MXPA05003446A - Compuestos espiro, composiciones medicinales que contienen los mismos, e intermediarios de los compuestos. - Google Patents

Compuestos espiro, composiciones medicinales que contienen los mismos, e intermediarios de los compuestos.

Info

Publication number
MXPA05003446A
MXPA05003446A MXPA05003446A MXPA05003446A MXPA05003446A MX PA05003446 A MXPA05003446 A MX PA05003446A MX PA05003446 A MXPA05003446 A MX PA05003446A MX PA05003446 A MXPA05003446 A MX PA05003446A MX PA05003446 A MXPA05003446 A MX PA05003446A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
group
ring
formula
atom
Prior art date
Application number
MXPA05003446A
Other languages
English (en)
Inventor
Chie Kohayakawa
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of MXPA05003446A publication Critical patent/MXPA05003446A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/24—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/95—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms
    • C07C2603/96—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/97—Spiro compounds containing "not free" spiro atoms containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto espiro representado por la formula Y siguiente ver formula (I), en donde R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno es un atomo de hidrogeno, un atomo de cloro y similares, n es 1, 2 o 3, un enlace que contiene una linea interrumpida es un enlace sencillo o un doble enlace, A es -X-(CH2)q-N(R3)(R4); un grupo representado por la formula (a) siguiente ver formula (a), y similares, en donde X es un atomo de oxigeno o un atomo de azufre q es 2 o 3, R3 R4 son iguales o diferentes, y cada uno es un grupo alquilo de C1-6, y similares, o R3 y R4 forman opcionalmente junto con el atomo de nitrogeno adyacente, un anillo de piperidina, y similares, sustituido por uno o dos C1-6, y similares, R5 es un grupo alquilo de C1-6, y similares, R6 es un atomo de hidrogeno, y similares, y r y t son cada uno independientemente uno o dos, o una sal acida de adicion farmaceuticamente aceptable del mismo el compuesto es util como un modulador selectivo del receptor de estrogeno que tiene un efecto que mejora el sindrome climaterico, y puede esperarse que sea un farmaco util para la profilaxis y/o el tratamiento de osteoporosis, sindrome climaterico y cancer de mama.

Description

COMPUESTOS ESPIRO, COMPOSICIONES MEDICINALES QUE CONTIENEN LOS MISMOS, E INTERMEDIARIOS DE LOS COMPUESTOS CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a compuestos espiro novedosos que actúan como un modulador selectivo del receptor de estrógeno. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de espiro[¡ndeno-1 ,V-indano], y compuestos relacionados con los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, e intermediarios para los compuestos.
TECNICA ANTECEDENTE La función ovárica femenina disminuye rápidamente en varios años antes y después de la menopausia, y el nivel post-menopáusico de estrógeno en sangre llega a ser no más de un décimo del nivel antes de la menopausia. Por lo tanto, las mujeres post-menopáusicas tienden a expresar, además de lo que se denomina un síndrome climatérico, condiciones debidas al déficit de estrógeno, tales como lipidosis, enfermedad arteriosclerótica, osteoporosis, dismnesia, deterioro cognoscitivo, y similares. Para mejorar dichas varias condiciones de mujeres post-menopáusicas, se ha aplicado terapia de reemplazo hormonal usando estrógeno y progestina en combinación (referida en lo sucesivo como HRT) o terapia de reemplazo de estrógeno (refenda en lo sucesivo como ERT). El bochorno, el cual es la queja principal del síndrome climatérico, es mejorado notablemente por la HRT y la ERT. Se ha establecido que la severidad y la frecuencia de la osteoporosis, pueden ser reducidas por estas terapias de reemplazo. Además, se ha reportado que estas terapias de reemplazo muestran efectos deseables sobre el metabolismo de lípidos, el sistema cardiovascular y el sistema psiconeurótico. La HRT y la ERT se asocian con problemas porque la incidencia de cáncer de mama y endometrioma aumenta, efectos secundarios tales como mamalgia, sangrado genital, y similares se expresan a alta frecuencia, y similares. Por lo tanto, para reducir dichos efectos secundarios, está procediendo el desarrollo de un agente farmacéutico que tiene sólo las actividades objetivo deseables de varias acciones estrogénicas expresadas por la HRT y la ERT. En la actualidad, el clorhidrato de raloxifeno (clorhidrato de [6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-benzo[b]tien-3-il][4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-metanona) se ha usado clínicamente como un agente terapéutico para osteoporosis, y el citrato de tamoxifeno (citrato de (Z)-2-[4-(1 ,2-difenil-1 -butenil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina) se ha usado clínicamente como un agente como la profilaxis o el tratamiento de cáncer de mama. Estos agentes farmacéuticos se denominan moduladores selectivos del receptor de estrógeno (referidos en lo sucesivo como SERM), debido a que muestran una actividad estrogénica y una actividad antiestrogénica a varias relaciones y niveles para órganos objetivos respectivos. Aunque el clorhidrato de raloxifeno actúa como un agonista de estrógeno para el metabolismo óseo y de lípidos, actúa como un antagonista de estrógeno para órganos genitales tales como el útero, la mama, y similares. Por otra parte, el citrato de tamoxifeno actúa también como un agonista de estrógeno para el metabolismo óseo y de lípidos, al igual que el clorhidrato de raloxifeno, y actúa como un antagonista de estrógeno para la mama. Sin embargo, actúa como un agonista parcial para el útero, a diferencia del clorhidrato de raloxifeno. Dicha diferencia en las características de actividad depende de la estructura química de cada agente farmacéutico, la cual se considera se basa en la diferencia en la estructura estérica del complejo de compuesto-receptor. Esto significa que puede crearse un SERM novedoso que tenga características de actividad diferentes. Un SERM ideal actúa como un agonista de estrógeno para los tejidos que esperan una actividad estrogénica, y actúa simultáneamente como un antagonista de estrógeno para los tejidos para los cuales no se prefiere una actividad estrogénica. El uso de dicho SERM hace posible aliviar el síntoma de deficiencia de estrógeno, mientras que previene el desarrollo de cáncer de mama y endometrioma, o se usa para tratarlos. Sin embargo, los SERMs usados clínicamente en la actualidad no son agentes farmacéuticos que satisfacen totalmente las funciones de dicho SERM ideal. Para ser precisos, se sabe que el clorhidrato de raloxifeno y el citrato de tamoxifeno reducen la incidencia de cáncer de mama, y muestran un efecto profiláctico o terapéutico sobre osteoporosis post-menopáusica, así como una acción que mejora el metabolismo de lípidos, pero no muestran acción que mejore el bochorno, el cual es la queja principal del síndrome climatérico, y más bien, agravan el bochorno [Doren M, J. Endocrinol. Invest., 22, 625 (1999)]. El documento WO98/02151 describe que un compuesto representado por la fórmula siguiente, es un antagonista del receptor de quimiocina, y útil como un fármaco terapéutico para las enfermedades asociadas con reclutamiento y/o activación aberrantes de leucocitos. Sin embargo, esta referencia no contiene una descripción que se relacione con su utilidad como SERM: en donde R5o y 51 son cada uno independientemente -OH, un halógeno, y similares, R52 y R53 son cada uno independientemente H, un grupo alifático, un grupo alifático sustituido, un halógeno, -NH2, -NH (grupo alifático), -NH (grupo alifático sustituido), -N (grupo alifático)2 o -N (grupo alifático sustituido^. El documento WO02/46134 describe que un derivado de 1 ,1 ',3,3'-tetrahidro-2,2'-espirobi(2H-indeno) presentado por la fórmula siguiente, es un ligando del receptor de estrógeno: en donde R-?a y R-?ß son ¡guales o diferentes, y cada uno es un grupo seleccionado de hidroxilo, RA u ORA, y similares, RA se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo y arilaiquilo, siempre que R-i<x y Ri no sean H, R^ no sea OH cuando R-?ß es H, y R-?ß no sea OH cuando Ría es hidrógeno, X es un grupo metileno (-CH2-), un grupo etileno (-CH2CH2-), o un grupo metileno sustituido (-CRBH-), en donde RB es un grupo alquilo de C1-4, R4 es un átomo de hidrógeno, y similares, R5- 6, 5' y 6' son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, y similares. El ligando del receptor de estrógeno mencionado anteriormente es un compuesto en donde se forma un enlace espiro en las posiciones 2 de indano e indano, o en las posiciones 2 de indano y 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno, el cual tiene una estructura química diferente de la del compuesto de la fórmula (I) que se menciona más adelante. T. A. Blizzard et al. describen en Books of Abstracts 224th ACS National Meeting Boston, MA, agosto 18-22, 2002, DIVISION OF MEDICINAL CHEMISTRY, MEDI357 (US), que el compuesto siguiente es SERM: El compuesto mencionado anteriormente tiene una estructura química diferente de la del compuesto de la fórmula (I) que se menciona más adelante, debido a que tiene un enlace espiro en la posición 2 del indano, y tiene además un grupo 2-piperidinoetoxi en el anillo de benceno del indano. Además, el documento WO02/091993 que abarca el compuesto mencionado anteriormente, se publicó en noviembre 21 de 2002: en donde cada X es independientemente un grupo seleccionado de CH2) C=0, C=CH2, C=NORa, CHCH3, CHF, CHOH, C(CH3)OH, CF2 y S; R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de Ra, ORa, y similares; R1 , R12, R13 y R14 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de H, R , ORb, y similares; R5 es un grupo seleccionado de H, F y alquilo de Ci-6¡ Ra es un grupo seleccionado de H, alquilo de C-i-6 y acilo de C-^; Rb es un grupo seleccionado de H, alquilo de C1-6 y acilo de C-i-6, en donde el grupo alquilo y el grupo acilo son sustituidos opcionalmente por un grupo Rc; Rc es un grupo seleccionado de ORd y NRdRe, Rd y Re son cada uno independientemente un grupo seleccionado de un grupo que consiste de H y alquilo de d-7; o Rd y Re pueden formar juntos un anillo de 4 a 8 miembros con un átomo de nitrógeno unido al mismo, en donde el anillo puede ser interrumpido por un O, NH, NCH3 o S, así como puede ser sustituido por uno, dos, tres o cuatro grupos alquilo de C -2, o uno o dos grupos Rf; y Rf es un grupo seleccionado de CH2OH y CH2CH2OH.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Los presentes inventores llevaron a cabo estudios intensivos en un intento por proveer un SERM más altamente útil que previene la incidencia de cáncer de mama y endometrioma, o que los trata, así como permite la profilaxis o el tratamiento de osteoporosis y lipidosis post-menopáusica, actuando como un antagonista de estrógeno para órganos genitales tales como el útero, la mama, y similares, y actuando como un agonista de estrógeno para el metabolismo óseo y de lípidos, sistema cardiovascular y cerebro, y el cual se espera además mejore el síndrome climatérico que los SERMs convencionales no han podido lograr. Como resultado, han encontrado que el compuesto espiro representado por la fórmula (I) que se menciona más adelante satisface los objetivos, el cual dio como resultado la culminación de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención provee lo siguiente: [1] Un compuesto espiro representado por la fórmula (I) siguiente: en donde R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo alquilo de C1-6, n es 1 , 2 ó 3, un enlace que contiene una línea interrumpida es un enlace sencillo o un doble enlace, A es -(CH2)P-N(R3)(R4); -X-(CH2)q-N(R3)(R4); un grupo representado por la fórmula (a) siguiente: un grupo representado por la fórmula (b) siguiente: o un grupo representado por la fórmula (c) siguiente: CH2 en donde p es 1 , 2 ó 3, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, q es 2 ó 3, R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno es un grupo alquilo de C-1-6 o un grupo fenilalquilo de C-|.4, o R3 y R4 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de homopiperidina, un anillo de piperazina o un anillo de morfolina, cada uno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados de un alquilo de C1-6, fenilo y bencilo, R5 es un grupo alquilo de Ci-6, un grupo cicloalquilo de C3-8 o un grupo cicloalquilo de C3-8-alquilo de Ci_4, R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C- , y r, s y t son cada uno independientemente uno o dos, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. [2] El compuesto del inciso [1 ] mencionado anteriormente, en donde A es -X-(CH2)Q-N(R3)R4) (en donde X, R3, R4 y q son como se definieron en el inciso [1 ] mencionado anteriormente), o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. [3] Un compuesto espiro representado por la fórmula (1-1 a) siguiente: en donde R11 y R21 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, R31 y R41 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de homopiperidina, cada uno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos metilo, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. [4] Un compuesto espiro representado por la fórmula (l-2a) siguiente: en donde R 1 y R21 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, R31 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de homopiperídina, cada