DE69113982T2

DE69113982T2 - Neue 15,16-seco-19-nor-progestine.

Info

Publication number: DE69113982T2
Application number: DE69113982T
Authority: DE
Inventors: Richard Peters; Masato Tanabe
Original assignee: Stanford Research Institute
Current assignee: SRI International Inc
Priority date: 1990-09-05
Filing date: 1991-09-04
Publication date: 1996-06-13
Anticipated expiration: 2011-09-05
Also published as: US5321044A; EP0500899A1; EP0500899B1; WO1992004309A1; JPH05502462A; ATE129228T1; DE69113982D1; US5116865A; US5478862A; CA2071917A1

Description

Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der Steroidchemie. Spezieller betrifft sie neue 15,16-Seco-19-norprogestine sowie ihre Herstellung und Verfahren zu ihrer Verwendung. Die neuen Verbindungen besitzen starke Schwangerschaftsaktivität mit einem Minimum an zusätzlicher Hormonaktivität.

Hintergrund der Erfindung.

Die Verwendung substituierter Steroide für eine Reihe therapeutischer Anwendungen, wie beispielsweise bei der Empfängniskontrolle bei weiblichen Säugetieren in der Regulierung des Menstruationszyklus, in Verbindung mit Chemotherapie und für eine Reihe anderer Zwecke, ist seit einiger Zeit bekannt. Siehe beispielsweise G. Pincus et al, Science 124: 890 (1956), J. Rock et al, Science 124: 891 (1956), G. Pincus, The Control of Tertility (New York: Academic Press, 1965) und C. Djerassi, Science 151: 3716 (1966).
Die vorliegende Erfindung befaßt sich speziell mit neuen Progestinen, d. h. synthetischen progesteronartigen Verbindungen, die kein natürliches Gegenstück im menschlichen Körper haben. Diese Verbindungen finden einen weiten Bereich von günstigen Anwendungen in der menschlichen Therapie. Solche Anwendungen sind beispielsweise bei der Verabreichung zur Unterdrückung der Ovulation bei der Frau, Kontrolle der Uterusblutung, Behandlung von Amenorrhoe und Dysmenorrhoe, Erleichterung von Endokrinstörungen und Behandlung von Unfruchtbarkeit. Beispiele von Progestinen und Progestogenen (d.h. natürlich vorkommenden progesteronartigen Verbindungen), die für diese Zwecke verwendet wurden, sind etwa, aber nicht ausschließlich, Acetoxypregnenolon, Anagestonacetat, Chlormadinonacetat, Desogestrol, Dimethisteron, Ethisteron, Ethinodioldiacetat, Fluorgestonacetat, Gestoden, Hydroxymethylprogesteron und Derivate hiervon (z. B. Hydroxymethylprogesteronacetat), Hydroxyprogesteron und Derivate hiervon (z. B. Hydroxyprogesteronacetat und Hydroxyprogesteroncaproat), Levonorgestrel, Lynestenol, Melengestrolacetat, Norethindron, Norethindronacetat, Norgesterol, Normethisteron, Pregnenolon und Progesteron.
Sofern empfängnisverhütende Methoden und Zusammensetzungen betroffen sind, sind Progestine Komponenten sowohl der nacheinander verabreichten als auch der Kombinations- "Pille" sowie langwirkender injizierbarer Präparate. Progestine werden auch zusammen mit einer Östrogenkomponente für die Behandlung von Klimakteriumsstörungen verabreicht. Siehe z. B. US-Patent Nr. 3 836 651 von Rudel et al, US-Patent Nr. 3 932 635 von Segre, US- Patent Nr. 3 969 502 von Lachnit-Fixson und US-Patent Nr. 4 145 416 von Lachnit-Fixson et al (Progestine wurden auch in oralen empfängnisverhütenden Zusammensetzungen verwendet, die keine östrogene Komponente einschließen, wie in den US-Patentschriften Nr. 3 822 355 von Kincl et al und 4 066 757 von Pasquale. Tatsächlich ist eine solche Formulierung, die Norethindron enthält, derzeit verfügbar und unter der Handelsbezeichnung "Nor- Q.D." von der Syntex Corporation, Palo Alto, Kalifornien auf dem Markt).
Während es somit eine Reihe von handelsüblichen Progestinen mit oder ohne begleitende östrogene Verbindungen gibt, besteht ein fortgesetzter Bedarf, die Wirksamkeit und Sicherheit unter Minimierung unerwünschter Nebenwirkungen zu verbessern. Vielleicht ist die ernsthafteste dieser Nebenwirkungen zusätzliche Hormonaktivität, d. h. androgene, östrogene und antiöstrogene Aktivitäten, sowie Hemmung andrenokortikaler Funktion. Die folgende Tabelle erläutert die androgenen, östrogenen und antiöstrogenen Wirkungen derzeit erhältlicher empfängnisverhütender Formulierungen. Tabelle 1 Pille Progestin androgene Wirkung Ovcon-35 Brevicon/Modicon Demulen Tri-Norinyl Ortho-Novum Triphasil/Tri-Levlen Norinyl und Ortho Nordette/Levlen Lo/Ovral Loestrin Korethindron Norethindron Ethinodioldiacetat Norethinidron Levonorgestrel Norgestrel Norethindronacetat Progestin östrogene Wirkung Northinodrel (Enovid) antiöstrogene Wirkung (Norlestrin)
(In Tabelle 1 ist die androgene Aktivität als Milligramm Methyltestosteron-Äquivalente je 28 Tage, basierend auf einem Ratten-Unterleibs-Prostatatest, ausgedrückt. Die Werte der östrogenen Wirkung leiten sich von einem Vergleichspotenztest aber, der auf einem Ratten- Vaginaepitheltest beruht. Siehe R. C. Jones et al "The Effects of Various Steroids on Vaginal Histology in the RAT" in Fertil. Steril. 24: 284 [1973]. Siehe auch R. P. Dickey, Managing Contraceptive Pill Patients, 4. Auflage, Durant, Oklahoma: Creative Informatics, 1984.) Die Werte für antiöstrogene Wirkung werden unter Verwendung der Methode von R. P. Dickey berechnet und sind in Managing Contraceptive Pill Patients, 4. Aulage, Turant, Oklahoma, Creative Information, Inc. (1984) beschrieben.
Die zusätzliche hormonelle Aktivität der obigen Formulierungen dürfte wenigstens teilweise dosisbezogen sein. So wäre es erwünscht, ein neues Progestin zu bekommen, welches starke Schwangerschaftsaktivität mit einem Minimum an zusätzlicher hormoneller Aktivität hat.
Außer den oben zitierten Literaturstellen betreffen auch die folgenden Patente und Veröffentlichungen Verbindungen, Formulierungen, Synthesen und Anwendungsmethoden, die hier relevant sein können.
D-Ring Modified Steroids: J. S. Baran, J. Med. Chem. 10 (6): 1039 bis 1047 (1967) beschreibt die Synthese und Chemie bestimmter 15,16-Secosteroide. P. F. Sherwin et al beschreiben in J. Med. Chem. 32 (3): 651 bis 658 (1989) D-ringmodifizierte Steroide von Androsta-1,4-dien-3,17-dion. Die US-Patentschrift Nr. 3 275 691 von Goldberg et al beschreibt Polyhydrophenanthrenderivate, in welchen der D-Ring des Cyclopentanophenathrenkerns offen ist.
A-ringmodifizierte Steroide: US-Patentschriften Nr. 3 109 009 von Nomine et al und 3 471 550 von Uskokovic et al beschreiben A-Ring-"Seco"-Verbindungen.
Synthetische Verfahren: Die US-Patentschrift Nr. 3 206 472 von Nagata et al beschreibt eine Gesamtsynthese bestimmter Steroide mit einem Zwischenprodukt, welches einen "offenen" D-Ring hat (Verbindung XV in dem Patent).

Beschreibung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue 15,16-Seco-19-norprogestine starke Schwangerschaftsaktivität besitzen, in manchen Fällen viel höher als jene von Progesteron selbst. Die neuen hier beschriebenen und beanspruchten Verbindungen besitzen auch minimale zusätzliche hormonelle Aktivität und sind somit viel stärker erwünscht als die große Mehrheit derzeit verfügbarer Progestine. Die vorliegende Erfindung liefert nach einem Aspekt diese 15,16-Seco-19-norprogestine sowie neue chemische Verbindungen innerhalb der Klassen, die durch die folgenden Strukturformeln definiert sind:
In diesen Formeln sind:
R Wasserstoff oder eine Acyclgruppe der Formel -(C=O)-Y,
Y ein organischer Substituent, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkylen, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl und Arylalkylen besteht,
R' Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder
R" Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl,
R¹ aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl besteht,
R² aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, niedermolekularem Alkyl und Cyano besteht, und
A B und C jeweils gegebenenfall eine Doppelbindung. Die Verbindung mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in der Stellung 17 werden hier in stereoisometrisch reiner Form geliefert.
Die Erfindung betrifft auch ein neues Verfahren zum Synthetisieren bestimmter dieser Verbindungen sowie neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Verbindungen enthalten.

Ausführungsformen der Erfindung

Definitionen

In dieser Beschreibung und den Ansprüchen, welche folgen, wird auf eine Anzahl von Ausdrücken Bezug genommen, welche so definiert werden sollen, daß sie die folgende Bedeutung haben:
"Alkyl" bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, Octyl, Decyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Eisocyl, Tetracosyl und dergleichen. Bevorzugte "Alkyl"-Gruppen enthalten hier 1 bis 12 Kohlentoffatome. "Niedermolekulares Alkyl" bezeichnet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, stärker bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
"Alkenyl" bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte ungesättigte Kohlenstoffgruppe mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen, wie beispielsweise Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Isobutenyl, Octenyl, Decenyl, Tetradecenyl, Δ8,11-Heptadecadienyl, Hexadecenyl, Eicosenyl, Tetracosenyl und dergleichen. "Niedermolekulares Alkenyl" bezeichnet eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6, stärker bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
"Alkylen" bezeichnet eine difunktionelle gesättigte verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette mit einem Gehalt von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließt beispielsweise Methylen (-CH&sub2;-), Ethylen (-CH&sub2;-CH&sub2;-), Propylen (-CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-), 2-Methylpropylen [-CH&sub2;- CH(CH&sub3;)-CH&sub2;-]. Hexylen [-(CH&sub2;)&sub6;-] und dergleichen ein.
"Alkinyl" bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte acetylenisch ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1- Butinyl, 2-Butinyl, Octinyl, Decinyl, Tetradecinyl, Hexadecinyl und dergleichen. "Niedermolekulares Alkinyl" bedeutet eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6, vorzugsweise mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
"Acyl" bedeutet eine Gruppe der Struktur-(C=O)-Y, worin Y wie hier beschrieben ist. Acyl schließt daher Gruppen ein, wie beispielsweise Acetyl, Propanoyl (oder Propionyl), Isopropanoyl, n-Butanoyl (oder n-Butyryl), Octanoyl, Eisocanoyl, Propenoyl (oder Acryloyl), 2- Methylpropenoyl (oder Methacryloyl), Octanoyl, Tetradecenoyl, Eicosenoyl, Tetracosenoyl, Propinoyl, 2-Butinoyl, n-2-Octinoyl, n-2-Tetradecinoyl, 2-Chlorpentanoyl, 2-Chlortetracosanyl, 3-Brom-2-methacryloyl, Benzoyl, 1- und 2-Naphthoyl, Phenylacetyl, 6-Phenylhexylenoyl und dergleichen. "Niedermolekulares Acyl" bedeutet eine Gruppe -(C=O)-Y, worin Y eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 6, stärker bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, so daß das Acyl insgesamt 2 bis 7, stärker bevorzugt 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält.
"Aryl" bedeutet eine Phenyl- oder eine 1- oder 2-Naphthylgruppe. Gegebenenfalls sind diese Gruppen mit 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 bis 2 niedermolekularen Alkyl-, niedermolekularen Aloxy-, Hydroxy- und/oder Nitrosubstituenten substituiert.
"Arylalkylen" bedeutet eine Arylgruppe, wie sie hier definiert ist und die an ein Ende einer Alkylengruppe, wie sie hier definiert ist, gebunden ist. Wie hier verwendet, ist das andere Ende der Alkylengruppe an den Kohlenstoff der Carbonylgruppe unter Bildung der Acylgruppe gebunden.
"Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte Kohlenwasserstoffringgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und schließt beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cyclooctyl und dergleichen ein.
"Cycloalkylalkylen" bedeutet einen gesättigten Kohlenwasserstoff, der eine Cycloalkylgruppe enthält, wie sie hier definiert ist und die an ein Ende einer Alkylengruppe, wie sie hier definiert ist, gebunden ist. Der Begriff schließt beispielsweise Cyclopropylmethylen, Cyclobutylethylen, 3-Cyclohexyl-2-methylpropylen, 6-Cyclooctylhexylen und dergleichen ein.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, gewöhnlich unter Betrachtung einer Halogensubstitution für ein Wasserstoffatom in einer organischen Verbindung. Von den Halogenen sind Chlor und Brom allgemein bevorzugt, wobei Chlor stärker bevorzugt ist.
"Halogenalkyl" bezeichnet eine "Alkyl"-Gruppe, in welcher 1 bis 4, besonders eines ihrer Wasserstoffatome durch eine "Halogen"-Gruppe substituiert ist.
"Halogenaryl" bedeutet einen "Aryl"-Rest, der durch 1 bis 4 Halogengruppen substituiert ist.
"Gegebenenfalls" deutet, daß der anschließend beschriebene Fall oder Umstand auftreten kann, aber nicht muß und daß die Beschreibung Fälle einschließt, in denen dieser Fall oder Umstand auftritt, wie auch Fälle, in denen er nicht auftritt. Beispielsweise bedeutet "gegebenenfalls substituiertes Phenyl", daß das Phenyl substituiert sein kann, aber nicht substituiert sein muß und daß die Beschreibung sowohl unsubstituiertes Phenyl als auch Phenyl, worin es eine Substitution gibt, einschließt.
Bei der Beschreibung der Stellung von Gruppen und Substituenten wird das folgende Numerierungssystem verwendet.
Dieses System soll mit der Numerierung des Cyclopentanophenanthrenkernes nach der Nomenklatur, wie sie von IUPAC oder Chemical Abstracts Service verwendet wird, übereinstimmen.
In diesen Strukturen erfolgt die Verwendung schwacher und starker Linien, um eine spezielle Konformation von Gruppen zu bezeichnen, wiederum nach der Steroidnomenklatur von IUPAC (die Symbole "α" und "β" geben die spezielle stereochemische Konfiguration eines Substituenten an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in der gezeichneten chemischen Struktur an. So zeigt "α", durch eine gestrichelte Linie wiedergegeben, daß die Gruppe in der fraglichen Position unterhalb der allgemeinen Linie des bezeichneten Moleküls liegt, und "β", wiedergegeben durch eine starke Linie, zeigt an, daß die Gruppe in der fraglichen Position oberhalb der allgemeinen Linie des gezeichneten Moleküls liegt).
Außerdem werden die 5- oder 6gliedrigen Ringe des Steroidmoleküls häufig als A, B, C und D bezeichnet, wie gezeigt.

