KR20050071534A - 스피로 화합물, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 해당화합물의 중간체 - Google Patents

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KR20050071534A
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노부히데 와타나베
히로시 나카가와
준-이치 츠지
히사오 미나토
아키히사 이케노
치에 코하야카와
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다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

상기 식(Ⅰ)
[상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 염소 원자 등을 나타내며, n은 1, 2 또는 3을 나타내고, 파선을 포함하는 결합은 단일결합 또는 이중 결합을 나타내고, A는 -X-(CH2)q-N(R3)(R4); 하기 식(a)
으로 나타내는 기 등을 나타내고, 여기에 있어서, X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, q는 2 또는 3을 나타내며, R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, C1-6알킬기 등을 나타내거나 혹은 R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께 1개 또는 2개의 C1-6알킬 등 선택적으로 치환되는 피페리딘환 등을 형성할 수 있고, R5는 C1-8 알킬기 등을 나타내며, R6은 수소 원자 등을 나타내고, r 및 t는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타냄]으로 나타내는 스피로 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염. 해당 화합물은 갱년기 증상의 개선 효과를 갖는 선택적에스트로겐 수용체 모듈레이터로서 유용하며 골다공증, 갱년기 증상 및 유방암 예방약 및/또는 치료약으로서 기대할 수 있다.

Description

스피로 화합물, 그것을 함유하는 의약 조성물 및 해당 화합물의 중간체 {SPIRO COMPOUNDS, MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND INTERMEDIATES OF THE COMPOUNDS}
본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터로서 작용하는 신규 스피로 화합물, 더욱 구체적으로는 스피로[인덴-1,1'-인단] 유도체 및 그 관련 화합물, 그것을 함유하는 약학적 조성물 및 해당 화합물의 중간체에 관한 것이다.
여성의 난소 기능은 폐경을 중심으로 한 전후 몇 년의 기간에 급격히 저하하고, 폐경 후의 혈중 에스트로겐치는 폐경 전의 1/10 이하로 저하한다. 따라서, 폐경 후 여성은 이 에스트로겐 결핍에 의해, 소위 갱년기 증상에 더하여, 지질 대사이상, 동맥 경화성 질환, 골다공증, 기억 장해나 인식 장해 등의 증상이 발현되기 쉽다. 이러한 폐경 후 여성의 여러 가지 증상을 개선하기 위해서 에스트로겐과 프로게스틴을 병용하는 호르몬 보충 요법(이하, HRT라고 칭함) 혹은 에스트로겐 보충 요법(이하, ERT라고 칭함)이 행해지고 있다.
갱년기 증상의 중심적 수소(愁訴)인 핫플레쉬(달아오름, 얼굴이 붉어짐)는 HRT이나 ERT에 의해 현저히 개선된다. 또한, 골다공증의 중독도나 빈도는 이들의 보충 요법에 의해 저하되는 것이 실증되어 있다. 또한, 이들의 보충 요법은 지질 대사, 심혈 관계 및 정신 신경계에 대해서도 바람직한 작용을 갖는 것이 보고되어 있다. 그러나 HRT나 ERT에서는 유방암이나 자궁내막암의 발생률이 상승하는 것이나 유방통, 성기 출혈 등의 부작용이 고빈도로 발현하는 것 등이 문제로 되어있다.
그래서 이들의 부작용을 경감하기 위해서 HRT나 ERT에서 발현되는 다양한 에스트로겐 작용 중, 목적으로 하는 바람직한 작용만을 갖는 약제의 개발이 진행되어져 왔다. 현재, 염산 라록시펜([6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-메탄올 염산염)이 골다공증 치료제로서, 시트르산 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민 시트르산염)이 유방암 예방·치료제로서 임상으로 이용되고 있다. 이들 약제는 표적장기마다 에스트로겐 작용과 항에스트로겐 작용을 여러 가지의 비율과 정도로 발현시키기 때문에 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터(이하, SERM라고 칭함)로 불려지고 있다. 염산 라록시펜은 뼈나 지질 대사계에 대해서는 에스트로겐 작용 물질로서 작용하지만, 자궁이나 유방 등의 생식기계에 대해서는 에스트로겐안타고니스트로서 작용한다. 한편, 시트르산타목시펜도 염산라록시펜과 마찬가지로 뼈나 지질 대사계에 대해서는 에스트로겐안타고니스트로서 작용하고, 유방에 대해서는 에스트로겐안타고니스토로서 작동하지만, 자궁에 대해서는 염산라록시펜과는 달리, 부분 애고니스트로서 작용한다. 이러한 작용 특성의 다른점은 각각의 약제의 화학 구조에 의존하고 있으며, 이것은 화합물-수용체 복합체의 입체 구조의 차이에 기초하는 것으로 생각되고 있다. 이 것은 작용 특성이 다른 신규 SERM을 창출할 수 있는 것을 의미한다.
에스트로겐 작용을 기대하는 조직에 대해서는 에스트로겐 작용 물질로서 작용하고, 동시에 에스트로겐 작용이 바람직하지 못한 조직에 대해서는 에스트로겐안타고니스트로서 작용하는 SERM이 이상적이다. 즉, 그와 같은 SERM을 이용하면, 유방암이나 자궁내막암의 발생을 예방 혹은 치료하면서, 에스트로겐의 누락 증상을 완화하는 것이 가능해진다. 그러나 현재 임상으로 사용되고 있는 SERM은 그와 같은 이상적인 SERM으로서 충분히 만족할 수 있는 약제가 아니다. 즉, 염산라록시펜이나 시트르산타목시펜은 유방암의 발생율을 저감시키고, 또한 폐경 후 골다공증에 대한 예방·치료 효과 및 지질 대사 개선 작용을 갖지만, 갱년기 증상의 중심적 불편증상인 핫플래쉬에 대해서는 개선 작용은 없고, 오히려 증악(增惡)하는 것이 알려져 있다 [Doren M, J. Endocrino1. Invest., 22 , 625(1999)].
WO98/02151호 공보에는 하기 식으로 나타내는 화합물이 케모카인 수용체 안타고니스트이며, 이상형 백혈구의 증대 및/또는 활성화에 관련된 질환의 치료약으로서 유용하다고 기재되어 있다. 그러나 동문헌에는 SERM으로서의 유용성에 관한 기재는 발견되지 않는다.
식 중, R50 및 R51은 독립하여 -OH, 할로겐 등이며,
R52 및 R53은 독립적으로 -H, 지방족기, 치환지방족기, 할로겐, -NH2, -NH(지방족기), -NH(치환지방족기), -N(지방족기)2 또는 -N(치환지방족기)2이다.
WO02/46134호 공보에는 하기 식으로 나타내는 1,1',3,3'-테트라히드로-2,2'-스피로비(2H-인덴) 유도체가 에스트로겐 수용체 리간드라고 기재되어 있다.
상기 식에서, R1α 및 R1β는 동일하거나 또는 상이하고, 히드록실, RA 또는 ORA로부터 선택되는 기 등이며,
RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아릴알킬로부터 선택되고,
단, R1α 및 R1β는 모두 H가 아니며, R1β가 H일 때 R1α는 OH가 아니고, R1α가 수소일 때 R1β는 OH가 아니며,
X는 메틸렌기(-CH2-), 에틸렌기(-CH2CH2-) 또는 치환메틸렌기(-CRBH-)이고, 여기에서 RB는 C1-4알킬기이며,
R4는 수소 원자 등이며,
R5, R6, R5 및 R6은 동일하거나 또는 상이하고, 수소원자, 히드록실기 등이다.
상기 에스트로겐 수용체 리간드는 인단과 인단의 각각의 2위에 있어서, 또는 인단과 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌의 각각의 2위에 있어서 스피로 결합을 형성하고 있는 화합물이며, 화학 구조가 후술하는 화학식 (I)의 화합물과 다르다.
T. A. Blizzard et al., Books of Abstracts 224th ACS National Meeting Boston, MA, August 18-22, 2002, DIVISION OF MEDICINAL CHEMISTRY, MEDI357(미국)에는 하기 화합물이 SERM이라고 기재되어 있다.
상기 화합물은 인단의 2위에 있어서 스피로 결합을 형성하고 있으며, 또한, 인단의 벤젠환 부분에 2-피페리디노에톡시기가 있기 때문에 후술하는 화학식 (I)의 화합물과는 화학 구조가 다르다.
또한, 2002년 11월 21일에 상기 화합물을 포함하는 WO02/091993호 공보가 공개되었다.
상기 식에서, X는 독립적으로 CH2, C=O, C=CH2, C=NORa, CHCH3, CHF, CHOH, C(CH3)OH, CF2 및 S로 이루어지는 기로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 및 R10은 독립적으로 Ra, ORa 등으로 이루어지는 기로부터 선택되고;
R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H, Rb, ORb 등으로 이루어지는 기로부터 선택되고;
R5는 H, F 및 C1-6알킬로 이루어지는 기로부터 선택되고;
Ra는 H, C1-6알킬 및 C1-6아실로 이루어지는 기로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-6알킬 및 C1-6아실로 이루어지는 기로부터 선택되어, 여기에 있어서 해당 알킬 및 아실기는 Rc기로 치환될 수 있고;
Rc는 ORd 및 NRdRe로 이루어지는 기로부터 선택되고,
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 H 및 C1-7알킬로 이루어지는 기로부터 선택되는 기이며;
혹은 Rd 및 Re는 이들과 결합하는 질소 원자와 함께 4-8 원환을 형성할 수 있고, 여기에서 해당 환은 1개의 O, NH, NCH3 및 S로 차단될 수 있는 동시에 해당 환은 1, 2, 3 또는 4개의 C1-2알킬기나 1 또는 2개의 Rf기로 치환될 수 있고;
Rf은 CH2OH 및 CH2CH2OH로 이루어지는 기로부터 선택된다.
본 발명자들은 자궁이나 유방 등의 생식기계에 대해서는 에스트로겐안타고니스트로서 작용하고, 또한, 지질 대사나 뼈, 심혈관, 뇌에 대해서는 에스트로겐 작용 물질로서 작용함으로써, 유방암이나 자궁내막암의 발생을 예방 혹은 치료하면서, 폐경 후의 지질 대사 이상이나 골다공증 예방이나 치료를 가능하게 하며, 또한, 종래의 SERM으로는 할 수 없었던 갱년기 증상의 개선도 기대할 수 있는 한층 더 유용한 SERM을 제공하기 위해 예의 연구를 계속한 결과, 후술하는 화학식 (I)로 나타내는 스피로 화합물이 이 목적에 합치하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음과 같은 사항을 제공한다.
