JPH05502462A - 新規な15,16―セコ―19―ノルプロゲスチン - Google Patents
新規な15,16―セコ―19―ノルプロゲスチンInfo
- Publication number
- JPH05502462A JPH05502462A JP3515888A JP51588891A JPH05502462A JP H05502462 A JPH05502462 A JP H05502462A JP 3515888 A JP3515888 A JP 3515888A JP 51588891 A JP51588891 A JP 51588891A JP H05502462 A JPH05502462 A JP H05502462A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- compound
- solution
- formulas
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
- C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/453—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/507—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
- C07C49/513—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
- C07C49/573—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
- C07C49/577—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/613—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic
- C07C49/617—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/643—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/693—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/723—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
- C07C49/727—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/737—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having three rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/12—Acetic acid esters
- C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
- C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
な1516−セコ−19−ノルプロ゛スチン技±的分野
本発明はステロイド化学の分野にある。より詳しくは本発明は新規な15,16
−セコ−19−ノルプロゲスチン、並びにその製造および使用方法に関する。
この新しい化合物は付随するホルモン活性を最も小さく備えた強い黄体ホルモン
活性を持っている。
光朋Ω荷量
幾つかの治療目的、例えば化学療法と結び付いた、月経周期の調整の際の雌の哺
乳動物の受胎制御に関する治療目的および幾つかのその他の目的のために、置換
されたステロイドを使用することは、しばらくの間知られてきた。例えば、ジー
・ピンカス(G、Pincus)等、サイアンス(Science)124;8
90 (1956);ジエイ−o7り(、J、Rock)等、サイアンス(互旦
工ence)124;891 (1956);ジー・ピンカス、受■血ソどア凱
徘(川も翁が乙江工しシL匡ぼり)、 にューヨーク:アカデミノク プレス(
Acade+m1cPress) 、1965) ;およびシー・ジエラシ(C
,Djerass iL 五ヱ2ス(Science)よ1土:371.6(1
966)参照。
本発明は新しいプロゲスチン、すなわち人体の中に天然の同等物を持たない、合
成の、プロゲステロンのような化合物を特に目当している。これらの化合物は人
間の治療において広範囲の有益な適用を見出している。このような適用は、例え
ば人の女子における排卵の抑制以外に、子宮の出血の制御、無月経および月経困
難の治療、内分泌の不調の軽減、および不妊症の治療を包含じている。これらの
目的のために使用されてきたプロゲスチンおよびプロゲストゲン(すなわち天然
産のブロゲヌ、テロン様の化合物)の例は、アセトキンプレグ茅ノロン、酢酸ア
ナゲストン、酢酸クロルマジノン、デソゲストロール(deso gesl、r
ol) 、ノメチステロン、エチステロン、二酢酸エチノジオール、酢酸フルオ
ロゲストン(flu。
rogestone acetate)、ゲス]・デン(gestodene)
、ヒドロキシメチルプロゲステロンおよびその誘導体(例えば酢酸ヒドロキシ
メチルプロゲステロン)、ヒドロキシプロゲステロンおよびその誘導体(例えば
酢酸ヒドロキシプロゲステロンおよびカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)、
レヴオノルジエストレル、リネステノール、酢酸メレンゲストロール、ノルエチ
ンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルジエステロール(norgestero
l)、ノルメチステロン(norwethisjerone)、プIノグネノロ
ン、およびプロゲステロンを包含しているが、これらに限定されない避妊方法お
よび避妊薬組成物に関する限り、プロゲスチンは長時間作用する注射可能薬物ば
かりでなく、特定の順序で飲むべき配合“ビル”の成分である。プロゲスチンは
また、更年期障害を治療するための発情性成分とともに投与される。例えばルー
デル(Rudel)等に与えられた米国特許第3,836,651号;セグレ(
S e g r e)に与えられた米国特許第2,932,635号、ラヒニッ
ト・フィクソン(Laebnij−Fixon)等に与えられた米国特許第4.
145. 416号を参照(プロゲスチンは、午ンクル(Kincl)等に与
えられた米国特許143. 822. 355号およびバスヵーレ(Pasqu
ale)に与えられた米国特許第4,066.757号にあるように、発情成分
を含まない経口避妊薬組成物中でも使用されてきた。実際、ノルエチンドロンを
含有するこのような処方物は一般に入手することができ、そしてカリホルニア州
、バロアルト(Palo Alto)、シンテックス社(Synjex Cor
poration)によりリルーQ、D、(Nor−Q、D、)”の商標の下に
市販されている)。
このように発情性化合物とともに、または発情性化合物を伴わない、商業的に入
手できる規程かのプロゲスチンが存在する一方、望ましくない副作用を最小限に
抑えながら効能および安全性を改善する必要性が依然として存在している。これ
らの副作用のうち、付随的なホルモン活性、すなわち、男性性徴活性、発情活性
および抗エストロゲン活性並びに副腎皮質作用の抑制が恐らく最も重大である。
次の表は一般に入手できる避妊薬処方物の男性性徴作用、発情作用、および抗エ
ストロゲン作用を説明している。
(以下余白)
表1
オヴコン(0vcon ) −35ノルエチンドロン0.4mg O,l−1ブ
]/ビコンCBrev i con )/ ノルエチンドロン0.5mg 0.
