PT820426E - Dibenz¬a,f|azulenos substituidos e processos para a sua preparacao - Google Patents

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James L Bullington
John E Dodd
Charles F Schwender
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Description

DESCRIÇÃO
"DIBENZ[a,f]AZULENOS SUBSTITUÍDOS E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO" A presente invenção refere-se a novos compostos químicos com a fórmula seguinte:
em que
Ri é seleccionado no grupo consistindo em hidrogénio, halo, alcoxi (Cx-C6) e hidroxi; R2 é alquilo (Ci-C6) ; R3, R4 e R5 são seleccionados no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-C6) , benziloxi, acilo (C2-C6), aciloxi (C2-C6), alcoxicarboxi em que o grupo alcoxi tem 1-5 átomos de carbono, amino, acilamino {C2-C6) , halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilaminoalcoxi em que os grupos alquilo e alcoxi contêm cada um -1-5 átomos de carbono, nitroso, dialquilfosforiloxi, hidroxialquilo (Ci-Ce) , e feniltetrazoiloxi; Rê e R7 são seleccionados entre o hidrogénio, o alquilo (C1-C6) , o hidroxi, e quando tomados em conjunto alquileno (Ci-Cê) e carbonilo; R8 é seleccionado entre o hidrogénio, o alquilo, o hidroxi ou o aciloxi (C2-C6) ; R9 e Rio são hidrogénio ou em conjunto formam uma ligação dupla, e R8 e R9 tomados em conjunto formam um grupo carbonilo, quando Ri0 é hidrogénio. 1
_L
Para o objectivo da presente invenção, o alquilo é definido como uma cadeia com 1-6 carbonos, linear, ramificada ou cíclica; o halogénio refere-se ao flúor, ao cloro, ao bromo ou ao iodo; o alcoxi refere-se aos grupos derivados de álcoois com cadeias de carbono lineares ou ramificadas tendo 1-4 carbonos; o aciloxi é definido como grupos derivados de ácidos alifáticos com cadeias de carbono lineares ou ramificadas tendo 2-6 átomos de carbono; o o alcenilo é definido como grupos lineares, ramificados ou cíclicos tendo 1-5 átomos que contêm 1-4 graus de insaturação. Todos os diastereómeros que resultam da redução de ligações duplas nos compostos assim como os substituintes estão incluídos na presente invenção. Os enantiómeros de todos os possíveis diastereómeros estão também incluídos na presente invenção.
Os compostos da presente invenção têm efeitos potentes nos tecidos sensíveis aos esteróides e têm demonstrado aumentar o peso uterino, os efeitos anti-ovulatórios e ligações potentes com os receptores de esteróides. Os compostos da presente invenção têm utilidade terapêutica em aplicações reprodutivas como o controlo da fertilidade, a indução do trabalho, a indução da ovulação, e a espermatogenese. Para além das suas utilizações reprodutivas, pode esperar-se que os compostos da presente invenção tenham utilidade no tratamento das doenças mediadas pela progestina como a osteoporose, os carcinomas dependentes de hormonas, a fribóide uterina, a puberdade precoce, a endometriose, as dermatoses inflamatórias, a artrite, a eritematose sistémica do lupus, a esclerose múltipla, a diabetes tipo I, a hipersensibilidade aos medicamentos, a asma brônquica, o estado asmático, a rinite alérgica, o problema do enxerto em relação ao hospedeiro e a colite ulcerosa. 2
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA ANTERIOR A novidade da presente invenção reside na estrutura não esteróide dos compostos e no seu comportamento esteróide-rnl-mético. Estruturalmente, os compostos são tetraciclos, em que o primeiro e quarto anéis são aromáticos, carbociclos com seis membros, o segundo anel é um anel carbocíclico com cinco membros, e o terceiro anel é um anel carbocíclico com sete membros em que o grau de saturação varia. Os compostos têm um substituinte alquilo na junção do anel do segundo e do terceiro anel. A técnica anterior mais perto dos compostos reivindicados inclui os seguintes: 1. Homo-27-3,4-secogamacer-4(23)-enos;
Y. Tsuda, T. Fujimoto, A. Morimoto, T. Sano, Chem. Pharm· Buli. 1975, 23 (6) 1336-46; 2.Dibena[a, f]azuleno-5(6H)-onas;
H. Sasaki, T. Kitagawa, Chem. Pharm. Buli. 1983, 31 f(8), 2868-78; 3
M. Koppes, Η. Cerfontain, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107(9), 549-62. 3. Dibenzja, f]azulenos;
Z. Chen, Shanxi Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, 1985, 30, 53- -65;
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A invenção refere-se a uma nova série de tetraciclos cuja actividade farmacológica simula vários esteróides que ocorrem naturalmente, i.e. progestinas e estrogénios. Vários dos intermediários formados na preparação dos compostos da presente invenção assim como os processos para a sua preparação são novos e são considerados como parte da invenção.
Os compostos preferidos da invenção são aqueles em que Ri é seleccionado no grupo consistindo em hidrogénio, halo, alcoxi e hidroxi; R2 é alquilo; R3, R4 e Rs são seleccionados no grupo constituído por hidrogénio, alquilo, alcoxi, benziloxi, acil, alcoxi, amino, acilamino, halo, nitro, hidroxi, e alquilaminoalcoxi; Rg e R7 são hidrogénio, alquilo, alquileno, hidroxi ou carbonilo; R8 é hidrogénio, hidroxi ou aciloxi; e Rg e Rio são hidrogénio ou em conjunto formam uma ligação dupla. 4 lí"-
Os tetraciclos da presente invenção são preparados como delineado no esquema da reacção descrita abaixo. Como pode ser visto a partir do esquema da reacção, uma indanona (I) apropriadamente substituída, em que Ri é hidrogénio, halogénio ou alcoxi; R2 é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada e R3, R4 e R5 são alquilo de cadeia linear ou ramificada, acilamino, alcoxi ou hidroxi, que se faz reagir com um haleto de metal apropriadamente substituído como, por exemplo, brometo de alilmagnésio, brometo de vinil lítio ou de vinil magnésio e brometo de crotil magnésio, num solvente adequado como o tetrahidrofuranno (THF), o éter dietílico ou o éter diisopropílico para dar azulenos substituídos lia e Ilb (composto II) . A reacção é geralmente realizada a uma temperatura entre -78 graus centígrados e a temperatura ambiente durante aproximadamente 1-5 horas. o intermediário 2,3-dihidroindan-l-ol cujas formas se fazem em seguida reagir com um agente ciclizante como o ácido p—toluenossulfónico ou o ácido canforsulfónico num solvente adequado como o tolueno, o benzeno ou o xileno ou com o cloreto de tionilo num solvente adequado como o tetracloreto de carbono, o clorofórmio ou o cloreto de metileno para dar os compostos lia e Ilb. No esquema da reacção acima pelo menos um dos R3, R4 e R5 tem que estar na posição meta em relação ao grupo de ligação metileno e é um grupo doador de electrões. R6, R7 e R8 nos azulenos lia e Ilb serão hidrogénio ou alquilo, dependendo do composto organometálico em particular empregue. A mistura dos azulenos lia e Ilb pode ser separada por técnicas conhecidas dos especialistas na matéria como, por exemplo, a cromatografia e a cristalização. 5
1. REAGENTE ORGANOt-SETALICO 2. ciclizaçAo catalisada por Acido
lia Hb A redação dos azulenos lia e Ilb com hidrogénio na presença de um catalisador como o paládio em carbono, o paládio em carbonato de cálcio ou o hidróxido de paládio em carbono num solvente adequado como o acetato de etilo, o etanol, o metanol ou o THF dá uma mistura de derivados de Illa e Illb diastereoméricos. 0 passo de hidrogenação é geralmente feito à temperatura ambiente a aproximadamente 2-3 x 105 Pa (30-50 psi) . Os derivados diastereoméricos podem ser separados por técnicas conhecidas dos especialistas na técnica como a cromatografia e a cristalização, por exemplo. 6 lia ou Ilb
Illa estex^eoquimica alfa
redução da ligação dupla com H2/Pd/C
0 derivado alfa é o estereoisómero em que os átomos de hidrogénio estão no mesmo lado da molécula que R2; o derivado beta é o estereoisómero em que os átomos de hidrogénio estão em lados opostos em. relação a R2 da molécula. Os isómeros alfa e beta são obtidos na reacção. 0 isómero alfa, a não ser que indicado de outra forma, a partir deste ponto, é o isómero ilustrado no esquema, ainda que todas as transformações seguintes possam ser realizadas quer nos isómeros alfa quer nos beta.
Estes compostos do derivado II Ia em que R3 é metoxi ou ben.ziloxi e Ri é hidrogénio, hidroxi ou halogénio fazem-se reagir com tribrometo de boro num solvente adequado como o cloreto de metileno, o hexano ou o ciclohexano para dar o fenol correspondente (VI). A acilação do fenol (VI) com um anidrido de ácido como o anidrido acético ou um haleto de acetilo como o cloreto de acetilo num solvente adequado como o clorofórmio, o cloreto de metileno ou o THF dão o éster correspondente (VII). Os ésteres podem também ser preparados a partir dos compostos lia e Ilb em que R3 é hidroxi por processos de acilação similares. 7 Λ> 92,
Illa BBr3
VII A reacção do composto Ilb, em que R3 é alcoxi ou NHCOCH3 e Rx é hidrogénio ou halogénio, com trifluoreto de boro na presença de um anidrido, como o anidrido acético ou o anidrido propiónico, resulta na formação dos compostos correspondentes (XX) em que R4 é acilo. <=~7
Ilb BF3/AC20
v A reacção do composto Illa, em que R3 é alcoxi ou acetamido e Ri é hidrogénio ou halo, com um agente nitrante como, por exemplo, o ácido nítrico na presença de ácido acético num solvente adequado como o ácido acético ou o ácido propiónico, resulta na formação destes compostos em que R4 é nitro. No passo de mono- ou di-nitração, em que R3 é alcoxi, a perda do grupo alquilo pode ocorrer para formar o fenol, dependendo das condições da reacção. As alquilo cetonas (XXI) podem ser preparadas a partir do composto Illa por reacção com trifluoreto de boro e um anidrido ácido como o anidrido acético. 9 áa,
e
A reacçâo do composto lia, em que R3 é acilamino, com um ácido mineral, como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico ou o ácido sulfúrico diluído, num solvente adequado como o metanol, o etanol, o propanol ou o butanol, resulta nos compostos correspondentes (IX) em que R3 é amino.
II
10
IX
Estes compostos amino tendo um anel de sete membros saturado são preparados de uma forma similar utilizando os compostos Illa e Illb como materiais de partida.
Os compostos amino preparados acima são diazotizados para formar os sais de diazónio correspondentes através da reacção de Sandmeyer. 0 grupo diazónio pode então ser deslocado com halogénio utilizando, por exemplo, cloreto de cobre, ou brometo de cobre, para formar os compostos em que R3 é halo.