[1] 하기 화학식 (I)으로 나타내는 스피로 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염.
상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
n은 1, 2 또는 3을 나타내고,
파선을 포함하는 결합은 단일결합 또는 이중 결합을 나타내고,
A는-(CH2)p-N(R3)(R4);-X-(CH2)q-N(R3)(R4); 하기 식(a)로 나타내는 기;
하기 식(b)로 나타내는 기
또는 하기 식(c)으로 나타내는 기
를 나타내고,
여기서 p는 1, 2 또는 3을 나타내고,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
q는 2 또는 3을 나타내고,
R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, C1-6알킬기 또는 페닐C1-4알킬기를 나타내거나 혹은 R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 각각 선택적으로 치환되는 피롤리딘환, 피페리딘환, 호모피페리딘환, 피페라진환 또는 모르폴린환을 형성할 수 있고,
R5는 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 C3-8시클로알킬 C1-4알킬기를 나타내고,
R6은 수소 원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고,
r, s 및 t는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
[2] A가 -X-(CH2)q-N(R3)(R4) (여기서, X, R3, R4 및 q는 상기 [1]과 동일함)인 상기 [1]에 기재한 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염.
[3] 하기 식(I-1a)으로 나타내는 스피로 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염.
상기 식에서, R11 및 R21은 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 불소 원자 또는 염소원자를 나타내고,
R31 및 R41은 인접하는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸기로 각각 선택적으로 치환되는 피롤리딘환, 피페리딘환 또는 호모피페리딘환을 형성한다.
[4] 하기 식(I-2a)으로 나타내는 스피로 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염.
상기 식에서, R11 및 R21은 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
R31 및 R41은 인접하는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸기로 각각 선택적으로 치환되는 피롤리딘환, 피페리딘환 또는 호모피페리딘환을 형성한다.
[5] (1R*,3S*)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]-1,1'-스피로비인단-5,5'-디올, 또는 그것의 약학적 허용 산부가염.
[6] 3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올, 또는 그것의 약학적 허용 산부가염.
[7] (+)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올 및 (-)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올로부터 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염.
[8] 활성 성분으로서 상기 [1]∼[7] 중 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염을 함유하는 약학적 조성물.
[9] 골다공증, 갱년기 증상 또는 유방암 예방 및/또는 치료에 이용되는 상기 [8]에 기재한 약학적 조성물.
[10] 골다공증, 갱년기 증상 또는 유방암 치료 또는 예방을 위한 상기 [1]∼[7] 중 어느 하나의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염의 사용.
[11] 상기 [1]∼[7] 중 어느 하나의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염의 유효량을 골다공증, 갱년기 증상 또는 유방암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골다공증, 갱년기 증상 또는 유방암의 치료 또는 예방 방법.
[12] 상기 [8] 또는 [9]에 기재한 약학적 조성물 및 해당 약학적 조성물을 골다공증, 갱년기 증상 또는 유방암의 예방 또는 치료의 용도에 사용할 수 있음을 혹은 사용하여야 한다는 것을 기재한 해당 약학적 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업용 패키지.
[13] 하기 화학식 (II)로 나타내는 스피로 화합물.
상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
n은 1, 2 또는 3을 나타내며,
A'는 -OH; -OCH2CH= CH2;-OSO2CF3; -(CH2)p-N(R3)(R4); -X-(CH2)q-N(R3)(R4); 하기 식(a)으로 나타내는 기;
하기 식(b)으로 나타내는 기
또는 하기 식(c)으로 나타내는 기
를 나타내고,
여기에서, p는 1, 2 또는 3을 나타내고,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
q는 2 또는3을 나타내고,
R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, C1-6알킬기 또는 페닐C1-4알킬기를 나타내거나 혹은 R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 각각 선택적으로 치환되는 피롤리딘환, 피페리딘환, 호모피페리딘환, 피페라진환 또는 모르폴린환을 형성할 수 있고,
R5는 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 C3-8시클로알킬C1-4알킬기를 나타내고,
R6은 수소 원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고,
r, s 및 t는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
[14] 하기 화학식 (III)으로 나타내는 스피로 화합물.
(식 중, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)
본 발명은 SERM으로서 유용한 스피로 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히 본 발명은 골다공증, 갱년기 증상 및 유방암 예방 및/또는 치료로서 유용성이 높은 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 해당 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 해당 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 이들의 목적 및 다른 목적 및 이점은 당업자에 있어서 이하에 나타내는 기재로부터 분명할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 의하면 하기 화학식 (I)으로 나타내는 스피로 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염(이하, 「본 발명의 화합물」이라고 칭하는 경우도 있다)이 제공된다.
상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
n은 1, 2 또는 3을 나타내고,
파선을 포함하는 결합은 단일결합 또는 이중 결합을 나타내고,
A는 -(CH2)p-N(R3)(R4); -X-(CH2)q-N(R3)(R4); 하기 식(a)으로 나타내는 기;
하기 식(b)으로 나타내는 기
또는 하기 식(c)으로 나타내는 기
를 나타내고,
여기서 p는 1, 2 또는 3을 나타내고,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
q는 2 또는 3을 나타내고,
R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 C1-6알킬기 또는 페닐C1-4알킬기를 나타내거나 혹은 R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 각각 선택적으로 치환되는 피롤리딘환, 피페리딘환, 호모피페리딘환, 피페라진환 또는 모르폴린환을 형성할 수 있고,
R5는 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 C3-8시클로알킬 C1-4알킬기를 나타내고,
R6은 수소 원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고,
r, s 및 t는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
화학식 (I)로 나타내는 화합물의 약학적 허용 산부가염이란, 예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 옥살산염, 말론산염, 말레인산염, 푸마르산염, 유산염, 사과산염, 시트르산염, 주석산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 아세트산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염 등의 유기산염, 글루타민산염 및 아스파라긴산염 등의 아미노산염을 들 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그 산부가염은 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 존재하는 경우도 있기 때문에 이들의 수화물 및/또는 용매화물도 또한 본 발명의 화합물에 포함된다.
화학식 (I)의 화합물의 스피로 탄소 원자는 비대칭 탄소 원자이다. 그리고, 화학식 (I)의 화합물은 또한, 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖고 있는 경우가 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 기하이성을 일으키는 경우가 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 여러 종류의 입체 이성체 (예컨대, 광학 활성체, 부분입체 이성체 등)로서 존재할 수 있다. 이들의 입체 이성체, 이들의 혼합물 및 라세미체는 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 화합물은 인단 또는 인덴의 1위로 스피로 결합을 형성하는 화합물이기 때문에 하기 식에 나타낸 바와 같이 위치 번호가 부여된다. 본 명세서에 있어서는 이 위치 번호에 따라서 본 발명의 화합물을 명명한다.
(식 중, n은 1, 2 또는 3을 나타냄)
본 명세서에 있어서의 용어에 대해서 이하에 설명한다.
「C1-6알킬기」는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 이들의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 헥실기, 2-에틸부틸기 및 이것의 균등물을 들 수 있다. 「C1-4알킬기」는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 또는 tert-부틸기를 의미한다.
「C3-8시클로알킬기」의 구체예로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 시클로옥틸기를 들 수 있다.
「C3-8시클로알킬C1-4알킬기」란, 「C3-8시클로알킬기」로 치환되어 있는 「C1-4알킬기」를 의미하고, 예컨대, 시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 및 이들의 균등물을 들 수 있다.
「페닐 C1-4알킬기」란, 페닐기로 치환되어 있는 「C1-4알킬기」를 의미하고, 예컨대, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기 및 이들의 균등물을 들 수 있다.
「호모피페리딘」의 별칭은 헥사메틸렌이민 또는 헥사히드로-1H-아제핀이다.
파선을 포함하는 결합이 단일결합인 화학식 (I)의 화합물이란, 2위와 3위의 결합이 단일결합인 하기 식(I-1)
(식 중, R1, R2, n 및 A는 상기와 동일함)로 나타내는 화합물을 의미하고, 파선을 포함하는 결합이 이중 결합인 화학식 (I)의 화합물이란, 2위와 3위의 결합이 이중 결합인 하기 식(I-2)
(식 중, R1, R2, n 및 A는 상기와 동일함)으로 나타내는 화합물을 의미한다. 파선을 포함하는 결합이 이중 결합인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물 중에 양호한 SERM으로서의 작용을 나타내는 화합물은 화학식 (I)에 있어서 A가 -X-(CH2)q-N(R3)(R4) 또는 하기 식(a')으로 나타내는 기이며,
R1, R2, R3, R4, R5, X, n, q 및 파선을 포함하는 결합은 상기와 같은 것인 스피로 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염을 들 수 있다.
화학식 (I)에 있어서 A가 -X-(CH2)q-N(R3)(R4)이며, R1, R2, R3, R4, X, n, q 및 파선을 포함하는 결합은 상기와 같은 것인 스피로 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염이 더욱 바람직하다.
화학식 (I)에 있어서 A가 -O-(CH2)q-N(R3)(R4)이며, n이 1이며, R1, R2, R3, R4, q 및 파선을 포함하는 결합은 상기와 같은 것인 스피로 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물 중에 한층 더 양호한 화합물은 화학식 (I)에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이며, A가 -O-(CH2)2-N(R30)(R40)이며, n이 1이며, R30 및 R40은 동일하거나 또는 상이하고 그리고 각각은 C1-6알킬기를 나타내거나 혹은 R30 및 R40은 인접하는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 C1-3알킬로 각각 선택적으로 치환되는 피롤리딘환, 피페리딘환 또는 호모피페리딘환을 형성할 수 있고, 파선을 포함하는 결합이 단일결합 또는 이중 결합인 스피로 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염을 들 수 있다.
특히 적합한 화합물은 하기 식(I-1a) 또는 (I-2a)으로 나타내는 스피로 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염을 들 수 있다:
식 중, R11 및 R21은 동일하거나 또는 상이하고 각각은 수소 원자, 불소 원자, 또는 염소원자를 나타내고,
R31 및 R41은 인접하는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸기로 각각 선택적으로 치환되는 피롤리딘환, 피페리딘환 또는 호모피페리딘환을 형성한다.
