ES2293986T3 - Compuestos no esteroides tetraciclicos para tratamientos relacionados con el estrogeno. - Google Patents

Compuestos no esteroides tetraciclicos para tratamientos relacionados con el estrogeno. Download PDF

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Abstract

El uso de un compuesto según la fórmula I: Fórmula I en la que: uno entre Ra o Rb es ''Re y el otro es H; Re y ''Re son OH, opcionalmente eterificados o esterificados independientemente como alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, aroíloxi, alcoxicarboniloxi, grupos sulfonilo o grupos fosfato; formando así un profármaco del mismo; X es N- o -C(R1) - siendo R1 H, halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4) o cicloalquilo(C3-C6), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo con uno o más halógenos; Y es N o -C(R2), siempre y cuando X e Y no sean ambos N, teniendo R2 el mismo significado que se ha definido para R1; Z es -C(R3, ''R3)- o -C(R4, ''R4)-C(R5, ''R5)-, siendo R3, ''R3, R4, ''R4, R5 y ''R5 independientemente H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), o cicloalquilo(C3-C6), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo y cicloalquilo, con uno o más halógenos para la fabricaciónde una medicina para su uso en tratamientos relacionados con receptor de estrógeno.

Description

Compuestos tetracíclicos no esteroides para tratamientos relacionados con estrógeno.
La invención se encuadra dentro del campo los compuestos no esteroides para tratamientos relacionados con estrógeno. Los compuestos estrógenos y no estrógenos presentan una utilidad generalmente reconocida para los tratamientos médicos relacionados con receptor de estrógeno, como por ejemplo para anticoncepción y para tratamiento de dolencias menopáusicas, osteoporosis y control de tumor dependiente de estrógeno.
De manera más precisa, la presente invención se refiere a compuestos moduladores de receptor de estrógeno no esteroides con un esqueleto 11H-benzo[b]fluoreno, 11H-indeno-[1,2-b]quinolina, benz[\alpha]-antraceno o análogo. En US 5.688.808 [(1H-indeno[1.2-g]quinolinas) y Morreal y cols., J. Med. Chem., 1982, vol. 25 pp. 323-326 (benz[\alpha]antracenos)] se describen compuestos análogos con una utilidad reivindicada en tratamientos médicos relacionados con estrógeno. En EP 524.742, EP 832.881 y US 5.147.880 (1H-benzo[\alpha]fluorenos] se describen compuestos moduladores de receptor de estrógeno relacionados. En WO 92.21661 se describen compuestos estructuralmente similares que tienen, según se indica, actividad anti-tumor.
Si bien aún sigue siendo deseable contar con mayores mejoras en el tratamiento de enfermedades relacionadas con estrógeno, y que sigue existiendo un profundo interés por contar con compuestos con afinidad para el receptor de estrógenos, en los documentos que se han mencionado no se puede encontrar los nuevos compuestos con un esqueleto 11H-benzo[b]fluoreno, 11H-indeno-[1,2-b]quinolina, benz[\alpha]-antraceno o análogo, y con afinidad para el receptor de estrógeno. El interés por nuevos compuestos con afinidad para el receptor de estrógeno se deriva de los resultados insatisfactorios con compuestos estrógenos conocidos para el tratamiento de osteoporosis y tratamiento de otras dolencias post-menopáusicas, así como del descubrimiento de dos tipos distintos de receptores, representados ER\alpha y Er\beta (ver Mosselman y cols., FEBS Letters 392 (1996) 49-53 así como EP-A-0.798.378). Dado que estos receptores tienen una diferente distribución en el tejido humano, el hallazgo de compuestos que poseen una afinidad selectiva para cada uno de los dos constituye un importante progreso técnico que hace posible proporcionar un tratamiento mejor y/o más selectivo en el campo de los tratamientos médicos relacionados con receptor de estrógeno, como por ejemplo para anticoncepción y para el tratamiento de dolencias menopáusicas, osteoporosis y control de tumor dependiente de estrógeno, con una menor carga en los efectos secundarios relacionados con estrógeno.
La presente invención proporciona compuestos tetracíclicos no esteroides representados por la fórmula I:
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en la que:
uno entre R^{a} o R^{b} es 'R^{e} y el otro es H;
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente eterificados o esterificados independientemente como alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, aroíloxi, alcoxicarboniloxi, grupos sulfonilo o grupos fosfato; formando así un profármaco del mismo;
X es N- o -C(R^{1})- siendo R^{1} H, halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo con uno o más halógenos;
Y es N o -C(R^{2})-, siempre y cuando X e Y no sean ambos N, teniendo R^{2} el mismo significado que se ha definido para R^{1};
Z es -C(R^{3},'R^{3})- o -C(R^{4},'R^{4})-C(R^{5},'R^{5})-, siendo R^{3}, 'R^{3}, R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5} independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo y cicloalquilo, con uno o más halógenos para la fabricación de una medicina para su uso en tratamientos relacionados con receptor de estrógeno.
Los compuestos de la presente invención presentan interacciones con receptores de estrógeno sorprendentes y frecuentemente selectivas.
La referencia a los significados de R^{1} en la definición de R^{2} no implica que R^{1} sea lo mismo que R^{2} en un compuesto tal como se ha definido antes. De hecho, un modo de realización de la invención más específico consiste en un compuesto en el que al menos uno entre R^{1} o R^{2} es halógeno o metilo sustituido con flúor.
Dependiendo de la selección de un significado de R^{3}, 'R^{3}, R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5}, los compuestos de la invención pueden tener átomos sustituidos asimétricamente y pueden existir en formas enantioméricamente puras o mezclas de enantiómeros que difieran de la proporción 50/50 habitual.
Otro modo de realización específico de la presente invención consiste en un compuesto con arreglo a la fórmula I en el que X es -C(R^{1})- e Y es N, que presenta la fórmula II:
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en la que:
uno entre R^{a} o R^{b} es 'R^{e} y el otro es H;
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente eterificados o esterificados independientemente como alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, aroíloxi, alcoxicarboniloxi, grupos sulfonilo o grupos fosfonato; formando así un profármaco del mismo;
Z es -C(R^{3},'R^{3})- o -C(R^{4},'R^{4})-C(R^{5},'R^{5})-, siendo R^{3}, 'R^{3}, R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5} independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo y cicloalquilo, con uno o más halógenos.
Una variante preferible de este modo de realización es aquella en la que R^{a} y 'R^{e} y en consecuencia R^{b} es H y los demás significados tal como se han definido en la fórmula II anterior. Como R^{1} más preferible es el halógeno metilo sustituido con flúor.
Los compuestos según la fórmula II en la que Z es -C(R^{3},'R^{3})-, R^{a} es 'R^{e} y R^{b} es H presentan la fórmula III,
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en la que los símbolos tienen el significado que se ha definido en la fórmula II.
Dichos compuestos se denominan 11H-indeno[1,2-b]quinoleínas con arreglo a la convención de chemical abstracts.
Un modo de realización de la invención consiste en un compuesto según la fórmula II, en la que Z es -C(R^{4},'R^{4})-C(R^{5},'R^{5})-, R^{a} es 'R^{e}; R^{b}, R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5} son H, que está representado por la fórmula IV:
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en la que:
R^{1} es halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo de (C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo alquinilo y cicloalquilo, con uno o más halógenos.
Dichos compuestos se denominan 3,9-dihidroxi-5,6-dihidro-benz[c]acridinas. En este modo de realización de la invención, es preferible que R^{1} sea halógeno o metilo sustituido con flúor.
Otro modo de realización de la invención consiste en un compuesto de fórmula I en el que X es N, Y es -C(R^{2})-, R^{a} es H y R^{b} es 'R^{e}, que está representado por la fórmula V:
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en la que:
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente eterificados o esterificados independientemente como alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, aroíloxi, alcoxicarboniloxi, grupos sulfonilo o grupos fosfato; formando así un profármaco del mismo;
Z es -C(R^{3},'R^{3})- o -C(R^{4},'R^{4})-C(R^{5},'R^{5})-, siendo R^{3}, 'R^{3}, R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5} independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo y cicloalquilo, con uno o más halógenos;
R^{2} es H, halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), o alquinilo de (C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar opcionalmente sustituidos los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo por uno o más halógenos.
En este modo de realización, es preferible que R^{2} sea halógeno o metilo sustituido con flúor y R^{3}, 'R^{3}, R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5} son independientemente H o metilo. Más preferiblemente, Z es -C(R^{4},'R^{4})-C(R^{5},'R^{5})-, siendo R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5} H.
Otro modo de realización de la invención consiste en un compuesto de fórmula I, en el que X es -C(R^{1})-, Y es -C(R^{2})- que esta representado por la fórmula (VI):
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en la que:
uno entre R^{a} o R^{b} es 'R^{e} y el otro es H;
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente eterificados o esterificados independientemente como alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, aroíloxi, alcoxicarboniloxi, grupos sulfonilo o grupos fosfato; formando así un profármaco del mismo;
R^{1} y R^{2} son independientemente, H, halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo de (C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo con uno o más halógenos;
Z es -C(R^{3},'R^{3})- o -C(R^{4},'R^{4})-C(R^{5},'R^{5})-, siendo R^{3}, 'R^{3}, R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5} independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo y cicloalquilo, con uno o más halógenos. En este modo de realización es preferible que R^{1} o R^{2} sea halógeno o metilo sustituido con flúor.
Asimismo son preferibles en este modo de realización los compuestos según la fórmula VI en los que R^{a} es 'R^{e}; R^{b} es H; Z es -C(R^{4},'R^{4})-C(R^{5},'R^{5}), en la que R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5} son H, estando representados dichos compuestos por la fórmula VII:
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en la que:
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente eterificados o esterificados independientemente como alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, aroíloxi, alcoxicarboniloxi, grupos sulfonilo o grupos fosfato; formando así un profármaco del mismo;
R^{1} y R^{2} son independientemente, H, halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo de (C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo con uno o más halógenos; siendo preferible que R^{1} sea halógeno o metilo, sustituido opcionalmente con flúor, y R^{2} sea hidrógeno, denominándose dichos compuestos 5,6-dihidro-3,9-dihidroxi-benz[\alpha]antracenos;
o compuestos según la fórmula VI, en los que Z es -C(R^{3},'R^{3})-, que están representados por la fórmula VIII:
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en la que:
uno entre R^{a} o R^{b} es 'R^{e} y el otro es H;
R^{1} y R^{2} son independientemente, H, halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo de (C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo con uno o más halógenos; siendo preferible que R^{1} sea halógeno o metilo, sustituido opcionalmente con flúor, y que R^{2} sea hidrógeno;
R^{3} y 'R^{3} son independientemente H o CH_{3}, denominándose dichos compuestos 11H-2-hidroxi-benzo[b]fluorenos.