IX
1. diazotização 2. ctesLocajBftiYto cota. X
X «· halogénio, nitro, tiidcoxi ou cia.no
Estes compostos tendo um anel de sete membros saturado são preparados de uma forma similar utilizando o composto III como material de partida. A reacção do compostto XXI com um agente oxidante como o hipobromito de sódio provoca que o grupo alquil carbonilo possa ser substituído por um grupo carboxilo para dar aqueles compostos em que R3 é um grupo carboxilo.
XXI
NaOBr
ΌΗ
?6 0 R8V I 11 3 *»> A reacção do composto II, em que Rô é hidrogénio, com um agente oxidante como o 1,3-d.icloro-5,6-diciano-l, 4-benzoquinona ou cloranil num solvente adequado como o ácido acético aquoso ou o ácido propiónico, por exemplo, resulta no composto correspondente em que Rs e R7 se combinam para formar um grupo carbonilo. 0 grupo carbonilo é convertido numa olefina por reacção com um composto de alquilitio como o metil ou propil lítio, por exemplo, num solvente adequado como o éter, o ciclohexano ou o THF e em seguida tratado com um ácido como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico ou o ácido p-to-luenossulfónico. A olefina pode ser reduzida a um grupo alquilo por hidrogenação na presença de um catalisador adequado como o paládio ou o paládio em carvão. Se o passo de hidrogenação é realizado sob aproximadamente 30 psi com 10% Pd/C somente a ligação dupla exocílica é reduzida. Se a hidrogenação é realizada a 50 psi ambas as ligações duplas são reduzidas para formar os compostos da invenção. 12 7
No esquema da reacção acima R12 é hidrogénio ou um grupo alquilo.
Os compostos Va e Vb da presente invenção tendo um substituinte carbonilo no anel de sete membros saturado são preparados por reacção dos compostos lia e Ilb em que R8 é hidrogénio primeiro com um agente redutor como o diborano, o isoamil borano, ou o sulfureto de metil borano, por exemplo seguido pela adição de peróxido de hidrogénio na presença de uma base como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio para formar o álcool correspondente (IV). A oxidação do álcool com um agente oxidante adequado como, por exemplo, o reagente de Jones, o reagente de Collins, o dicromato de piridinio ou o 13 <}> clorocromato de piridínio, resulta na formação das cetonas correspondentes Va e Vb.
Ila e Ilb
Cr03 (Reagente de Jones) H
e/ou
Vb A reacção das cetonas (Va e Vb) com um agente redutor como o hidreto de alumínio lítio ou o borohidreto de sódio, por exemplo, resulta na formação dos alcoóis correspondentes.
Va Vb hidreto de aluminio lítio
14
0 composto II, em que R3 é hidroxi, pode ser convertido no éster correspondente por reacção com um anidrido de alquilo apropriado como, por exemplo, o anidrido acético ou com um haleto de acilo como, por exemplo, o cloreto de acetilo na presença de uma base como a trietilamina, a diisopropiletilamina ou a piridina.
II anidrido acético
A reacção do composto IV, em que Ra é hidrogénio ou halogénio, com um agente nitrante como o ácido nítrico num solvente adequado como 0 ácido acético ou o ácido propiónico, resulta na formação do derivado aromático nitro correspondente utilizando agentes desidratantes como o anidrido acético. 0 grupo hidroxi do anel com sete membros é também esterificado sob estas condições. 0 radical alquilo no grupo alcoxi é parcialmente desmetilado durante a reacção para formar o fenol correspondente. Pode também ocorrer a formação de produtos laterais dinitro. (Estruturas ilustradas são derivados de Ilb). 15 iv
0 fenol VI ou o composto III em que R3 é hidroxi, dependendo das condições de reacção utilizadas, pode ser convertido no derivado éster ou éter correspondente fazendo reagir primeiro o álcool com uma base. como o hidreto de. sódio ou o hidreto de potássio seguido por reacção com o haleto aropriado como um haleto de dialquilfosforilo, um haleto de dialquilaminoalquilo ou um haleto de hidroxialquilo como, por exemplo, o cloreto de dimetilaminoetilo, o cloreto de dietilfosforilo ou o bromoetanol, ou o cloreto de feniltetrazoilo. Estes compostos tendo um grupo feniltetrazoiloxi no anel fenilo quando reage com um agente redutor como o hidrogénio (Pd/C) perde o grupo éster para formar os compostos que não têm qualquer substituinte no anel fenilo (anel D) . Os compostos similares podem ser preparados fazendo uma redução de Birch nos compostos tendo um grupo dialquilfosforiloxi no anel fenilo. 16
VI
Os compostos tendo um grupo hiroxialquilo no anel fenilo (D) podem ser preparados por reacção dos compostos XX com um composto organometálico como um reagente de Grignard de metilo ou de etilo, por exemplo, sob as condições padrão para realizar as reacções de Grignard. A redução dos derivados de hidroxialquilo utilizando as técnicas de hidrogenólise padrão resulta em compostos tendo um grupo alquilo no anel D.
Os derivados da indanona que são materiais de partida para a preparação dos compostos da presente invenção são ou facilmente disponíveis ou podem ser preparados por procedimentos padrão conhecidos dos especialistas na matéria. Por exemplo, uma indanona apropriadamente substituída faz-se reagir com uma base como, por exemplo, o hidreto de sódio, e um haleto de alquilo, como o iodeto de metilo, para formar a indanona correspondente em que R2 é alquilo. 17
I
As composições farmacêuticas contendo um composto da presente invenção como ingrediente activo em mistura intima com um veiculo farmacêutico podem ser preparadas em conformidade com técnicas de composição farmacêutica convencional. 0 veiculo pode tomar várias formas dependendo da forma de. preparação desejada para administração, e.g. intravenosa, oral ou parenteral. Na preparação de composições na forma de dosagem oral, qualquer dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregue, como, por exemplo, a água, os glicóis, os óleos, os alcoóis, os agentes aromáticos, os conservantes, os agentes corantes e os análogos no caso de preparações orais líquidas (como, por exemplo, as suspensões, os elixires e as soluções), ou os veículos como os amidos, os açúcares, os diluent.es, os agentes de granulação, os lubrificantes, os ligantes, os agentes desintegrantes e os análogos no caso de preparações orais sólidas (como, por exemplo, os pós, as cápsulas e os comprimidos). Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e. as cápsulas representam a dosagem oral mais vantajosa na forma unitária, caso no qual os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregues. Se se desejar, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos entericamente por técnicas padrão. Para 18
Is. Λ os parenterias, o veículo compreenderá normalmente água estéril, embora possam ser empregues outros ingredientes, por exemplo, para ajudar a solubilidade ou para efeitos preservantes; podem também ser preparadas suspensões injectáveis, nas quais podem ser empregues os veículos líquidos apropriados, os agentes de suspensão e os análogos. As composições farmacêuticas geralmente contêm uma unidade de dosagem, e.g. comprimido, cápsula, pó e análogos, entre aproximadamente 0.1 pg/kg a aproximadamente 20 mg/kg e preferivelmente entre aproximadamente 0.1 μg/kg e aproximadamente 10 mg/kg do ingrediente activo.
Os exemplos seguintes descrevem a invenção com mais pormenor e têm a intenção de ilustrar a invenção.
MELHOR FORMA DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
As determinações do ponto de fusão foram feitas no dispositivo capilar de ponto de fusão de Thomas Hoover e são não corrigidas. Todos os compostos tiveram espectro (Análise Elementar, IV, *H RMN, .MS) consistente com as estruturas atribuídas. Os' espectros de infra-vermelho (IV) foi registado num espectrómetro Perkin Elmer 14 30. e são expressos em inverso do centímetro. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) para os átomos de hidrogénio foram medidos no solvente indicado com tetrametilsilano (TMS) como padrão interno num espectrómetro Brucker WP-100 ou num GE QE-300. Os valores são expressos em partes por milhão em campo descendente de TMS. As análises elementares foram medidas num espectrómetro Perkin Elmer 2400 e são expressas em percentagem em peso de cada
elemento por peso molecular total. Os espectros de massa (MS) foram determinados num Finnigan Mat 8230 ou num Finnigan MAT INCOS 50, fase única, quadrapolo utilizando as técnicas de desorção química de ionização. Todas as cromatografias em coluna 19 s
foram feitas utilizando Sílica. Gel 60, 230-400 malhas e em. qualquer solvente disponível comercialmente apropriado. A não ser que seja referido de outra forma., os materiais utilizados nos exemplos foram obtidos facilmente nos fornecedores comerciais disponíveis ou sintetizados por métodos padrão conhecidos de qualquer especialista na matéria de síntese química. A estereoquímica que é descrita nos esquemas e designada nos exemplos é relativa. Não é reivindicada qualquer determinação absoluta da estereoquímica. Quando os grupos substituintes estão no mesmo lado do sistema de anel que R2, o composto é um a. Quando ocorre o caso oposto o composto é b. Os grupos substituintes, que variam de exemplo para exemplo assume--se serem hidrogénio se não for referido nada em contrário. 0 procedimento geral de acordo com Thompson (Tetrahedron Letters #52, pp 6489-6494, 1966) ou Raju et al. (Indian J. Chem. B 26 (10) 914-916 1987) foi utilizado na síntese dos materiais de partida listados na Tabela A.
20
Tabela A
Ri r3 r4 r2 H 3-NH2 H Me H 3-OMe TT n n—Pr TT Π 3-OMe TT Π Et TT n 3-OMe 5-OMe Me H 3-OMe TT ri n-Bu H 3-OMe TT Π Me 5-OMe 3-OMe TT Π n-Pr 5-QMe 3-OMe TT Π Et 5-OMe 3-OMe TT n Me 5-F TT Π H Me 5-F 3-OMe TT n n-Pr
Procedimento 1 2-[ (3-Aihiíiòfení 1} metil]-2-metil-l-indanóna
Adicionou-se lentamente 2-[(3-aminofenil)metil]-indan-l-ona (5,18 g, 22,0 rruriol) em tetrahidrofurano (100 ml) a uma suspensão de hidreto de sódio (2,20 g, 65,0 mmol), e tetrahidrofurano (100 ml) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 30 min. Adicionou-se iodeto de metilo (1,63 ml, 26,0 mmol) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 5 h. Adicionou-se água (150 ml), seguido de cloreto de metileno (150 ml) e a camada aquosa resultante foi lavada com várias porções de cloreto de metileno. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (MgS04), filtraram-se e concentraram-se in vacuo para dar o composto do título sob a forma de um sólido: pf 95-98°C, MS MH+ 252. 21
Procedimento 2 2-[ (3-Acetamidofenil )metil]-2-metil-l-indanona
Adicionou-se anidrido acético (41,75 ml, 0,46 mol) a uma solução agitada de 2-[(3-aminofenil)metil]-2-metil-l-indanona (37,00 g, 0,147 mol) em acetato de etilo (800 ml) e agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se bicarbonato de sódio saturado (600 ml) à mistura resultante, seguida de várias lavagens da camada aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água (500 ml), secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo para dar o composto do titulo sob a forma de um óleo: 1H RMN (CDCI3) 7,7 (dupleto, 1H) , 7,55-7,15 (multipleto, 5H) , 7,1 (dupleto, 1H) , 6,85 (dupleto, 1H) , 3,25 (dupleto, 1H) , 2,9 (dupleto, 1H) , 2,7 (dupleto, 1H), 2,1 (singleto, 3H), 2,1 (dupleto, 1H), 1,2 (singleto, 3H).