uno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos metilo, o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. [5] (1 R\3S*)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)fenil]- ,1'-espirobiindano- 5,5'-diol, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. [6] 3-[4-(2-piperidinoetoxi)fen¡l]espiro[indeno-1 ,1'-indano]-5,5'-diol, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. [7] Un compuesto seleccionado de (+)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)fenil]espiro[indeno-1 ,1 '-¡ndano]-5,5'-diol, y (-)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)fenil]espiro[indeno-1 ,1 '-indano]-5,5'-diol, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos. [8] Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de cualquiera de los incisos [1]-[7] mencionados anteriormente, o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable de la misma. [9] La composición farmacéutica del inciso [8] mencionado anteriormente, que se usa para la profilaxis y/o el tratamiento de osteoporosis, síndrome climatérico o cáncer de mama. [10] El uso de un compuesto de cualquiera de los incisos [1]-[7] mencionados anteriormente, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, en la profilaxis o el tratamiento de osteoporosis, síndrome climatérico o cáncer de mama. [11] Un método para la profilaxis o el tratamiento de osteoporosis, síndrome climatérico o cáncer de mama, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de los incisos [1]-[7] mencionados anteriormente, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente con osteoporosis, síndrome climatérico o cáncer de mama. [12] Un empaque comercial que comprende la composición farmacéutica de los incisos [8] o [9] mencionados anteriormente, y una materia escrita asociada con el mismo, la materia escrita señalando que la composición farmacéutica puede o debe usarse para la profilaxis o el tratamiento de osteoporosis, síndrome climatérico o cáncer de mama. [13] Un compuesto espiro representado por la fórmula (II) siguiente: en donde R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo alquilo de Ci-6, n es 1 , 2 ó 3, A' es -OH; -CH2CH=CH2; -OSO2CF3; -(CH2)P-N(R3)(R4), -X-(CH2)q-N(R3)(R4); un grupo representado por la fórmula (a) siguiente: un grupo representado por la fórmula (b) siguiente: po representado por la fórmula (c) siguiente: '(CH2)r (c) en donde p es 1 , 2 ó 3, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, q es 2 ó 3, R3 y R4 son ¡guales o diferentes, y cada uno es un grupo alquilo de Ci_6 o un grupo fenilalquilo de C1-4, o R3 y R4 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de homopiperidina, un anillo de piperazina o un anillo de morfolina, cada uno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de C-i-6, fenilo y bencilo, R5 es un grupo alquilo de C1-6, un grupo cicloalquilo de C3-8 o un grupo cicloalquilo de C3-8-alquilo de C- , R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-|.4, y r, s y t son cada uno independientemente uno o dos. [14] Un compuesto espiro representado por la fórmula (III) siguiente: en donde n es 1 , 2 ó 3. La presente invención busca proveer un compuesto espiro útil como un SERM. En particular, la presente invención busca proveer un compuesto altamente útil para la profilaxis y/o el tratamiento de osteoporosis, síndrome climatérico o cáncer de mama. Además, la presente invención busca proveer una composición farmacéutica que comprenda el compuesto. Además, la presente invención busca proveer un intermediario para producir el compuesto. Estos objetivos y otros objetivos y ventajas serán claros para los expertos en la técnica a partir de la descripción siguiente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De conformidad con la presente invención, se provee un compuesto espiro representado por la fórmula (I) siguiente, y una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo (referida también a veces en lo sucesivo como "el compuesto de la presente invención"). en donde R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo alquilo de C!.6, n es 1 , 2 ó 3, un enlace que contiene una línea interrumpida es un enlace sencillo o un doble enlace, A es -(CH2)P-N(R3)(R4); -X-(CH2)q-N(R3)(R4); un grupo representado por la fórmula (a) siguiente: un grupo representado por la fórmula (b) siguiente: o un grupo representado por la fórmula (c) siguiente: en donde p es 1 , 2 ó 3, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, q es 2 ó 3, R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno es un grupo alquilo de Ci-6 o un grupo fenilalquilo de C -4, o R3 y R4 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de homopiperidina, un anillo de piperazina o un anillo de morfolina, cada uno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados de un alquilo de C1.6, fenilo y bencilo, R5 es un grupo alquilo de Ci-6, un grupo cicloalquilo de C3.8 o un grupo cicloalquilo de C3-3-alquilo de Ci-4, R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4, y r, s y t son cada uno independientemente uno o dos. Como una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula (I) pueden mencionarse, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, y similares, sales de ácidos orgánicos tales como oxalato, malonato, maleato, fumarato, lactato, malato, citrato, tartrato, benzoato, trifluoroacetato, acetato, metansulfonato, p-toluensulfonato, trifluorometansulfonato, y similares, sales de aminoácidos tales como glutamato y aspartato, y similares. Puesto que el compuesto de la fórmula (I) y una sal ácida de adición del mismo pueden estar presentes en la forma de un hidrato y/o solvato, estos hidratos y/o solvatos son abarcados también en el compuesto de la presente invención. El átomo de carbono espiro del compuesto de la fórmula (I), es un átomo de carbono asimétrico. Además, el compuesto de la fórmula (I) tiene a veces uno o más átomos de carbono asimétricos. Además, el compuesto de la fórmula (I) muestra a veces un isomerismo geométrico. Por lo tanto, el compuesto de la fórmula (I) puede existir como varios tipos de isómeros estéricos (por ejemplo, forma ópticamente activa, diastereoisómero, y similares). Estos isómeros estéricos, una mezcla y un racemato de los mismos, son abarcados en el compuesto de la presente invención. Puesto que el compuesto de la presente invención forma un enlace espiro en la posición 1 de indano o indeno, se produce un número de posiciones como se muestra en la fórmula siguiente. En la presente especificación, el compuesto de la presente invención se denomina de acuerdo a este número de posiciones: en donde n es 1 , 2 ó 3. Los términos en la presente especificación, se explican a continuación: El "grupo alquilo de Ci.6", puede ser una cadena lineal o ramificada, y ejemplos específicos del mismo incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo ter-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo hexilo, grupo 2-etilbutilo, y equivalentes de los mismos. El "grupo alquilo de C- " significa grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo o grupo ter-butilo. Ejemplos específicos del "grupo cicloalquilo de C3-8", incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo cicíopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo.
El "grupo cicloalquilo de C3-8-alquilo de C -4", significa un "grupo alquilo de Ci- " sustituido por un "grupo cicloalquilo de C3.8", y pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, y equivalentes de los mismos. El "grupo fenilalquilo de CW significa un "grupo alquilo de C1-4" sustituido por un grupo fenilo, y pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo fenilpropilo, y equivalentes de los mismos. Un nombre diferente de "homopiperidina" es hexametilenimina o hexahidro-1 H-azepina. El compuesto de la fórmula (I), en donde el enlace que contiene una línea interrumpida es un enlace sencillo, significa un compuesto representado por la fórmula (1-1 ) siguiente: en donde R1, R2, n y A son como se definieron anteriormente, y un enlace entre la posición 2 y la posición 3 es un enlace sencillo, y el compuesto de la fórmula (I) en donde el enlace que contiene una línea interrumpida es un doble enlace, significa un compuesto representado por la fórmula (I-2) siguiente: en donde R1, R2, n y A son como se definieron anteriormente, y un enlace entre la posición 2 y la posición 3 es un doble enlace. Se prefiere un compuesto de la fórmula (I), en donde el enlace que contiene una línea interrumpida es un doble enlace. De los compuestos de la presente invención, un compuesto que muestre una actividad superior como un SERM, es un compuesto espiro de la fórmula (I), en donde A es -X-(CH2)q-N(R3)(R4), o un grupo representado por la fórmula (a') siguiente: /—\ — N N-R5 ( a - ) en donde R1, R2, R3, R4, R5, X, n, q y un enlace que contiene una línea interrumpida son como se definieron anteriormente, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefiere más un compuesto espiro de la fórmula (I), en donde A es -X-(CH2)q-N(R3)(R4) y R1, R2, R3, R4, X, n, q y un enlace que contiene una línea interrumpida son como se definieron anteriormente, y una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se prefiere aún más un compuesto espiro de la fórmula (I), en donde A es -0-(CH2)qN(R3)(R4), n es 1 y R1, R2, R3, R4, q y un enlace que contiene una línea interrumpida son como se definieron anteriormente, y una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. De los compuestos de la presente invención, un compuesto aún más superior es un compuesto espiro de la fórmula (I), en donde R y R2 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, A es -O-(CH2)2-N(R30)(R40), n es 1, R30 y R40 son iguales o diferentes, y cada uno es un grupo alquilo de d-6, o R30 y R40 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de homopiperidina, cada uno sustituido opcionalmente por uno o dos alquilo de C1-3, un enlace que contiene una línea interrumpida es un enlace sencillo o un doble enlace, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto particularmente preferible es un compuesto espiro representado por las fórmulas (l-la) o (l-2a) siguientes, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo: (I-la) en donde R11 y R21 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, R31 y R41 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de homopipendina, cada uno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos metilo: en donde R11, R2 , R31 y R41 son como se definieron anteriormente. Ejemplos específicos del compuesto particularmente preferible, incluyen los compuestos espiro siguientes: (1 R*,3S*)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)fenil]-1 ,1'-espirobiindano-5,5'- diol (compuesto del ejemplo 36A), 3-[4-(2-piperidinoetoxi)fenil]espiro[indeno- 1 ,1'-indano]-5,5'-diol (compuesto del ejemplo 1 ), (+)-3-[4-(2- piperidinoetoxi)fenil]espiro[indeno-1 ,1 '-indano]-5,5'-diol (compuesto del ejemplo 37) y (-)-3-[4-(2-piperid¡noetoxi)fenil]espiro[¡ndeno-1 ,1'-indano]-5,5'- diol (compuesto del ejemplo 38), y sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un compuesto espiro representado por la fórmula (II) siguiente, es útil como un intermediario: en donde R y R2 son ¡guales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo alquilo de C1-6, n es 1 , 2 ó 3, A' es -OH; -OCH2CH=CH2; -OSO2CF3; -(CH2)P-N(R3)(R4); -X-(CH2)q-N(R3)(R4); un grupo representado por la fórmula (a) siguiente: un grupo representado por la fórmula (b) siguiente: o un grupo representado por la fórmula (c) siguiente: en donde p es 1 , 2 ó 3, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, q es 2 ó 3, R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno es un grupo alquilo de Ci-6 o un grupo fenilalquilo de C-M, o R3 y R4 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de homopiperidina, un anillo de piperazina o un anillo de morfolina, cada uno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados de un alquilo de C-i.6, fenilo y bencilo, R5 es un grupo alquilo de Ci-6, un grupo cicloalquilo de C3-8 o un grupo cicloalquilo de C3-8-alquilo de Ci-4, R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4, r, s y t son cada uno independientemente uno o dos: en donde n es 1 , 2 ó 3. El compuesto de la fórmula (I) puede producirse, por ejemplo, mediante el siguiente método de producción: Método de producción (A1 ) Un compuesto de la fórmula (I), en donde un enlace que contiene una línea interrumpida es un enlace sencillo, es decir, un compuesto de la fórmula (1-1 ) mencionado anteriormente, puede producirse por hidrogenación de un compuesto de la fórmula (I), en donde un enlace que contiene una línea interrumpida es un doble enlace, es decir, un compuesto de la fórmula (I-2) mencionado anteriormente. La reacción de hidrogenación se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I-2) con hidrógeno en un solvente adecuado en presencia de un catalizador a presión normal o bajo presurización. Como el catalizador pueden mencionarse, por ejemplo, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, platino, rodio o carbono, y similares. Como el solvente pueden mencionarse, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y butanol, acetato de etilo, dimetilformamida, N-metilpiperidona, ácido acético, y similares. La temperatura de reacción es en general de 0°C-60°C. Cuando un diastereómero se produce mediante este método de producción, se aisla y purifica mediante un método convencional tal como cromatografía, recristalización, reprecipitación, y similares.