En vista de la alta selectividad de ER\beta, los compuestos más preferibles son aquellos compuestos con arreglo a la fórmula VIII en los que R^{a} es 'R^{e}, R^{b} es H, R^{3}, 'R^{3} son H o metilo, R^{1} o R^{2} es H y el otro R^{1} o R^{2} es halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo de (C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo con uno o más halógenos; siendo preferible seleccionar para R^{1} o R^{2} halógeno o metilo, sustituido opcionalmente con flúor. En general, es preferible que R^{3} y 'R^{3} sean H.
El mejor modo de realización de la invención, en vista de la selectividad para ER\beta, es un compuesto según la fórmula IX:
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en el que:
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente eterificados o esterificados independientemente como grupos alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, aroiloxi, alcoxicarboniloxi, sulfonilo o grupos fosfato; formando así un profármaco del mismo.
Hal es flúor, cloro, bromo o metilo fluorado, siendo, dentro de estas posibilidades para Hal, cloro el más preferible.
Los compuestos éster y éter en la colección de compuestos según la invención tienen frecuentemente actividad como profármaco. Los profármacos de éster y éter preferibles son los ésteres de ácido carboxílico o éteres alquílicos de uno o ambos grupos hidroxilo, siendo los profármacos más preferibles ésteres de ácido carboxílico de (C_{2}-C_{6}), como por ejemplo ésteres de ácido (iso)butanoico, éteres de alquilo de (C_{1}-C_{4}). Un profármaco se define como un compuesto que se convierte en el organismo de un receptor en un compuesto tal como se define en las fórmulas I a IX. Notablemente, los grupos hidroxi representados en las fórmulas anteriores pueden sustituirse por ejemplo por grupos alquil*oxi, alquenil*oxi, acil*oxi, aroiloxi, alc*oxicarboniloxi, sulfonilo o grupos fosfato, no considerándose la longitud de cadena de carbono de los grupos representados con el asterisco (*) como delimitada de forma nítida, al tiempo que aroílo comprende generalmente un fenilo, piridinilo o pirimidilo, pudiendo tener dichos grupos las sustituciones habituales en la técnica, como por ejemplo alquil*oxi, hidroxi, halógeno, nitro, ciano y (mono- o dialquil*)amino. La longitud de los grupos alquilo, alquenilo y acilo se selecciona dependiendo de las propiedades deseadas de los profármacos, siendo los profármacos de cadena más larga, por ejemplo, con cadenas de laurilo o caproílo, más adecuados para una liberación sostenida y preparaciones depot. Se sabe que dichos sustituyentes se hidrolizan espontáneamente o se hidrolizan enzimáticamente en sustituyentes hidroxilo libres en el esqueleto del compuesto. Dichos profármacos tendrán una actividad biológica comparable a la de los compuestos en los que se convierten en el organismo de los receptores. El compuesto activo en el que se convierte un profármaco se denomina compuesto de origen. El inicio de la acción y la duración de la acción, así como la distribución en el organismo, de un profármaco puede diferir de las propiedades del compuesto de origen.
Son posibles las variantes de sustitución de los compuestos de la presente invención para un uso similar. Una variante de sustitución se define como un compuesto que comprende en su estructura molecular la estructura que se define mediante la fórmula I. Las personas especializadas que inspeccionen el grupo de compuestos que proporciona la presente invención entenderán inmediatamente que la modificación con un sustituyente en el esqueleto puede producir un compuesto con una actividad biológica similar a la del compuesto sin este sustituyente en particular. Dentro de la práctica de la especialidad es habitual someter a ensayo dichas variantes de sustitución para obtener una actividad biológica esperada de manera que constituye una rutina dentro de la especialidad obtener variantes de sustitución útiles de los compuestos según la invención.
Otros términos que se utilizan en la presente descripción tienen el significado que se indica a continuación:
alquilo es un grupo alquilo ramificado o sin ramificar, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, hexilo, octilo, caprilo o laurilo;
alquenilo es un grupo alquenilo ramificado o sin ramificar, como por ejemplo etenilo y 2-butenilo;
alquinilo es un grupo alquinilo ramificado o sin ramificar, como por ejemplo etinilo y propinilo;
halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo;
arilo es un sistema de anillo aromático mono- o policíclico, homo- o heterocícliclo, como por ejemplo fenilo, naftilo o piridinilo; un anillo monocíclico con 6 átomos es preferible para su uso;
aroílo es arilcarbonilo, como por ejemplo un grupo benzoílo;
alcanoílo significa un grupo alquilo oxo-sustituido, como por ejemplo 2-oxobutilo o un grupo acilo;
acilo es un grupo alquilcarbonilo.
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Los prefijos (C_{1}-C_{4}), (C_{2}-C_{4}), etc. tienen el significado habitual para restringir el significado del grupo indicado a los que tienen de 1 a 4, 2 a 4, etc. átomos de carbono.
El perfil de afinidad de receptor de estrógeno de los compuestos según la presente invención, los hace adecuados como estrógenos o anti-estrógenos mejorados, en el sentido de que se pueden utilizar para tratamientos médicos relacionados con receptor de estrógeno, como por ejemplo para anticoncepción o para tratamiento o prevención de hipertrofia de próstata benigna, trastornos cardiovasculares, dolencias menopáusicas, osteoporosis, control de tumor dependiente de estrógeno o trastornos del sistema nervioso central como depresión y enfermedad de Alzheimer.
En particular, los compuestos que tienen afinidad selectiva para receptor de ER\beta son adecuados para tratamientos médicos relacionados con receptor de estrógeno con menos efectos secundarios relacionados con estrógeno. Esto es muy deseable cuando se utilizan estos compuestos en el tratamiento de osteoporosis, trastornos cardiovasculares y trastornos del sistema nervioso central como depresión y enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la presente invención se pueden producir a través de diversos métodos conocidos dentro de la especialidad de la química orgánica en general. Más específicamente, se pueden emplear las rutas de síntesis tal como se ilustra en los esquemas y los ejemplos. Una descripción general de la síntesis de benzo[b]fluorenos halogenados es la que se representa en el esquema 1.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
Procedimiento general para preparar benzofluorenos
Las abreviaturas utilizadas en el esquema son: tBu es butilo terciario, Me es metilo y Et es etilo; R^{3} es halógeno, que se origina en la etapa de halogenación; Z puede tener cualquiera de los significados que se han definido para la fórmula I.
10
Se puede obtener el producto intermedio para posteriores sustituciones (producto intermedio estratégico; v.g., el compuesto 30 en los ejemplos 9, 10 y 11) a partir del precursor en el esquema 1 por adición de ácido metanosulfónico al precursor y calentamiento (aproximadamente 60ºC) durante un tiempo (aproximadamente 30 minutos).
Los profármacos de éster se pueden obtener por esterificación de los compuestos con grupos hidroxilo libres por reacción con cloruros de acilo apropiados en piridina.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende el compuesto no esteroide según la invención mezclado con un auxiliar farmacéuticamente aceptable, tal como se describe en el documento de referencia normal Gennaro y cols., Remmington's Pharmaceutical Sciences (18ª ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente la parte 8: Preparaciones Farmacéuticas y su Fabricación). La mezcla de los compuestos según la invención y el auxiliar farmacéuticamente aceptable se puede comprimir en dosis unitarias sólidas, como píldoras, tabletas, o se puede procesar en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables, se pueden aplicar los compuestos como preparaciones para inyección en forma de una solución, suspensión, emulsión o pulverizado, v.g., pulverizador nasal. Para obtener dosis unitarias, v.g., tabletas, se contempla el uso de aditivos convencionales como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Los compuestos de la invención también pueden incluir un implante, anillo vaginal, parche, gel o cualquier otra preparación para una liberación sostenida.
Entre los ejemplos de vehículos adecuados con los que se pueden administrar las composiciones se incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares o mezclas de los mismos en cantidades adecuadas.
Asimismo, la invención se refiere al uso del compuesto no esteroide según la invención para la fabricación de un medicamento para tratamientos relacionados con receptor de estrógeno y tratamiento de trastornos relacionados con receptor de estrógeno como dolencias peri- y/o post-menopáusicas. Según esto, la invención engloba también indicaciones médicas de dolencias peri- y/o post-menopáusicas (climaterio) y osteoporosis, es decir, un método de tratamiento en el campo de la terapia de reemplazo de hormonas (HRT), que comprende la administración al paciente, siendo éste una mujer, de un compuesto tal como se ha descrito anteriormente (en una forma de dosis farmacéutica aceptable).
Asimismo, la invención se refiere al uso del compuesto no esteroide según la invención para la fabricación de un medicamento que tiene actividad anti-conceptiva. Por lo tanto, la invención engloba también la indicación médica para la anticoncepción, es decir, un método de anticoncepción que comprende la administración a un sujeto, siendo éste una mujer o animal hembra, de un progestógeno o un estrógeno tal como es habitual en la especialidad, siendo el estrógeno un compuesto tal como se ha descrito anteriormente (en una forma de dosis farmacéutica adecuada).
Finalmente, la invención se refiere al uso del compuesto no esteroide para la fabricación de un medicamento que tiene actividad estrógena selectiva, como por ejemplo un medicamento que es generalmente adecuado en el área de HRT (terapia de reemplazo de hormonas).
Las cantidades de dosis de los compuestos de la presente invención serán dentro del orden normal para los compuestos estrógenos, v.g., del orden de 0,01 a 100 mg por administración.
La invención quedará ilustrada además a continuación haciendo referencia a algunos ejemplos no limitativos y los correspondientes esquemas de fórmulas en relación con ellos.
Ejemplos
En los ejemplos, los compuestos se identifican con números, como por ejemplo 1a, 1b, 2, etc. Estos números se refieren a las definiciones de los compuestos en los esquemas.
Ejemplo 1 
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Esquema 2
Síntesis de indenoquinolinas especificadas
11
Ejemplo 1a
10-cloro-2,8-dimetoxi-11H-indeno[1,2-b]quinolina: 2a
Según la guía del procedimiento de Yamato y cols., [J. Med. Chem. 32 (1989) 1295-1300], se calentó una mezcla de ácido 5-metoxi-antranílico (2,0 mmoles) y 5-metoxi-indan-1-ona 1a (2,4 mmoles) durante 1 hora, a 170ºC y 2 horas a 200ºC. Se recogió el precipitado resultante y se lavó sucesivamente con piridina y éter.
Se extrajo el material sólido en POCl_{3} (6 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas. Se vertió la reacción en agua con hielo y se neutralizó con amoníaco. Se eliminó por filtración el material sólido, se lavó con agua y se secó al vacío. Se calentaron 80 \mumoles del sólido y 0,5 g de hidrocloruro de piridina a 200ºC durante 1-1,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se extrajo en NaHCO_{3} (acuoso) y se extrajo con acetato de etilo.
La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol o tolueno/acetona) dio 2a puro en un rendimiento de 37%. (Rf = 0,47 tolueno/acetona (3:2)); ESI-MS : M + H = 284, M-H = 282.