17モデイコン(Modicon)
デムレン(DemulenH/35 二酢酸エチノノオールImg 0121]
・シーノリニル(Tri−Norinyl) ノルエチンドロン0.5. 1’
、0 。
0、5mg 0.24
オルトーノヴム(Ortho−Novum) ノルエチンドロン0,5゜7/7
/7 0.75. log 0.26オルトーノヴム1.0/11 ノルエチン
ドロン0.5.l+egO,26トリフアンル(Tr 1phas i l )
/ IノヴオノルノエストレルI・リーレヴレン(Tri−Levlen) 0
.5,0.075.0.12mg0.29ノリニル(i→orinyl)および
ノルエチンドロンImg0.34オルh (Ortho)I/35
ノルプツチ(Norde+ l:e)/ l/ヴlノン レヴオノルンエストレ
ル(Levlen) 0.15mg0.47o(Lo)/オヴラル(Ovral
) ノル1ノストリン0.30mg 0.470エストリン(Loestri
n)I/20 酢酸ノルエチンドロン1mg 0.520エストリンI15/3
0 酢酸キルエチンドロン1.5mg 0.52プロゲスチン 発情作用
ノル1ノストリン(オヴラル、口/才ヴラル、ノルプツチ、トリーlノヴレン、
レヴレン) 0.00ノルエチンドロン<1mg) (ノリニルおよびオルトー
ノヴム) 1.00酢酸ノルエチンドロン(1mg)(ノルレストリン(Nor
les+rin)) 1.52二酢酸二チノジオール(1+eg) (デムレン
およびオヴl/ン(Ovulen)) 3.44ノルエチノドレル(2,5mg
+ (エノヴ(−/ド(Enovid)) 20.80プロゲスチン 抗エスト
ロゲン作用
ノルエチンドロン(2,51Ig) (エノヴイッド) 0.0二酢酸エチノノ
オール(1mg) (デムレンおよびオヴレン)1.0ノルエチンドロン(1m
g) (ノリニルおよびオルトーノヴム)2,5ノルノエストレル(0,5mg
) (オヴラル) 18.5酢酸ノルエチンドロン(1,mg)(ノル1ノスト
リン)25.0(表1において、男性性徴活性はネズミの腹側前立腺アッセイを
基にして28日間当りのメチルテストステロン当量のミクログラム数に換算して
表される。発情作用の値はネズミの腟上皮アッセイを基にした比較による効力検
定から得られる。アール・シー・ンヨーンズ(R,、C,Jones)等の、フ
ァーティル ステ’J4(Fert、il、5teri1.)、24:284
(1973)、 “うy hの腟組轍構造に対する種々のステロイドの作用(T
be Effects of Various 5ler。
ids on l’aginal Histology in the Rat
どを計。!左、アール・ビーφディッケイ(R,P、Dickey)、避妊用丸
薬受動者の管理(Managing Con1raceptive Pill
Pa+1en4s) 、第4版、デ二ラント(Durant)、オクラホマ ク
ント(Turan t) 、オクラホマ;クリエイティブ インホーメーンッン
社(Creative Information、InC,) (+ 984)
に説明されたアール・ビー・デ4−/ケイの方法を用いて計算される。
上記処方物の付随的なホルモン活性は少なくとも一部服用量に関係しているもの
と思われる。したがって、最小の付随的ホルモン活性を伴う強力な黄体ホルモン
活性を有する新しいプロゲスチンを提供することが望ましい。
上記の参照文献に加えて、次の特許および刊行物もまた、本明細書中で関連して
いる化合物、処方物、合成および使用方法に関係している。
ディーリング(D−Ring)変性ステロイド・ンエイ・ニス・バラン(J。
S、Baran) 、ツヤ−ナル オブ メゾインナル ケミストリーC,1,
Med、Chem、)1旦(13): 1039〜47 (+967)は或種の
15.16−セコステロイドの合成および化学を述べている。ビー・エフ・ツヤ
−ウィン(P、、F、5hertvin)等は、J、Med、Chem、32
(3): 551〜65B(+989)において、アンドロスタ−1,4−ジエ
ン−3,17−シオンのD−リング変性を述べている。ゴールドベルブ(Gol
dberg)等に与えられた米国特許第3,275.69i号はポリヒドロフェ
ナントレン誘導体、すなわち/クロペンタノフェナントレン咳のD−リングが開
いているポリヒドロフェナントレン誘導体を述べている。
A−リング変性ステコイド ノミン(Nomine)等に与えられた米国特許第
3.109,009号およびウスココビック(Ilskokavie)等に与え
られた同第3.471 550号は八−リングの“セコ”化合物を述べている。
合成方法、ナガタ(Nagata)等に与えられた米国特許第3,206,47
2号は“開いた”D−リングを有する中間体(この特許における化合物Xv)を
含む或種のステロイドの全体的な合成を述べている。
発明の開示
場合によってはプロゲステロン自体の活性よりも遥かに高い、強力な黄体ホルモ
ン活性を有する或橿の新しい15.16−セコ−19−ノルプロゲスチンがここ
に発見された。ここに開示され、そして特許請求の範囲に記載されているこの新
規な化合物は付随するホルモン活性を最小限しか持たないので、広く利用されて
いるプロゲスチンの大多数よりも遥かに好ましい。本発明は或1つの局面につい
て、次の構造式(1a)、(1b)、(1[)、(Illa) 、(lllb)
、([V)、(Va)、(Vb)、(vl)、ml+および(Vll+1によっ
て定義されるクラス内の新しい化合物として、これらの15.16−セコー■9
−ノルプロゲスチンを提供するものであるこれらの式中
Rは水素または式−(C=0)−Yで表されるアシル基であり。
Yはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キレン、ハロアルキル、アリール、ハロアリールおよびアリールアルキレンから
なる群から選ばれる育Il!置換基であり。
R′は水素、lないし12個の炭素原子を有するアルキルまたはR#は水素また
は低級アルキルであり;R1は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルか
らなる群から選ばれ。
R1は水素、低級アルキル、およびシアノからなる群から選ばれ、斥してA、
BおよびCは随意の二重結合を表す。17位に不斉炭素原子を有する化合物はこ
こで立体化学的に純粋な形で提供される。
本発明はまた、これらの化合物のうちの規程かを合成する新しい方法およびこの
新規化合物を含む薬剤組成物に関する。
本発明はさらに、所望の黄体ホルモン効果を達成するために前記化合物の1種ま
たはそれ以上を!者に投与することを含む治療方法を包含する。これらの治療方
法は、意図される治療成果また+1予防成果を達成するのに有効な投薬養生法の
情況内で、ここに記載されたようなプロゲスチンを含宵する組成物を投与するこ
とを含んでいる。好ましい実施態様において、プロゲスチンは哺乳動物の雌にお
ける受胎能力を制御する目的で別の発情性成分と組み合せて投与される。
本明細書およびそれに続く特許請求の範囲においては次の意味を持つものと定義
される幾つかの用語が参照される・
“アルキル”は1ないし24個の炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖飽和炭
化水素基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、
イソブチル、t−ブチル、オクチル、デノル、テトラデンル、ヘキサデ/ル、エ
イコシル、テトラコンルおよびこれらに類するものを指している。この内で好ま
しい1アルキル7基は1ないし12個の炭素原子を含んでいる。“低級アルキル
”は1ないし6個、より好ましくはIないし4個の炭素原子を有するアルキル基
を舟す。
″アルケニル”は2ないし24個の炭素原子と1(1またはそれ以上の不飽和炭
素−炭素結合を有する分枝鎖または非分枝鎖不飽和炭化水素基、例えばエチニル
、l−プロペニル、2−プロペニル、l−ブテニル、2−イソブテニル、オクテ