Die neuen Verbindungen

Die neuen hier vorgesehenen Verbindungen sind jene, die durch die obigen Strukturformeln (Ia), (Ib), (II), (IIIa), (IIIb), (IV), (Va), (Vb), (VI), (VII) und (VIII) definiert sind. Jede der neuen Verbindungen ist "15,16-Seco-", indem der D-Ring des Cyclopentanophenanthrenkerns in jenen Stellungen offen ist, d. h. keine Bindung zwischen den Stellungen C-15 und C-16 ist. Die Verbindungen werden auch als "19-nor-" hier bezeichnet, um anzugeben, daß sich ein Wasserstoffatom statt eines kohlenstoffhaltigen Substituenten in der 19-Position befindet. Die bevorzugten Verbindungen innerhalb dieser Gruppen sind folgende.
In den Verbindungsgruppen, die durch die Formeln (Ia) und (Ib) definiert sind, sind bevorzugte Verbindungen solche, worin R Wasserstoff oder eine Acyclgruppe der Formel -(C=O)-Y ist, Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus niedermolekularem Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, welches gegebenenfalls mit 1 oder 2 niedermolekularen Alkyl-, niedermolekularen Alkoxy-, Hydroxy- und/oder Nitrosubstituenten substituiert ist, und 5- und 6gliedrigen heterozyklischen Ringen besteht, R' Wasserstoff ist, R" Wasserstoff ist und R¹ Wasserstoff oder niedermolekulares Alkinyl ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) sind solche, worin R -(C=O)-Y ist, Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl, Cyclobutyl, 3,5-Dinitrophenyl und Furanyl besteht, R¹ Wasserstoff oder -C CH ist, R² Wasserstoff, Methyl oder Cyano ist und A eine Doppelbindung wiedergibt. Ein Beispiel einer Verbindung innerhalb der durch Formel (Ia) definierten Klasse ist 17β-Acetoxy-7α-methyl-15,16-seco-19- norandrosta-4-en-3-on.
Innerhalb der Verbindungsklasse der Formel (II) sind bevorzugte Verbindungen jene, worin R' Wasserstoff, R" Wasserstoff, R² Wasserstoff, Methyl oder Cyano sind und A eine Doppelbindung wiedergibt.
In bezug auf die Formeln (IIIa) und (IIIb) sind bevorzugte Verbindungen, welche in den Bereich dieser Strukturen fallen, jene, worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel -(C=O)-Y ist, Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus niedermolekularem Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls mit ein oder zwei niedermolekularen Alkyl-, niedermolekularen Alkoxy-, Hydroxy- und/oder Nitrosubstituenten substituiert ist, und 5- und 6gliedrigen heterozyklischen Ringen besteht, und R¹ Wasserstoff oder niedermolekulares Alkinyl ist. Wie bei den Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) sind besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln (IIIa) und (IIIb) solche, worin R -(C=O)-Y ist, Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl, Cyclobutyl, 3,5-Dinitrophenyl und Furanyl besteht, R¹ Wasserstoff oder -C CH ist, R² Wasserstoff, Methyl oder Cyano ist und B eine Doppelbindung bedeutet.
Innerhalb der Verbindungsklasse gemäß Formel (IV) sind bevorzugte Verbindungen jene, worin R² Wasserstoff, Methyl oder Cyano ist und B eine Doppelbindung bedeutet.
Bezüglich Verbindungen, die durch die Formeln (Va) und (Vb) wiedergegeben sind, sind bevorzugte Verbindungen jene, worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel -(C=O)- Y ist, Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus niedermolekularem Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, welches gegebenenfalls mit ein oder zwei niedermolekularen Alkyl-, niedermolekularen Alkoxy- Hydroxy- und/oder Nitrosubstituenten substituiert ist, und 5- und 6gliedrigen heterozyklischen Ringen besteht und R¹ Wasserstoff oder niedermolekulares Alkinyl ist. Wie bei den Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib), (IIIa) und (IIIb) sind besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln (Va) und (Vb) solche, worin R -(C=O)-Y ist, Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl, Cyclobutyl, 3,5-Dinitrophenyl und Furanyl besteht, R¹ Wasserstoff oder -C CH ist und R² Methyl oder Cyano ist.
Bevorzugte Verbindungen, die durch die Formel (VI) definiert sind, sind solche, worin R² Wasserstoff, Methyl oder Cyano ist.
Bevorzugte Verbindungen, die durch die Formel (VII) definiert sind, sind solche, worin R² Wasserstoff oder Methyl, stärker bevorzugt Wasserstoff ist, während bevorzugte Verbindungen innerhalb des Umfangs der Formel (VIII) solche sind, worin R' und R" Wasserstoff sind.

Verfahren zur Herstellung

Die Verbindungen der Erfindung können in hoher Ausbeute unter Verwendung relativ einfacher glattverlaufender Verfahren hergestellt werden, wie in dem experimentellen Abschnitt hier beispielhalber dargestellt wird.
Die Synthese repräsentativer Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) ist unter anderem in dem Beispielen 1, 2, 3 und 5 nachfolgend beschrieben. Wie in den nachfolgenden Reaktionsschemata 1 und 2 erläutert, wird ein 1,3,5(10)-Trien-17-on allgemein als das Ausgangsmaterial verwendet, wobei man über 17-Hydroxylzwischenprodukte geht, um das erwünschte Produkt zu erhalten. Die Herstellung einer Verbindung vom Typ III, d.h. ein 3β, 17β-Dihydroxymaterial, ist beispielhalber im Ausführungsbeispiel 4 beschrieben und besteht in einer Synthese aus einem 17β-Acetoxy-3-on. Verbindungen der Formel II können durch Umwandlung des 17-Hydroxyrestes in ein 17-On hergestellt werden, wie im Beispiel 7 (Schema 6) bebeschrieben ist. Die 1,3,5(10)-Triene V und VI können gewonnen werden, wie im Schema 1 erläutert ist.
Das Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel
welches eine Umsetzung eines Ausgangsmaterials der Formel
mit Methylmagnesiumbromid in Gegenwart eines niedermolekularen Alkylamins umfaßt, wird als neu angesehen und stellt einen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar. In den obigen Formeln ist X eine Hydroxylschutzgruppe, vorzugsweise eine aromatische, wie Benzyl, ist Z eine niedermolekulare Alkylgruppe, z. B. Methyl, und R² Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl oder Cyano. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das niedermolekulare Alkylamin Triethylamin. Diese Umsetzung wird beispielhalber im Abschnitt (a) des Beispiels 1 dargestellt.