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Ejemplo 1b
10-bromo-2,8-dimetoxi-11H-indeno[1,2-b]quinolina: 2b
Se preparó el compuesto 2b en un rendimiento de 11%, de la misma manera que se ha descrito para la preparación de 2a, pero utilizando POBr_{3} (2,5 g) en lugar de POCl_{3} (Rf = 0,47 tolueno/acetona (3:2)); ESI-MS: M+H = 328 + 330 (1:1).
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Ejemplo 1c
Éster dibutirílico de 10-cloro-2,8-dihidroxi-1H-indeno[1,2-b]quinolina: 2c
Se trató el compuesto 2a(13 \mumoles) con cloruro de n-butirilo (10 \mul) en piridina (1 ml) durante 2 horas. Se vertió la mezcla en agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró. La cromatografía sobre SiO_{2} del residuo dio 2c puro en un rendimiento de 45%.(Rf = 0,67 heptano/acetato de etilo (3:2)); ESI-MS: M+H = 424,21).
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Ejemplo 1d
Éster dibutirílico de 10-bromo-2,8-dihidroxi-11H-indeno[1,2-b]quinolina: 2d
Se trató el compuesto 2b (42 \mumoles) con cloruro de n-butirilo (30 \mul) en piridina (2 ml) durante 15 horas. Se vertió la mezcla en agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró. La cromatografía SiO_{2} del residuo dio 2d puro en un rendimiento de 49%. (Rf = 0,63 heptano/acetato de etilo (3:2)); ESI-MS: M+H = 468,0 + 470,0 (1:1).
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Ejemplo 2 10-metil-2,8-dihidroxi-11H-indeno[1,2-b]quinolina: 4 
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Esquema 3
12 
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Se sintetizó el compuesto 4 siguiendo el procedimiento descrito por Czarny y cols., [Heterocycles, (1997) 2089-2092). Se trató ácido antranílico (2,0 mmoles) en THF (10 ml) con metillitio 1,6 M en éter (6,0 mmoles) a -20ºC y se dejó templar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla en NH_{4}Cl (acuoso), se extrajo con acetato de etilo y se secó. La purificación del residuo por cromatografía con SiO_{2} (heptano/acetato de etilo) dio el 2-amino-5-metoxi-acetofenona 3 puro en un rendimiento de 44%. Se condensó el compuesto 3 (0,6 mmoles) con 5 metoxi indanona (0,8 mmoles) en ácido acético (3 ml) y 3 gotas de ácido sulfúrico a 115ºC durante 3 horas. Después del enfriado a temperatura ambiente, se eliminó por filtración el precipitado, se lavó con ácido acético y se secó al vacío. Se extrajo el material sólido hasta 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió BBr_{3} (0,23 mmoles). Al cabo de 2 horas, se vertió la mezcla cuidadosamente en NaHCO_{3} (acuoso) saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación sobre sílice (tolueno/acetato de etilo) dio 4 puro en un 54% de rendimiento. (Rf = 0,29 tolueno/acetona (3:2); ESI-MS: M+H = 264,0
Ejemplo 3 10-fenil-2,8-dihidroxi-11H-indeno[1,2-b]quinolina: 5 
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Esquema 4
13 
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Se preparó 2,8-dimetoxi-10-fenil- indeno-quinolina 5 siguiendo el procedimiento de Ali y cols. [Tetrahedron, 48 (1992) 8117-8126]. Se sometieron a reflujo 2c (160 \mumoles), ácido fenilbórico (25 mg), Na_{2}CO_{3} (acuoso) (180 \mul 2 M), Pd(PPh_{3})_{4} (6 mg) y etanol (55 \mul) en tolueno (2 ml) durante 48 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua, se extrajo (CH_{2}Cl_{2}) y se secó. Se extrajo el residuo en etilen diamina (1 ml) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. Se aciduló la mezcla (HCl 2N), se extrajo (CH_{2}Cl_{2}) y se secó. La cromatografía sobre SiO_{2} (heptano/acetato de etilo) del residuo dio 10-fenil-indeno-quinolina puro. La desmetilación con hidrocloruro de piridina a 200ºC, seguido de cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) dio 5 puro en un rendimiento de 44%. (Rf = 0,29 diclorometano/metanol (9:1)); ESI-MS: M+H = 326,2, M-H = 324,0.
Ejemplo 4
Procedimiento general A
Condensación de ácido 5-metoxi-antranílico con una cetona, como por ejemplo un compuesto 1a, 1b, 1c, 1d o 1e en los esquemas 5-8, y posterior cloración
Siguiendo el procedimiento de Yamato y cols. [J. Med. Chem. 32 (1989) 1295-1300] se calentó la mezcla de ácido 5-metoxi-antranílico (2,0 mmoles) y una cetona 1a-1e (2,4 mmoles) durante 1 hora a 170ºC y 2 horas a 200ºC. Se recogió el precipitado resultante y se lavó sucesivamente con piridina y éter.
Se extrajo el material sólido en POCl_{3} (6 ml) y se sometió a reflujo durante 2 horas. Se vertió la reacción en agua con hielo y se neutralizó con amoníaco. Se eliminó por filtración el material sólido, se lavó con agua y se secó al vacío.
Procedimiento general B
Desmetilación con hidrocloruro de piridina
Se calentaron 70 \mumoles del compuesto que se iba a desmetilizar y 500 mg de cloruro de piridinio a 200ºC durante 1,5 horas, tras lo cual se extrajo la mezcla enfriada en NaHCO_{3} (acuoso) y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía sobre SiO_{2} (diclorometano/metanol o tolueno/acetona).
Procedimiento general C
Desmetilación con HBr
Se sometieron a reflujo 70 \mumoles del compuesto que se iba a desmetilizar y 3 ml de HBr (48% en agua) durante toda la noche, tras lo cual, se extrajo la mezcla enfriada en NaHCO_{3} (acuoso) y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía sobre SiO_{2} (tolueno/acetona).
Procedimiento general D
Desmetilación con BBr_{3}
Se añadió BBr_{3} (0,53 mmoles) a una solución de 0,18 mmoles del compuesto que se iba a desmetilar en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} deshidratado y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 horas. Se vertió la mezcla cuidadosamente en NaHCO_{3} saturado (acuoso) y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró. Purificación por cromatografía sobre SiO_{2} (tolueno/acetato de etilo o tolueno/acetona).
Esquema 5
14 
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Ejemplo 4a
10-cloro-2,8-dihidroxi-11H-indeno[1.2-b]quinolina: 7a
Se condensó ácido 5-metoxi-antranílico y 5-metoxi-indan-1-ona utilizando el procedimiento general A para dar 6a en un rendimiento de 44%. (Rf = 0,57 heptano/acetato de etilo (3:2); ESI-EM: M+H = 312,0. Se desmetiló 6a utilizando el procedimiento C para dar 7a en un rendimiento de 84%. [Rf = 0,47 tolueno/acetona (3:2); ESI-MS: M+H = 284, M-H = 282.
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Ejemplo 4b
10-bromo-2,8-dihidroxi-11H-indeno[1.2-b]quinolina: 7b
Se condensaron ácido 5-metoxi-antranílico y 5-metoxi-indan-1-ona 1a siguiendo el procedimiento general A utilizando POBr_{3} en lugar de POCl_{3} para dar 6b en un rendimiento de 67% (Rf = 0,55 heptano/acetato de etilo (3:2)); ESI-MS: M+H = 355 + 357 (1:1). Se desmetilo 6b utilizando el procedimiento B para dar 7b en un rendimiento de 16% (Rf = 0,47 tolueno/acetona (3:2)); ESI-MS: M+H = 328 + 330 (1:1).
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Esquema 6
15
Ejemplo 4c
10-cloro-1-metil-2,8-dihidroxi-11H-indeno[1.2-b]quinolina: 7c
Se preparó el compuesto 7c por condensación de ácido 5-metoxi-antranílico y 5-metoxi-3-metil-indan-1-ona 1b utilizando el procedimiento general A, seguido de la desmetilación utilizando el procedimiento general B para dar 7c en 27% (Rf = 0,19 tolueno/acetona (3:2)); ESI-MS: M+H = 298,0, M-H = 296,0.
Ejemplo 4d
10-cloro-1,1-dimetil-2,8-dihidroxi-11H-indeno[1,2-]quinolina: 7d
Se preparó el compuesto 7d por condensación de ácido 5-metoxi-antranílico y 5-metoxi-3,3-dimetil-indan-1-ona 1c utilizando el procedimiento general A, seguido de la desmetilación utilizando el procedimiento general B para dar 7d en un rendimiento de 2% (Rf = 0,30 tolueno/acetona (3:2)); ESI-MS: M+H = 312,0, M-H = 310,0.
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Ejemplo 4e
12-cloro-4,10-dihidroxi-5,6-dihidro-benz[\alpha]acridina: 8 
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Esquema 7
16
Se preparó el compuesto 8 por condensación de ácido 5-metoxi-antranílico y 5-metoxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona 1d utilizando el procedimiento general A seguido de desmetilación utilizando el procedimiento general D para dar 8 en un rendimiento de 15% (Rf = 0,46 tolueno/acetona (3:2)); ESI-MS: M+H = 298,0, M-H = 295,8.
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Ejemplo 4f
7-cloro-3,9-dihidroxi-5,6-dihidro-benz[c]acridina: 10 
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Esquema 8
17
Se condensaron ácido 5-metoxi-antranílico y 6-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona 1e utilizando el procedimiento general A para dar 9 en un 61% de rendimiento (Rf = 0,67 heptano/acetato de etilo (3:2)); ESI-MS: M+H = 326,0). Se desmetiló 9 aplicando el procedimiento general C para dar 10 en un rendimiento de 73%. (Rf = 0,55 tolueno/acetona (3:2)); ESI-MS: M+H = 298,0, M-H = 296,2.
Ejemplo 5
Esquema 9
Tf en el esquema significa triflato
18
Se añadió a 1 g de fenol 11 en 15 ml de piridina deshidratada a 0ºC, 0,66 ml de anhídrido tríflico. Se agitó la mezcla durante 1 hora. A continuación, se añadió agua con hielo y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se purificó el producto bruto por cromatografía (heptano/acetato de etilo) para dar 1,38 g de 12; Rf 0,60 (heptano/acetato de etilo 7/3), RMN (CDCl_{3}) \delta 2,87 y 3,10 (2 x m, CH_{2}CH_{2}), 3,87 y 3,95 (2 x s, OCH_{3}), 8,03, 7,77, 7,30, 7,15, 6,89, 6,81 (7 protones aromáticos).