상기 식에서, R11, R21, R31 및 R41은 상기와 동일하다.
특히 적합한 화합물의 구체예로서는 예컨대 이하의 스피로 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염을 들 수 있다.
(1R*,3S*)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]-1,1'-스피로비인단-5,5'-디올(실시예 36A의 화합물),
3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올(실시예 1의 화합물),
(+)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올(실시예 37의 화합물), 및
(-)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올(실시예 38의 화합물).
하기 화학식 (II) 또는 (III)으로 나타내는 스피로 화합물은 중간체로서 유용하다.
상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
n은 1, 2 또는 3을 나타내고,
A'는 -OH; -OCH2CH= CH2; -SO2CF3; -(CH2)p-N(R3)(R4); -X-(CH2) q-N(R3)(R4); 하기 식(a)으로 나타내는 기;
하기 식(b)으로 나타내는 기
또는 하기 식(c)으로 나타내는 기
를 나타내고,
여기서, p는 1, 2 또는 3을 나타내고,
X는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
q는 2 또는 3을 나타내고,
R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 C1-6알킬기 또는 페닐 C1-4알킬기를 나타내거나 혹은 R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 피롤리딘환, 피페리딘환, 호모피페리딘환, 피페라진환 또는 모르폴린환을 형성할 수 있고,
R5는 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 C3-8시클로알킬 C1-4알킬기를 나타내고,
R6은 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
r, s 및 t는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다:
식 중, n은 1, 2 또는 3을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물은 예컨대 이하의 제조법에 의해서 제조할 수 있다.
제법 (A1)
화학식 (I)에 있어서 파선을 포함하는 결합이 단일결합인 화합물, 즉, 상기 식(I-1)의 화합물은 화학식 (I)에 있어서 파선을 포함하는 결합이 이중 결합인 화합물, 즉, 상 기 식(I-2)의 화합물에 수소 첨가함으로써 제조할 수 있다.
수소 첨가 반응은 적당한 용매 중에서 촉매의 존재하, 식(I-2)의 화합물과 수소를 상압 또는 가압에서 반응시킴으로써 행해진다. 촉매로서는 예컨대, 팔라듐탄소, 수산화팔라듐탄소, 백금, 로듐탄소 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올과 같은 알콜류, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, N-메틸피페리돈, 아세트산을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 0℃∼60℃이다.
본 제법으로 부분입체 이성체가 생성되는 경우는 크로마토그래피, 재결정, 재 침전 등의 통상적인 방법에 의해 단리·정제한다.
제법 (A2)
화학식 (I)에 있어서 파선을 포함하는 결합이 이중 결합인 화합물, 즉, 상기 식(I-2)의 화합물은 하기 식(II-1)으로 나타내는 화합물을 탈메틸화함으로써 제조할 수 있으며,
식 중, R1, R2, n 및 A는 상기와 동일하다.
이 탈메틸화는 식(II-1)의 화합물을 리튬디페닐포스핀과 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 행한다. 리튬디페닐포스핀을 대신하여, 삼브롬화붕소, 나트륨에틸티올라이트, 피리딘/염산착체, 에탄티올/염화알루미늄 등을 이용할 수 있다. 사용하는 용매로서는 예컨대, 디메톡시에탄, 디글라임, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등의 유기할로겐류, 디메틸포름아미드, N-메틸피페리돈을 들 수 있다. 이들 용매는 각각 단독으로, 혹은 2가지 이상의 혼합 용매로서 이용된다. 반응 온도는 통상 0℃∼200℃이며 바람직하게는 20℃∼100℃이다.
중간체의 제법 (B1)
상기 식(II-1)의 화합물은 전술한 식(III)의 화합물과 하기 식(IV-1)
(식 중, M은 Li 또는 MgBr를 나타내고, R1, R2 및 A는 상기와 동일함)로 나타내는 화합물을 적당한 용매 중에서 반응시키고, 계속해서 산촉매의 존재하, 적당한 용매 중에서 탈수 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응의 용매로서는 예컨대, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 크실렌, 1,2-디클로로에탄을 적절하게 이용할 수 있다. 이들 용매는 각각 단독으로, 혹은 2종 이상 혼합하여 이용된다. 산촉매로서는 예컨대, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 황산, 염산을 들 수 있다. 탈수 반응은 통상 0℃∼150℃, 바람직하게는 80℃∼120℃으로 진행한다.
식 (IV-1)의 화합물은 하기 식 (IV-2)
(식 중, R1, R2 및 A는 상기와 동일함)
로 나타내는 화합물과 알킬리튬류 또는 금속마그네슘과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 알킬리튬으로서는 예컨대, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 을 들 수 있다.
식 (IV-2)의 화합물과 알킬리튬의 반응 및 식(IV-1)의 화합물과 식(III)의 화합물의 반응은 통상 -100℃∼120℃, 바람직하게는 -80℃∼0℃로 진행한다. 용매로서는 예컨대, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디에틸에테르를 적절하게 이용할 수 있다. 식(IV-2)의 화합물과 금속마그네슘의 반응은 그리냐르 반응의 통상적인 방법에 따라서 행할 수 있다. 구체예를 실시예 D∼F에 나타낸다.
중간체의 제법 (B2)
상기 식(III)의 화합물은 시판 혹은 그 자체 공지 화합물인 하기 식(V)의 화합물로부터, 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
(식 중, n은 상기와 동일함)
공정 1: 상기 식(VII)의 화합물은 식(V)의 화합물과 식(VI)의 화합물을 통상 행하는 그리냐르 반응의 반응 조건으로, 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식(VI)의 화합물은 시판 혹은 그 자체 공지 화합물인 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸을 원료로서, J. Med. Chem., 19 , 1315(1976)및 J. Org. Chem., 40 , 1427(1975)에 기재한 방법에 준하여 제조할 수 있다.
공정 2: 상기 식(VIII)의 화합물은 식(VII)의 화합물을 적당한 용매 중, 바람직하게는 1,4-디옥산, 디들라임과 같은 에테르류 용매 중에서, 황산 수용액과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
공정 3: 상기 식(IX)의 화합물은 상기 제법(A1)과 마찬가지로 하여, 식(VIII)의 화합물에 수소 첨가 반응을 행함으로써 제조할 수 있다.
공정 4: 상기 식(X)의 화합물은 식(IX)의 화합물을 원료로서, 통상 이용되는 카르복실산류로부터 β-케토에스테르류를 제조하는 방법에 따라서 제조할 수 있다.
공정 5: 상기 식(XI)의 화합물은 식(X)의 화합물을 원료로 하고, 통상적인 방법에 따라서 β-케토에스테르류의 α위를 디아졸화하여 제조할 수 있다.
상기 공정 1∼5의 구체예를 후기 참고예 1 및 참고예 2에 나타낸다.
공도 6: 상기 식(III)의 화합물은 J. Amer. Chem. Soc., 107, 196(1985)에 기재한 방법에 준하여, 식(XI)의 화합물을 아세트산로듐(II)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 구체예를 실시예 A∼C에 나타낸다.
식(IV-2)의 화합물은 시판되어 있는 화합물이나 혹은 자체 공지한 방법, 후기 제법(C1)∼(C4)에 기재한 방법, 또는 이들의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 (III)에 있어서 n이 1인 화합물은 5,5'-디메톡시스피로비-1,1'-인단을 Tetrahedron Lett., 28 , 3131(1987)에 기재한 방법에 준하여 산화함으로써도 제조할 수 있다. 5,5'-디메톡시스피로비-1,1'-인단은 Bull. Chem. Soc. Jpn., 44 , 496(1971)에 기재한 방법으로 제조할 수 있다.
중간체 제법 (B3)
화학식 (II-1)에 있어서, A가 -O-(CH2)q-N(R3)(R4) 또는 상기 식(c)으로 나타내는 기인 화합물은 하기 식(II-2)
(식 중, R1, R2 및 n은 상기와 같은 것을 나타냄)으로 나타내는 화합물과 하기 식(XII)
HO-(CH2)q-N(R3)(R4) (XII)
(식 중, R3, R4 및 q는 상기와 같은 것을 나타냄)로 나타내는 화합물 또는 하기 식(XIII)
(식 중, R5, R6, r, s 및 t는 상기와 같은 것을 나타냄)로 나타내는 화합물을 탈수축합함으로써 제조할 수 있다.
본 탈수축합은 미츠노부(Mitsunobu) 반응, 즉, 화학식 (II-2)의 화합물, 화학식 (XII) 또는 화학식 (XIII)의 화합물, 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산디에스테르류를 반응시킴으로써 달성된다. 본 반응은 통상 행해지는 미츠노부 반응의 방법, 혹은 이것에 준한 방법으로 행할 수 있다. 구체예를 실시예 L 및 실시예 M에 나타낸다.
상기 화학식 (II-2)의 화합물은 하기 화학식 (II-3)의 화합물의 알릴기를 통상적인 방법에 따라서 제거함으로써 제조할 수 있다. 구체예를 실시예 H 및 K에 나타낸다.
(식 중, n은 상기와 같은 것을 나타냄)
상기 식(II-3)의 화합물은 식(III)의 화합물과 p-알릴옥시브로모벤젠을 원료로 하고, 중간체 제법(B1)에 기재한 방법에 준하여 제조할 수 있다. 구체예를 실시 예 G에 나타낸다.
식(XII) 및 (XIII)의 화합물은 시판되어있거나 또는 자체 공지한 방법으로 제조할 수 있다.
중간체 제법 (B4)
화학식 (II-1)에 있어서, A가 상기 식(a)으로 나타내는 기인 화합물은 하기 식(II-4)
(식 중, R1, R2 및 n은 상기와 같은 것을 나타냄)
으로 나타내는 화합물과 하기 식(XIV)
(식 중, R5, R6, r 및 t는 상기와 같은 것을 나타낸다. )
으로 나타내는 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식(II-4)의 화합물과 식(XIV)의 화합물의 반응은 팔라듐 촉매, 인 배위자 및 염기 존재하에서, 무수 조건으로 행해진다. 사용하는 용매는 예컨대, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로서는 아세트산 팔라듐 혹은 염화 팔라듐을 이용하고, 인 배위자로서는 2-(디-tert-부틸포스핀)비페닐, 디페닐포스피노페로센, 2-(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등을 이용한다. 염기로서는 인산삼칼륨, 나트륨 tert-부톡시드, 탄산세슘을 이용할 수 있다. 반응 온도는 통상 60℃∼150℃이다.