ニル、デセニル、テトラデセニル、Δ1.11−ヘプタデカジェニル、ヘクサデ
セニル、エイコセニノ呟テトラコセニルおよびこれらに煩するものを指している
。“低級アルケニル基は2ないし6個、より好ましくは2ないし4個の炭素原子
を有するアルケニル基を指す。
“アルキレン”は1ないし6個の炭素原子を含む二官能性飽和の分岐状または非
分枝状炭化水素鎖を指していて、例えばメチ1/ン(CH,)、エチレン(−C
HオーCH2) 、プロピレン(−el(、−CHI −CHI −) 、2−
メチルプロピL/:/ C−CHI CH(CHI ) CHI ] 、へ+シ
I/:/ c−(CHI )。−〕およびこれらに類するものを包含している。
”アルキニル”は2ないし24個の炭素原子を有する分岐鎖または非分枝鎖アセ
チレン状不飽和炭化水素基、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル
、1−ブチニル、2−ブチニル、オクテニル、デシニル、テトラデセニル、ヘキ
サデノニル、およびこれらに1するものを指1.ているウ ”低級アルキニル”
は2ないし6個、より好ましくは2ないし4個の炭素原子を有するアルキニル基
を指す。
“アシル”は−(C=O)−Y構造を有する基を指しており、ここでYは本明細
嘗て前に述へた通りである。それ故アノルは、例えばアセチル、プロパノイル(
またはプロピロニル)、イソプロパノイル、n−ブタノイル(またはn−ブチリ
ル)、オクタノイル、エイコサノイル、プロペノイル(またはアクリロイル)、
2−メチルプロペノイル(またはツタクリロイル)、オクタノイル、テトラデセ
ノイル、エイコサノイル、テトラデセノイル、プロピノイル、2−ブチノイル、
n−2−オクタノイル、n−2−テトラデセノイル、2−クロルペンタノイル、
2−クロルテトラコサニル、3−ブロム−2−メタクリロイル、ベンゾイル、1
−および2−ナフ]・イル、フェニルアセチル、6−フエニルヘキノ1/ノイル
、およびこれらに類するものを包含している。 “低級アシル”はアシルが全部
で2ないし7個、より好ましくは2ないし5個の炭素原子を含むように、Yが1
ないし6個、より好ましくは1ない(,4個の炭素原子を有する低級アルキルで
ある場合の基−(C=O)−Yを指す。
°“アリール”はフェニル基または1−もしくは2−ナフチル基を指している。
随意に、これらの基はl?jいし4個、より好ま(5くは1ないし2個の低級ア
ルキル、低級アルコキ/、ヒドロキシ、および/または二1・口@換基で置換さ
れている。
“アリールアルキレン”は本明細書中で定義されているアルキ1/ン基の一端に
結合している、本明細書中で定義されているようなアリール基を指[、ている。
本明細書中で使用されているように、アルキ1ノン基の他端はカルボニル基の炭
素に結合してアシル基を形成する。
“シクロアルキル”は3ないし8個の炭素原子を有する飽和炭化水素環基を指し
ており、そして例えばシクロプロビル、ンクロブチル、シクロヘキシル、メチル
シクロベキノル、シクロオクチル、およびこれらに類するものを包含している“
シクロアルキルアルキレン”は本明細書中で定義されているアルキレン基の一端
に結合(、ている、本明細嘗て定義されているシクロアルキルを含む飽和炭化水
素基を1(、ている。この用語は、例えばシクロブロビルメチレン、シクロブチ
ルエチレン、3−シクロへキシル−2−メチルプロピレン、6−シクロオクチル
ヘキシ1ノン、およびこれらに類するものを包含している。
“ハロ”または“ハロゲン”は一般に有機化合物中の水素原子のハロ置換体とみ
なされるフルオロ、クロル、ブロムまたはヨードを指している。ハロのうち、ク
ロルおよびブロムが一般に好まL<、クロルが一般により好ましい。
−ハロアルキル”はアルキル基の水素原子のうちの1ないし4個、殊に1個が縣
ハロゲン1基によって置換されている“アルキル”基を指している。
“ハロアリール”は1ないし4個のハロゲン基で置換さねている6アリール”基
を指している。
“随意の”または“随意に”とは、その後に記載されている事象または事情が生
じても、または生しな(でもよいこと、およびこの記載が上記の事象または事情
が生ずる場合およびそれが生じない場合を含んでいることを意味している。例え
ば、2随意に置換されたフェニル”とは、このフェニルが置換されていても、ま
たは置換されていなくてもよいこと、およびこの記載が置換されていないフェニ
ルと、fflln体が存在しているフェニルとの両方を含むことを意味している
。
用される。
このシステムはIUPACまたはケミカル アブストラクツ サービスに従って
用いられる約束に7クロペンクノフエナントレン核のナンバリングを順応させる
ように意図さねている。
これらの式の中で、基の特定の配座を示すためのボールドフェースおよびダノノ
ユラインもやはりl U P A、 Cのステロイド命名協定に従っている。
(“α”および“β”という符号は描かれた化学構造中の不斉炭素原子における
置換基の特定の立体化学的配置を示している。したがって破線によって示されて
いる°゛α”は、問題とする場所の基が描かれた分子の一般的な平面よりも下に
あることを表11、そして肉太線によって示される“β”は、問題とする場所の
基が描かれた分子の一般的な平面よりも上にあることを表している。ンさらに、
ステロイド分子の五員環または六員環は図示のように屡々A、、B、CおよびD
ど指示される。
新規化合物
本明細書中で提倶される新規化合物は前記の構造式(1a)、(II))、(■
1)、、(Illa) 、(11111+、(IV)、(Va) 、 (Vb)
、tVI’) 、(Vll) 、および(vIll)l:よって定義される化合
物である3、この新しい化合物の各々はシクロペンタノフエナノト1/ン核のD
−リングが15.1.6位において開いている、すなわちC−15とC−16と
の場所の間に結合が存在していない15.16−セコである。これらの化合物は
また、炭素を含む置換基よりもむしろ水素原子が19−位に存在していることを
指すために、ここでは”1ワ−ノル”と示される。これらの群の中の好ましい化
合物は次の通りである。
式(Ia)および([b)によって定義される化合物の群の中で、好ましい化合
物は、これらの式においてRが水素または−(C=O)−Yで表されるアシル基
であり、Yが低級アルキル、シクロアルキル、随意に1個または2個の低級アル
キル、低級アルコキ7、ヒドロキシおよび/または二I・口置換基で置換された
フェニル、並びに三員および六員の複素環からなる群から選ばれ、R′が水素で
あり、R#が水素であり、モしてR1が水素または低級アルキニルである化合物
である。式(la)および(Il+)で表される特に好ましい化合物は、これら
の式の中でRが−(C=O)−Yであり、Yがメチル、ンクロブチル、3,5−
ジニトロフェニルおよびフラニルからなる群から選ばれ、R1が水素または−C
ミCHであり、R1が水素、メチルまたはファンであり、そしてAが二重結合を
表す化合物である。式(1a)によって定義されるクラスのうちの典型的な化合
物は17β−アセ]・キン−7α−メチル−15,1,6−セフ−19−ノルア
ンドロスタ−4−エン−3−オンである。
式(11)に含まれる化合物のクラスの中で、好ま(、い化合物は、R′が水素
であり、R″が水素であり、R?が水素、メチルまたはシアノであり、そしてA
が二重結合を表す化合物である。
式(llla)および(II[l))に関しては、これらの構造の範囲に入る好
ましい化合物は、Rが水素または式−(C=O)−Yで表されるアシル基であり
、Yが低級アルキル、シクロアルキル、随意に1個または2fllの低級アルキ
ル、低級アルコキ/、ヒドロキシおよび/または二1・口置換基で置換されてい
るフェニル、並びに三員および六員の複素環からなる群から選ばれ、そしてR+
が水素または低級アルキニルである化合物である。式(Ia)および(Il+)
の化合物に関する場合と同様に、式(Illa)および(IIib)で表される
特に好ましい化合物は、Rが−(C=0)−Yであり、Yがメチル、ンクロブチ