Método de producción (A2) Un compuesto de la fórmula (I), en donde un enlace que contiene una línea interrumpida es un doble enlace, es decir, un compuesto de la fórmula (1-2) mencionado anteriormente, puede producirse por desmetilación de un compuesto representado por la fórmula (11-1 ) siguiente: en donde R1, R2, n y A son como se definieron anteriormente. Esta desmetilación se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (11-1 ) con difenilfosfina de litio en un solvente adecuado. En lugar de difenilfosfina de litio, puede usarse tribromuro de boro, etiltiolato de sodio, complejo de cloruro de hidrógeno/piridina, cloruro de aluminio/etanotiol, y similares. Como el solvente que se va a usar pueden mencionarse, por ejemplo, éteres tales como dimetoxietano, diglima, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y similares, hidrocarburos tales como tolueno, xileno, y similares, halógenos orgánicos tales como cloroformo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, y similares, dimetilformamida y N- metilpiperidona. Estos solventes se usan solos, o como un solvente mixto de dos o más tipos de los mismos. La temperatura de reacción es en general de 0°C-200°C, de preferencia de 20°C-100°C.
Método de producción (B1 ) del intermediario El compuesto de la fórmula (11-1 ) mencionado anteriormente, puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (III) mencionado anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula (IV-1) siguiente: en donde M es Li o MgBr, y R1, R2 y A son como se definieron anteriormente, en una reacción con solvente adecuada, y deshidratando entonces en presencia de un catalizador de ácido en un solvente adecuado. Como el solvente para esta reacción puede usarse, según sea adecuado, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano, tolueno, xileno o 1 ,2-dicloroetano. Estos solventes se usan solos, o como una mezcla de dos o más tipos de los mismos. Como el catalizador de ácido puede mencionarse, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico. La reacción de deshidratación procede en general a 0°C-150°C, de preferencia 80°C-120°C. El compuesto de la fórmula (IV-1 ) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IV-2) siguiente: en donde R1, R2 y A son como se definieron anteriormente, con alquil litio o metal magnesio. Como el alquil litio pueden mencionarse, por ejemplo, n-butil litio, sec-butil litio y ter-butil litio. La reacción de un compuesto de la fórmula (IV-2) con alquil litio, y la reacción de un compuesto de la fórmula (IV-1 ) con un compuesto de la fórmula (III), procede en general a -100°C a 120°C, de preferencia -80°C a 0°C. Como el solvente pueden usarse, según sea adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano, tolueno y éter dietílico. La reacción del compuesto de la fórmula (IV-2) con metal magnesio puede llevarse a cabo de acuerdo a métodos convencionales de reacción de Grignard. Modalidades específicas se muestran en los ejemplos D a F.
Método de producción (B2) del intermediario Un compuesto de la fórmula (III) mencionado anteriormente, puede producirse a partir de un compuesto de la fórmula (V) siguiente, el cual está disponible comercialmente o se conoce per se, mediante un método mostrado en la siguiente reacción: (III) en donde n es como se definió anteriormente.
Paso 1 El compuesto de la fórmula (VII) mencionado anteriormente, puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI), bajo las condiciones de reacción convencionales para la reacción de Grignard. El compuesto de la fórmula (VI) puede producirse de acuerdo a los métodos descritos en J. Med. Chem., 19, 1315 (1976) y J. Org. Chem., 40, 1427 (1975), usando 2-(2-bromo-5-metoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-d¡hidrooxazol, el cual está disponible comercialmente o se conoce per se, como un material de partida.
Paso 2 El compuesto de la fórmula (VIII) mencionado anteriormente, puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) con una solución acuosa de ácido sulfúrico en un solvente adecuado, de preferencia un solvente de éter tal como 1 ,4-dioxano y diglima.
Paso 3 El compuesto de la fórmula (IX) mencionado anteriormente, puede producirse sometiendo un compuesto de la fórmula (VIII) a una reacción de hidrogenación, de la misma forma como en el método de producción (A1 ) mencionado anteriormente.
Paso 4 El compuesto de la fórmula (X) mencionado anteriormente, puede producirse de acuerdo a un método usado en general para producir ß-cetoésteres a partir de ácidos carboxílicos, usando un compuesto de la fórmula (IX) como un material de partida.
Paso 5 El compuesto de la fórmula (XI) mencionado anteriormente, puede producirse por diazotización de la posición a del ß-cetoéster de acuerdo a métodos convencionales, usando un compuesto de la fórmula (X) como un material de partida. Modalidades específicas de los pasos 1 a 5 mencionados anteriormente, se muestran en el ejemplo de referencia 1 y el ejemplo de referencia 2 que se mencionan más adelante.
Paso 6 El compuesto de la fórmula (III) mencionado anteriormente, puede producirse de acuerdo al método descrito en J. Amer. Chem. Soc, 107, 96 (1985), por reacción de un compuesto de la fórmula (XI) con acetato de radio (II). Modalidades específicas se muestran en los ejemplos A a C. El compuesto de la fórmula (IV-2) es un compuesto disponible comercialmente, o puede producirse mediante un método conocido per se, el método descrito en los métodos de producción (C1 ) - (C4) que se mencionan más adelante, o de acuerdo a estos métodos. Un compuesto de la fórmula (III) mencionado anteriormente, en donde n es 1 , puede producirse también oxidando 5,5'-dimetoxiespirob¡-1 ,1 '-indano, de acuerdo al método descrito en Tetrahedron Lett, 28, 3131 (1987). Puede producirse 5,5'-dimetoxiespirobi-1 ,1 '-indano, mediante un método descrito en Bull. Chem. Soc. Jpn. 44, 496 (1971 ).
Método de producción (B3) del intermediario Un compuesto de la fórmula (11-1 ), en donde A es -0-(CH2)q-N(R3)(R4) o un grupo representado por la fórmula (c) mencionada anteriormente, puede producirse por condensación deshidratante de un compuesto representado por la fórmula (II-2) siguiente: en donde R1, R2 y n son como se definieron anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula (XII) siguiente: HO-(CH2)q-N(R3)(R4) (XII) en donde R3, R4 y q son como se definieron anteriormente, o un compuesto representado por la fórmula (XIII) siguiente: en donde R5, R6, r, s y t son como se definieron anteriormente. La condensación deshidratante puede llevarse a cabo mediante la reacción de Mitsunobu, a saber, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (11-2), un compuesto de la fórmula (XII) o un compuesto de la fórmula (XIII), trifenilfosfina y azodicarboxilatos. Esta reacción puede llevarse a cabo de acuerdo a los métodos convencionales de reacción de Mitsunobu, o un método de acuerdo a la misma. Modalidades específicas se muestran en el ejemplo L y en el ejemplo M. El compuesto de la fórmula (11-2) mencionado anteriormente, puede producirse removiendo un grupo alilo de un compuesto de la fórmula (11-3) siguiente de acuerdo a métodos convencionales. Modalidades específicas se muestran en los ejemplos H y K. en donde n es como se definió anteriormente. El compuesto de la fórmula (II-3) mencionado anteriormente, puede producirse de acuerdo al método descrito en el método de producción (B1 ) del intermediario, usando un compuesto de la fórmula (III) y p- aliloxibromobenceno como materiales de partida. Una modalidad específica se muestra en el ejemplo G. Los compuestos de las fórmulas (XII) y (XIII) están disponibles comercialmente, o pueden sintetizarse mediante un método conocido per se.
Método de producción (B4) del intermediario Un compuesto de la fórmula (11-1 ), en donde A es un grupo representado por la fórmula (a) mencionado anteriormente, puede producirse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II-4) siguiente: en donde R1, R2 y n son como se definieron anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula (XIV) siguiente: en donde R5, R6, r y t son como se definieron anteriormente. La reacción entre un compuesto de la fórmula (11-4) y un compuesto de la fórmula (XIV), se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fósforo y una base bajo condiciones secas. Como el solvente que se va a usar pueden mencionarse, por ejemplo, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, dimetilformamida, y similares. Como el catalizador de paladio, se usa acetato de paladio o cloruro de paladio, y como el ligando de fósforo, se usa 2-(di-ter-butilfosfino)b¡fen¡lo, difenilfosfinoferroceno, 2-(difenilfosf¡no)-1 ,1 '-binaftilo, y similares. Como la base, puede usarse fosfato de potasio, ter-butóxido de sodio y carbonato de cesio. La temperatura de reacción es en general de 60°C-150°C. El compuesto de la fórmula (II-4) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II-2) mencionado anteriormente, con 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina, cloruro de trifluorometansulfonilo o anhídrido trifluorometansulfónico, en presencia de una base en un solvente adecuado. Como la base que se va a usar puede mencionarse, por ejemplo, hidruro de sodio, trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de sodio, piridina y 2,6-lutidina. Como el solvente pueden mencionarse, por ejemplo, tolueno, xileno, dimetoxietano, 1 ,2-dicloroetano, acetona, metil etil cetona, 1 ,4-dioxano, diglima, acetato de etilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y piridina. La temperatura de reacción es en general de -100°C a 150°C, de preferencia de -20°C a 70°C. Una modalidad específica se muestra en el ejemplo N. El compuesto de la fórmula (XIV) está disponible comercialmente, o puede sintetizarse mediante un método conocido per se.
Método de producción (C1 ) del compuesto de la fórmula (IV-2) Un compuesto de la fórmula (IV-2), en donde A es -X-(CH2)q-N(R3)(R4), a saber, el compuesto de la fórmula (IV-2a) siguiente, puede producirse mediante un método mostrado a continuación: donde R1, R2, R3, R4, X y q son como se definieron anteriormente. El compuesto de la fórmula (XV) mencionado anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XVI) mencionado anteriormente, en presencia de una base en un solvente adecuado. Como la base se usan, por ejemplo, hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y similares, y como el solvente pueden usarse, según sea adecuado, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tolueno, xileno, 2-propanol, y similares. La temperatura de reacción es en general de 0-150°C, de preferencia de 60-120°C. Los compuestos de la fórmula (XV) y la fórmula (XVI) están disponibles comercialmente, o pueden sintetizarse mediante un método conocido per se.