Se agitó una mezcla que consistía en 153 mg de LiCl, 32 ml de PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} y 200 mg de 12 en 5 ml de DMF durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 0,18 ml de aliltributilestaño con una jeringuilla y se calentó la reacción a reflujo durante 1 hora. Después del enfriado a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. La purificación por cromatografía (heptano/acetato de etilo) proporcionó 190 mg de 3,9-dimetoxi-7-prop-2-enil-5,6-dihidro-benz[\alpha]antraceno, 13; Rf 0,61 (heptano/acetato de etilo 7/3), RMN (CDCl_{3}) \delta 2,86 y 3,02 (2 x m, CH_{2}CH_{2}), 3,03 y 3,86 (2 x s, OH_{3}), 4,95-5,07 (4 m, alílico-CH_{2}), 6,02-6,13 (m, 1, alílico CH).
Se llevó a efecto la desprotección de los éteres metílicos con etanotiolato sódico. Se preparó a partir de 0,46 g de dispersión hidruro sódico al 50% (aceite mineral) y 1,1 ml de etanotiol en 8 ml de DMF a 0ºC. Después de agitar durante ½ hora, se añadió una solución de 190 mg de 13 en 2 ml de DMF y se sometió a reflujo la mezcla durante 3 horas. Se enfrió la reacción diluida con agua, se aciduló y se extrajo con acetato de etilo. Se llevó a cabo la purificación del producto así aislado por HPLC preparativa para eliminar parte de los isómeros cis- y trans-propenilo, formados durante la reacción. De esta forma, se aislaron 22 mg de 3,9-dihidroxi-7-prop-2-enil-5,6-dihidro-benz[\alpha]antraceno cristalino, 14, Pf. 221-222º; Rf 0,22 (heptano/acetato de etilo 7/3). RMN (DMSO) \delta 2,70 y 2,89 (2 x m, CH_{2}CH_{2}), 4,90-5,04 (4 m, alílico- CH_{2}), 5,98-6,08 (m, 1, alílico, CH).
Se añadieron a una mezcla de 250 mg de triflato 12 y 30 mg de NiCl_{2}.DPPE en 11 ml de tolueno 0,43 ml de una solución en éter 2 M de bromuro de ciclopentilmagnesio. Se calentó la reacción durante 1 hora a 60ºC y se vertió en solución de NH_{4}Cl acuosa saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se llevó a cabo la purificación del producto por cromatografía (heptano/acetato de etilo) para dar 170 mg de 15; Rf 0,47 (heptano/acetato de etilo 7/3); RMN (CDCl_{3}) \delta 4,02, 2,22, 2,09, 1,89 (m, 98, ciclopentano), 2,82, 3,07 (m, 4, CH_{2}CH_{2}), 3,86, 3,93 (s, 6, OCH_{3}).
Se trató una solución de 170 mg de 15 en 5 ml de cloruro de metileno con 250 \mul de BBr_{3}. Después de agitar durante 2 horas, se había completado la reacción. Se añadió hielo y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se llevó a efecto la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) como eluyente para dar 45 mg de 3,9-dihidroxi-7-ciclopentil-5,6-dihidro-benz[\alpha]antraceno, 16; Pf 233-235º; RMN (DMSO) 3,91 (m, 1, CH), 1,75-2,17 (m, 8, ciclopentano), 2,70, 2,97 (m, 2x, m, 4, CH_{2}CH_{2}), 9,42, 9,58 (2 x s, 2, OH).
Se calentó una mezcla que consistía en 200 mg de triflato (12), 76 mg de ácido p-metoxifenilborónico, 26 mg de Pd(PPh_{3})_{4}, 145 mg de K_{3}PO_{4} en 3 ml de dioxano durante 5 horas a 90ºC en un baño de aceite. Se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se purificó el material orgánico así obtenido por cromatografía (heptano/acetato de etilo) y se proporcionó 162 mg del 3,9-dimetoxi-7-(4-metoxifenil)-5,6-dihidro-benz[\alpha]antraceno, 15a necesario; Rf 0,59 (heptano/acetato de etilo 7/3) Rf triflato 0,62; RMN (CDCl_{3}) \delta 2,70, 2,80 (2 xm, 4, CH_{2}CH_{2}), 3,70, 3,85, 3,92 (3 x s, 9, OCH_{3}).
Se añadieron a una solución de 162 mg de derivado de trimetoxi 15a en 5 ml de cloruro de metileno a 40ºC 0,3 ml de BBr_{3}. A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de verter en agua con hielo el producto, se extrajo con acetato de etilo y se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en fase inversa (sílice C18, acetonitrilo-agua como eluyente), para proporcionar 65 mg de 3,9-dihidroxi-7-(4-hidroxifenil)-5,6-dihidro-benz[\alpha]antraceno cristalino, 16a, Rf 0,48 (heptano/acetato de etilo 4/6), p.f. 272ºC, RMN (DMSO)) \delta 2,65 (2 x m, 4, CH_{2}CH_{2}), 9,43, 9,45, 9,55 (3 x s, 3, OHs).
Ejemplo 6
Esquema 10
19
Se limpió con chorro de nitrógeno una solución de 680 mg de triflato 17 en una mezcla de 10 ml de DMF, 4 ml de metano, 0,6 ml de trietil amina, 2 ml de THF y 40 mg de 1,3-bis(difenilfosfino)propano durante 5 minutos y a continuación se purgó con CO durante 5 minutos. A continuación se añadieron a la solución 20 mg de Pd(OAc)_{2} y se calentó la mezcla bajo una atmósfera de CO (globo) durante 4 horas a 60ºC (se añadió una porción adicional de sistema de catalizador al cabo de 1,5 horas). Después de verter la mezcla en agua, se extrajeron los productos en acetato de etilo. Después del secado y la concentración, se purificó finalmente el producto bruto por cromatografía sobre gel de sílice. Esto dio 400 mg de 18, Pf. 157ºC, Rf 0,40 (heptano/acetato de etilo 8/2), RMN (CDCl_{3}) \delta 3,88, 3,96, 4,10 (3 x s, 9, OCH_{3}), 4,25 (s, 2, CH_{2}).
Se calentó una suspensión de 400 mg de 18 en una mezcla de 5 ml de dioxano, 2 ml de agua y 150 mg de KOH durante 2 horas a 100ºC. (Enseguida la mezcla pasó a ser una solución transparente). Se diluyó la reacción con agua y se aciduló con HCl 2N. Se filtraron los precipitados y se secaron al vacío para dar 350 mg de ácido carboxílico 19; Pf. 269-270; Rf 0,40 (CH_{2}Cl_{2}/metanol 9/1).
Se añadió a una suspensión de 150 mg de 19 en 3 ml de THF 0,5 ml de borano.dimetilsulfuro 10 M. El resultado fue un precipitado amarillento, que se agitó a 45ºC durante 1,5 horas. Se diluyó cuidadosamente la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se trituró el producto bruto así obtenido con éter diisopropílico. Esto dio 110 mg de alcohol 20 como un sólido blanco; Pf. 193ºC; RMN (DMSO) 3,85, 3,94 (2 x s, 6, OCH_{3}), 4,19 (s, 2, CH_{2}), 4,97 (m, 2, CH_{2}OH), 5,22 (m, 1H, OH); Rf 0,20 (heptano/acetato de etilo 6/4).
Se trató una suspensión de 560 mg de alcohol 20 en 4 ml de cloruro de metileno con 60 mg de trifenilfosfina y a continuación, 75 mg de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroteno. Después de agitar durante 15 minutos, se había completado la bromación y se trató la reacción por dilución con agua y extracción con acetato de etilo. Se disolvió el residuo que quedó tras el lavado, el secado y la concentración en 4 ml de THF deshidratado y se añadió a una solución de cuprato (preparada por adición de 300 \mul de cloruro de etilmagnesio 2,8 M en THF a una suspensión en agitación de 60 mg de CuBr y 30 mg de LiCl en 2 ml de THF a -60ºC). Después de separar la fuente de enfriado se dejó templar lentamente la mezcla hasta 0ºC. A continuación, se apagó la reacción por adición de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con acetato de etilo. La cromatografía proporcionó 21 mg de 2,8-dimetoxi-5-cloro-10-propil-11H-benzo[b]fluoreno, 21, como un sólido blanco; Pf. 143-145 Rf 0,62 (heptano/acetato de etilo 8/2); RMN (CDCl_{3}) \delta 1,08 (s, 3, CH_{3}), 1,78 (m, 2, CH_{2}), 3,07 (m, 2, CH_{2}), 3,90 y 3,97 (2 x s, OCH_{3}), 4,03 (s, 2, CH_{2}).
Se trató una solución de 20 mg de 21 en 1,5 ml de cloruro de metileno con 100 \mul de BBr_{3} a -50ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se completó la reacción. Se añadió hielo y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se trató el residuo que quedó tras el lavado, el secado y la concentración de la fase orgánica con una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2}-CCl_{4} para proporcionar 13 mg de 2,8-dihidroxi-5-cloro-10-propil-11H-benzo[b]fluoreno esencialmente puro, 22, como un sólido blanco; Pf. 223-224; Rf 0,34 (heptano/acetato de etilo 6/4); RMN (DMSO) \delta 1,07 (s, 3, CH_{3}), 1,68 (m, 2, CH_{2}), 2,87 (m, 2, CH_{2}), 4,02 (s, 2, CH_{2}), 9,72 y 9,87 (2 x s, 2, OHs).
Ejemplo 6 2,7-dihidroxi-11H-benzo[b]fluoreno: 25
Esquema 11
20
Se añadieron 11 ml de cloruro de 3-metoxibencilmagnesio (1M de éter dietílico) a 23 (7,5 mmoles) en 100 ml de éter dietílico a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 20ºC. Se vertió la mezcla en NH_{4}Cl (acuoso) saturado, se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el producto bruto por cromatografía (heptano/acetato de etilo) sobre gel de sílice. Se combinaron las fracciones puras y se concentraron. Se extrajo el producto resultante en 50 ml de metanol y se trató con BF_{3}.Et_{2}O (21 mmoles). Al cabo de 15 minutos, se elevó la temperatura a 60ºC y 1 hora más tarde, se vertió la mezcla de reacción en agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} (acuoso). Se secó el extracto MgSO_{4}, se concentró y se purificó el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para dar 24 puro en un rendimiento de 34%. (Rf = 0,54 heptano/acetato de etilo (3:2)). Se agitó una suspensión de 24 (0,22 mmoles) y níquel de Raney (se lavó con etanol, 1 g) en 7 ml de etanol durante 2 horas a 50ºC. Se eliminó por filtración el níquel de Raney y se concentró el filtrado. Se extrajo el residuo (0,08 mmoles) hasta 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió BBr_{3} (0,23 mmoles). Al cabo de 2 horas, se vertió cuidadosamente la mezcla en NaHCO_{3} saturado (acuoso) y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación sobre sílice (tolueno/acetato de etilo) dio 25 puro en un rendimiento de 56% (Rf = 0,40 tolueno/acetato de etilo (4:1)); ESI-MS: M+H = 249,2, M-H = 247,0.