식(II-4)의 화합물은 상기 식(II-2)의 화합물과 염기의 존재하, 적당한 용매 중에서 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아미노]-5-클로로피리딘, 트리플루오로메탄술포닐클로라이드 또는 무수트리플루오로메탄술폰산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 사용하는 염기로서는 예컨대, 수소화나트륨, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 피리딘, 2,6-루티딘을 들 수 있다. 용매로서는 예컨대, 톨루엔, 크실렌, 디메톡시에탄, 1,2-디클로로에탄, 아세톤, 메틸에틸케톤, 1,4-디옥산, 디글라임, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘을 들 수 있다. 반응 온도는 통상 -100℃∼150℃이며, 바람직하게는 -20℃∼70℃이다. 구체예를 실시예 N에 나타낸다.
식(XIV)의 화합물은 시판되어 있거나 혹은 자체 공지한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 (IV-2)의 화합물의 제법 (C1)
식(IV-2)에 있어서, A가 -X-(CH2)q-N(R3)(R4)인 화합물, 즉, 하기 식(IV-2a)의 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R3, R4, X 및 q는 상기와 같은 것을 나타냄)
상기 식(XV)의 화합물과 상기 식(XVI)의 화합물은 염기 존재하, 적당한 용매 중에서 반응시킨다. 염기로서는 예컨대, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 이용되고, 용매로서는 예컨대, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌, 2-프로판올 등을 적절하게 이용할 수 있다. 반응 온도는 통상 0∼150℃이고, 바람직하게는 60∼120℃이다. 식(XV) 및 식(XVI)의 화합물은 시판되어 있거나 혹은 자체 공지한 방법에 의해 합성할 수 있다.
화학식 (IV-2)의 화합물의 제법 (C2)
식(IV-2)에 있어서, A가 -(CH2)p-N(R3)(R4)인 화합물, 즉 하기 식(IV-2b)의 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 p는 상기와 같은 것을 나타냄)
상기 식(XIX)의 화합물은 식(XVII)으로 나타내는 카르복실산을 탈수축합제 존재하, 식(XVIII)으로 나타내는 이급아민류와 적당히 용매중 축합시키던지 혹은 통상적인 방법에 의해 식(XVII)의 화합물을 대응하는 산염화물로 변환 후, 염기 존재하, 이것과 식(XVIII)의 화합물과 적당히 용매중 축합 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 탈수축합제로서는 예컨대, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-카르보닐디호박산이미드, 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 디페닐포스포릴아지드, 프로판포스폰산 무수물, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 ·헥사플루오로포스페이트를 이용한다. 염기로서는 예컨대, 피리딘, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등을 이용한다. 용매로서는 예컨대, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 물, 톨루엔 등을 적절하게 이용할 수 있다. 반응 온도는 통상 -50∼150℃이며, 바람직하게는 -10∼40℃이다.
식(IV-2b)의 화합물은 식(XIX)의 화합물을 테트라히드로푸란 중 보란·테트라히드로푸란착체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응 온도는 통상 -50∼150℃이며, 바람직하게는 0∼80℃이다.
식(XVII) 및 식(XVIII)의 화합물은 시판되어 있거나 또는 자체 공지한 방법으로 제조할 수 있다.
식(IV-2)의 화합물의 제법(C3)
하기 식(IV-2c)의 화합물은 자체 공지 혹은 그 제법에 준하여 얻어지는 식(XX)의 화합물 및 식(XXI)의 화합물을 제법(C2)에 기재한 방법에 준하여, 이하에 나타내는 루트로 제조할 수 있다. 구체예를 참고예 3∼5에 나타낸다.
(식 중, R5'는 C2-6알킬기 또는 C3-8시클로알킬기를 나타내고, Y는 히드록실기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R6, r 및 t는 상기와 같은 것을 나타냄)
화학식 (IV-2)의 화합물의 제법 (C4)
하기 화학식 (IV-2d)의 화합물은 하기 식(XXV)의 화합물을 테트라히드로푸란 중 보란·테트라히드로푸란 착체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 식(XXV)의 화합물은 자체 공지 혹은 그 제법에 준하여 얻어지는 식(XXIII)의 화합물 및 식(XXIV)의 화합물을 통상적인 방법에 따라서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 구체예를 참고예 6 및 7에 나타낸다.
(식 중, R5, R6 및 t는 상기와 같은 것을 나타냄)
상기 각 제법에 의해 생성되는 화학식 (I)의 화합물은 크로마토그래피, 재결정, 재침전 등의 통상적인 방법에 의해 단리 ·정제할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 구조식 중에 존재하는 관능기의 종류, 원료 화합물의 선정, 반응 처리 조건에 의해, 유리(遊離) 염기 또는 산부가염의 형태로 얻어지지만, 통상적인 방법에 따라서 화학식 (I)의 화합물로 변환할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 방법에 따라서 각종의 산과 처리함으로써 산부가염에 유도될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 각종 입체 이성체는 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 따라서 분리·정제할 수 있다.
상기 각 제법에 의해 생성되는 식(I-1), 식(I-2), 식(II-1), 식(II-2), 식(II-3) 및 식(III)의 화합물은 통상, 라세미체로서 얻어지기 때문에 광학 활성 컬 럼을 이용한 크로마토그래피에 의한 광학 분할 방법, 산 또는 염기의 합성 키랄 분할제에 의한 광학 분할 방법, 우선 정출법, 부분입체 이성체법 등의 통상적인 방법에 따라서, 각각의 광학 활성체로 분리·정제할 수 있다.
이하에, 본 발명의 대표적 화합물에 대해서의 약리 시험 결과 및 약리 작용에 대해서 설명하지만, 본 발명은 이들의 시험예에 한정되는 것이 아니다.
시험예 1a: 갱년기 증상 (핫플래쉬-유사 증상)에 대한 효과:
난소 적출 래트를 이용하여 갱년기 증상에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 검토하였다. 난소 적출 래트는 생후 8의 Jc1:SD 암컷 래트(일본 CLEA 제조)의 양측 난소를 에테르 마취하에서 적출함으로써 작성하였다. 동물은 조명 12시간(6:00∼18:00), 실온 24±0.5℃의 조건하에서 사육하고, 고형 사료(CE-2, 일본 CLEA 제조)와 물은 자유롭게 섭취시켰다. 난소 적출 2주간 후의 래트를 이하의 실험에 제공하였다. 의사(疑似, sham) 수술군에 이용하는 래트도 난소 적출 이외는 마찬가지로 처치하였다.
난소 적출 및 의사 수술 2주간 후의 래트에 대해서, 각각, 꼬리 부분 피부 온도를 호소노(細野) 연구진의 방법 (Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 280:R341-R347, 2001)을 참고로 무마취로써 측정하였다. 즉, 래트 꼬리 근부로부터 5 cm에 온도 센서(SV-67, TAKARA THERMISTOR 제조)를 반창고(NICHIBAN 제조)로 고정하고 알루미늄판으로 덮었다. 온도 센서의 타단은 앰프 (E332, TAKARA THERMISTOR 제조)를 통하여 플럭렛 (fluclet, DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD. 제조)에 접속하여 2시간 측정 및 해석하였다. 결과는 표 1에 나타내는 바와 같으며, 난소 적출 래트가 꼬리 부분으로 핫플래쉬 유사 증상을 나타내는 것을 확인하였다.
표 1
의사 수술군 난소적출군
꼬리 피부의 평균 온도(℃) 29.1 ±0.4 31.6 ±0.4**
** ＜0.01: 의사 수술군과의 비교 (스튜던트 t-검정)
시험 화합물을 용매(10% 사이클로덱스트린 수용액)에 용해하고, 이것을 난소 적출 래트에 1일 1회 2주간 연속 경구 투여하였다. 최종 투여일에 꼬리 부분 피부 온도를 상기 방법과 마찬가지로 측정하였다. 결과를 표 2 및 표 3에 나타낸다.
표 2
피검 화합물 투약량 (mg/kg) 꼬리 피부의 평균 온도(℃)
용매 - 31.2 ± 0.5
β-에스트라디올 3.010.0 28.4 ± 0.6**27.7 ± 0.2**
실시예 1의 화합물 0.11.010.0 29.7 ± 0.328.9 ± 0.4*28.0 ± 0.5**
실시예 36A의 화합물 0.11.010.0 29.9 ± 0.429.4 ± 0.429.0 ± 0.4*
* ＜0.05, ** ＜0.01: 용매 대조군과의 비교 (던넷 다중 검증)
표 3
피검 화합물(투약량; mg/kg) 꼬리 피부의 평균 온도(℃)
용매 31.0 ± 0.6
β-에스트라디올 (3.0mg) 28.1 ± 0.6**
β-에스트라디올 (3.0mg) ＋실시예 1의 화합물 (10.0mg) 28.3 ± 0.3 a
β-에스트라디올 (3.0mg) + 실시예 36A의 화합물 (10.0mg) 28.8 ± 0.7 a
** ＜0.01: 용매 대조군과의 비교 (스튜던트의 t-검정)
a: β-에스트라디올(3.0 mg)과의 비교에서는 유의차 없음
표 2에 나타내는 실시예 1 및 실시예 36A의 화합물은 에스트로겐 수용체 애고니스트인 β-에스트라디올과 마찬가지로 핫플래쉬 유사 증상을 개선하였다. 또한, 표 3에서 나타내는 β-에스트라디올과 본 발명의 화합물의 병용 효과는 β-에스트라디올 단독 효과와 유의차가 없었다. 즉, 실시예 1 및 실시예 36A의 화합물은 핫플래쉬 유사 증상에 관여하는 조직에 대한 β-에스트라디올의 작용을 저해하지 않았다.