Procedimento 3 2-[ (3-Acetamidofenil)metil]-2-metil-l-alil-2,3-dihidroindan- -l-ol
Adicionou-se lentamente 2-[(3-acetamidofenil)met il]-2-metil--1-indanona (38,00 g, 0,13 mol) em tetrahidrofurano (1,1 1) a brometo de alilmagnésio (388,6 ml, 0,39 mol) em tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C e agitou-se a mistura resultante durante 3 h. Adicionou-se água (750 ml) e acetato de etilo (750 ml) à reacção e lavou-se a camada aquosa resultante com várias porções de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água (500 ml) , secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo para dar o composto do titulo sob a forma de uma mistura de diastereómeros 50/50 isolados sob a forma de um óleo: 1H RMN (CDCI3) (multipleto, 5H), 7,0-6,75 (multipleto, 3H), 6,1-5,6 (multipleto, 2H), 5,2 (multipleto, 3H), 3,2-2,3 (multipleto, 22 Λ 4Η), 2.13 (singleto, 3Η), 1.0 (singleto, 1.5Η), 0.85 (singleto, 1.5H).
Exemplo 1 9-Acetamido-6,11,11a,12-tetrahidro-6,lla-dimetildi-benz[a, f]azuleno Cpt. 8 3
Adicionou-se ácido p-toluenossulfónico (0.25 g, 1.3 minol) a uma solução de 2-[(3-acetamidofenil)metil]-2-metil-l-alil-2,3-di-hidroindan-l-ol (38.00 g, 0.113 mol) em tolueno (3000 ml). Aqueceu-se a mistura até 80°C num evaporador rotativo sob pressão' reduzida durante 1 h. 0 tolueno residual foi removido i.n vacuo e adicionou-se ao resíduo NaHCC>3 sat. (aq) (500 ml) e acetato de etilo (1000 ml) . Lavou-se a camada aquosa (2x) com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados duas vezes com H2O (400 ml), secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel (750 kg) utilizando acetato de etilo/hexano 25/75 como eluente, para dar o composto do título sob a forma de um sólido : pf 228.5-235°C; MS MH+ 318
Exemplo 2 2-Fl.uoro-6,11,11a, 12-tetrahidro-9-metoxi-6, lla-dimetil- dibenz [a,f]a zuleno Cpt. 30
Adicionou-se brometo de alilmagnésio (84 ml, o.084 mol) a uma solução de 5-fluoro-2-metil-2-[ (3-metoxi.fenil) meti.ljindanona (12.0 g, 0.0422 mol) em éter dietílico (150 ml) e agitou-se a mistura resultante durante 3 h à temperatura ambiente. Parou-se a mistura reaccional com água e em seguida lavou-se com sucessivas porções de éter. Em seguida lavaram-se os extractos 23 i !·
de éter combinados com H20, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo para dar um óleo. Dissolveu-se este óleo em tetracloreto de carbono (300 ml) e adicionou-se cloreto de tionilo (15 ml). Aqueceu-se a solução resultante em refluxo durante 15 min e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Evapor.ou-se o solvente sob pressão reduzida e removeu-se o cloreto de tionilo remanescente por destilação azeotrópica utilizando tetracloreto de carbono para deixar um resíduo. Purificou-se o referido resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando hexano/CH2Cl2:50/50 como eluente e por cristalização a partir de etanol para dar um sólido: pf 173-175°C.. 0 procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese dos compostos listados na Tabela B.
Adicionou-se um Grignard de alilo apropriado (20 mM) a um derivado de indanona substituído adequado I (10 mmol) num solvente apropriado como o éter dietílico (36 ml) e agitou-se a mistura resultante durante 3 horas à temperatura ambiente. Parou-se a mistura reaccional com água e em seguida lavou-se com porções sucessivas de um solvente orgânico. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com H20, secou-se e concentrou-se in vacuo para dar um óleo. Tratou-se este óleo ou com p-TsOH/to-lueno ou S0C12/CC14, aqueceu-se em refluxo durante 15 min e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida e removeu-se o cloreto de tionilo remanescente por destilação azeotrópica utilizando tetracloreto de carbono para deixar um resíduo. Purificou-se o resíduo por qualquer das técnicas padrão que incluem a cromatografia em coluna e a cristalização para dar o material desejado. 24
Ϊ3 ΟΘ 1 S. Β
Cpt, Ri R2 r3 r4 pf °Ç ç H N F.EmplriÇí 3 H Me 9-OMe H 128-130 86, 67 8, 62 C21H22O 4 2-OMe Me 9-OMe H 149-151 82,33 7,27 C 21K22O2 5 2-OMe Me 9-OMe H 169-170 82, 60 7,38 '^22^24^2 7 H •Me •7-OMe H •1-84-185 8-6,71 7,67 C21H22O 11 H Me 7-OMe 9-OMe 192-195 82, 22 7,58 £22^2402 17 H Et 9-OMe H 78-81 8 6, 7·8 8,25 ^22^24^ 22 2-OMe Et 9-OMe H 65-69 82,38 7,81 C03H26O2 38 H n-Pr 9-OMe H óleo 84,88 8,72 ^23.^260 42 2-OMe n-Pr 9-OMe H óleo 86, 64 7, 82 Ç24H29Q2 150 H n-Bu 9-OMe H 70-72 78,32 7,26 C24H20O 84 H n-Pr 9-NHAc H 217-219 86, 81 3,45 4,66 C24H27NO Exemplo 3 9-Acetamido-6,lla-dimetil-4b,5,6,11,11a,12-hexahidro-dibenz[a, f]azuleno Cpt. 127 A urna solução de 9-acetamido-6,11,11a, 12-tetrahidro-6,11a--dimetildibenzja, f]azuieno (15,0 g, 0,0473 mol) em acetato de etilo (150 ml) adicionou-se uma suspensão de hidróxido de paládio (0,60 g) em acetato de etilo (100 ml). Hidrogenou-se a mistura a 3 x 105 Pa (50 psi) durante 48 h, seguido de filtração através de Celite 545 (25 g). Concentrou-se a solução resultante in vacuo para dar o composto do titulo sob a forma de um sólido branco: 1H RMN (CDCI3) 7,3 (dupleto, 1H) , 7,2 (multipleto, 6H) , 4,1 (quarteto, 1H) , 3,3 (multipleto, 2H) , 2,9 (dupleto, 3/4H) , 2,8 (dupleto, 1/4H) , 2,6 (multipleto, 2H) , 2,2 (singleto, 3H) , 25 *Ον.<=>·( 1,9 (multipleto, 1Η) , 1,7 (multipleto, 1H), 1,4 (dupelto, 5¾ H) , 1,3 (dupleto, 2 Htt), 0,9 (singleto, 2 ½ H) , 0,6 (singleto, ^ H) O procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese dos compostos listados na Tabela C. As designações a e b na tabela designam as posições relativas no anel de junção H e R2. No isómero alfa quer H quer R2 estão no mesmo lado da molécula e no isómero beta estão em lados opostos. Quando os compostos forem isolados como uma mistura de diastereómeros, a designação é a,b.
Adicionou-se uma solução de um derivado apropriado do azuleno II (10 mmol), num solvente adequado como o acetato de etilo (30 ml) a uma suspensão de um catalizador adequado como o hidróxido de paládio-carbono num solvente apropriado (21,2 ml). Reduziu-se a suspensão num hidrogenador de Parr a 3 x 105 Pa (50 psi). Filtrou-se a mistura resultante através de Celite, e concentrou-se ín vacuo. Purificou-se o resíduo utilizando qualquer das técnicas padrão que incluem a cromatografia em coluna e a cristalização para dar os derivados Illa ou Illb desejados.
26
Tabela C
Cpt. Ri R 2 Ra R. r6 pf °C c H N Empírica 6 a H Me 9-OMé H Me 95-97 86,17 8,40 C2iH2íO 23 a,b H Et 9-OMe H Me 96-98 85, 98 8,70 C22H26O 16 b H Me 9-OMe H Me 74-75 85, 92 8, 33 C21H24O 35 a, b H n-Pr 9-OMe H H óleo 84,69 7,10 C22H26O 47 a 2-F Me 9-OMe H Me 70-71 84,74 8,78 C21H23FO 48 a, b H n-Pr 9-OMe H K 94-95 66,25 6, 98 C23fÍ2gO 54 a H Me 7-OMe H Me 98-101 77, 58 8,05 C21H240 71 a 2-OMe n-Pr 9-OMe H H 125,5-127 81,30 7, 75 C23H2802 72 a 2-F n-Pr 9-OMe U H 100,5-102 78,39 7, 89 c22h25fo 73 a 2-F n-Pr 7-OMe H K óleo 71,90 7,33 c22h25po 86 a H Me 7-OMe 9-OMe Me 99-100 75, 78 7,13 C22H2002 87 a u Ms 7-OAc 9-OAc Me 121-123 84,77 7,66 G24H2609
Exemplo 4 2-Fluoro-4b,5,6,11,11a,12-hexahidro-9-hidroxi-6,lla-di-metildibenz[a, f]azuleno Cpt. 128
Dissolveu-se 2-fluoro-4b,5,6,11,11a,12-hexahidro-9-metoxi--6, lla-dimetildibenz[a, f]azuleno (3,0 g, 9,7 mmol) em cloreto de metiieno (250 ml) e arrefeceu-se até -78°C num banho de gelo seco-acetona. Adicionou-se tribrometo de boro IN em CH2C12 (20 ml) e deixou-se aquecer a reacção até à temperatura ambiente durante a noite. Parou-se o excesso de tribrometo de boro com água e lavou-se a reacção com solução de bicarbonato de sódio saturada, e porções sucessivas de água. Secou-se a camada orgânica (MgS04) e concentrou-se ín vacuo para dar um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando acetato de etilo a 15% em hexano para dar o composto do título sob a forma de um óleo: MS MH+ 311. 0 procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese dos compostos listados na Tabela D.
Adicionou-se tribrometo de boro (10 ramol) a uma solução de um derivado de hexahidroazuleno substituído apropriadamente I. (10 ramol) em cloreto de metileno (275 ml) a -78°C. Após a adição estar completa, deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante 12-72 horas. A mistura resultante sofreu partição entre a água e um solvente orgânico apropriado e a camada aquosa foi lavada com porções sucessivas de acetato de etilo. Combinaram-se os extractos orgânicos, secou-se (sulfato de magnésio) e concentrou-se in vacuo para dar o composto desejado.