Ejemplo 8 2,7-dihidroxi-5-cloro-11H-benzo[b]fluoreno: 29
Esquema 12
21
Se preparó el compuesto 27 en un rendimiento de 44%, de manera similar a la que se ha descrito para la preparación del compuesto 26, pero utilizando 4-metoxibenzaldehído en lugar de 3-metoxibenzaldehído. (Rf = 0,45 tolueno/acetona (4:1)); ESI-MS: M+H = 313,4, M-H = 311,0.
Se agitó una mezcla de 27 (2,8 mmoles), TFA (5 ml) y TFAA (5 ml) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) durante 2 horas a 50ºC con otros 5 ml de TFA y se añadieron 5 ml de TFAA. Al cabo de 1 hora, se vertió la mezcla en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, NaHCO_{3} saturado (acuoso) y salmuera. se secó el extracto orgánico sobre MgSO_{4} y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (tolueno/acetona) para dar 28 puro en rendimiento de 56%. (Rf = 0,83 tolueno/acetona (4:1)); ESI-MS: M+H = 295,2.
Se preparó el compuesto 2,7-dihidroxi-5-cloro-11H-benzo[b]fluoreno, 29, en un rendimiento de 5% de rendimiento de manera similar a la descrita para la preparación del compuesto 60 a partir de 59 (ver ejemplo 15a). (Rf = 0,72 tolueno/acetato de etilo (3:2)); ESI-MS: M-H = 281,0.
Ejemplo 9 
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Esquema 13
22
Se lavó con corriente de nitrógeno una solución de 300 mg de triflato 31 en una mezcla de 4 ml de DMF, 2 ml de 2-trimetilsililetanol, 0,4 ml de trietilamina y 20 mg de 1,3-bis(difenifosfino)propano durante 5 minutos y a continuación, se purgó con CO durante 5 minutos. A continuación, se añadieron a la solución 9 mg de Pd(OAc)_{2} y se calentó la mezcla bajo una atmósfera de CO (globo) durante 2,5 horas a 70ºC (se añadió una porción adicional de sistema de catalizador al cabo de 1,5 horas). Después de verter la mezcla en agua, se extrajeron los productos en acetato de etilo. Después del secado y la concentración, se separaron los restos de trimetilsililetanol con una bomba de vacío. Finalmente, se obtuvo un producto por cromatografía sobre gel de sílice, que dio 220 mg de 32, que se solidificó con el triturado con heptano; Pf 107-108ºC; RMN (CDCl_{3}) \delta 0,15 (s, 9, 3, Si(CH_{3})), 1,22 (m, 2, CH_{2}), 4,58 (m, 2, CH_{2}); 4,23 (s, 2, CH_{2}), 3,88, 3,95 (2 s, OCH_{3}). Rf 0,71 (tolueno/acetato de etilo 95/5).
Se añadió gota a gota a una solución de 160 mg de éster trimetilsililetílico 32 en 5 ml de THF 0,45 ml de una solución 1M de TBAF en THF. Una vez que hubo desaparecido el material de partida, se diluyó rápidamente la mezcla con agua y se aciduló con NCl 1N. Se filtró el producto y se secó para dar 105 mg de ácido carboxílico casi puro 33, Rf. 0,40 (metileno/metanol 9/1); RMN (DMSO) \delta 3,83, 3,89 (2 x s, OCH_{3}), 4,21 (s, 2, CH_{2}).
Se añadieron a una solución de 96 mg de ácido carboxílico 33 en 3 ml de THF deshidratado 150 \mul de BMS 10 M. Después de agitar durante 4 horas, se completó la reducción. Se diluyó la mezcla con agua, se aciduló con HCl 2N y se agitó durante media hora. Se aisló el alcohol resultante 34 por filtración desde la fase acuosa y ascendió a 80 mg. Rf. 0,26 (heptano/acetato de etilo 6/4), RMN (CDCl_{3}) \delta 3,83 y 3,87 (2 x s, 6, OCH_{3}), 4,21 (s, 2, CH_{2}).
Se trató una suspensión de 90 mg de alcohol 34 en 4 ml de cloruro de metileno con 100 mg de trifenilfosfina y a continuación con 130 mg de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano. Después de agitar durante 15 minutos se había completado la bromación y se trabajó la reacción por dilución con agua y extracción con acetato de etilo. Se disolvió el residuo que quedaba después del lavado, el secado y la concentración, en 4 ml de THF deshidratado y se enfrió a -45ºC. A continuación, se añadieron 50 mg de LiAlH_{4} y después se agitó durante 20 minutos a 0ºC. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se aciduló con HCl 2N. Se extrajo el producto con acetato de etilo. El lavado, secado y concentración proporcionó 40 mg de derivado de metilo 2,8-dimetoxi-10-metil-11H-benzo[b]fluoreno esencialmente puro, 35; Rf. 0,66 (heptano/acetato de etilo 6/4); RMN (CDCl_{3}) \delta 2,65 (s, 3, CH_{3}), 3,91 y 3,98 (2 x s, OCH_{3}), 3,99 (s, 2, CH_{2}).
Se añadieron a una solución de 40 mg de 35 en 5 ml de cloruro de metileno a -25ºC 200 \mul de BBr_{3}.
A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas para completar la reacción. Se apagó la mezcla por vertido de agua y extracción del producto con acetato de etilo. Se purificó el material así obtenido pasándolo a través de una columna de sílice corta (tolueno/acetato de etilo como eluyente), que proporcionó 22 mg de diol 2,8-dihidroxi-10-metil-11H-benzo[b]fluoreno, 36, Rf. 0,40 (tolueno/acetato de etilo 7/3); P.f. 265ºC; RMN (DMSO d-6) \delta 9,48, 9,58 (2 x s, OH), 2,52 (s, 3, CH_{3}), 3,92 (s, 2, CH_{2}).
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Ejemplo 10 
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Esquema 14
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23 
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Se añadió a una solución de 2,4 g de fenol 30 en 30 ml de DMF a temperatura ambiente en varias porciones más pequeñas de aproximadamente 5 minutos 2,7 g de 2,2,3,4,5,6-hexaclorociclohexa-3,5-dienona. Después de agitar durante ½ hora, se había completado la reacción y se vertió la mezcla en agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. La purificación del producto por cromatografía proporcionó 950 mg de derivado p-cloro 37 como un sólido pardo; Pf. 165-166ºC, Rf 0,38 (heptano/acetato de etilo 6/4).
Se añadieron a una solución de 900 mg de clorofenol 37 en 8 ml de piridina a 0ºC 700 \mul de hidruro de triflicano. Se agitó la mezcla durante dos horas más, a temperatura ambiente, y después se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se cromatografió el material bruto sobre una columna de sílice corta, y se trató el material así obtenido con éter diisopropílico, para proporcionar 800 mg de triflato esencialmente puro 38, Pf 165-168ºC, Rf 0,58 (heptano/acetato de etilo 8/2); RMN (CDCl_{3}) 19F,73 ppm triflato, 1H RMN 3,90, 3,98 (2x s, OCH_{3}), 4,18 (s, 2, CH_{2}).
Se cargó una solución de 70 mg de triflato 38 en 3 ml de tolueno con 10 mg de NiCl_{2}.DPPE, seguido de 120 \mul de solución de cloruro de etilmagnesio 2,8 M en THF). Después de agitar durante dos horas, se completó la reacción. Se vertieron los materiales en NH_{4}Cl acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Tras la cromatografía sobre gel de sílice quedaron 36 mg de derivado de etilo de 2,8-dimetoxi-5-cloro-10-etil-11H-benzo[b]fluoreno, 39, como un sólido blanco; Pf 163-165ºC; Rf 0,47 (heptano/acetato de etilo 8/2). RMN (CDCl_{3}) \delta 1,35 (t, 3, CH_{3}), 3,10 (q, 2, CH_{2}), 4,02 (s, 2, CH_{2}), 3,90, 3,98 (2 x s, 6, OCH_{3}).
Se añadieron a una solución de 25 mg de 39 en 3 ml de cloruro de metileno a 25ºC 100 \mul de BBr_{3}.
A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas para completar la reacción. Se apagó la mezcla por vertido en agua y extracción del producto con acetato de etilo. Se purificó el material así obtenido por paso a través de una columna de sílice corta (tolueno/acetato de etilo como eluyente) y se proporcionaron 22 mg de diol 2,8-dihidroxi-5-cloro-10-etil-11H-benzo[b]fluoreno, 40, RF 0,36 (heptano/acetato de etilo 6/4); Pf 250-251ºC; RMN (DMSO d-_{6}) \delta 9,75, 9,90 (2x s, OH), 1,25 (t, 3, CH_{3}), 3,00 (q, 2, CH_{2}), 4,02 (s, 2, CH_{2}).
Ejemplo 11
Esquema 15
24
Se añadieron a una suspensión de 1 g de fenol 30 en 10 ml de acetonitrilo en pequeñas porciones, a temperatura ambiente, 600 mg de NBS. Al cabo de 1 hora, se había completado la bromación. Se vertió la mezcla en agua y se filtró el material marrón oscuro, y se trituró con etanol acuoso al 80% para dar, después del secado al vacío a 50ºC, 1,1 g de 41 bruto, que se disolvió en 5 ml de DMF y se añadieron sucesivamente 0,5 g de imidazol y 0,6 g de tBDMSCl a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora y después se vertió en agua y se extrajo con éter. Se purificó el material así obtenido por cromatografía y se trituró con etanol acuoso al 90% para producir 1,1 g de producto sililado 42; Pf. 134-135; Rf 0,48 (heptano/acetato de etilo 9/1); RMN (CDCl_{3}) \delta 0,28 (s, 2, Si(CH_{3})_{2}) 1,15 (s, 9, SitC_{4}H_{9}), 3,90 y 3,95 (2 x s, 6, OCH_{3}), 4,00 (s, 2, CH_{2}).
Se añadieron a una mezcla que contenía 200 mg de bromuro 42, y 30 mg de NiCl_{2}DPPP en 5 ml de tolueno bajo una atmósfera de N_{2} 300 \mul de una solución de cloruro de etilmagnesio 2,8 M (en THF).
Después de agitar durante 2 horas se había completado la reacción. Se diluyó la mezcla con solución de NH_{4}Cl acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Se purificó el material bruto así obtenido desde el producto de reacción por cromatografía sobre gel de sílice, para dar 55 mg del producto de etilo 43; Pf. 118-120ºC; Rf 0,50 (heptano/acetato de etilo 9/1). RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (t, 3, CH_{3}), 3,42 (q, 2, CH_{2}), 0,28 (s, 6, Si(CH_{3})_{2}), 1,18 (s, 9, Si, tC_{4}H_{9}), 4,00 (s, 2, CH_{2}), 3,90 (y 3,95 (2 x s, 6, OCH_{3}).
Producto de reducción Rf 0,5 .
Se añadió a 320 mg de éter silílico 14 en 3 ml de THF deshidratado 1 ml de TBAF 1M en THF. Después de agitar durante 15 minutos, se diluyó la mezcla con agua y se aciduló ligeramente con HCl 1N. Se extrajo el producto con acetato de etilo. Tras la concentración de la fase orgánica, se trató el residuo con éter diispropílico/heptano (1/1) para dar 190 mg de un fenol sólido parduzco 44; Rf 0,29 (heptano/acetato de etilo 7/3).