Método de producción (C2) del compuesto de la fórmula (IV-2) Un compuesto de la fórmula (IV-2), en donde A es -(CH2) - N(R3)(R4), a saber, un compuesto de la fórmula (IV-2b) siguiente, puede producirse mediante un método mostrado a continuación: (XVII) (XVIII) (XIX) (IV-2b) en donde R1, R2, R3, R4 y p son como se definieron anteriormente. El compuesto de la fórmula (XIX) mencionado anteriormente, puede producirse condensando ácido carboxílico representado por la fórmula (XVII) con una amina secundaria representada por la fórmula (XVIII), en presencia de un agente de condensación deshidratante en un solvente adecuado o, después de conversión de un compuesto de la fórmula (XVII) al cloruro de ácido correspondiente mediante un método convencional, reacción de condensación de este compuesto con un compuesto de la fórmula (XVIII), en presencia de una base en un solvente adecuado. Como el agente de condensación deshidratante se usa, por ejemplo, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, ?,?'-carbonildiimidazol, ?,?'-carbonilsuccinimida, 1-etoxicarbonil-2-etoxi-1 ,2-dihidroquinolina, difenilfosforil azida, anhídrido propanofosfónico o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilam¡no)fosfonio. Como la base se usan, por ejemplo, piridina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, y similares. Como el solvente puede usarse, según sea adecuado, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, agua, tolueno, y similares. La temperatura de reacción es en general de -50°C a 50°C, de preferencia de -10°C a 40°C. El compuesto de la fórmula (IV-2b) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIX) con complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano. La temperatura de reacción es en general de -50° a 150°C, de preferencia de 0°C a 80°C. El compuesto de la fórmula (XVII) y el compuesto de la fórmula (XVIII) están disponibles comercialmente, o pueden sintetizarse mediante un método conocido per se.
Método de producción (C3) del compuesto de la fórmula (IV-2) El compuesto de la fórmula (IV-2c) siguiente, puede producirse sometiendo un compuesto de la fórmula (XX) y un compuesto de la fórmula (XXI), los cuales se obtienen mediante métodos de producción conocidos per se, o de acuerdo a dichos métodos, a la siguiente vía de acuerdo a un método descrito en el método de producción (C2). Modalidades específicas se muestran en los ejemplos de referencia 3 a 5. ;xxi) en donde R5' es un grupo alquilo de C2-6 o un grupo cicloalquilo de C3-8, Y es un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno, y R6, r y t son como se definieron anteriormente.
Método de producción (C4) del compuesto de la fórmula (IV-2) El compuesto de la fórmula (IV-2d) siguiente, puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXV) siguiente con un complejo de borano-tetrahidrofurano en tetrahidrofurano. El compuesto de la fórmula (XXV) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIII) y un compuesto de la fórmula (XXIV), los cuales se obtienen mediante métodos de producción conocidos per se, o de acuerdo a dichos métodos, o de acuerdo a métodos convencionales. Modalidades específicas se muestran en los ejemplos de referencia 6 y 7. en donde R5, R6 y t son como se definieron anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) producidos mediante los métodos de producción respectivos mencionados anteriormente, pueden aislarse o purificarse mediante un método convencional tal como cromatografía, recristalización, reprecipitación, y similares. El compuesto de la fórmula (I), el cual se obtiene en la forma de una base libre o una sal ácida de adición, dependiendo del tipo del grupo funcional presente en las fórmulas estructurales, determinación del compuesto de partida y condiciones de tratamiento de la reacción, puede convertirse a un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a métodos convencionales. El compuesto de la fórmula (I) puede llevarse hasta una sal ácida de adición por tratamiento con varios ácidos de acuerdo a métodos convencionales. Además, varios isómeros esféricos del compuesto de la fórmula (I) pueden separarse y purificarse de acuerdo a métodos convencionales tales como cromatografía, y similares. Puesto que los compuestos de la fórmula (1-1 ), la fórmula (I-2), la fórmula (11-1 ), la fórmula (II-2), la fórmula (II-3) y la fórmula (III), obtenidos mediante los métodos de producción respectivos mencionados anteriormente se obtienen en general como racematos, pueden separarse y purificarse para dar formas ópticamente activas de los mismos, de acuerdo a métodos convencionales tales como método de resolución óptica por cromatografía usando una columna ópticamente activa, método de resolución óptica usando un agente ácido sintético o agente básico sintético para resolución quiral, método de cristalización preferencial, método diastereomérico, y similares. A continuación se explican los resultados de prueba farmacológicos y la actividad farmacológica de los compuestos representativos de la presente invención. La presente invención no se limita a estos ejemplos experimentales.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 1A Efectos sobre el síndrome climatérico (síntoma tipo bochorno) Se investigó el efecto del compuesto de la presente invención sobre el síndrome climatérico usando ratas ovariectomizadas. Las ratas ovariectomizadas se prepararon removiendo el ovario de ambos lados de ratas hembras Jcl: SD de ocho semanas (fabricadas por CLEA Japan, Inc.), bajo anestesia con éter. Las ratas se criaron bajo las condiciones de iluminación por 12 horas (6:00-18:00) cada día, temperatura ambiente 24+0.5°C, y se dejó que tuvieran libre acceso a alimento sólido (CE-2, fabricado por CLEA Japan, Inc.) y agua. Las ratas después de 2 semanas de ovariectomía, se sometieron al siguiente experimento. Las ratas usadas para el grupo de cirugía con placebo se trataron de la misma forma, salvo ovariectomía. Las ratas después de 2 semanas de ovariectomía y cirugía con placebo, se sometieron a la medición de temperatura de la piel de la cola usando como referencia el método de Hosono et al. (Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 280: R1341-R1347, 2001 ), sin anestesia. Para ser específicos, se fijó un sensor de temperatura (SXK-67, fabricado por TAKARA THERMISTOR) a 5 cm de la base de la cola de las ratas con un yeso adhesivo (fabricado por NICHIBAN), y se cubrió con una placa de aluminio. El otro extremo del sensor de temperatura se conectó a un fluclet (fabricado por DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.) mediante un amplificador (E332, fabricado por TAKARA THERMISTOR), y la medición y el análisis se llevaron a cabo durante 2 horas. Los resultados se muestran en el cuadro 1 , en donde se confirmó una incidencia de un síntoma tipo bochorno en la cola de las ratas ovariectomizadas.
CUADRO 1 Grupo de cirugía con . . . . 3 Grupo de ovariectomia placebo Temperatura promedio de la piel de la cola 29.1+0.4 31.6+0.4** (°Q **<0.01 : comparación con el grupo de cirugía con placebo (prueba t de Student).
Se disolvió un compuesto de prueba en un solvente (solución de ciclodextrina acuosa a 10%), y se administró oralmente a ratas ovariectomizadas una vez al día por dos semanas consecutivas. La temperatura de la piel de la cola se midió de la misma forma como en el método mencionado anteriormente en el día de la administración final. Los resultados se muestran en el cuadro 2 y en el cuadro 3.
CUADRO 2 „ . . . r-. . . „ . Temperatura promedio Compuesto de prueba Dos.s (mg/kg) de ^ de {OQ) Solvente - 31.2±0.5 3.0 28.4±0.6* ß-estradiol 10.0 27.7±0.2** 0.1 29.4±0.3 Compuesto del ejemplo 1.0 28.9±0.4* 1 10.0 28.0±0.5** 0.1 29.9±0.4 Compuesto del ejemplo 1.0 29.4±0.4 36a 10.0 29.0±0.4* *<0.05, **<0.01 : comparación con el grupo control de solvente (prueba de comparación múltiple de Dunnett).
CUADRO 3 Compuesto de prueba (dosis; Temperatura promedio de la piel de mg/kg) la cola (°C) Solvente 31.0±0.6 ß-estradiol (3.0 mg) 28.1±0.6** ß-estradiol (3.0 mg) + compuesto 28.3±0.3a del ejemplo 1 (10.0 mg) ß-estradiol (3.0 mg) + compuesto 28.8+0.73 del ejemplo 36A (10.0 mg) **<0.01 : comparación con el grupo control de solvente (prueba t de Student). a: sin diferencia significativa por comparación con ß-estradiol (3.0 mg).
Los compuestos del ejemplo 1 y el ejemplo 36A mostrados en el cuadro 2, mejoraron el síntoma tipo bochorno como lo hizo el ß-estradiol, que es un agonista del receptor de estrógeno. El efecto del uso combinado de ß-estradiol y el compuesto de la presente invención mostrado en el cuadro 3, no fue significativamente diferente del de un solo uso de ß-estradiol. En otras palabras, los compuestos del ejemplo 1 y el ejemplo 36A no inhibieron la acción del ß-estradiol sobre los tejidos que intervienen en el sistema tipo bochorno.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 B Nivel de hormona luteinizante (LH) en suero Se disolvió un compuesto de prueba en solución de ciclodextrina acuosa a 10%, y se administró oralmente a ratas ovariectomizadas una vez al día por dos semanas consecutivas. La sangre se extrajo bajo anestesia con éter. Se dejó que la muestra de sangre coagulara a temperatura ambiente durante una hora, y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 minutos, para dar suero. La cantidad de LH en suero se midió usando un equipo de radioinmunoensayo de LH de rata (fabricado por Immunotec Research Ltd., Francia). Los resultados se muestran en el cuadro 4.
CUADRO 4 Compuesto de LH en suero Rata usada Dosis (mg/kg) prueba (ng/mL) Rata bajo cirugía Solvente - 0.10±0.03 con placebo Solvente - 14.3 0.80** Rata ß-estradiol 3.0 7.6+0.97** ovariectomizada Compuesto del 1.0 10.1 ±0.60* ejemplo 1 <0.01 : comparación con el grupo control de solvente»rata- de cirugía con placebo (prueba t de Student). *<0.05, **<0.01 : comparación con el grupo control de solvente»rata ovariectomizada (prueba de comparación múltiple de Dunnett).
El compuesto del ejemplo 1 mostrado en el cuadro 4 suprimió significativamente el incremento en la cantidad de LH debido a ovariectomía, como lo hizo el ß-estradiol. Es decir, el compuesto del ejemplo 1 muestra una acción preferible sobre el síntoma tipo bochorno, el cual es un síndrome climatérico, como lo hace el estrógeno.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 Efecto sobre la densidad ósea disminuida del fémur de rata ovariectomizada Se removió el ovario de ambos lados de ratas hembras Jcl: SD 13 semanas (fabricadas por CLEA Japan, Inc.) bajo anestesia con éter, o se sometió a las ratas a una cirugía con placebo, y un compuesto de prueba disuelto en solución de ciclodextrina acuosa a 10% se administró oralmente a partir del día siguiente una vez al día por 4 semanas consecutivas (10 ratas/grupo). Se sacrificó a las ratas por hemorragia al día siguiente de la administración final, y se removió el fémur izquierdo. Se midió la densidad ósea de la metáfisis femoral usando pQCT (tomografía computada cuantitativa periférica, XCT-960A, fabricada por Norland'Stratec). Los resultados se muestran en el cuadro 5 (1 ) y en el cuadro 5 (2): CUADRO 5(1) Compuesto de Densidad ósea Rata usada Dosis (mg/kg) prueba (mg/cm3) Rata bajo cirugía Solvente - 799.9141.2 con placebo Solvente - 648.6+40.5** Rata ß-estradiol 1.0 767.3+63.9** ovariectomizada Compuesto del 1.0 738.0+47.9** ejemplo 1 0.01 : comparación con el grupo control de solvente»rata de cirugía con placebo (prueba t de Student). **<0.01 : comparación con el grupo control de solvente*rata ovariectomizada (prueba de comparación múltiple de Dunnett).