ル、3. 5−’)ニトロフェニルおよびフラニルからなる群から選ばれ、R1
が水素または一〇 =CHであり、R1が水素、メチルまたはシアノであり、そ
してBが二重結合を表す化合物である式(Iv)に含まれる化合物のクラスの中
で、好ましい化合物はR2が水素、メチルまたはシアノであり、そしてBが二重
結合を表す化合物である。
式(Va)および(Vb)によって定義される化合物に関しては、好ましい化合
物は、これらの式の中でRが水素または式−(C=O)−Yで表されるアシル基
であリ、Yが低級アルキル、シクロアルキル、随意に1信または2個の低級アル
キル、低級アルコキン、ヒドロキシおよび/またはニトロ置換基で置換されてい
るフェニル、並びに三員および六員の複素環からなる群から選ばれ、モしてR1
が水素または低級アルキニルである化合物である。式(Ia)、(1b)、(l
lla)および([IIb)の化合物に関する場合と同様に、式(Va)および
(Vb)で表される特に好ましい化合物は、これらの式の中でRが−(C=O)
−Yであり、Yがメチル、ンクロブチル、3,5−ジニトロフェニルおよびフ
ラニルからなる群から選ばれ、R1が水素または一〇CHであり、モしてR1カ
リチルまたはシアノである化合物である。
式(vl)によって定義される好ましい化合物は、式中R1が水素、メチルまた
はシアノである化合物である。
式(Vl+)によって定義される好ましい化合物は、この式の中でRが水素また
はメチル、より好ましくは水素である化合物であり、一方式ml+)の範囲内の
好ましい化合物はR′およびR′が水素である化合物である。
製造方法
本発明の化合物は本明細書中で実験セクションで例示されるような比較的単純で
簡単な方法を用いて、高い収率で製造することができる。
式1aおよび[bで表される代表的な化合物の合成は、就中、後記の実施例1,
2.3および5に記載されている。下記の式1および2に図解されているように
、1、 3. 5 (10)−トリエン−1フーオンが一般に出発物質として用
いられ、そしてIT−ヒドロキシル中間体を経て反応させられて、所望の生成物
が得らねる。ll+−型の化合物、すなわち3β、17β−ジヒドロキシ化合物
の製造は実施例4に典型的に記載されており、そしてI7β−アセトキ/−3−
オンからの合成を含んでいる。式[1で表される化合物は実施例T(式6ンに記
載されているように、17−ヒドロキシ部分の17−オンへの転化によって製造
することができる。式Vおよびvlの1. 3. 5 (IC) −トリエンは
式1に図解されているように誘導することができる。
低級アルキルアミンの存在下で式
で表される出発物質を臭化メチルマグネシウムと反応させることからなる式の化
合物の合成方法は新規であると考えられ、そして本発明の1つの局面を表してい
る。上記の式において、Xはヒドロキシル保護用の基、好ましくはベノiルのよ
うな芳香族の襦のものであり、Zは低級アルキル、例えばメチルであり、そして
R′は水素、低級アルキルまたはシアノである。好ましい実施や様において、低
級アルキルアミンはトリエチルアミンである。この反応は実施例1のセフ/1ン
(a、)に例示されている。
効用および投与
本明細書中に開示され、そ1.て特許請求の範囲に記載されている化合物は、両
者において黄体ホルモンの治療効果または予防効果を達成するのに有用である。
前記のように、本化合物を包含するプロゲスチンは次の目的、すなわち化学療法
と結び付いた。ヒトの女子における排卵の抑制御子宮の出血の制御;無月経およ
び月経困難の治療、内分泌の不調の軽減;および不妊症の治療に役立つ。
好ましい実施懸様において、本化合物は、排卵を抑制するのに有効な服用養生の
情況内で、避妊薬Mi我物中で単独で、あるいは1種またはそれ以上の発情性成
分と組み合せて用いられる。このような服用養生の幾つかは開発されて、当該技
術において周知である。所謂−相(monophasic)服用養生法は不断に
続く1日1回のプロゲスチンの服用および月経周期の21日間のエストロゲンの
服用を含み、一方二相(biphasic)服用養生法は第一の期間を通してプ
ロゲストゲンの低い服用量が投与され、続いて第二の期間を通してその高い服用
量が投与される2つのto/11日服用期間服用期間いる。広く普及している三
相養生法は3相の周期を通してプロゲス]・ゲンを増強させて投与することを含
み、そして真中の相で比較的高い服用量のニス)・ロゲンが投与される。継続的
な、無相(nonphasic)養生法も知られており、このような養生法では
周期の末期の5日間の間しか投与されない。これらの組成物中のエストロゲンお
よびプロゲストゲンの相対的なIは変化する。典型的には“配合(cOa+bi
nal 1an)”ピルは約25〜50マイクログラムのエストロゲンと0.3
ないし3.0mgのプロゲスチンを含んでいる。
本プロゲスチンを含有する避妊薬組成物中で使用される好適なエストロゲンはエ
ストラジオールおよびそのエステル、例えば吉草酸ニストランオール、エストラ
ノオールノブリオネート(eslradiol cyprionate) 、デ
カン酸エストラジオールおよび酢酸エストラジオール、並びにエチニルエストラ
ジオールを包含している。プロゲスチンはまた、)=トの女子における排卵を抑
制する目的で、発情性成分を伴わずに投与することもできる。
本明細書中に記載されている活性成分は治療剤の許容されている投与方法のいず
れによっても投与できる。これらの方法は非経口的方法、経皮的方法、皮下的方
法およびその他の全身的方法を包含I−でいる。経口的に活性である本明細書中
の化合物については、経口投与が好ましい方法である。経口的に活性でない化合
物については、長時間作用する注射可能組成物の形で投与するのが好ましい。
意図する投与方法に従って、組成物は、好ましくは正確な服用量のただ1つの投
与に適した単位服用形の固体、半固体または液体服用形、例えば錠剤、坐着、丸
薬、カプセル、粉末、液体、@濁液、まノ;はこれらに類するものであり得る。
組成物は慣用の薬物賦形剤および1種またはそれ以上の本プロゲスチンまたは薬
剤として許容されるそれらの塩を含み、そしてさらに、その他の医薬、薬剤、担
体、補助剤、希釈剤等を含んでいる。
投与される活性化合物の量は、勿論、治療される徹者、琶者の体重、投与方法お
よび処方する医師の判断によって左右される。I7かしながら、排卵を抑制する
ために有効な服用量は一般に約0.2〜20+ag/kg/日の範囲にある。
固体の組成物については、慣用の無毒の固体が含まれ、例えば薬剤等級のマンニ
トール、乳塘、澱粉、ステアリン酸マグネンムウ、サッカリンナトリウム、タル
ク、セルロース、グルコース、サッカロース、炭酸マグネシウムおよびこれらに
類するものが使用できる。前記に定義された活性化合物は、例えば担体としてポ
リアルキレングリコール、例えばプロピレングリコールを使用して生薬の形に処
方することができる。薬剤として投与できる液体組成物は、例えば前に定義され
た活性化合物および随意の薬物補助剤を賦形剤、例えば水、食塩水、ぶどう温水
溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらに類するものの中に溶解、分散等
させて溶液または懸濁液を形成させることによって、調製することができる。
所望ならば、投与すべき薬剤組成物はまた、少量の無毒の補助的な物質、例えば
a潤剤または乳化剤、l緩衛剤およびこれらに類するもの、例えば酢酸ナトリウ
ム、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、オレイ
ン酸l・リエタノールアミン等を含んでいてもよい。このような服用形を実際に
調製する方法は公知であるか、あるいは当業者に明らかであり1例えばレミン)
・ンの薬剤化学(Remington’s Pharnaceutical 5
cience) 、マツク バブリッノング社(Mack Publishin
g Company)、イーストン(Easjon) 、ペンンルバニア州、第