Se disolvió este material en 2 ml de piridina y se trató con 200 \mul de anhídrido tríflico. Después de agitar durante 1,5 horas, se completó la reacción. Se añadió agua con hielo y se extrajo el producto en acetato de etilo. Después de la cromatografía, se aislaron 190 mg de triflato 45; Pf. 199-200ºC. Rf 0,67 (heptano/acetato de etilo 7:3);
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,42 (t, 3, CH_{3}), 3,47 (q, 2, CH_{2}), 4,19 (s, 2, CH_{2}), -74 ppm ^{19}F resonancia.
Se añadieron a una mezcla que contenía 140 mg de triflato 45 y 30 mg de NiCl_{2}.DPPP en 5 ml de tolueno, bajo una atmósfera de N_{2} 350 \mul de solución de cloruro de etilmagnesio 2,8 M (en THF). Se agitó la mezcla durante ½ hora a 45ºC. A continuación, se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo el producto con acetato de etilo. La cromatografía proporcionó 110 mg de 2,8-dimetoxi-5,10-dietil-11H-benzo[b]fluoreno, 46; Pf. 155-157ºC; Rf. 0,46 (heptano/acetato de etilo 9/1) 0,46. RMN (CDCl_{3}) \delta 1,37 y 1,45 (2 x t, 6, CH_{3}), 3,12 y 3,47 (2 x q, 4, CH_{2}), 4,01 (s, 2, CH_{2}).
Se añadieron a una solución de 100 mg de 46 en 3 ml de cloruro de metileno, a 25ºC, 300 \mul de BBr_{3}.
A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora hasta completar la reacción. Se apagó la mezcla por vertido en agua y extracción del producto con acetato de etilo. Se purificó el material así obtenido por tratamiento con acetato de etilo caliente y proporcionó 48 mg de diol 2,8-dihidroxi-5,10-dietil-11H-benzo[b]fluoreno, 47, Rf. 0,60 (tolueno/acetato de etilo 7/3); P.f. 255ºC (desc.); RMN (DMSO d-6) \delta 9,53, y 9,59 (2 x s, OH), 1,25 y 1,30 (2 x t, 3, CH_{3}), 3,00 y 3,37 (2 x q, 2, CH_{2}), 3,95 (s, 2, CH_{2}).
Ejemplo 12
Esquema 16
25
Se añadió a una solución de 670 mg de alcohol 34 en 90 ml de cloruro de metileno 2,3 g de clorocromato de piridinio, 1,8 g de acetato sódico y 4 g de gel de sílice. Se agitó la mezcla durante 3 horas hasta completar la reacción. A continuación, se filtró la mezcla sobre celite y se concentró y se purificó el residuo por filtración sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para dar 600 mg de aldehído 48. RMN (CDCl_{3}) \delta 10,95 (s, 1, CHO), 3,92, 4,00 (2x s, OCH_{3}), 4,40 (s, 2, CH_{2}). Rf 0,56 (heptano/acetato de etilo 6/4).
Se preparó una solución de litiodiisopropilamida por adición de 0,3 ml de BuLi-heptano 1,6 M a 0,73 \mul de diisopropilamina en 3 ml de THF deshidratado a 60ºC. A continuación, se añadieron a esta solución 133 mg de difenildifluorometilfosfinóxido en 3 ml de THF. Después de agitar durante 30 min a -60ºC, se añadió una solución de 100 mg de aldehído 48 en 2 ml de THF y se separó el aparato de enfriado y a continuación, se agitó la mezcla durante 3 horas más a temperatura ambiente. Se apagó la mezcla de reacción por adición de agua seguido de extracción del producto con acetato de etilo. Después de pasar a través de una columna de sílice (heptano/acetato de etilo como eluyente) se obtuvieron 90 mg de 2,8-dimetoxi-10-(2,2-difluoro-etenil)-11H-benzo[b]fluoreno, 49, Pf. 82-85ºC; Rf 0,63 (heptano/acetato de etilo 7/3). RMN (CDCl_{3}) \delta 5,70 (d, CHCF_{2}), 3,97 (s, 2, CH_{2}), 3,90 y 3,97 (2x s, OCH_{3}).
Se añadió a una solución de 60 mg de 49 en 4 ml de cloruro de metileno a -20ºC 100 \mul de BBr_{3}. A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas hasta que se completó la reacción. Se añadió agua con hielo, seguido de extracción del producto con acetato de etilo. Después del paso a través de una columna de sílice corta (heptano/acetato de etilo como eluyente), se trató el material purificado con 90% de etanol, para dar 35 mg de 2,8-dihidroxi-10-(2,2-difluoro-etenil)-11H-benzo[b]fluoreno, 50, Pf 211-212ºC, Rf 0,16 (heptano/acetato de etilo 6/4). RMN (DMSO d_{6}) 9,55 y 9,72 (2 x s, 2, OH), 6,12 (d, 1, CHCF_{2}), ^{19}F RMN -82 y -86 ppm, fluoro-resonancias.
Ejemplo 13
Esquema 17
26
Se añadió a una mezcla que contenía 200 mg de triflato 38 y 30 mg de NiCl_{2}.DPPE en 5 ml de tolueno bajo una atmósfera de N_{2} 350 \mul de solución de cloruro de metilmagnesio 2,8 M (en THF).
Después de agitar durante 2 horas a 50ºC, se completó la reacción. Se diluyó la mezcla con solución acuosa al 10% de NH_{4}Cl y se extrajo con acetato de etilo. A continuación, se purificó el material bruto así obtenido por cromatografía sobre gel de sílice para dar 100 mg de 51 como una espuma oscura Rf 0,420 (heptano/acetato de etilo 6/4); RMN (DMSO) \delta 9,65 (s, 1, OH), 4,28 (m, 1, CH), 3,85, 3,92 (2 x s, 6, OCH_{3}), 1,52 (d, 3, CH_{3}).
Se añadieron a una solución de 60 g de clorofenol 51 en 1 ml de piridina a 0ºC 100 \mul de hidruro de triflicano. Se agitó la mezcla durante 2 horas más a temperatura ambiente y después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se cromatografió el material bruto sobre una columna de sílice corta, y se trató el material así obtenido con éter diisopropílico, para proporcionar 52 mg de triflato esencialmente puro 52, Pf. 149-150ºC. Rf 0,66 (heptano/acetato de etilo 8/2); RMN 19F (CDCl_{3}) -74 ppm triflato; RMN 19F (CDCl_{3}) \delta 3,91, 3,97 (2 x s, 6, OCH_{3}), 4,48 (m, 1, CH), 1,62 (d, 3, CH_{3}).
Se añadió a una mezcla que contenía 50 mg de triflato 52 y 10 mg de NiCl_{2}.DPPE en 2 ml de tolueno bajo una atmósfera de N_{2} 150 \mul de solución de cloruro de etilmagnesio 2,8 M (en THF).
Después de agitar durante ½ hora a 50ºC se completó la reacción. Se diluyó la mezcla con solución de NH_{4}Cl acuosa al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Se purificó el material bruto así obtenido por cromatografía sobre gel de sílice para dar 23 mg de 2,8 dimetoxi-5-cloro-11-metil-11H-benzo[b]fluoreno, 53, Rf. 0,47 (heptano/acetato de etilo 8/2). RMN (CDCl_{3}) \delta 4,10 (m, 1, CH), 3,90, 3,95 (2 x s, 6, OCH_{3}), 1,59 (d, 3, CH_{3}).
Se añadieron a una solución de 21 mg de 53 en 1,4 ml de cloruro de metileno a -20ºC 100 \mul de BBr_{3}. A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, hasta que se completó la reacción. A continuación, se añadió agua con hielo seguido de la extracción del producto con acetato de etilo. Después del paso a través de una columna de sílice corta (tolueno/acetato de etilo como eluyente), se trató el material purificado con etanol/agua, para dar 12 mg de 2,8-dihidroxi-5-cloro-11-metil-11H-benzo[b]fluoreno, 54, Pf. 215-220ºC, Rf. 0,45 (tolueno/acetato de etilo 7/3). RMN (DMSO d_{6}) 9,78 y 9,90 (2 x s, 2, OH), 4,05 (m, 1, CH), 1,50 (d, 3, CH_{3}).
Ejemplo 14
Esquema 18
27
Se mezcló triflato 38 (240 mg) con 6 ml de tolueno deshidratado y 50 mg de complejo NiCl_{2}.DPPE y se lavó con corriente de nitrógeno. A continuación, se añadió 1 ml de solución de cloruro de propilmagnesio-éter 2M y se continuó agitando durante 2 horas, hasta que desapareció el material de partida. A continuación, se vertió la mezcla en solución de NH_{4}Cl saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se separaron los productos 2,8-dimetoxi-5,10-dipropil-11H-benzo[b]fluoreno, 55, y 2,8-dimetoxi-10-propil-11H-benzo[b]fluoreno, 56, así obtenido por cromatografía (heptano/acetato de etilo 98/2 como eluyente), para proporcionar 70 mg de derivado de dipropilo 55 así como 65 mg de derivado de monopropilo 56; Pf (55) 145-147ºC; Pf (56) 130-132ºC.
Rf (55) 0,65 (heptano/acetato de etilo 8/2); Rf (56) 0,60.
RMN (CDCl_{3}) \delta (55), 1,10 y 1,21 (2 x t, 6, CH_{3}), 1,80 (m, 4, 2 x CH_{2}), 3,07 y 3,39 (2 x m, 4, CH_{2}), 3,90 7y 3,97 (2 x s, 6, OCH_{3}), 4,01 (s, 2, CH_{2}).
RMN (CDCl_{3}) \delta (56) 1,08 (t, 3, CH_{3}), 1,80 y 3,10 (2 x m, 4, CH_{2}), 3,89 y 3,97 (2 x s, 6, OCH_{3}), 3,99 (s, 2, CH_{2}).
Se añadieron a una solución de 65 mg de 55 en 4 ml de cloruro de metileno a -20ºC 250 \mul de BBr_{3}. A continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, hasta completar la reacción. Se añadió agua con hielo, seguido de extracción del producto con acetato de etilo. Se trituró el producto que quedó tras el lavado, el secado y la concentración con éter diispropílico para dar 35 mg de un sólido blanco 2,8-dihidroxi-5,10-dipropil-11H-benzo[b]fluoreno, 57, Rf 0,47 (heptano/acetato de etilo 6/4); P.f. 250ºC; RMN (DMSO), 1,05 y 1,15 (2 x t, 6, CH_{3}), 1,66 (m, 4, 2x CH_{2}), 2,94 y 3,28 (2 x m, 4, CH_{2}), 3,93 (s, 2, CH_{2}), 9,56 y 9,53 (2 xs, 2, OHs).