Tabela D
Cpt. Re r2 pf °C C H Empírica 12 Me Me 89-91 85, 96 8,15 C20H22O 40 H n—Pr 152-153 85,52 7,21 C21H24O 46 Me Et 106-109 81,34 7,80 0 ro b*1 to O
Exemplo 5 9-Acetoxi-6-metil-lla-metil-6,11,11a,12-tetrahidrodibenz[a, f]azuleno A uma solução de 9-hidroxi-6,lla-dimetil-6,11,11a,12-tetra-hidrodibenz[a, f]azuleno (0,5 g, 0,0018 mol) e trietilamina (0,75 ml, 0,0054 mol) em tetrahidrofurano (20 ml) adicionou-se gota-a-gota cloreto de acetilo (0,2 ml, 0,0027 mol). Após agitação durante 30 min parou-se a reacção com água (0,5 ml) e diluiu-se com HC1 1 N (50 ml) . Extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo (2 x 100 ml) e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com HC1 1 N (100 ml) e em seguida com água 28 ( 2 χ 100 ml). Secou-se a camada orgânica (MgS04) e evaporou-se para dar um sólido. A trituração deste sólido com metanol deu uma amostra analítica, pf 131-133 °C, RMN (CDC13) 7,35-7,38 (multipleto, 1H) , 7,11-7,22 (multipleto, 4H) , 6,89-6,90 (dupleto, 1H) , 6,87 (singleto, 1H) , 6,01-5,99 (dupleto, 1H) , 3,79-3, 67 (multipleto, 1H) , 3,45-3,42 (dupleto, 1H) , 3,01-2,96 (dupleto, 1H), 2,81-2,76 (dupleto, 1H), 2,66-2,71 (dupleto, 1H), 2,29 (singleto, 3H), 1,42-1,40 (dupleto, 3H), 0,86 (singleto, 3H) . O procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese dos compostos listados nas Tabelas E e F. A uma solução de um derivado do hidroxi azuleno apropriadamente substituído (1,0 mM} e trietilamina (3,0 mM) num solvente adequado (10 ml) adicionou-se gota-a-gota um haleto de acilo apropriado (2,0 mM) . Agitou-se a reacção durante 30 min e em seguida parou-se com água (0,25 ml). Após diluição com HC1 1 N (25 ml) extraiu-se a mistura com várias porções de um solvente orgânico. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo utilizando qualquer das técnicas padrão que incluem a cromatografia em coluna e/ou a cristalização para dar os derivados de azuleno desejados.
Tabela E
Cpt. r2 Rs T) Ni 0 O c H F. Empírica 50 n-Pr 9-OAc óleo 85,53 8,74 C23H26O2’ H H20 108 Me 7-QAc 119-120 86,26 8,01 C21H22O2
AcO
Tabela F
Cpt. P-i pf °C C H F. Empírica 113 2-F 191-192 82,23 6,54 C21H19FO2 117 2-OMe 175-176 85,81 7,71 C22H22O3
Exemplo 6 8-Acetil-4b,5,6,11,11a,12-hexahidro-6,lla-dimetil-9-metoxi- dibenz[a, f]azuleno Cpt. 61
Agitou-se 9-metoxi-6,lla-dimetil-4b,5,6,11,11a,12-hexahi-drodibenz[a, f]azuleno (5,0 g, 17,1 mmol) com anidrido acético (7 ml, 68,6 mmol) e eterato de trifluoreto de boro (1 ml, 8,1 mmol) em cloreto de metileno (150 ml) durante 16 h. Lavou-se a solução com água e secaram-se as camadas orgânicas (MgS04) e concentrou-se in vacuo para dar um óleo. Purificou-se o referido óleo por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando acetato de etilo/hexano (1:4) como eluente para dar o composto do título sob a forma de um sólido: pf 174-175,5°C. O procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese do composto listado na Tabela G.
Agitou-se um derivado de azuleno apropriadamente substituído Ilb (10 mmol) com anidrido acético (30-50 mmol) e eterato de trifluoreto de boro (4,75 mmol) num solvente adequado durante 16 h. Lavou-se a solução com água e secou-se a camada 30 orgânica (MgS04) e concentrou-se in vacuo para dar um resíduo. Purificou-se o referido resíduo por qualquer das técnicas padrão que incluem a cromatografia em coluna e a cristalização para dar o composto desejado.
Tabela G
Cpt. R3 R4 pf °C C H F. Empírica 44 9-OMe 8-Ac 157-158 77.15 7.20 C23H2402
Exemplo 7 6,lla-Dimetil-2-fluoro-8-nitro-9-metoxi-4b,5,6,11,11a,12--hexahidrodibenz[a, f]azuleno H Hidrato
Cpt. 65
Adicionou-se ácido nítrico concentrado (2.0 ml, 31.8 mmol) a uma solução de 2-fluoro-4b,5,6,11,11a,12-hexahidro-9-metoxi--6,lla-dimetildibenz [a, f]a zuleno (1.0 g, 3.2 mmol) em ácido acético (20 ml). Aqueceu-se a solução até 40°C durante um minuto e em seguida arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Neutralizou-se a reacção com solução de bicarbonato de sódio saturada e extraiu-se com éter dietílico. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo para dar um óleo. A purificação por cromatografia em coluna (sílica gel) utilizando acetato de etilo/hexano (1:4) como um eluente deu dois produtos em maioria. O segundo composto a sair da coluna verificou-se ser. o composto do título, obtido sob forma de um óleo amarelo claro: MS MH+ 356. 31
0 procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese dos compostos listados na Tabela Ή.
Adicionou-se ácido nítrico (10,0 mmol) a uma solução de um derivado de azuleno apropriadamente substituído (II: 1,0 mmol) em ácido acético (6,6 ml) à temperatura ambiente. Após a adição ficar completa agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante duas horas. Adicionou-se solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e de solvente orgânico adequado à mistura da reacção; e lavou-se a camada aquosa resultante com porções sucessivas de um solvente orgânico adequado. Combinaram-se os extractos orgânicos, secou-se e concentrou-se in vacuo.
Purificou-se o resíduo por qualquer das técnicas padrão que incluem a cromatografia em coluna e a cristalização para dar o material desejado.
Me
R4
Tabela H
Cpt. Rs r4 pf °C C H F. Empírica 91 102 8- N02 9- OMe 9-NAc 8-NO2 óleo 90-94 71,56 56, 38 6,32 4,94 C22H24N2O3 C22H23NO3
Exemplo 8 4b,5,6,11,11a,12-Hexahidro-9-hidroxi-6,lla-dimetil-8,10-di-nitrodibenz[a, f]azuleno e 4b,5,6,11,11a,12-Hexahidro-9-metoxi--6,lla-dimetil-8-nitro-dibenz[a, f]azuleno
Cpt. 101 A uma solução de 9-metoxi-6,lla-dimetil-4b,5,6,11,11a,12--hexahidrodibenzja, fjazuleno (2,6 g, 8,9 mol) em ácido acético 32 Λ. J-
(250 ml) adicionou-se ácido nítrico concentrado (6 ml), seguido de anidrido acético (6 ml). Agitou-se a solução durante 1 h, e despejou-se a solução resultante para água. Agitou-se a mistura durante lhe extraiu-se em cloreto de metileno. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com porções sucessivas de água, bicarbonato de sódio diluído e água. Secou-se a camada orgânica (MgSOí) e concentrou-se in vacuo para dar um óleo. Adicionou-se tolueno, e destilou-se a mistura azeotropicamente para remover qualquer ácido acético remanescente. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexano (2:3). O primeiro produto a sair da coluna, 4b,5,6,11,11a,12-hexahidro-9-metoxi-6,lla-dimetil-8-nitrodibenz[a, fjazuleno, foi isolado sob a forma de um sólido cristalino, pf 90-94°C. O segundo produto a sair da coluna, 4b,5,6,11,11a,12-hexahidro-9-hidroxi-6,lla-dimetil-8,10-dinitro-dibenz[a, f]azuleno foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para dar o produto puro sob a forma de um sólido cristalino: pf 156-157°C.
Exemplo 9 Éster do nitrato de 5-{6,lla-Dimetil-9-metoxi-8-nitro-4b, 5, 6,11,11a, 12-hexa-hidro) dibenzja, fjazulenilo e éster do nitrato de 5-(6,lla-Dimetil-9-me-toxi-10-nitro-4b-5,6,11,11a,12- hexahidro) dibenzja, fjazulenilo Cpt. 81 e Cpt. 82
Adicionou-se ácido nítrico concentrado (20 ml) a uma solução de 6,lla-dimetil-5-hidroxi-9-metoxi-4b,5,6,11,11a,12-hexahidrodibenzja, fjazuleno (8.0 g, 26 mrnol) em ácido acético (200 ml) e anidrido acético (50 ml). Agitou-se a solução durante 1 h e em seguida despejou-se para água. Filtrou-se o precipitado resultante e purificou-se por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando acetato de etilo/hexano (2:3) como eluente. O 33
primeiro produto a sair da coluna foi identificado como o éster 10-nitro-5-nitrato do material de partida, que foi isolado sob a forma de cristais incolores pf 190-192°C. 0 segundo produto a sair da coluna foi o éster de 8-nitro-5-nitrato do material de partida, que foi isolado sob a forma de um sólido·: pf 198-200°C.
Exemplo 10 6,lla-Dimetil-5,9-dihidroxi-8-nitro-4b,5,6,11,11a,12-hexa-hidrodibenz[a, fjazuleno e 6,lla-Dimetil-5-hidroxi-9-metoxi-8-ni-tro-4b,5,6,11,11a,12-hexahidrodibenz[a, f]azuleno
Cpt. 24 e Cpt. 25
Adicionou-se ácido nítrico concentrado (0.5 ml) a uma solução . de 6,lla-dimetil-5-hidroxi-9-metoxi-4b,5,6,11,11a,12-hexahidroxidibenz[a, f]azuleno (2.0 g, 6.5 mmol) em ácido acético (50 ml.) e aqueceu-se a solução resultante até 50°C durante 1.0 minutos e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Despejou-se a mistura para uma solução diluída de bicarboanto de sódio e extraiu-se com éter dietílico. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secou-se (MgSO^) e concentrou-se in vacuo para dar um óleo. Purificou-se o óleo por cromatograf ia em coluna em sílica gel utilizando acetato de etilo 40%/hexano como eluente para dar dois compostos em. maioria. O primeiro produto eluido da coluna foi o fenol, pf 173-174°C. O segundo produto foi o metil éter, que cristalizou a partir de acetato de etilo/hexano para dar cristais puros, pf 152-154°C.
Exemplo 11 9-Amino-6,lla-dimetil-4b,5,6,11,11a,12-hexahidroxi-benzfa, fjazuieno Cpt. 89 34
Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (6 ml) a uma solução de 9-acetamido-6,lla-dimetil-4b,5,6,11,11a,12-hexahidro-dibenz[a, f]azuleno (9,00 g, 0, 028 mol) em metanol (25 ml) e aqueceu-se e agitou-se a mistura resultante em refluxo durante 6 h. Adicionou-se hidróxido de sódio frio 5 N (500 ml) à mistura seguido de lavagem da camada aquosa com porções sucessivas de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, secou-se (MgSO^) e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título como uma mistura de diastereómeros isolados sob a forma de um óleo amarelo claro: RMN (CDCI3) (mistura de diastereómeros 75/25) 7,15 (multipleto, 4H), 6,95 (dupleto, 1H), 6,55 (dupleto, 1H), 6,45 (singleto, 1H), 3,5 (singleto, 2H), 3,4 (multipleto, 2H), 2,95 (dupleto, 1H), 2,7-2,4 (multipleto, 2H), 2,6 (dupleto, 1H), 1,9 (multipleto, 2H) , 1,3 (dupleto, Η H), 1,2 (dupleto, 2 Ή H), 0,9 (singleto, 2 Η H) , 0,6 (singleto, Η H). 0 procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese dos compostos listados na Tabela I.
Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (em excesso) a uma solução de um derivado acetamido apropriadamente substituído (10,0 mmol) num solvente adequado como o metanol (9 ml) e a mistura resultante foi aquecida e agitada em refluxo durante 6 h. Adicionou-se hidróxido de sódio frio 5 N (75 ml) à mistura seguido de lavagem da camada aquosa com porções sucessivas de solvente orgânico. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, secou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por qualquer das técnicas padrão que incluem cromatografia em. coluna e cristalização para dar o material desejado. 35
Tabela I
Cpt. He Rs pf °C c H F. Empírica 85 Me 9-NH2 n-Pr 97-100 81,80 8,31 C22H25N 96 H 7-NH2 Me óleo 82,56 6, 29 C19H21N
Exemplo 12 6,lla-Dimetil-9-fluoro-4b,5,6,11,11a,12-hexahidro-dibenz[a, fjazuleno Cpt. 8 8
Adicionou-se uma solução de ácido fluorobórico (48-50%) (1,437 ml) e água (0,60 ml) a uma solução de 9-amino-6,lla-di-metil-4b,5,6,11,11a,12-hexahidrodibenz[a, f]azuleno (0, 50 g, 2,0 mmol) dissolvido em tetrahidrofurano (5 ml) e arrefeceu-se a mistura resultante até 0°C. Adicionou-se gota-a-gota uma solução aquosa saturada de nitrato de sódio (1 ml) à mistura arrefecida a 0°C e agitou-se a mistura reaccional a 5°C durante 30 min. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com metanol (5 ml) e éter (10 ml), e secou-se sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo sólido em xileno (20 ml) e aqueceu-se em refluxo até a mistura ficar muito escura. Removeu-se o solvente in vacuo e purificou-se o óleo resultante por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando cloreto de metileno/hexano 5:95 como eluente para se obter o composto do título como uma mistura de diastereómeros isolados sob a forma de um óleo incolor: 1H RMN (CDCI3) (mistura 75/25 de diastereómeros) 7,1 (multipleto, 5H) , 6,9 (multipleto, 2H) , 3,3 (multipleto, 2H), (3,0 (dupleto, 1H), 2,8 (dupleto, 1H) , 2,4 (multipleto, 2H) , 2,0 (multipleto, 2H), 36
1,3 (multipleto, 2H) , 1,4 (dupleto, 2H) , 1,3 (dupleto, 2 Η H) , 0,9 (singleto, 2 ^ H), 0,6 (singleto, ¾ H). 0 procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese dos compostos listados na Tabela J.
Adicionou-se uma solução de um ácido mineral apropriado (aproximadamente 0,750 ml) e água (aproximadamente 0,30 ml) a uma solução de um derivado araino apropriadamente substituído (1 mmol), dissolvido num solvente adequado como o tetrahidrofurano (aproximadamente 2,5 ml) e arrefeceu-se a mistura resultante até 0°C. Adicionou-se gota-a-gota uma solução aquosa saturada de nitrato de sódio (0,5 ml) à mistura arrefecida até 0°C e agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 30 min. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se num solvente adequado, e secou-se sob pressão reduzida.
Suspendeu-se o resíduo sólido em xileno (10 ml) e aqueceu-se em refluxo até a mistura ficar muito escura. Removeu-se o solvente in vacua e purificou-se o resíduo por qualquer das técnicas padrão que incluem a cromatografia em coluna e a cristalização para dar o material desejado.
Cpt. Re R3 r2 pf °C C H F. Empírica 80 Me 9-C1 n-Pr 104-106 72, 33 6,89 C22H23CI 92 Me 9-Br n—Pr 105,5-109 82, 92 6, 99 C22H23Br 98 H 7-F Me 98-102,5 63,87 5, 65 Ci9H19F 99 Me 9-1 n—Pr 112,5-116 86, 05 8,65 c22h23i 37
Exemplo 13 6,11,11a,12-Tetrahidro-9-metoxi-5,6,lla-trimetildi-benz[a, fjazuleno Cpt 10
Adicionou-se brometo de crotilo (2.0 g, 0.015 mol) a uma suspensão de magnésio (0.4 g) em éter dietilico (100 ml) e deixou- -se repousar durante 2. h. Adicionou-se 2-[(3-metoxifenil)metil]- -2-metil-l-indanona (2.0 g, 0.0075 mol) à solução de Grignard resultante e agitou-se a reacção durante a noite. Parou-se a reacção com água e lavou-se a camada orgânica resultante com. várias porções de água, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em tolueno (100 ml) e adicionou-se p-toluenossulfónico (10 mg). Agitou-se esta mistura durante 72 h e concentrou-se in vacuo para dar um sólido de côr púrpura. Dissolveu- -se o sólido numa quantidade mínima de etanol fervente e borbulhou-se. amónia nesta solução púrpura quente até a referida solução virar para amarelo claro. Por arrefecimento, o composto do título precipitou na solução sob a forma de cristais incolores: pf 158-160°C.
Exemplo 14 7-Metox.i-lla-metil-6,11,11a, 12-tetrahidrodibenz[a, fjazuleno e 9-Metoxi-lla-metil-6,11,11a, 12-terahidroxibenz[a, fjazuleno
Cpt. 1 e Cpt. 2
Adicionou-se através de uma seringa a -120°C uma solução de 2-[ (3-metoxifenilj-2-metil-l-indanona (1.0 g, 3..7 mmol) em 2 ml. de dietil éter a uma solução de vinil lítio (7.5 mmol) (Neumann and Seebach 1976 Tet. Letters. N° 52, 4839-4842). Deixou-se a mistura aquecer lentamente até 25°C e parou-se com água. Lavou--se a camada orgânica com várias porções de água, secou-se 38
por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando acetato de etilo 15%/hexano como eluente. Após a remoção do solvente dissolveu-se o óleo resultante em cloreto de metileno (50 ml) e adicionou-se cloreto de tionilo (2,0 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 5 h e parou-se com bicarbonato de sódio aquoso (sat) (20 ml), lavou-se com água ( 3 x 50 ml), secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna utilizando sílica gel e eluiu-se com cloreto de metileno 10% em hexano para dar os compostos do título. 0 primeiro produto que eluiu da coluna foi o composto de 7-metoxi, p.f. 134-135°C; e o segundo produto a eluir da coluna foi o composto de 9-metoxi, pf 135-137°C, 1H RMN (CDC13) 7,34- 7,31 (multipleto, 1H) , 7,25-7,14 (m, 3H) , 7,04 (dupleto, 1H) , 6,74 (d, 1H) , 6,69 (dupleto de dupletos, 1H) , 6,05 (dd, 1H) , 3,88-3,80 (multipleto, 1H) , 3,80 (singleto, 3H), 3,35-3,48 (m, 2H) , 2,99 (d, 1 H), 2,76 (d, 1H) , 2,70 (dupleto, 1H) , 0,80 (s, 3H) . O procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese dos compostos listados na Tabela K.
Adicionou-se uma solução de um derivado de indanona apropriadamente substituído I (1 mmol) num solvente adequado como o dietil éter (0,55 ml) através de uma seringa a -120°C a uma solução de brometo de vinil magnésio ou vinil lítio (2,0 mmol) (Neumann and Seebach 1976 Tet. letters. N° 52, 4839--4842). Deixou-se a mistura aquecer lentamente até 25°C e parou--se com água. Lavou-se a camada orgânica com várias porções de água, secou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o óleo resultante por cromatografia em coluna, e dissolveu-se num solvente adequado (13,5 ml) e adicionou-se cloreto de tionilo (0,54 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 5 h e parou-se com bicarbonato de sódio aquoso (sat) (20 mi), lavou-se com 39 τ com bicarbonato de sódio aquoso (sat) (20 ml), lavou-se com água, secou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por qualquer dos métodos padrão que incluem a cromatografia em coluna e a cristalização para dar o composto desejado.
Tabela K
Cpt. Ri R3 r4 r2 pf °C C H N F. Empírica 6 2-OMe 9-OMe H Me 153-154 81.53 7.26 C2iH2202 9 H 7-OMe 9-OMe Me 150-151 82.27 7.40 C2iH2202 27 H 9-OMe H n-Pr 73-74 86.34 7.79 c22h24o 29 H 7-OMe H n-Pr 123-124 86.26 7.82 c22h240 37 2-OMe 9-OMe H Et 96-99 86.53 8.49 ^22^240 H2O 43 H 9-OMe H Et 108-110 82.82 7.07 c21h22o 52 H 7-OMe H Et 97-100 90.99 8.76 c21h22o 56 2-F 7-OMe H n-Pr 125-126 81.68 7.26 ^22^23^0 57 2-F 9-OMe H n-Pr 112.5-114 80.49 7.02 C224H23FO 67 H 9-OMe H n-Bu 77-80 81.23 9.37 3.55 c23h26o 70 H 9-Me H Me 118-119 78.28 8.23 C2oH20 93 H 7-NAc H Me 182-184.5 82.97 7.17 4.39 C2iH21NO 95 H 9-NAc H Me 216-219.5 86.66 8.23 5.40 c21h21no
Exemplo 15 6,11,11a,12-Tetrahidro-2,7-dimetoxi-lla-metil-benz [3/f] azu-leno e 6,11,11a,12-Tetrahidro-2,9-dimetoxi-lla-metil-di- benz[a, fjazuleno Cpt. 129 e Cpt. 34
Adicionou-se brometo de vinilmagnésio IN (5.0 ml, 0.005 mol) a uma solução de 2-metil-2-[(3-metoxifenil)metil]-5-metoxi--1-indanona (1.0 g, 3.4 mmol) em éter dietílico (50 ml). Agitou-se a mistura durante 3 h e parou-se com água. Lavou-se a camada orgânica resultante com várias porções de água, secou-se (K2CO3) 40 e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo resultante em tolueno (100 ml) e adicionou-se ácido p-toluenossulfónico (~10mg). Aqueceu-se a solução em refluxo durante uma hora e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o óleo púrpura resultante por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando cloreto de metileno/hexano (1:7) (que foi tratado com hidróxido de amónio concentrado) como eluente. 0 primeiro composto a sair da coluna cromatográfica foi o produto 7-metoxi( pf 153-154°C, 1H RMN (CDCI3) 7.26 (dupleto, 1H) , 7.11 (tripleto, 1H), 6.75 (multipleto, 4), 5.92 (dupleto dupletos, 1H), 4.07 (d, d 1H), 3.82 (singleto, 3H), 3.79 (singleto, 3H), 3.79 (multipleto, 1H), 3.41 (multipleto, 2H), 2.95 (dupleto, 1H), 2.80 (dupleto, 1H),
2.65 (dupleto, 1H), 0.81 (singleto, 3H); e o segundo composto a sair da coluna foi o produto 9-metoxi, pf 149-151°C, 1H RMN (CDCI3) 7.27 (dupleto, 1H) , 7.04 (dupleto, 1H), 6.76-6.65 (multipleto, 4H), 5.91 (dd, 1H) , 3.81 (multipleto, 1H), 3.80 (singleto, 3H), 3.79 ( singleto, 3H), 3.45 (dupleto, 1H), 3.35 (multipleto, 1H), 2.96 (dupleto, 1H) , 2.71 (dupleto, 1H), 2.65 (dupleto, 1H), 0.79 (singleto, 3H).