15版、】975を参照されたいや投与すべき組成物または処方物は、何わにし
ても、排卵を抑制する目的のために、所望の1種またはそれ以上のプロゲスチン
の受胎能力制御量、すなわち処置されるべき雌の徹者で所望の受胎能力制御を達
成するのに有効な量を含んでいる。
経口投与、すなわち経口的に活性であり得る本化合物のいずれかの経口投与のた
めには、通常使用される前記のいずねかの賦形剤を混入することによって、薬剤
として許容される@毒の組成物が形成される。このような組成物は溶液、懸濁液
、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、時効性処方物およびこれ1;に類するものの形
をとる。このような組成物は1%〜95%、好ましくは1−to%の活性成分を
含むことができ、そして好ましくは前記のような発情性成分を含んでいるつ非経
口投与は、それが使用される場合には、一般に皮下、筋肉内または静脈内のいず
れかの注射を特徴とする。注射可能薬物は液体の溶液またはIl!I濁液、注射
に先立って液体の形の溶液または懸濁液とするのに遺した固体の形、または乳化
物のいずれかの慣用の形に調製することができる。好適な賦形剤は、例えば水、
食塩水、ぶどう糖、グリセロール、エタノールまたはこれらに類するものである
、さらに、所望ならば、投与されるべき薬剤組成物はまた、少量の非毒の補助的
な物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH1衝剤およびこれらに蔑するもの、例
えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオ1ノ
エート等を含んでいてもよい。
さらに最近になって非経口投与のために修正された方法は、一定の服用量が維持
されるような徐放性系または持効性系の移植を使用する。例えば、参考のため本
明細書中に組み入れられている米国特許第3,710.795号を参照されたい
。
本発明はそれの好ましい特定の実施態様と結び付けて説明されてきたけれども、
これまでの説明並びにそれに続〈実施例は本発明を説明することを意図するもの
であって、本発明の範囲を限定することを意図するものでないことは理解される
べきである。本発明の範囲内のその他の局面、利点および変更は本発明が関係す
る当業者にとって明らかであろう。
実施例
以下の実施例工ないし17は本発明の種々の化合物の合成を引き続いて説明しこ
の実施例は式1に要点が示されている17β−アセトキノ−7α−メチル−15
,16−セコ−19−ノルアンドロスタ−4−エン−3−オン(12)の製法を
述べている。
口M 0Ac
lNaBI(、i
↓
5 (10) −1−ツエン−1フーオイツク酸メチルエステル〔1〕の合成新
しく蒸留した300m1のクメンに7.6gの3−ベンジルオキシ−16,17
−セコエスドラー1. 3. 5 (10)−)クエン−16,1フーノオイ・
ツク16−t−ブチルペルエステル17−メチルエステルを溶か1.た溶液を窒
素で1時間パーツした。ついでこのクメン溶液を1時間還流させてから溶剤を減
圧で除去(。
て、7.7gの半固体残渣を生成させた。この残渣7.5gを500gのシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ、そしてベンゼンで溶離させると純粋な土を
4.4gもたらした。メタノールから再結晶させると、融点976〜99℃、文
献(lit)融a966−98℃(エム・ニー・ビーレフエルド(M、^、 8
ierefeld)およびアーノいオスラパス(R,0slapas)、ジャー
ナル オン メゾインナル ケミストリー(、J、Med、Chem、N 2.
192.1969)の分析的な試料をもたらした。
乾燥したTHF (臭化メチルマグネシウムから蒸留された)800ml中に1
3.5の1を溶か(、た溶液に乾燥したl・リエチルアミン8.3+lを加えた
。(乾燥したトリエチルアミンはそれをウオールム(Woelm)アルミナ活性
等級スー/<−1のカラムを通すことによって調製された。)このTHFm液に
2.9Mの臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液821を滴下しながら加えた
。反応混合物を室温で4時間攪拌した。TLC指示エステル(2)が残留し、そ
れで2.9M臭化メチルマグネシウムの追加の41m1を加えた。反応混合物を
さらに18時間室温で攪拌し、ついで4%塩酸中に徐々に注入してから、エーテ
ルで抽出した。二一チル溶液を分離し、そして4%塩酸、4%水酸化ナトリウム
および水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから減圧下
で蒸発させると、厚板(thick−plate)クロマI・グラフィーによっ
て精製された生成物主が14.1g得られた。
’AIrfj C+nH+sOyに関する高解像力(旧gh−Resol+++
ion+賞量分析・計算値362.2246;測定値。362.2233゜N
MRおよびIRスペクトルは指定された構造と一致していた。
無水エタノール800m1中に14、Igの且を溶かした溶液に、炭素上に担持
されている5%パラジウム1.0gを加えた。この@濁液を室温および大気圧に
おいて18時間水素添加した。セライトを通して9濁液を濾過して、炭素に担持
されたバラノウム触媒を除去した。エタノールを減圧下で蒸発させて3を生成さ
せた。メタノールから再結晶させて、融点181.5℃を有するユの分析試料8
:C,79,37;H,)1.93゜
ムおよび2.1mlの沃化メチルを加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌し
た。減圧下でアセトンの容量のほぼ半分を蒸発させた。残った懸濁液を水中に注
ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて6.2gの土を生成させた。メタノール
かC179,26:H2S、+6゜
0〜5’(水浴)ノメタ/ −/l/ i 、OL中i、m25. 0g+7)
3−fiトキシー15.16−セコエスドラー1. 3. 5 (1(1)−h
クエン−1フーオン(4)を溶かした溶液に6.61.gの水素化硼素す]・リ
ウムを少しずつ加えた。反応混合物を0〜5°において1.8時間攪拌し、つい
で1.5@lの酢酸を徐々に加えながら冷やした。反応混合物を3.OLの水の
中に注いだ。ミルク様の@濁液をエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で洗浄
し、硫酸ナトIJウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させると24.8gの
互が得られた。粗製生成物は、NMRおよび薄層クロマトグラフィー(TCL)
で分析したとき一25%テトラヒドロフラン/ヘキサン溶液が一2種のC−17
異性体の存在を示し−その主要な生成物は、C1?9.31;H2S、66゜
−78℃(ドライアイス−アセトン)のアンモニア2.OLの溶液に、ヘキサン
で洗ったリチウムワイヤ12.04gを加えた。1,0時間後、エーテル300
atと無水エタノール100m1との混合物中にある24.9gの(且)を、−
78℃において暗青色のアンモニアリチウム溶液に加えた。反応混合物を一78
℃においてさらに2時間攪拌している間暗青色が残った。200m1のエタノー
ルを徐々に加えて反応混合物を冷却した。反応混合物を室温まで温め、そ(、て
アンモニアを18時間にわたって蒸発させた。白色の固体残渣をエーテルおよび
水の中に溶解させた。有機相を分離して水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
そして塩酸を滴下状に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。メタノー
ルを減圧下でその半分の容量まで蒸発させてから、水中に注いだ。ミルク状の!