Ejemplo 15
Esquema 19
28
Ejemplo 15a
2,8-dihidroxi-5-cloro-11H-benzo[b]fluoreno: 60
Se agitó una mezcla de 26 [Chiu, C.K-F, y cols., Aust. J. Chem., 45, 1, 227-248 (1992)] (46 mmoles), KotBu (98 mmoles) y 3-metoxibenzaldehído (68 mmoles) en 200 ml de metanol a 50ºC. Al cabo de 2 horas, se añadió agua y se aciduló la mezcla con HCl 2N. Se recogió el sólido por filtración y se recristalizó en tolueno/heptano.
Se agitó una mezcla de estos cristales y paladio sobre carbono (10% p/p, 3 g) en 800 ml de acetato de etilo/metanol (3:1) bajo 2,06 bar (30 psi) de hidrógeno durante 5,5 horas. Se eliminó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado para dar 58 en un rendimiento de 93%. (Rf = 0,49 tolueno/acetato (4:1)), ESI-MS: M-H = 311.
Se agitó una solución de 58 (40 mmoles) en 250 ml de ácido metanosulfónico durante toda la noche a temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó el extracto orgánico con NaHCO_{3} (acuoso) saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) dio 59 puro en un rendimiento de 62%. (Rf =0,80 tolueno/acetona (4:1)).
Se añadió a una solución de 59 (0,19 mmoles) en tolueno (2,5 ml) PCl_{5} (1,3 mmoles). Después de agitar la mezcla durante 1 hora a 20ºC, se vertió en agua y se extrajo con tolueno. Se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} (acuoso) saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo). Se disolvió el producto purificado en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añadió BBr_{3} (0,4 mmoles). Al cabo de 2 horas, se vertió cuidadosamente la mezcla en NaHCO_{3} (acuoso) saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) dio 60 puro en un rendimiento de 53%. (Rf = 0,26 tolueno/acetato de etilo (4:1)); ESI-MS: M + H = 283,0, M-H = 281,0.
Ejemplo 15b
2,8-dihidroxi-5-(4-hidroxifenil)-11H-benzo[b]fluoreno: 62a
Se añadió 4-(benciloxi)fenil litio (1 mmoles) (preparado a partir de bromuro de 4-(benciloxi)fenilo y butil litio a -30ºC) a 59 (0,68 mmoles) en THF (4 ml) a -30ºC y se elevó la temperatura a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la mezcla en NH_{4}Cl (acuoso) saturado, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se extrajo el residuo en acetona (20 ml), ácido p-toluensulfónico (29 mg) y se agitó la mezcla durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con NaHCO_{3} (acuoso) saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) dio 2,8-dimetoxi-5-(4-benciloxifenil)-11H-benzo[b]fluoreno puro, 61a, en un rendimiento de 18%. (Rf = 0,61 heptano/acetato de etilo (4:1)); ESI-EM: M + H = 461,2.
Se calentó una mezcla de 61a (0,11 mmoles) y paladio sobre carbono (10% p/p, 100 mg) en m-xileno (5 ml) a 125ºC durante 1 hora. Una vez que la mezcla se hubo enfriado, se añadió etanol (20 ml) y se agitó la mezcla bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Se eliminó el catalizador por filtración, se concentró el filtrado y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo). Se disolvió el producto purificado en CH_{2}Cl_{2} y complejo de trifluoruro de boro-sulfuro de metilo (0,86 mmoles). Se agitó la mezcla durante toda la noche a temperatura ambiente, se vertió en NaHCO_{3} saturado (acuoso) y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}/metanol) dio 62a puro en un rendimiento de 40%. (Rf = 0,25 CH_{2}Cl_{2}/metanol (9:1); ESI-MS: M-H = 339,0
Ejemplo 15c
2,8-dihidroxi-5-(3-hidroxifenil)-11H-benzo[b]fluoreno: 62b
Se preparó el compuesto 62b a partir de 2,8-dimetoxi-5-(3-benciloxifenil)-11H-benzo[b]fluoreno, 61b, en 14% de rendimiento, de la misma manera que se ha descrito para la preparación de 62a, pero utilizando 3-(3-benciloxi)fenil litio en lugar de 4-(benciloxi)fenil litio (Rf = 0,26 CH_{2}Cl_{2}/metanol (9;1)); ESI-MS M + H = 341,2, M-H = 339,0
Ejemplo 16
Esquema 20
29
Ejemplo 16a
2,8-dihidroxi-10-cloro-11H-benzo[b]fluoreno: 67a
Se añadieron 59 ml de cloruro de 4-metoxibencil-magnesio (0,2 M en éter dietílico) a 63 [J. V. Ram y M. Nath, Indian J. Chem. Sect. B; 34, 416-422 (1995)] (11,6 mmoles) en 70 ml de THF a 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 horas a 20ºC. Se vertió la mezcla en Na_{4}Cl acuoso saturado, se extrajo con éter dietílico y se secó sobre MgSO_{4}. Tras la evaporación del disolvente, se purificó el producto bruto por cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo). Se concentraron las fracciones puras y se extrajo el material obtenido en 95 ml de metanol y se trató con BF_{3}.Et_{2}O (28 mmoles). Al cabo de 0,5 horas, se elevó la temperatura a 65ºC y al cabo de 0,5 horas se vertió la mezcla de reacción en agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} (acuoso). Se secó el extracto sobre MgSO_{4}, se concentró y se recristalizó el residuo en metanol para dar 64 puro en un rendimiento de 45% (Rf = 0,48 heptano/acetato de etilo (3:2).
Se agitó una mezcla de 64 (5 mmoles) y paladio sobre carbono (10% Pd (p/p), 300 mg) en 120 mg de etanol/ácido acético (5:1) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Se separó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado.
Se disolvió el residuo en ácido metanosulfónico y se agitó a 90ºC durante 15 minutos tras lo cual se vertió la mezcla en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} (acuoso) y se secó sobre MgSO_{4}. La cromatografía sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) dio 65 puro en un rendimiento de 85%. (Rf = 0,49 heptano/acetato de etilo (2:1)).
Se añadió a una solución de 65 (0,8 mmoles) en tolueno (8 ml) PCl_{5} (4,8 mmoles). Después de agitar la mezcla durante 2 horas a 20ºC, se vertió en agua con hielo y se extrajo con tolueno. Se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} (acuoso), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se disolvió el residuo en 12 ml de m-xileno/tolueno (2:1), se añadió paladio sobre carbono (10% p/p, 200 mg) y se sometió a reflujo la mezcla durante 2 horas. Se separó por filtración el catalizador y se concentró el filtrado. La cromatografía (heptano/acetato de etilo) dio 2,8-dimetoxi-10-cloro-11H-benzo[b]fluoreno puro 66a en un rendimiento de 92%. [Rf = 0,58 heptano/tolueno (1:1)), se añadió BBr_{3} (3,5 mmoles) a una solución de 66a (1,18 mmoles) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y al cabo de 1 hora, se añadieron 2,1 mmoles más de BBr_{3}. Al cabo de 1,5 horas, se vertió cuidadosamente la mezcla en de NaHCO_{3} (acuoso) saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación sobre sílice (tolueno/acetato de etilo) dio 67a puro en un rendimiento de 87%. (Rf = 0,38 tolueno/acetato de etilo (4:1)); ESI-EM: M + H = 283,0, M-H = 281,2.
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Ejemplo 16b
2,8-dihidroxi-10-bromo-11H-benzo[b]fluoreno: 67b
Se calentó una mezcla de 500 mg de POBr_{3} y 0,34 mmoles 65 durante 1 hora a 90ºC y durante 1 hora, a 120ºC, tras lo cual se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} (acuoso) saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo). Se trató el bromuro resultante con 100 mg de paladio sobre carbono (10% p/p) en 2 ml de m-xileno a 125ºC durante 2 horas. Se eliminó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado para dar 2,8-dimetoxi-10-bromo-11H-benzo[b]fluoreno puro 66b, en un rendimiento de 19%. (Rf = 0,50 heptano/tolueno (1:1)). Se obtuvo el compuesto 67b en un rendimiento de 92% de la misma manera que se ha descrito para la conversión de 66a a 67a. (Rf = 0,52 tolueno/acetato de etilo (7:3)); ESI-EM: M-H = 325,0 + 327,0 (1:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16c
2,8-dihidroxi-10-yodo-11H-benzo[b]fluoreno: 67c
Se disolvió 65 (0,34 mmoles) en etanol y se añadió 1 ml de monohidrato de hidrazina. Al cabo de 4 horas de reflujo, se añadió agua y se extrajo la hidrazona con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó y se concentró. Se extrajo el residuo en 1,5 ml de trietilamina y se añadieron 0,2 g de yodo en 0,7 ml de THF a 0ºC. Al cabo de 1 hora, se diluyó la mezcla de reacción con tolueno, se vertió en agua con hielo y se extrajo con tolueno. Se lavó la capa orgánica con HCl 1N y NaHCO_{3} (acuoso) saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Se disolvió el residuo en 8 ml de m-xileno/tolueno (2:1), se añadió paladio sobre carbono (10% p/p, 100 mg) y se calentó la mezcla a 125ºC durante 2 horas. Después del enfriado, se separó por filtración el catalizador, se concentró el filtrado y se purificó el residuo sobre sílice (heptano/acetato de etilo) para dar 2,8-dimetoxi-10-yodo-11H-benzo[b]fluoreno puro: 66c en un rendimiento de 41%. (Rf = 0,58 (heptano/acetato de etilo (4:1)).
Se desmetiló 66c de manera similar a la descrita para la conversión de 66a a 67a para dar 67c en un rendimiento de 62%. (Rf = 0,50 tolueno/acetato de etilo (4:1)); ESI-MS: M + H = 375,2, M-H = 373,0.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 16d
2,8-dihidroxi-10-metil-11H-benzo[b]fluoreno: 67d
Se disolvió 65 (0,34 mmoles) en 5 ml de éter dietílico deshidratado y se añadieron 0,13 ml de cloruro de metil magnesio (22%, p/p) en THF). Al cabo de 2 horas, se añadió agua y se extrajo la mezcla con éter dietílico. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó el residuo sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo). Se extrajo el alcohol en 5 ml de acetona y se añadieron 4 ml de ácido p-toluensulfónico. Al cabo de 3 horas se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3} (acuoso), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se purificó el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo). Se trató el producto purificado con 20 mg de paladio sobre carbono (10% p/p) en 3 ml de m-xileno/tolueno (2:1) a 125ºC durante 2 horas. Se separó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado. Se cromatografíó el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para dar 2,8-dimetoxi-10-metil-11H-benzo[b]fluoreno puro, 66d, en un rendimiento de 15%. (Rf = 0,67 tolueno/acetato de etilo (3:2)).
Se desmetió 66d de manera similar a la descrita para la conversión de 66a en 66a para dar 67dpuro en un rendimiento de 51%. (Rf = 0,22 tolueno/acetato de etilo (3:2)).