시험예 1b: 혈청 중의 황체화 호르몬(LH)량:
시험 화합물을 10% 사이클로덱스트린 수용액에 용해하고, 이것을 난소 적출 래트에 1일 1회 2주간 연속 경구 투여하여 에테르 마취하로 혈액을 채취하였다. 혈액시료를 실온에서 1시간 응고시켜 3000 rpm에서 10분간 원심 분리한 후, 혈청을 얻었다. 래트 LH 라디오이뮤노어세이 키트(Radioimmunoassay kit)(Immunotec Research Ltd. 제조, 프랑스)를 이용하여 혈청 중의 LH량을 측정하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
표 4
래트 피검 화합물 투약량(mg/kg) 혈청 중 LH(ng/mL)
의사 수술 래트 용매 0.10 ±0.03
난소 적출 래트 용매β-에스트라디올실시예 1의 화합물 3.01.0 14.3 ±0.80##7.6 ±0.97**10.1 ±0.60*
## ＜0.01: 의사 수술 래트·용매 대조군과의 비교 (스튜던트 t-검정)
* ＜0.05, ** ＜0.01: 난소 적출 래트·용매 대조군과의 비교 (던넷 다중 검정)
표 4에 나타내는 실시예 1의 화합물은 β-에스트라디올과 마찬가지로 난소 적출에 의한 LH량 증가를 유의하게 억제하였다. 즉, 실시예 1의 화합물은 갱년기 증상인 핫플래쉬 유사 증상에 대하여 에스트로겐과 마찬가지로 바람직한 작용을 나타낸다.
시험예 2: 난소 적출 래트의 대퇴골 골밀도 저하에 대한 효과:
생후 13주의 Jcl:SD 암컷 래트(일본 CLEA 제조)의 양측 난소를 에테르 마취하로 적출 혹은 의사 수술한 후, 다음날로부터 10% 사이클로덱스트린 수용액에 용해한 시험 화합물을 1일 1회, 4주간 연속 경구 투여하였다(10마리/군). 최종 투여한 다음날에 탈혈에 의해 치사시켜 좌측 대퇴골을 적출하였다. 대퇴골 골격 단부의 골밀도는 pQCT [peripheral Quantitative Computed Tomography, XCT-960A, Norland·Stratec 제조]를 이용하여 측정하였다. 결과를 표 5(1) 및 표 5(2)에 나타낸다.
표 5(1)
래트 피검 화합물 투약량(mg/kg) 골밀도(mg/㎤)
의사 수술 래트 용매 799.9 ±41.2
난소 적출 래트 용매β-에스트라디올실시예 1의 화합물 1.01.0 648.6 ±40.5##767.3 ±63.9**738.0 ±47.9**
## ＜0.01: 의사 수술 래트·용매 대조군과의 비교 (스튜던트 t-검정)
** ＜0.01: 난소 적출 래트 ·용매 대조군과의 비교 (던넷 다중 검정)
표 5(2)
래트 피검 화합물 투약량(mg/kg) 골밀도(mg/㎤)
의사 수술 래트 용매 723 ±21
난소 적출 래트 용매실시예 37 0.010.11.0 518 ±10##551 ±10**620 ±15**658 ±17**
## ＜0.01: 의사 수술 래트·용매 대조군과의 비교 (스튜던트 t-검정)
** ＜0.01: 난소 적출 래트·용매 대조군과의 비교 (던넷 다중 검정)
표 5(1) 및 표 5(2)에 나타내는 실시예 1 및 실시예 37의 화합물은 β-에스트라디올과 마찬가지로, 난소 적제에 의한 골밀도의 저하를 유의하게 억제하였다.
시험예 3: 래트의 혈청 콜레스테롤 레벨에 미치는 효과:
시험 화합물을 10% 사이클로덱스트린 수용액에 용해하고, 생후 7주의 Jcl:SD 수컷 래트(일본 CLEA 제조)에 1일 1회 4일간 연속 경구 투여하였다. 최종 투여한 다음날에 채혈하여, 혈정 중의 콜레스테롤을 측정 키트(콜레스테롤 CII-testwako, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조)를 이용하여 측정하였다. 결과를 표 6(1) 및 표 6(2)에 나타낸다.
표 6(1)
피검 화합물 투약량(mg/kg) 혈청 콜레스테롤(mg/dL)
용매 - 79.3 ±7.1
β-에스트라디올 0.31.03.0 62.7 ±7.542.8 ±6.125.8 ±2.0**
용매 - 75.1 ±2.3
실시예 1의 화합물 0.030.10.3 63.1 ±4.853.8 ±7.341.6 ±5.2**
** ＜0.01: 용매 대조군과의 비교 (던넷 다중 검정)
표 6(2)
피검 화합물 투약량(mg/kg) 혈청 콜레스테롤(mg/dL)
용매 - 75.0 ±2.2
실시예 24의 화합물 1.0 36.0 ±3.0
용매 - 73.0 ±3.9
실시예 30의 화합물 1.0 23.6 ±2.2**
** ＜0.01: 용매 대조군과의 비교 (스튜던트 t-검정)
표 6(1) 및 표 6(2)에 나타내는 실시예 1, 24 및 30의 화합물은 β-에스트라디올보다도 저용량으로 유의한 혈중 콜레스테롤 저하 작용을 나타내었다.
시험예 4: 난소 적출 래트의 자궁 중량:
본 발명의 화합물의 부작용을 조사하기 위해서, 난소 적출 및 의사 수술 래트에 시험예 1b와 마찬가지로 하여 시험 화합물을 연속 경구 투여한 후, 자궁을 적 출하여 그 중량을 측정하였다. 결과를 표 7 및 표 8에 나타낸다.
표 7
래트 피검 화합물 투약량(mg/kg) 난소 중량(mg)
의사 수술 래트 용매 574.0 ±36.3
난소 적출 래트 용매β-에스트라디올실시예 1의 화합물 1.01.0 137.9 ±8.5##406.3 ±20.6**178.6 ±9.3
## ＜0.01: 의사 수술 래트·용매 대조군과의 비교 (스튜던트 t-검정)
** ＜0.01: 난소 적출 래트·용매 대조군과의 비교 (던넷 다중 검정)
표 8
래트 피검 화합물 난소 중량(mg)
난소 적출 래트 용매β-에스트라디올(3.0mg)β-에스트라디올(3.0mg) ＋실시예 1의 화합물(10.0mg) 107.3 ±4.3491.7 ±19.6##217.5 ±5.8**
## ＜0.01: 용매 대조군과의 비교 (스튜던트의 t-검정)
** ＜0.01: β-에스트라디올 단독 투여군과의 비교 (스튜던트의 t-검정)
표 7에 나타내는 실시예 1의 화합물은 β-에스트라디올과 달리 난소 적출 래트의 자궁 중량을 유의하게 증가시키지 않는다. 또한, 표 8에 나타내는 대로, 실 시예 1의 화합물은 β-에스트라디올의 자궁 중량 증가 작용을 유의하게 억제하였다. 즉, 실시예 1의 화합물은 자궁에 관계되는 부작용을 나타내지 않는다.
이상의 약리 시험으로부터 명백한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 난소 적출 래트가 나타내는 갱년기 증상(핫플래쉬 유사 증상)을 개선하고, 난소 적출 래트의 대퇴골 골밀도 저하를 막고, 지질 저하 작용을 가지며, 그리고 난소 적출 래트의 자궁 중량에 변화를 일으키지 않기 때문에 에스트로겐이 관여하는 질환, 예컨대, 갱년기 증상, 골다공증, 연골변성증, 자궁내막증, 여성화유방, 비만증, 고지혈증, 동맥 경화성 질환, 실금증, 자기 면역 질환, 유방암, 자궁내막암, 결장암, 폐암, 전립선암, 기억장해, 인식장해, 치매증 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 골다공증, 갱년기 증상 및 유방암의 예방약 및/또는 치료약으로서 기대할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 투여 경로로서는 경구 투여 또는 비경구 투여, 직장내 투여, 경피 투여중 어느 것이라도 가능하다. 투여량으로서는 투여 방법, 환자의 증상, 환자의 연령, 처치 형식(예방 또는 치료)등에 의해 다르지만, 통상 0.01∼40 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1∼20 mg/kg/일이다.
화학식 (I)의 화합물은 통상, 제제용 담체와 혼합하여 조제한 의약 조성물의 형태로 투여된다. 의약 조성물의 담체로서는 제제 분야에서 상용되고, 또한 화학식 (I)의 화합물과 반응하지 않는 물질이 이용된다. 구체적으로는 예컨대, 락토스, 이노시톨, 포도당, 만니톨, 덱스트란, 사이클로덱스트린, 솔비톨, 전분, 부분 알파화 전분, 백당, 메타규산알루민산마그네슘, 합성규산알루미늄, 결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 이온 교환 수지, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 아라비아 고무, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 알긴산, 알긴산나트륨, 경질무수규산, 스테아린산마그네슘, 탈크, 카르복시비닐폴리머, 산화티탄, 솔비탄지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 글리세린, 지방산글리세린에스테르, 정제라놀린, 글리세로젤라틴, 폴리솔베이트, 마크로골, 식물유, 왁스, 프로필렌글리콜, 물, 에탄올, 폴리옥시에틸렌경화피마지유(HCO), 염화나트륨, 수산화나트륨, 염산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 시트르산, 글루타민산, 벤질알콜, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 백색바셀린, 플라스티베이스, 표백밀랍, 매크로골 등을 들 수 있다.
제형으로서는 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 시럽제, 현탁제, 좌제, 주사제, 연고제, 첨부제 등을 들 수 있다. 이들의 제제는 통상적인 방법에 따라서 조제된다. 또한, 액체 제제에 있어서는 사용시, 물 또는 다른 적당한 매체에 용해 또는 현탁하는 형태일 수 있다. 또한 정제, 과립제는 주지한 방법으로 코팅할 수 있다. 주사제의 경우에는 화학식 (I)의 화합물을 물에 용해시켜 조제되지만, 필요에 따라서 등장화제나 용해 보조제를 이용하여 용해시킬 수 있고, 또한 pH 조절제, 완충제나 보존제를 첨가할 수 있다.
이들의 제제는 화학식 (I)의 화합물을 0.01% 이상, 바람직하게는 0.1∼70%의 비율로 함유할 수 있다. 이들의 제제는 또한, 치료상 유효한 다른 성분을 함유할 수 있다.
이하에 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다. 화합물은 원소 분석, 수소핵자기공명 흡수 스펙트럼(1H-NMR) 등에 의해 식별되었다. 1H-NMR의 피크에 대한 이하의 기재에 있어서는 간략화를 위해 하기의 약호를 사용하였다.