CUADRO 5(2) Compuesto de Densidad ósea Rata usada Dosis (mg/kg) prueba (mg/cm3) Rata bajo cirugía Solvente - 723+21 con placebo Solvente - 518±10** Rata 0.01 551+10** ovariectomizada Ejemplo 37 0.1 620+15** 1.0 658+17** <0.01 : comparación con el grupo control de solvente»rata de cirugía con placebo (prueba t de Student). **<0.01 : comparación con el grupo control de solvente»rata ovariectomizada (prueba de comparación múltiple de Dunnett).
Los compuestos del ejemplo 1 y el ejemplo 37 como se muestran en el cuadro 5(1) y en el cuadro 5(2), suprimieron significativamente la disminución en la densidad ósea debida a ovariectomía, como lo hizo el ß- estradiol.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 3 Efecto sobre el nivel de colesterol en suero en ratas Se disolvió un compuesto de prueba en solución de ciclodextrina acuosa a 10%, y se administró oralmente a ratas machos Jcl: SD de siete semanas (fabricado por CLEA Japan, Inc.), una vez al día por 4 días consecutivos. La sangre se extrajo al día siguiente de la administración final, y se midió el colesterol en plasma usando un equipo de medición (colesterol Cll- testwako, fabricado por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.). Los resultados se muestran en el cuadro 6(1 ) y en el cuadro 6(2): CUADRO 6(1) Colesterol en sangre Compuesto de prueba Dosis (mg/kg) (mg/dl) Solvente - 79.3±7.1 0.3 62.7±7.5 ß-estradiol 1.0 42.8±6.1 3.0 25.8+2.0** Solvente - 75.1 +2.3 o **<0.01 : comparación con el grupo control de solvente (prueba de comparación múltiple de Dunnett).
CUADRO 6(2) Colesterol en sangre Compuesto de prueba Dosis (mg/kg) (mg/dl) Solvente - 75.0+2.2 Compuesto del 1.0 36.0±3.0** ejemplo 24 Solvente - 73.0±3.9 Compuesto del 1.0 23.6±2.2** ejemplo 30 **<0.01 : comparación con el grupo control de solvente (prueba t de Student).
Los compuestos de los ejemplos 1 , 24 y 30, los cuales se muestran en el cuadro 6(1 ) y en el cuadro 6(2), mostraron una acción reductora significativa de colesterol en sangre a una dosis menor que el ß- estradiol.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 4 Peso del útero de ratas ovariectomizadas Para investigar los efectos secundarios del compuesto de la presente invención, el compuesto de prueba se administró vía oral consecutivamente a ratas ovariectomizadas y ratas bajo cirugía con placebo de la misma forma como en el ejemplo experimental 1b, y el útero se removió y se pesó. Los resultados se muestran en el cuadro 7 y en el cuadro 8: CUADRO 7 Compuesto de Peso del útero Rata usada Dosis (mg/kg) prueba (mg) Rata bajo cirugía Solvente - 574.0±36.3 con placebo Solvente - 137.918.5** Rata ß-estradiol 1 .0 406.3±20.6** ovariectomizada Compuesto del 1.0 178.6±9.3 ejemplo 1 <0.01 : comparación con el grupo control de solvente«rata de cirugía con placebo (prueba t de Student). **<0.01 : comparación con el grupo control de solvente*rata ovariectomizada (prueba de comparación múltiple de Dunnett).
CUADRO 8 Rata usada Compuesto de prueba peso ,-jel útero (mg) (dosis; mg/kg) a/ Solvente 107.3+4.3 ß-estradiol (3.0 mg) 491.7+19.6** Rata ovariectomizada ß-estradiol (3.0 mg) + compuesto del ejemplo 217.5+5.8** 1 (10.0 mg) ^O.OI : comparación con el grupo control de solvente (prueba t de Student). **<0.01 : comparación con el grupo de administración individual de ß- estradiol (prueba t de Student).
A diferencia del ß-estradiol, el compuesto del ejemplo 1 mostrado en el cuadro 7 no aumentó significativamente el peso del útero de ratas ovanectomizadas. Además, como se muestra en el cuadro 8, el compuesto del ejemplo 1 suprimió significativamente la acción que tiene el ß-estradiol para aumentar el peso del útero. En otras palabras, el compuesto del ejemplo 1 no mostró efectos secundarios en el útero. Como es claro a partir de la prueba farmacológica anterior, el compuesto de la fórmula (I) mejora el síndrome climatérico (síntoma tipo bochorno) observado en las ratas ovanectomizadas, previene la disminución de la densidad ósea femoral de ratas ovanectomizadas, tiene una acción hipolipidémica, y no causa cambios en el peso del útero de ratas ovanectomizadas. Por lo tanto, el compuesto es útil para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en las que el estrógeno está involucrado, tales como síndrome climatérico, osteoporosis, degeneración condral, endometriosis, ginecomastía, obesidad, hiperlipidemia, enfermedad arteriosclerótica, incontinencia, enfermedad autoinmune, cáncer de mama, endometrioma, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, dismnesia, deterioro cognoscitivo, demencia, y similares. En particular, se espera que el compuesto de la fórmula (I) sea un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de osteoporosis, síndrome climatérico y cáncer de mama. La vía de administración del compuesto de la fórmula (I) puede ser cualquiera de administración oral, administración parenteral, administración rectal y administración transdérmica. Aunque la dosis varía dependiendo del método de administración, condición de los pacientes, edad de los pacientes, modo de tratamiento (profilaxis o terapia), y similares, es en general de 0.01-40 mg/kg/día, de preferencia de 0.1-20 mg/kg/día. El compuesto de la fórmula (I) se administra en general en la forma de una composición farmacéutica preparada mediante mezcla con vehículos para preparaciones. Como los vehículos para la composición farmacéutica, se usan sustancias usadas convencionalmente en el campo de preparaciones, las cuales no reaccionan con el compuesto de la fórmula (I). Específicamente, por ejemplo, pueden mencionarse lactosa, inositol, glucosa, manitol, dextrán, ciclodextrina, sorbitol, almidón, alfa-almidón parcial, sacarosa, aluminometasilicato de magnesio, aluminometasilicato sintético, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil almidón, carboximetilcelulosa de calcio, resina de intercambio iónico, metilcelulosa, gelatina, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, ácido algínico, alginato de sodio, anhídrido silícico ligero, estearato de magnesio, talco, polímero de carboxivinilo, óxido de titanio, éster de ácido graso de sorbitán, lauril sulfato de sodio, glicerol, éster de ácido graso de glicerol, lanolina purificada, glicerogelatina, polisorbato, macrogol, aceite vegetal, cera, propilenglicol, agua, etanol, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (HCO), cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, fosfato monoácido de sodio, fosfato diácido de sodio, ácido cítrico, ácido glutámico, alcohol bencílico, paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de etilo, petrolato blanco, Plastibase, cera blanca de abejas, macrogol, y similares.
Como la forma de dosificación, puede mencionarse tableta, cápsula, gránulo, polvo, jarabe, suspensión, supositorio, inyección, ungüento, agente adhesivo, y similares. Estas preparaciones se obtienen de acuerdo a métodos convencionales. Para preparación líquida, el compuesto de la fórmula (I) puede disolverse o suspenderse en agua u otro solvente adecuado cuando está en uso. Además, las tabletas y granulos pueden revestirse mediante un método bien conocido. En el caso de una inyección, el compuesto de la fórmula (I) se disuelve en agua. En donde sea necesario, puede usarse un agente de isotonicidad o auxiliares de disolución para disolución, y pueden añadirse reguladores de pH, soluciones amortiguadoras y conservadores. Estas preparaciones pueden contener al compuesto de la fórmula (I) en una relación no menor de 0.01 %, de preferencia de 0.1-70%. Estas preparaciones pueden contener además otros componentes terapéuticamente efectivos.
MEJOR FORMA DE LLEVAR A CABO LA INVENCION La presente invención se explica en más detalle en lo siguiente haciendo referencia a los ejemplos de referencia y ejemplos, los cuales no deberán considerarse como limitativos. El compuesto se identificó mediante análisis elemental, espectro de absorción de resonancia magnética nuclear de hidrógeno (1H-R N), y similares. La asignación del valor máximo de 1H-RMN se describe usando las siguientes abreviaturas para expresión simplificada: J: constante de acoplamiento, s: singulete, d: doblete, dd: doble doblete, t: triplete, seq: septuplete, m: multiplete, br: ancha, brs: singulete ancho, brd: doblete ancho, brt: triplete ancho. La cromatografía de columna de gel de sílice básica usada en los ejemplos de referencia y los ejemplos de producción fue CHROMATOREX NH, fabricada por Fuji Silysia Chemical Ltd.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Producción de ácido 5-metoxi-2-(5-metoxi-1-¡ndanil)-benzoico (1 ) Se suspendió magnesio (22.3 g) en tetrahidrofurano (400 mL), y se añadió al mismo un décimo de la cantidad de una solución de 2-(2-bromo-5-metoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol (243 g) en tetrahidrofurano (2 L). Se añadió una pequeña cantidad de yodo, y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo. Después de concluir la reacción vigorosa, el resto de la solución de oxazol se añadió con calentamiento bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla se calentó además bajo reflujo durante 2 horas después de la adición gota a gota. A la misma se añadió gota a gota bajo enfriamiento con hielo una solución de 5-metoxi-1 -indanona (118 g) en tetrahidrofurano (1 L) durante 0.5 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día, se añadió solución de cloruro de amonio acuoso saturado (400 mL), y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, para dar un aceite. (2) El aceite mencionado anteriormente se suspendió en una mezcla de 1 ,4-dioxano (1 L) y 6 moles/L de ácido sulfúrico (500 mL), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 6 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se extrajo añadiendo acetato de etilo (1 L), hexano (500 mL) y agua (1 L). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, para dar un aceite. (3) El aceite mencionado anteriormente se disolvió en ácido acético (2 L), se añadió hidróxido de paladio a 20% sobre carbono (50 g), y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 12 horas. Los cristales precipitados se disolvieron añadiendo cloroformo (600 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se filtró. El filtrado se recogió y se concentró bajo presión reducida. Se añadió etanol (300 mL) al residuo, y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron con etanol, para dar el compuesto del titulo (135 g). Punto de fusión: 180-181 °C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Producción de 2-diazo-3-r5-metox¡-2-(5-metoxi-1 -indanil)feniH-3- oxopropanoato de etilo (1 ) Se suspendió ácido 5-metoxi-2-(5-metoxi-1 -indanil)benzoico (83 g) en tolueno (300 mL), y se añadió cloruro de oxalilo (33.2 mL) y dimetilformamida (0.1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. (2) Una solución a 20% (789 mL) de hexametildisilazano de potasio en tolueno se diluyó con tetrahidrofurano (700 mL), y se añadió gota a gota al mismo acetato de etilo (68 mL) a -78°C durante 1 hora, y la mezcla se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante 1 hora. Una solución del aceite mencionado anteriormente en tetrahidrofurano (300 mL) se anadió gota a gota durante 1 hora al mismo, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora. Se añadió una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (600 mL) para extinguir la reacción, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, para dar un aceite. (3) El aceite mencionado anteriormente y p-acetoaminobencensulfonil azida (80 g) se disolvieron en acetonitrilo (600 mL), a esta solución se añadió trietilamina (92 mL) durante 1 hora, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el precipitado recogido se lavó con un solvente mixto de acetato de etilo (25 mL) y hexano (25 mL). El filtrado y la solución de lavado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (106 g). Punto de fusión: 97-99X.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Producción de 1 -(4-bromofenil)-4-etilpiperaz¡na (1 ) A una solución de 1-(4-bromofenil)piperazina (1.0 g) en acetato de etilo (20 mL) se añadieron agua (20 mL) y carbonato ácido de sodio (0.6 g), y la mezcla se agitó vigorosamente. Se añadió anhídrido acético (0.5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. (2) El aceite mencionado anteriormente se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL), se añadió una solución a 2.0 M (4.5 mL) de complejo de metilsulfuro de borano en tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. Se añadió ácido clorhídrico a 20% (10 mL), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. El tetrahidrofurano se evaporó bajo presión reducida. Se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso a 15% hasta que el pH de la mezcla de reacción fuese de 3, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna (acetato de etilo/hexano), para dar el compuesto del título (0.86 g). Punto de fusión: 84-85°C.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 4 Y 5 La reacción y el tratamiento se llevaron a cabo de la misma forma como en el ejemplo de referencia 3 usando el compuesto de partida correspondiente, para dar los compuestos del ejemplo de referencia 4 y el ejemplo de referencia 5. (Ejemplo de referencia 4) 1 -(4-bromofenil)-4-propilpiperazina: Punto de fusión: 86-87°C. (Ejemplo de referencia 5) 1-(4-bromofenil)-4-isobutilpiperazina: Punto de fusión: 95-97°C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Producción de 4-(4-bromofenil)-1 -etilpiperidina (1 ) Se suspendió (4-bromofenil)-3,4,5-trihidro-2H-piran-2,6-diona (3.0 g) en tolueno (30 mL), y se añadió a la misma solución de etilamina acuosa a 70% (1.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió acetato de etilo (100 mL) a la mezcla de reacción, y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico a 10% (20 mL) y salmuera saturada (20 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. Este aceite se disolvió en tolueno (50 mL), y se añadió ácido p-toluensulfónico (0.2 g). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 15 horas usando una trampa de Dean-Stark. La solución de reacción se lavó sucesivamente con agua (10 mL) y salmuera saturada (20 mL), y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. (2) El aceite mencionado anteriormente (2.6 g) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL), y se añadió una solución a 10 M (2.6 mL) de complejo de metilsulfuro de borano en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó con calentamiento bajo reflujo durante un día. Se añadió ácido clorhídrico a 20% (10 mL), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 6 horas. Se evaporó el tetrahidrofurano bajo presión reducida. Se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso a 15% hasta que el pH de la mezcla de reacción fuese de 9, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano), para dar el compuesto del título (1.93 g). Punto de fusión: 33-34°C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 Producción de 4-(4-bromofenil)-1-isobutilpiperidina La reacción y el tratamiento se llevaron a cabo de la misma forma como en el ejemplo de referencia 6 usando el compuesto del material de partida correspondiente, para dar el compuesto del título. Punto de fusión: 36-37°C.