Brauchbarkeit und Verabreichung

Die hier beschriebenen und beanspruchten Verbindungen sind brauchbar, um therapeutische oder prophylaktische Schwangerschaftseffekte bei einer Patientin zu erzielen. Wie oben ausgeführt wurde, sind Progestine einschließlich der vorliegenden Verbindungen für die folgenden Zwecke brauchbar: Unterdrückung einer Ovulation bei der Frau, Kontrolle der Uterusblutung, Behandlung von Amenorrhoe und Dysmenorrhoe, Erleichterung von Endokrinstörungen in Verbindung mit Chemotherapie und bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit.
Nach der bevorzugten Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit einer oder mehreren östrogenen Komponenten in einer empfängnisverhütenden Zusammensetzung im Zusammenhang mit einer Dosierungsanweisung verwendet, die wirksam ist, die Ovulation zu unterdrücken. Eine Anzahl solcher Dosierungsanweisungen wurde entwickelt und ist im Stand der Technik bekannt. Sogenannte einphasige Dosierungsanweisungen schließen eine konstante Tagesdosis eines Progestins oder eines Östrogens während 21 Tagen des Menstruationszyklus ein, während eine zweiphasige Anweisung zwei 10/11-Tagesdosierungsperioden einschließt, in welchen eine niedrigere Dosis an Progestogen während der ersten Periode verabreicht wird, der eine Verabreichung einer höheren Dosis während der zweiten Periode folgt. Die derzeit populäre dreiphasige Anweisung schließt eine ansteigende Verabreichung der Progestogenkomponente während der drei Phasen des Zyklus ein, wobei eine höhere Östrogendosis in der Mittelphase verabreicht wird. Eine phasenlose aufeinanderfolgende Anweisung ist auch bekannt. In einer solchen Anweisung wird das Progestogen nur während fünf Tagen am Ende des Zyklus verabreicht. Die relativen Mengen an Östrogen und Progestogen in diesen Zusammensetzungen variieren. Typischerweise enthalten "Kombinations"-Pillen etwa 25 bis 50 µm Östrogen und 0,3 bis 3,0 µm Progestin.
Geeignete Östrogene, die in empfängnisverhütenden Zusammensetzungen brauchbar sind und die vorliegenden Progestine enthalten, schließen Östradiol und seine Ester, wie Östradiolvalerat, -cyprionat, -decanoat und -acetat, sowie Ethinylestradiol ein. Das Progestin kann auch ohne eine Östrogenkomponente zum Zwecke einer Unterdrückung der Ovulation bei einer Frau verabreicht werden.
Die Verabreichung der hier beschriebenen aktiven Verbindungen kann auf irgendeinem der akzeptierten Verabreichungswege therapeutischer Mittel erfolgen. Diese Methoden schließen parenterale, transdermale, subkutane und andere systemische Verabreichungsweisen ein. Für jene Verbindungen hier, die oral aktiv sind, ist die orale Verabreichung die bevorzugte. Für jene Verbindungen, die nicht oral aktiv sind, ist die Verabreichung in der Form einer langwirkenden injizierbaren Zusammensetzung bevorzugt.
In Abhängigkeit von der beabsichtigten Verabreichungsweise können die Zusammensetzungen in der Form fester, halbfester oder flüssiger Dosierungsformen, wie beispielsweise als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen oder dergleichen, vorzugsweise in der Form von Dosierungseinheiten vorliegen, die für eine einzelne Verabreichung genauer Dosierungen geeignet sind. Die Zusammensetzungen werden einen herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoff und ein oder mehrere der vorliegenden Progestine oder pharmazeutisch verträglichen Salze hiervon einschließen und können andere Arzneimittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Adjuvantien, Verdünnungsmittel usw. enthalten.
Die verabreichte Menge von aktiver Verbindung wird natürlich von dem zu behandelnden Patienten, dessen Körpergewicht, der Verabreichungsweise und der Beurteilung des behandelnden Arztes abhängen. Eine wirksame Dosierungsmenge zum Zwecke einer Unterdrückung der Ovulation liegt jedoch allgemein im Bereich von etwa 0,2 bis 20 mg/kg/Tag.
Für feste Zusammensetzungen können herkömmliche nichtgiftige Feststoffe, wie beispielsweise Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Rohrzucker, Magnesiumcarbonat und dergleichen in pharmazeutischer Qualität verwendet werden. Die wie oben definierte aktive Verbindung kann als Suppositorien beispielsweise unter Verwendung von Polyalkylenglycolen, wie Propylenglycol, als Träger formuliert werden. Flüssige pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen können beispielsweise durch Auflösen, Dispergieren usw. einer aktiven Verbindung, wie oben definiert, und gegebenenfalls pharmazeutischer Adjuvantien in einem Arzneimittelträger, wie beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, wäßriger Dextroselösung, Glycerin, Ethanol und dergleichen, hergestellt werden, um dabei eine Lösung oder Suspension zu bilden. Gegebenenfalls kann die zu verabreichende pharmezeutische Zusammensetzung auch kleinere Mengen nichtgiftiger Hilfsstoffe, wie Benetzungs- oder Emulgiermittel, pH-puffernde Mittel und dergleichen enthalten, wie beispielsweise Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin- Natriumacetat, Triethanolaminoleat usw. Tatsächliche Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt oder werden für den Fachmann auf der Hand liegen, siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. Auflage, 1975. Die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung wird in jedem Fall zum Zwecke einer Unterdrückung der Ovulation eine fruchtbarkeitskontrollierende Menge des erwünschten Progestins oder der erwünschten Progestine enthalten, d. h. eine wirksame Menge, um die erwünschte Fruchtbarkeitskontrolle bei der zu behandelnden Frau zu erreichen.
Für orale Verabreichung irgendeiner der vorliegenden Verbindungen, die oral aktiv sein können, wird eine pharmazeutisch verträgliche nichtgiftige Zusammensetzung durch die Einarbeitung irgendeines der obenbeschriebenen normalerweise verwendeten Arzneimittelverdünnungsstoffe gebildet. Solche Zusammensetzungen haben die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe usw. Solche Zusammensetzungen können 1 bis 95 % aktiven Bestandteil, vorzugsweise 1 bis 10 %, enthalten und werden vorzugsweise, wie oben angegeben, eine östrogene Komponente enthalten.
Parenterale Verabreichung, wenn angewendet, ist allgemein durch Injektion, entweder subkutan, intramuskulär oder intravenös, gekennzeichnet. Injizierbare Präparate können in herkömmlichen Formen entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, für ein Lösen oder ein Suspendieren in einer Flüssigkeit vor der Injektion geeignete feste Formen oder als Emulsionen hergestellt werden. Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose, Glycerin, Ethanol oder dergleichen. Außerdem können gegebenenfalls die zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auch kleinere Mengen nichtgiftiger Hilfssubstanzen enthalten, wie Benetzungs- oder Emulgiermittel, pH-Puffermittel und dergleichen, wie beispielsweise Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat usw.
Der in jüngerer Zeit überarbeitete Weg für parenterale Verabreichung durch Implantation eines langsam abgebenden Systems oder Systems mit verzögerter Wirkstoffabgabe, so daß ein konstanter Dosierungswert aufrechterhalten wird, wie beispielsweise in der US-Patentschrift Nr. 3 710 795 beschrieben ist, kann auch angewendet werden.
Die verschiedenen hier beschriebenen und nachfolgend beanspruchten Aspekte der vorliegenden Erfindung werden durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiele

Die folgenden Beispiele 1 bis 17 erläutern nacheinander die Synthese verschiedener Verbindungen der Erfindung.

Beispiel 1

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 17β-Acetoxy-7α-methyl-15,16-seco-19- norandrosta-4-en-3-on (12), wie im Reaktionsschema 1 beschrieben. Reaktionsschema 1 (siehe Reaktionsschema 2 für einen Alternativweg) a)Synthesevon3-Benzyloxy-16,17-seco-16-norestra-1,3,5(10)-trien-17-säuremethylester( 1):
Eine Lösung von 7,6 g 3-Benzyloxy-16,17-secoestra-1,3,5(10)-trien-16,17-di-16-tert- butylperester-17-methylester in 300 ml frisch destilliertem Cumol wurde während 1 h mit Stickstoff gespült. Die Cumollösung wurde dann 1 h unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 7,7 g eines halbfesten Rückstandes zu ergeben. Chromatographie von 7,5 g des Rückstandes auf 500 g Kieselgel und Eluieren mit Benzol ergaben 4,4 g reines 1. Umkristallisation aus Methanol ergab eine analytische Probe, F. 97 bis 99 9ºC, Literatur-F. 96 bis 98 ºC (M. A. Bierefeld und r. Oslapas, J. Med. Chem. 12, 192, 1969).

b) Synthese von 3-Benzyloxy-15,16-secoestra-1,3,5(10)-trien-17-on (2):

Zu einer Lösung von 13,5 g 1 in 800 ml trockenem THF (destilliert von Methylmagnesiumbromid) wurden 8,3 ml trockenes Triethylamin zugegeben (trockenes Triethylamin wurde hergestellt, indem es über eine Säule von Woelm-Aluminiumoxid mit Aktivitätsgrad Super I geführt wurde). Zu der THF-Lösung wurden 82 ml 2,9 M Methylmagnesiumbromid in Ether tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. TLC zeigte, daß der Ester (2) blieb, so daß weitere 41 ml von 2,9 M Methylmagnesiumbromid zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt, dann langsam in 4 %ige Salzsäure gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde abgetrennt und mit 4 %iger Salzsäure, 4 %iger Natronlauge und Wasser gewaschen. Die Etherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 14,1 g Produkt 2 zu ergeben, welches durch Dickplattenchromatographie gereinigt wurde.
Analyse: Massenspektroskopie mit hoher Auflösung für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;O&sub2;: berechnet: 362.2246, gefunden: 362.2233. NMR- und IR-Spektren waren in Übereinstimmung mit den zugeschriebenen Strukturen.

c) Synthese von 3-Hydroxy-15,16-secoestra-1,3,5(10)-trien-17-on (3):

Zu einer Lösung von 14,1 g 2 in 800 ml absolutem Ethanol wurde 1,0 g 5 %iges Palladium auf Kohle zugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck während 18 h hydriert. Die Suspension wurde durch Celite filtriert, um den Palladiumkohlekatalysator zu entfernen. Das Ethanol wurde bei vermindertem Druck verdampft, wobei man 3 erhielt. Umkristallisation aus Methanol ergab 8,1 g einer analytischen Probe von 3, F. 181,5 ºC.
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;O&sub2;: C 79,37, H 8,88; gefunden: C 79,37, H 8,93.

d) Synthese von 3-Methoxy-15,16-secoestra-1,3,5(10)-trien-17-on (4):

Zu einer Lösung von 6,5 g 3 in 600 ml Aceton wurden 12,6 g Kaliumcarbonat und 2,1 ml Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Etwa die Hälfte des Volumens an Aceton wurde bei vermindertem Druck verdampft. Die restliche Suspension wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 6,2 g 4 zu ergeben. Umkristallisation aus Methanol ergab eine analytische Probe von 4, F. 64 ºC.
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;O&sub2;: C 79,68, H 9,15; gefunden: C 79,26, H 9,16.

e) Synthese von 3-Methoxy-17β-hydroxy-15,16-secoestra-1,3,5(10)-trien (5):

Zu einer Lösung von 25,0 g 3-Methoxy-15,16-secoestra-1,3,5(10)-trien-17-on (4) in 1,0 l Methanol von 0 bis 5 ºC (Eisbad) wurden 6,61 g Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5 ºC 1,8 h gerührt und dann unter langsamer Zugabe von 1,5 ml Essigsäure abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde in 3,0 l Wasser gegossen. Die milchige Suspension wurde mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 24,8 g 5 zu ergeben. Das Rohprodukt zeigt bei der Analyse durch NMR und Dünnschichtchromatographie (TCL) - 25 % Tetrahydrofuran/Hexan - das Vorhandensein von zwei C-17- Isomeren, wobei das Hauptprodukt 5 war. Eine analytische Probe von 5 wurde durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan erhalten, F. 84 bis 85 ºC.
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;O&sub2;: C 79,12, H 9,78; gefunden: C 79,31, H 9,66.

f) Synthese von 3-Methoxy-17β-hydroxy-15,16-secoestra-2,5(10)-dien (6):

Zu einer Lösung von 2,0 l Ammoniak von -78 ºC (Trockeneis-Aceton) wurden 12,04 g Lithiumdraht zugegeben, der mit Hexan gewaschen worden war. Nach 1,0 h wurden 24,9 g (5) in einem Gemisch von 300 ml Ether und 100 ml absolutem Ethanol zu der starkblauen Ammoniaklithiumlösung bei -78 ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h bei -78 ºC gerührt, wobei die dunkelblaue Farbe blieb. Das Reaktionsgemisch wurde mit langsamer Zugabe von 200 ml Ethanol abgekühlt. Man ließ sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, und das Ammoniak wurde während 18 h verdampft. Der weiße feste Rückstand wurde in Ether und Wasser gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 24,8 g Produkt 6 zu ergeben.

g) Synthese von 17β-Hydroxy-15,16-seco-19-norandrosta-4-en-3-on (7):

Zu einer Suspension von 24,8 g 6 in 500 ml Methanol wurde 1,0 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde auf die Hälfte seines Volumens bei vermindertem Druck eingedampft und dann in Wasser gegossen. Die milchige Suspension wurde mit Ether extrahiert, und die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um 26,2 g Rohprodukt 7 zu ergeben. Das Rohprodukt 7 wurde aus Ether umkristallisiert, um reines 7 zu ergeben, F. 155 bis 156 ºC.
Analyse: Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;O&sub2;: Berechnet 276.2089; gefunden 276.2086.
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;O&sub2;: C 78,21, H 10,21; gefunden: C 78,33, H 10,00.

h) Synthese von 17β-Acetoxy-15,16-seco-19-norandrosta-4-en-3-on (8):

Eine Lösung von 10,0 g 7 in 30 ml Pyridin und 10,0 ml Essigsäureanhydrid wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ether/Wasser gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mehrfach mit Ether extrahiert. Die Etherlösungen wurden vereinigt, mit 4 %iger Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Etherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 11,42 g 8 zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Methanol erhalten, F. 143 bis 145 ºC.
Analyse: Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 8 C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;O&sub3;: Berechnet: 318.2195; gefunden: 318.270.
Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;O&sub3;: C 75,43, H 9,50; gefunden: C 75,14, H 9,33.

i) Synthese von 3,17β-Diacetoxy-15,16-seco-19-norandrosta-3,5-dien (9):

Eine Lösung von 11,32 g 8 in 5,0 ml Essigsäureanhydrid mit einem Gehalt ovn 80,0 ml frisch destilliertem Acetylchlorid wurde 4,0 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und das resultierende Öl mit kaltem wäßrigem Natriumbicarbonat und Eiswasser angerieben. Das Anreiben ergab zunächst ein Öl, das beim Stehen einen weißen kristallinen Feststoff ergab, welcher abfiltriert und an Luft getrocknet wurde, um 11,7 g 9 zu erbringen. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation von 9 aus Aceton erhalten, F. 164 bis 167 ºC.
Analyse: Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 9, C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;O&sub4;: Berechnet: 360.2300; gefunden: 360.2311.

j) Synthese von 17β-Acetoxy-15,16-seco-19-norandrosta-4,6-dien-3-on (10):