J: 결합정수, s: 일중선, d: 이중선, dd: 2중 이중선, t: 삼중선, seq: 칠중선, m: 다중선, br: 폭 넓은 선, brs: 폭 넓은 일중선, brd: 폭 넓은 이중선, brt: 폭 넓은 삼중선.
참고예 및 제조예에 있어서 이용한 염기성 실리카겔 컬럼크로마토그래피는 Fuji Silysia Chemical Ltd. 제조의 CHROMATOREX NH이다.
참고예 1
5-메톡시-2-(5-메톡시-1-인다닐)벤조산의 제조:
(1) 마그네슘 22.3 g을 테트라히드로푸란 400 mL에 현탁하고, 거기에 2-(2-브로모-5-메톡시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸 243 g의 테트라히드로푸란(2 L) 용액의 1/10량을 더하였다. 요오드를 소량 넣어 반응액을 가열 환류하였다. 심한 반응 종료 후, 나머지의 옥사졸 용액을 가열 환류하 1시간에 걸쳐 더하고, 추가로 적하 후 2시간 가열 환류하였다. 이것에 빙냉하 5-메톡시-1-인다논118 g의 테트라히드로푸란(1 L) 용액을 0.5시간에 걸쳐 적하하였다. 실온으로 1주야 교반 후, 포화염화암모늄 수용액 400 mL을 더하여 교반하였다. 유기상을 분취한 후, 물, 포화식염수로 유기상을 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축하여 유상 물질을 얻었다.
(2) 상기 유상 물질을 1,4-디옥산 1 L 및 6 mol/L 황산 500 mL의 혼합물에 현탁하고, 6시간 가열 환류하였다. 감압하 농축하여 잔류물에 아세트산에틸 1 L, 헥산 500 mL 및 물 1 L을 더하여 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축하여, 유상 물질을 얻었다.
(3) 상기 유상 물질을 아세트산 2 L에 용해하고, 20% 수산화팔라듐탄소 50 g를 더하여 실온하 12시간 수소 첨가하였다. 반응액에 클로로포름 600 mL을 더하여 석출 결정을 용해한 후 여과하였다. 여과액을 모아 감압하 농축하고, 잔류물에 에탄올 300 mL을 더하여 석출한 결정을 여과하고, 에탄올 세정 후, 표제 화합물 135 g 을 얻었다.
융점 180-181℃
참고예 2
2-디아조-3-[5-메톡시-2-(5-메톡시-1-인다닐)페닐]-3-옥소프로판산에틸의 제조:
(1) 5-메톡시-2-(5-메톡시-1-인다닐)벤조산 83 g을 톨루엔 300 mL에 현탁하고, 옥사릴클로리드 33.2 mL와 디메틸포름아미드 0.1 mL을 더하여 실온으로 4시 간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여 유상 물질을 얻었다.
(2) 20% 헥사메틸디실라잔칼륨염 톨루엔 용액 789 mL을 테트라히드로푸란 700 mL으로 희석하고, 거기에 아세트산에틸 68 mL을 -78℃로 1시간에 걸쳐 적하, 추가로, 동온으로 1시간 교반 하였다. 거기에 상기 유상 물질인 테트라히드로푸란(300 mL) 용액을 1시간에 걸쳐 적하, 추가로 1시간 교반 하였다. 포화염화암모늄 수용액 600 mL을 더하여 반응을 종료시켜 유기상을 분리 후, 그 유기상을 물, 포화식염수로 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 농축하여 유상 물질을 얻었다.
(3) 상기 유상 물질과 p-아세트아미노벤젠술포닐아지드 80 g를 아세토니트릴 600 mL에 용해하고, 이 용액에 트리에틸아민 92 mL을 1시간에 걸쳐 더하고, 추가로 실온하 2시간 교반 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과한 석출물을 아세트산에틸 25 mL 및 헥산 25 mL의 혼합 용매로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압하 농축하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)을 이용하여 표제 화합물 106 g을 얻었다.
융점 97-99℃
참고예 3
1-(4-브로모페닐)-4-에틸피페라진의 제조:
(1) 1-(4-브로모페닐)피페라진 1.0 g의 아세트산에틸(20 mL) 용액에 물 20 mL 및 탄산수소나트륨 0.6 g을 더하여 심하게 교반하였다. 거기에 무수아세트산 0.5 mL을 넣어, 실온하여 2시간 교반을 계속하였다. 유기상을 분취하고, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 유기상을 감압하 농축하여 유상 물질을 얻었다.
(2) 상기 유상 물질을 테트라히드로푸란 5 mL에 용해하고, 2.0M 보란메틸술피드 착체 테트라히드로푸란 용액 4.5 mL을 더하여 실온으로 1주야 교반하였다. 20% 염산 10 mL을 더하여 1시간 가열 환류한 후, 테트라히드로푸란을 감압으로 증류 제거하였다. 15% 수산화나트륨 수용액을 반응액의 pH가 9가 될 때까지 더하여, 아세트산에틸 20 mL에서 추출하였다. 유기상을 감압하 농축하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)를 이용하여, 표제 화합물 0.86 g을 얻었다.
융점 84-85℃
참고예 4∼5
대응하는 원료 화합물을 이용하고, 참고예 3과 마찬가지로 반응 ·처리하여 참고예 4 및 참고예 5의 화합물을 얻었다.
(참고예 4)
1-(4-브로모페닐)-4-프로필피페라진:
융점 86-87℃
(참고예 5)
1-(4-브로모페닐)-4-이소부틸피페라진:
융점 95-97℃
참고예 6
4-(4-브로모페닐)-1-에틸피페리딘의 제조:
(1) (4-브로모페닐)-3,4,5-트리히드로-2H-피란-2,6-디온 3.0 g을 톨루엔 30 mL에 현탁하고, 이것에 70% 에틸아민 수용액 1.0 g을 더하였다. 실온으로 1주야 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 100 mL을 더하고, 10% 염산 20 mL, 포화식염수 20 mL로 순차 세정 후, 유기층을 감압하 농축하여 유상 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 톨루엔 50 mL에 용해하고, p-톨루엔술폰산 0.2 g을 더하여 딘스탁(Dean-Stark) 장치를 이용하여 15시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 물 10 mL, 포화식염수 20 mL으로 순차 세정 후, 감압하 농축하여 유상 물질을 얻었다.
(2) 상기 유상 물질 2.6 g을 테트라히드로푸란 20 mL에 용해하고, 10M 보란메틸술피드 착체 테트라히드로푸란 용액 2.6 mL을 더하여 가열 환류하 1주야 교반하였다. 20% 염산 10 mL을 더한 후 6시간 가열 환류하고, 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거하였다. 15% 수산화 나트륨 수용액을 반응액의 pH가 9가 될 때까지 더하여 아세트산에틸 20 mL에서 추출하였다. 유기상을 감압하 농축하고, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)을 이용하여 표제 화합물 1.93 g을 얻었다.
융점 33-34℃
참고예 7
4-(4-브로모페닐)-1-이소부틸피페리딘의 제조:
대응하는 원료 화합물을 이용하고, 참고예 6과 마찬가지로 반응 ·처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 36-37℃
실시예 A
5,5'-디메톡시-3-옥소스피로비-1,1'-인단(식(III)에 있어서 n= 1인 화합물)의 제조:
2-디아조-3-[5-메톡시-2-(5-메톡시-1-인다닐)페닐]-3-옥소프로판산에틸 106 g의 α,α,α-트리플루오로 톨루엔(700 mL) 용액을 심하게 교반한 아세트산로듐(II) 수 화물 1.0 g의 α,α,α-트리플루오로 톨루엔(100 mL) 현탁액에 60℃로 2시간에 걸쳐 적하하였다. 적하 후 추가로 0.5 시간 동온으로 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)을 이용하여 유상 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 90% 디메틸술폭시드 수용액 750 mL에 용해하고, 150℃로 1시간 가열하였다. 방냉 후, 반응 혼합물을 물 1.5 L에 더하여 교반하고, 석출한 결정화를 여과하였다. 결정을 수세, 헥산 세정한 후 건조하여 표제 화합물 65 g을 얻었다.
융점 94-96℃
실시예 B
5,6'-디메톡시-3-옥소스피로[인단-1,1'-(1',2',3',4'-테트라히드로나프탈렌)](식(III)에 있어서 n= 2인 화합물)의 제조:
참고예 1, 참고예 2 및 실시예 A와 같은 방법으로, 6-메톡시테트라론으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.99(2H, m), 2.02-2.28(2H, m), 2.75-3.05(4H, m), 3.75(3H, s), 3.86(3H, s), 7.0-7.2(3H, m), 7.6-7.7(3H, m).
실시예 C
5,7'-디메톡시-3-옥소스피로[인단-1,1'-(6',7',8',9'-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐)](식(III)에 있어서 n= 3인 화합물)의 제조:
참고예 1, 참고예 2 및 실시예 A와 같은 방법으로, 7-메톡시수벨레론으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
융점 143-145℃
실시예 D
5,5'-디메톡시-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]의 제조:
(1) 1-브로모-4-(2-피페리디노에톡시)벤젠 4.23 g의 테트라히드로푸란(20 mL) 용액을 -78℃까지 냉각하고, 이것에 1.6M 부틸리튬헥산 용액 9.3 mL을 더하였다. 동온으로 0.5시간 교반한 후, 5,5'-디메톡시-3-옥소스피로비-1,1'-잉크 2.0 g의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액을 더하였다. 1시간 교반 후, 포화염화암모늄 수용액 20 mL을 더하여 유기상을 분취하였다. 유기상을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축하여 유상 물질을 얻었다.
(2) 상기 유상 물질을 톨루엔 50 mL에 용해하고, 이것에 p-톨루엔술폰산 3.9 g을 더하여 0.5시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 반응액을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조하였다. 유기상을 감압하 농축하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)를 이용하여 표제 화합물 2.0 g을 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.4-1.7(6H, m), 2.49(2H, t, J= 6.6 Hz), 2.9-3.1(4H, m), 2.81(2H, t, J= 6.0 Hz), 3.1-3.4(2H, m), 3.79(3H, s), 3.82(3H, s), 4.16(2H, t, J= 6.6 Hz), 6.48(1H, s), 6.5-6.6(2H, m), 6.71(1H, dd, J= 8.1, 2.1 Hz), 6.89(1H, brs), 6.97(2H, m), 7.05-7.10(2H, m), 7.54(2H, m).