EJEMPLO A Producción de 5,5'-dimetoxi-3-oxoespirobi-1 ,1 '-indano (compuesto de la fórmula (III), en donde n = 1 ) Se añadió gota a gota una solución de 2-diazo-3-[5-metoxi-2-(5-metoxi-1-indanil)fenil]-3-oxopropanoato de etilo (106 g) en a,a,a-trifluorotolueno (700 mi) a una suspensión agitada vigorosamente de hidrato de acetato de rodio (II) (1.0 g) en a,a,a-trifluorotolueno (100 mL) a 60°C durante 2 horas. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna (acetato de etilo/hexano) para dar un aceite. Este aceite se disolvió en solución de sulfóxido de dimetilo acuoso a 90% (750 mL), y la mezcla se calentó a 150°C durante 1 hora. Después de dejar que se enfriara, la mezcla de reacción se añadió a agua (1 .5 L) y se agitó, y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración. Los cristales se lavaron con agua y hexano, y se secaron para dar el compuesto del título (65 9)· Punto de fusión: 94-96°C.
EJEMPLO B Producción de 5,6'-dimetoxi-3-oxoespirofindan-1 ,1 '-(1 ',2',3',4'- tetrahidronaftaleno)! (compuesto de la fórmula (III), en donde n = 2) Se sintetizó el compuesto del título a partir de 6-metoxitetralona mediante un método similar al ejemplo de referencia 1 , ejemplo de referencia 2 y ejemplo A. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.75-1.99 (2H, m), 2.02-2.28 (2H, m), 2.75-3.05 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.0-7.2 (3H, m), 7.6-7.7 (3H, m).
EJEMPLO C Producción de 5,7'-dimetoxi-3-oxoespirorindan-1 ,1 '-(e'J'.e'.g'-tetrahidro- 5H-benzociclohepteno)l (compuesto de la fórmula (III), en donde n = 3) Se sintetizó el compuesto del título a partir de 7-metoxisuberenona mediante un método similar al ejemplo de referencia 1 , ejemplo de referencia 2 y ejemplo A. Punto de fusión: 143-145°C.
EJEMPLO D Producción de 5,5'-dimetoxi-3-f4-(2-piperidinoetoxi)fen¡nespirorindeno- 1 ,1 '-indano1 (1 ) Una solución de 1-bromo-4-(2-piperidinoetoxi)benceno (4.23 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se enfrió a -78°C, y se añadió a la misma una solución a 1.6 M (9.3 mL) de butil litio en hexano. Después de agitación a la misma temperatura durante 0.5 horas, se añadió una solución de 5,5'-dimetoxi-3-oxoespirobi-1 ,1 '-indano (2.0 g) en tetrahidrofurano (10 mL). Después de agitación durante 1 hora, se añadió solución de cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL), y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, para dar un aceite. (2) Se disolvió el aceite mencionado anteriormente en tolueno (50 ml_), y se añadió al mismo ácido p-toluensulfónico (3.9 g). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 0.5 horas. Después de dejar que se enfriara, la mezcla de reacción se lavó con salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna (acetato de etilo/hexano), para dar el compuesto del título (2.0 g) como un aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.4-1.7 (6H, m), 2.49 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.9-3.1 (4H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.1-3.4 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.16(2H, t, J = 6.6 Hz), 6.48 (1 H, s), 6.5-6.6 (2H, m), 6.71 (1 H, dd, J = 8.1 , 2.1 Hz), 6.89 (1 H, brs), 6.97 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.54 (2H, m).
EJEMPLO E Producción de 3-r4-(4-et¡l-1-piperazinil)fenin-5,5'-dimetoxiespirorindeno- H '-indanol La reacción y el tratamiento se llevaron a cabo de la misma forma como en el ejemplo D usando 1-(4-bromofenil)-4-etilpiperazina en lugar de 1-bromo-4-(2-piperidinoetoxi)benceno del ejemplo D, para dar el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 1.46 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.4-2.6 (4H, m), 2.63 (4H, brt, J = 5.1 Hz), 3.1-3.3 (2H, m), 3.29 (4H, brt, J = 5.1 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.47 (1 H, s), 6.5-6.6 (2H, m), 6.71 (1 H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.88 (1 H, brs), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.1 1 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.4 Hz).
EJEMPLO F Producción de 3-r4-(4-isobutil-1-p¡perazinil)fenin-5,5'- dimetoxiespirorindeno-l ,1 '-indanol La reacción y el tratamiento se llevaron a cabo de la misma forma como en el ejemplo D usando 4-(4-bromofenil)-1-isobutilpiperazina en lugar de 1-bromo-4-(2-piperidinoetox¡)benceno del ejemplo D, para dar el compuesto del título. H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 0.93 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.7-1.9 (4H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.12 (2H, d, J = 7.2 Hz) 2.50 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.52 (1 H, m), 3.01 (2H, brd, J = 1 1 .2 Hz), 3.6-3.8 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.53 (1 H, s), 6.5-6.6 (2H, m), 6.71 (1 H, dd, J = 2.4, 10.5 Hz), 6.88 (1 H, brs), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.1 1 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz).
EJEMPLO G Producción de (+)-3-(4-aliloxifenil)-5,5'-dimetoxiesp¡rof¡ndeno-1 ,1 '- indanol y (-)-3-(4-aliloxifenil)-5,5'-dimetoxiespiro[indeno-1 ,1 '-indanol Una parte de una solución de p-al¡loxibromobenceno (22.1 g) en tetrahidrofurano (100 mL) y una pequeña cantidad de yodo, se añadieron a una suspensión de magnesio (2.91 g) en tetrahidrofurano (100 mL), y la mezcla se agitó. Después de que cesó una reacción vigorosa, el resto de la solución de p-aliloxibromobenceno se añadió gota a gota durante 0.5 horas y, después de la adición gota a gota de la cantidad completa, la mezcla se agitó adicionalmente durante 0.5 horas. Una solución de 5,5'-dimetoxi-3-oxoespirob¡-1 ,1 '-indano (15 g) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió gota a gota a la misma a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante un día. Se añadió una solución de cloruro de amonio saturado (50 mL) y, después de agitación, el tetrahidrofurano se evaporó bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo/agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para dar un aceite. Este aceite se disolvió en tolueno (150 mL) y se añadió ácido p-toluensulfónico (0.3 g). Se puso una trampa de Dean-Stark, y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de dejar que se enfriara, la mezcla se extrajo con acetato de etilo/agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna (acetato de etílo/hexano), para dar 3-(4-aliloxifenil)-5,5'-dimetoxiespiro[¡ndeno-1 ,1 '-¡ndano] (compuesto racémico) (16.2 g) como un aceite. El compuesto racémico mencionado anteriormente (1 1 g) se separó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento (columna; CHIRALCEL OJ, fase móvil; hexano/2-propanol = 50/50, velocidad de flujo; 0.5 mL/min), para dar 4.9 g de cada uno de dos tipos de los compuestos del título ópticamente activos a una pureza óptica no menor de 99% para ambos, tiempo de retención de [(+)-3-(4-aliloxifenil)-5,5'-dimetoxiespiro[indeno-1 ,1 '-indano] 17.27 minutos, tiempo de retención de (-)-3-(4-aliloxifenil)-5,5'-dimetoxiespiro[indeno-1 ,1 '-indano] 32.39 minutos].
EJEMPLO H Producción de (+)-3-(4-hidroxifenil)-5,5'-dimetoxiespironndeno-1 ,1 '- indanol Se disolvió (+)-3-(4-al¡loxifenil)-5,5'-dimetoxiespiro[indeno-1 , 1 '-indano] (0.5 g) en benceno (10 ml_), y se añadieron al mismo acetato de paladio (27 mg), trifenilfosfina (0.12 g) y ácido fórmico (1 ml_). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con solución de carbonato ácido de sodio saturado/acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna (acetato de etilo/hexano), para dar el compuesto del título (0.43 g) como un aceite. [oc]D24 + 82.6° (c 1 .34, CHCI3).
EJEMPLO K Producción de (-)-3-(4-hidroxifenil)-5,5,-dimetoxiespironndeno-1 ,1'- indanol La reacción y el tratamiento se llevaron a cabo de la misma forma como en el ejemplo H, para dar el compuesto del título a partir de (-)-3-(4-aliloxifenil)-5,5'-dimetoxiespiro[indeno-1 , 1 '-indanoj. [a]D24 + 82.4° (c 1 .42, CHCI3).