l濁液をエーテルで抽出し、ついでそのエーテル溶液を水洗し、硫酸ナトリウム
上で乾燥測定値、276.2086゜
分析 Chi(+sO+に関する計算値、C178□ 21.1(、i[]、2
1゜測定値(:、 78.33.H,10,00゜ピリノン30m1および無水
酢酸lO106O中に1.0.0gの7を溶か(、た溶液を室温で18時間攪拌
した。反応混合物をニーチル/水の中に注入し、そして有機相を分離した。水性
相を水で数回抽出1、た。エーテル溶液を混ぜ合せ、水、4%塩酸および水で洗
浄(、た。エーテル溶液を硫酸すトリウム上で乾燥させ、ついで減圧下で蒸発さ
せると、1力月1..42gt尋られた。メタノールから再結晶させることによ
って融点143〜145℃の分析用試料が得られた。
公丘、化合物8C!0H3DOIに関する高解像力質量分析 計算値、318.
2195、測定値、318.270゜
分析: CgeHioOsに関する計算値 C175,43,H59,50,測
定値:C,75,+ 4 ;H,9,33゜新しく蒸留した塩化アセチル80.
Omlを含む無水酢酸5.Oa+I中に11.32gの互を溶かした溶液を4.
0時間21!流させた。溶剤を減圧下で除去し、そして生成した油を冷たい重炭
酸す)・リウムls液および氷水とともに粉砕した。この粉砕は最初、放置する
と白色の結晶質固体をもたらす油を与え、これを濾過し、そして空気で乾燥させ
ると、II、7gのユを生成した。互をアセトンから再結晶させることによって
融点164’〜16T℃の分析用試料が得られた。
2300、測定値、360.2311゜650.0+alのアセトンおよび酢酸
76.5ml、ビリノン64mlおよび酢酸ナトリウム14.07gを含む12
0.Omlの水の中に1.0.78gの9を溶かしたθ″〜5℃(氷水の浴)の
溶液に、再結晶させたN−プロムスクノンイミド5.83gを加えた。このN−
プロムスクノンイミドは予め水から再結晶させてから、真空下に濃硫酸上で5日
間乾燥させておいた。反応混合物を0″〜5℃において3時間攪拌する一方、フ
ラスコを光から完全に遮M(、た。反応混合物を塩化ナトリウムの冷たい飽和水
溶液中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテル溶液を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸すトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させると、
764gのブロムエノン(bromoenone)をもたら(、た。このブロム
エノンを精製することなく直ちに次の脱臭化水素反応に使用(5した。ブロムエ
ノン(16,4g)を200.Omlのツメチルホルムアミドに溶解し、そ(、
て400.OmlのジメチルホルムアミドにIQ、2gの臭化リチウムとII)
、2gの炭酸リチウムを懸濁させた、沸騰しつつある懸濁液に加えた。この懸濁
液を1.0時間還流させた後、冷却(、た6懸濁液を濾過し、濾液を氷水溶液中
に注ぎ、そしてその混合物をエーテルで抽、1土した。エーテル溶液を4%の水
酸化すl−’)ラム水溶液、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。エ
ーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そ(、て減圧下で蒸発させると、1
0.2gの1且が生成した。メタノールから再結晶させることによって融点16
2″〜163℃の分析用試料が得られ);。
分析、化合物10.C!。HtmOmに関する高解像力質量分析 計算値、31
6、 2058; 測定1直、 3+、6.203B。
0〜5℃(氷水浴)の無水エーテル360.Osl中に11.82gの沃化銅(
■)を@濁させた懸′JA液に、スポイトを通して1.55Mのメチルリチウム
エーテル溶液82.6mlを加えた。生成した暗褐灰色の溶液を0〜5℃におい
て15分間攪拌した。乾燥したテトラヒドロフラン(臭化メチルマグネシウムか
ら蒸留させた)120.0ml中に4、Ogの17β−アセトキシ−15,16
−セコ−19−ノルアンドロスタ−4,6−ジエン−3−オンを溶かした溶液を
反応混合物に滴下状に加えた(25分間)。反応混合物をさらに0. 5時間0
〜5℃で攪拌してから、激しく攪拌しながら冷たい塩化アンモニウム飽和水溶液
中に注いだ。約1.OLのベンゼンを加えてから、0.5時間攪拌を続けた。有
機層を分離させ、そして追加の塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄した。ベンゼ
ン溶液を分離してから硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固
させると、粗製生成物4.1gが得られた。残渣の一部をシリカゲルプレート上
の厚板クロマトグラフィーによって精製し、そして25%のテトラヒドロフラン
のヘキサン2゜
。この溶液を水蒸気浴上で0.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却して
から水中に注いだ。有機層を分離させ、ついで水洗(5、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、そして減圧下で蒸発させると、1.2gの粗製生成物が得られた。溶
離剤として12%酢酸エチル/ヘキサンを用いるHPLCによってこの粗製生成
物を精製すると、純粋な12が得られた。ヘキサンから再結晶させることによっ
て、融点105″−106℃の分析用試料が得られた。
分析 CuH!+Oaに関する計算値:C,75,86;l(,9,70゜測定
値C,75,78,H,9,34゜
実施例2
この実施例は式2に図解されているように、3−メトキノ−15,16−セコエ
スドラー1.、 3,5. (10)−1−リエンー17−オン(土)に至る代
りの道筋を説明している。
曝気の下で3−メチルエストロン(13)のリングDをナトリウムメトキシドお
が生じた。硫酸を含むメタノール中でこれらの酸の混合物をエステル化させて、
生じた。コーレイ(Corev)の実験観察記i! (prot、ocol)を
経5メチルケトン4を合成する試みは妨げられた。すなわち、メチルスルフィニ
ルカーバニオンをメチルエステルに付加し、ついで生成したβ−ケトスルホキッ
ドをアルミニラ(グリニヤール試薬をエステルと反応させてアルキルケトンを生
成させるキッカ1177 (191!O))を使用(、た。この方法に従い、下
記のように、臭化メチルケトンウムとトリエチルアミンとの等モル混合物の過剰
量でメチルエストロン(500ml)無水溶液に、臭化メチルマグネシウムのエ
ーテル溶液(1,0モル)を窒素の下で滴下しながら加えた。、(トリエチルア
ミンをウオエルム(Woelm)アルミナ、活性グレードスーパー■のカラムに
通すことによって乾燥トリエチルアミンを調製した。)反応混合物を室温で窒素
の下に一晩攪拌(1、ついで濃塩酸(50ml)とかき氷(〜l 000m1)
