DE69608888T2 - SUBSTITUIERTE DIBENZ[a,f]AZULENE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG - Google Patents

SUBSTITUIERTE DIBENZ[a,f]AZULENE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen der folgenden Formel:
  • wobei
  • R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) und Hydroxy;
  • R&sub2; ein Alkyl (C&sub1;-C&sub6;) ist;
  • R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl (C&sub1;-C&sub6;), Alkoxy (C&sub1;- C&sub6;), Benzyloxy, Acyl (C&sub2;-C&sub6;), Acyloxy (C&sub2;-C&sub6;), Alkoxycarboxy, wobei die Alkoxygruppe 1-5 Kohlenstoffatome aufweist, Amino, Acylamino (C&sub2;-C&sub6;), Halogen, Nitro, Hydroxy, Cyano, Alkylaminoalkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1-5 Kohlenstoffatome enthalten, Nitroso, Dialkylphosphoryloxy, Hydroxyalkyl (C&sub1;-C&sub6;), und Phenyltetrazoyloxy,
  • R&sub6; und R&sub7; ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl (C&sub1;-C&sub6;), Hydroxy, und, wenn zusammengenommen, Alkylen (C&sub1;-C&sub6;) und Carbonyl;
  • R&sub8; ausgewählt ist aus Wasserstoff Alkyl, Hydroxy oder Acyloxy (C&sub2;-C&sub6;);
  • R&sub9; und R&sub1;&sub0; Wasserstoff sind oder zusammen eine Doppelbindung ausbilden, und R&sub8; und R&sub9; zusammengenommen eine Carbonylgruppe ausbilden, wenn R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist
  • Für den Zweck dieser Erfindung ist Alkyl festgelegt als 1-6 geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenstoffatome; Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Alkoxy bezieht sich auf Gruppen, die aus Alkoholen mit geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffketten mit 1-4 Kohlenstoffatomen erhalten wenden, Acyloxy ist festgelegt als Gruppen, die aus aliphatischen Säuren mit geradkettigen oder verzweigten Kohlenstoffketten mit 2-6 Kohlenstoffatomen erhalten werden, Alkenyl ist festgelegt als geradkettige, verzweigte oder cyclische Grippe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, welche einen Ungesättigtheitsgrad von 1-4 enthalten. Alle Diastereomere, welche aus der Reduktion von Doppelbindungen in den Verbindungen resultieren, ebenso wie die Substituenten sind in dieser Erfindung eingeschlossen. Die Enantiomere aller möglichen Diastereomeren sind ebenfalls in dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindungen sind geeignet für ein starkes Wirken auf steroidempfindliche Gewebe und haben ein gesteigertes Gebärmuttergewicht, antiovulatorische Wirkungen und starke Steroidrezeptorbindung gezeigt. Die Verbindungen dieser Erfindung weisen therapeutischen Nutzen bei Fortpflanzungsanwendungen mit wie z. B. Fruchtbarkeitskontrolle, Geburtseinleitung, Ovulalionseinleitung und Spermatogenese. Zusätzlich zu ihren Fortpflanzungsverwendungen kann von den Verbindungen dieser Erfindung erwartet weiden, Nutzen bei der Behandlung von auf Progestin beruhenden Leiden zu finden, wie z. B. Osteoporose, hormonabhängige Karzinome, Gebärmutterleiomysome, vorzeitige Pubertät, Endometriose, entzündliche Dermatose, Arthritis, systemischer Lupus erytematodes multiple Sklerose, Diabetes Typ 1, Medikamenten hypersensitivität, Bronchiasthma, Statusastlimatiker (Status Asthmatics), allergische Rhinitis, Transplantat-gegen Empfänger-Reaktion und Colitis ulcerosa.
    • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Die Neuheit dieser Erfindung liegt in der nicht-stenoidalen Struktur der Verbindungen und ihrem steroid-mimetischen Verhalten. Strukturell sind die Verbindungen Tetracyclen, wobei der erste und der vierte Ring aromatische, sechsgliedrige Carbocyclen sind, der zweite Ring ein fünfgliedriger carbocyclischer Ring ist, und der dritte Ring ein siebengliedriger carbocyclischer Ring ist, wobei der Sättigungsgrad variiert. Die Verbindungen weisen einen Alkylsubstituenten an der Ringverbindung des zweiten und des dritten Ringes auf.
  • Der den beanspruchten Verbindungen nächstkommende Stand der Technik schließt folgendes ein: 1. Homo-27-3,4-Secogammacer-4(23)-ene;
  • Y. Tsuda, T. Fujimoto, A. Morimoto, T. Sano, Chem. Pharm. Bull. 1975, (6), 1336-46; 2. Dibenz[a,f]azulen-5(6H)-one;
  • H. Sasaki, T. Kitagawa, Chem. Phaim. Bull. 1983, 31 f(8), 2868-78;
  • M. Koppes, H. Cerfontain, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988,107 (9), 549-62 3. Dibenz[a,f]azulene;
  • Z. Chen, Shanxi Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, 1985, 30, 53-65.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft eine neue Reihe von Tetracyclen, deren pharmakologische Aktivität diejenige einer Vielzahl von natürlich vorkommenden Steroiden, d. h. Pirgesteronen und Östrogenen, nachahmt Einige der Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung gebildet werden, ebenso wie die Verfahren ihrer Herstellung sind neu und werden als Teil der Erfindung betrachtet.
  • Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind solche, wobei R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Halogen, Alkoxy und Hydroxy R&sub2; ein Alkyl ist R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoß Alkyl, Alkoxy, Benzyloxy, Acyl, Acyloxy, Amino, Acylamino, Halogen, Nitro, Hydroxy und Alkylaminoalkoxy R&sub6; und R&sub7; Wasserstoff Alkyl, Alkylen, Hydroxy oder Carbonyl sind; R&sub8; Wasserstoff Hydroxy oder Acyloxy ist und R&sub9; und R&sub1;&sub0; Wasserstoff sind oder zusammen eine Doppelbindung ausbilden.
  • Die Tetracyclen dieser Erfindung werden hergestellt wie es in dem Reaktionsschema, welches unten beschrieben ist, umrissen ist. Wie aus dem Reaktionsschema erkannt werden kann, wird ein geeignet substituiertes Indanon (I), wobei R&sub1; Wasserstoff Halogen oder Alkoxy ist R&sub2; eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist und R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; geradkettige oder verzweigtes Alkyl, Acylamino, Alkoxy oder Hydroxy sind, mit einem geeignet substituierten Metallhalogenid, wie z. B. Allylmagnesiumbromid, Vinyllitlimum oder Vinylmagnesiumbromid und Crotylmagnesiumbrnmid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Teirahydrofiran (TEE), Diethylether oder Diisopropylether, umgesetzt, um die substituierten Azulene IIa und IIb (Verbindung II) zu liefent. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -78ºC und Raumtemperatur für etwa 1-5 Stunde ausgeführt. Das Zwischenprodukt 2,3-Dihydroindan-1-ol, welches sich bildet wird dann mit einem Cyclisierungsmittel, wie z. p-Toluoluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Benzol oder Xylol, oder mit Thionylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie, z. B. Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform oder Methylenchlorid, umgesetzt, um Verbindungen IIa und IIb zu liefern. In dem obigen Reaktionsschema muß wenigstens einer der Reste R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; in der meta-Position relativ zu der methylenverbindenden Gruppe vorliegen und muß eine elektronenspendende Gruppe sein. R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; in den Azulenen IIa und IIb werden Wasserstoff oder Alkyl sein, abhängig von der besonderen eingesetzten organometailischen Verbindung. Die Mischung der Azulene IIa und IIb kann durch Fachleuten bekannte Techniken getrennt werden, wie z. B. Chromatographie und Kristallisation
  • Eine Reduktion der Azulene IIa und IIb mit Wasserstoff in der Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladium auf Kohlenstoff; Palladium auf Calciumcarbonat oder Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethylacetat, Ethanol, Methanol oder THF, ergibt eine Mischung der diastereomeren Derivate IIIa und IIIb. Der Hydrierungsschritt wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bei etwa 2-3 · 10&sup5; Pa (30-50 psi) durchgeführt. Die diastereomeren Derivate können durch Fachleuten bekannte Techniken getrennt werden, wie beispielsweise Chromatographie und Kristallisation.
  • Das alpha-Derivat ist das Stereoisomer, bei dem die Wasserstoffatome auf der gleichen Seite des Moleküls wie R&sub2; liegen; das beta-Derivat ist das Stereoisomer, wobei die Wasserstoffatome auf der entgegengesetzten Seite des Moleküls von R&sub2; liegen. Die alpha und beta Isomere werden in der Reaktion erhalten. Sofern nicht anders bezeichnet, ist das alpha-Isomer das Isomer, das in dem Schema von jetzt an gezeigt ist, obwohl alle der folgenden Umwandlungen sowohl mit dem alpha- als auch dem beta-Isomer durchgeführt werden können.
  • Solche Verbindungen des Derivats IIIa, wobei R&sub3; Methoxy oder Benzyloxy und R&sub1; Wasserstoff, Hydroxy oder Halogen ist, werden mit Bortribromid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z B. Methylenchlorid, Hexan oder Cyclohexan umgesetzt, um das korrespondierende Phenol (VI) zu erhalten. Acylierung des Phenols (VI) mit einem Säureanhydrid, wie z B. Essigsäureanhydrid, oder einem Acylhalogenid, wie z. B. Acetylchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder THF, liefert den entsprechenden Ester (VII). Ester können ebenfalls aus den Verbindungen IIa und IIb, wobei R&sub3; Hydroxy ist durch ähnliche Acylierungsverfahren hergestellt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung IIb, wobei R&sub3; Alkoxy oder NHCOCH&sub3; und R&sub1; Wasserstoff oder Halogen ist mit Bortrifluorid in der Gegenwart eines Anhydrids, wie z. B. Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, resultiert in der Bildung der korrespondierenden Verbindungen (XX), wobei R&sub4; Acyl ist.
  • Die Reaktion der Verbindung IIIa, wobei R&sub3; Alkoxy oder Acetamido und R&sub1; Wasserstoff oder Halogen ist, mit einem Nitrierungsmiittel, wie z. B. Salpetersäure, in der Gegenwart von Essigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure oder Propionsäure, resultiert in der Bildung solcher Verbindungen, bei denen R&sub4; Nitro ist. In dem Mono- oder Dinitrierungsschritt, wo R&sub3; Alkoxy ist, kann der Verlust der Alkylgruppe auftreten, um das Phenol zu bilden, abhängig von den Reaktionsbedingungen. Die Alkylketone (XXI) können aus Verbindung IIIa durch Reaktion mit Bortrifluorid und einem Säureanhydrid, wie z. B. Essigsäureanhydrid, hergestellt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung IIa, wobei R&sub3; Acylamino ist, mit einer Mineralsäure, wie z B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder verdünnter Schwefelsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, resultiert in der korrespondierenden Verbindung (IX), wobei R&sub3; Amino ist.
  • Solche Aminoverbindungen mit einem gesättigten siebengliedrigen Ring werden auf ähnliche Art und Weise unter Verwendung der Verbindungen IIIa und IIIb als Ausgangsmaterialien hergestellt. Die oben hergestellten Aminoverbindungen werden diazotiert, um die korrespondierenden Diazoniumsalze durch eine Sandmeyer-Reaktion zu bilden. Die Diazoniumgruppe kann dann durch Halogen ersetzt weiden unter Verwendung beispielsweise von Kupferchlorid oder Kupferbromid, um solche Verbindungen zu bilden, bei denen R&sub3; Halogen ist.
  • Solche Verbindungen mit einem gesättigten siebengliedrigen Ring wenden auf ähnliche Art und Weise unter Verwendung der Verbindung III als Ausgangsmaterial hergestellt.
  • Die Reaktion der Verbindung XXI mit einem Oxidationsmittel, wie z B. Natriumhypobromit, bewirkt, daß die Alkylcarbonylgruppe durch eine Carboxylgruppe ersetzt wird, um solche Verbindungen zu erhalten, bei denen R&sub3; eine Carboxylgruppe ist.
  • Die Reaktion der Verbindung II, wobei R&sub6; Wasserstoff ist, mit einem Oxidationsmittel, wie z. B. 1,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzoquinon oder Chloranil in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. wässriger Essig- oder Pmpionsäure, resultiert in der korrespondierenden Verbindung, wobei R&sub6; und R&sub7; kombinieren, um eine Carbonylgruppe zu bilden. Die Carbonylgruppe wird umgewandelt zu einem Olefin durch Reaktion mit einer Alkyllithiumverbindung, wie z. B. Methyl- oder Propyllithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ether, Cyclohexan oder THF, und wird dann mit einer Säure wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure, behandelt. Das Olefin kann zu einer Alkylgruppe durch Hydrierung reduziert werden in der Gegenwart eines geeignete Katalysators, wie z. B. Palladium oder Platin auf Aktivkohle Kohle. Wenn der Hydrierungsschritt unterhalb etwa 30 psi mit 10% Pd/C durchgeführt wird, wird lediglich die exocyclische Doppelbindung reduziert. Wenn die Hydrierung bei 50 psi durchgeführt wird, werden beide Doppelbindungen reduzieit, um die Verbindungen der Erfindung zu bilden.
  • In dem obigen Reaktionsschema ist R&sub1;&sub2; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe.
  • Die Verbindungen Va und Vb der vorliegenden Erfindung mit einem Carbonylsubstituenten an dem gesättigten siebengliedrigen Ring werden hergestellt durch Reaktion der Verbindungen IIa und IIb, wobei R&sub8; Wasserstoff ist, zuerst mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Diboran, Isoamylboran oder Boranmethylsulfid, gefolgt durch den Zusatz von Wasserstoffperoxid in der Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, um den korrespondierenden Alkohol (IV) zu bilden. Die Oxidation des Alkohols mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z. B. Jones-Reagenz, Collins-Reagenz, Pyridiniumdichromat oder Pyridiniumchlorchromat, resultiert in der Bildung der korrespondierenden Ketone Va und Vb.
  • Die Reaktion der Ketone (Va und Vb) mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, resultiert in der Bildung der korrespondierenden Alkohole.
  • Die Verbindung II wobei R&sub3; Hydroxy ist, kann in den korrespondierenden Ester umgewandelt werden durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylanhydrid, wie z B. Essigsäureanhydrid, oder mit einem Acylhalogenid, wie z. B. Acetylchlorid, in der Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, Diisopmpylethylamin oder Pyridin.
  • Die Reaktion der Verbindung IV, wobei R&sub1; Wasserstoff oder Halogen ist, mit einem Nitrierungsmittel, wie z. B. Salpetersäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z B. Essigsäure oder Propionsäure, resultiert in der Bildung des korrespondierenden aromatischen Nitroderivais unter Verwendung von Dehydratisierungsmitteln, wie z. B. Essigsäureanhydrid. Die Hydroxygruppe des siebengliedrigen Ringes wird ebenfalls unter diesen Bedingungen verestert. Das Alkylradikal an der Alkoxygruppe wird während der Reaktion teilweise demethyliert, um das korrespondierende Phenol zu bilden. Die Bildung von Dinitro-Nebenprodukten kann ebenfalls auftreten (Die gezeigten Strukturen werden aus IIb erhalten).
  • Das Phenol VI oder die Verbindung III, wobei R&sub3; Hydroxy ist, kann abhängig von den angewandten Reaktionsbedingungen in das entsprechende Ether- oder Esterderivat umgewandelt werden durch zunächst eine Reaktion des Alkohols mit einer Base, wie z. B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, gefolgt von einer Reaktion mit dem geeigneten Halogenid, wie z. B. einem Dialkylphosphorylhalogenid, einem Dialkylaminoalkylhalogenid oder einem Hydroxyalkylhalogenid, wie z. B. Dimethylaminoethylchlorid, Diethylphosphorylchlorid oder Bromethanol oder Phenyltetrazoylchlorid. Solche Verbindungen mit einer Phenyltetrazoyloxygrupe an dem Phenylring verlieren bei Reaktionen mit einem Reduktionsmittel, wie z B. Wasserstoff(Pd/C) die Estergruppe, um die Verbindungen mit keinen Substituenten an dem Phenylring (D-Ring) zu bilden Ähnliche Verbindungen können hergestellt werden durch Ausführen einer Birch-Reduktion an den Verbindungen mit einer Dialkylphosphoryloxygruppe an dem Phenylring.
  • Verbindungen mit einer Hydroxyalkylgruppe an dem Phenylring können durch Reaktion der Verbindungen XX mit einer organometallischen Verbindung, wie z. B. einem Methyl- oder Ethyl- Grignardreagenz, unter Standardibedingungen zur Durchführung einer Grignardreaktion hergestellt wenden. Die Reduktion der Hydroxyalkylderivate unter Verwendung von Standardhydrogenolyse- Methoden resultiert in Verbindungen mit einer Alkylgruppe an dem D-Ring.
  • Die Indanon Derivate, welche die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind, sind entweder leicht verfügbar oder können durch Standardverfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise wird ein geeignet substituiertes Indanon mit einer Base, wie z. B. Natriumhydrid, und einem Alkylhalogenid, wie z. B. Methyliodid, umgesetzt, um das korrespondierende Indanon, wobei R&sub2; Alkyl ist, zu bilden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der vorliegenden Erfindung als den aktiven Inhaltsstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, können hergestellt werden gemäß herkömmlicher pharmazeutischer Mischungsverfahren. Der Träger kann eine große Anzahl von Formen annehmen, abhängig von der Form der Herstellung die für die Verabreichung gewünscht; z. B. intravenös, oral oder parenteral. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform kann jedes der übliche pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie z. B. Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel. Farbstoffe und dergleichen in dem Falle einer oralen flüssigen Zubereitung (wie z. B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen), oder Träger, wie z. B. Stärken, Zucker, Streckmittel, Granulierungsmittel, Schmierstoffe, Bindemittel, Zerfallsmittel und dergleichen in dem Fall einer oralen festen Zubereitung (wie z. B. Pulver, Kapseln und Tablett). Auf Grund ihrer einfache Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiereinheitsform dar, in welchem Falle feste pharmazeutische Träger offensichtlich angesetzt weiden. Wenn gewünscht; können die Tabletten zucker-beschichtet oder enterisch-beschichte durch Standardverfahren sein. Für Parenteralien wird der Träger gewöhnlich steriles Wasser umfassen, obwohl andere Inhaltsstoffe verwendet werden können, beispielsweise, um die Löslichkeit zu unterstützen oder für Konservierungszwecke; injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen eingesetzt werden können.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden im allgemeinen eine Dosierungseinheit enthalten, beispielsweise eine Tablette, Kapsel, Pulver und dergleichen, von etwa 0,1 ug/kg bis etwa 20 mg/kg, und bevorzugt von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg des aktiven Inhaltsstoffs.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung in größerem Detail und sind beabsichtigt, die Erfindung zu veranschaulichen
    • BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
  • Schmelzpunktbestimmungen wurden durchgeführt auf einem Thomas Hoover- Kapillarschmelzpunktgerät und sind unkorrigiert. Alle Verbindungen wiesen Spektren auf (Elementaranalyse, IR, ¹H-NMR, MS) die konsistent mit ihren zugeordneten Strukturen waren. Die Inframtspektren (IR) wurden auf einem Perkin Eimer 1430-Spektrometer aufgenommen und sind ausgedrückt in reziproken Zentimetern Nuklearmagnetische Resonanzspektren (NMR) für Wasserstoffatome wurden auf einem Brucker WP-100 oder einem GE QE-300-Spektrometer in dem angegebenen Lösungsmittel mit Tetramethylsilan (TMS) als dem internen Standard vermessen. Die Werte sind ausgedrückt in parts per million, tieffeld- verschoben von TMS. Die Elementaranalysen wurden auf einem Perkin Elmer 2400- Spektrometer vermessen und sind ausgedrückt in Gewichtsprozentsatz jedes Elements pro Gesamtmolekulargewicht. Die Massenspektren (MS) wurden auf einem Finnigan Mat 8230 oder einem Finnigan Mat INCOS 50 Einzelstufe, Quadropol, bestimmt unter Verwendung von Desorprions- und chemischen Ionisierungsverfahren. Die gesamte Säulenchromatographie wurde durchgeführt unter Verwendung eine Silicagels 60, 230 bis 400 mesh, und jedes geeigneten, kommerziell verfügbaren Lösungsmittels. Soweit nicht anderweitig vermerkt, wurden die in den Beispielen verwendeten Materialien von leicht verfügbaren kommerziellen Versorgern bezog oder durch Standardverfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet der chemischen Synthese bekannt sind, synthetisiert.
  • Die Stereochemie, welche in den Schematas beschrieben und in den Beispielen bestimmt ist, ist relativ. Keine absolute Bestimmung der Stereochemie ist beansprucht. Wenn die Substituentengruppen sich auf der gleichen Seite des Ringsystems wie R&sub2; befinden, besitzt die Verbindung ein kleines a. Wenn der entgegengesetzte Fall auftritt, besitzt die Verbindung ein kleines b. Von den Substituentengruppen, welche zwischen Beispielen variieren, wird angenommen, sofern nicht anderweitig vermerkt, daß diese Wasserstoff sind.
  • Das generelle Verfahren gemäß Thompson (Tetrahedron Letters Nr. 52, pp 6489494, 1966) oder Raju et al. (Indian J. Chem B 26 (10) 914-916 1987) wurde bei der Synthese der Ausgangsmaterialien, die in Tabelle A aufgeführt sind, verwendet. Tabelle A
    • Verfahren 1 2-[(3-Aminophenyl)methyl]-2-methyl-1-indanon
  • 2-[(3-Aminophenyl)methyl]indan-1-on (5,18 g, 22,0 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde langsam zu einer Suspention von Natriumhydrid (220 g, 65,0 mmol) und Tetrahydrofuran (100 ml) bei Raumtemperatur zugefügt und die Mischung wurde fit 30 Minuten gerührt. Methyliodid (1,63 ml, 26,0 mmol) wurde zugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für fünf Stunden gerührt Wasser (150 ml) wurde zugefügt, gefolgt von Methylenchlorid (150 ml), und die resultierende wässrige Schicht wurde mit einigen Teilen Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu liefern: Smp. 95-98ºC, MS MH + 252.
    • Verfahren 2 2-[(3-Acetamidophenyl)methyl]-2-methyl-1-indanon
  • Essigsäureanhydrid (41,754 0,46 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 2- [(Aminophenyl)methyl]-2-methyl-1-indanon (37,00 g, 0,147 mol) in Ethylacetat (800 ml) zugefügt, und diese Mischung wurde bei Raumtemperatur fit zwei Stunde gerührt. Gesättigtes Natriumbicarbonat (600 ml) wurde zugefügt zu der resultierenden Mischung gefolgt von suksessivem Waschen der wässrigen Schicht mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert; um die Titelverbindung als ein Öl zu lieferm ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,7 (Dublett, 1H), 7,55 - 7,15 (Multiplett, 5H), 7,1 (Dublett, 1H), 6,85 (Dublett, 1H), 3,25 (Dublett, 1H), 2,9 (Dublett, 1H), 2,7 (Dublett, 1H), 2,1 (Singulett, 3H), 2,1 (Dublett, 1H), 1,2 (Singulett, 3H).
    • Verfahren 3 2-[(3-Acetamidophenyl)methyl]-2-methyl-1-allyl-2,3-dihydroindan-1-ol
  • 2-[(3-Acetamidophenyl)methyl]-2-methyl-1-indanon (38,00 g, 0,13 mol) in Tetrahydrofuran (1,1 l) wurde langsam zu Allylmagnesiumbromid (388,64 0,39 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0ºC zugefügt; und die resultierende Mischung wurde für 3 Stunden gerührt Wasser (750 ml) und Ethylacetat (750 ml) wurden zugefügt zu der Reaktion und die resultierende wässrige Schicht wurde mit einigen Teilen Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als eine 50/50-Mischung der Diastereomeren, isoliert als ein Öl, zu liefern: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) (Multiplett, 5H), 7,0 - 6,75 (Multiplett, 3H), 6,1 - 5,6 (Multiplett, 2H), 5,2 (Multiplett, 3H), 3,2 - 2,3 (Multiplett, 4H), 2,13 (Singulett, 3H), 1,0 (Singulett, 1,5H), 0,85 (Singulett, 1,5H)
    • Beispiel 1 9-Acetamido-6,11,11a,12-tetrahydro-6,11a-dimethyldibenz[a,f]azulen Verbindung 83
  • p-Toluolsulfonsäure (0,25 g, 1,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-[(3- Acetamidophenyl)methyl]-2-methyl-1-allyl-2,3-dihydroindan-1-ol (38,00 g, 0,113 mol) in Toluol (3000 ml) zugefügt. Die Mischung wurde auf 80ºC an einem Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck für eine Stunde erwärmt. Das restliche Toluol wurde in Vakuum entfernt, und gesättigte NaHCO&sub3;(aq) (500 ml) und Ethylacetat (1000 ml) wurden zu dem Rückstand zugefügt. Die wässrige Schicht wurde gewaschen (zweimal) mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zwei mal mit H&sub2;O (400 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (750 kg) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan 25/75 als ein Eluent gereinigt, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu liefern: Smp. 228,5-235ºC, MS MH+ 318.
    • Beispiel 2 2-Fluor-6,11,11a,12-tetrahydro-9-methoxy-6,11a- dimethyldibenz[a,f]azulen Verbindung 30
  • Allylmagnesiumbromid (84 ml, 0,084 mol) wurde zu einer Lösung von 5-Fluor-2-methyl-2-[(3- methoxyphenyl)methyl]indanon (12,0 g 0,0422 mol) in Diethylether (150 ml) zugefügt, und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemeperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gequencht und dann mit suksessiven Teilen Ether gewaschen. Die vereinigten Etherextrakte wurden dann mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu liefern. Dieses Öl wurde in Kohlenstoffetrachlorid (300 ml) gelöst, und Thionylchlorid (15 ml) wurde zugefügt. Die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß für 15 Minuten erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und das verbleibende Thionylchlorid wurde durch azeotrope Destillation unter Verwendung von Kohlenstofftetraehlorid entfernt, um einen Rückstand zurückzulassen. Besagter Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/CH&sub2;Cl&sub2; : 50/50 als ein Eluent und durch Rekristallation aus Ethanol gereinigt, um einen Feststoff zu liefern: Smp. 173-175ºC.
  • Das folgende allgemeine Verfahren wurde bei der Synthese der Verbindungen, die in Tabelle B aufgeführt sind, verwendet.
  • Ein geeigneter Allyl-Grignard (20 mM) wurde zu einem geeignet subsituierten Indanon- Derivat I (10 mmol) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether (36 ml) zugefügt und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gequencht und dann mit suksessiven Teilen eines organischen Lösungsmittels gewaschen. Die vereinigten organische Extrakte wurden mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet und in Vakuum konzentriert, um ein Öl zu liefent. Dieses Öl wurde entweder mit p-TsOH/Toluol oder SOCl&sub2;/CCl&sub4; behandelt, unter Rückfluß für 15 Minuten erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Das Lösungsmittel wunde unter reduziertem Druck verdampft, und das verbleibende Thionylchlorid wurde durch azeotrope Destillation unter Verwendung von Kohlenstofftetrachlorid entfernt, um einen Rückstand zurückzulassen. Der Rückstand wurde durch eines der Standardverfahren gereinigt, welche Säulenchmumnatographie und Rekristallisation einschließen, um das gewünschte Material zu liefern. Tabelle B
    • Beispiel 3 9-Acetamido-6,11a-dimethyl-4b,5,6,11,11a,12- hexahydrodibenz[a,f]azulen Verbindung 127
  • Eine Lösung aus 9-Acetamido-6,11,11a,12-tetrahydru-6,11a-dimethyldibenz[a,f]azulen (15,0 g 0,0473 mol) in Ethylacetat (150 ml) wurde zu einer Suspension aus Palladiumhydroxid (0,60 g) in Ethylacetat (100 ml) zugefügt. Die Mischung wurde für 48 Stunden bei 3 · 10&sup5; Pa (50 psi) hydriert, gefolgt von einer Filterung über Celite 545 (25 g). Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern: ¹H NMR (CDCl&sub3;) 7,3 (Dublett, 1H), 7,2, (Multiplett, 6H), 4,1 (Quartett, 1H), 3,3 (Multiplett, 2H), 2,9 (Dublett, 3/4H), 2,8 (Dublett, 1/4H), 2,6 (Multiplett, 2H), 2, 2 (Singulett, 3H), 1,9 (Multiplett, 1H), 1,7 (Multiplett, 1H), 1,4 (Dublett, 3/4H), 1,3 (Dublett, 21/4H), 0,9 (Singulett, 21/4H), 0,6 (Singulett, 3/4H).
  • Das folgende allgemeine Verfahren wurde bei der Synthese der Verbindungen, die in Tabelle C aufgeführt sind, verwendet. Die Bezeichnungen a und b in der Tabelle bezeichnen die relativen Positionen der Ringverknüpfungsstellen H und R&sub2;. Bei dem alpha-Isomer sind sowohl H als auch R&sub2; auf der gleichen Seite des Moleküls, und bei dem beta-Isomer sind diese auf entgegengesetzten Seiten Wo die Verbindungen als eine Mischung von Diastereomeren isoliert wurden, ist die Bezeichnung a, b.
  • Eine Lösung eines geeigneten Azulenderivates II (10 mmol) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethylacetat (30 ml) wurde zu einer Suspension eines geeigneten Katalysators, wie z. B. Palladiuntydroxid-Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel (21,2 ml) zugefügt. Die Suspension wurde an einem Parr-Hydrierapparat bei 3 · 10&sup5; Pa (50 psi) reduziert. Die resultierende Mischung wurde über Celite gefiltert, und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt unter Verwendung eines der Standardverfahren, welche Säulenchromatographie und Rekristallisation einschließen, um die gewünschten Derivate IIIa oder IIIb zu liefern. Tabelle C
    • Beispiel 4 2 Fluor-4b,5,6,11,11a,12-hexahydro-9-hydroxy-6,11a dimethyldibenz[a,f]azulen Verbindung 128
  • 2-Fluor-4b-,5,6,11,11a,12-hexahydro-9-methoxy-6,11a-dimethyldibenz[a,f]azulen (3,0 g, 9,7 mmol) wurde in Methylenchlorid (250 ml) gelöst und auf 78ºC in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt. 1N Bortribromid in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) wurde zugefügt, und die Reaktion wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Überschüssiges Bortribromid wurde mit Wasser gequencht, und die Reaktion wurde gewaschen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und suksessiven Teilen Wasser. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu liefern. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 15% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu liefern MS MH+ 311.
  • Das folgende allgemeine Verfahren wurde bei der Synthese der Verbindungen, die in Tabelle D aufgeführt sind, verwendet.
  • Bortribromid (10 mmol) wunde zu einer Lösung eines geeignet subsituierten Hexahydroazulenderivates (10 mmol) in Methylenchlorid (275 ml) bei 78ºC zugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wunde es der Mischung erlaubt, für 12 bis 72 Stunden auf Raumtemperatur zu exwärmen. Die resultierende Mischung wurde zwischen Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel getrennt und die wässrige Schicht wurde mit suksessiven Teilen Ethylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte wurde vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum konzentriert, um die gewünschte Verbindung zu liefern. Tabelle D
    • Beispiel 5 9-Acetoxy-6-methyl-11a-methyl-6,11,11a,12-tetrahydrodibenz[a,f]azulen
  • Zu einer Lösung von 9-Hydroxy-6,11a-dimethyl-6,11,11a,12-tetmhydrodibenz[a,f]azulen (0,5 g, 0,0018 mol) und Triethylamin (0,754 0,0054 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise Acetylchlorid (0,2 ml, 0,0027 mol) zugefügt. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Reaktion gequencht mit Wasser (0,5 ml) und mit 1 N HCl (50 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1N HCl (100 ml) gewaschen und dann mit Wasser (2 x 100 ml). Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, um einen Feststoff zu liefern. Zerreiben dieses Feststoffs mit Methanol ergab eine analytische Probe, Smp. 131-133ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,35-7,38 (Multiplett, 1H), 7,11-7,22 (Multiplett, 4H), 6,89-6,90 (Dublett, 1H), 6,87 (Singulett, 1H), 6,01-5,99 (Dublett, 1H), 3,79-3,67 (Multiplett, 1H), 3,45-3,42 (Dublett, 1H), 3,01-2,96 (Dublett, 1H), 2,81-2,76 (Dublett, 1H), 2,66-2,71 (Dublett, 1H), 2,29 (Singulett, 3H), 1,42-1,40 (Dublett, 3H), 0,86 (Singulett, 3H).
  • Das folgende allgemeine Verfahren wurde bei der Synthese der Verbindungen, die in den Tabellen E und F aufgeführt sind, verwendet
  • Zu einer Lösung eines geeignet substituierten Hydroxyazulenderivats (1,0 mM) und Triethylamin (3,0 mM) in einem geeigneten Lösungsmitel (10 ml) wurde tropfenweise ein geeigentes Acylhalogenid (2,0 mM) zugefügt. Die Reaktion wurde für 30 Minuten gerührt und dann mit Wasser (0,25 ml) gequencht. Nach Verdünnen mit 1 N HCl (25 ml) wurde die Mischung mit einigen Teilen eines organischen Lösungsmittels extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getnocknet und im Vakuum konzentiert. Dieser Rückstand wurde unter Verwendung eines der Standardverfahren gereinigt, welche Säulenchnomatographie und/oder Rekristallisation einschließen, um die gewünschten Azulenderivate zu liefern. Tabelle E Tabelle F
    • Beispiel 6 8-Acetyl-4b,5,6,11,11a,12-hexahydro-6,11a-dimethyl-9- methoxydibenz[a,f]azulen Verbindung 61
  • 9-Methoxy-6,11a-dimethyl-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen (5,0 g, 17,1 mmol) wurde mit Essigsäureanhydrid (7 ml, 68,6 mmol) und Bortifluoridetherat (1 ml 8,1 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde gewaschen mit Wasser, und die organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu liefern. Besagtes Öl wurde gereinigt durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 4) als ein Eluent, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu liefern: Smp. 174 - 175,5ºC.
  • Das folgende allgemeine Verfahren wunde bei der Synthese der Verbindung, die in Tabelle G aufgeführt ist, verwendet.
  • Ein geeignet substituiertes Azulenderivat IIb (10 mmol) wurde mit Essigsäureanhydrid (30-50 mmol) und Bortifluoridetherat (4,75 mmol) in einem geeigneten Lösungsmittel für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde gewaschen mit Wasser, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert um einen Rückstand zu liefern. Besagter Rückstand wurde gereinigt durch eines der Standardverfahren, welche Säulenchromatographie und Rekristallisation einschließen, um die gewünschte Verbindung zu liefern. Tabelle G
    • Beispiel 7 6,11a-Dimethyl-2-fluor-8-nitro-9-methoxy-4b,5,6,11,11a,12- hexahydrodibenz[a,f]azulen 1/4 Hydrat Verbindung 65
  • Konzentrierte Salpetersäure (2,0 ml 31,8 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Fluor- 4b,5,6,11,11a,12-hexahydro-9-methoxy-6,11a-dimethyldibenz[a,f]azulen (1,0 g, 3,2 mmol) in Essigsäure (20 ml) zugefügt. Die Lösung wurde für 1 Minute auf 40ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Reaktion wurde neutralisiert mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und in Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu liefent Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 4) als ein Eluent ergab zwei Hautprodukte. Die zweite Verbindung aus der Säule wurde als die Titelverbindung bestimmt, erhalten als ein leicht gelbliches Öl: MS MH+ 356.
  • Das folgende allgemeine Verfahren wurde bei der Synthese der Verbindungen, die in Tabelle H aufgeführt sind, verwendet.
  • Salpetersäure (10,0 mmol) wurde zu einer Lösung eines geeignet substituierten Azulenderivats (II: 1,0 mmol) in Essigsäure (6,6 ml) bei Raumtemperatur zugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktion bei Raumtemperatur für zwei Stunden gerührt Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat und ein geeignetes organisches Lösungsmittel winden zugefügt zu der Reaktionsmischung; und die resultierende wässrige Schicht wurde gewaschen mit suksessiven Teilen eines geeigneten organischen Lösungsmittels. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde gereinigt durch eines der Standardverfahren, welche Säulenchromatographie und Rekristallisation einschließen, um das gewünschte Material zu liefern. Tabelle H
    • Beispiel 8 4b,5,6,11,11a,12-Hexahydro-9-hydroxy-6,11a-dimethyl-8,10-dinitrodibenz- [a,f]azulen und 4b,5,6,11,11a,12-Hexahydro-9-methoxy-6,11a-dimethyl- 8-nitro-dibenz[a,f]azulen Verbindung 101
  • Zu einer Lösung von 9-Methoxy-6,11a-dimethyl-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen (2,6 g 8,9 mol) in Essigsäure (250 ml) wunde konzentrierte Salpetersäure (6 ml) zugefügt, gefolgt von Essigsäureanhydrid (6 ml). Die Lösung wurde für eine Stunde gerührt, und die resultierende Lösung wurde in Wasser gegossen. Diese Mischung wurde für eine Stunde gerührt und in Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit suksessiven Teilen Wasser, verdünnter Naniumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wunde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum zu einem Öl konzentriert Toluol wurde zugefügt und die Mischung wurde azeotrop destilliert, um jegliche Essigsäurereste zu entfernen. Der Rückstand wurde gereinigt durch Säulenchromatographie auf Silicagel, eluierend mit Ethylacetat/Hexan (2 : 3). Das erste Produkt aus der Säule, 4b,5,6,11,11a,12-Hexahydro-9-methoxy-6,11a-dimethyl-8,10-nitrodibenz[a,f]azulen wurde als ein kristalliner Feststoff, Smp. 90-94ºC, isoliert. Das zweite Produkt aus der Säule, 4b,5,6,11,11a,12- Hexahydro-9-hydroxy,11a-dimethyl-8,10-dinitrodibenz[a,f]azulen wurde aus Ethylacetal/Hexan rekristallisiert, um ein reines Produkt als einen kristallinen Feststoff zu liefern: Smp. 156-157ºC.
    • Beispiel 9 5-(6,11a,-Dimethyl-9-methoxy-8-nitro-4b,5,6,11,11a,12- hexahydro)dibenz[a,f]azulenylnitratester und 5-(6,11a-Dimethyl-9- methoxy-10-nitro-4b-5,6,,11,11a,12-hexahydro)dibenz[a,f]azulenylnitratester Verbindung 81 und Verbindung 82
  • Konzentilerte Salpetersäure (20 ml) wurde zu einer Lösung von 6,11a-Dimethyl-5-hydroxy-9- methoxy-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibez[a,f]azulen (8,0 g, 26 mmol) in Essigsäure (200 ml) und Essigsäureanhydrid (50 ml) zugefügt. Die Lösung wurde für eine Stunde gerührt und dann in Wasser gegossen. Der resultierende Nederschlag wurde gefiltert und durch Säulenchromatograpie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2 : 3) als ein Eluent gereinigt. Das erste Produkt aus der Säule wurde als der 10-Nitro-5-nitratester des Ausgangsmaterials identifiziert, und wurde als farblose Kristalle, Smp. 190-192ºC, isoliert. Das zweite Produkt aus der Säule war der 8-Nitro-5-nitratester des Ausgangsmaterials, welcher als ein Feststoff isoliert wurde: Smp. 198-200ºC.
    • Beispiel 10 6,11a-Dimethyl-5,9-dihydroxy-8-nitro-4b,5,6,11,11a,12- hexahydrodibenz[a,f]azulen und 6,11a Dimethyl-5-hydroxy-9-methoxy-8- nitro-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen Verbindung 24 und Verbindung 25
  • Konzentrierte Salpetersäure (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von 6,11a-Dimethyl- 5-hydroxy-9-methoxy-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen (2,0 g, 6,5 mmol) in Essigsäure (50 ml) zugefügt und die resultierende Lösung wurde für eine Minute auf 50ºC erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mischung wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu liefern. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 40% Ethylacetat/Hexan als ein Eluent gereinigt, um zwei Hauptverbindungen zu liefern. Das erste Produkt, das aus der Säule eluierte, war das Phenol, Smp. 173-174ºC. Das zweite Produkt war der Methylether, welcher aus Ethylacetatlliexan rekristallisiert wurde, um reine Kristalle zu liefern, Smp. 152-154ºC.
    • Beispiel 11 9-Amino-6,11a-dimethyl-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen Verbindung 89
  • Konzentrierte Salzsäure (6 ml) wuale zu einer Lösung aus 9-Acetamido-6,11a-dimethyl- 4b,5,6,11,11a,12,hexahydrodiben[a,f]azulen (9,00 g 0,028 mol) in Methanol (25 ml) zugefügt und die resultierende Mischung wurde erhitzt und unter Rückfluß für 6 Stunden gerührt Kalte 5 N Nalriumhydroxidlösung (500 ml) wurde zugefügt zu der Mischung gefolgt vom Waschen der wässrigen Schicht mit suksessiven Teilen Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Wasser, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert um die Titelverbindung als eine Mischung von Diastereomeren zu liefem, isoliert als ein leicht gelbliches Öl: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) (75/25 Mischung von Diastereomeren) 7,15 (Multiplett, 4H), 6,95 (Dublett, 1 H), 6,55 (Dublett, 11-1), 6,45 (Singulett, 1H), 3,5 (Singulett, 2H), 3,4 (Multiplett, 2H), 2,95 (Dublett, 1H), 2,7 - 2,4 (Multiplett, 2H), 2,6 (Dublett, 1H), 1,9 (Multiplett, 2H), 1,3 (Dublett, 3/4H), 1,2 (Dublett, 2 1/4H), 0,9 (Singulett, 2 1/4H), 0,6 (Singulett, 3/4H).
  • Das folgende allgemeine Verfahren wurde bei der Synthese der Verbindungen, die in Tabelle I aufgeführt sind, verwendet.
  • Konzentrierte Salzsäure (ein Überschuß) wurde zu einer Lösung eines geeignet substituierten Acetamidoderivats (10,0 mmol) in einem geeignetem Lösungsmittel wie z B. Methanol (9 ml), zugefügt und die resultierende Mischung wunde erhitzt und unter Rückfluß für 6 Stunden gerührt. Kalte 5 N Natriumhydroxidlösung (75 ml) wurde zugefügt zu der Mischung, gefolgt vom Waschen der wässrige Schicht mit suksessiven Teilen eines organischen Lösungsmittels. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Wasser, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eines der Standardverfahren, welche Säulenchromatographie und Rekristallisation einschließen, gereinigt, um das gewünschte Material zu liefern Tabelle I
    • Beispiel 12 6,11a-Dimethyl-9-fluor-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz- [a,f]azulen Verbindung 88
  • Eine Lösung aus Fluorborsäure (48-50%) (1,437 ml) und Wasser (0,60 ml) wurde zu einer Lösung aus 9-Amino,11a-dimethyl-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen (0,50 g, 2,0 mmol), gelöst in Tetrahydrofuran (Sml), zugefügt und die resultierende Mischung wurde auf 0ºC gekühlt. Eine gesättigte wässrige Lösung aus Natriumnitrat (/ml) wurde tropfenweise zu der gekühlten Mischung bei 0ºC, zugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei 5ºC gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen mit Methanol (5 ml) und Ether (10 ml) und unter reduziertem Druck getrocknet. Der feste Rückstand wurde in Xylol (20 ml) suspendiert und unter Rückfluß erhitzt, bis die Mischung sich sehr dunkel färbte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das resultierende Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid /Hexan 5 : 95 als ein Eluent gereinigt, um die Titelverbindung als eine Mischung von Diastereomeren zu liefern, isoliert als ein farbloses Öl: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) (75/25 Mischung von Diastereomeren) 7,1 (Multiplett, 5H), 6,9 (Multiplett, 2H), 3, 3 (Multiplett 2H), 3,0 (Dublett, 1H), 2,8 (Dublett, 1H), 2,4 (Multiplett, 2H), 2,0 (Multiplett, 2H), 1,3 (Multiplett, 2H), 1,4 (Dublett, 2H), 1,3 (Dublett, 21/4H), 0,9 (Singulett, 2 1/4H), 0,6 (Singulett, 3/4h).
  • Das folgende allgemeine Verfahren wurde bei der Synthese der Verbindungen, die in Tabelle J aufgeführt sind, verwendet
  • Eine Lösung einer geeigneten Mineralsäure (etwa 0,750 ml) und Wasser (etwa 0,30 ml) wurde zu einer Lösung eines geeignet substituierten Aminoderivats (1 mmol), gelöst in einem geeignetem Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran (etwa 2,5 ml), zugefügt, und die resultierende Mischung wurde auf 0ºC gekühlt. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumnitrat (0,5 ml) wunde tropfenweise zu der gekühlten Mischung bei 0ºC zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen mit einem geeigneten Lösungsmittel und unter reduziertem Druck getrocknet. Der feste Rückstand wurde in Xylol (10 ml) suspendiert und unter Rückfluß erhitzt, bis die Mischung sich sehr dunkel färbte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch eines der Standardverfahren, welche Säulenchromatographie und Rekristallisation einschließen, gereinigt, um das gewünschte Material zu liefern Tabelle J
    • Beispiel 13 6,11,11a,12-Tetrahydro-9-methoxy-5,6,11a-trimethyldibenz[a,f]azulen Verbindung 10
  • Crotylbmmid (2,0 g, 0,015 mol) wurde zu einer Suspension aus Magnesium (0,4 g) in Diethylether (100 ml) zugefügt und für 2 Stunden stehen gelassen. 2-[(3-Methoxyphenyl)- methyl]-2-mehtyl-1-indanon (2,0 g, 0,0075 mol) wurde zu der resultierenden Grignardlösung zugefügt und die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und die resultierende organische Schicht wurde mit einigen Teilen Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol (100 ml) gelöst, und p-Toluolsulfonsäure (10 mg) wurde zugefügt. Diese Mischung wurde für 72 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert, um einen violetten Feststoff zu liefern. Dieser Feststoff wurde in einer minimalen Menge siedendem Ethanol gelöst und Ammoniak wurde in diese heiße violette Lösung hindurchgeperlt, bis besagte Lösung in eine leicht gelbliche umschlug. Beim Kühlen fiel die Titelverbindung aus der Lösung als farblose Kristalle aus: Smp. 158-160ºC.
    • Beispiel 14 7-Methoxy-11a-methyl-6,11a,12-tetrahydrodibenz[a,f]azulen und 9-Methoxy-11a-methyl-6,11,11a,12-tetrahydrodibenz[a,f]azulen Verbindung 1 und Verbindung 2
  • Eine Lösung aus 2-[(3-Methoxyphenyl]-2-methyl-1-indanon (1,0 g, 3,7 mmol) in 2 ml Diethylether wurde über eine Spritze bei -120ºC zu einer Lösung von Vinyllithium (7,5 mmol) zugefügt (Neumann und Seebach 1976 Tet-Letters. No. 52, 48394842). Die Mischung wurde langsam auf 25ºC erwärmt und mit Wasser gequencht. Die organische Schicht wurde mit einigen Teilen Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Öl wurde durch Säulenchmmatographie auf Silicagel unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexan als ein Eluent gereinigt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das resultierende Öl in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, und Thionylchlorid (2,0 ml) wurde zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 5 Stunden gerührt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (20 ml) gequencht, mit Wasser gewaschen (3 · 50 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchmmatographie unter Verwendung von Silicagel und Eluierung mit 10% Methylenchlorid in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. Das erste Produkt, das von der Säule eluierte, war die 7-Methoxy-Verbindung, Smp. 134-135ºC; und das zweite Produkt, das von der Säule eluierte, war die 9-Methoxy-Verbindung Smp. 135-137ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,34-7,31 (Multiplett, 1H), 7,25-7,14 (m, 3H), 7,04 (Dublett, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,69 (Dublett von Dubletts, 1H), 605 (dd, 1H), 3,88-3,80 (Multiplett, 1H), 3,80 (Singulett, 3H), 3,35-3,48 (m, 2H), 2,99 (d, 1H), 2,76 (d, 1H), 2,70 (Dublett, 1H), 0,80 (s, 3H).
  • Das folgende allgemeine Verfahren wurde bei der Synthese der Verbindungen, die in Tabelle K aufgeführt sind, verwendet.
  • Eine Lösung eines geeignet substituierten Indanonderivats I (1 mmol) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Diethylether (0,55 ml) wurde über eine Spritze bei -120ºC zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid oder Vinyllithium (2,0 mmol) zugefügt (Neumann und Seebach 1976 Tet. Letters. No. 52, 48394842). Die Mischung wurde langsam auf 25ºC erwärmt und mit Wasser gequencht. Die organische Schicht wurde mit einigen Teilen Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Öl wurde durch Säulenchromatographie gereinigt und in einem geeigneten Lösungsmittel (13,5 ml) gelöst, und Thionylchlorid (0,54 ml) wurde zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 5 Stunden gerührt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (20 ml) gequencht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eines der Standardverfahren, welche Säulenchnomatographie und Rekristallisation einschließen, gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu liefern. Tabelle K
    • Beispiel 15 6,11,11a,12-Telrahydro-2,7,dimethoxy-11a-methyl-benz[a,f]azulen und 6,11,11a,12-Tetrahydro-2,9-dimethoxy-11a-methyl-dibenz[a,f]azulen Verbindung 129 und Verbindung 34
  • 1N Vinylmagnesiumbromid (5,0 ml 0,005 mol) wunde zu einer Lösung aus 2-Methyl-2[(3- methoxyphenylthyl]-5-methoxy-1-indanon (1,0 g, 3,4 mmol) in Diethylether (50 ml) zugefügt. Die Mischung wurde für 3 Stunden gerührt und mit Wasser gequencht. Die resultierende organische Schicht winde mit einige Teilen Wasser gewaschen, getrocknet (K&sub2;O&sub3;) und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Toluol (100 ml) gelöst; und p-Toluolsulfonsäure (etwa 10 mg) wurde zugefügt. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 1 Stunde erhitzt und im Vakuum konzentriert. Das resultierende violette Öl winde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Hexan (1 : 7) (welches mit konzentriertem Ammoniumhydrrxid behandelt wurde) als ein Eluent gereinigt. Die erste Verbindung aus der Chirmatographiesäule war das 7-Methoxyprodukt, Smp. 153-154ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,26 (Dublett, 1H), 7,11 (Triplett, 1H), 6,75 (Multiplett, 4) 5,92 (doppelte Dubletts, 1H) 4,07 (d, d 1H), 3,82 (Singulett, 3H), 3,79 (Singulett, 3H), 3,79 (Multiplett, 1H), 3,41 (Multiplett, 2H), 2,95 (Dublett, 1H), 2,80 (Dublett, 1H), 2,65 (Dublett, 1H), 0,81 (Singulett, 3H); und die zweite Verbindung aus der Säule war das 9-Methoxyprodukt, Smp. 149-151ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,27 (Dublett, 1H), 7,04 (Dublett, 1H), 6,76-6,65 (Multiplett, 4H), 5,91 (dd, 1H), 3,81 (Multiplett, 1H), 3,80 (Singulett, 3H), 3,79 (Singulett, 3H), 3,45 (Dublett, 1H), 3,35 (Multiplett, 1H), 2,96 (Dublett, 1H), 2,71 (Dublett, 1H), 2,65 (Dublett, 1H), 0,79 (Singulett, 3H).
    • Beispiel 16 6,11a-Dimethyl-5-hydroxy-9-methoxy-4b,5,6,11,11a,12- hexyhydrodibenz[a,f]azulen(α-OH) Verbindung 13
  • Eine Lösung aus 9-Methoxy-6-methyl-11a-methyl-6,11,11e,2-tetetrahydrodibenz[a,f]azulen (16,0 g, 55,1 mmol) in Dimethoxyethan (150 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. 1N Dibonn in Tetrahydrofuran (65 ml, 6,5 mmol) wurde tropfenweise bei einer hohen Geschwindigkeit zugefügt und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß für eine weitere halbe Stunde erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Wasser (7 ml) wurde vorsichtig zugefügt, gefolgt von einer 1N Nariumhydroxidlösung (22 ml). 30%iges Wasserstoffperoxid (8 ml) wurde zugefügt zu der Mischung und die resultierende Mischung wurde auf 40ºC erhitzt und sofort auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wunde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff zu liefern. Verreiben besagten Feststoffs mit Hexan ergab die Titelverbindung als einen Feststoff Smp. 128-130ºC.
  • Das folgende allgemeine Verfahren wurde bei der Synthese der Verbindungen, die in Tabelle L aufgeführt sind, verwendet.
  • Eine Lösung eines geeigneten Azulenderivats (10 mmol) in einem geeigneten Lösungsmittel (27 mmol) wurde unter Rückfluß erhitzt 1N Diboran in Tetrahydrofuran (1,17 mmol) wurde tropfenweise mit einer schnellen Geschwindigkeit zugefügt, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß für eine weitere halbe Stunde erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Wasser vorsichtig zugefügt, gefolgt von 1N Natriumhydroxidlösung. 30%iges Wasserstoffperoxid wurde zu der Mischung zugefügt und die resultierende Mischung wurde auf 40ºC erhitzt und sofort auf Raumtemperatur gekühlt. Die Mischung wurde mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde durch eines der Standardverfahren, welche Säulenchromatographie, Rekristallisation und Verreiben einschließen, gereinigt, um die gewünschten Verbindungen zu liefern. Tabelle L
    • Beispiel 17 6,11a-Dimethyl-9-methoxy-5-oxo-4b,5,6,11,11a,12- hexahydrodibenz[a,f]azulen Verbindung 14
  • Jones-Reagenz wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 6,11a-Dimethyl-5-hydrnxy-9-methoxy- 4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen (2,0 g, 6,5 mmol) in Aceton (50 ml) zugefügt; bis die Lösung nach grün umschlug. Das überschüssige Reagenz wurde mit Ethanol gequencht und die Mischung über Magnesiumsulfat gefiltert Verdampfung des Lösungsmittel im Vakuum ergab einen Feststoß, welcher aus Ethanol relaistallisiert wurde, um die Titelverbindung als ein einzelnes Diastereomer zu liefern, Smp. 122-124ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,19 (Multiplett, 4H), 7,03 (Dublett, 1H), 6,83 (doppelte Dubletts, 1H), 6,70 (Dublett, 1H), 3,83 (Singulett, 3H), 3,79 (Singulett, 1H), 3,64 (Quartett; 1H), 2,95 (Dublett, 1H), 2,93 (Dublett, 1H), 2,64 (Dublett, 1H), 2,56 (Dublett, 1H), 1,38 (Dublett, 3H), 0,96 (Singulett, 3H). Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu liefern. Besagtes Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Hexan als ein Eluent gereinigt, um das geringere Diastereomer des Produkts zu liefern, Smp. 132- 133ºC, ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,17 (Multiplett, 3H), 7,05 (Dublett, 1H), 6,96 (Dublett, 1H9m 6,72 (doppelte Dubletts, 1H), 6,65 (Dublett, 1H), 3,99 (Quartett, 1H), 3,84 (Singulett, 1H), 3,78 (Singulett, 3H), 3,24 (Dublett, 1H), 2,95 (Dublett, 1H), 2,87 (Dublett, 1H), 2,49 (Dublett, 1H), 1,48 (Dublett, 3H), 1,15 (Singulett, 3H).
  • Das folgende allgemeine Verfahren wurde bei der Synthese der Verbindungen, die in Tabelle M aufgeführt sind, verwendet.
  • Jones-Reagenz wurde tropfenweise zu einer Lösung eines geeignet substituierten 5- Hydroxyazulenderivats IV (1,0 mmol in Aceton, 7,7 ml) zugefügt, bis die Lösung nach grün umschlug. Das überschüssige Reagenz wurde mit Ethanol gequencht, und die Mischung wunde über Magnesiunsulfat gefiltert Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Feststoff, welcher durch eines der Standardverfahren, welche Säulenchromatographie unter Rekristallisation einschließen, gereinigt, um die gewünschten Verbindungen zu liefern. Tabelle M
  • *Verbindungen 75 und 76 sind Diastereomere
    • Beispiel 18 6,11a-Dimethyl-5-hydroxy-9-methoxy-4b,5,6,11,11a,12- hexahydibenz[a,f]azulen(β-OH) Verbindung 64
  • Lithiumaluminiumhydrid (50 mg, 1,35 mol) wurde portionsweise zu einer Lösung aus 6,11a- Dimethyl-9-methoxy-5-oxo-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrobenz[a,f]azulen (300 mg, 0,98 mol) in Diethylether (25 ml) zugefügt Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde mit Wasser gequencht und die Diethyletherschicht mit zusätzlichem Diethylether (50 ml) verdünnt. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (3x), getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff zu liefern. Dieser Feststoff wurde aus Hexan und Ethylacetat kristallisiert um die Titelverbindung als einen Feststoff zu liefern: Smp. 159-161ºC.
  • Das folgende allgemeine Verfahren wunde bei der Synthese der Verbindung die in Tabelle N aufgeführt ist, verwendet.
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,3 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung aus einem geeignet substituierten Oxoazulenderivat Va oder Vb (1 mmol) in einem geeigneten Lösungsmittel zugefügt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde mit Wasser gequencht und die organische Schicht wurde mit Lösungsmittel verdünnt. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen Rückstand zu liefern. Besagter Rückstand wurde durch eines der Standardverfahren, welche Säulenchromatographie und Rekristallisation einschließen, gereinigt, um die gewünschten Verbindungen zu liefem. Tabelle N
    • Beispiel 19 2-Fluor-4b,5,6,11,11a,12-hexahydro-9-hydroxy-6,11a- dimethyldibenz[a,f]azulen Verbindung 130
  • 2-Fluor-4b,5,6,11,11a,12-hexahydro-9-methoxy-6,11a-dimethyldibenz[a,f]azulen (3,0 g, 9,7 mmol) wurde in Methylenchlorid (250 ml) gelöst und auf -78ºC in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt 1N Bortribromid (10 ml) wurde zugefügt und die Reaktion wurde über Nacht auf Rauntemperatur erwärmt. Überschüssiges Bortibromid wurde mit Wasser gequencht, und die Reaktion wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit suksessiven Teilen Wasser. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert um ein Öl zu liefern. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 15% Ethylacetat in Hexan gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu liefern: MS MH+ 311.
    • Beispiel 20 9-(2-Fluor-6,11,11a,12-tetrahydro-6,11a-dimethyl)-dibenz[a,f]- azulenyldiethylphosphorsäure Verbindung 49
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4b,5,6,11,11a,12-hexahydro-9-hydroxy6,11a,dimethyldibenz[a,f] azulen (1,0 g, 3,4 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise zu mit Pentan gewaschenem Natriumhydrid (60% in Mineralöl: 0,4 g, 0,01 mol) zugefügt. Diethylchlorphosphat (0,7 g, 4,1 mmol) wunde zugefügt und die Reaktion für eine halbe Stunde gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 1) als ein Eluent gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu liefem: MSMH+ 433.
    • Beispiel 21 6,11a-Dimethyl-9-(N,N'-dimethylamino)ethoxy-2-fluor- 4b,5,6,11,11a,12-hexahydro-6,11a-dimethyldibenz[a,f]-azulen Verbindung 55
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4b,5,6,11,11a,12-hexahydro-9-hydroxy-6,11a-dimethyldibenz- [a,f]azulen (0,9 g 3,1 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde zu Natriumhydrid (600%ig in Mineralöl: 0,3 g, 7,3 mmol) zugefügt. Die Reaktion wunde für 15 Minuten gerührt und 2- Dimethylaminoethylchloxid (0,88 gm, 0,0062 mol) wurde zugefügt. Die Mischung wurde für 16 Stunden auf 50ºC erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt Wasser wunde zugefügt und die Mischung wurde mit einigen Teilen Diethylehter extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wunde mit Wasser gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu liefern Besagtes Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methanol und Methylenchlorid (1 : 9) als ein Eluent gereinigt um die Titelverbindung als ein leicht gelbliches Öl zu liefent MS MH+ 368.
  • Das folgende allgemeine Verfahren wurde bei der Synthese der Verbindungen, die in Tabelle O aufgeführt sind, verwendet.
  • Eine Lösung aus einem geeignet substituierten Hydroxyazulenderivat VI (1,0 mM) in einem geeigneten Lösungsmittel (3,5 ml) wurde zu Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl : 2,1 Moläquivalente) zugefügt. Die Reaktion wurde für 15 Minuten gerührt und ein geeignetes Alkylierungsmittel (2 mmol) wurde zugefügt. Die Mischung wurde für 16 Stunden auf 50ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt Wasser wurde zugefügt und die Mischung wurde mit einige Teilen eines organischen Lösungsmittels extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu liefern. Tabelle O
    • Beispiel 22 6,11a-Dimethyl-2-fluor-9-(1-phenyl-5-tetrazolyl)-oxy- 4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen Verbindung 63
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4b,5,6,11,11a,12-hexahydro-9-hydroxy-6,11a-dimethyldibenz[a,f]- azulen (1,0 g, 3,4 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde zu einer gerührten Suspension aus mit Pentan gewaschenem Natiumhydrid (60%ig in Mineralöl) (0,4 g, 0,01 mol) zugefügt. Nach 15 Minuten wurde 5-Chlor-1-phenyl-1H-tetrazol (0,67 g, 3,7 mmol) zugefügt, und die resultierende Mischung wurde für 3 Stunde auf 50ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das überschüssige Natriumhydrid wurde mit Wasser gequencht und die Mischung mit Diethylether extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen (3 x 50 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu liefem. Diese Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (15 : 85) als ein Eluent gereinigt, um die Titelverbindung als einen Schaum zu liefern: MS MH+ 441.
    • Beispiel 23 6,11a-Dimethyl-2-fluor-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen Verbindung 69
  • Eine Lösung aus 6,11a-Dimethyl-2-fluor-9-(1-phenyl-5-tetrazolyl)-oxy-4b,5,6,11,11a,12- hexahydrodibenz[a,f]azulen (0,5 g 1,1 mmol) in Tetrhydrofuran (60 ml) wurde zu 10%iger Pd- Aktivkohle (100 mg) in einer Parrflasche zugefügt. Die Flasche wurde mit Wasserstoff auf 3 · 10&sup5; Pa (50 psi) gefüllt und für 6 Stunden geschüttelt. Die Mischung wurde über Celite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu liefent. Das Öl wurde in Hexan gelöst und durch ein Bett aus Silicagel (in einer Pasteurpipette) unter Verwendung von Hexan als ein Eluent durchgeleitet. Verdampfung des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung als ein klares Öl: MS 356 (MH+).
    • Beispiel 24 6,11,11a,12-Tetrahydro-8-carboxy9-methoxy-6,11a- dimethyldibenz[a,f]azulen Verbindung 80
  • Natriumhypobmit wurde in situ hergestellt zunächst durch Lösen von NaOH (1,6 g, 0,04 mol) in Wasser (13 ml) und Kühlen auf -5ºC. Brom (0,54 0,010 mol) wurde dann (tropfenweise) zugefügt zu dieser gekühlten Lösung gefolgt von dem Zusatz von Dioxan (9 ml). Die Temperatur der frisch hergestellten Hypobmmitlösung wurde bei 0ºC gehalten. Eine Lösung aus 8-Acetyl-4b,5,6,11,11a,12- hexahydro-6,11a-dimethyl-9-methoxydibenz[a,f]azulen (1,0 g, 3,0 mmol) in wässrigen Dioxan (53 ml, 77%) wurde bei 8ºC gekühlt und mit einem mechanischem Rührer gerührt. Die Natriumhyporomitlösung wurde zugefügt zu der gerührten Lösung, und die Temperatur wurde bei 10ºC für eine Stunde gehalten. Die Mischung wunde dann auf Raumtemperatur erwärmt und für 3 Stunden gerührt. Das überschüssige Natriumhypobromit wurde zerstört durch Zusatz einer Lösung von Natriumbisulfit (0,5 g) in Wasser (4 ml). Die resultierende Mischung wurde für 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und angesäuert unter Erwärmung mit 2 ml konzentrierter Salzsäure. Beim Abkühlen wunde die Mischung mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert um ein Öl zu liefern. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 1) als ein Eluent gereinigt, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu liefern: Smp. 153-154ºC.
    • Beispiel 25 6,11,11a,12-Tetrahydro-6-methenyl-9-methoxy-11a-methyl- dibenz[a,f]azulen Verbindung 105
  • Zu einer Lösung aus 6,11,11a,12-Tetrahydro-9-methoxy-11a-methyl-6-oxodibenz[a,f]azulen (2,0 g, 6,9 mmol) in Diethylether (150 ml) wurde 1,4 N Methyllithium in Diethylether (7 ml) zugefügt. Die Reaktionsmischung wunde für 10 Minuten gerührt und mit Wässer gequencht. Die Diethyletherschicht wurde mit suksessiven Waschungen von Wasser, 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein Öl. Dieses Öl wurde in Methylenchlorid gelöst und unter Rückfluß mit Molekularsieb 4 Å für 16 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt um einen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde gelöst in Methylenchlorid und durch einen Pfropfen aus Sililcagel hindurchgeführt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde rekristailisiert aus Methanol, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu liefent Smp. 171-173ºC.
    • Beispiel 26 6,11,11a,12-Tetrahydro-9-methoxy-11a-methyl-6-oxodibenz[a,f]azulen Verbindung 97
  • 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzoquinon (0,8 g, 3,6 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 9-Methoxy-11a-methyl-6,11,11a,12-tetrahydrydibenz[a,f]azulen (1,0 g 3,6 mmol) in Essigsäure (45 ml) und Wasser (5 ml) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden gerührt und ein zusätzlicher Anteil von 2,3-Dichlor-5,6-Dicyan-1,4-benzoquinon (0,8 g, 3,6 mmol) wurde zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für eine weitere Stunde gerührt, in Wasser gegossen (100 ml) und mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden gewaschen mit suksessiven Teilen von 1N Natriumhydroxid und Wasser, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wunde durch Säulenchmmatographie auf Silleagel unter Verwendung von Methylenchlorid als ein Eluent gereinigt, gefolgt von Verreibung mit Methanol, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu liefern: Smp. 122-123ºC.
    • Beispiel 27 6,11,11a,12-Tetrahydro-9-methoxy-6,11a-dimethyldibenz[a,f]azulen Verbindung 106
  • 6,11,11a,12-Tetrahydro-6-methenyl-9-methoxy-11a-methyl-dibenz[a,f]azulen (0,5 g, 1,7 mmol) wunde in Tetrahydrofuran (150 ml) suspendiert, enthaltend 10%iges Palladium-Kohlenstoff (25 mg). Die Mischung wurde bei 2 x 10&sup5; Pa (30 psi) auf einen Panhydrierer reduziert. Nach 16 Stunden wunde die Mischung über Celite abfiltriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben, um einen Feststoff zu liefern, welcher aus Methanol rekristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu liefern: Smp. 140-142ºC.
    • Beispiel 28 4b,5,6,11,11a,12-Hexahydro-7-methoxy-6,11a-dimethyldibenz-[a,f]azulen Verbindung 109
  • 7-Methoxy-11-a-methyl-6,11,11a,12-tetrahydrodibenz[a,f]azulen (3,0 g 0,0109 mol) wurde in Ethylacetat (254 ml) suspendiert, enthaltend Palladium/Calciumcarbonat (100 mg). Die Mischung wurde bei 2 · 10&sup5; Pa (30 psi) an den Parrhydrierer reduziert. Nach 8 Stunden wurde die Reaktion über Celite abfiltriert und im Vakuum konzentriert Rekristallisation des resultierenden Feststoffs aus Methanol ergab die Titelverbindung als einen Feststoff: Smp. 127-129ºC.
    • Beispiel 29 4b,5,6,11,11a,12-Hexahydro-9-methoxy-6,11a-dimethyldibenz-[a,f]azulen Verbindung 107
  • 6,11,11a,12-Tetrahydro-6-methenyl-9-methoxy-11-a-methyl-dibenz-[a,f]azulen (1,0 g 3,5 mmol) wurde in Ethylacetat (250 ml) suspendiert, enthaltend Palladium auf Kohlenstoff (10%ig, 200 ml). Die Mischung wurde bei 3 x 10&sup5; Pa (50 psi) an dem Panhydrierer über 3 Stunden reduziert. Die Reaktion wurde über Celite abfiltriert und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu liefern. Verreiben des besagten Öls mit Methanol ergab die Titelverbindung als einen Feststoff Smp. 93-95ºC.
    • Beispiel 30 6,11a,Dimethyl-4b,5,6,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen Verbindung 28
  • Kleine Teile Natriummetall wurden zu einer Lösung aus 9-(6,11,11a,12 Tetrahydro-6,11adimethyl)dibenz[a,f]azulenyldiethylphosphotsäure (1,5 g, 36 mmol), flüssigem Ammoniak (75 ml) und Ether (15 ml) zugefügt, bis die charakteristische blaue Farbe für 15 Minuten bestehen blieb. Der Ammoniak wunde verdampft und der resultierende Rückstand einige Male mit Hexan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte winden mit Wasser gewaschen. Die vereinigte organische Schicht wunde mit MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentiert. Der Rückstand wurde durch Säulenchmmatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan als ein Eluent gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu liefern.
  • Analytisch kalkuliert für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;: C, 91,55; H, 8,45
  • gefunden: C, 91,51; H 8,21
  • Das folgende allgemeine Verfahren wurde bei der Synthese der Verbindung die in Tabelle P aufgeführt ist, verwendet.
  • Kleine Portionen Natriummetall winde zu einer Lösung aus einem geeignet substituierten Dialkylphosphorsäurederivat (10 mmol), flüssigem Ammoniak (20 ml) und Ether (4,2 ml) zugefügt, bis die charakteristische blaue Farbe für 15 Minuten bestehen blieb. Der Ammoniak wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde einige Male mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert, gefolgt vom Waschen der vereinigten organischen Schicht mit Wasser. Die organische Schicht wurde mit einem geeigneten Trockenmittel getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie und/oder Rekristallisation gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu liefern. Tabelle P
    • Beispiel 31 Progesteronrezeptorbindung
  • Das verwendete Verfahren war im wesentlichen das von J. L. McGuire, C. D. Bariso und A. P. Shroff, Biochemistry, 13, 319 (1974).
  • Gebärmütter von Neuseelandkaninchen (1,5 bis 2,5 kg) wurden in einer kalten Pufferlösung A (0,01 mol Tris-HCl, pH 8,0, 0,001 mol EDTA, 0,25 mol Sucrose) angeordnet. Die Gebärmütter wurden zerhackt, gewaschen und in der kalten Pufferlösung A homogenisiert. Die Homogenate (2 g Naßgewebe/ml Pufferlösung) wurden bei 200.000 X g für eine Stunde bei 4ºC zentrifugiert. Die bei hoher Geschwindigkeit überstehende Fraktion wurde für die Rezeptorzubereitung verwendet.
  • Ein vergleichendes Bindungsuntersuchung wurde durchgeführt durch Mischen von Promegeston mit der Rezeptorzubereitung und durch Zufügen einer bekannten Menge einer unmaxicierten Verbindung. Diese Mischung wurde bei 4ºC für 18 Stunden inkubiert. Die Verbindungen, welche an den Rezeptor gebunden waren, wurden von denen, die frei in Lösung existierten, getrennt, unter Verwendung von mit Dextran beschichteter Aktivkohle, und die Menge von an den Rezeptor gebundenen Isotopen wurde durch Scintillationszählung bestimmt. Das Ausmaß der Wechselwirkung der Verbindung mit dem Rezeptor wind gemessen als der Prozentsatz an Reduktion der insgesamt gebundenen Isotope, bewirkt durch die ummarkierte Testverbindung, verglichen mit den Kontrolgehalten. Das Rezeptorscreening bestand aus dem Messen der Reduktion in den insgesamt gebundenen Isotopen, bewirkt durch die unmarkierte Testverbindung bei 0,1 mmol, 1 mmol und 10 mmol Endkonzentrationen. Die Daten, die in Tabelle R dargestellt, führen die IC&sub5;&sub0;-Werte einer Anzahl der Verbindungen auf.
    • Tabelle R Verbindung IC&sub5;&sub0; (uM)
  • 1 0,143
  • 2 0,239
  • 3 0,040
  • 4 10,000
  • 5 10,000
  • 6 10,000
  • 7 10,000
  • 8 0,476
  • 9 10,000
  • 10 10,000
  • 11 10,000
  • 12 0,456
  • 13 0,337
    • Tabelle R Verbindung IC&sub5;&sub0; (uM)
  • 14 0,212
  • 15 0,104
  • 16 0,353
  • 17 0,160
  • 19 0,668
  • 21 0,500
  • 22 0,421
  • 23 0,419
  • 24 0,258
  • 25 0,121
  • 27 0,027
  • 28 0,032
  • 29 0,015
  • 30 0,006
  • 33 10,000
  • 34 0,425
  • 35 0,133
  • 37 2,596
  • 38 0,025
  • 40 0,051
  • 42 10,000
  • 43 0,057
  • 44 0,190
  • 45 0,115
  • 46 0,065
  • 47 0,025
  • 48 0,182
  • 49 0,072
    • Tabelle R Verbindung IC&sub5;&sub0; (uM)
  • 50 0,042
  • 51 0,410
  • 52 0,068
  • 53 0,057
  • 54 0,118
  • 55 0,541
  • 56 0,034
  • 57 0,067
  • 61 0,365
  • 63 0,055
  • 64 1,685
  • 65 0,009
  • 67 0,185
  • 68 1,251
  • 69 0,037
  • 70 0,0420
  • 71 0,4390
  • 72 0,100
  • 73 0,100
  • 74 0,199
  • 75 0,555
  • 76 10,000
  • 77 10,000
  • 78 10,000
  • 80 10,000
  • 81 0,082,
  • 82 0,099
  • 83 1,969
    • Tabelle R Verbindung IC&sub5;&sub0; (uM)
  • 84 0,161
  • 85 0,019
  • 86 1,675
  • 87 0,729
  • 88 0,034
  • 89 0,137
  • 90 0,032
  • 91 0,115
  • 92 0,139
  • 93 10,000
  • 95 1,768
  • 96 0,034
  • 97 10,000
  • 98 0,0600
  • 99 0,090
  • 101 0,621
  • 102 1,470
  • 105 0,676
  • 106 0,105
  • 107 0,678
  • 108 0,029
  • 109 1,254
  • 113 0,006
  • 117 0,093
    • Beispiel 32 Umkehr eines Vaginalatrophie-Assays (Reversal of Vaginal Atrophy Assay)
  • Gruppen von ausgereiften, weiblichen Ratten (150-175 g) werden zweiseitig unter Etheranästhesie einer Ovariektomie unterzogen. Sieben Tage später wurden tägliche Vaginalabstriche erhalten, um eine vollständige Kanon zu bestätigen. Mindestens drei aufeinanderfolgende diestruale Abstriche zeigen eine erfolgreiche Operation an. Als nächstes wenden den Ratten subkutan an zwei aufeinanderfolgenden Tagen jeweils 0,015 mg/kg Östron in 0,2 ml Seseamöl pro 200 g Körpergewicht injiziert, um deren Antwort auf ein Standardöstrogen zu testen. An den darauffolgenden zwei Tagen sollten die Abstriche zumindest an einem dieser Tage estrual sein (Gegenwart von verhomten Zellen). Tiere, die auf eine Östingenstimulation reagierten, wunden für etwa eine Woche ruhiggestellt, bis Vaginalabsuiche erneut einen diestrualen Zustand anzeigten Testverbindungen wurden oral einmal täglich für zwei Tage verabreicht, und Vaginalabsttiche wurden erhalten wie mit der Östrogen Auslöse- Dosis (estrogen priming dose), um die Häufigkeit von Esrtualabsuichen zu bestimmen. Die Daten in Tabelle S ist die Dosis in mg/kg, bei welcher 2/2 Ratte eine gesteigerte Vaginalverhomung bei einer Anzahl von Verbindungen zeigen.
    • Tabelle S Vbdg. mg/kg
  • 30 25
  • 29 12
  • 47 25
  • 38 25
  • 27 25
  • 28 25
  • 69 25
  • 3 10
  • 40 10
  • 54 25
  • 17 25
  • 67 25
  • 2 10
  • 12 10
  • 68 5
  • 5 10
  • 7 10
    • Beispiel 33 Assay zur Bestimmung der Wirkung von Verbindungen auf Gebärmutter-Proliferation (Clauberg-Test)
  • Das verwendete Verfahren war im wesentlichen das von M. K. McPhail, J. Physiology, 83,145 (1934). Gruppen von unreifen weiblichen Kaninchen (750-950 g) wurden mit einer täglichen subkutanen Injektion, für 6 Tage mit 5 Mikrogramm 17β-Fstradiol in 0,2 ml Sesamöl gesprizt. Beginnend mit dem siebten Tag erhielten sie die Testverbindung täglich für fünf Tage in der geeigneten Trägersubstan. Die Kaninchen wurden etwa 24 Stunden nach der letzten Verabreichung getötet und die Gebärütter wurden herausgeschnitten, gewaschen und gewogen Teile beider Gebärmütterhömer (uterine horns) wurden in 10%iger neutraler Formalinlösung fixiert, bei 6 uM geschnitten und mit Hematoxylin und Eosin eingefärbt. Progestafionalaktivität wurde wie in dem McGinty-Test beurteilt. Die Abschätzung für eine Gebämutterschleimhaut-Proliferation wurde gemäß eines McPhail-Indexes durchgeführt. Jeder Schnitt wurde für jedes Kaninchen nun auf einer Skala von 0 (keine Reaktion) bis 4 (maximale Reaktion) klassifiziert Verbindung Nr. 38 zeigte eine maximale Reaktion (4-McPhail-Index) bei 40 mg/kg bei subkutaner Verabreichung.
    • Beispiel 34 Assay zum Demonstieren der Fähigkeit, eine Brustzellenvermehrung zu erreichen
  • Dieses Assay wird verwendet, um die Sexualsteroidwirkungen der Verbindungen zu messen. Die Aktivität der Verbindungen in diesem Assay ist ein Zeichen für deren potenzielle Verwendung als Ersatz für natürlich vorkommende Hormone in Individuen mit Mangel an Sexualhormonen.
  • T47D-Brustkrobszellen vom Menschen werden in Platten mit 96 Näpfen in einem Phenolrotfreien Nährmedium bei 37ºC für 48 Stunden gezüchtet Konditioniertes Medium wird entfernt und durch fisches Medium ersetzt, welches Testverbindungen gelöst in DMSO (0,1% endgültige Konzentration) enthält, und die Zelen werden für zusätzliche 18-20 Stunden bei 37ºC inkubiert [³H]- Thymidin wird zu jeden Napf zugefügt und kann für 4 Stunden in DNA eingebaut wenden Unmariertes Thymidin wird dann zugefügt, um die Reaktion zu beende, und die Kulturen werden dann gewaschen, mit Trypsin behandelt und geemtet. Die Menge an [³H]-Thymidin, welche in die DNA einbaute, wird durch Flüssigscintillation bestimmt. Daten für jedes Well sind ausgedrückt als Prozent obertalb des Kontrollgehalts, welcher auf 100% gesetzt ist. Die Konzentration, bei der maximale Abweichung von der Kontrolle gelinden wird und die Größenordnung von dieser Prozentabweichung wird berichtet. Tabelle T führt die Daten für einige der Verbindungen dieser Erfindung auf. Tabelle T

Claims (6)

1. Eine Verbindung der Formel:
wobei
R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;) und Hydroxy;
R&sub2; ein Alkyl (C&sub1;-C&sub6;) ist;
R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl (C&sub1;-C&sub6;), Alkoxy (C&sub1;-C&sub6;), Benzyloxy, Acyl (C&sub2;-C&sub6;), Acyloxy (C&sub2;-C&sub6;), Alkoxycarboxy, wobei die Alkoxygruppe 1-5 Kohlenstoffatome aufweist, Amino, Acylamino (C&sub2;-C&sub6;), Halogen, Nitro, Hydroxy, Cyano, Alkylaminoalkoxy, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1-5 Kohlenstoffatome enthalten, Nitroso, Diallcylphosphoryloxy, Hydroxyalkyl (C&sub1;-C&sub6;) und Phenyltetrazoyloxy;
R&sub6; und R&sub7; ausgewählt sind aus Wasserstoff Alkyl (C&sub1;-C&sub6;), Hydroxy, und, wenn zusammengenommen, Alkylen (C&sub1;-C&sub6;) und Carbonyl;
R&sub8; ausgewählt ist aus Wasserstoff Alkyl, Hydroxy oder Acyloxy (C&sub2;-C&sub6;);
R&sub9; und R&sub1;&sub0; Wasserstoff sind oder zusammen eine Doppelbindung ausbilden, und R&sub8; und R&sub9; zusammengenommen eine Carbonylgruppe bilden, wenn R&sub1;&sub0; Wasserstoff ist.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy und Hydroxy; R&sub2; Alkyl ist; R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Benzyloxy, Acyl, Acyloxy, Amino, Acylamino, Halogen, Nitro, Hydroxy und Alkylaminoalkoxy; R&sub6; und R&sub7; Wasserstoff, Alkyl, Alkylen, Hydroxy oder Carbonyl sind; R&sub8; Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy ist; und R&sub9; und R&sub1;&sub0; Wasserstoff sind oder zusammen eine Doppelbildung ausbilden.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 9-Acetamido-6,11,11a,12-tetrahydro-6,11a-dimethyldibenz[a,f]azulen; 2-Fluor-6,11,11a,12- tetrahydro-9-methoxy-6,11a-dimethyldibenz[a,f]azulen; 9-Acetamido-6,11a-dimethyl- 4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen; 2-Fluor-4b,5,6,11,11a,12-hexahydro-9- hydroxy-6,11a-dimethyldibenz[a,f]azulen; 2-Fluor-4b,5,6,11,11a,12-hexahydro-9-methoxy- 6,11a-dimethyldibenz[a,f]azulen; und 9-Acetoxy-6,11a-dimethyl-6,11,11a,12- tetrahydrodibenz[a,f]azulen.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 8-Acetyl-4b,5,6,11,11a,12-hexahydro-6,11a-dimethyl-9-methoxydibenz[a,f]azulen; 6,11a- Dimethyl-2-fluor-8-nitro-9-methoxy-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen; 4b,5,6,11,11a,12-Hexahydro-9-hydroxy-6,11a-dimethyl-8,10-dinitrodibenz[a,f]azulen; 4b,5,6,11,11a,12-Hexahydro-9-methoxy-6,11a-dimethyl-8-nitrodibenz[a,f]azulen; 6,11a- Dimethyl-9-methoxy-8-nitro-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulenylnitrat; und 6,11a- Dimethyl-9-methoxy-10-nitro-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulenylnitrat.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 6,11a-Dimethyl-5,9-dihydroxy-8-nitro-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen; 6,11a- Dimethyl-5-hydroxy-9-methoxy-8-nitro-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen; 9- Amino-6,11a-dimethyl-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen; 6,11a-Dimethyl-9- fluor-4b,5,6,11,11a,12-hexahydrodibenz[a,f]azulen; 6,11,11a,12-Tetrahydro-9-methoxy- 5,6,11a-trimethyldibenz[a,f]azulen; 7-Methoxy-11a-methyl-6,11,11a,12- tetrahydrodibenz[a,f]azulen; und 9-Methoxy-11a-methyl-6,11,11a,12- tetrahydrodibenz[a,f]azulen.
6. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zur Verwendung beim:
(i) Auslösen der Ovulation bei einer Frau;
(ii) Kontrollieren der Fruchtbarkeit bei einer Frau; oder
(iii) Hemmen der Spermatogenese bei einem Mann.
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