Exemplo 16 6,lla-Dimetil-5-hidroxi-9-metoxi-4b,5,6,11,11a,12-hexa-hidrodibenz[a, f]azuleno (a-OH)
Cpt. 13
Aqueceu-se em refluxo uma solução de 9-metoxi-6-metil-lla--metil-6,11,11a,12-tetrahidrodibenz[a, f]azuleno (16.0 g, 55.1 mmol) em dimetoxietano (150 ml). Adicionou-se gota-a-gota diborano IN em tetrahidrof urano (65 ml, 6.5 mmol) a uma velocidade elevada e aqueceu-se a mistura resultante em refluxo durante mais ½ hora. Arrefeceu-se a reacção até à temperatura ambiente e adicionou-se cautelosamente água (7 ml), seguido de hidróxido de sódio IN (22 ml) . Adicionou-se peróxido de 41
hidrogénio a 30% (8 ml) à mistura e aqueceu-se a mistura resultante até 40°C e arrefeceu-se imediatamente até à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura com éter dietilico e lavou-se a camada orgânica, com água. Secou-se a camada orgânica (MgSOí) e concentrou-se in vacuo para dar um sólido. A trituração do referido sólido com hexano deu o composto do título sob a forma de um sólido: pf 128-130°C. 0 procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese dos compostos listados na Tabela L.
Aqueceu-se em refluxo uma solução de um derivado apropriado de azuleno (10 mmol) num solvente apropriado (27 mmol). Adicionou-se gota-a-gota a elevada velocidade diborano IN em tetrahidrofurano (1.17 mmol) e aqueceu-se a mistura resultante em refluxo mais ½ hora. Arref.eceu-se a reacção até à temperatura ambiente e adicionou-se água cautelosamente, seguido de hidróxido de sódio IN. Adicionou-se peróxido de hidrogénio a 30% à mistura e a mistura resultante foi aquecida até 40°C e arrefeceu-se imediatamente até à temperatura ambiente. Extraiu--se a mistura com um solvente apropriado e lavou-se a camada orgânica com água. Secou-se a camada orgânica e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por qualquer das técnicas padrão que incluem a cromatografia em coluna, a cristalização e a titulação para dar os compostos desejados.
42
Tabela L
Cpt. Hi r2 pf °C c H F. Empírica 19 2-OMe Me 118-119 78,01 7,97 C22H26O3 33 H Et 146-148 79, 74 7,88 C22H2SO2 H H20 45 2-F Me 114-115 86,29 8,69 C21H23FQ2
Exemplo 17 6,lla-Dimetil-9-metoxi-5-oxo-4b, 5,6,11,11a,12-hexahidro- dibenz [a,f] azuleno Cpt. 14
Adicionou-se gota-a-gota reagente de Jones a uma solução de 6,lla-dimetil-5-hidroxi-9-metoxi-4b,5,6,11,11a,12-hexahidrodi-benz[a, f]azuleno (2,0 g, 6,5 mmol) em acetona (50 ml) até a solução virar para verde. Parou-se o excesso de reagente com etanol e filtrou-se a mistura através de sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacvo para um sólido que foi cristalizado a partir de etanol para dar o composto do titulo sob a forma de um diastereómero único, pf 122-124°C, 1H RMN (CDCI3) 7,19 (multipleto, 4H), 7,03 (dupleto, 1H), 6,83 (dupleto dupletos, 1H) , 6,70 (dupleto, 1H) , 3,83 (singleto, 3H) , 3,79 (singleto, 1H) , 3, 64 (quarteto , 1H) , 2,95 (dupleto, 1H> , 2,93 (dupleto, 1H) , 2,64 (dupleto, 1H) , 2,56 (dupleto, 1H) , 1,38 (dupleto, 3H) , 0, 96 (singleto, 3H) . Concentrou-se 0 filtrado in vacuo para dar um óleo. Purificou-se o referido óleo por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando acetato de etilo a 5% em hexano como eluente para dar o menor diastereómero do produto, pf 132-1330C, RMN (CDCls) 7,17 (multipleto, 3H), 7,05 (dupleto, 1H) , 6,96 (dupleto, 1H) , 6,72 (dupleto dupletos, 1H) , 6,55 (dupleto, 1H) , 3,99 (quarteto, 1H) , 3,84 (singleto, 1H) , 3,78 (singleto, 3H) , 3,24 (dupleto, 1H) , 2,95 (dupleto, 1H) , 2,87 (dupleto, 1H), 2,49 (dupleto, 1H) , 1,48 (dupleto, 3H), 1,15 (singleto, 3H). ΔΊ
0 procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese dos compostos listados na Tabela M.
Adicionou-se gota-a-gota reagente de Jones a uma solução de um derivado apropriadamente substituído de 5-hidroxi azuleno IV (1,0 mmol em acetona, 7,7 ml) até a solução ficar verde. Parou--se o excesso de reagente com etanol e filtrou-se a mistura através de sulfato de magnésio. A evaporação do solvente in vacuo deu um sólido que foi purificado por qualquer das técnicas padrão que incluem a cromatografia em coluna e a cristalização para dar os compostos desejados.
Tabela M
Me O
Cpt. P-6 pf °C C H F. Empírica '7 5 H 198-200 78,12 9,98 C21H22O3 *76 H 107-109 78,23 7,22 C21H22O3 77 Me 122-124 77,94 7,85 C22H24Q3
Os compostos 75 e 76 são diastereómeros.
Exemplo 18 6, lla-Dimetil-5-hidroxi-9-metoxi-4b,5,6,11,11a,12-hexa-hidrodibenz[a, fjazuleno (β-ΟΗ)
Cpt. 64
Adicionou-se em porções hidreto de alumínio lítio (50 mg, 1,35 mol) a uma solução de 6,lla-dimetil-9-metoxi-5-oxo--4b, 5,6,11,11a, 12-hexahidrobenz[a, fjazuleno (300mg, 0,98 mol) em dietil éter (25 ml). Parou-se o excesso de hidreto de alumínio 44
A
lítio com água e a camada de dietil éter diluiu-se com majs dietil éter (50 ml). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (3x), secou-se (MgS04) e concentrou-se ín vacuo para dar um sólido. Este sólido foi cristalizado a partir de hexano e acetato de etilo para dar o composto do titulo sob a forma de um sólido: pf 159-161°C. 0 procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese do composto listado na Tabela N.
Adicionou-se em porções hidreto de alumínio lítio (1,3 mmol) a uma solução de um derivado de oxo azuleno apropriadamente substituído Va ou Vb (1 mmol) num solvente adequado. Parou-se o excesso de hidreto de alumínio lítio com água e diluiu-se a camada orgânica com solvente. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água e secou—se e concentrou—se ín vacuo para dar um resíduo. Purificou-se o referido resíduo por qualquer das técnicas padrão que incluem a cromatografia e a cristalização para dar os compostos desejados.
78 OMe 108-110 82,40 7,89 C22H26O3
Exemplo 19 2-Fluoro-4b,5,6,11,11a,12—hexahidro—9-hidroxi—6,lla-dime- tildibenzja, f]azuleno Cpt. 130
Dissolveu-se 2 fluoro 4b, 5, 6,11, Ha, 12-hexahidro-9-metoxi--6, lla-dimetildibenz[a, f]azuleno (3,0 g, 9,7 ramol) em cloreto de metileno (250 ml) e arrefeceu-se até -78°C num banho de gelo seco-acetona. Adicionou-se tribrometo de boro IN (10 ml) e deixou-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Parou—se o excesso de tribrometo de boro com aoua e lavou-se a reacção com solução de bicarbonato de sódio saturada, e sucessivas porções de água. Secou-se a camada orgânica (MgS04) e concentrou-se rn vacuo para dar um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando acetato de etilo a 15% em hexano para dar o composto do título sob a forma de um óleo: MS MH+ 311.
Exemplo 20 9-(2-Fluoro-6,11,11a,12-tetrahidro-6,lla-dime-til)dibenzfa, f]azulenil dietil ácido fosfórico
Cpt. 4 9
Adicionou-se gota-a-gota uma solução de 2-fluoro--4b,5,6,11,11a,12-hexahidro-9-hidroxi-6,lla-dimetildibenz[a, f]a-zuleno (1,0 g, 3,4 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml) a pentano lavado com hídreto de sódio (óleo mineral 60%:0,4 g, 0,01 mol). Adicionou-se dietilclorofosfato (0,7 g, 4,1 mmol) a agitou-se a reacção durante 0,5 h. Diluiu-se a mistura resultante em éter, lavou-se com água, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluente para dar o composto do título sob a forma de um óleo:MSMH+ 433. 46 ,1
Exemplo 21 6,lla-Dimetil-9-(N, N'-dimetilamino)etoxi-2-fluoro--4 b, 5, 6,11,11a, 12-hexahidro-6, lla-dimetildibenz[a, f]azuleno
Cpt. 55
Adicionou-se uma solução de 2-fluoro-4b,5,6,11,11a,12-hexa-hidro-9-hidroxi-6, lla-dimetildibenz[a, f]azuleno (0.9 g, 3.1 mmol) em dimetilformamida (10 ml) a hidreto de sódio (60% em óleo mineral: 0.3 g, 7.3 mmol). Agitou-se a reacção durante 15 min e adicionou-se cloreto de 2-dimetilaminoetil (0.88 g, 0.0062 mol). Aqueceu-se a mistura até 50°C durante 16 h e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com várias porções de éter dietilico. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secou-se (K2CO3) e concentrou-se in vacuo para dar um óleo. Purificou-se o referido óleo por cromatograf ia em coluna em sílica gel. utilizando metanol e cloreto de metileno (1:9) como eluente para dar o composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro: MS MH+ 368. 0 procedimento geral seguinte foi utilizado na síntese dos compostos listados na Tabela O.