EJEMPLO L (+)-5,5'-Dímetoxi-3-r4-(2-piper¡d¡noetox¡)fenillespironndeno-1 ,1'-indano1 (+)-3-(4-hidroxifenil)-5,5'-dimetoxiespiro[indeno-1 ,1 '-indanoj (0.41 g), piperidinoetanol (0.3 g) y trifenilfosfina (0.61 g) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (5 mL), y se añadió gradualmente bajo enfriamiento en hielo azodicarboxilato de diisopropilo (0.46 mL). Después de agitación a temperatura ambiente durante un día, la mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano), para dar el compuesto del título (0.41 g) como un aceite. [a]D24 + 58.6° (c 0.56, CHCI3).
EJEMPLO M (-)-5,5'-Dimetoxi-3-f4-(2-piperidinoetoxi feninespirofindeno-1 ,1 '-indanol La reacción y el tratamiento se llevaron a cabo de la misma forma como en el ejemplo L, para dar el compuesto del título a partir de (-)-3-(4-hidroxifenil)-5,5'-dimetoxiespiro[indeno-1 ,1 '-indano]. [a]D24 - 58.8° (c 0.72, CHCI3).
EJEMPLO N Producción de 3-(4-trifluorometansulfon¡loxifenil)-5,5'- dimetoxiespirofindeno-1.1 '-indanol Se disolvió (+)-3-(4-hidroxifenil)-5,5'-dimetoxiespiro[indeno-1 ,1 '-indano] (0.87 g) en dimetilformamida anhidra, y se añadió al mismo hidruro de sodio a 60% (0.1 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (1.0 g), y la mezcla se agitó durante un día. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo/ácido clorhídrico a 10%, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, solución de hidróxido de sodio acuoso a 10%, agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía de columna (acetato de etilo/hexano), para dar el compuesto del título (1.0 g) como un aceite. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d 2.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.22 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.5-6.6 (3H, m), 6.75 (1 H, dd, J = 2.1 , 8.1 Hz), 6.90 (1 H, brs), 7.01 (1 H, d, J = 2.4 Hz), 7.1 1 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9.0 Hz).
EJEMPLO 1 Producción de clorhidrato de 3-r4-(2-piperidinoetoxi)fen¡nespirorindeno- 1.1 '-indano1-5,5'-diol Se disolvió difenilfosfina (1 .68 ml_) en tetrahidrofurano (20 ml_), y la mezcla se enfrió en hielo. Se añadió a la misma una solución a 1.6 M (6.0 ml_) de butil litio en hexano, y la mezcla se agitó a la misma a temperatura durante 0.5 horas. A esta mezcla de reacción se añadió una solución de 5,5'-dimetoxi-3-[4-(2-piperidinoetoxi)fenil]espiro[indeno-1 ,1 '-indano] (0.58 g) en tetrahidrofurano (10 ml_), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 20 horas. Después de dejar que se enfriara, se añadió solución de cloruro de amonio saturado (20 mL), y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice básica (cloroformo/metanol), para dar el compuesto del título (0.37 g) como un aceite. Este se disolvió en agua que contenía metanol, se añadió ácido clorhídrico y se deshidrató por congelación, para dar el clorhidrato del mismo. Los datos de 1H-RMN del compuesto del título se muestran en el cuadro 9.
EJEMPLOS 2 A 21 La reacción y el tratamiento se llevaron a cabo de la misma forma como en el ejemplo D y el ejemplo 1 usando el compuesto de partida correspondiente, para dar los compuestos de los ejemplos 2 a 21 mostrados en el cuadro 9: CUADRO 9 CUADRO 9 (CONTINUACION) CUADRO 9 (CONTINUACION) CUADRO 9 (CONTINUACION) CUADRO 9 (CONTINUACION) EJEMPLO 22 Producción de clorhidrato de 3-f4-(4-etil-1-piperazin'il)fenillespirofindeno- 1 ,1 '-indano1-5,5'-diol La reacción y el tratamiento se llevaron a cabo de la misma forma como en el ejemplo 1 usando 3-[4-(4-etil-1 -piperazinil)fenil]-5,5'-dimetoxiespiro[indeno-1 ,1 '-indano], para dar el compuesto del título. Los datos de 1 H-RMN del compuesto del título se muestran en el cuadro 10.
EJEMPLOS 23 A 29 De la misma forma como en el ejemplo 22 usando los compuestos de partida correspondientes, se obtuvieron los compuestos de los ejemplos 23 a 29 mostrados en el cuadro 10: CUADRO 10 CUADRO 10 (CONTINUACION) EJEMPLO 30 Producción de clorhidrato de 3-f4-(1 -isobutil-4 piperidinil)feninespirof¡ndeno-1 ,1 '-indanol-5,5'-diol La reacción y el tratamiento se llevaron a cabo de la misma forma como en el ejemplo 1 usando 3-[4-(4-isobutil-1-piperazinil)fenil]-5,5'-dimetoxiespiro[indeno-1 ,1 '-indano], para dar el compuesto del título. Los datos de 1H-RMN del compuesto del título se muestran en el cuadro 1 1.
EJEMPLOS 31 A 35 De la misma forma como en el ejemplo 30 usando los compuestos de partida correspondientes, se obtuvieron los compuestos de los ejemplos 31 a 35 mostrados en el cuadro 1 1 : CUADRO 11 CUADRO 11 (CONTINUACION) 0.99 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.5-1.6 (2H, m), 1.8-2.4 (8H, m), 2.7-3.3 (6H, m), 3.56 (2H, brd, J = 12.6 Hz), 6.27 (1 H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz), 6.50-6.55 (2H, 35 -CH, m), 6.69 (1 H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 7.00 ( H, s), 7.14 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.12 (1 H, s), 9.30 (1 H, s), 9.63 (1 H, br) EJEMPLO 36 Producción de clorhidrato de 3-f4-(2-piperidinoetoxi)fenin-1,1'- espirobi¡ndano-5,5'-diol Se disolvió clorhidrato de 3-[4-(2-piper¡dinoetoxi)fenil]espiro[indeno-1 ,1 '-indano]-5,5'-diol (0.2 g) en un solvente mixto de etanol (3 mL) y ácido acético (0.5 mL), y se llevó a cabo hidrogenación (1 atmósfera) en presencia de paladio a 10% sobre carbono (0.1 g) a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el paladio sobre carbono a 10% filtrado se lavó con acetato de etilo (20 mL). El filtrado y la solución de lavado se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (20 mL), y se lavó sucesivamente con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (10 mL) y salmuera saturada (10 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (mezcla de dos tipos de diastereómeros) como un aceite.
EJEMPLO 36A Producción de clorhidrato de (1R*,3S*)-3-r4-(2-piperidinoetoxi)fen¡n-1,1 '- espirobiindano-5,5'-diol El aceite obtenido en el ejemplo 36 se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano), para dar una base libre (0.17 g) del compuesto del título como un aceite. Este se disolvió en agua que contenía metanol, se añadió ácido clorhídrico, y la mezcla se deshidrató por congelación para dar el clorhidrato del mismo. 1H-RMN de una base libre del compuesto del título (300 MHz, CD3OD) d 1.44 (2H, m), 1.6-1.7 (4H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.40 (1 H, m), 2.5-2.7 (5H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.87 (2H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.30 (1 H, dd, J = 7.2, 11.2 Hz), 6.24 (1 H, s), 6.5-6.7 (4H, m), 6.82 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz).
EJEMPLO 36B Producción de clorhidrato de f1R*13R*)-3-r4-(2-piperidinoetox¡)fen¡n-1,1 '- espirobiindano-5,5'-diol El aceite obtenido en el ejemplo 36 se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano), para dar una base libre (0.01 g) del compuesto del título como un aceite. Este se disolvió en agua que contenía metanol, se añadió ácido clorhídrico, y la mezcla se deshidrató por congelación para dar el clorhidrato del mismo. H-RMN de una base libre del compuesto del título (300 MHz, CD3OD) d 1.52 (2H, m), 1.6-2.0 (4H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.49 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 8.1 , 11.2 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.05 (2H, m), 3.5-3.7 (4H, m), 4.33 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.41 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.38 (1 H, s), 6.5-6.7 (4H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz).
EJEMPLO 37 Producción de clorhidrato de (+)-3-G4-(2- piperidinoetoxi eninespirof indeno-1.1 '-indanol-5,5'-dtol La reacción y el tratamiento se llevaron a cabo de la misma forma como en el ejemplo 1 , para dar el compuesto del título a partir de (+)-5,5'-dimetoxi-3-[4-(2-piperidinoetoxi)fen¡l]espiro[indeno-1 , 1 '-indano]. Análisis de CLAR; tiempo de retención 19.73 minutos (columna; CHIRALCEL OJ, fase móvil; hexano/etanol/dietilamina = 80/20/1, velocidad de flujo; 1.0 mL/minuto). Análisis elemental (1 clorhidrato 3/4 hidrato): Calculado C: 71.56; H: 6.71; N: 2.78; Cl; 7.04: Encontrado C: 71.64; H: 6.65; N: 2.83; Cl; 7.05. [a]D2 + 51.2° (c O.41 , MeOH).
EJEMPLO 38 Producción de clorhidrato de (-)-3-G4-(2- piperidinoetoxQfenillespironndeno-'U'-indanol-S.S'-diol La reacción y el tratamiento se llevaron a cabo de la misma forma como en el ejemplo 1 , para dar el compuesto del título a partir de (-)-5, 5'-dimetox¡-3-[4-(2-piperidinoetoxi)fenil]espiro[indeno-1 ,1 '-indano]. Análisis de CLAR; tiempo de retención 26.66 minutos (columna; CHIRALCEL OJ, fase móvil; hexano/etanol/dietilamina = 80/20/1 , velocidad de flujo; 1.0 mL/minuto). [oc]D24 + 51 .4° (c O.52. MeOH).
EJEMPLO 39 Producción de clorhidrato de 3-r4-((2S)-1-metil-2- pirrolidinilmetiloxnfeninespirorindeno-l.l '-indanol-S.S'-diol La reacción y el tratamiento se llevaron a cabo de la misma forma como en el ejemplo L y el ejemplo 1 , usando (+)-3-(4-hidroxifenil)-5,5'-dimetoxiespiro[indeno-1 ,1 '-indano] y (S)-N-metilprolinol como materiales de partida, con lo cual se sintetizó el compuesto del título. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD-d4) d 1.5-1 .8 (3H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.2-2.6 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.9-3.5 (3H, m), 3.86 (1 H, dd, J = 6.0, 9.0 Hz), 4.01 (1 H, dd, J = 5.7, 9.0 Hz), 6.29 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.40 (1 H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 6.49 (1 H, s), 6.53 (1 H, dd, J = 2.1 , 8.1 Hz), 6.71 (1H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30(1 H, s), 9.16 (1 H, s), 9.22 (1 H, s).