との混合物中に慎重に注いだ。混合物が〜pH4となるまで氷と濃塩酸を加え、
そしてマグネシウム塩を溶解させた。水性相およびテトラヒドロフラン相を分離
し、そしてテI・うI=ドロフランを真空中で蒸発させた。残渣をエーテルに溶
解させ、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水および食塩水で順次洗浄し、Nat
sol上で乾燥させ、そ(、て濾過した。溶剤を蒸発させると、粗製のメチル
ケトン(4,44,8g)が生成した。残渣をメタノール中に溶解し、ついでそ
れをドライアイス−イソプロパツール浴中で冷却することによって純粋なケトン
が得られた。ついでメタノールをデカンテーションし、モして残渣を再びメタノ
ールに溶解させた。デカンテート(4,6g)および残1I(25,9g)の両
方でメチルケトン(i)が晶出した。残渣をもう一度拮晶させて純粋なメチルケ
トン(1,6,1g、融点63.5〜65℃)を生成させた。この残渣を分取液
体クロマトグラフィー(1ブIノブバツク(PrepPak)カラム、ヘキサン
:酢酸エチル、95・5.200m1/■in)によって精製した。クロマトグ
ラフィー溶剤を真空中で蒸発させた後、残渣をメタノールから結晶させこの実施
例は実施例1の(a)部分に述べられた反応に類似した手順を説明しているが、
3−位にベンジルオキ7基よりもむしろメトキノ基を有する化合物の製法を含ん
でいる。
一メトキンー16.17−セコエスドラー1. 3. 5 (to)−トリエン
−16゜17−ジオイック16−t−ブチルベルエステル17−メチルエステル
(摩(前記のエム争ニー・ビー1/フエルトおよびアール・オスラバスの方法に
よって得られた)を溶かした溶液を窒素で1時間バージl、てから、1時間還流
させた。クメンを減圧下で除去して半固体の残渣83.1gを生成させた。残渣
をメタノールとともに粉砕(1、そ(、て濾過(、て147gのジクメンを白色
結晶實の固体の形で除去した。エステルを含む残りの物質を分取液体クロマトグ
ラフィー(Iプレプパック カラム、ヘキサン:酢酸エチル、95:5,200
g+1/組n)によって精製した。fj)ジクメン(7,6g); (ii)所
望のエステル(49,6g):および(iii)後でNMRにより第三ブチルエ
ーテルであることが証明された僅かにより極性の生成物(4,!Xg)を含む3
つの留分が集められた。クロマトグラフィーの溶剤を蒸発させると、さらに精製
しないで使用される白色固体の形でエステルが得られた。全部で129.8gの
エステルが得られた(収率54%)。メタノールから再結晶させて純粋なエステ
ル工且を生成させることによって、融点55〜57℃の分析用試料が得られた。
分析 CI=H!101に関する計算値 C,75,46;H,8,67゜測定
値C575,77+H,8,64
実施例4
この実施例は式3に従った3β、17β−ンヒドロキジー7α−メチル−15,
16−セコ−19−ノルアンドロスタ−5−エン−3β−オール(22)の製を
去を説明している。
溶液に1.80gの水素化硼素ナトリウムを0.200gずつ分けて加えた。反
応混合物を0〜5℃において20分間攪拌してから氷水中に注ぎ、そしてエーテ
ルで抽出した。エーテル溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム塩で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて20と21との混合物I、92
gを生成させた。この混合物を、溶剤として15%酢酸エチル/ヘキサンを用い
るウォーターズ(Waters)の分取HP L Cシリカゲル上で分離させて
、ガラス状の純粋な20 0.413gおよびガラス状の純粋な又± 0.25
0g・計算値、334.2476、測定値334.2510゜8時間攪拌した。
反応混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。エーテル溶液を水で洗浄
し、硫酸マグネシウム塩で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、0.301g
の1且を生成させた。分取厚板クロマトグラフィーで25%テトラヒドロフラン
/ヘキサン中に展開させ、そしてアセトンからの再結晶によっ分析 化合物22
、C+eH□0.に関する高解像力買置分析・計算値、292.2402.測定
値、292.2386゜実施例5
この実施例は反応式4によって図解されるような17β−アセトキシ−7α−ン
アノー15.1.6−セコ−19−ノルアンドロスタ−4−エン−3−オン(荷
)の合成を説明j、ている。
17β−アセトキノ−7α−ノアノー15.16−セコ−19−ノルアンドロス
タ−4−エン−3−オン(23) 乾mTHF(具化メチルマグネシウムから蒸
留によって乾燥させ、そして分子篩(アルドリッチ(Aldrich) 4人)
上で貯蔵)11ml中に0.211gの−10−を溶かした溶液に、アルゴンの
下でノアン化ジエチルアルミニウムの1.8M(hルエン)溶液2.41+1g
を加えた。a合物をアルゴンの下に室温で1時間攪拌してから、2Nの水酸化ナ
トリウム溶液に加えた。濁った溶液をエーテルで抽出した。一つに合せたエーテ
ル抽出物を2Nの水酸化すl・リウム溶液および水て洗浄し、ついで硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。エーテル溶液を減圧下で蒸発乾固させた。直11インチの
ステンレス鋼カラムを備えたウォーターズの500分取分取P L Cて残1I
(0,263g)をクロマトグラフィー処理した。生成物を5%酢酸エチル/ク
ロロホルムで溶離させた。この処理は純粋な23を0.11217もたらした。
エーテルとともに粉砕すると、融a194〜196℃の分析用試料が得られた。
実施例に
の実施例は式5に従って17β−アセトキノ−7α−メチル−15,16−セコ
−19−ツルー5α−アンドロスタ−3−オン(24)を製造する方法を説明し
ている。
一78℃(ドライアイス−アセトン)のアンモニア1.oomlに、ヘキサンで
洗ったリチウムワイヤ0.076gを加えた。1.0時間後に、乾燥(、たTH
F (臭化メチルマグネシウムから蒸留され、そして分子篩、アルトリッチ4人
上で貯蔵された)30o1中に含まれる0、352gの1且を一78℃の暗青色
アンモニア−リチウム溶液に加えた。暗青色が残っている間反応混合物を一78
℃において2時間撹拌した。ついで5o1の1.2−ノブロムエタンを徐々に添
加することによって反応混合物を冷却しt:。反応混合物の色が白色に変化した
後、冷却浴を取り除いてアンモニアを一晩蒸発させた。残渣をエーテル/水の中
に溶解させた。エーテル溶液を水で数回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、そして減圧下で蒸発乾固させて、0.401gの混合物を生成させた。NMR
分析はこの混合物がC−17ヒドロキジ(顕)および(、−17アセトキシ(2
4)官能性をもつことを示した。