Adicionou-se uma solução de um derivado de hidroxi azuleno apropriadamente substituído VI (1.0 mM) num solvente adequado (3.5 ml) a hidreto de sódio (60% em óleo mineral: 2.1 equivalentes molar). Agitou-se a reacção durante 15 min e adicionou-se um agente alquilante apropriado (2 mmol). Aqueceu--se a mistura até 50°C durante 16 h e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com várias porções de solvente orgânico. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna para dar o composto desejado. 47
J
Tabela 0 Cpt. Re Ro P*2 pf °C C H F. Empírica 51 Me 9-0(CH2)2NMe2 Me óleo 86,64 7,60 C24H3iNO ^ H20 68 H 9-0(CH2)2NEt2 n-Pr óleo 85,66 7,82 c27h37no
Exemplo 22 6,lla-Dimetil-2-fluoro-9-(l-fenil-5-tetrazolil)-oxi--4b,5,6,11,11a,12-hexahidrodibenz[a, f]azuleno
Cpt. 63
Adicionou-se uma solução de 2-fluoro-4b,5,6,11,11a,12-hexa-hidro-9-hidroxi-6, lla-dimetildibenz[a, f]azuleno (1,0 g, 3,4 mmol) em dimetilformamida (10 ml) a uma suspensão agitada de pentano lavada com hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (0,4 g, 0,01 mol). Após 15 minutos, adicionou-se 5-cloro-l-fenil-lH-te-trazolo (0,67 g, 3,7 mmol) e aqueceu-se a mistura resultante até 50°C durante 3 h e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Parou-se o excesso de hidreto de sódio com água e extraiu-se a mistura com dietil éter. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (3 x 50 ml), secou-se {MgSO,}) e concentrou-se in vácuo para dar um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando acetato de etilo/hexano (15,85) como eluente para dar o composto do título sob a forma de uma espuma: MS MH+ 441. 48
Exemplo 23 6,lla-Dimetil-2-fluoro-4b,5,6,11,11a,12-hexahidro-dibenz[a, f]azuleno Cpt. 69
Adicionou-se uma solução de 6,lla-dimetil-2-fluoro-9-(1-fe-nil-5-tetrazolil)-oxi-4b,5,6,11,11a,12- hexahidrodibenz[a, f]azuleno (0,5 g, 1,1 mmol) em tetrahidrofurano (60 ml) a Pd 10%-carvão (100 mg) num. frasco de Parr. Encheu-se o frasco com hidrogénio 3 χ 105 Pa (50 psi) e agitou-se durante 6h. Filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se o solvente in vacuo para dar um óleo. Dissolveu-se o óleo em hexano e passou-se através de um leito de sílica gel (numa pipeta de Pasteur) utilizando hexano como eluente. A evaporação do solvente seu o composto do título sob a forma de um óleo límpido: MS 356 (MH+) .
Exemplo 24 6,11,11a,12-Tetrahidro-8-carboxi-9-metoxi-6,lla-di-metildibenz[a, fjazuleno Cpt. 80
Preparou-se in situ hipobrometo de sódio dissolvendo primeiro NaOH (1,6 g, 0,04 mol) em água (13 ml) e arrefeceu-se até -5°C. Adicionou-se bromo (0,5 ml, 0,010 mol) (gota-a-gota) a esta solução arrefecida, seguido de adição de dioxano (9 ml). Manteve-se a temperatura da solução de hipobrometo preparada na altura a 0°C. Arrefeceu-se até 8°C uma solução de 8-acetil--4b, 5, 6,11,11a, 12-hexahidro-6, lla-dimetil-9-metoxidibenz[a, f]azu-leno (1,0 g, 3,0 mmol) em. dioxano aquoso (53 ml, 77%) e agitou--se com um agitador mecânico. Adicionou-se a solução de hipobrometo de sódio à. solução agitada e manteve-se a temperatura em 10°C durante uma hora. Deixou-se a mistura 49 Λ
aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. Dest^uiu-se o excesso de hipobrometo de sódio por adição de solução de bissulfito de sódio (0,5 g) em água (4 ml). Aqueceu- prn refluxo a mistura resultante durante 15 minutos e S β a^idificou-se enquanto quente com 2 ml de ácido clorídrico concentrado. Após arrefecimento, extraiu-se a mistura com dxetil 4,-(-ο-r Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, qerOU.se (MgS04) e concentrou-se in vacvo para dar um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluente para dar o composto do título sob a forma de um sólido: pf 153-154°C.
Exemplo 25 6,11,11a,12-Tetrahidro-6-metenil-9-metoxi-lla-metil-dibenz[a, f]azuleno Cpt. 105 A uma solução de 6,11,11a,12-tetrahidro-9-metoxi-lla-metil--6-oxodibenz[a, f]azuleno (2,0 g, 6,9 mmol) em dietil éter (150 ml) adicionou-se metil lítio 1,4 N em dietil éter (7 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 10 min e parou-se com água. Lavou-se a camada de dietil éter com lavagens sucessivas de água, ácido clorídrico IN e água, e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente in vacvo deu um óleo. Dissolveu-se este óleo em cloreto de metileno e aqueceu-se em refluxo com peneiros moleculares de 4 À durante 16 h. Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente in vacvo para dar um sólido. Dissolveu-se o sólido em cloreo de metileno e passou-se através de um rolhão de sílica gel. Removeu-se o solvente in vacvo e cristalizou-se o resíduo a partir de metanol para dar o composto do título sob a forma de um sólido: pf 171-173°C. 50
Exemplo 26 6,11,11a,12-Tetrahidro-9-metoxi-lla-metil-6-oxodi- benz[a, fjazuleno Cpt. 97
Adicionou-se 2,3-dicloro-5,6-diaciano-l,4-benzoquinona (0.8 g, 3.6 mmol) a uma suspensão agitada de 9-metoxi-lla-metil--6,11,11a, 12-tetrahidrodibenz[a, fjazuleno (1.0 g, 3.6 mmol) em ácido acético (45 ml) e água (5 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 2h adicionou-se uma porção adicional de 2,3-dicloro-5, β-diaciano-l,4-benzoquinona (0.8 g, 3.6 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante mais uma hora, despejou-se para água (100 ml) e extraiu-se com éter dietilico. Lavaram-se as fase orgânicas combinadas com porções sucessivas de hidróxido de sódio 1 N e água, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando cloreto de metileno como eluente seguido de titulação com metanol para dar o composto do título sob a forma de um sólido: pf 122-123°C.
Exemplo 27 6,11,11a,12-Tetrahidro-9-metoxi-6,lla-dimetildi-benz[a, fjazuleno Cpt. 106
Suspendeu-se 6,11,11a,12-tetrahidro-6-metenil-9-metoxi-lla--metildibenz[a, fjazuleno (0.5 g, 1.7 mmol) em tetrahidrofurano (150 ml) contendo paládio 10% carbono (25 mg). Reduziu-se a mistura a 2 x 105 Pa (30 psi) num hidrogenador de Parr. Após 16 h filtrou-se a mistura através de celite e concentrou-se in vacuo. Triturou-se o resíduo com metanol para dar um sólido, que se cristalizou a partir de metanol para dar o composto do título sob a forma de um sólido: pf 140-142°C. 51
Exemplo 28 4b,5,6,11,11a,12-Hexahidro-7-metoxi-6,lla-dimetildi- benz[a, f]azuleno Cpt. 109
Suspendeu-se 7-metoxi-lla-metil-6,11,11a,12-tetrahidrodi-benz[a, f]azuleno (3,0 g, 0,0109 mol) em acetato de etilo (250 ml) contendo paládio/carbonato de cálcio (100 mg) . Reduziu-se a mistura a 2 x 105 Pa (30 psi) num hidrogenador de Parr. Após 8 h filtrou-se a reacção através de celite e concentrou-se in vacuo. A cristalização do sólido resultante a partir de etanol deu o composto do titulo sob a forma de um sólido: pf 127-129°C.
Exemplo 29 4b,5,6,11,11a,12-Hexahidro-9-metoxi-6,lla-dimetildi- benz [a, f ]a zuleno Cpt. 107
Suspendeu-se 6,11,11a,12-tetrahidro-6-metenil-9-metoxi-lla--metil-dibenz[a, fjazuleno (1,0 g, 3,5 mmol) em acetato de etilo (250 ml) contendo paládio em carbono (10%, 200 mg). Reduziu-se a· mistura a 3 x 105 Pa (50 psi) num hidrogenador de Parr durante 3 h. Filtrou-se a reacção através de celite e concentrou-se in vacuo para dar um óleo. A trituração do referido óleo com metanol deu o composto do titulo sob a forma de um sólido pf 93--95°C. 52
Exemplo 30 6,lla-Dimetil-4b, 5,6,11,11a,12-hexahidrodibenz[a, f]azuleno
Cpt. 28
Adicionaram-se pequenas porções do metal sódio a uma solução de 9-(6,11,11a, 12-tetrahidro-6,lla-dimetil)dibenz[a, f]a-zulenil dietil ácido fosfórico (1,5 g, 36 mmol), amónia líquida (75 ml) e éter (15 ml) até persistir a cor azul característica durante 15 min. Deixou-se a amónia evaporar e extraiu-se o resíduo resultante várias vezes com hexano e lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas com MgSQ4 e concentrou-se in vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica gel utilizando hexano como eluente para dar o composto do título sob a forma de um óleo. Cálculo analítico para C20H22: c, 91,55; H, 8,45 Obtido: C, 91,51; H, 8,21 O procedimento geral seguinte foi utilizado para sintetizar o composto listado na Tabela P.
Adicionaram-se pequenas porções de metal sódio a uma solução de um derivado apropriadamente substituído de dialquil ácido fosfórico (10 mmol), amónia líquida (20 ml) e éter (4,2 ml) até a cor azul característica persistir durante 15 min. Deixou-se a amónia evaporar e extraiu-se o resíduo resultante várias vezes com um solvente adequado seguido de lavagem das camadas orgânicas combinadas com. água. Secou-se a camada orgânica com um agente secante apropriado e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna e/ou cristalização para dar o composto desejado. 53 -e7 Me
Tabela P
Cpt. P„2 pf °C C H F. Empírica 53 Êt óleo 85, 98 8,27 C2iH24
Exemplo 31
Ligação do Receptor de Progestina 0 procedimento utilizado foi essencíalmente o de J. L. McGuire, C. D. Bariso e A. P. Shroff, Biochemistry, 13, 319 (1974).
Foram colocados úteros de coelhos da Nova Zelândia (1.5 a 2,5 kg) num tampão A frio (0,01 mol Tris-HCl, pH 8,0, 0,001 mol EDTA, 0,25 mol sacarose). Trituraram-se os úteros, lavaram-se e homogeneizaram-se num tampão A frio. Centrifugou-se o homogenato (2 g de tecido húmido/ml de tampão) a 200 000 x g durante lha 4°C. A fracção sobrenadante a elevada velocidade foi utilizada como o receptor da preparação.
Realizou-se um ensaio de ligação competitiva por mistura de 3H-promegestona com o receptor de preparação e adicionou-se uma quantidade conhecida do composto não marcado. Incubou-se a mistura a 4°C durante 18 h. Separaram-se os compostos ligados ao receptor dos que estavam livres em solução utilizando carvão revestido com dextrano e a quantidade de isótopo ligado ao receptor foi determinada por contagem de cintilação. A extensão da interacção do composto com o receptor foi medida como a percentagem, de redução do isótopo total ligado provocada pelo 54
composto de ensaio não marcado em comparação com os níveis de controlo. 0 ecrã do receptor consiste na medição da redução do isótopo total ligado provocada pelo composto de ensaio não marcado em concentrações finais de 0,1 mrnol, 1 mmol e 10 mmol. Os dados apresentados na Tabela R listam os valores de IC50 de vários compostos.
Tabela R IC50 (μΜ) 0, 143 0,239 0,040 10,000 10,000 10,000 10.000 0.47 6 10.000 10,000 10,000 0,456 0,337 0, 212 0,104 0, 353 0,160 0, 668 0,500 0,421 0,419 0,258 0, 121
Composto 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 19 21 22 23 24 25 55
Composto 27 28 29 30 33 34 35 37 38 40 42 43 44 45 46 47 48 4 9 50 51 52 53 54 55 56 57 61 63 64 65 67 68 IC50 (μΜ) 0.027 0, 032 0, 015 0, 006 10,000 0,425 0,133 2,596 0, 025 0,051 10,000 0,057 0,190 0.115 0,065 0, 025 0,182 0,072 0,042 0, 410 0, 068 0, 057 0,118 0, 541 0,034 0,067 0,365 0, 055 1,685 0, 009 0,185 1,251 56
Composto 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 95 96 97 98 99 101 102 105 IC50 <μΜ) 0,037 0,0420 0,4390 0,100 0,100 0,199 0,555 10,000 10,000 10,000 10,000 0,082 0, 099 1, 969 0,161 0. 019 ' 1, 675 0,729 0,034 0, 137 0,032 0,115 0,139 10,000 1,768 0, 034 10,000 0,0600 0,090 0,621 1,470 0, 676 57
Composto 106 IC50 (μΜ) 107 108 109 113 117 0,105 0, 678 0,029 1,254 0,006 0, 093
Exemplo 32
Reverso do Ensaio da Atrofia Vaginal
Grupos de ratos fêmea adultos de 150-175 g, foram ovariectomizados bilateralmente sob anestesia de éter. Sete dias depois, obtiveram-se diariamente esfregaços vaginais para verificar a castração completa. Pelo menos três esfregaços consecutivos diestruais indicam cirurgia com sucesso. Os ratos foram em seguida injectados subcutâneamente em cada um dos dois dias seguintes com 0,015 mg/kg de estrona em 0,2 ml de óeo de sésamo por 200 g de peso do corpo para ensaiar a sua resposta a um estrogénio padrão. Os esfregaços obtidos nos dois dias subsequentes devem ser estruais (presença de células cornif içadas) em pelo menos um desses dias. Os animais que responderam à estimulação pelo estrogénio mantiveram-se durante aproximadamente uma semana até os esfregaços vaginais indicarem mais uma vez novamente um estado diestrual. Estes compostos foram administrados oralmente uma vez por dia durante dois dias e os esfregaços vaginais foram obtidos assim como a dose rastilho de estrogénio, para determinar a incidência dos esfregaços estruais. Os dados da Tabela S, estão em mg/kg, a que 2/2 ratos mostram uma cornificação vaginal aumentada com vários compostos. 58
•V Tabela S
mg/kg 25 12 25 25 25 25 25 10 10 25 25 25 10 10 5 10 10
Cpt. # 30 29 47 38 27 28 69 3 40 54 17 67 2 12 68 5 7
Exemplo 33
Ensaio para Determinar o Efeito do Composto na Proliferação Uterina (Ensaio de Clauberg) O procedimento utilizado foi essencialmente o de Μ. K. McPhail, J. Physioloqy, 83, 145 (1934). Grupos de coelhos brancos imaturos fêmeas (750-950 g) foram rastilhados com uma injecção diária subcutânea, durante 6 dias, com 5 microgramas de 17P-estradiol em 0,2 ml de óleo de sésamo. Começando no sétimo dia, tomaram o composto de ensaio diariamente durante cinco dias no veiculo apropriado. Sacrificaram-se os coelhos aproximadamente 24 horas após a última administração, e 59
excisaram-se os úteros, lavaram-se e pesaram-se. Fixaram-se porções de ambas as trompas do útero em formalina neutra a 10%, seccionados a 6 μΜ e mancharam-se com hematoxilina e eosina. A actividade progestacional foi obtida como no Ensaio de McGinty. A avaliação da proliferação endométrica foi feita de acordo com índice de McPhail. Cada plano foi classificado para cada coelho numa escala de 0 (sem resposta) - 4 (resposta máxima). 0 Cpt. #38 demonstrou uma resposta máxima (4 - índice de McPhail) a 40 mg/kg quando administrado subcutâneamente.
Exemplo 34
Ensaio para Demonstrar a Capacidade para Aumentar a Proliferação de Células da Mama
Este ensaio foi utilizado para medir os efeitos esteróides no sexo, dos compostos. A actividade dos compostos neste ensaio é uma indicação da sua utilização potencial como substitutos para as hormonas que ocorrem naturalmente em indivíduos com dificiências nas hormonas do sexo.
Fizeram-se crescer células de carcinoma humano da mama T47D em microplacas-96 em meio nutriente livre de vermelho de fenol a 37 °C durante 4 8 horas. Removeram-se os meios condicionados e substituiram-se por meio fresco contendo compostos de ensaio dissolvidos em DMSO (concentração final de 0,1%) e incubaram-se as células por mais 18 - 20 horas adicionais a 37°C. Adicionou--se [3H]-timidina a cada roda e deixou-se incorporar em DNA durante 4 horas. Em seguida adicionou-se timidina não marcada para terminar a reacção, e as culturas foram em seguidas lavadas, tripsinizadas e colhidas. A quantidade de [3H]-timidina incorporada no DNA. foi determinada por cintilação líquida. Os dados para cada roda são expressos em percentagem sobre o nível 60 de controlo, que foi estabelecido em 100%. A concentração a que se verificou haver o desvio máximo em relação ao controlo e a magnitude deste desvio em percentagem foi anotado. A Tabela T lista os dados para alguns compostos da presente invenção.
Tabela T
Cpt. # Concentração 27 0,7 30 7,0 38 5,0 43 1,0 45 5, 0 53 1,0 63 10,0 7 Q 10,0 78 0,1 81 10,0 85 4,0 88 10,0 124 co o «*. o 113 0,71 122 1,0 123 0,79 117 5,0 (μΜ) % de Controlo 224 204 189 151 191 50 94 173 112 56 215 187 4 62 470 105 387 160
Lisboa, 19 de Junho de 2000
61

Claims (3)

  1. ~-7 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula:
    em que: Ri é seleccionado no grupo consistindo em hidrogénio, halo, alcoxi (Ci-C6) e hidroxi; R2 é alquilo (Ci-Cs) ; R3, R4 e R5 são seleccionados no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo (Ci-Cs) , alcoxi (Ci-Ce) , benziloxi, acilo (C2-Cg) , aciloxi (C2-Cg) , alcoxicarboxi em que o grupo alcoxi tem 1-5 átomos de carbono, amino, acilamino (C2-C6) , halo, nitro, hidroxi, ciano, alquilaminoalcoxi em que os grupos alquilo e alcoxi contêm cada um 1-5 átomos de carbono, nitroso, dialquilfosforiloxi, hidroxialquilo (Ci-C6) , e feniltetrazoiloxi; Re e R7 são seleccionados entre o hidrogénio, o alquilo (Ci-Cg), o hidroxi, e quando tomados em conjunto alquileno (Ci-Cs) e carbonilo; Ra é seleccionado entre o hidrogénio, o alquilo, o hidroxi ou o aciloxi (C2-Cs) ; P-9 e Rio são hidrogénio ou em conjunto formam uma ligação dupla, e Rs e Rg tomados em conjunto formam um grupo carbonilo, quando Rio é hidrogénio.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ri é seleccionado no grupo consistindo em hidrogénio, halo, alcoxi e hidroxi; R2 é alquilo; R3, R4 e R§ são seleccionados no grupo consistindo em hidrogénio, alquilo, alcoxi, 1 aramo benziloxi, acil, aciloxi, amino, acilamino, halo, nitro, hidroxi, e alquilaminoalcoxi; R6 e R7 são hidrogénio, alquilo, alquileno, hidroxi ou carbonilo; Re é hidrogénio, hidroxi ou aciloxi; e R9 e Rio são hidrogénio ou em conjunto formam uma ligação dupla. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado no grupo consistindo em: 9-acetamido-6,11,11a,12-tetrahidro--6,lla-dimetildibenz[a, f]azuleno; 2-fluoro-6,11,11a,12-te-trahidro-9-metoxi-6, lla-dimetildibenz[a, f]azuleno; 9-aceta-mido-6,lla-dimetil-4b,5,6,11,11a,12-hexahidrodibenz[a, f]azu-leno; 2-fluoro-4b,5,6,11,11a,12-hexahidro-9-hidroxi-6,11a--dimetildibenz[a, f]azuleno; 2-fluoro-4b,5,6,11,11a,12-hexa-hidro-9-metoxi-6,lla-dimetildibenz[a, f]azuleno; e 9-acetoxi--6,lla-dimetil-6,11,11a,12-tetrahidrodibenz[a, f]azuleno. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado no grupo consistindo em: 8-acetil-4b,5,6,11,11a,12-hexahidro--6,lla-dimetil-9-metoxidibenz[a, f]azuleno; 6,lla-dimetil-2--fluoro-8-nitro-9-metoxi-4b,5,6,11,11a,12-hexahidrodi-benz[a, f]azuleno; 4b, 5, 6,11,11a,12-hexahidro-9-hidroxi- -6,lla-dimetil-8,10-dinitrodibenz[a, f]azuleno; 4b,5,6,11,11a,12-hexahidro-9-metoxi-6,lla-dimetil-8-nitro-dibenz[a, f]azuleno; nitrato de 6,lla-dimetil-9-metoxi-8-ni-tro-4b,5,6,11,11a,12-hexahidroxidibenz[a, f]azulenil; e nitrato de 6,lla-dimetil-9-metoxi-10-nitro-4b,5,6,11,11a,12--hexahidrodibenz[a, fjazulenil. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado no grupo consistindo em: 6,lla-dimetil-5,9-dihidroxi-8-nitro--4b,5,6,11,11a,12-hexahidrodibenz[a, fjazuleno; 6,11a- -dimetil-5-hidroxi-9-metoxi-8-nitro-4b,5,6,11,11a,12-hexa-hidrodibenz[a, fjazuleno; 9-amino—6, lla-dimetil- -4b,5,6,11,11a,12-hexahidrodibenz[a, f]azuleno; 6,lla-dime-til-9-fluoro-4b,5,6,11,11a,12-hexahidrodibenz[a, f]azuleno; 6,11,11a,12-tetrahidro-9-metoxi-5,6,lla-trimetildi-benz[a, f]azuleno; 7-metoxi-lla-metil-6,11,11a,12-tetrahidro-dibenzfa, fjazuleno; e 9-metoxi-lla-metil-6,ll,lla,12-tetra-hidrodibenzfa, fjazuleno.
  3. 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, para utilização em: (i) indução da ovulação numa fêmea; (ii) controlo da fertilidade numa fêmea; ou (iii) inibição da espermatogenese num macho. Lisboa, 19 de Junho de 2000 (AGEfJr&pFTClAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    3
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