실시예 E
3-[4-(4-에틸-1-피페라지닐)페닐]-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단]의 제조:
실시예 D의 1-브로모-4-(2-피페리디노에톡시)벤젠을 대신해서 1-(4-브로모페닐)-4-에틸피페라진을 이용하고, 실시예 D와 마찬가지로 반응 ·처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46(3H, t, J= 6.9 Hz), 2.4-2.6(4H, m), 2.63(4H, brt, J= 5.1 Hz), 3.1-3.3(2H, m), 3.29(4H, brt, J= 5.1 Hz), 3.78(3H, s), 3.82(3H, s), 6.47(1H, s), 6.5-6.6(2H, m), 6.71(1H, dd, J= 2.4, 8.4 Hz), 6.88(1H, brs), 7.00(2H, d, J= 9.0 Hz), 7.06(1H, d, J= 8.1 Hz), 7.11(1H, d, J= 2.4 Hz), 7.52(2H, d, J= 8.4 Hz).
실시예 F
3-[4-(4-이소부틸-1-피페라지닐)페닐]-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단]의 제조:
실시예 D의 1-브로모-4-(2-피페리디노에톡시)벤젠을 대신해서 4-(4-브로모페닐)-1-이소부틸피페라진을 이용하고, 실시예 D와 마찬가지로 반응 ·처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93(6H, d, J= 6.6 Hz), 1.7-1.9(4H, m), 1.9-2.1(2H, m), 2.12(2H, d, J= 7.2 Hz)2.50(2H, t, J= 6.9 Hz), 2.52(1H, m), 3.01(2H, brd, J= 11.2 Hz), 3.6-3.8(2H, m), 3.78(3H, s), 3.82(3H, s), 6.53(1H, s), 6.5-6.6(2H, m), 6.71(1H, dd, J= 2.4, 10.5 Hz), 6.88(1H, brs), 7.07(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.11(1H, d, J= 2.1 Hz), 7.31(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.55(2H, d, J= 8.4 Hz).
실시예 G
(+)-3-(4-알릴옥시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단] 및 (-)-3-(4-알릴옥시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단]의 제조:
p-알릴옥시브로모벤젠 22.1 g의 테트라히드로푸란(100 mL) 용액의 일부와 소량의 요오드를 마그네슘 2.91 g의 테트라히드로푸란(100 mL) 현탁액에 더하여 교반하였다. 심한 반응이 진정된 후, 나머지 p-알릴옥시브로모벤젠 용액을 0.5시간에 걸쳐서 적하, 전량 적하 후, 추가로 0.5시간 교반하였다. 거기에 5,5'-디메톡시-3-옥소스피로비-1,1'-인단 15 g의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액을 실온으로 적하하고, 1주야 교반하였다. 포화염화암모늄 용액 50 mL을 더하여 교반한 후, 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸/물로 추출하여, 유기상을 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 유기상은 감압 농축하여 유상 물질을 얻었다. 이 유상 물질을 톨루엔 150 mL에 용해하고, p-톨루엔술폰산 0.3 g을 더하여 딘스탁(Dean-Stark) 장치를 이용하여 2시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 아세트산에틸/물로 추출하고, 유기상을 포화식염수으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 유기상을 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)을 이용하여 3-(4-알릴옥시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단](라세미 화합물) 16.2 g을 유상 물질로서 얻었다.
상기 라세미 화합물 11 g을 고속 액체 크로마토그래피(컬럼; CHIRALCEL OJ, 이동상; 헥산/2-프로판올= 50/50, 유속; 0.5 mL/min)분리하고, 2종의 표기 광학 활성 화합물을 각각 광학 순도 99% 이상으로 4.9 g씩 얻었다[(+)-3-(4-알릴옥시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단]의 유지 시간 17.27분, (-)-3-(4-알릴옥시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단]의 유지 시간 32.39분].
실시예 H
(+)-3-(4-히드록시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단]의 제조:
(+)-3-(4-알릴옥시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단] 0.5 g을 벤젠10 mL에 용해하고, 거기에 아세트산팔라듐 27 mg, 트리페닐포스핀 0.12 g 및 포름산 1 mL을 더하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 아세트산에틸/포화탄산수소나트륨 용액에서 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)을 이용하여 표제 화합물 0.43 g을 유상 물질로서 얻었다.
[α]D 24 ＋82.6°(c 1.34, CDCl3)
실시예 K
(-)-3-(4-히드록시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단]의 제조:
실시예 H와 마찬가지로 반응·처리하여, (-)-3-(4-알릴옥시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단]으로부터 표제 화합물을 얻었다.
[α]D 24 ＋82.4°(c 1.42, CDCl3)
실시예 L
(+)-5,5'-디메톡시-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]
(+)-3-(4-히드록시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단] 0.41 g, 피페리딘에탄올 0.3 g 및 트리페닐포스핀 0.61 g을 무수테트라히드로푸란 5 mL에 용해하고, 빙냉하 디이소프로필아조디카르복시레이트 0.46 mL을 서서히 더하였다. 실온으로 1주야 교반 후, 감압 농축하고, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)을 이용하여 표제 화합물 0.41 g을 유상 물질로서 얻었다.
[α]D 24 ＋58.6°(c 0.56, CDCl3)
실시예 M
(-)-5,5'-디메톡시-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단
실시예 L과 마찬가지로 반응·처리하여, (-)-3-(4-히드록시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단]으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
[α]D 24 －58.8°(c 0.72, CDCl3)
실시예 N
3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단]의 제조:
(+)-3-(4-히드록시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단] 0.87 g을 무수디메틸포름아미드에 용해하고, 거기에 60% 수소화나트륨 0.1 g을 더하여, 실온하 1시간 교반하였다. 추가로 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아미노]-5-클로로피리딘 1.0 g을 더하여, 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸/10% 염산에서 추출하고, 유기상은 물, 10% 수산화나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 순차 세정하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)을 이용하여 표제 화합물 1.0 g을 유상 물질로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51(2H, t, J= 7.5 Hz), 3.22(2H, m), 3.79(3H, s), 3.82(3H, s), 6.5-6.6(3H, m), 6.75(1H, dd, J= 2.1, 8.1 Hz), 6.90(1H, brs), 7.01(1H, d, J= 2.4 Hz), 7.11(1H, d, J= 8.4 Hz), 7.34(2H, d, J= 9.0 Hz), 7.68(2H, d, J= 9.0 Hz).
실시예 1
3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올 염산염의 제조:
디페닐포스핀 1.68 mL을 테트라히드로푸란 20 mL에 용해하여 빙냉하였다. 거기에 1.6M 부틸리튬헥산 용액 6.0 mL을 더하여 동온으로 0.5시간 교반하였다. 이 반응 용액에 5,5'-디메톡시-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단] 0.58 g의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액을 더하여 20시간 가열 환류하였다. 방냉 후, 포화염화암모늄 용액 20 mL을 더하여 유기상을 분취하였다. 유기상을 포화식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 염기성 실리카컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올)을 이용하여 표제 화합물 0.37 g을 유상 물질로서 얻었다. 이것을 함수 메탄올에 용해하고 염산을 더한 후, 동결 건조하여 염산염으로 하였다.
표제 화합물의 1H-NMR 데이터를 표 9에 나타낸다.
실시예 2∼21
대응하는 원료 화합물을 이용하고, 실시예 D 및 실시예 1과 마찬가지로 반응 ·처리하여 표 9에 나타내는 실시예 2∼21의 화합물을 얻었다.
표 9
실시예 22
3-[4-(4-에틸-1-피페라지닐)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올 염산염의 제조:
3-[4-(4-에틸-1-피페라지닐)페닐]-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단]을 이용하여 실시예 1과 마찬가지로 반응 ·처리하고, 표제 화합물을 얻었다.
표제 화합물의 1H-NMR 데이터를 표 10에 나타낸다.
실시예 23∼29
대응하는 원료 화합물을 이용하고, 실시예 22와 마찬가지로 하여 표 10에 나타내는 실시예 23∼29의 화합물을 얻었다.
표 10
실시예 30
3-[4-(1-이소부틸-4-피페리디닐)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올 염산염의 제조:
3-[4-(4-이소부틸-1-피페라지닐)페닐]-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단]을 이용하고, 실시예 1과 마찬가지로 반응 ·처리하여 표제 화합물을 얻었다.
표제 화합물의 1H-NMR 데이터를 표 11에 나타낸다.
실시예 31∼35
대응하는 원료 화합물을 이용하고, 실시예 30과 마찬가지로 하여 표 11에 나타내는 실시예 31∼35의 화합물을 얻었다.
표 11
실시예 36
3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]-1,1'-스피로비인단-5,5'-디올 염산염의 제조:
3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올 염산염 0.2 g을 에탄올 3 mL 및 아세트산 0.5 mL의 혼합 용매에 용해하여 10% 팔라듐 탄소 0.1 g 존재하 실온으로 수소 첨가(1 기압)를 10시간 행하였다. 반응액을 여과하고 여과한 10% 팔라듐 탄소를 아세트산에틸 20 mL로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합쳐서 감압 농축 후, 잔류물을 아세트산에틸 20 mL에 용해하여, 포화탄산수소나트륨 수용액 10 mL, 포화식염수 10 mL로 순차 세정하였다. 유기상을 감압 농축하여 표제 화합물(2종의 다이아스테레오머 혼합물)을 유상 물질로서 얻었다.
실시예 36A
(1R*,3S*)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]-1,1'-스피로비인단-5,5'-디올 염 산염의 제조:
실시예 36에서 얻은 유상 물질을 염기성 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)을 이용하여 표제 화합물의 유리(遊離) 염기 0.17 g를 유상 물질로서 얻었다. 이것을 함수 메탄올에 용해하고 염산을 가한 후, 동결 건조에 의해 염산염으로 하였다.
표제 화합물의 유리 염기의 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1 .44(2H, m), 1.6-1.7(4H, m), 1.9-2.1(2H, m), 2.40(1H, m), 2.5-2.7(5H, m), 2.77(2H, t, J= 6.0 Hz), 2.87(2H, m), 4.11(2H, t, J= 6.0 Hz), 4.30(1H, dd, J= 7.2, 11.2 Hz), 6.24(1H, s), 6.5-6.7(4H, m), 6.82(1H, d, J= 8.1 Hz), 6.89(2H, d, J= 9.0 Hz), 7.16(2H, d, J= 9.0 Hz).