EJEMPLO 40 Producción de diclorhidrato de (+)-3-f4-(4-etil-1 - p¡perazinil)feninespironndeno-1 ,1 '-indano1-5,5'-diol (1 ) El 3-[4-(trifluorometansulfoniloxi)fenil]-5,5'-dimetoxiespiro[indeno-1 ,1 '-¡ndano] (0.5 g) obtenido en el ejemplo N, fosfato de potasio (0.3 g), 1-etilpiperazina (0.15 mL), acetato de paladio (16 mg) y 2-(d¡-ter-butilfosfino)bifenilo (45 mg) se colocaron en un matraz, y el aire se purgó con argón. Se añadió al mismo 1 ,4-dioxano anhidro (4 mL), y la mezcla se calentó a 80°C durante 20 horas. Después de dejar que se enfriara, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado y la solución de lavado se combinaron, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/hexano), para dar el compuesto del título (0.28 g) como un aceite. (2) El aceite mencionado anteriormente (0.28 g), difenilfosfina (0.89 g) y butil litio (3 mL) se hicieron reaccionar, y se trataron de la misma forma como en el ejemplo 1 , para dar el compuesto del título (0.22 g). Análisis elemental (1.95 clorhidrato 0.70 hidrato): Calculado C: 67.19; H: 6.64; N: 5.22; Cl; 12.89: Encontrado C: 67.27; H: 6.58; N: 5.13; Cl; 12.80. [a]D24 + 46.7° (c 0.40, MeOH).
EJEMPLO DE PREPARACION 1 Producción de tableta 3-[4-(2-Piperidinoetox¡)fenil]espiro[indeno-1,1'-indano]-5,5'-diol (25 g), lactosa (60 g), almidón de maíz (16 g), celulosa cristalina (20 g) e hidroxipropilcelulosa (2.3 g) se sometieron a mezcla, granulación y secado de acuerdo a métodos convencionales, y se añadieron anhídrido silícico ligero (0.6 g) y estearato de magnesio (1.1 g). La mezcla es punzonada a 125 mg por tableta, para dar 1000 tabletas.
EJEMPLO DE PREPARACION 2 Producción de cápsula 3-[4-(2-Piperidinoetoxi)fenil]espiro[indeno-1,1 '-indano]-5,5'-diol (50 g), lactosa (117 g), almidón de maíz (25 g), hidroxipropilcelulosa (3.5 g) y agua purificada (100 g) se sometieron a mezcla, granulación y secado de acuerdo a métodos convencionales, y se añadieron anhídrido silícico ligero (1.8 g) y estearato de magnesio (2.7 g). Los gránulos (200 mg) se llenaron en cápsulas, para dar 1000 cápsulas.
EJEMPLO DE PREPARACION 3 Producción de polvo 3-[4-(2-Piper¡d¡noetoxi)fen¡l]esp¡ro[indeno-1 ,1 '-indano]-5,5'-diol (200 g), lactosa (770 g), hidroxipropilcelulosa (25 g) y anhídrido silícico ligero (5 g), se mezclaron de acuerdo a métodos convencionales, y se procesaron para dar un polvo.
Aplicación industrial Como se explicó anteriormente, el compuesto de la fórmula (I), al igual que los SERMs existentes, actúa como un antagonista de estrógeno sobre órganos genitales tales como el útero, la mama, y similares, y muestra también una actividad agonista de estrógeno sobre el metabolismo óseo y de lípidos, sistema cardiovascular y cerebro. Además, puesto que se observa que el compuesto de la fórmula (I) muestra un efecto que mejora el síndrome climatérico, se espera que sea un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de osteoporosis y síndrome climatérico, o un fármaco para la profilaxis y/o el tratamiento de cáncer de mama, el cual es muy superior a los SERMs existentes. Esta solicitud se basa en la solicitud de patente No. 2002-289187 presentada en Japón, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto espiro representado por la fórmula (I) siguiente: en donde R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo alquilo de C^e, n es 1 , 2 ó 3, un enlace que contiene una línea interrumpida es un enlace sencillo o un doble enlace, A es -(CH2)P-N(R3)(R4); -X-(CH2)q-N(R3)(R4); un grupo representado por la fórmula (a) siguiente: un grupo representado por la fórmula (b) siguiente: o un grupo representado por la fórmula (c) siguiente: en donde p es 1 , 2 ó 3, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, q es 2 ó 3, R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno es un grupo alquilo de Ci-6 o un grupo fenilalquilo de C1-4, o R3 y R4 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de homopiperidina, un anillo de piperazina o un anillo de morfolina, cada uno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados de un alquilo de d-6, fenilo y bencilo, R5 es un grupo alquilo de C-i-6, un grupo cicloalquilo de C3-8 o un grupo cicloalquilo de C3-8-alquilo de C-i-4, R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1- , y r, s y t son cada uno independientemente uno o dos, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es -X-(CH2)q-N(R3)R4) (en donde X, R3, R4 y q son como se definieron en la reivindicación 1), o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.- Un compuesto espiro representado por la fórmula (1-1 a) siguiente: en donde R11 y R21 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, R31 y R41 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de homopiperidina, cada uno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos metilo, o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.- Un compuesto espiro representado por la fórmula (l-2a) siguiente: en donde R1 y R21 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, R31 y R41 forman, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de homopiperidina, cada uno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos metilo, o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
5.- (1 R*,3S*)-3-[4-(2-piperid¡noetox¡)fenil]-1 , 1 '-espirobiindano-5,5'-diol, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
6.- 3-[4-(2-P¡peridinoetoxi)fenil]espiro[indeno-1 ,1 '-¡ndano]-5,5'-diol, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. - Un compuesto seleccionado de (+)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)fenil]espiro[indeno-1 ,1 '-indano]-5,5'-diol y (-)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)fenil]espiro[indeno-1 ,1 '-indano]-5,5'-diol, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. - Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable de la misma.
9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque se usa para la profilaxis y/o el tratamiento de osteoporosis, síndrome climatérico o cáncer de mama.
10. - El uso de un compuesto como el se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, en la profilaxis o el tratamiento de osteoporosis, síndrome climatérico o cáncer de mama.
11. - Un empaque comercial que comprende la composición farmacéutica como la que se reclama en las reivindicaciones 8 ó 9, y una materia escrita asociada con el mismo, la materia escrita señalando que la composición farmacéutica puede o debe usarse para la profilaxis o el tratamiento de osteoporosis, síndrome climatérico o cáncer de mama.
12.- Un compuesto espiro representado por la fórmula (II) siguiente: en donde R y R2 son iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo alquilo de d-6, n es 1 , 2 ó 3, A' es -OH; -CH2CH=CH2; -OSO2CF3; -(CH2)P-N(R3)(R4), -X-(CH2)q-N(R3)(R4); un grupo representado por la fórmula (a) siguiente: un grupo representado por la fórmula (b) siguiente: (b) po representado por la fórmula (c) siguiente: en donde p es 1 , 2 ó 3, X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, q es 2 ó 3, R3 y R4 son ¡guales o diferentes, y cada uno es un grupo alquilo de C -6 o un grupo fenilalquilo de Ci-4, o R3 y R4 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina, un anillo de homopiperidina, un anillo de piperazina o un anillo de morfolina, cada uno sustituido opcionalmente por uno o dos grupos seleccionados de alquilo de Ci_6, fenilo y bencilo, R5 es un grupo alquilo de d-6, un grupo cicloalquilo de C3-8 o un grupo cicloalquilo de C3-8-alquilo de C- , R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C^, y r, s y t son cada uno independientemente uno o dos.
13.- Un compuesto espiro representado por la fórmula (III) siguiente: en donde n es 1 , 2 ó 3.
MXPA05003446A 2002-10-01 2003-04-17 Compuestos espiro, composiciones medicinales que contienen los mismos, e intermediarios de los compuestos. MXPA05003446A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002289187 2002-10-01
PCT/JP2003/004889 WO2004031125A1 (ja) 2002-10-01 2003-04-17 スピロ化合物、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05003446A true MXPA05003446A (es) 2005-07-05

Family

ID=32063705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05003446A MXPA05003446A (es) 2002-10-01 2003-04-17 Compuestos espiro, composiciones medicinales que contienen los mismos, e intermediarios de los compuestos.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20050256308A1 (es)
EP (1) EP1559707A4 (es)
JP (1) JPWO2004031125A1 (es)
KR (1) KR20050071534A (es)
CN (1) CN1703393A (es)
AU (1) AU2003227412A1 (es)
BR (1) BR0315009A (es)
CA (1) CA2500869A1 (es)
MX (1) MXPA05003446A (es)
PL (1) PL376472A1 (es)
RU (1) RU2005113238A (es)
WO (1) WO2004031125A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1272471B1 (en) * 2000-03-27 2007-10-03 N.V. Organon Non-steroidal, tetracyclic compounds for estrogen-related treatments
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
EP2900625B1 (en) * 2012-09-25 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Polymerizable spirobisindane monomers and polymers prepared therefrom
EP2900709B1 (en) * 2012-09-25 2016-08-17 3M Innovative Properties Company Rigid and contorted divinyl crosslinkers
JP6309084B2 (ja) * 2013-05-14 2018-04-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 堅固でかつねじれたジビニル架橋剤によるスルホニル含有ポリマー材料
US10472467B2 (en) * 2016-09-20 2019-11-12 Dow Global Technologies Llc Polymers having intrinsic microporosity including sub-units with troger's base and spirobisindane moieties
WO2018148554A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 The Regents Of The University Of California Inhibition of respiratory complex iii by ligands that interact with a regulatory switch

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2003514A3 (cs) * 2000-08-23 2003-10-15 Akzo Nobel N. V. Fluorenové deriváty a jejich analogy
GB0030037D0 (en) * 2000-12-08 2001-01-24 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands and methods III
EP1387821A2 (en) * 2001-05-10 2004-02-11 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
EP1559707A4 (en) 2006-08-02
RU2005113238A (ru) 2006-01-20
CA2500869A1 (en) 2004-04-15
PL376472A1 (en) 2005-12-27
CN1703393A (zh) 2005-11-30
BR0315009A (pt) 2005-08-09
JPWO2004031125A1 (ja) 2006-02-09
US20050256308A1 (en) 2005-11-17
WO2004031125A1 (ja) 2004-04-15
AU2003227412A1 (en) 2004-04-23
EP1559707A1 (en) 2005-08-03
KR20050071534A (ko) 2005-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5916916A (en) 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
EP0720605B1 (en) Aminocyclohexylesters and uses thereof
CZ20013471A3 (cs) Sloučeniny a způsoby léčení astmatu, alergie a zánětlivých onemocnění
JP2022553833A (ja) エストロゲン受容体調節薬の塩及び形態
US20040039014A1 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders
EP0835868B1 (en) 2-Aryl-3-aminoaryloxynaphthyl compounds, intermediates, compositions and methods
MXPA05003446A (es) Compuestos espiro, composiciones medicinales que contienen los mismos, e intermediarios de los compuestos.
PT826680E (pt) Compostos di-hidronaftaleno e naftaleno intermediarios formulacoes e metodos para a sua preparacao
JP2007297283A (ja) 新規桂皮酸関連化合物
AU649896B2 (en) New ethanolamine benzoate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2005296674B2 (en) Ester derivative and pharmaceutical use thereof
WO2019196898A1 (zh) 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物
US5929090A (en) 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthy1 compounds, intermediates, compositions and methods
US5994370A (en) Indene compounds having activity as SERMS
MXPA01008911A (es) Benzoil-indoles n-sustituidos utiles como agentes estrogenicos..
EP1633695B1 (en) Smooth muscle spasmolytic agents
JP3660395B2 (ja) フェニルスルホン誘導体及びその製造方法
TWI267511B (en) Process for preparing 10,11-methanobenzosuberane derivatives
EP0826670B1 (en) Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2444787A1 (en) Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen
US6599920B2 (en) Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
JPH10130261A (ja) ベンゾチオフェン化合物、中間体、組成物および方法
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders