m).
LC-MS：tR=10.27[M+H]+=352(方法1)
實施例79：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-5,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例42相同，使用實施例69 4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(0.37毫莫耳，126毫克)。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到純標題化合物之內-異構物(46毫克，產率：35%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H,d,J=8.4赫)，7.45(2H,d,J=8.4赫)，6.80(1H,d,J=9.2赫)，6.77(1H,d,J=2.8赫)，6.69(1H,dd,J=2.8 & 8.8赫)，4.30(1H,d,J=3.6赫)，3.68(3H,s),2.65(3H,s),2.25-2.19(1H,m),1.89-1.84(1H,m),1.65-1.52(2H,m),1.38-1.30(1H,m),1.19-1.04(2H,m)
LC-MS：tR=10.63[M+H]+=352(方法1)
實施例80：(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-(三氟甲氧基)-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(80)。(+)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-(三氟甲氧基)-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(80a)與(-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-(三氟甲氧基)-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(80b)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物149(275毫克，0.73毫莫耳)。在室溫下氫化該溶液1小時。由高效能液相層析儀分析顯示總體轉化。過濾反應混合物，並用四氫呋喃洗滌濾器。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以乙酸乙酯和己烷沖洗溶析，得到106毫克外消旋內-異構物(產率：38%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.8(1H,brs),7.92(2H,d,J=8.4赫)，7.52(2H,d,J=8.4赫)，6.97(1H,m),6.88(1H,d,J=8.4赫)，6.74(1H,d,J=9.2赫)，6.08(1H,s),4.56(1H,d,J=2.8赫)，3.40(1H,t,J=6.8赫)，2.44-2.40(1H,m),2.09-2.03(1H,m),1.72-1.64(1H,m),1.50-1.44(1H,m),1.42-1.32(1H,m),1.05-0.98(1H,m).
LC-MS：tR=10.35[M+H]+=378(方法1)
分離鏡像異構物733毫克(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-(三氟甲氧基)-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(80)，藉由製備手性層析法，以庚烷/2-丙醇(90：10)沖洗溶析產出： 236毫克的鏡像異構物 (+)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-(三氟甲氧基)-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(80a)
製備高效能液相層析法：tR=16.8
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+60.7(0.5，三氯甲烷)
226毫克的鏡像異構物(-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-(三氟甲氧基)-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(80b)
製備高效能液相層析法：tR=45.7
光學純度：94.4% ee
[α]Na D=+61.6(0.5，三氯甲烷)
實施例81：(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(81)。(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(81a)與(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(81b)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物150(168毫克，0.47毫莫耳)。在室溫下氫化該溶液30分鐘。由高效能液相層析儀分析顯示總體轉化。過濾反應混合物，並用四氫呋喃洗滌濾器。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析。只收集高純度部分，得到116毫克(69%)純外消旋內-異構物。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.85(1H,brs),7.92(2H,d,J=8.0赫)，7.53(2H,d,J=8.4赫)，6.96(1H,t,J=75.0赫)，6.84(1H,m),6.75-6.68(2H,m),5.87(1H,s),4.52(1H,d,J=2.8赫)，3.38(1H,dt,J=7.6 & 2.0赫)，2.44-2.40(1H,m),2.10-2.01(1H,m),1.72-1.64(1H,m),1.53-1.43(1H,m),1.40-1.32(1H,m),1.05-0.97(1H,m).
LC-MS：tR=9.33[M+H]+=360(方法1)
分離鏡像異構物1.6毫克(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(81)，藉由製備手性層析法，以庚烷/2-丙醇(90：10)沖洗溶析產出： 222毫克的鏡像異構物(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(81a)
製備高效能液相層析法：tR=21.8
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+48.3(0.5，三氯甲烷)
282毫克的鏡像異構物(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(81b)
製備高效能液相層析法：tR=63.3
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=-53.8(0.5，三氯甲烷)
實施例82：4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b- 六氫-8-(三氟甲氧基)-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物152(0.12毫莫耳，50毫克)。需要反應40小時與另加入1.5當量(eq.)的1莫耳/公升氫氧化鋰完成反應。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到36毫克純內-異構物(產率：78%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.98(1H,dd,J=8.0 & 1.6赫)，7.92(1H,m),7.74(1H,d,J=8.0赫)，6.99-6.98(1H,m),6.89-6.85(1H,m),6.58(1H,d,J=8.4赫)，4.80(1H,d,J=3.2赫)，3.47(1H,dt,J=7.6 & 2.8赫)，2.55-2.46(1H,m),2.42(3H,s),2.24-2.15(1H,m),1.79-1.68(2H,m),1.64-1.48(1H,m),1.47-1.41(1H,m),1.20-1.15(1H,m).
LC-MS：tR=10.62[M+H]+=392(方法1)
實施例83：(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(83)。(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(83a)與(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(83b)
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物154(0.12毫莫耳，50毫克)。需要反應36小時與另加入2當量(eq.)的1莫耳/公升氫氧化鋰完成反應。以 2當量濃度鹽酸酸化反應化合物直到達成pH 3。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到60毫克純外消旋內-異構物(產率：26%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.78(1H,dd,J=8.0 & 1.6赫)，7.73(1H,m),7.65(1H,d,J=8.0赫)，6.95(1H,d,J=75.2赫)，6.84(1H,m),6.74-6.67(2H,m),5.69(1H,m),4.64(1H,d,J=2.8赫)，3.47(1H,dt,J=7.2 & 2.4赫)，2.52-2.46(1H,m),2.36(3H,s),2.11-2.06(1H,m),1.69-1.63(1H,m),1.60-1.54(1H,m),1.44-1.36(1H,m),0.99-0.95(1H,m).
LC-MS：tR=9.62[M+H]+=374(方法1)
經分離之鏡像異構物純中間化合物154a與154b經皂化產生對應羧酸： (-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(83a)。
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物154a(1.10毫莫耳，427毫克)。另需要反應18小時與另加入1莫耳/公升氫氧化鋰(6.6毫莫耳，6.6毫升)完成反應。蒸餾去除溶劑並加入水。冷卻混合物至0-5℃，與加入2當量濃度鹽酸溶液直到一固體形成(pH 2)。於該溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，於真空中過濾。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1 %甲酸)沖洗溶析，得到122毫克純標題化合物(產率：30%)。
[α]Na D=-88.6(0.5，三氯甲烷)
(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸(83b)。
以下化合物的製備方法與實施例83a方法相同，使用中間化合物154b(1.09毫莫耳，424毫克)，得到348毫克標題化合物(產率：86%)。
[α]Na D=+64.6(0.5，三氯甲烷)
實施例84：(+/-)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(84)。(+)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(84a)與(-)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(84b)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物155，反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到外消旋內-異構物3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(40毫克，產率：51%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.81(1H,dd,J=1.2 & 8赫)，7.75(1H,d,J=7.2赫)，7.62(1H,dd, J=1.6 & 11.2赫)，6.84(1H,s),6.72(1H,d,J=8赫)，6.60(1H,d,J=8.4赫)，5.52(1H,s),4.69(1H,d,J=2赫)，3.38-3.34(1H,m),2.55-2.50(1H,m),2.16(3H,s),2.08-2.03(1H,m),1.72-1.67(1H,m),1.57-1.51(1H,m),1.42-1.34(2H,m),1.06-1.01(1H,m).
LC-MS：tR=10.27[M+H]+=326(方法1)
分離鏡像異構物487毫克(+/-)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(84)，藉由製備手性層析法，以庚烷/乙醇(95：5)沖洗溶析產出： 167毫克的鏡像異構物(+)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(84a)
製備高效能液相層析法：tR=14.9
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+57.2(0.5，四氫呋喃)
197毫克的鏡像異構物(-)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(84b)
製備高效能液相層析法：tR=21.2
光學純度：97.4% ee
[α]Na D=-58.6(0.5，四氫呋喃)
實施例85：(+/-)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c] 喹啉-4-基)苯甲酸(85)。(+)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(85a)與(-)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(85b)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物156，反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到外消旋內-異構物3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(80毫克，產率：60%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.81(1H,d,J=8.4赫)，7.75(1H,m),7.62(1H,d,J=10赫)，6.66-6.62(1H,m),6.56(1H,dd,J=2.8赫& 8.4赫)，5.38(1H,s),4.65(1H,d,J=2.4赫)，3.65(3H,s),3.41-3.36(1H,m),2.54-2.50(1H,m),2.10-2.05(1H,m),1.71-1.66(1H,m),1.58-1.52(1H,m),1.42-1.36(2H,m),1.06-1.02(1H,m).
LC-MS：tR=9.13[M+H]+=342(方法1)
分離鏡像異構物413毫克(+/-)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸((85)，藉由製備手性層析法，以庚烷/2-丙醇(90：10)沖洗溶析產出： 135毫克的異構物(+)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c] 喹啉-4-基)苯甲酸(85a)
製備高效能液相層析法：tR=12.5
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+69.7(0.5，四氫呋喃)
197毫克的鏡像異構物(-)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(85b)
製備高效能液相層析法：tR=32.1
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=-65.6(0.5，四氫呋喃)
實施例86：(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(86)。(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(86a)與(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(86b)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物157，反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到外消旋內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(545毫克，產率：70%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.79(1H,d,J=8.4赫)，7.71(1H,m),7.61(1H,d,J=10.8赫)， 6.77(1H,s),6.61(2H,m),5.52(1H,s),4.69(1H,d,J=2.4赫)，3.37-3.34(1H,m),2.54-2.50(1H,m),2.09-2.02(1H,m),1.79-1.66(2H,m),1.57-1.49(1H,m),1.41-1.34(2H,m),1.07-1.01(1H,m),0.83-0.78(2H,m),0.53-0.49(2H,m).
LC-MS：tR=10.63[M+H]+=352(方法1)
分離鏡像異構物545毫克(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(86)，藉由製備手性層析法，以庚烷/乙醇(90：10)沖洗溶析產出： 209毫克的鏡像異構物(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(86a)
製備高效能液相層析法：tR=10.8
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+49.4(0.5，四氫呋喃)
240毫克的鏡像異構物(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(86b)
製備高效能液相層析法：tR=24.2
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=-39.5(0.5，四氫呋喃)
實施例87：(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(87)。(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫 -1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(87a)與(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(87b)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物158，反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到外消旋內-異構物4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(570毫克，產率：43%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.83(1H,dd,J=1.6 & 8赫)，7.75(1H,m),7.64(1H,dd,J=1.2 & 10.8赫)，6.98(1H,t,J=75.2赫)，6.87(1H,d,J=2赫)，6.77(1H,dd,J=2.8 & 9.2赫)，6.71(1H,d,J=9.2赫)，5.85(1H,s),4.74(1H,d,J=2.8赫)，3.42-3.39(1H,m),2.54-2.50(1H,m),2.11-2.06(1H,m),1.73-1.67(1H,m),1.54-1.47(1H,m),1.43-1.36(2H,m),1.06-1.02(1H,m).
LC-MS：tR=9.68[M+H]+=378(方法1)
分離鏡像異構物677毫克(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(87)，藉由製備手性層析法，以庚烷/乙醇(95：5)沖洗溶析產出： 260毫克的鏡像異構物(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(87a)
製備高效能液相層析法：tR=27.9
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+65.6(0.5，四氫呋喃)
298毫克的鏡像異構物(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(87b)
製備高效能液相層析法：tR=54.7
光學純度：98.4% ee
[α]Na D=-64.9(0.5，四氫呋喃)
實施例88：(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(88)。(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(88a)與(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(88b)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物159，反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(700毫克，產率：58%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.83(1H,dd,J=1.6 & 8赫)，7.76(1H,m),7.63(1H,dd,J=1.6 & 11.6赫)，6.86(1H,s),6.75(1H,dd,J=1.6 & 8.4赫)，6.62 (1H,d,J=8赫)，5.54(1H,s),4.71(1H,d,J=2.8赫)，3.41-3.38(1H,m),2.49-2.43(2H,q,J=7.6赫)，2.10-2.04(1H,m),1.73-1.67(1H,m),1.57-1.49(1H,m),1.42-1.35(2H,m),1.12(3H,t,J=7.2赫)，1.05-1.01(1H,m).
LC-MS：tR=10.68[M+H]+=340(方法1)
分離鏡像異構物677毫克(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(88)，藉由製備手性層析法，以庚烷/異丙醇(98：2)沖洗溶析產出： 267毫克的鏡像異構物(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(88a)
製備高效能液相層析法：tR=20.7
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+53.1(0.5，四氫呋喃)
246毫克的鏡像異構物(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸(88b)
製備高效能液相層析法：tR=55.2
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=-50.8(0.5，四氫呋喃)
實施例89：3-(三氟甲基)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物160反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物3-(三氟甲基)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(22.2毫克，產率：25%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.24(1H,d,J=8.8赫)，8.20(1H,s),8.13(1H,d,J=8.4赫)，6.85(1H,s),6.72(1H,d,J=7.6赫)，6.56(1H,d,J=8赫)，5.70(1H,s),4.74(1H,s),3.38-3.32(1H,m),2.36-2.30(1H,m),2.16(3H,s),2.15-2.06(1H,m),1.77-1.67(2H,m),1.50-1.36(2H,m),1.14-1.08(1H,m).
LC-MS：tR=10.85[M+H]+=376(方法1)
實施例90：3-(三氟甲基)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物161反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物3-(三氟甲基)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(24.2毫克，產率：25%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.24(1H,dd,J=8 & 1.6赫)，8.20(1H,d,J=1.6赫)，8.14(1H,d, J=8赫)，6.63-6.55(3H,m),5.56(1H,s),4.69(1H,s),3.65(3H,s),3.41-3.35(1H,m),2.36-2.32(1H,m),2.16-2.07(1H,m),1.79-1.65(2H,m),1.52-1.36(2H,m),1.13-1.06(1H,m).
LC-MS：tR=10.85[M+H]+=376(方法1)
實施例91：4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物163(0.36毫莫耳，135毫克)。需要40小時與另加入0.750毫升的1莫耳/公升氫氧化鋰完成反應。而後在真空中除去溶劑，並用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到81.4毫克純標題化合物之外-異構物(產率：63%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)δ 7.77(2H,s),7.15(1H,d,J=2.8赫)，6.98(1H,dd,J=8.8 & 2.4赫)，6.53(1H,d,J=8.4赫)，4.37(1H,d,J=11.2赫)，3.12-3.04(1H,m),2.89-2.81(1H,m),2.69-2.40(6H,m),2.36-2.30(1H,m),1.82-1.63(4H,m),1.31-1.24(1H,m).
LC-MS：tR=10.65[M+H]+=356/358(方法1)
實施例92：(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(92)。(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(92a)與(-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧 基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(92b)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物164(0.308毫莫耳，120毫克)反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(40毫克，產率：33%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.61(1H,s),7.46(1H,d,J=11.6赫)，6.96(1H,t,J=75.2赫)，6.84(1H,d,J=2.8赫)，6.73(1H,dd,J=8.8 & 2.4赫)，6.60(1H,d,J=8.4赫)，5.92(1H,s),4.82(1H,d,J=2赫)，3.42-3.40(1H,m),2.5-2.49(3H,brs),2.5-2.43(1H,m),2.19-2.11(1H,m),1.82-1.76(1H,m),1.67-1.54(2H,m),1.46-1.38(1H,m),1.29-1.24(1H,m).
LC-MS：tR=9.60[M+H]+=392(方法1)
(+)-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(92a)製備方法與製備中間化合物67方法相同，使用中間化合物164a(0.318毫莫耳，124毫克)反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H- 環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(75毫克，產率：60%)。
[α]Na D=+39.1(0.5，四氫呋喃)
(-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(92b)
製備方法與製備中間化合物67方法相同，使用中間化合物164b(0.478毫莫耳，186毫克)反應1小時。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸(117毫克，產率：63%)。
[α]Na D=-40.9(0.5，四氫呋喃)
實施例93：(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(93)。(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(93a)與(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(93b)
將中間化合物165(1.58毫克，4.37毫莫耳)溶解在乙醇和四氫呋喃(1：1，40毫升)中，加入二二氧化鉑(1%重量百分濃度，16毫克)。在室溫下氫化該溶液30分鐘。由高效能液相層析儀分析顯示總體轉化。過濾反應混 合物，並用四氫呋喃洗滌濾器。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析。只收集高純度部分。殘留物於最小量的二氯甲烷中研製，濾出固體，用己烷洗滌，得到597毫克(37%)的純外消旋內-異構物。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.54(2H,d,J=9.6赫)，7.01(1H,d,J=2.0赫)，6.89(1H,dd,J=8.8 & 2.4赫)，6.58(1H,d,J=8.4赫)，6.13(1H,s),4.85(1H,d,J=3.2赫)，3.39-3.30(1H,m),3.39-3.30(1H,m),2.47-2.40(1H,m),2.11-2.05(1H,m),1.75-1.73(1H,m),1.65-1.63(1H,m),1.61-1.42(2H,m),1,33-1,28(1H,m),
LC-MS：tR=10.40[M+H]+=362/364(方法1)
分離鏡像異構物595毫克(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(93)，藉由製備手性層析法，以庚烷/乙醇(95：5)沖洗溶析產出： 116毫克的鏡像異構物(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(93a)
製備高效能液相層析法：tR=21.1
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+17.1(0.5，四氫呋喃)
224毫克的鏡像異構物(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲 酸(93b)
製備高效能液相層析法：tR=30.8
光學純度：94.4% ee
[α]Na D=-12.1(0.5，四氫呋喃)
實施例94：(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(94)。(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(94a)與(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(94b)
以下化合物的製備方法與中間化合物172相同，使用中間化合物166(750毫克，1.90毫莫耳)。在室溫下氫化該溶液1小時。由高效能液相層析儀分析顯示總體轉化。過濾反應混合物，並用四氫呋喃洗滌。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到555毫克標題化合物之內-異構物與5%外-異構物。該固體經己烷研製、過濾並用己烷洗滌，得到320毫克外消旋內-異構物(混有5%外-異構物)(產率：42%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.53(2H,d,J=9.6赫)，6.95(1H,t,J=75.2赫)，6.83(1H,d,J=2.0赫)，6.72(1H,dd,J=8.8 & 2.8赫)，6.58(1H,d,J=8.4赫)，5.99(1H,s),4.83(1H,d,J=2.8赫)，3.39-3.30(1H,m), 2.48-2.41(1H,m),2.38-2.24(1H,m),2.15-2.06(1H,m),1.79-1.71(1H,m),1.65-1.57(1H,m),1.50-1.32(2H,m).
LC-MS：tR=9.62[M+H]+=396(方法1)
分離鏡像異構物450毫克(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(94)，藉由製備手性層析法，以庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(90：10)沖洗溶析產出： 94毫克的鏡像異構物(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(94a)
製備高效能液相層析法：tR=19.1
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+37.1(0.5，四氫呋喃)
142毫克的鏡像異構物(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(94b)
製備高效能液相層析法：tR=33.8
光學純度：98.6% ee
[α]Na D=-33.2(0.5，四氫呋喃)
實施例95：(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(95)與(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(95a)
以下化合物的製備方法與中間化合物172相 同，使用中間化合物167(1.3毫克，3.54毫莫耳)。在室溫下氫化該溶液2小時。藉由高效能液相層析儀分析顯示總體轉化。過濾反應混合物，並用四氫呋喃洗滌濾器。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到635毫克外消旋內-異構物混有7%外-異構物。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.51(2H,d,J=9.2赫)，6.73(1H,d,J=1.6赫)，6.57(1H,dd,J=8.0 & 2.0赫)，6.47(1H,d,J=8.4赫)，5.68(1H,s),4.78(1H,d,J=3.2赫)，3.35-3.28(1H,m),2.50-2.47(1H,m),2.44-2.36(1H,m),2.11-2.04(1H,m),1.82-1.70(1H,m),1.64-1.55(1H,m),1.50-1.28(3H,m),0.81-0.76(2H,m),0.50-0.47(2H,m).
LC-MS：tR=5.28[M+H]+=370(方法2)
分離鏡像異構物800毫克(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(95)，藉由製備手性層析法，以庚烷/乙醇(98：2)沖洗溶析，只產出第一鏡像異構物： 62毫克的鏡像異構物1：(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(95a)
製備高效能液相層析法：tR=22.9
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+7.99(0.5，四氫呋喃)
鏡像異構物(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基 -2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸無法被純化分離出來。
實施例96：3,5-二氯-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物170(0.14毫莫耳，48毫克)。混合物於室溫下攪拌直到高效能液相層析儀顯示沒有殘餘啟始材料。反應需16小時，真空中去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到標題化合物(30毫克，產率：75%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.86(2H,m),6.82(1H,s),6.70(1H,d,J=7.6赫)，6.48(1H,d,J=7.6赫)，5.64(1H,s),5.14(1H,d,J=3.2赫)，3.35-3.32(1H,m),2.55-2.52(1H,m),2.15(3H,s),2.14-2.07(1H,m)1.97-1.92(1H,m),1.70-1.66(1H,m),1.58-1.53(1H,m),1.43-1.39(1H,m),1.29-1.25(1H,m).
LC-MS：tR=11.08[M+H]+=376/378(方法1)
實施例97：5-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例61相同，使用中間化合物172(0.09毫莫耳，60毫克)。反應進行4小時候加入更多反應物(1毫升)並在110℃下進行2小時。蒸 餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到23毫克純標題化合物之內-異構物(產率：76%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.02(1H,d,J=8.0赫)，7.90(1H,d,J=8.4赫)，7.05(1H,d,J=2.4赫)，6.92(1H,dd,J=8.0 & 2.4赫)，6.68(1H,d,J=8.4赫)，5.89(1H,s),4.68(1H,d,J=2.8赫)，3.41(1H,dt,J=7.6 & 2.4赫)，2.57(3H,s),2.53-2.47(1H,m),2.12-2.03(1H,m),1.72-1.65(1H,m),1.54-1.44(1H,m),1.42-1.34(1H,m),1.00-0.94(1H,m),
LC-MS：tR=7.98[M+H]+=343/345(方法1)
實施例98：6-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-5-甲基吡啶-3-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例61相同，使用中間化合物175(0.161毫莫耳，52毫克)。未能達到完全轉化率，再加入0.5毫升乙酸：水：濃鹽酸(1：1：2)，進行2小時以完成反應。反應混合物冷卻後，蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到8.6毫克標題化合物之內-異構物(產率：16%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.91(1H,d,J=2赫)，8.06(1H,d,J=1.6赫)，7.05(1H,d,J=2赫)，6.90(1H,dd,J=8.4 & 2.4赫)，6.75(1H,d,J=8.8赫)， 5.81(1H,s),4.82(1H,d,J=2.4赫)，3.45-3.40(1H,m),2.71-2.64(1H,m),2.42(3H,s),2.61-1.96(1H,m),1.72-1.66(1H,m),1.58-1.48(1H,m),1.41-1.31(2H,m),0.98-0.89(1H,m).
LC-MS：tR=8.22[M+H]+=343(方法1)
實施例99：2-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物177(0.14毫莫耳，48毫克)。需要60小時與另加入1.4毫升1莫耳/公升氫氧化鋰(10當量(eq.))完成反應。在此之後於真空中去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到白色固體標題化合物(32毫克，產率：68%)。
1H NMR(400兆赫，氘代乙腈)δ 8.38(1H,s),7.65(1H,s),7.10(1H,s),6.93(1H,d,J=8.4赫)，6.64(1H,d,J=8.8赫)，5.14(1H,s),3.79(3H,s),3.40-3.39(1H,m),2.5-2.44(1H,m),2.15-2.11(1H,m),1.86-1.80(1H,m),1.62-1.57(1H,m),1.48-1.44(2H,m),1.27-1.23(1H,m).
LC-MS：tR=6.47[M+H]+=332(方法1)
實施例100：7-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使 用中間化合物179(0.028毫莫耳，11毫克)。需要60小時與另加入0.22毫升1莫耳/公升氫氧化鋰(8當量(eq.))。真空中去除溶劑後，加入水，以冰/水浴冷卻並以1莫耳/公升鹽酸酸化直到出現白色固體。過濾固體，用冷水洗滌，並於40℃真空下乾燥，得到內-異構物化合物7-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸(7毫克，產率：64%)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.22(1H,s),7.75(1H,d,J=6.4赫)，7.45(1H,brs),6.65(2H,m),6.57(1H,s),5.39(1H,s),5.11(1H,s),3.98(3H,s),3.66(3H,s),3.35-3.32(1H,m),2.87-2.80(1H,m),2.14-2.07(1H,m),1.71-1.55(2H,m),1.36-1.23(2H,m),1.96(1H,m).
LC-MS：tR=6.45[M+H]+=378(方法1)
實施例101：7-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1H-吲哚-4-甲腈
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物185(0.28毫莫耳，97毫克)，加入二二氧化鉑(2%重量百分濃度，2毫克)，反應30分鐘。過濾反應混合物，並用四氫呋喃洗滌濾器。蒸餾去除溶劑，使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到內-異構物7-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1H-吲哚-4-甲腈(49毫克，產率：51%)。
1H NMR(400兆赫，氘代氯仿)9.81(1H,brs),7.46(1H,d,J=7.2赫)，7.40(1H,dd,J=2.8赫)，7.15(1H,d,J=8赫)，6.80-6.78(1H,m),6.74(1H,d,J=2赫)，6.66(1H,d,J=2.8赫)，6.65(1H,s),4.83(1H,d,J=3.2赫)，3.79(3H,s),3.55-3.50(1H,m),2.60-2.52(1H,m),2.30-2.21(1H,m),1.82-1.71(2H,m),1.65-1.60(1H,m),1.48-1.38(1H,m),1.23-1.16(1H,m).
LC-MS：tR=9.22[M+H]+=344(方法1)
實施例102：2-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)噻唑-5-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物190(0.35毫莫耳，121毫克)。蒸餾去除溶劑並加入水。冷卻混合物到0-5℃，並加入2當量濃度鹽酸溶液直到固體形成(pH 2)。於該溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，於真空中過濾。使用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到17毫克純標題化合物之內-異構物(產率：15%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.4(1H,brs),8.26(1H,s),6.85(1H,brs),6.38(1H,d,J=7.6赫)，6.59(1H,d,J=8.0赫)，6.03(1H,s),4.74(1H,d,J=2.4赫)，3.30(1H,m),2.60(1H,m),2.15(3H,s),2.02(1H,m),1.75(1H,m),1.52(1H,m),1.38(2H,m),1.15(1H,m).
LC-MS：tR=7.34[M+H]+=315(方法1)
實施例103：2-((3aS,4R,9bR)-8-氯 -2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)噻唑-5-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物192(0.85毫莫耳，309毫克)。蒸餾去除溶劑並加入水。冷卻混合物到0-5℃，並加入2當量濃度鹽酸溶液直到固體形成(pH 2)。於該溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，於真空中過濾並以冷水洗滌。於減壓下將得到之固體於室溫下乾燥，得到270毫克純標題化合物(產率：95%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.5(1H,brs),8.27(1H,s),7.07(1H,d,J=2.4赫)，6.96(1H,dd,J=8.4及2.4赫)，6.72(1H,d,J=8.4赫)，6.42(1H,s),4.81(1H,d,J=3.2赫)，3.37(1H,m),2.59(1H,m),2.04(1H,m),1.74(1H,m),1.47(1H,m),1.36(2H,m),1.18(1H,m).
LC-MS：tR=7.58[M+H]+=335(方法1)
實施例104：4-氯-5-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)噻唑-2-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物198(1.8毫莫耳，692毫克)。蒸餾去除溶劑並加入水。冷卻混合物到0-5℃，並加入2當量濃度鹽酸溶液直到固體形成(pH 2)。於該溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，於真空中過濾並以冷水洗滌。而後在室溫下將固體加入乙腈並攪拌。過濾去除溶劑並將所得到之固體於40℃減壓下乾燥，得到403毫克純標題化合物(產率：64%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 6.84(1H,s),6.71(1H,d,J=8赫)，6.51(1H,d,J=8赫)，4.68(1H, d,J=2.8赫)，3.31(1H,m),2.50(1H,m),2.13(3H,s),2.02(1H,m),1.72(1H,m),1.55(1H,m),1.41(2H,m),1.27(1H,m).
LC-MS：tR=7.89[M+H]+=349(方法1)
實施例105：4-氯-5-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)噻唑-2-羧酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物200(2.1毫莫耳，835毫克)。蒸餾去除溶劑並加入水。冷卻混合物到0-5℃，並加入2當量濃度鹽酸溶液直到固體形成(pH 2)。於該溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，於真空中過濾並以冷水洗滌。而後在室溫下將固體加入乙腈並攪拌。過濾去除溶劑並將所得之固體在40℃減壓下乾燥，得到701毫克純標題化合物(產率：90%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.05(1H,s),6.94(1H,d,J=8.8赫)，6.64(1H,d,J=8.4赫)，4.74(1H,d,J=2.8赫)，3.36(1H,m),2.48(1H,m),2.05(1H,m),1.73(1H,m),1.52(1H,m),1.43(2H,m),1.30(1H,m).
LC-MS：tR=8.05[M+H]+=370(方法1)
實施例106：(3aS,4R,9bR)-4-(4-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物202(0.89毫莫耳，307毫克)。在室溫下氫化該溶液1小時。過濾反應混合物，並用二氯甲烷洗滌。蒸餾去除溶劑，將所得到的固體加入乙腈在室溫下攪拌。過 濾去除溶劑，用冷的乙腈洗滌該固體。而後所得到的固體加入甲醇以先前相同方式攪拌，得到217毫克的標題化合物(產率：70%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.01(2H,d,J=8赫)，7.64(2H,d,J=8.4赫)，6.64(1H,d,J=8.8赫)，6.61(1H,d,J=2.8赫)，6.54(1H,dd,J=8.4及2.8赫)，5.43(1H,s),4.45(1H,d,J=2.8赫)，3.64(3H,s),3.4(1H,m),2.5(1H,m),2.08(1H,m),1.68(1H,m),1.55(1H,m),1.36(2H,m),1.03(1H,m).
LC-MS：tR=7.73[M+H]+=348(方法1)
實施例107：3,5-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物203(3.95毫莫耳，1.35公克)。在室溫下氫化該溶液1小時，過濾反應混合物，並用二氯甲烷/甲醇洗滌。過濾去除溶劑，進行矽膠急驟層析該固體，用環己烷/乙酸乙酯沖洗溶析，得到不純標題化合物。而後進行純化，用反向C18柱層析法，以水(碳酸銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到80毫克的標題化合物(產率：6%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.38(2H,d,J=10赫)，6.79(1H,s,),6.67(1H,dd,J=8及1.6赫)，6.48(1H,d,J=8赫)，5.6(1H,s),4.74(1H,d,J=2.8赫)，3.3(1H,m),2.4(1H,m),2.25(3H,s),2.1(1H,m),1.8(1H,m),1.61(1H,m),1.49(1H,m),1.42(1H,m),1.31(1H, m).
LC-MS：tR=10.1[M+H]+=344(方法1)
實施例108：(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(108)。(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(108a)與(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(108b)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物204(5.4毫莫耳，1.92公克)。在室溫下氫化該溶液2小時，過濾反應混合物，並用乙酸乙酯洗滌。過濾去除溶劑，用逆相C18管柱層析法純化固體物，以水(碳酸銨，pH 8))和乙腈沖洗溶析，得到672毫克的標題化合物(產率：35%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.45(2H,d,J=10赫)，6.81(1H,d,J=1.2赫)，6.7(1H,dd,J=8及1.6赫)，6.5(1H,d,J=7.6赫)，5.65(1H,s),4.74(1H,d,J=2.8赫)，3.46(1H,m),2.44(2H,q,J=7.6赫)，2.07(1H,m),1.81(1H,m,),1.61(1H,m),1.47(1H,m),1.39(1H,m),1.33(1H,m),1.1(3H,t,J=7.2赫).
LC-MS：tR=10.6[M+H]+=358(方法1)
經製備手性高效能液相層析儀分離出外消旋混合物(672毫克)，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(98：2)沖洗溶析以得到： 138毫克的鏡像異構物(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(108a)
製備高效能液相層析法：tR=21.0
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=+26.3(0.5，四氫呋喃)
254毫克的鏡像異構物(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸(108b)(需再次純化，使用逆相C18管柱層析法以水(碳酸銨，pH 8)和乙腈沖洗溶析，得到35毫克的鏡像標題化合物)
製備高效能液相層析法：tR=46.7
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=-18.5(0.5，四氫呋喃)
實施例109：3,5-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲氧基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物205(2.9毫莫耳，1.05公克)。在室溫下氫化該溶液1.5小時，過濾反應混合物，用乙酸乙酯洗滌，並在減壓下去除溶劑，得到標題化合物(883毫克，產率：84%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.51(d,2H,J=10.4赫)，6.66-6.51(3 H,m),5.35(s,1 H),4.66(1 H,s),3.62(3H+1H,brs),2.37(m,1H),2.04(m,1H),1.79(m, 1 H),1.54(m,1 H),1.43(m,1 H),1.28(m,1 H).
LC-MS：tR=3.24[M+H]+=360(方法4)
由於產物不穩定，無法經製備手性高效能液相層析儀分離出外消旋混合物(880毫克)，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(95：5)沖洗溶析。
實施例110：4-((6R,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-甲基苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物209(1.2毫莫耳，460毫克)。另再加入1莫耳/公升氫氧化鋰溶液以完成反應。蒸餾去除溶劑，加入乙酸乙酯和水。冷卻分離水層至0-5℃，加入2當量濃度鹽酸溶液中，直至形成固體(pH 2)。在此溫度下攪拌懸浮液30分鐘後，在真空下過濾。用冷水而後用冷的乙腈洗滌過濾固體。而後在真空下、40℃乾燥，得到51毫克純標題化合物(產率：12%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.77(1H,d,J=8.8赫)，7.75(1H,s),7.54(1H,d,J=8赫)，7.07(1H,s),6.92(1H,d,J=8赫)，6.65(1H,d,J=8.8赫)，6.04(1H,s),4.77(1H,s),2.4(1H,m),2.3(1H,m),2.3(3H,s),1.89(1H,m),1.61(1H,m),1.52(1H,m),1.35(1H,m),1.07(3H,m),0.94(1H,m).
LC-MS：tR=10.2[M+H]+=356/358(方法1)
實施例111：(+/-)-4-((6S,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-甲基苯甲酸(111)。 (-)-4-((6S,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-甲基苯甲酸(111a)。
將在四氫呋喃(4.1毫升)中含中間化合物208(0.9毫莫耳，346毫克)的一經攪拌溶液中，加入1當量濃度氫氧化鋰(5.6毫莫耳，5.6毫升)。66小時後，減壓下去除四氫呋喃。用2當量濃度鹽酸酸化水萃取液至pH為3。在0℃攪拌30分鐘後，過濾固體，用冷水(0℃)洗滌。將粗產物分散在乙腈(0℃，15分鐘)中，過濾並乾燥(40℃)，得到白色固體標題化合物(164毫克，產率：50%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.73(1H,s),7.68(1H,d,J=8.0赫)，7.21(1H,d,J=7.6赫)，6.98(1H,m),6.93(1H,dd,J=8.8 & 2.4赫)，6.55(1H,d,J=8.8赫)，6.34(1H,brs),4.51(1H,brs),2.59(1H,brs),2.38(3H,s),2.06(1H,brs),1.95(1H,brs),1.51(3H,brs),1.36(3H,brs),1.2(1H,m).
LC-MS：tR=3.9[M+H]+=356(方法4)
經製備手性高效能液相層析儀分離出外消旋混合物(689毫克)，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(98：2)沖洗溶析只能得到(-)-鏡像異構物(無法純化隔離出(+)-鏡像異構物)： 21毫克鏡像異構物(-)-4-((6S,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-甲基苯甲酸(111a)。
製備高效能液相層析法：tR=47.9
光學純度：99.9% ee
[α]Na D=-94.3(0.5，三氯甲烷)
實施例112：4-((6R,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例111方法相同，但反應由中間化合物213開始(0.26毫莫耳，93毫克)，得到標題化合物(49毫克，產率：55%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.89(1H,brs),7.94(2H,d,J=8.8赫)，7.50(2H,d,J=8.4赫)，7.08(1H,brs),6.93(1H,dd,J=8.0 & 1.6赫)，6.67(1H,d,J=8.8赫)，6.21(1H,brs),4.67(1H,brs),3.3(1H,brs),2.36(1H,m),1.90(1H,m),1.61(1H,m),1.51(1H,m),1.36(1H,m),1.06(3H,m),0.93(1H,m).
LC-MS：tR=3.89[M+H]+=342(方法4)
實施例113：4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例111方法相同，但反應由中間化合物212開始(0.25毫莫耳，89毫克),得到標題化合物(37毫克，產率：43%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.86(1H,brs),7.91(1H,d,J=8.0赫)，7.42(1H,d,J=8.4赫)，6.97(1H,d,J=2.4赫)，6.90(1H,dd,J=8.4 & 1.6赫)，6.67(1H,d,J=8.8赫)，6.21(1H,brs),4.67(1H,brs),3.3(1H,brs),2.36(1H,m),1.90(1H,m),1.61(1H,m),1.51(1H,m),1.36(1H,m),1.06(3H,m),0.93(1H,m).
LC-MS：tR=3.87[M+H]+=342(方法4)
實施例114：4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例111方法相同，但反應由中間化合物215開始(0.25毫莫耳，87毫克)，得到標題化合物(50毫克，產率：60%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.82(1H,brs),7.89(2H,d,J=8.0赫)，7.42(2H,d,J=8.0赫)，6.77(1H,s),6.70(1 H,d,J=8.0赫)，6.47(1H,d,J=8.0赫)，5.92(1H,brs),4.43(1H,J=7.2赫)),2.50(1H,s),2.14(3H,s),1.90-1.79(2H,m),1.61-1.40(4H,m),1.40-1.30(2H,m),1.20(1H,m).
LC-MS：tR=10.02[M+H]+=322(方法1)
實施例115：(+/-)-4-((6S,6aS,10aR)-2-(二氟甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸(115)與(-)-4-((6S,6aS,10aR)-2-(二氟甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸(115a)。
在70℃下，一混合物含中間化合物218與219(0.98毫莫耳，379毫克)在1莫耳/公升氫氧化鈉/四氫呋喃(1：1，20毫升)混合物中，攪拌7小時。在此之後，在減壓下去除四氫呋喃。加入2當量濃度鹽酸酸化水萃取液至pH 3。在0℃攪拌30分鐘後，過濾固體並用冷水(0℃)洗滌，並在真空(40℃)下乾燥，得到標題化合物為一內/外混合物(1：1混合，233毫克)。將粗產物分散在乙腈/甲醇中(5： 1，1.2毫升，5分鐘)並過濾。得到之固體(53毫克)為含高含量欲得到的外區域異構物95：5(經NMR檢測)的一混合物。藉由再次將該固體分散可得到純外異構物(35毫克，產率：9%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.86(1H,brs),7.90(2H,d,J=8.0赫)，7.42(2H,d,J=8.4赫)，6.94(1H,t,J=75.2赫)，6.82(1H,d,J=2.4赫)，6.75(1H,dd,J=8.00 & 2.80赫)，6.57(1H,d,J=8.8赫)，6.25(1H,brs),4.46(1H,d,J=6.8赫)，2.60(1H,s),1.96(1H,m),1.89(1H,m),1.60-1.45(4H,m),1.37(2H,m),1.17(1H,m).
LC-MS：tR=4.78[M+H]+=374(方法4)
如前所述，第二批所得到的外消旋混合物(542毫克)，經製備手性高效能液相層析儀進行分離，使用庚烷/乙醇-0.2%三氟乙酸(90：10)沖洗溶析，得到(-)-鏡像異構物，可進一步用乙腈攪拌(無法純化分離出(+)-鏡像異構物)： 117毫克的鏡像異構物(-)-4-((6S,6aS,10aR)-2-(二氟甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸(115a)
製備高效能液相層析法：tR=32.1
光學純度：91.4% ee
[α]Na D=-19.7(0.5，四氫呋喃)
實施例116：3,5-二氯-4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸
與實施例115方法相同，但反應從中間化合物221(1.8毫莫耳，745毫克)開始，得到標題化合物(507毫克，產率：70%)。使用管柱層析法(C18，乙腈/碳酸氫鈉水溶液pH 8)純化分析樣品(100毫克)，得到25毫克化學純標題化合物。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.82(2H,s),6.71(1H,s),6.66(1 H,d,J=8.4赫)，6.35(1H,d,J=8.0赫)，5.71(1H,brs),5.30(1H,d,J=10.8赫)，2.74(1H,m),2.65(1H,m),2.10(3H,s),1.73-1.38(7H,m),1.28(1H,m).
LC-MS：tR=11.15[M+H]+=390(方法1)
實施例117 & 118：4-((6R,6aS,11aR)-2-甲基-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸(117)與4-((6S,6aS,11aR)-2-甲基-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸(118)
以下化合物的製備方法與實施例30相同，使用中間化合物222與223(0.92毫莫耳，320毫克)。於室溫下攪拌反應混合物直到高效能液相層析儀顯示沒有殘餘啟始材料。攪拌64小時。在真空下去除溶劑，在水中溶解粗產物。加入1當量濃度鹽酸水溶液，調節溶液的pH值至1-2。過濾所得固體。以製備高效能液相層析儀純化粗產物。得到內-異構物(117)26.39毫克；外-異構物(118)59.48毫克(總產率：28%)。
內-異構物(117) 4-((6R,6aS,11aR)-2-甲基-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.94(2H,d,J=8.4赫)，7.54(2H,d,J=8.4赫)，6.89(1H,s),6.73(1H,d,J=8.4赫)，6.59(1H,d,J=8.1赫)，5.65(1H,s),4.52(1H,s),2.42-2.27(1H,m),2.16(3H,s),2.16-2.07(1H,m),1.70-1.67(3H,m),1.59-1.42(3H,m),1.24-1.13(2H,m),0.98-0.83(2H,m).
LC-MS：tR=2.28[M+H]+=336(方法6)
外-異構物(118)4-((6S,6aS,11aR)-2-甲基-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.85(1H,s),7.90(2H,d,J=8.1赫)，7.49(2H,d,J=8.4赫)，6.82(1H,s),6.69(1H,d,J=8.1赫)，6.46(1H,d,J=8.1赫)，5.85(1H,s),3.97(1H,d,J=8.4赫)，2.79-2.72(1H,m),2.15(3H,s),2.12-2.03(1H,m),1.79-1.67(4H,m),1.67-1.42(2H,m),1.42-1.31(3H,m),1.03-0.95(1H,m).
LC-MS：tR=2.38[M+H]+=336(方法6)
實施例119：2-氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物224(0.89毫莫耳，289毫克)，並使用二二氧化鉑(7%重量百分濃度，14.21毫克)。在室溫下攪拌2小時。用矽藻土(Celite®)過濾，並用甲醇洗滌。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化(183.3毫克，產率：63%，內-異構物)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.15(1H,s),7.86(1H,m),7.35(2H,m),6.84(1H,s),6.72(1H,d,J=8.1赫)，6.60(1H,d,J=8.1赫)，5.63(1H,s),4.49(1H,s),3.40-3.33(1H,m),2.58-2.51(1H,m),2.16(3H,s),2.11.-1.99(1H,m),1.79-1.65(1H,m),1.52-1.34(3H,m),1.09-0.99(1H,m).
LC-MS：tR=1.84[M+H]+=326(方法6)
實施例120：4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-2-氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物225(0.89毫莫耳、289毫克)。用矽藻土(Celite®)過濾，並用甲醇洗滌。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化(200.5毫克，產率：65%，內-異構物)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.19(1H,s),7.88(1H,m),7.35(2H,m),7.06(1H,s),6.97(1H,dd,J=2.4&8.7赫)，6.71(1H,d,J=8.7赫)，6.06(1H,s),4.55(1H,d,J=2.7赫)，3.43-3.40(1H,m),2.61-2.58(1H,m),2.09-2.03(1H,m),1.71-1.69(1H,m),1.52-1.39(3H,m),1.09-1.03(1H,m).
LC-MS：tR=1.98[M+H]-=344(方法6)
實施例121：4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-2-氟苯甲酸；以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物226(0.89毫莫耳，301毫克)。用矽藻 土(Celite®)過濾，並用甲醇洗滌。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化(46毫克，產率：15.19%，內-異構物)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.86(1H,m),7.37-7.32(2H,m),6.85(1H,s),6.75(1H,d,J=8.1赫)，6.62(1H,d,J=8.1赫)，5.65(1H,s),4.50(1H,s),3.40-3.37(1H,m),2.58-2.51(1H,m),2.44(2H,m),2.09-2.00(1H,m),1.73-1.67(1H,m),1.55-1.30(3H,m),1.12(3H,t,J=7.8赫)，1.12-0.97(1H,m).
LC-MS：tR=1.99[M+H]-=340(方法6)
實施例122與123：4-((6R,6aS,11aR)-2-氯-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸(122)與4-((6S,6aS,11aR)-2-氯-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸(123)
於甲醇中含中間化合物227與228(0.38毫莫耳，140毫克)的一溶液中，加入2當量濃度氫氧化鈉水溶液(3.80毫莫耳，1.89毫升)。溶液回流2小時。在真空下去除溶劑，在水中溶解粗產物。加入1當量濃度鹽酸水溶液，調節溶液pH值至1-2。過濾所得固體。以製備高效能液相層析儀純化所得固體。內-異構物(122)10.03毫克；外-異構物(123)29.40毫克(總產率：29.28%)。
內-異構物(122) 4-((6R,6aS,11aR)-2-氯-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 8.41(1H,s),7.91(2H,d,J=8.1赫)，7.47(2H,d,J=8.1赫)，7.10(1H, s),6.94(1H,dd,J=2.1&6.3赫)，6.71(1H,d,J=8.7赫)，6.09(1H,s),4.56(1H,s),2.40-2.36(1H,m),2.19-2.08(1H,m),1.65-1.52(6H,m),1.26-1.12(2H,m),0.94-0.87(2H,m).
LC-MS：tR=2.04[M+H]+=356(方法6)
外-異構物(123) 4-((6S,6aS,11aR)-2-氯-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.95(1H,m),7.76(2H,d,J=8.4赫)，7.47(2H,d,J=8.4赫)，7.02(1H,d,J=2.4赫)，6.90(1H,dd,J=2.4&6.0赫)，6.57(1H,d,J=8.4赫)，6.31(1H,s),4.03(1H,d,J=8.7赫)，2.80-2.73(1H,m),2.09-2.03(1H,m),1.80-1.74(4H,m),1.64-1.46(2H,m),1.42-1.04(3H,m),1.01-0.92(1H,m).
LC-MS：tR=2.06[M+H]+=356(方法6)
實施例124：2,6-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸。
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物229(1.30毫莫耳，444毫克)。用矽藻土(Celite®)過濾，並用甲醇洗滌。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化。並用製備高效能液相層析儀再次純化(105.2毫克，產率：23.55%，內-異構物)。
LC-MS：tR=1.68[M+H]-=344(方法6)
實施例125與126：4-((6R,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,70.8,10,10a-八氫菲啶-6-基)-2-氟苯甲酸(125)與4-((6S,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6- 基)-2-氟苯甲酸(126)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物230與231(1.49毫莫耳，523毫克)之混合物。用矽藻土(Celite®)過濾，並用四氫呋喃洗滌。用製備性高效能液相層析儀純化粗產物。得到內-異構物(125)25.0毫克；外異構物(126)49.0毫克；(總產率：14.1%)。
內-異構物(125)：4-((6R,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-2-氟苯甲酸。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.14(1H,s),7.86(1H,m),7.34-7.28(2H,m),6.94(1H,s),6.77(1H,m),6.59(1H,m),5.82(1H,s),4.62(1H,s),2.60-2.52(2H,m),2.48-2.39(2H,m),2.01-1.92(1H,m),1.64-1.48(2H,m),1.42-1.33(1H,m),1.25(1H,s),1.12(3H,t,J=7.8赫)，1.12-1.04(2H,m),0.93-0.84(1H,m).
LC-MS：tR=1.85[M+H]+=354(方法6)
外-異構物(126)：4-((6S,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-2-氟苯甲酸。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.16(1H,s),7.83(1H,m),7.26-7.19(2H,m),6.81(1H,s),6.76(1H,d,J=8.1赫)，6.50(1H,d,J=8.1赫)，6.01(1H,s),4.43(1H,d,J=6.6赫)，2.60-2.52(2H,m),2.49-2.40(2H,m),2.01-1.89(2H,m),1.64-1.31(6H,m),1.12(3H,t,J=7.5赫).
LC-MS：tR=1.83[M+H]+=354(方法6)
實施例127：4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基 -2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸。
以下化合物的製備方法與實施例122相同，使用中間化合物234(0.44毫莫耳，153毫克)。蒸餾去除溶劑，在水中溶解粗產物。加入1當量濃度鹽酸水溶液，調節溶液pH值至1-2。用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析。(16毫克，產率：10.89%，內-異構物)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.20(1H,s),7.84-7.73(2H,m),7.64(1H,dd,J=1.2&9.9赫)，6.86(1H,s),6.76(1H,d,J=8.2赫)，6.62(1H,d,J=8.1赫)，5.56(1H,s),4.71(1H,d,J=2.7赫)，4.12-4.09(1H,m),3.40-3.38(1H,m),3.17(1H,m),2.58-2.51(2H,m),2.11-2.04(1H,m),1.73-1.69(1H,m),1.58-1.51(1H,m),1.43-1.36(2H,m),1.13(3H,t,J=7.5赫).
LC-MS：tR=1.89[M+H]+=340(方法6)
實施例128：3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸。
以下化合物的製備方法與實施例122相同，使用中間化合物236(0.48毫莫耳，189毫克)。蒸餾去除溶劑，溶解粗產物在水中。加入1當量濃度鹽酸水溶液，調節溶液pH值至1-2。用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析。(80.04毫克，產率：43.9%，內-異構物)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.28(1H,s),7.85(1H,m),7.75-7.63(2H,m),7.33(1H,s),7.23(1H,d,J=8.7赫)，6.83(1H,d,J=8.4赫)，6.53(1H,s),4.90(1H,s),4.13-4.09(1H,m),3.49-3.43(1H,m),3.17(1H,d,J=5.1赫)，1.82-1.74(1H,m),1.52-1.34(3H,m),1.12-1.05(1H,m).
LC-MS：tR=1.91[M+H]-=378(方法6)
實施例129：4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例122相同，使用中間化合物238(0.53毫莫耳，192毫克)。蒸餾去除溶劑，在水中溶解粗產物。加入1當量濃度鹽酸水溶液，調節溶液pH值至1-2。用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析。(91.79毫克，產率：49.7%，內-異構物)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.24(1H,s),7.83(1H,m),7.76-7.74(1H,m),7.65(1H,dd,J=1.5&9.6赫)，7.06(1H,d,J=2.1赫)，6.95(1H,dd,J=2.4&6.3赫)，6.72(1H,d,J=8.4赫)，5.99(1H,s),4.76(1H,d,J=2.7赫)，4.13-4.07(1H,m),3.16(1H,d,J=5.1赫)，2.12-2.03(1H,m),1.76-1.68(1H,m),1.55-1.36(3H,m),1.11-0.99(1H,m).
LC-MS：tR=1.85[M+H]-=346(方法6)
實施例130與131：3-氟-4-((6R,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-苯甲酸(130)；3-氟-4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6- 基)-苯甲酸(131)。
以下化合物的製備方法與實施例122相同，使用中間化合物241與242之混合物。過濾沈澱粗產物，並用製備高效能液相層析儀純化。得到內-異構物(130)10.8毫克；外-異構物(131)10.3毫克；(總產率：21.1%)
內-異構物(130) 3-氟-4-((6R,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.25(1H,s),7.80(1H,dd,J=1.2&6.6赫)，7.70(1H,dd,J=1.2&9.6赫)，7.49(1H,m),6.87(1H,s),6.79(1H,d,J=8.1赫)，6.54(1H,d,J=8.1赫)，6.05(1H,s),4.74(1H,s),2.21(3H,s),2.08-1.93(2H,m),1.68-1.25(8H,m).
LC-MS：tR=1.78[M+H]+=340(方法6)
外-異構物(131) 3-氟-4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-苯甲酸。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.20(1H,s),7.81(1H,dd,J=1.5&6.6赫)，7.78-7.69(1H,m),7.64(1H,dd,J=1.5&9.6赫)，6.94(1H,s),6.75(1H,d,J=8.4赫)，6.57(1H,d,J=8.1赫)，5.74(1H,s),4.84(1H,s),4.13-4.08(1H,m),3.16(1H,d,J=5.1赫)，2.18(3H,s),2.01-1,91(1H,m),1.64-1.01(7H,m).
LC-MS：tR=1.74[M+H]+=340(方法6)
實施例132與133：4-((6R,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,70.8,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-氟苯甲酸(132)與 4-((6S,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-氟苯甲酸(133)
以下化合物的製備方法與實施例122相同，使用中間化合物245與246之混合物。蒸餾去除溶劑，在水中溶解粗產物。加入1當量濃度鹽酸水溶液，調節溶液pH值至1-2。用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。用製備高效能液相層析儀純化。內-異構物(132)17.38毫克；外-異構物(131)37.59毫克；(總產率：30.9%)。
內-異構物(132) 4-((6R,6aS,10bR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-氟苯甲酸。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.80(1H,dd,J=1.2&6.9赫)，7.69(1H,dd,J=1.5&9.6赫)，7.49(1H,m),6.96(1H,s),6.82(1H,dd,J=1.5&6.6赫)，6.56(1H,d,J=8.1赫)，6.04(1H,s),4.76-4.70(1H,m),2.54-2.46(3H,m),2.11-1.92(2H,m),1.70-1.29(7H,m),1.19(3H,t,J=7.5赫).
LC-MS：tR=2.07[M+H]+=354(方法6)
外-異構物(133) 4-((6S,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-氟苯甲酸。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 13.25(1H,s),7.81(1H,m),7.72-7.60(2H,m),6.96(1H,s),6.78(1H,d,J=7.8赫)，6.59(1H,d,J=8.1赫)，5.75(1H,s),4.85(1H,s),4.10(1H,s),3.17(1H,s),2.48-2.39(3H,m),2.03-1.93(1H,m),1.68-1.50(2H,m),1.40-1.31(1H,m),1.13 (3H,t,J=7.5赫)，1.11-1.04(2H,m),0.98-0.89(1H,m).
LC-MS：tR=2.10[M+H]+=354(方法6)
實施例134：4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
於二氯甲烷中含實施例4(0.33毫莫耳，100毫克)、N1-((乙基亞氨基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(0.39毫莫耳，75毫克)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.07毫莫耳，8毫克)和N,N-二異丙基乙基胺(0.39毫莫耳，0.07毫升)的一溶液中，加入烷磺醯胺(0.49毫莫耳，46毫克)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，而後經加入二氯甲烷稀釋，並用食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析，以己烷/乙酸乙酯(50%)沖洗溶析(56.07毫克，產率：44.8%，內-異構物)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.1(1H,s),7.94(2H,d,J=8.4赫)，7.63(2H,d,J=8.4赫)，6.81(1H,s),6.70(1H,d,J=12赫)，6.66(1H,d,J=11.7赫)，5.61(1H,s),4.50(1H,d,J=2.4赫)，2.91(3H,s),2.0(1H,m),2.01-2.15(2H,m),2.16(3H,s),1.48-1.52(1H,m)1.25-1.36(3H,m),1.01-1.10(1H,m).
LC-MS：tR=1.97[M+H]-=385(方法6)
實施例135：4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-N-(鄰-甲苯磺醯胺)苯甲醯胺。
以下化合物的製備方法與實施例134相同，使用實施例4(0.33毫莫耳，100毫克)與2-甲苯磺醯胺(0.49毫莫耳，84毫克)。加入二氯甲烷稀釋反應混合物，並用飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析，以己烷/乙酸乙酯(50%)沖洗溶析(52.65毫克；產率：35.1%，內-異構物)。
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.65(1H,s),7.99(2H,m)7.88(2H,d,J=8.4赫)，7.46(2H,d,J=8.4赫)，7.25-7.45(3H,m),6.82(1H,s),6.73(1H,d,J=12赫)，6.62(1H,d,J=11.7赫)，5.54(1H,s),4.44(1H,d,J=2.4赫)，2.57(3H,s),2.35-2.50(1H,m)2.15(3H,s),1.98-2.10(1H,m),1.62-1.78(1H,m)1.48-1.60(1H,m)1.31-1.45(3H,m),0.95-1.05(1H,m).
LC-MS：tR=2.25[M+H]+=461(方法6)
實施例136：N-(N,N-二甲基胺磺醯基)-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-苯甲醯胺。
以下化合物的製備方法與實施例134相同，使用實施例4(0.65毫莫耳，200毫克)與中間化合物248(0.98毫莫耳，121毫克)。加入二氯甲烷稀釋反應混合物，並用食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析，以己烷/乙酸乙酯100%沖洗溶析(9.23毫克，產率：3.43%，內-異構物)。
LC-MS：tR=2.07[M+H]+=414(方法6)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 11.78(1H,s),7.93(2H,d,J=7.5赫)，7.54(2H,d,J=7.5赫)，6.83(1H,s),6.71(1H,d,J=7.8赫)，6.60(1H,d,J=7.8赫)，5.59(1H,s),4.49(1H,d,J=2.4赫)，2.93(6H,s),2.01-2.15(3H,m),2.15(3H,s),1.60-1.75(1H,m)1.20-1.55(3H,m),0.90-1.05(1H,m).
實施例137：3-乙氧基-4-((3aS,4R,9bR))-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例122相同，使用中間化合物251(0.21毫莫耳，80毫克)。蒸餾去除溶劑，在水中溶解粗產物。加入1當量濃度鹽酸水溶液，調節溶液pH值至1-2。用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥合併有機層、過濾並蒸餾。進行矽膠急驟層析。(70.3毫克，產率：95%，內-異構物)。
LC-MS：tR=2.01[M+H]+=352(方法6)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.95(1H,s),7.60(2H,m),7.55(1H,d,J=3赫)，6.82(1H,s),6.70(1H,d,J=8.1赫)，6.58(1H,d,J=8.1赫)，5.31(1H,s),4.69(1H,d,J=2.7赫)，4.05-4.20(2H,m),2.16(3H,s),2.01-2.10(2H,m),1.55-1.80(2H,m),1.20-1.45(6H,m),0.98(1H,m).
實施例138：3-氯-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-5-氟苯甲酸。
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物253(0.59毫莫耳，242毫克)。用矽藻土(Celite®)過濾，並用乙醇洗滌。蒸餾去除溶劑，粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷/乙酸乙酯(0-100%)沖洗溶析。用製備高效能液相層析儀再次純化(13.24毫克，產率：5.45%，內-異構物)。
LC-MS：tR=1.96[M+H]-=412(方法6)
1H NMR(300兆赫，氘代甲醇)δ 7.85(1H,s),7.51(1H,dd,J=11赫，J=2.4赫)，6.78(1H,m),6.67(1H,m),6.55(2H,m),4.94(2H,s),3.25-3.40(1H,m),2.50-2.65(1H,m),2.01-2.22(1H,m),1.80-1.95(1H,m),1.45-1.65(3H,m),1.20-1.45(1H,m),1.10-1.21(1H,m).
實施例139：2,3-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸。
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物258(0.37毫莫耳，127毫克)與二氧化鉑(7%重量百分濃度，5.91毫克)。在室溫下攪拌2小時。用矽藻土(Celite®)過濾，用甲醇洗滌。蒸餾去除溶劑。(80.21毫克，產率：62.8%，內-異構物)。
LC-MS：tR=1.92[M+H]+=344(方法6)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.64(1H,m),7.47(1H,m),6.84(1H,s),6.72(1H,d,J=8.4赫)，6.59(1H,d,J=8.4赫)，5.61(1H,s),4.70(1H,d,J=2赫)，3.30(1H,s),2.16(3H,s),1.98-2.10(2H,m),1.45-1.55(1H, m),1.60-1.75(1H,m),1.30-1.45(3H,m),1.05-1.15(1H,m).
實施例140：2,5-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸。
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物263(0.42毫莫耳，142毫克)與二氧化鉑(IV)(7%重量百分濃度)。在室溫下攪拌2小時。用矽藻土(Celite®)過濾，用甲醇洗滌。蒸餾去除溶劑。(93.09毫克，產率：65.2%，內-異構物)。
LC-MS：tR=1.93[M+H]+=344(方法6)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.74(1H,m),7.50(1H,m),6.84(1H,s),6.76(1H,d,J=8.4赫)，6.60(1H,d,J=8.4赫)，5.57(1H,s),4.65(1H,d,J=2赫)，3.30(1H,s),2.15(3H,s),2.02-2.10(2H,m),1.60-1.75(1H,m),1.35-1.55(4H,m),1.05-1.15(1H,m).
實施例141：2-異丁氧基-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸
以下化合物的製備方法與實施例122相同，使用中間化合物268(0.22毫莫耳，90毫克)。溶液回流2小時。在真空下去除溶劑，在水中溶解粗產物。加入1當量濃度鹽酸水溶液，調節溶液pH值至1-2。過濾所得固體。進行矽膠急驟層析，用己烷/乙酸乙酯(0-30%)沖洗溶析(31.51毫克，產率：37.6%，內-異構物)。
LC-MS：tR=2.15[M+H]+=381(方法6)
1H NMR(300兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 12.45(1H,s),7.62(1H,d,J=8.1赫)，7.12(1H,s),7,03(1H,d,J=8.1赫)，6.83(1H,s),6.70(1H,d,J=8.1赫)，6.59(1H,d,J=8.1赫)，5.54(1H,s),4.43(1H,d,J=2.4赫)，3.82(2H,d,J=6赫)，2.16(3H,s),1.98-2.10(3H,m),1.65-1.75(1H,m),1.65-1.50(1H,m),1.35-1.45(2H,m),1.07(6H,d,J=6.6赫)，1.00-1.10(2H,m).
實施例142：甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
將130毫克外/內-混合物(1：17)置於冷的乙腈中沉澱，純化出中間化合物67。濾出固體，用乙腈、己烷洗滌，於真空下乾燥，得到68毫克純的內-化合物(產率：52%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.95(2H,d,J=8.0赫)，7.58(2H,d,J=8.0赫)，6.83(1H,s),6.71(1H,dd,J=8.0 & 1.6赫)，6.60(1H,d,J=8.0赫)，5.59(1H,s),4.50(1H,d,J=3.2赫)，3.85(3H,s),3.36(1H,dt,J=7.6 & 2.8赫)，2.50-2.40(1H,m),2.15(3H,s),2.09-2.00(1H,m),1.73-1.66(1H,m),1.56-1.46(1H,m),1.39-1.32(2H,m),1.03-0.95(1H,m).
LC-MS：tR=10.70[M+H]+=322(方法1)
實施例143：乙基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯
於實施例4(0.70毫莫耳，215毫克)溶解在四氫呋喃(15毫升)的一溶液中，加入碳酸鉀(2.8毫莫耳，387毫克)，在室溫下攪拌所得溶液1小時。溶液中加入碘乙烷(4.9毫莫耳，0.39毫升)，在室溫下攪拌混合物16小時。只達成3%的反應轉化率。接著加入碳酸鉀(2.8毫莫耳，387毫克)和碘乙烷(4.9毫莫耳，0.39毫升)，並以50℃加熱該混合物5小時。未能達到完全轉化率，而後加入碘乙烷(4.9毫莫耳，0.39毫升)，並於50℃下反應2.5小時，與在室溫下36小時。蒸餾去除溶劑，溶解殘餘物在乙酸乙酯和水中。分離有機層並以飽和碳酸鈉溶液、食鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。粗產物以矽膠急驟層析純化，以己烷中11%乙酸乙酯沖洗溶析，得到外消旋內-異構物(143)(180毫克，產率：77%)。
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.93(2H,d,J=8.0赫)，7.55(2H,d,J=8.4赫)，6.81(1H,s),6.69(1H,dd,J=8.4 & 1.6赫)，6.58(1H,d,J=7.6赫)，5.56(1H,s),4.48(1H,d,J=2.8赫)，4.30(2H,q,J=7.2赫)，3.63-3.31(1H,m),2.50-2.40(1H,m),2.14(3H,s),2.05-2.00(1H,m),1.70-1.65(1H,m),1.52-1.44(1H,m),1.38-1.29(2H,m),1.31(3H,t,J=7.2赫)，0.99-0.95(1H,m).
LC-MS：tR=11.10[M+H]+=336(方法1)
實施例144與145：乙基3-(4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸酯(144)與乙基 3-(4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸酯(145)
以下化合物的製備方法與中間化合物67相同，使用中間化合物270(0.69毫莫耳，250毫克)。用逆相C18管柱層析法純化粗產物，以水(0.1%甲酸)和乙腈(0.1%甲酸)沖洗溶析，得到17毫克外-異構物(144)與125毫克內-異構物(145)。總產率：56%。
乙基3-(4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸酯(144)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.28(2H,d,J=8.4赫)，7.18(2H,d,J=8.4赫)，6.82(1H,s),6.66(1H,dd,J=8 & 2赫)，6.52(1H,d,J=8赫)，5.59(1H,s),4.02(2H,q,J=7.2赫)，3.55(1H,d,J=10.4赫)，2.90-2.80(1H,m),2.83(2H,t,J=8赫)，2.59(2H,t,J=7.6赫)，2.18-2.13(2H,m),2.13(3H,s),1.65-1.40(4H,m),1.29-1.21(1H,m),1.14(3H,t,J=7.6赫).
LC-MS：tR=10.47[M+H]+=364(方法1)
乙基3-(4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸酯(145)
1H NMR(400兆赫，氘代二甲基亞碸)δ 7.30(2H,d,J=8.4赫)，7.17(2H,d,J=8赫)，6.79(1H,s),6.66(1H,dd,J=8 & 1.6赫)，6.55(1H,d,J=8赫)，5.40(1H,s),4.36(1H,d,J=3.2赫)，4.02(2H,q,J=7.2赫)，3.33-3,29(1H,m),2.82(2H,t,J=7.2赫)，2.56(2H,t,J=7.2赫)， 2.39-2.30(1H,m),2.13(3H,s),2.06-1.97(1H,m),1.70-1.62(1H,m),1.56-1.47(1H,m),1.38-1.29(2H,m),1.14(3H,t,J=6.8赫)，1.07-0.98(1H,m).
LC-MS：tR=11.03[M+H]+=364(方法1)
(生物活性之實施例)
化合物式(I)對於EP1受體的生物活性係描述於以下實施例中。
(人類EP1受體放射性配體結合試驗)
為了研究EP1受體配體對人類EP1受體的結合特性，採用了轉染HEK-293細胞膜和與[3H]-PGE2(Perkin Elmer公司)。測試在96孔盤中進行，總反應體積為250微升，其含有25微升的膜懸浮液(30微克蛋白質/孔)、25微升的[3H]-PGE2(10毫微莫耳)，分別存在或不存在於25微升的緩衝液或PGE2(10毫微莫耳)，依次進行總結合及非特異性結合。結合緩衝液含有10毫莫耳/公升MES、1毫莫耳/公升氯化鎂和1毫莫耳/公升EDTA溶液(pH 6.0)。在25℃下培育60分鐘。培育結束後，將200微升培育液轉移到MultiScreen HTS，FB盤(Millipore公司)，過濾、並用冰冷10毫莫耳/公升的MES、1毫莫耳/公升的氯化鎂和1毫莫耳/公升EDTA(pH 6.0)洗滌該盤6次。乾燥濾紙，使用EcoScint液體閃爍混合液在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer公司)中計數。
抑制作用百分比的計算係根據相關化合物活性，抑制作用0%的孔其中單獨培養10毫微莫耳/公升的 [3H]-PGE2(總結合量)和抑制作用100%的孔培養10毫微莫耳/公升的[3H]-PGE2加上10微莫耳/公升的PGE2(非特異性結合)。藉由測試6種不同濃度具有重複點(duplicated points)可得到競爭結合曲線。每種化合物的抑制作用常數(Ki)可藉由程-普魯索夫方程式計算(Cheng-Prusoff equation)：Ki=IC50/(1+[L]/KD)
當中IC50為化合物濃度其放射性配體的結合位移50%，[L]為放射性配體的游離濃度，KD為每個放射性配體的解離常數。IC50值可經以下方式得到，藉由使用XlFit軟體(IDBS)以非線性回歸擬合數據。
上述揭露的代表性化合物式(I)的生物測試所得結果與顯示於下表中，其中A表示其Ki<100毫微莫耳/公升，B表示在Ki值介於100毫微莫耳/公升與50毫微莫耳/公升之間，C表示一Ki>500毫微莫耳/公升。
參考書目：
Abe T, Kunz A, Shimamura M, Zhou P, Anrather J, Iadecola C. (2009) The neuroprotective effect of prostaglandin E2 EP1 receptor inhibition has a wide therapeutic window, is sustained in time and is not sexually dimorphic. J Cereb Blood Flow Metab. 29(1):66-72.
Asbóth G, Phaneuf S, Europe-Finner GN, Tóth M, Bernal AL. (1996) Prostaglandin E2 activates phospholipase C and elevates intracellular calcium in cultured myometrial cells: involvement of EP1 and EP3 receptor subtypes. Endocrinology. 137(6):2572-9.
Baba H, Kohno T, Moore KA, Woolf CJ. (2001) Direct activation of rat spinal dorsal horn neurons by prostaglandin E2 The Journal of Neuroscience, 21(5):1750-1756.
Breyer MD, Breyer RM. (2000) Prostaglandin receptors: their role in regulating renal function. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2000 Jan;9(1):23-9.
Candelario-Jalil E, Slawik H, Ridelis I, Waschbisch A, Akundi RS, Hüll M, Fiebich BL. (2005) Regional distribution of the prostaglandin E2 receptor EP1 in the rat brain: accumulation in Purkinje cells of the cerebellum. J Mol Neurosci. 27(3):303-10.
Coleman, R. A., Prostanoid Receptors. IUPHAR compendium of receptor characterization and classification, 2nd edition, 338-353, 2000.
Dirig DM, Yaksh TL. (1999) In vitro prostanoid release from spinal cord following peripheral inflammation: effects of substance P, NMDA and capsaicin. Br J Pharmacol. 126(6):1333-40.
Durrenberger PF, Facer P, Casula MA, Yiangou Y, Gray RA, Chessell IP, Day NC, Collins SD, Bingham S, Wilson AW, Elliot D, Birch R, Anand P. (2006) Prostanoid receptor EP1 and Cox-2 in injured human nerves and a rat model of nerve injury: a time-course study. BMC Neurol. 4;6:1.
Giblin GM, Bit RA, Brown SH, Chaignot HM, Chowdhury A, Chessell IP, Clayton NM, Coleman T, Hall A, Hammond B, Hurst DN, Michel AD, Naylor A, Novelli R, Scoccitti T, Spalding D, Tang SP, Wilson AW, Wilson R. (2007) The discovery of 6-[2-(5-chloro-2-{[(2,4-difluorophenyl)methyl]oxy}phenyl)-1-cyclopenten-1-基]-2-pyridinecarboxylic acid, GW848687X, a potent and selective prostaglandin EP1 receptor antagonist for the treatment of inflammatory pain. Bioorg Med Chem Lett. 17(2):385-9.
T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective groups in organic synthesis" (John Wiley & sons 10 1999)
Guay J., Bateman, K., Gordon R., Mancini J., Riendeau D. (2004) Carrageenan-induced paw edema in rat elicits a predominant prostaglandin E2 (PGE2) response in the central nervous system associated with the induction of microsomal PGE2 synthase-1 J. Biol Chem 2004. 279, 24866-24872.
Hall, A., Billinton A., Giblin G.M. (2007) EP1 antagonists for the treatment of inflammatory pain. Curr Opin. Drug Discov. Devel. 10 (2007) 597-612.
Hall A, Brown SH, Budd C, Clayton NM, Giblin GM, Goldsmith P, Hayhow TG, Hurst DN, Naylor A, Anthony Rawlings D, Scoccitti T, Wilson AW, Winchester WJ. (2009) Discovery of GSK345931A: An EP(1) receptor antagonist with efficacy in preclinical models of inflammatory pain. Bioorg Med Chem Lett. 19(2):497-501.
Hönemann CW, Heyse TJ, Möllhoff T, Hahnenkamp K, Berning S, Hinder F, Linck B, Schmitz W, van Aken H. (2001) The inhibitory effect of bupivacaine on prostaglandin E(2) (EP(1)) receptor functioning: mechanism of action. Anesth Analg. 93(3):628-634.
Johansson T, Narumiya S, Zeilhofer HU. (2011) Contribution of peripheral versus central EP1 prostaglandin receptors to inflammatory pain. Neurosci Lett. 495(2):98-101.
Kawahara H, Sakamoto A, Takeda S, Onodera H, Imaki J, Ogawa R. (2001) A prostaglandin E2 receptor subtype EP1 receptor antagonist (ONO-8711) reduces hyperalgesia, allodynia, and c-fos gene expression in rats with chronic nerve constriction. Anesth Analg. 93(4):1012-7.
Lee T, Hedlund P, Newgreen D, Andersson KE. (2007) Urodynamic effects of a novel EP(1) receptor antagonist in normal rats and rats with bladder outlet obstruction. J Urol. 177(4):1562-1567.
Lee C.M, Genetos DC, You Z, Yellowley CE. (2007b) Hypoxia regulates PGE(2) release and EP1 receptor expression in osteoblastic cells. J Cell Physiol. 212(1):182-188
Li X, Cudaback E, Keene CD, Breyer RM, Montine TJ. (2011) Suppressed microglial E prostanoid receptor 1 signaling selectively reduces tumor necrosis factor alpha and interleukin 6 secretion from toll-like receptor 3 activation. Glia. 59(4):569-576
Lin CR, Amaya F, Barrett L, Wang H, Takada J, Samad TA, Woolf CJ (2006) Prostaglandin E2 receptor EP4 contributes to inflammatory pain hypersensitivity. J Pharmacol Exp Ther. 319(3):1096-103.
Ma W, Eisenach JC. (2003) Four PGE2 EP receptors are up-regulated in injured nerve following partial sciatic nerve ligation. Exp Neurol. 183(2):581-92.
Miki, T.; Matsunami, M.; Okada, H.; Matsuya, H.; Kawabata, A (2010) ONO-8130, an EP1 antagonist, strongly attenuates cystitis-related bladder pain caused by cyclophosphamide in mice. J Pharmacol Sci 112(Suppl. 1): Abst P1J-1-2
Minami T, Uda R., Horiguchi S., Ito S. Hyodo M., Hayaishi O. (1994) Allodynia evoked by intrathecal administration fo prostaglandin E2 to conscious mice. Pain, 1994, 57: 217-223.
Minami T, Nakano H, Kobayashi T, Sugimoto Y, Ushikubi F, Ichikawa A, Narumiya S, Ito S. (2001) Characterization of EP receptor subtypes responsible for prostaglandin E2-induced pain responses by use of EP1 and EP3 receptor knockout mice. Br J Pharmacol. 133(3):438-44.
Mizuguchi S, Ohno T, Hattori Y, Ae T, Minamino T, Satoh T, Arai K, Saeki T, Hayashi I, Sugimoto Y, Narumiya S, Saigenji K, Majima M. (2010) Roles of prostaglandin E2-EP1 receptor signaling in regulation of gastric motor activity and emptying. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 299(5):G1078-1086
Moriyama T, Higashi T, Togashi K, Iida T, Segi E, Sugimoto Y, Tominaga T, Narumiya S, Tominaga M. (2005) Sensitization of TRPV1 by EP1 and IP reveals peripheral nociceptive mechanism of prostaglandins. Mol Pain. 1: 3.
Nakayama Y, Omote K, Namiki A. (2002) Role of prostaglandin receptor EP1 in the spinal dorsal horn in carrageenan-induced inflammatory pain. Anesthesiology. 97(5):1254-62.
Nakayama Y, Omote K, Kawamata T, Namiki A. (2004) Role of prostaglandin receptor subtype EP1 in prostaglandin E2-induced nociceptive transmission in the rat spinal dorsal horn. Brain Res. 1010(1-2):62-8.
Narumiya S., Sugimoto Y., Ushikubi F. (1999) Protanoid receptors: structures, properties, and functions. Physiol Rev. 79 (1999) 1193-1226.
Niho N, Mutoh M, Kitamura T, Takahashi M, Sato H, Yamamoto H, Maruyama T, Ohuchida S, Sugimura T, Wakabayashi K. (2005) Suppression of azoxymethane-induced colon cancer development in rats by a prostaglandin E receptor EP1-selective antagonist. Cancer Sci. 96(5):260-264.
Oidda H., Namba T., Sugimoto Y., Ushikubi F., Ohishi H., Ichikawa A. et al (1995) In situ hybridization studies of prostacyclin receptor mRNA expression in various mouse organs. Br J Pharmacol 1995,116, 2828-2837.
Oka T, Oka K, Saper CB. (2003) Contrasting effects of E type prostaglandin (EP) receptor agonists on core body temperature in rats. Brain Res. 968(2):256-262.
Oka T, Hosoi M, Oka K, Hori T. (1997) Biphasic alteration in the trigeminal nociceptive neuronal responses after intracerebroventricular injection of prostaglandin E2 in rats. Brain Res. 749(2):354-7. Erratum in: Brain Res 757(2):299.
Okada, H., Konemura, T., Maruyama, T (2010) ONO-8539, a novel ep1 receptor antagonist, suppresses bladder hyperactivity via excessive production of prostaglandin e2 (pge2) induced by intravesical instillation of atp in urodynamic evaluation of cynomolgus monkeys. Eur Urol Suppl 9(2):72
Omote K, Yamamoto H, Kawamata T, Nakayama Y, Namiki A. (2002) The effects of intrathecal administration of an antagonist for prostaglandin E receptor subtype EP(1) on mechanical and thermal hyperalgesia in a rat model of postoperative pain. Anesth Analg. 95(6):1708-12.
Omote K, Kawamata T, Nakayama Y, Kawamata M, Hazama K, Namiki A. (2001) The effects of peripheral administration of a novel selective antagonist for prostaglandin E receptor subtype EP(1), ONO-8711, in a rat model of postoperative pain. Anesth Analg.92(1):233-238.
Rahal S, McVeigh LI, Zhang Y, Guan Y, Breyer MD, Kennedy CR. (2006) Increased severity of renal impairment in nephritic mice lacking the EP1 receptor. Can J Physiol Pharmacol. 84(8-9):877-885.
Sarkar S, Hobson AR, Hughes A, Growcott J, Woolf CJ, Thompson DG, Aziz Q. (2003) The prostaglandin E2 receptor-1 (EP-1) mediates acid-induced visceral pain hypersensitivity in humans. Gastroenterology. 124(1):18-25.
Samad TA, Sapirstein A, Woolf CJ. (2002) Prostanoids and pain: unraveling mechanisms and revealing therapeutic targets. Trends Mol Med. 2002 Aug；8(8):390-6.
Schlötzer-Schrehardt U, Zenkel M, Nüsing R.M. (2002) Expression and Localization of FP and EP Prostanoid. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43(5) 1475-1487.
Syriatowicz JP, Hu D, Walker JS, Tracey DJ. (1999) Hyperalgesia due to nerve injury: role of prostaglandins. Neuroscience. 94(2):587-94.
Teramura, T.; Kawatani, M.; Maruyama, T. (2000) Prostaglandin E1 facilitate primary afferent activity from the urinary bladder in the rat using selective EP1-receptor antagonist (ONO-8711). BJU Int 86(Suppl. 3): Abst P6.3.19
Watanabe K, Kawamori T, Nakatsugi S, Ohta T, Ohuchida S, Yamamoto H, Maruyama T, Kondo K, Ushikubi F, Narumiya S, Sugimura T, Wakabayashi K. (1999) Role of the prostaglandin E receptor subtype EP1 in colon carcinogenesis. Cancer Res. 59(20):5093-5096.
Wilbraham D., Masuda T.,Deacon S.,Kuwayama T., Vincent S. (2010) Safety, tolerability and pharmacokinetic of multiple ascending doses of the ep-1 receptor antagonist ono-8539, a potential new and novel therapy to overactive bladder in healthy young and elderly subjects Eur Urol Suppl 9(2):250.
Woodward DF, Regan JW, Lake S, Ocklind A. (1997) The molecular biology and ocular distribution of prostanoid receptors. Surv Ophthalmol. 41 Suppl 2:S15-21.
Zhang M, Ho HC, Sheu TJ, Breyer MD, Flick LM, Jonason JH, Awad HA, Schwarz EM, O'Keefe RJ.J (2011) EP1(-/-) mice have enhanced osteoblast differentiation and accelerated fracture repair. Bone Miner Res. 26(4):792-802.

Claims (17)

  1. 一種具有通式(I)之化合物： 其中：W1是苯環，該苯環視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基並且視情況選擇性地與碳環稠合；或W1是五元或六元雜環，該雜環含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子，且視情況選擇性地具有一個或多個的R2取代基；R是氫；或C1-6-烷基；Ra及Rb係獨立選自氫、-OH、-CH2OH、C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基或-O-C1-6-鹵烷基；R1是-COOH、四唑基(tetrazol)、-SO2-NH-C(=O)-R3、-C(=O)NH-SO2-R4、-SO2-OH或-CN；R2係獨立選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、C3-6環烷基、-O-C3-6環烷基、-NR5SO2R6、苯基、-CONH2或-CN；R3及R4係獨立選自氫、C1-6-烷基、視情況選擇性地具有取代基的苯基或-N(CH3)2； R5及R6係獨立選自氫或C1-6-烷基；R7係選自氫、C1-6-烷基或-COR8；R8是C1-6-烷基；X係選自NR7或氧；A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的苯基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3，-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的雜芳環或環系統，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性地具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；n是0、1或2；m是1或2或3；以及上述化合物之鹽類、溶劑合物(solvates)及前驅藥(prodrugs)。
  2. 如申請專利範圍第1項具有通式(Ia)之化合物： 其中W1、R、Ra、Rb、R1、A、X及n的涵意與申請專利範圍第1項相同。
  3. 如申請專利範圍第1或2項中任一項具有通式(Ia’)之化合物： 其中R、Ra、Rb、R1、R2、A、X及n的涵意與申請專利範圍第1項相同。
  4. 如申請專利範圍第1項具有通式(Ib)之化合物： 其中W1、R、Ra、Rb、R1、A、X及n的涵意與申請專利範圍第1項相同。
  5. 如申請專利範圍第1或4項中任一項具有通式(Ib)之化合物： 其中R、Ra、Rb、R1、R2、A、X及n的涵意與申請專利範圍第1項相同。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中W1是視情況選擇性地具有一個或多個R2取代基的苯環，其中R2的涵意與申請專利範圍第1項相同。
  7. 如申請專利範圍第1或6項中任一項之化合物，其中R1是-COOH、四唑基(tetrazol)或-C(=O)NH-SO2-R4。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的苯基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的吡啶基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的吡唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、 -NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的咪唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的噻唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的吲哚基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的苯並咪唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中X是NR7，其中R7是氫。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中n=0。
  11. 如申請專利範圍第1項中之化合物，其中W1是視情況選擇性地具有一個或多個R2取代基的苯環；R1是-COOH；A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的苯基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的吡啶基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6- 鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的吡唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的咪唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；或A是視情況選擇性地具有一個或多個取代基的噻唑基，且該取代基係選自C1-6-烷基、鹵素、C1-6-鹵烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C1-6-鹵烷基、-NH-CO-CH3、-CN或視情況選擇性具有C1-6-烷基取代基的C3-6環烷基；X是NR7，其中R7是氫；及n是0。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，係選自：˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-溴-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(鏡像異構物1)；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(鏡像異構物2)；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c] 喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(鏡像異構物1)；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(鏡像異構物2)；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(鏡像異構物1)；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸(鏡像異構物2)；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-6-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-丙基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氟-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸； ˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-苯基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-叔丁基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-胺甲醯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氰基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-[(N-甲基磺醯基)胺基]-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-[(N-甲基-N-甲基磺醯基)胺基]-)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙3-((3aS,4R,9bR)-8-溴-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-7,8-二甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-7-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-9-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-7-甲氧基-8-甲基-1H- 環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-6,8-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-9-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-7-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-5,8-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-5-乙醯基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((6R,6aS,9aR)-6,6a,7,8,9,9a-六氫-2-甲基-5H-環戊並[c][1,5]萘啶-6-基)苯甲酸；˙4-((6R,6aS,9aR)-6,6a,7,8,9,9a-六氫-2-甲基-5H-環戊並[c][1,8]萘啶-6-基)苯甲酸；˙2-(4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)乙酸；˙3-(4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-2-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙(+)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙(-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸； ˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氟-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-5-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-(環丙基甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丙氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙3-氯-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲氧基苯甲酸；˙3-溴-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙3-溴-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙3-乙基-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲腈；˙3-乙基-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環 戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙3-乙基-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙3-乙基-4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)吡啶-2-羧酸；˙6-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)吡啶-3-羧酸；˙5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-6-甲基吡啶-2-甲腈；˙5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸；˙5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；˙5-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；˙3-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；˙3-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸； ˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-9b-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丁氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-異丁氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-5,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-5,9b-二甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-(三氟甲氧基)-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-(三氟甲氧基)-1H- 環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基苯甲酸；˙(+/-)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+/-)-3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸；˙(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸；˙(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸；˙3-(三氟甲基)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙3-(三氟甲基)-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4S,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二甲基苯甲酸；˙(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟-5-甲基苯甲酸；˙(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸；˙(+/-)4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸；˙(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-環丙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸；˙3,5-二氯-4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸； ˙5-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-6-甲基吡啶-2-羧酸；˙6-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-5-甲基吡啶-3-羧酸；˙2-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸˙7-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-甲基-3H-苯並[d]咪唑-4-羧酸；˙7-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲氧基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-1H-吲哚-4-甲腈；˙2-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)噻唑-5-羧酸；˙2-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)噻唑-5-羧酸；˙4-氯-5-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)噻唑-2-羧酸；˙4-氯-5-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)噻唑-2-羧酸；˙(3aS,4R,9bR)-4-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-8-甲氧基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉；˙3,5-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙(+/-)-4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3,5-二氟苯甲酸；˙3,5-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲氧基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((6R,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-甲基苯甲酸；˙(+/-)-4-((6S,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶 -6-基)-3-甲基苯甲酸；˙4-((6R,6aS,10aR)-2-氯-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸；˙4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸；˙4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸；˙(+/-)4-((6S,6aS,10aR)-2-(二氟甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)苯甲酸；˙3,5-二氯-4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-苯甲酸；˙4-((6R,6aS,11aR)-2-甲基-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸；˙2-氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-2-氟苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-乙基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-2-氟苯甲酸；˙4-((6R,6aS,11aR)-2-氯-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸；˙4-((6S,6aS,11aR)-2-氯-6,6a,7,8,9,10,11,11a-八氫-5H-環庚並[c]喹啉-6-基)苯甲酸；˙2,6-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((6R,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-2-氟苯甲酸；˙4-((6S,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-2-氟苯甲酸； ˙3-氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-(三氟甲基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-氯-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-3-氟苯甲酸；˙3-氟-4-((6R,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-苯甲酸；˙3-氟-4-((6S,6aS,10aR)-2-甲基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-苯甲酸；˙4-((6R,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-氟苯甲酸；˙4-((6S,6aS,10aR)-2-乙基-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫菲啶-6-基)-3-氟苯甲酸；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺；˙4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-N-(鄰-甲苯磺醯胺)苯甲醯胺；˙N-(N,N-二甲基磺醯基)-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-苯甲醯胺；˙3-乙氧基-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙3-氯-4-((3aS,4R,9bR)-8-(二氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)-5-氟苯甲酸；˙2,3-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙2,5-二氟-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙2-異丁氧基-4-((3aS,4R,9bR)-8-甲基-2,3,3a,4,5,9b-六氫-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸；˙甲基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊 並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯；˙乙基4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯甲酸酯；˙乙基3-(4-((3aS,4S,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸酯；˙乙基3-(4-((3aS,4R,9bR)-2,3,3a,4,5,9b-六氫-8-甲基-1H-環戊並[c]喹啉-4-基)苯基)丙酸酯。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，可作為藥劑使用。
  14. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，可用於治療及/或預防經EP1受體媒介之疾病或病症。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中該疾病或病症包含發炎相關的疼痛，包括低背部和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括類風濕關節炎，退化性關節炎、痛風、強直性脊柱炎、滑囊炎、燒傷，包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛；蠕動相關病症，包括胃腸病症，尿失禁與其他泌尿系疾病；痛經；早產；糖尿病視網膜病變；腫瘤血管生成；癌症；轉移性腫瘤生長；神經退化性疾病，包括老年性癡呆症、阿茲海默症、皮克病、亨丁頓舞蹈症、帕金森氏症、庫賈氏病、或肌萎縮脊椎側索硬化症；神經保護作用/中風；青光眼；骨質疏鬆症；骨折；佩吉特氏病；體溫過高，包括不同類型的發熱如風濕熱；與流行性感冒或其他病毒感染相關聯之症狀；與化療或大腸急躁症相關之胃腸病症；消化道出血；血液凝固障礙，包括貧血、低凝血酶原血症、血友病或其他出血問題；腎臟疾病，包括腎炎，特別是系膜增生性腎小球腎炎以及腎病綜合症；血栓與閉塞性血管病。
  16. 如申請專利範圍第14項化合物，其中該疾病或病症包含疼痛、發炎相關的疼痛，包括低背部和頸部疼痛、骨骼疼痛、產後痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節炎，包括類風濕性關節炎，退化性關節炎、痛風、強直性脊柱炎、滑囊炎、燒傷包括輻射和腐蝕性的化學損傷和曬傷；術後疼痛；神經性疼痛；內臟痛；緊張性頭痛；叢集性頭痛；偏頭痛。
  17. 一種醫藥組合物，包含如申請專利範圍第1至12項中任一項之至少一種化合物，與至少一種其醫藥學上可接受之載劑、添加劑、佐劑或媒劑。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015066612A2 (en) * 2013-11-03 2015-05-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Cross-coupling of unactivated secondary boronic acids
US9657015B2 (en) 2014-07-31 2017-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
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JP6916175B2 (ja) 2015-10-26 2021-08-11 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 有害生物防除剤としての縮合二環式ヘテロ環誘導体
SG11201903871TA (en) 2016-11-03 2019-05-30 Bristol Myers Squibb Co Substituted bicycle heterocyclic derivatives useful as romk channel inhibitors
KR102515694B1 (ko) 2017-01-10 2023-03-29 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
TW201837026A (zh) 2017-01-10 2018-10-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為除害劑之雜環衍生物（二）
MX2019008696A (es) * 2017-01-23 2019-09-13 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos.
WO2020257753A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Yale University Phosphatidylserine decarboxylase inhibitors
WO2021209689A1 (en) * 2020-04-17 2021-10-21 Helsingin Yliopisto Compounds and compositions for treating sweet potato against sweet potato pathogenic viruses
BR112022026904A2 (pt) 2020-07-02 2023-01-24 Bayer Ag Derivados de heterocicleno como agentes de controle de pragas
CN114163316B (zh) * 2021-11-19 2024-06-21 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种制备4-溴-2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛的方法
WO2023105008A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Universität Zürich Small-molecule inhibitors of the frs2-fgfr interaction

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004072046A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Carex S.A. Quinoline derivatives and their use for modulation of lxr activity
SE0301320D0 (sv) * 2003-05-06 2003-05-06 Astrazeneca Ab Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors
WO2005016255A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydroquinolines, phenylacetic acids and benzoic acids as hepatocyte nuclear factor 4 (hnf-4 ) modulator compounds

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