실시예 36B
(1R*,3R*)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]-1,1'-스피로비인단-5,5'-디올 염산염의 제조:
실시예 36에서 얻은 유상 물질을 염기성 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)을 이용하여 표제 화합물의 유리 염기 0.01 g를 유상 물질로서 얻었다. 이것을 함수 메탄올에 용해하고 염산을 가한 후, 동결 건조에 의해 염산염으로 하였다.
표제 화합물의 유리 염기의 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52(2H, m), 1.6-2.0(4H, m), 2.1-2.3(2H, m), 2.49(1H, m), 2.56(1H, dd, J= 8.1, 11.2 Hz), 2.87(2H, t, J= 6.0 Hz), 3.05(2H, m), 3.5-3.7(4H, m), 4.33(2H, t, J= 6.0 Hz), 4.41(1H, t, J= 7.2 Hz), 6.38(1H, s), 6.5-6.7(4H, m), 6.79(1H, d, J= 8.1 Hz), 6.85(2H, d, J= 9.0 Hz), 7.07(2H, d, J= 9.0 Hz).
실시예 37
(+)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올염산염의 제조:
실시예 1과 마찬가지로 반응·처리하여, (+)-5,5'-디메톡시-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
HPLC 분석; 유지 시간 19.73분 (컬럼; CHIRALCEL 0J, 이동상; 헥산/에탄올/디에틸아민= 80/20/1, 유속; 1.0 mL/min).
원소 분석(1 염산염 3/4 수화물):
이론치 C:71.56; H:6.71; N:2.78; C1; 7.04:
실측치 C:71.64; H:6.65; N:2.83; C1; 7.05
[α]D 24 ＋51.2°(c 0.41, MeOH)
실시예 38
(-)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올 염산염의 제조:
실시예 1과 마찬가지로 반응·처리하여, (-)-5,5'-디메톡시-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
HPLC 분석; 유지 시간 26.66분 (컬럼; CHIRALCEL 0J, 이동상; 헥산/에탄올/디에틸아민= 80/20/1, 유속; 1.0 mL/min).
[α]D 24 ＋51.4°(c 0.52, MeOH)
실시예 39
3-[4-((2S)-1-메틸-2-피롤리디닐메틸옥시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올 염산염의 제조:
(+)-3-(4-히드록시페닐)-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단]과 (S)-N-메틸프롤리놀를 출발 원료로서, 실시예 L 및 실시예 1과 마찬가지로 반응 ·처리하여 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.5-1.8(3H, m), 1.9-2.1(2H, m), 2.2-2.6(3H, m), 2.37(3H, s), 2.9-3.5(3H, m), 3.86(1H, dd, J= 6.0, 9.0 Hz), 4.01(1H, dd, J= 5.7, 9.0 Hz), 6.29(1H, d, J= 8.1 Hz), 6.40(1H, dd, J= 1.8, 8.6 Hz), 6.49(1H, s), 6.53(1H, dd, J= 2.1, 8.1 Hz), 6.71(1H, s), 6.8-6.9(2H, m), 7.02(2H, d, J= 8.4 Hz), 7.49(2H, d, J= 8.4 Hz), 8.30(1H, s), 9.16(1H, s), 9.22(1H, s).
실시예 40
(+)-3-[4-(4-에틸-1-피페라지닐)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올 2 염산염의 제조:
(1) 실시예 N에서 얻어진 3-[4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)페닐]-5,5'-디메톡시스피로[인덴-1,1'-인단] 0.5 g, 인산삼칼륨 0.3 g, 1-에틸피페라진 0.15 mL, 아세트산 팔라듐 16 mg 및 2-(디-tert-부틸포스핀)비페닐 45 mg을 플라스크에 넣어 대기를 아르곤 치환하였다. 거기에 무수 1,4-디옥산 4 mL을 넣어 80℃로 20시간 가열하였다. 방냉 후, 반응액을 여과하여 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액과 세정액을 합하여 감압 농축하고, 잔류물을 염기성 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸/헥산)을 이용하여 표제 화합물 0.28 g을 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 유상 물질 0.28 g, 디페닐포스핀 0.89 g 및 부틸리튬 3 mL을 실시예 1과 마찬가지로 반응·처리하여 표제 화합물 0.22 g을 얻었다.
원소 분석 (1.95 염산염 0.70 수합물):
이론치 C:67.19; H:6.64; N:5.22; Cl; 12.89:
실측치 C:67.27; H:6.58; N:5.13; C1; 12.80.
[α]D 24 ＋46.7°(c 0.40, MeOH)
제제예 1 정제의 제조:
3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올 25 g, 락토스 60 g, 옥수수 전분 16 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 히드록시프로필 셀룰로오스 2.3 g를 통상적인 방법에 의해 혼화 조립 건조 후, 경질 무수규산(0.6 g) 및 스테아린산마그네슘(1.1 g)을 더한 후, 1정당 125 mg으로 정제하여 1000정을 제조한다.
제제예 2 캅셀제의 제조:
3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올 50 g, 락토스 117 g, 옥수수 전분 25 g, 히드록시프로필셀룰로오스 3.5 g 및 정제물 100 g을 통상적인 방법에 의해 혼화 조립 건조 후, 경질 무수규산 1.8 g 및 스테아린산마그네슘 2.7 g을 더한 후, 과립 200 mg을 캅셀에 충전하여 1000 캅셀을 제조한다.
제제예 3 산제의 제조:
3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올 200 g, 락토스 770 g, 히드록시프로필셀룰로오스 25 g 및 경질 무수규산 5 g을 통상적인 방법에 의해 상기 성분을 혼합한 후, 산제에 제조한다.
이상으로 설명한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 기존의 SERM과 마찬가지로 자궁이나 유방 등의 생식기계에 대해서는 에스트로겐 안타고니스트로서 작용하고 또한, 지질대사나 뼈, 심혈관, 뇌에 대해서는 에스트로겐 안타고니스트 작용을 갖는다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 갱년기 증상의 개선 효과가 인정되기 때문에 기존의 SERM보다 우수한 골다공증 및 갱년기 증상의 예방약 및/또는 치료약 혹은 유방암의 예방약 및/또는 치료약으로서 기대할 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원2002-289187을 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함되는 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)으로 나타내는 스피로 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염.
    상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 C1-6알킬기이고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    파선을 포함하는 결합은 단일결합 또는 이중 결합이고,
    A는 -(CH2)p-N(R3)(R4);-X-(CH2)q-N(R3)(R4); 하기 식(a)으로 나타내는 기;
    하기 식(b)로 나타내는 기 또는
    하기 식(c)로 나타내는 기
    이고,
    여기서 p는 1, 2 또는 3이고,
    X는 산소 원자 또는 황 원자이고,
    q는 2 또는 3이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, C1-6알킬기 또는 페닐C1-4알킬기를 나타내거나 혹은 R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 각각 선택적으로 치환되는 피롤리딘환, 피페리딘환, 호모피페리딘환, 피페라진환 또는 모르폴린환을 선택적으로 형성하고,
    R5는 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 C3-8시클로알킬C1-4알킬기이고,
    R6은 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,
    r, s 및 t는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 -X-(CH2)q-N(R3)(R4) (여기서, X, R3, R4 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같음)인 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염.
  3. 하기 식(I-1a)으로 나타내는 스피로 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염.
    상기 식에서, R11 및 R21은 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 불소 원자 또는 염소원자이고,
    R31 및 R41은 인접하는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸기로 각각 선택적으로 치환되는 피롤리딘환, 피페리딘환 또는 호모피페리딘환을 형성한다.
  4. 하기 식(I-2a)으로 나타내는 스피로 화합물 또는그것의 약학적 허용 산부가염.
    상기 식에서, R11 및 R21은 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고,
    R31 및 R41은 인접하는 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸기로 각각 선택적으로 치환되는 피롤리딘환, 피페리딘환 또는 호모피페리딘환을 형성한다.
  5. (1R*,3S*)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]-1,1'-스피로비인단-5,5'-디올, 또는 그것의 약학적 허용 산부가염.
  6. 3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올, 또는 그것의 약학적 허용 산부가염.
  7. (+)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올 및 (-)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)페닐]스피로[인덴-1,1'-인단]-5,5'-디올로부터 선택되는 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염.
  8. 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염을 함유하는 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 골다공증, 갱년기 증상 또는 유방암의 예방 및/또는 치료에 이용되는 약학적 조성물.
  10. 골다공증, 갱년기 증상 또는 유방암을 치료 또는 예방하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염의 사용.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 화합물 또는 그것의 약학적 허용 산부가염의 유효량을 골다공증, 갱년기 증상 또는 유방암 환자에게 투여하는 것을 포함하는 골다공증, 갱년기 증상 또는 유방암의 치료 또는 예방 방법.
  12. 제8항 또는 제9항의 약학적 조성물 및 이 약학적 조성물을 골다공증, 갱년기 증상 또는 유방암의 예방 또는 치료의 용도에 사용할 수 있음을 또는 사용하여야 하는 것을 기재한 이 약학적 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업용 패키지.
  13. 하기 식(II)으로 나타내는 스피로 화합물.
    상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 C1-6알킬기이고,
    n은 1, 2 또는 3이며,
    A'는 -OH; -OCH2CH=CH2; -OSO2CF3; -(CH2)p-N(R3)(R4); -X-(CH2)q-N(R3)(R4); 하기 식(a)로 나타내는 기;
    하기 식(b)로 나타내는 기
    또는 하기 식(c)로 나타내는 기
    이고,
    여기에서, p는 1, 2 또는 3이고,
    X는 산소 원자 또는 황 원자이고,
    q는 2 또는 3이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 각각은 C1-6알킬기 또는 페닐C1-4알킬기이거나 또는 R3 및 R4는 인접하는 질소 원자와 함께, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 각각 선택적으로 치환되는 피롤리딘환, 피페리딘환, 호모피페리딘환, 피페라진환 또는 모르폴린환을 선택적으로 형성하고,
    R5는 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기 또는 C3-8시클로알킬 C1-4알킬기이고,
    R6은 수소 원자 또는 C1-4알킬기이고,
    r, s 및 t는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
  14. 하기 식(III)으로 나타내는 스피로 화합물.
    상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이다.
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