Zu einer Lösung von 10,78 g 9 iin 650,0 ml Aceton und 120,0 ml Wasser mit einem Gehalt von 76,5 ml Essigsäure, 6,4 ml Pyridin und 14,07 g Natriumacetat mit 0 bis 5 ºC (Eiswasserbad) wurden 5,83 g umkristallisiertes N-Bromsuccinimid zugegeben. Das N-Bromsuccinimid war vorher aus Wasser umkristallisiert und unter Vakuum über konzentrierter Schwefelsäure während 5 Tagen getrocknet worden. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 0 bis 5 ºC gerührt, während der Kolben vollständig gegen Licht abgeschirmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 76,4 g Bromenon zu ergegeben. Das Bromenon wurde unmittelbar ohne Reinigung in der nachfolgenden Dehydrobromierungsreaktion verwendet. Das Bromenon (16,4 g) wurde in 200,0 ml Dimethylformamid aufgelöst und zu einer siedenden Suspension von 10,2 g Lithiumbromid und 10,2 g Lithiumcarbonat in 400,0 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Suspension wurde 1,0 h unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat wurde in eine Eiswasserlösung gegossen, und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit 4 %iger Natronlauge, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Etherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 10,2 g 10 zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Methanol erhalten, F. 162 bis 163 ºC.
Analyse: Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für die Verbindung 10, C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;O&sub3;: Berechnet 316.2058, gefunden 316.2038.

k) Synthese von 17β-Acetoxy-7α-methyl-15,16-seco-19-norandrosta-5-en-3-on (11):

Zu einer Suspension von 11,82 g Kupfer(I)-jodid in 360,0 ml wasserfreiem Ether von 0 bis 5 ºC (Eiswasserbad) wurden mit einer Spritze 82,6 ml 1,55 M Methyllithium in Ether zugegeben. Die resultierende dunkelbraungraue Lösung wurde bei 0 bis 5 ºC während 15 min gerührt. Eine Lösung von 4,0 g 17β-Acetoxy-15,16-seco-19-norandrosta-4,6-dien-3-on in 120,0 ml trockenem Tetrahydrofuran (von Methylmagnesiumbromid abdestilliert) wurde tropfenweise (25 min) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 0,5 h bei 0 bis 5 ºC gerührt und dann in kaltes wäßriges gesättigtes Ammoniumchlorid unter heftigem Rühren gegossen. Etwa 1,0 l Benzol wurde zugegeben, und das Rühren wurde 0,5 h fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit weiterem Ammoniumchlorid gewaschen. Die Benzollösung wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um 4,1 g Rohprodukt zu ergeben. Ein Anteil des Rückstandes wurde durch Dickplattenchromatographie auf Kieselgelplatte gereinigt und mit 25 % Tetrahydrofuran in Hexan entwickelt, um reines 11 zu ergeben. Massenspektrometrie für die Verbindung 11, C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;O&sub3;: Berechnet 332, gefunden 332.

l) Synthese von 17β-Acetoxy-7α-methyl-15,16-seco-19-norandrosta-4-en-3-on (12):

Eine Lösung von rohem 11 wurde in 500 ml Benzol mit einem Gehalt einer katalytischen Menge von PTSA aufgelöst. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad während 0,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann in Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 1,2 g Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch HPLC unter Verwendung von 12 %igem Ethylacetat/Hexan als Eluiermittel gereinigt, um reines 12 zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Hexan erhalten, F. 105 bis 106 ºC.
Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;O&sub3;: C 75,86, H 9,70; gefunden: C 75,78, H 9,34.

Beispiel 2

Dieses Beispiel beschreibt einen Alternativweg zu 3-Methoxy--15,16-secoestra-1,3,5(10)- trien-17-on (4), wie im Reaktionsschema 2 erläutert ist. Estron-3-methylether Reaktionsschema 2
Oxidative Spaltung des Ringes D von 3-Methylestron (13) mit Natriumethoxid und Jod unter Belüftung ergab den Diester 14 und ein Gemisch von Monosäuren 15 und 16. Das Säuregemisch wurde in Methanol, welches Schwefelsäure enthielt, verestert, um die Umwandlung in Diester 14 mit einer Gesamtkombinationsausbeute von 95 % zu vervollständigen. Selektive Verseifung von 14 mit methanolischer KOH ergab den rohen Monoester 16. Behandlung von 16 mit einem Überschuß an Oxalylchlorid in Benzol ergab das rohe Säurechlorid 17. Behandlung von 17 mit tert-Butylhydroperoxid in Benzol mit Pyridin ergab den Perester 18 in guter Ausbeute. Zersetzung des Peresters in siedendem Cumol ergab das decarboxylierte Produkt 19. Versuche, das Methylketon 4 über die Corey-Methode zu synthetisieren, wurden vereitelt: Zugabe von Methylsulfinyl-Carbanion zu dem Methylester 19, gefolgt von reduktiver Spaltung des resultierenden β-Ketosulfoxids mit Aluminiumamalgam war erfolglos. Daher wurde für die Umwandlung von Ester 19 in das Methylketon 4 die Beobachtung von Kikkawa (I. Kikkawa et al, Synthesis 11: 877 [1980]), daß Grignard-Reagenzien mit Estern in Gegenwart eines tertiären Amins unter Bildung von Alkylketon ohne Überreaktion zu Alkoholen reagieren, ausgenutzt. Nach dieser Methode wurde 4 in hoher Ausbeute durch Behandlung des Methylesters 19 mit einem Überschuß eines äquimolaren Gemisches von Methylmagnesiumbromid und Triethylamin wie folgt erhalten.
Zu einer wasserfreien Lösung des Esters (19, 50 g) und Triethylamin (45 ml) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde unter Stickstoff tropfenweise eine Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether (1,0 mol) zugegeben (trockenes Triethylamin wurde hergestellt, indem es durch eine Säule von Woelm-Aluminiumoxid mit dem Aktivitätsgrad Super I geführt wurde). Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt und dann vorsichtig in ein Gemisch von konzentrierter Salzsäure (50 ml) und zerstoßenem Eis (etwa 1000 ml) gegossen. Eis und konzentrierte Salzsäure wurden zugeben, bis das Gemisch einen pH 4 hatte und die Magnesiumsalze gelöst waren. Die wäßrigen und Tetrahydrofuran- Schichten wurden abgetrennt, und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen, nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsazlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert. Verdampfen von Lösungsmittel ergab das rohe Methylketon (4, 44,8 g). Das rohe Keton wurde durch Auflösen des Rückstandes in Methanol und anschließendes Kühlen in einem Trockeneis-Isopropanolbad erhalten. Das Methanol wurde dann dekantiert, und der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst. Das Methylketon (4) kristallisierte in dem Dekantat (4,6 g) und dem Rückstand (25,9 g). Der Rückstand wurde noch einmal kristallisiert, um das reine Methylethylketon zu ergeben (16,1 g, F. 63,5 bis 65 ºC). Der Rückstand wurde durch präparative Flüssigkeitschromatographie gereinigt (eine Prepak-Säule, Hexane : Ethylacetat, 95 : 5, 200 ml/min). Nach Verdampfung des Chromatographielösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand aus Methanol kristallisiert, um das reine Keton zu ergeben (4, 7,8 g, 28,7 g insgesamt für die Umsetzung).

Beispiel 3

Dieses Beispiel beschreibt ein Verfahren analog zu der in Beispiel 1, Teil (a) beschriebenen Umsetzung, doch schließt die Herstellung einer Verbindung mit einer Methoxygruppe in der Stellung 3 statt einer Benzyloxygruppe ein.

3-Methoxy-16,17-secoestra-1,3,5(10)-trien-17-säuremethylester (19):

Eine Lösung von 83,1 g 3-Methoxy--16,17-secoestra-1,3,5(10)-trien-16,17-di-16-tert- butylperester-17-methylester (18) (erhalten nach der Methode von M. A. Bierefeld und R. Oslapas, wie oben) in frischdestilliertem Cumol wurde mit Stickstoff 1 h gespült und dann 1 h unter Rückfluß behandelt. Das Cumol wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 83,1 g halbfesten Rückstand zu ergeben. Der Rückstand wurde mit Methanol angerieben und filtriert, um 14,7 g Dicumol als einen weißen kristallinen Feststoff zu entfernen. Das restliche Material, welches den Ester enthielt, wurde durch präparative Flüssigkeitschromatographie gereinigt (eine Prepak-Säule, Hexan : Ethylacetat, 95 : 5, 200 ml/min). Drei Fraktionen wurden aufgefangen und enthielten (i) Dicumol (7,6 g) (ii) den erwünschten Ester (49,6 g) und (iii) ein etwas polareres Produkt, das später durch NMR als Tertiärbutylether (4,5 g) bestätigt wurde. Verdampfung der Chromatographielösungsmittel ergab den Ester als einen weißen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Es wurden insgesamt 129,8 g des Esters erhalten (54 % Ausbeute). Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Methanol, um den reinen Ester 19 zu ergeben, erhalten, F. 55 bis 57 ºC.
Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;O&sub3;: C 75,46, H 8,67; gefunden: C 75,77, H 8,64.

Beispiel 4

Dieses Beispiel erläutert die Hertellung von 3β,17β-Dihydroxy-7α-methyl-15,16-seco-19- norandrosta--5-en-3β-ol (22) nach dem Reaktionsschema 3:

a) 17β-Acetoxy-7α-methyl-15,16-seco-19-norandrosta-5-en-3β-ol (20) und 17β-Acetoxy-7α-methyl-15,16-seco-19-norandrosta-5-en-3α-ol (21):

Zu einer Lösung von 1,80 g 11 in 180 ml Methanol bei 0 bis 5 ºC (Eiswasserbad) wurden 1,80 g Natriumborhydrid in Anteilen von 0,200 g zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5 ºC 20 min gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck eingedampft, um 1,92 g eines Gemisches von 20 und 21 zu ergeben. Das Gemisch wurde auf einer präparativen HPLC-Kieselgelsäule nach Waters unter Verwendung von 15 % Ethylacetat/Hexan als Lösungsmittel getrennt, um 0,413 g reines 20 und 0,250 g reines 21 als Gläser zu ergeben.
Analyse: Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 20, C&sub1;&sub2;H&sub3;&sub4;O&sub3;: Berechnet 334.2476, gefunden 334.2508. Für Verbindung 21: Berechnet 334.2476, gefunden 334-2510.

b) 3β,17β-Dihydroxy-7α-methyl--15,16-seco-19-norandrosta-5-en-3β-ol (22):

Eine Suspension von 0,413 g 20 in 100 ml von 10 % Kaliumhydroxid in Methanol wurden bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 0,301 g 22 zu ergeben. Reinigung durch Chromatographie auf präparativer Dickschicht, entwickelt in 25 % Tetrahydrofuran/Hexan, und Umkristallisation aus Aceton ergab reines 22, F. 186 bis 187 ºC.
Analyse: Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 22, C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub2;O&sub2;: Berechnet 292.2402, gefunden 292.2386.

Beispiel 5

Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 17β-Acetoxy-7α-cyano-15,16-seco-19- norandrosta-4-en-3-on (23), wie durch das Reaktionsschema 4 erläutert ist. Reaktionsschema 4

17β-Acotoxy-7α-cyano-15,16-seco-19-norandrosta-4-en-3-on (23):

Zu einer Lösung von 0,26 g 10 in 11 ml trockenem THF (getrocknet durch Destillation von Methylmagnesiumbromid und Lagerung über Molekularsieben [Aldrich 4 Å]) wurden unter Argon 2,4 ml einer 1,8 M Lösung von Diethylaluminiumcyanid (in Toluol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Argon 1 h gerührt und dann zu einer 2 N Natronlauge zugegeben. Die wolkige Lösung wurde mit Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde mit 2 N Natronlauge und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Etherlösung wurde zur Trockene bei reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand (0,263 g) wurde auf einer präparativen HPLC-Kolonne Waters 500, ausgestattet mit einer rostfreien Stahlkolonne von 1 in Durchmesser, chromatographiert. Das Produkt wurde mit 5 % Ethylacetat/Chloroform eluiert. Dieses Verfahren ergab 0,112 g reines 23. Anreiben mit Ether ergab eine analytische Probe, F. 194 bis 196 ºC.
Analyse: Berechnet für Verbindung 23, C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;NO&sub3;: Berechnet: C 73,44, H 8,51, N 4,08; gefunden: C 73,19, H 8,50, N 4,03.

Beispiel 6

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 17β-Acetoxy-7α-methyl-15,16-seco-19-nor- 5α-androsta-3-on (24) nach Reaktionsschema 5: Reaktionsschema 5
Zu 100 ml Ammoniak wurden bei -78 ºC (Trockeneis-Aceton) 0,076 g Lithiumdraht zugegeben, der mit Hexan gewaschen worden war. Nach 1,0 h wurden 0,352 g 12 in 30 ml trockenem THF (von Methylmagnesiumbromid abdestilliert und über Molekularsieben Aldrich 4 Å gelagert) zu der dunkelblauen Ammoniak-Lithiumlösung bei -78 ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78 ºC 2 h gerührt, wobei die dunkelblaue Farbe blieb. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch langsame Zugabe von 5 ml 1,2-Dibromethan abgeschreckt. Nachdem die Farbe des Reaktionsgemisches nach weiß umgeschlagen war, wurde das Kühlbad entfernt, und man ließ das Ammoniak über Nacht verdampfen. Der Rückstand wurde in Ether/Wasser aufgelöst. Die Etherlösung wurde mehrfach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um 0,401 g eines Gemisches zu ergeben. NMR-Analyse zeigte, daß das Gemisch C-17-Hydroxy (25) und C-17-Acetoxy-Funktionalitäten (24) besaß.
Das Reaktionsgemisch (0,401 g) wurde in 1,0 ml Pyridin mit einem Gehalt von 1,0 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser, 4 %iger Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Etherlösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um 0,409 g Rohprodukt 24 zu ergeben. Chromatographie des Rohproduktes 24 mit präparativer HPLC unter Verwendung einer rostfreien Stahlsäule von 1 in, gepackt mit normalphasigem Kieselgel, und unter Eluieren mit 10 %igem Ethylacetat/Petrolether (Kp. 35 bis 60 ºC) ergab 0,140 g einer analytischen Probe von 17β-Acetoxy-7α-methyl-15,16-seco-19-nor-5α-androsta-3-on (24), F. 121 bis 122 ºC.
Analyse: Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 24, C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub3;: Berechnet (C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub0;O, M-HOAc) 274.2297, gefunden 274.3316. Auch berechnet (C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub7;O, M-C&sub4;H&sub7;O&sub2;) 247.2075, gefunden 247.2062.
Massenspektrometrie unter Verwendung chemischer Ionisierungs-Massenspektrumanalyse für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub3;: Berechnet 334, gefunden 334.

Beispiel 7

Dieses Beispiel beinhaltet die Synthese von 15,16-Seco-5α-19-norandrosta-3,17-dion (27) nach dem Reaktionsschema 6: Reaktionsschema 6
Einem Dreihalsrundkolben, mit einem mechanischen Rührer und einem Trockeneiskondensator ausgestattet, wurden 900 ml Ammoniak zugegeben, während der Kolben in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt wurde. Zu dem Ammoniak wurden 3,02 g Lithiumdraht (mit Hexan von Mineralöl freigewaschen) zugesetzt. Die Lösung schlug in dunkelblau um, wenn sich das Lithium löste. Nach vollständiger Lithiumzugabe wurde das Reaktionsgemisch weiter 1,0 h bei -78 ºC gerührt. Zu der dunkelblauen Lösung wurden 6,0 g Enon 7 in 150 ml Dioxan- Etherlösung (1 : 1) zugegeben. Nach 2,0 h Rühren bei -78 ºC wurde die Reaktion mit der langsamen Zugabe von gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung abgebrochen. Man ließ sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und das Ammoniak über Nacht verdampfen. Der weiße feste Rückstand wurde in Et&sub2;O/H&sub2;O aufgelöst. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und erneut mit Ether gewaschen. Die Et&sub2;O-Lösungen wurden vereinigt und mit H&sub2;O gewaschen. Die Et&sub2;O-Lösungen wurden über MgSO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 5,8 g Rohgemisch zu ergeben.
Zu einer Lösung von 5,8 g Rohgemisch mit einem Gehalt von 26 in 400 ml Aceton, welches durch Einperlen von Stickstoff in das Aceton auf 0 bis 5 ºC (Eiswasserbad) gekühlt war, wurde Jones-Reagenz tropfenweise zugegeben, bis die Farbe der Lösung dunkelbraunorange blieb. Das Reaktionsgemisch wurde weiter 10 min bei 0,5 ºC gerührt und dann unter langsamer Zugabe von 10 ml Isopropylalkohol abgeschreckt. Das Aceton wurde bei vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in Ether und Wasser aufgelöst. Die Etherlösung wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde erneut mit Ether extrahiert. Die Etherlösungen wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 6,3 g Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde auf 300 g Kieselgel mit 90 bis 200 Maschen in einer Säule von 2 in chromatographiert und mit 20 %igem Tetrahydrofuran/Hexan eluiert, um 4,1 g reines 15,16-Seco-5α-19-norandrosta-3,17-dion (27) zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Ether/Hexan erhalten, F. 76 bis 78 ºC.
Analyse: Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 27, C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;O&sub2;: Berechnet 276.2089, gefunden 276.2081. Berechnet: C 78,21, H 10,21; gefunden: C 78,20, H 9,95.

Beispiel 8

Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 15,16-Secoestra-1,3,5(10)-trien-3-methylether (28) und 15,16-Secoestra-1,3,5-trien-3-ol (29), wie im Reaktionsschema 7 ausgeführt ist: Reaktionsschema 7

a) 15,16-Secoestra-1,3,5(10)-trien-3-methylether (28) und 15,16-Secoestra-1,3,5-trien-3-ol (29):

Eine Suspension von 0,100 g 3 in 10 ml Diethylenglycol und 1,0 ml 64 %igem Hydrazinhydrat mit einem Gehalt von 0,2 g Kaliumhydroxid wurde langsam (1,0 h) auf 200 ºC erhitzt. Ein Destillationskopf wurde verwendet, um das Destillat bei 110 bis 125 ºC während 3,0 h aufzufangen. Das Reaktionsgemisch wurde dann weitere 4 h auf 200 ºC erhitzt, gekühlt, in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser, 4 %iger Salzsäure und Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 0,071 g Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Dickplattenchromatographie unter Verwendung einer 1,000 µ dicken Platte gereinigt, die in 10 %igem Tetrahydrofuran/Hexan entwickelt worden war. Eluieren mit Ethylacetat ergab zwei Fraktionen. Die Fraktion 1 enthielt 0,020 g 28 und die Fraktion 2 0,028 g 29.
Analyse: Massenspektrometrie für Verbindung 28, C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;O&sub1;: Berechnet 272, gefunden 272; für Verbindung 29, C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;O&sub1;: Berechnet 258, gefunden 258.
Die gleichen Reaktionsbedingungen wurden angewendet, jedoch mit der Ausnahme, daß 7,0 g 3, 150 ml Ethylenglycol, 70,0 ml 64 %iges Hydrazinhydrat und 10 g Kaliumhydroxid verwendet wurden, um 6,2 g Produkt 29 zu ergeben. Umkristallisation aus Hexan ergab reines 29, F. 132 bis 133 ºC.
Analyse: Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 29, C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;O&sub1;: Berechnet 258.1984, gefunden 258.2010.

b) 15,16-Secoestra-1,3,5(10)-trien-3-methylether (28):

Eine Suspension von 5,1 g 28 (wie in der vorausgehenden Stufe erhalten) in 150 ml Aceton mit einem Gehalt von 5,0 g Kaliumcarbonat und 1,5 ml Methyljodid wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mehrmals mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 5,2 g 28 zu ergeben. Umkristallisation aus Methanol ergab reines 28, F. 69 bis 70 ºC.
Analyse: Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 28, C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;O: Berechnet 272.2140, gefunden 272.2129.

Beispiel 9

Synthese von 15,16-Seco-19-norandrosta-4-en-3-on (30):

Zu einer Lösung von 350 ml Ammoniak bei -78 ºC (Trockeneis-Aceton) wurden 2,57 g Lithiumdraht, mit Hexan gewaschen, zugegeben. Nach 1,0 h wurden 5,0 g 28 in einem Gemisch von 75 ml Ether und 15 ml absolutem Ethanol zu der dunkelblauen Ammoniak- Lithiumlösung bei -78 ºC zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78 ºC weitere 2 h gerührt, während die dunkelblaue Farbe blieb. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von 200 ml Ethanol abgebrochen. Die Lösung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, und das Ammoniak wurde während 18 h verdampft. Der weiße feste Röckstand wurde in Ether und Wasser gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 4,2 g eines Öls zu ergeben.
Zu einer Suspension von 4,2 g des obigen Öls in 150 ml Methanol wurde tropfenweise 1,0 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Methanol wurde bei vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumen eingedampft und dann in Wasser gegossen. Die milchige Suspension wurde mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um 4,1 g Rohmaterial zu ergeben. Das Rohmaterial wurde auf HPLC unter Verwendung von 10 %igem Ethylacetat und Hexan gereinigt, um 3,1 g reines 15,16-Seco-19-norandrosta-4-en-3-on (30) zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Methanol erhalten, F. 96 bis 97 ºC.
Analytische Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 30, C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub8;O: Berechnet 260.2128, gefunden 260.2140.

Beispiel 10

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 15,16-Seco-19-norandrosta-4,6-dien-3-on (34) nach dem Reaktionsschema 8: Reaktionsschema 8

a) 7β-Brom-15,16-seco-19-norandrosta-4-en-3-on (32):

Eine Lösung von 2,15 g 32 in 1,0 ml Essigsäureanhydrid und 20,0 ml frisch destilliertem Acetylchlorid wurde 4,0 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und das resultierende Öl mit kalter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Eiswasser angerieben. Nach dem Stehen bei 0 bis 10 ºC während 18 h wurde der weiße Feststoff durch Filtration gesammelt und 189 h an Luft getrocknet. Der Feststoff wurde in Ether gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet, und der Ether wurde bei vermindertem Druck verdampft, um 2,17 g 31 zu ergeben.
Analytische Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 31, C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;O&sub2;: Berechnet 302, gefunden 302.
Zu einer Lösung von 2,17 g 31 in 100 ml Aceton und 20 ml Wasser mit einem Gehalt von 3,0 ml Essigsäure, 1,4 ml Pyridin und 2,81 g Natriumacetat bei 0 bis 5 ºC (Eiswasserbad) wurden 1,42 g N-Bromsuccinimid (aus Wasser umkristallsiert und über konzentrierter Schwefelsäure bei 1,3 Pa [0,01 mm Hg] während drei Tagen getrocknet) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3,0 h bei 0 bis 5 ºC gerührt, während es mit Aluminiumfolie gegen Licht abgeschirmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 2,6 g 32 zu ergeben. Die Verbindung 32 war in dem Beilstein-Test positiv und wurde nicht weiter gereinigt.
Analytische Massenspektrometrie für Verbindung 32, C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;O Br: Berechnet 338, gefunden 338.

b) 15,16-Seco-19-norandrosta-4,6-dien-3-on (33):

Das Bromenon 32 wurde in 30 ml Dimethylformamid aufgelöst und zu einer siedenden Suspension von 2,5 g Lithiumbromid und 2,5 Lithiumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Suspension wurde 1,0 h unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde in eine Eiswasserlösung gegossen, und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit 4 %iger Natronlauge, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 1,87 g 33 zu ergeben. Das Gemisch wurde auf einem Chromatographen Waters Prep 500 unter Verwendung von 10 %igem Ethylacetat/Hexan als Eluiermittel gereinigt und ergab 1,4 g reines 33.
Analytische Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 33, C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;H: Berechnet 258.1984, gefunden 258.1984.

Beispiel 11

Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 17α-Acetoxy-15,16-seco-19-norandrosta-4- en-3-on (35) gemäß dem Reaktionsschema 9: Reaktionsschema 9
Zu einer Suspension von 11,16 g 6 in 1,0 l Methanol wurden 3,0 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde auf die Hälfte seines Volumens bei vermindertem Druck eingedampft und dann in Wasser gegossen. Die milchige Suspension wurde mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um 9,8 g Rohprodukte 7 und 34 zu ergeben. Die Rohprodukte wurden aus Ether kristallisiert und ergaben 5,5 g reines 7. Das restliche Material wurde auf präparativer HPLC unter Verwendung von 10 %igem Ethylacetat/Chloroform gereinigt, um 1,4 g 34 zu ergeben.
Eine Lösung von 0,700 g 34 in 10 ml Pyridin und 1,0 ml Essigsäureanhydrid wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ether/Wasser gegossen, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mehrfach mit Ether extrahiert. Die Etherlösungen wurden vereinigt, mit Wasser, 4 %iger Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 0,728 g 35 als ein Glas zu ergeben. Ein ähnlicher Versuch unter Verwendung von 0,300 g 34 ergab 0,298 g Produkt 35.
Analytische Masenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 35, C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub0;O&sub3;: Berechnet 318.2195, gefunden 318.2217.

Beispiel 12

Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 17β-Cyclobutylcarboxylat--15,16-seco-19- norandrosta-4-en-3-on (36) wie im Reaktionsschema 10: Reaktionsschema 10
Zu einer Lösung von 0,100 g 7 in 5,0 ml Pyridin wurden bei 0 bis 5 ºC (Eiswasserbad) 0,22 ml Cyclobutancarbonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 18 h. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser, 4 %iger Natronlauge, 4 %iger Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 0,121 g rohes 36 zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Dickplattenchromatographie unter Verwendung von 25 %igem THF/Hexan gereinigt und ergab 0,917 g reines 36.

Beispiel 13

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 17β-(3',5'-Dinitrobenzoat)-15,16-seco-19- norandrosta-4-en-3-on (37), wie im Reaktionsschema 11 gezeigt. Reaktionsschema 11
Zu einer Lösung von 0,100 g 7 in 5,0 ml Pyridin wurden 0,094 g 3,5-Dinitrobenzoylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösungen wurden vereinigt und mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die gewaschene Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 0,150 g Rohprodukt 37 zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Dickplattenchromatographie unter Verwendung von 25 %igem THF/Hexan auf einer 2000 µ dicken Platte SiGF gereinigt und ergab 0,027 g reines 37.

Beispiel 14

Dieses Beispiel ist auf die Synthese von 17β-(2'-Furoat)-15,16-seco-19-norandrosta-4-en- 3-on (38) gerichtet, wie im Reaktionsschema 12 gezeigt ist: Reaktionsschema 12
Zu einer Lösung von 1,00 g 7 in 30 ml Pyridin wurden 0,04 ml 2-Furoylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösungen wurden vereinigt und mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft und ergab 0,980 g Rohprodukt 38. Das Rohprodukt wurde mit Ether angerieben und ergab 0,501 g reines 38, F. 119 bis 120 ºC.
Analytische Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 38, C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;O&sub4;: Berechnet 370.2139, gefunden 370.2144.

Beispiel 15

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 2α- und 2β-Methylderivaten über 17- Tetrahydropyranyletherzwischenprodukte, wie im Reaktionsschema 13 gezeigt ist. Reaktionsschema 13

a) 17β-Hydroxy-15,16-seco-19-norandrosta-4-en-3-on-17-tetrahydropyranylether (39):

In einem in der Flamme getrockneten Kolben wurden unter Argon 8,28 g (7) in 300 ml trockenem Methylenchlorid (getrocknet über Molekularsieben 4 Å) aufgelöst. Zu der Lösung wurden 0,080 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben, und das Gemisch wurde auf Eiswassertemperatur gekühlt. Sodann wurden 8 ml Dihydropyran zugegeben, das Gemisch wurde unter Argon bei Eiswassertemperatur 2 h gerührt. Festes Natriumbicarbonat (etwa 5 g) wurde zugegeben, und das Rühren wurde 30 min fortgesetzt, während sich die Lösung auf Raumtemperatur erwärmte. Verdünnung mit 300 ml Ether, Filtration durch eine Florisilsäule (MCB 60 bis 200 Maschen) von 600 g, 3 in Durchmesser und Verdampfung des Eluiermittels ergab 6,82 g des Produktes 39. Weiteres Eluieren mit 600 ml Methylenchlorid-Ether (50 : 50) ergab weitere 4,07 g 39 für eine kombinierte Gesamtausbeute von 10,0 g.

b) 17β-Hydroxy-2β-methyl-15,16-seco-19-norandrosta- 4-en-3-on-17-tetrahydropyranylether (40):

In einen in der Flamme getrockneten Reaktionskolben wurden unter Argon 25 ml trockenes Tetrahydrofuran (getrocknet durch Abdestillation von Methylmagnesiumbromid und Lagerung über Molekularsieben vom Typ 4 Å) eingeführt, und eine kleine Menge 2,2-Dipyridyl wurde zugegeben. Als nächstes wurden 1,57 mol Butyllithium in Hexan zugesetzt, bis die Lösung rötlichbraun wurde und die Farbe beständig war (zu welchem Zeitpunkt etwa 0,2 ml der Butyllithiumlösung zugegeben waren). 10,3 ml der Butyllithiumlösung wurden dann zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt, 3,79 ml frisch destilliertes Diisopropylamin wurden zugesetzt, und die Lösung wurde 15 min gerührt. Das Gemisch wurde auf eine Temperatur zwischen -75 und -80 ºC (Trockeneis-Acetatbad) gekühlt, und eine Lösung von 4,0 g 39 in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugesetzt, während die Farbe des Reaktionsgemisches beobachtet wurde (die ursprüngliche rötlichbraune Farbe blieb nach Zugabe der Steroidlösung). Das Gemisch wurde bei einer Temperatur zwischen -75 und -80 ºC 25 min gerührt, 10,2 ml Methyljodid wurden zugegeben, die Lösung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, und das Rühren wurde 1 h fortgesetzt. Das Gemisch Gemisch wurde dann zu Kochsalzlösung zugegeben, und der Niederschlag wurde mit Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene bei vermindertem Druck eingedampft und ergab 4 g Produkt 40, welches in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

c) 17β-Hydroxy-2β-methyl-15,16-seco-19-norandrosta-4-en-3-on (41):

Steroid 40 (4,0 g) wurde teilweise in 75 ml 90 %igem wäßrigem Methanol und 30 ml Methylenchlorid aufgelöst. Sodann wurden 0,75 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt. Weitere 1,5 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben, und das Rühren wurde 90 min fortgesetzt. TLC zeigte, daß die Reaktion vollständig war. Das meiste Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck bei oder unterhalb Raumtemperatur verdampft. Die milchige Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde mit wäßriger Kochsalzlösung und mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, und es wurde bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dieses Verfahren ergab 3,06 g Produkt 41.

d) 2β-Methyl-15,16-seco-19-norandrosta-4-en-3,17-dion (42):

In einen in der Flamme getrockneten Kolben wurden unter Argon 6 ml trockenes Methylenchlorid (getrocknet durch Überleiten über eine Säule von basischem Aluminiumoxid von Woelm mit einem Aktivitätsgrad Super I und Lagerung über Molekularsieben 4 Å) und 1,46 ml frisch destilliertes Oxalylchlorid eingeführt. Die Lösung wurde auf -78 ºC (Trockeneis-Acetonbad) gekühlt, und eine Lösung von 2,46 ml trockenem Dimethylsulfoxid (getrocknet über Molekularsieben vom Typ 4 Å) in 12 ml trockenem Methylenchlorid wurde tropfenweise während 2 min zugegeben. Die Temperatur wurde auf -15 ºC (Eis-Methanolbad) angehoben, und das Gemisch wurde 2 min gerührt. Eine Lösung von 3,03 g Steroid 41 in 24 ml trockenem Methylenchlorid wurde zugegeben, das Gemisch wurde bei -15 ºC 15 min gerührt, wonach 10,2 ml frisch destilliertes Triethylamin zugegeben wurden. Nach Rühren bei -15 ºC während 5 min ließ man sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte weitere 30 min. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml Wasser und weiteres Methylenchlorid zugesetzt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (3 g) wurde auf einem Chromatographen Waters 500 für präparative HPLC mit einer normalphasigen Kieselgelpatrone chromatographiert, wobei 5 %iges Ethylacetat-Chloroform verwendet und 1,4 g reines 42 erhalten wurde. Eine Fraktion wurde erneut auf einer rostfreien Stahlsäule von 1 in für präparative HPLC, gepackt mit normalphasigem Kieselgel, chromatographiert. Für das Eluieren wurde 10 %iger Ethylacetat-Petrolether (Kp. 35 bis 60 ºC) verwendet. Das Produkt 42 wurde aus Ether-Hexan kristallisiert und ergab eine analytische Probe, F. 100 bis 101 ºC.
Analytische Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 42, C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;O&sub2;: Berechnet 288.2089, gefunden 288.2065.

e) 2α-Methyl-15,16-seco-19-norandrosta-4-en-3,17-dion (43):

Natriummetall (70 mg) wurde in 10 ml absolutem Methanol unter Argon bei Eiswassertemperatur gelöst. Eine Lösung von 0,582 g 42 in 5 ml absolutem Methanol wurde zugegeben, und das Gemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, und dann wurde 16 h gerührt. TLC zeigte die Anwesenheit von Ausgangsmaterial. Weiteres Natriummethoxid (0,040 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 4 h gerührt, wonach TLC nur eine kleine Menge Ausgangsmaterial anzeigte. Das Gemisch wurde zu wäßriger Kochsalzlösung zugegeben, und der Niederschlag wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand (0,552 g) wurde auf einem Chromatographen Waters 500 für präparative HPLC unter Verwendung einer rostfreien Stahlsäule von 1 in, gefüllt mit normalphasigem Kieselgel, chromatographiert. Das Eluieren mit 10 %igem Ethylacetat-Petrolether (Kp. 35 bis 60 ºC) ergab 0,210 g reine Verbindung 43, F. 102 bis 103 ºC.
Analytische Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 43, C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;O&sub2;: Berechnet 288.2089, gefunden 288.2079.

Beispiel 16

Dieses Beispiel beschreibt die Synthese einer Anzahl von 13α-15,16-Seco-progestinen aus 17-Acetamido-3-methoxy-13α-estra-1,3,5(10)-16-tetraen, wie in Reaktionsschema 14 gezeigt. Reaktionsschema 14

a) 3-Methoxy-13α-estra-1,3,5(10)-trien-17-on (45):

Zu einer Lösung von 15,5 g 17-Acetamido-3-methoxy-13α-estra-1,3,5(10)-16-tetraen (44), berichtet von D. H. r. Barton (R. B. Boar et al, J. Chem. Soc. Perkin I, 2163 [1977]) in 1200 ml Methanol wurden 360 ml 2 N Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde bei vermindertem Druck verdampft, dann wurde in Wasser und Ether gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit weiterem Ether extrahiert. Die Etherfraktionen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 12,4 g 45 zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation aus Methanol erhalten, F. 128 bis 131 ºC, Literatur-Schmelzpunkt 130 bis 133 ºC.

b) 3-Methoxy-16,17-seco-13α-estra-1,3,5(10)-trien-16,17-disäuredimethylester (46):

Eine Lösung von Natriummethoxid wurde durch Auflösen von 7,04 g Natrium in 1,54 ml Methanol hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 10,0 g 45 zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h gerührt, um eine feinverteilte Suspension zu erhalten. Nach dem Kühlen der Suspension auf 0 bis 5 ºC (Eisbad) wurde trockene Luft eingeperlt, um eine gesättigte Lösung zu erhalten (trockene Luft wurde erhalten, indem zunächst Luft in konzentrierte Schwefelsäure eingeperlt und dann durch ein Trockenrohr geführt wurde, das in der angegebenen Reihenfolge Kaliumhydroxidpellets, Drierit und Calciumchlorid enthielt). Eine Lösung von 17,88 g Jod in 161 ml Methanol wurde tropfenweise (30 min) zugegeben, während die trockene Luft eingeperlt wurde. Nach 3,0 h Rühren bei 5 ºC wurde das Belüften und Rühren unterbrochen und der Kolben 18 h bei 5 ºC gelagert. Die resultierende gelbe Lösung wurde auf etwa pH 3 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Methanol wurde bei vermindertem Druck auf etwa 200 ml verdampft. Der Röckstand wurde in Ether und Wasser aufgenommen, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mehrfach mit weiterem Ether extrahiert, und die Etherextrakte wurden vereinigt. Die organische Phase wurde mit Wasser, 10 %iger Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Der Ether wurde mit 4 %iger Natronlauge extrahiert. Die Etherlösung wurde erneut mit 10 %iger Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab 6,194 g Diester (46). Der Natriumhydroxidextrakt wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft und ergab 6,326 g rohen Monoester (46A). Der Diester (46) wurde durch Dickplattenchromatographie gereinigt und aus Methanol umkristallisiert und ergab reines (46), F. 92 bis 93 ºC.
Analytische Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 46, C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;O&sub5;: Berechnet 360.1939, gefunden 360.1937; berechnet: C 69,998, H 7,83; gefunden: C 69,79, H 8,04.

c) 3-Methoxy-15,16-Seco-13α-estra-1,3,5(10)-trien-16,17-disäuredimethylester (46):

Eine Lösung von 6,4 g (46A) in 50,0 ml DMA mit einem Gehalt von 3,2 g Natriumbicarbonat und 3,0 ml Methyljodid wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ether/Wasser gegossen. Die Etherlösung wurde abgetrennt, mit 4 %iger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft und ergab 6,483 g 46.

d) 3-Methoxy-16,17-seco-13α-estra-1,3,5(10)-trien-16,17-disäure-17-methylester (47):

Zu einer warmen Lösung von 1,0 g 46 in 50 ml Methanol wurden 1,28 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Das Methanol wurde auf 10 ml eingedampft und in Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Der Ether wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft und ergab 0,132 g unumgesetztes 46. Die wäßrigen Phasen wurden vereinigt, mit 18 %iger Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft und ergab 0,759 g Produkt 47. Eine analytische Probe wurde durch Dickplattenchromatographie unter Verwendung von 35 %igem Tetrahydrofuran- Hexan und Eluieren mit Ethylacetat erhalten. Umkristallisation von 47 aus Hexan/Aceton ergab reines 47, F. 131 bis 132 ºC.
Analytische Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 47, C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;O&sub5;: Berechnet 346.1780, gefunden 346.1809.

e) 3-Methoxy-16,17-seco-13α-estra-1,3,5(10)-trien- 16,17-disäure-16-säurechlorid-17-methylester (48):

Zu 125 ml trockenem Benzol (getrocknet über Molekularsieben Aldrich vom Typ 4 Å) wurden 6,3 g 47 zugegeben. Zu der resultierenden Lösung wurden unter Argon 6,2 ml frisch destilliertes Oxalylchlorid in zwei Anteilen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Oxalylchlorid wurden auf einem Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand 48 (6,4 g) wurde in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

f) 3-Methoxy-16,17-seco-13α-estra-1,3,5(10)-trien-16,17- disäure-16-tert-butylperester-17-methylester (49):

Zu 122 ml trockenem Benzol (getrocknet über Molekularsieben Aldrich Typ 4 Å) wurden 6,4 g 48 aus der vorausgehenden Stufe zugegeben. Die Lösung wurde in einem kalten Wasserbad auf etwa 10 ºC gekühlt. Zu diesem Gemisch wurde unter Argon ein Gemisch von 6,14 ml frisch destilliertem Tertiärbutylhydroperoxid und 13,46 ml trockenem Pyridin (getrocknet über Molekularsieben Aldrich Typ 4 Å) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, das Gemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde es 2,5 h gerührt. Die Lösung wurde zu gesättigter Natriumchloridlösung zugesetzt, und die organische Schicht wurde mit Ether verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ether gewaschen. Der vereinigte organische Extrakt wurde mit 3 %iger Salzsäurelösung, 10 %iger Natronlaugelösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde dann im Vakuum zu einem viskosen Rückstand (7,4 g) konzentriert. Der Rückstand enthielt etwas Verunreinigungen, die in der folgenden Reaktion nicht störten. Daher wurde das Gemisch 49 in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

g) 3-Methoxy-16,17-seco-16-nor-13α-estra-1,3,5(10)-trien-17-disäuremethylester (50):

Eine Lösung von 7,4 g des Rückstandes 49 aus der vorausgehenden Umsetzung in 180 ml frisch destilliertem Cumol wurde mit Argon 1 h gespült und dann auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wurde 1 h auf Rückflußtemperatur erhitzt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, was 7,04 g Rückstand ergab. Der Rückstand wurde auf einem Chromatographen Waters 500 für präparative HPLC chromatographiert. Das Produkt, Verbindung 50, wurde mit 10 %igem Ethylacetat/Petrolether (Kp. 35 bis 60 ºC) eluiert. Dieses Verfahren ergab 2,14 g Steroid 50.
Analytische Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für Verbindung 50, C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;O&sub3;: Berechnet 302.1882, gefunden 302.1879.

h) 3-Methoxy--15,16-seco-13α-estra-1,3,5(10)-trien-16-on (51):

Unter Argon wurden 1,59 g Steroid 50 in 21 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst (getrocknet durch Abdestillieren von Methylmagnesiumbromid und Lagerung über Molekularsieben Aldrich von Typ 4 Å). Zu der Lösung wurden 1,47 ml trockenes Triethylamin gegeben (getrocknet durch Überleiten über eine Säule von basischem Aluminiumoxid von Woelm mit einer Aktivität Super I). Sodann wurden 10,5 ml 3 M Methylmagnesiumbromid zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 120 h gerührt und dann zu 3 %iger Salzsäurelösung zugesetzt. Die Produkte wurden in drei Etheranteile extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Es wurde ein farbloses Öl (1,44 g) erhalten. Der Rückstand wurde auf einem Chromatographen Waters 500 für präparative HPLC unter Verwendung einer rostfreien Stahlsäule von 1 in, gepackt mit normalphasigem Kieselgel, chromatographiert. Das Produkt wurde mit 5 %igem Ethylacetat/Petrolether eluiert. Dieses Verfahren ergab 0,527 g der Verbindung 51.
Analytische Massenspektrometrie mit hoher Auflösung der Verbindung 51, C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;O&sub6;: Berechnet 286.1933, gefunden 286.1918.

i) 3-Methoxy-17β-hydroxy-15,16-seco-13α-estra-1,3,5(10)-trien (52):

Eine Lösung von 0,695 g Steroid 51 in 40 ml absolutem Methanol wurde in einem Eiswasserbad auf 0 ºC gekühlt. Sodann wurden 0,695 g Natriumborhydrid in Anteilen von etwa 50 mg zugesetzt. Die Lösung wurde bei Eiswassertemperatur 20 min gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde in drei Anteile Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand, 0,634 g der Verbindung 52, verfestigte sich beim Stehen. Der Rückstand wurde in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

j) 17β-Hydroxy-15,16-seco-13α-estra-4-en-3-on (53):

Unter Argon wurden 60 ml flüssiges Ammoniak bei -78 ºC (Trockeneis-Acetonbad) kondensiert. Lithiumdraht (152 mg), der in kleine Stücke geschnitten war, wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 5 min gerührt. Eine Lösung von 0,634 g 52 in 10 ml trocknem THF (getrocknet durch Abdestillieren von Methylmagnesiumbromid und Lagerung über Molekularsieben Aidrich 4 Å) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 45 min bei -78 ºC gerührt. Sodann wurde ein Gemisch von 6 ml absolutem Ethylalkohol und 4 ml trockenem THF zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und die blaue Farbe verschwand nach 15 min. Das Ammoniak ließ man verdampfen, und die restliche Lösung wurde zunächst mit Ether und dann mit Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ether gewaschen. Der vereinigte Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um 0,622 g der Verbindung 53 zu ergeben. Der Rückstand war homogen bei dünnschichtchromatographischer Analyse und wurde in der folgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
Der Rückstand aus der vorausgehenden Reaktion, Verbindung 53, wurde in 10 ml absolutem Methanol und 0,5 ml Wasser aufgelöst. Sodann wurden 0,25 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben, und das Gemisch wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 20 min mäßigem Rückfluß wurde die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und mit festem Natriumacetat neutralisiert. Sodann wurde das Gemisch zu gesättigter Natriumchloridlösung zugegeben und in drei Anteile Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, was 0,945 g der Verbindung 54, eines Öls, welches sich beim Stehen verfestigte, ergab.

k) 15,16-Seco-13α-estra-4-en-3,17-dion (55):

Zu einer Lösung von 0,490 g 54 in 50 ml Aceton wurde bei 0 ºC (Eiswasserbad), wobei Stickstoff durch die Lösung geperlt wurde, tropfenweise Jones-Reagenz zugesetzt, bis eine orange-grüne Farbe blieb. Isopropanol wurde dann zugegeben, um überschüssiges Jones- Reagenz unwirksam zu machen. Das Aceton wurde bei vermindertem Druck verdampft, und der resultierende Rückstand wurde in Ether und Wasser gelöst. Die Etherlösung wurde bei vermindertem Druck verdampft und ergab 0,425 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde durch Dickplattenchromatographie unter Verwendung von 25 %igem THF/hexan und unter Eluieren mit Ethylacetat gereinigt. Umkristallisation aus Hexan ergab 0,075 g reines 55.
Analytische Massenspektrometrie für 55, C&sub1;&sub8;H&sub2;O&sub2;: Berechnet 274.1933, gefunden 274.1930. Beispiel 17 Reaktionsschema 15

a) 17β-Acetoxy-15,16-seco-19-nor-5α-androstan-3-on (56):

In einen in der Flamme getrockneten Kolben wurden unter Argon 300 ml flüssiges Ammoniak bei Trockeneis-Aceton-Temperatur (-75 bis -80 ºC) kondensiert. Zu dem Ammoniak wurden 0,759 g Lithiumdraht zugegeben. Nach dem Auflösen des Lithiums wurde eine Lösung von 3,37 g 8 in 100 ml trockenem THF (getrocknet durch Abdestillieren von Methylmagnesiumbromid und über Molekularsieben 4 Å gelagert) zugegeben. Die blaue Lösung wurde unter Argon bei -75 ºC 1,0 h gerührt. 1,2-Dibromethan wurde der Lösung tropfenweise zugesetzt, bis die gesamte blaue Farbe verschwunden war. Das Ammoniak ließ man unter Entfernung des kalten Bades verdampfen. Der Rückstand wurde in Ether und wäßriger Kochsalzlösung aufgenommen. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene konzentriert. Der rohe Rückstand (3,98 g) wurde in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
Das obige Gemisch (3,98 g) wurde in 15 ml trockenem Pyridin (über KOH getrocknet) aufgelöst. Zu der Lösung wurden 4,0 ml Essigsäureanhydrid zugegeben, und das Gemisch wurde 18 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wurde in Ether und Wasser gelöst. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ether extrahiert. Der vereinigte Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (4,15 g) wurde durch HPLC unter Verwendung eines Waters Prep 500 mit 8 %igem Ethylacetat/Petrolether gereinigt. Verdampfen bei vermindertem Druck ergab 2,06 g reines 56, F. 105 bis 107 ºC.
Analytische Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für 56 C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;O&sub3;: Berechnet 320.2352, gefunden 320.2351.

b) 17β-Acetoxy-15,16-seco-19-nor-5α-androstan-3&epsi;-ol (57):

Zu einer Lösung von 2,05 g 56 in 200 ml Methanol wurden bei 0 ºC (Eiswasserbad) 0,266 g Natriumborhydrid in Anteilen von 0,075 g zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,0 h bei 0 ºC gerührt und dann durch langsame Zugabe von 0,5 ml Essigsäure gestoppt. Das Methanol wurde bei vermindertem Druck verdampft und der resultierende Rückstand in Ether und Wasser aufgelöst. Die Etherlösung wurde abgetrennt, mit mehreren Anteilen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 1,32 g eines C-3-Gemisches von β- und α-Hydroxylverbindungen zu ergeben.

c) 17β-Acetoxy-15,16-seco-19-nor-5α-androstan-3-ol-tosylat (58):

Zu einer Lösung von 1,32 g 57 in 15 ml trockenem Pyridin (über KOH getrocknet) wurden 5,0 g Tosylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 2,24 g Rohprodukt 58 zu ergeben.

d) 17β-Acetoxy-15,16-seco-19-nor-5α-androsten-2-en (59):

Eine Lösung von 2,24 g 58 in 50 ml Xylol und 50 ml 2,3,6-Collidin wurde 3,0 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Wasser gegossen. Die Suspension wurde mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit Wasser, 4 %iger HCl und Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 1,91 g rohes Produkt zu ergeben. Reinigung durch Dickplattenchromatographie unter Verwendung von 20 %igem THF/Hexan ergab reines 59, F. 156 bis 159 ºC.
Analytische Massenspektrometrie mit hoher Auflösung für 59, C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub2;O&sub2;: Berechnet 304.2402, gefunden 304.2407.
Die folgenden experimentellen Methoden wurden verwendet, um die im Beispiel 18, Tabelle 2 aufgeführten Daten zu erhalten.
Progestin-, Androgen- und Östrogencytosol-Bindungsversuche wurden folgendermaßen durchgeführt:

Cytosol-Bindungsversuche

1. Test zur Bindung von Steroid an Progesteron-Rezeptorprotein im Kaninchenuterus

Materialien: Die in diesem Test verwendeten Materialien waren folgende: Progesteron- 1,3,6,7-³H (105 Ci/mmol), ³H-Promegeston (80 Ci/mmol) und unmarkiertes Promegeston, erhalten von der New England Nuclear Corporation, Boston, Massachusetts (die Reinheit der Verbindungen wurde mit größer als 99 % vom Lieferanten garantiert). Unmarkiertes Progesteron und Aktivkohle wurden von der Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri gekauft. Scintisol-Complete wurde von der Isolab Inc., Akron, Ohio geliefert.
Herstellung von Uterus-Cytosol (see E. M. Ritzen et al, Steroids 21: 593 [1973] und A. Eisenfeld, Endocrinology 94: 803 [1974]): Uteri aus unreifen weißen weiblichen New Zealand- Kaninchen mit einem Gewicht von jeweils etwa 2 kg wurden in Eis unmittelbar nach der Entfernung gekühlt. Nach dem Abschneiden des Fettes wurde der Uterus zerkleinert und 1 h in Tris-HCl-Puffer (0,01 M, pH 8,0 mit einem Gehalt von 0,001 M EDTA und 0,25 M Rohrzukker) bei 4 ºC gewaschen. Das gewaschene Uterusgewebe wurde dann in 2/5 (Gew./Vol.) Volumenteilen des gleichen Tris-HCl-Puffers homogenisiert. Das Homogenat wurde mit 12 000 g während 15 min zentrifugiert, und das resultierende Obenschwimmende wurde wiederum 1 h mit 270 000 g zentrifugiert. Zu dem schließlich erhaltenen Obenschwimmenden wurde Glycerin zugegeben, um eine 45 %ige Lösung zu ergeben. Das hergestellte Cytosol wurde bis zum Zeitpunkt der Verwendung gefroren gehalten. Das ganze Verfahren wurde bei etwa 4 ºC durchgeführt. Der Proteingehalt jeden hergestellten Cytosols wurde mit Biuret- Reagenz bestimmt.
Bindungsverfahren: Für die Bindungsversuche wurden 100 µl Uteruscytosol mit 0,4 ml Tris-HCl-Puffer (0,01 M, ph 8,0 mit einem Gehalt von 0,001 M EDTA), ³H-Promegeston und 1 µl DMSO allein oder 1 µl DMSO plus zu testenden Konkurrenten vermischt. Die Gemische wurden bei 0 bis 4 ºC 24 h inkubiert. Am Ende der Inkubationszeit wurden freies und gebundenes ³H-Progesteron oder ³H-Promegeston durch Aktivkohleextraktion getrennt.
Aktivkohleextraktion und Scintillationsauszählung: Zu dem inkubierten Gemisch wurden 0,5 ml Aktivkohlelösung (300 mg Aktivkohle und 3 mg Dextran 40 in 50 ml Tris-HCl-Puffer, verwendet durch Homogenisierung des Gewebes) zugegeben. Die Proben wurden vorsichtig vermischt und bei 4 ºC genau 10 min inkubiert. Die Gemische wurden dann mit 4000 U/min während 10 min in einer gekühlten Zentrifuge zentrifugiert. Das Obenschwimmende, welches das gebundende ³H-Progesteron oder ³H-Promegeston enthielt, wurde quantitativ in einen Zählkolben überführt, und 10 ml Scintiallationsflüssigkeit (Scintisol) wurden zur Auszählung zugegeben. Die Auszählungszeit wurde eingestellt, um eine Standardabweichung von weniger als 10 % zu ergeben. Der verwendete Scintillationszähler war entweder das Modell Beckman LS-250 oder das Searle Mark III-System. Die Effizienz für Tritium auf beiden Zählern lag zwischen 40 udn 50 %. Die erhaltenen Zählungen für Proben mit Konkurrenten im Vergleich mit jenen ohne Konkurrenten wurden berechnet und ergaben den Kompetitivprozentsatz.

2. Test für Bindung von Steroiden an Androgen-Bindungsprotein bei Rattenhoden

Materialien: Die in diesem Test verwendeten Materialien waren folgende: Dihydrotestosteron-1,3-³H (40 Ci/mmol), erhalten von der New England Nucelar Corporation, Boston, Massachusetts (die Reinheit der Verbindung wurde von dem Lieferanten als größer als 98 % garantiert). Unmarkiertes Dihydrotestosteron und Aktivkohle wurden von der Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri erhalten. Scintisol-Complete wurde von der Isolab Inc., Akron, Ohio bezogen. Die getesteten Tiere waren reife männliche Spargue-Dawley-Ratten.
Herstellung von Hodencytosol: Unmittelbar nachdem die Tiere getötet worden waren, wurden ihre Hoden entfernt und auf Eis gehalten. Nach dem Abschneiden des Fettes wurden die Hoden zerkleinert und in drei Volumenanteilen von 0,01 M Tris-HCl-Puffer (pH 8,0) mit einem Gehalt von 1,5 mM EDTA und 2 mM 2-Mercaptoethanol homogenisiert. Das Homogenat wurde mit 100 000 g 1 h in einer gekühlten Zentrifuge zentrifugiert. Das Obenschwimmende wurde in ein getrenntes Rohr überführt, und Glycerin wurde zugegeben, um eine 10 %ige Lösung zu erhalten. Das Obenschwimmende wurde dann mit Aktivkohle extrahiert, um die Steroide zu entfernen, die bereits an das Protein gebunden waren. Für Aktivkohleextraktion wurde das Obenschwimmende mit Aktivkohle (3 mg/ml des Obenschwimmenden) bei 0 bis 4 ºC während 18 h inkubiert. Die Aktivkohle wurde dann durch Zentrifugieren während 10 min mit 12 000 g entfernt. Das mit Aktivkohle extrahierte Obenschwimmende wurde bis zum Verwendungszeitpunkt gefroren gehalten. Bindungsverfahren: Für den Bindungstest wurden 0,5 ml des aus Hoden stammenden obenschwimmenden Anteils mit 5 µl DMSO mit einem Gehalt von 0,09 ng (27 500 dpm) ³H-Dihydrotestosteron und 10 µl DMSO allein oder 10 µl DMSO plus zu testende Konkurrenten vermischt. Die Gemische wurden 3 h bei 0 bis 4 ºC inkubiert, dann wurde das freie und gebundene ³H-Dihydrotestosteron durch Aktivkohleextraktion abgetrennt.
Verfahren zur Aktivkohleextraktion und Scintillationsauszählung waren die gleichen, wie für den Progesteron-Bindungstest oben beschrieben.

3. Uterotroper Östrogentest in vivo

Unreife Ratten (18 Tage alt) wurden willkürlich in Gruppen von 5 bis 10 eingeteilt. Behandlung durch orale Intubation wurde am Ankunftstag der Tiere begonnen und einmal täglich 4 Tage lang fortgesetzt. Am Tag 5 wurden Vaginaabstriche abgenommen, und sorgfältig zwischen genauen Bereichen zwischen dem Gebärmutterhals und dem Eileiter heraussezierte Uteri wurden von Fett und Bindegewebe befreit und dann auf einer Torsionswaage ausgewogen. Flüssigkeit in den Uteri wurde vor dem Wiegen ausgepreßt. Die Körpergewichte der Ratten wurden am ersten Tag und bei der Autopsie aufgezeichnet.
Vergleich der semilogarithmischen Dosis-Ansprechkurven für 3 bis 4 Dosen einer aktiven Testverbindung mit jenen für Verbindungen bekannter Aktivität (z.b. für subkutan verabreichtes Östron oder oral verabreichtes Ethinylestradiol) bestimmte die östrogene Aktivität.

4. Test für androgene Aktivität

Männliche 21 Tage alte Ratten wurden bei ihrer Ankunft kastriert. Am folgenden Tag wurden sie willkürlich in Gruppen von 8 aufgeteilt. Alle Tiere wurden einzeln in einem Gestell mit Käfigen mit einem 1/2 in-Maschendrahtboden untergebracht. Die Testverbindung wurde durch orale Intubation während sieben aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, und der Test wurde an dem Tag nach der letzten Behandlung durchgeführt. Unterleibsprostata, Samenblasen und Levator ani wurden von Bindegewebe befreit und gereinigt, wie sie bei der Entfernung vorlagen. Sie wurden dann auf einer Torsionswaage mit 0,2 mg Genauigkeit gewogen. Flüssigkeit aus den Samenblasen wurde vor dem Wiegen ausgepreßt. Die Körpergewichte wurden am ersten Tage der Injektion und bei der Autopsie aufgezeichnet. Der Grad der Gewichtssteigerung, verursacht durch die Testverbindung, war ein Anzeichen ihrer androgenen Aktivität.
Drei oder mehr Dosierungen einer Testverbindung wurden mit drei Standarddosierungen von Testosteron verglichen.

5. Test für Schwangerschaftsaktivität

In dem Clauberg-Test wurden unreife weibliche Kaninchen mit einem Gewicht von 800 bis 1000 g, 3 Kaninchen je Dosis, subkutan mit 0,5 µg Östradiol in 1 ml wäßriger Ethanollösung während 6 Tagen gespritzt, um ein geeignetes Endometrium zu erzeugen. Das Progestogen wurde dann subkutan in Sesamöl während 7 bis 11 Tagen verabreicht, und die Tiere wurden am 12. Tag getötet. Die Uterusvorsprünge wurden in Formalin fixiert, gefroren, in Abschnitte geteilt und mit Hämatoxylin und Eosin angefärbt. Der Grad der endometrialen Proliferation wurde auf der McPhail-Skala bestimmt.

Beispiel 18

Eine Anzahl der obigen Tests wurde mit den in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen durchgeführt. In Tabelle 2 ist das Identifizierungssystem der römischen Ziffern das gleiche wie oben angegeben. Tabelle 2 Nichtradioaktiver Konkurrent Promegeston Progesteron Struktur Test Gesamtdosis Stärke Clauberg Clauberg (subkutan) antigonadotrop (14 Tage) uterotrop Clauberg oral androgen subkutan androgen oral postkoital schwanger
In der Tabelle 2 bedeutet "RBA" die relative Bindungsaffinität, d. h. die Konzentration der bewerteten Verbindung, die erforderlich ist, um 50 % der gebundenen Radioaktivität von Promogeston auszutauschen, geteilt durch die Promogestonkonzentration, die erforderlich ist, um den gleichen Austausch zu erhalten.
In den in Tabelle 2 berichteten Tests war der für den Clauberg-Test verwendete Standard Progesteron. Die Standardverbindungen für den antigonadotropen und den uterotropen Test waren Estradiol und Ethinylestradiol. Für die androgenen Versuche waren die verwendeten Standardverbindungen Testosteron und Levonorgestrel.
Der Clauberg-Test von T. Miyake auf Seite 135 von "Methods in Hormone Research", Band II, Herausgeber R. I. Dorfman (New York: Academic Press, 1962). Der durchgeführte androgene Test war jener von R. I. Dorfman, auch in "Methods in Hormone Research", Band II auf Seite 305. Der antigonadotrope Test wurde gemäß der Methode von E. G. Shipley, a. a. O., Seite 59 durchgeführt.

Claims

1. Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib)

worin

R Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel -(C=O)-Y ist, worin Y Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkylen, Halogenalkyl, Aryl, Halogenaryl oder Arylalkylen ist,

R' Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl oder eine Gruppe der Formel

ist,

R" Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,

R¹ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist,

R² Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Cyano ist und

A gegebenenfalls eine Doppelbindung bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin

R' und R" beides Wasserstoffatome sind,

R Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel -(C=O)-Y ist, worin Y C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, welches ein oder zwei C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Hydroxy- und/oder Nitro-Substituenten enthält, oder ein 5- oder 6gliedriger heterozyklischer Ring ist und

R¹ Wasserstoff oder C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl ist.

3. Die Verbindung 17b-Acetoxy-7α-methyl-15,16-seco-19-norandrosta-4-en-3-on.

4. Verbindung nach Anspruch 1, welche die Formel Ib besitzt, worin

R eine -(C=O)-Y-Gruppe ist, in welcher Y Methyl, Cyclobutyl, 3,5-Dinitrophenyl oder Furanyl ist,

R¹ Wasserstoff oder -C CH ist,

R² Wasserstoff, Methyl oder Cycano ist und

A eine Doppelbindung bedeutet.

5. Verbindung der Formel (II)

worin R, R", R² und A wie in Anspruch 1 definiert sind.

6. Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIb)

worin R, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und B gegebenenfalls eine Doppelbindung bedeutet.

7. Verbindung der Formel (IV)

worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist und B gegebenenfalls eine Doppelbindung bedeutet.

8. Verbindung der Formel (Va) oder (Vb)

worin R, Y, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind.

9. Verbindung der Formel (VI) oder (VII)

worin R² Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Cyano ist.

10. Verbindung der Formel VIII

worin

R' Wasserstoff oder

R" Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist und

C gegebenenfalls eine Doppelbindung bedeutet.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin X eine Hydroxyl schützende Gruppe, vorzugsweise Methyl, ist und R² Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Cyano ist, indem man einen Verbindung der Formel

worin X und R² wie oben definiert sind und Z C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, mit Methylmagnesiumbromid in Gegenwart eines C&sub1;-C&sub6;-Alkylamins umsetzt.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Wirkstoffträger umfaßt.

13. Empfängnisverhütende Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial oder Verdünnungsmittel umfaßt.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung endokriner Störungen bei Säugetieren.

15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Eisprungunterdrückung bei der Frau.

16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei der Behandlung endokriner Störungen bei Säugetieren.

17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Verhinderung der Befruchtung bei weiblichen Säugetieren.