Ejemplo 16e
2,8-dihidroxi-10-trifluorometil-11H-benzo[b]fluoreno: 67e
Se disolvió 65 (0,51 mmoles) en 2 ml de THF deshidratado. Se añadió trifluorometil tirmetilsilano (0,15 ml) y se enfrió la mezcla a -20ºC. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0,3 ml) y se elevó la temperatura a 0ºC. Al cabo de 2 horas, se añadieron 0,35 más de trifluroro metil trimetilsilano a 0ºC y se elevó la temperatura a 20ºC. Al cabo de 16 horas, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo). Se extrajeron el alcohol y 2 mg de ácido p-toluensulfónico en 2 ml de tolueno y se sometieron a reflujo durante 3 horas, tras lo cual se añadió agua. Se extrajo la mezcla con tolueno, se concentró la capa orgánica y se purificó sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo). Se trató el producto purificado con 20 mg de paladio sobre carbono (10% p/p) en 3 ml de m-xileno a 125ºC durante 24 horas. Se separó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado para dar 2,8-dimetoxi-10-trifluorometil-11H-benzo[b]fluoreno puro, 66e, en un rendimiento de 9%. (Rf = 0,77 tolueno/acetato de etilo (3:2)). Se desprotegió 66e de manera similar que 66a para dar 67e puro en un rendimiento de 21%. (Rf = 0,32 tolueno/acetato de etilo (7:3)).
Ejemplo 16f
Éster di-pivaoílico de 2,8-dihidroxi-10-cloro-11H-benzo[b]fluoreno: 68a
Se extrajo 67a (1,8 mmoles) en 15 ml de piridina y se añadió cloruro de pivaloílo (5,4 mmoles). Al cabo de 2 horas, se añadió agua y se recogió el precipitado blanco por filtración. Se purificó el precipitado sobre gel de sílice (heptano/tolueno) para dar 68a puro en un rendimiento de 73%. (Rf = 0,81 (heptano/acetato de etilo (3:2); ^{1}H-RMN: \delta = 1,40 ppm (s, 9H), 1,43 ppm (s, 9H), 4,01 ppm (s, 2H).
Ejemplo 16g
Ésteres mono- y dibutirílicos de 2,8-dihidroxi-10-cloro-11H-benzo[b]fluoreno: 68b, 68c y 68d
Se extrajo 67a (1,0 mmoles) en 22 ml de piridina y se añadió cloruro de butirilo (1,0 mmoles). Al cabo de 1 hora, se añadieron 0,55 mmoles de cloruro de butirilo. Al cabo de 1,5 horas más, se añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para dar 68b puro en un rendimiento de 51% (Rf = 0,68), 68c en un rendimiento de 14% (Rf = 0,43) y 68d en un rendimiento de 16%. (Rf = 0,39 heptano/acetato de etilo (3:2)).
Ejemplo 17 2,8-dihidroxi-11H-benzo[b]fluoreno: 69
Esquema 21
30
Se agitó una mezcla de 67b y paladio sobre carbono (10% p/p, 20 mg) en 2 ml de etanol bajo 1,7 bar (25 psi) de hidrógeno durante 7 horas. Se separó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado. La purificación sobre gel de sílice (tolueno/acetato de etilo) dio 69 puro en un rendimiento de 22%. (Rf = 0,43 tolueno/acetato de etilo (7:3)); ESI-MS: M + H = 159,2, M-H = 161,8.
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Ejemplo 18
Se someten a ensayo los compuestos para determinar su actividad de receptor de estrógeno en un ensayo de unión y en un ensayo de transactivación.
Se emplea la determinación de la unión competitiva a receptor de estrógeno humano citoplásmico \alpha o \beta a partir de células CHO recombinantes para estimar la afinidad relativa (relación de potencia) de un compuesto de ensayo para los receptores de estrógeno presentes en el citosol de células de ovario de hámster chino (CHO) recombinantes, transfectadas establemente con receptor de estrógeno humano \alpha (hER\alpha) o receptor \beta (hER\beta), en comparación con estradiol (E_{2}).
Se determina la actividad estrógena y antiestrógena de los compuestos en un bioensayo in vitro con células de ovario de hámster chino (CHO) recombinantes co-transfectadas establemente con receptor \alpha de estrógeno humano (hER\alpha) o receptor \beta (hER\beta), el promotor de oxitocina de rata (RO) y el gen informador de luciferasa (LUC). Se compara la actividad estrógena (relación de potencia) de un compuesto de ensayo para estimular la transactivación de la enzima luciferasa mediada a través de los receptores de estrógeno hER\alpha o hER\beta con estrógeno estradiol normal. Se compara la actividad antiestrógena (relación de potencia) de un compuesto de ensayo para ihibir la transactivación de la enzima luciferasa mediada a través de los receptores de estrógeno hER\alpha o hER\beta mediante el estrógeno estradiol con el ICI normal 164.384 (= (7\alpha,17\beta)-N-butil-3,17-dihidroxi-N-metilestra-1,3,5(10)-trieno-7-undecanamida).
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados TABLA 1
31 
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
Transactivación de potencia (ER\beta)
(% relativo a 17\beta-estradiol)
+ > 0,1%
+ entre 0,1 y 4%
\text{++} entre 4-10%
\text{+++} >10%
\vskip1.000000\baselineskip
Transactivación relativa \beta/\alpha
+ < 3,5
+ entre 3,5 y 10
\text{++} entre 10 y 30
\text{+++} >30
nd = sin determinar
\vskip1.000000\baselineskip
Unión de potencia (ER\beta)
(% relativo a 17\beta-estradiol)
+ > 0,1%
+ entre 0,1 y 2%
\text{++} entre 2-10%
\text{+++} >10%
nd = no determinado
TABLA 2 Afinidad de unión de estrógenos no esteroides halogenados con ER\alpha y ER\beta
32
Unión: (% relativo a 17\beta-estradiol)
+ > 0,3%
+ entre 0,1 y 1,5%
\text{++} entre 1,5-3,5%
\text{+++} entre 3,5% y 8%
\text{++++} >8%
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Claims (13)

1. El uso de un compuesto según la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
uno entre R^{a} o R^{b} es 'R^{e} y el otro es H;
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente eterificados o esterificados independientemente como alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, aroíloxi, alcoxicarboniloxi, grupos sulfonilo o grupos fosfato; formando así un profármaco del mismo;
X es N- o -C(R^{1}) - siendo R^{1} H, halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo con uno o más halógenos;
Y es N o -C(R^{2}), siempre y cuando X e Y no sean ambos N, teniendo R^{2} el mismo significado que se ha definido para R^{1};
Z es -C(R^{3},'R^{3})- o -C(R^{4},'R^{4})-C(R^{5},'R^{5})-, siendo R^{3}, 'R^{3}, R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5} independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo y cicloalquilo, con uno o más halógenos para la fabricación de una medicina para su uso en tratamientos relacionados con receptor de estrógeno.
2. Un compuesto de fórmula II:
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34 
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en la que:
uno entre R^{a} o R^{b} es 'R^{e} y el otro es H;
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente eterificados o esterificados independientemente como alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, aroíloxi, alcoxicarboniloxi, grupos sulfonilo o grupos fosfato; formando así un profármaco del mismo;
R^{1} es halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo (C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo con uno o más halógenos;
Z es -C(R^{3},'R^{3})- o -C(R^{4},'R^{4})-C(R^{5},'R^{5})-, siendo R^{3}, 'R^{3}, R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5} independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo y cicloalquilo, con uno o más halógenos.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R^{a} es 'R^{e}, R^{b} es H.
4. Un compuesto que presenta la fórmula V:
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35 
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en la que:
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente eterificados o esterificados independientemente como alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, aroíloxi, alcoxicarboniloxi, grupos sulfonilo o grupos fosfato; formando así un profármaco del mismo;
Z es -C(R^{3},'R^{3})- o -C(R^{4},'R^{4})-C(R^{5},'R^{5})-, siendo R^{3}, 'R^{3}, R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5} independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo y cicloalquilo, con uno o más halógenos;
R^{2} es H, halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar opcionalmente sustituidos los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo por uno o más halógenos.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque R^{3}, 'R^{3}, R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5} son independientemente H o metilo.
6. Un compuesto que presenta la fórmula VI:
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36 
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en la que:
uno entre R^{a} o R^{b} es 'R^{e} y el otro es H;
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente eterificados o esterificados independientemente como alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, aroíloxi, alcoxicarboniloxi, grupos sulfonilo o grupos fosfonato; formando así un profármaco del mismo;
R^{1} y R^{2} son independientemente, H, halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo de (C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo con uno o más halógenos;
Z es -C(R^{3},'R^{3})- o -C(R^{4},'R^{4})-C(R^{5},'R^{5})-, siendo R^{3}, 'R^{3}, R^{4}, 'R^{4}, R^{5} y 'R^{5} independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo y cicloalquilo, con uno o más halógenos.
\newpage
7. Un compuesto según la reivindicación 6, que presenta la fórmula VII:
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en la que:
R^{e} y 'R^{e} son OH, opcionalmente eterificados o esterificados independientemente como alquiloxi, alqueniloxi, aciloxi, aroíloxi, alcoxicarboniloxi, grupos sulfonilo o grupos fosfonato; formando así un profármaco del mismo;
R^{1} y R^{2} son independientemente, H, halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo de (C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo con uno o más halógenos.
8. Un compuesto según la reivindicación 6, que presenta la fórmula VIII:
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38 
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en la que:
uno entre R^{a} o R^{b} es 'R^{e} y el otro es H;
R^{1} y R^{2} son independientemente, H, halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo de (C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo con uno o más halógenos;
R^{3} y 'R^{3} son independientemente H o CH_{3.}
9. Un compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque R^{a} es 'R^{e}, R^{b} es H, R^{3}, 'R^{3} son H o metilo, R^{1} o R^{2} es H y el otro R^{1} o R^{2} es halógeno, CN, fenilo, naftilo, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}), alquinilo de (C_{2}-C_{4}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), pudiendo estar sustituidos opcionalmente los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo con uno o más halógenos.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R^{1} es halógeno o metilo sustituido con flúor.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-10 para su uso como medicina.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2-10.
\newpage
13. Un compuesto seleccionado entre:
3,9-dimetoxi-7-(4-metoxifenil)-5,6-dihidro-benz[\alpha]antraceno;
3,9-dihidroxi-7-(4-hidroxifenil)-5,6-dihidro-benz[\alpha]antraceno;
2,8-dimetoxi-5-(4-benzciloxifenil)-11H-benzo[b]fluoreno;
2,8-dimetoxi-5-(3-benciloxifenil)-11H-benzo[b]fluoreno;
2,8-dihidroxi-5-(4-hidroxifenil)-11H-benzo[b]fluoreno;
2,8-dihidroxi-5-(3-hidroxifenil)-11H-benzo[b]fluoreno.
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