1、Qmlの無水酢酸を含むl、Qmlのピリジンに反応混合物(0,40+、
g:1を溶解させた。この溶液を室温で18時間攪拌してから水中に注ぎ、そし
てエーテルで抽出した。エーテル溶液を水、4%塩酸、そして水で洗浄した。つ
いでエーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で莫発乾固さ
せて0.409gの粗生成物ス」を生成させた。通常相(normal−pha
se)のシリカゲルが充填された1インチのステンレス鋼カラムを用い、そして
1′○%酢酸エチル/石油エーテル(沸点35〜60”C)で溶離させる分取H
P L Cで粗製生成物2↓をクロマトグラフィー処理にかけると、融、点12
1〜122“Cを有する17β−アセトキシー7α−メチル−15,16−セコ
−19−ツルー5α−アンドロスタ−3−オンの分析用試料0.1.40gが生
成した。
分析 化合物i土、Cz+H7401に関する高解像質量分析二計算値(C1,
H3゜0、M−)10Ac)、274.2297 ;測定値、274.3316
.また計算値(C1−1(z70. M C−1(702) 1.247.20
75.測定値、247.2062゜
C2,H3,03に関する化学イオン化(chemical 1onizati
on)質量スペクトル分析を用いる質量分析:計算値、334;測定値、334
゜実施倒ユ
この実施例は弐6に従った15.16−セコ−5α−19−ノルアンドロスタ−
,3,17−ンオン(「)の合成を説明している。
(以下余白)
機械的な攪拌装置およびドライアイスコンデンサーを備λ−た三頚丸底フラスコ
に、このフラスコをドライアイス/アセI・ン浴中でン令や(、な力くら、90
0+mlのアンモニアを加えた。このアンモニアに3.02gの+)チウムワイ
ヤ(ヘキサンで洗って鉱油が除去された)を加えた。リチウムhく溶解する1こ
つれて溶液(ま暗青色に変化(、た。リチウムが全て添加された後、反応混合物
を一78℃1こお1)でさ1″)に1. 0時間攪拌(、た。5.0gのエノン
(enone)7を含む150m1のジオキサノエーテル溶液をこの暗青色の溶
液1こ加えた(1.+1)。−78℃1こオシ)で2.0時間攪拌した後、飽和
NHICI溶液を徐々1こ添加して反応混合物を冷やした。反応混合物を室温ま
で温めてアンモニアを一晩蒸発させた。白色の固体残渣をEtx○/H,Oに溶
解させた。水性相を分離して再びエーテルで洗った。Et+o溶液を一つに合せ
てH+Oで洗浄した。EtIO溶液をM gSOi上で乾燥させ、そして減圧下
で蒸発させて5. 8gの粗製混合物を生成させた。
アセトン中に泡立たせた窒素で0〜5℃(氷水浴)に冷却されているアセトン中
に26を含有する粗製混合物5.8gを溶かした溶液に、その溶液の色が暗青−
橙色を保っているまで、ジッーンズ試薬(Jones reagent)を滴下
状に加えた。
反応混合物を0゜5℃においてさらに10分間攪拌し、ついでイソプロピルアル
コール1()+1を徐々に添加して冷却した。減圧下でアセトンを蒸発させ、そ
してその残渣をエーテルおよび水の中に溶解させた。エーテル溶液を分離し、そ
してその水性相を再びエーテルで抽出した。エーテル溶液を一つに合わせ、つい
で水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして証下で蒸発させて、6.3gの
粗製生成物を生成させた。粗製生成物を90〜200メツシユのシリカゲル30
0g22インチのカラムでクロマトグラフィーにかけ、そして20%テトラヒド
ロフラン/ヘキサンでン容離させると、4.1gの純粋な15.16−セコ−5
α−19−ノルアンドロスタ−3,17−ジオン(27)が得られた。エーテル
/ヘキサンから再結晶することによって融点76°〜78”Cの分析用試料が得
られた。
分岐 化合物λ7. C15HzsO□に関する高解像力質量分析:計算値、2
76.2089;測定値、276.2081.計算値:C,78,2+、 ;H
210゜21゜測定値:C178,20,H59,95゜実施斑旦
この実施例は式7に要点が示されているように15.16−セコニスドラ−1、
3,5(10)−1−リエン、3−メチルエーテル(囮)および15.16−セ
コエスドラー1. 3. 5−トリエン−3−オール(苑)の合成を説明してい
る。
(以下余白)
チル(2B)および15.16−セコエスドラー1.、 3. 5−hクエン−
3−オール(29) + 10+elのジエチレングリコールおよび0.2gの
水酸化カリウムを含む1.、Oilの64%ヒドラノン水和物にO,100gの
ユを懸濁させたgfI濁液を200℃まで徐々に(1,0時間)加熱した6 1
10〜125℃において3,0時間にわたり留出物を集めるために蒸留ヘッドを
用いた。ついで反応混合物をさらに4時間200℃に加熱し、水の中に庄いで冷
却させ、そしてエーテルで抽出した。エーテル溶液を水、4%塩酸、そして水で
洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させてから減圧下で蒸発させて0.0
71gの粗製生成物を生成させた。、10%テトラヒドロフラノ/ヘキサン中に
展開される1、、000−μの厚板を使用する厚板クロマトグラフィーによって
粗製生成物を精製した。酢酸エチルを用いる溶離によって2つの画分が与えられ
た。画分1は0.020gの左1を含有し、そして画分2は0.028gの旦を
含有していた。
、272゜化合物29.C1l山、01に関する質量分析:計算値、258.測
定値258゜
7.0gの王、150m1のエチレングリコール、70.Oilの64%ヒドラ
ジン水和物および10gの水酸化カリウム以外は同し反応条件を用いて、6.2
g19841i11定値、25)1.20+、o。
液を室温で18時間攪拌t−ノ:。反応混合物を水中に注ぎ、そI7てエーテル
で抽出した。エーテル溶液を水で数回洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、そして減圧下で蒸発させて5,2gの又1を生成させた。メタノールから
再結晶2140+測定値、272.21296実施例9
15.16−セコ−19−ノルアンドロスタ−4−エン−3−オン(30)の合
一78℃(ドライアイス−アセトン)のアンモニア35hlの溶液に、ヘキサン
で洗った2、57gのリチウムワイヤを加えた。1.0時間の後、75m1のエ
ーテルと15m1の無水エタノールとの混合物中に含まれる5、0gの1見を一
78℃において暗青色のアンモニア−リチウム溶液に加えた。暗青色が残ってい
る間反応混合物を一78℃においてさらに2時間攪拌した。200m1のエタノ
ールを徐々に加えて反応混合物を冷却した。溶液を室温まで温めてアンモニアを
18時間にわノ二って蒸発させた。白色の固体残渣をエーテルおよび水に溶解さ
せ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そ(、て減圧下で蒸発させて4.2gの油を
生成させた。
150m1のメタノールに前記性4.2gを懸濁させた懸濁液に、1. Owl
の濃塩酸を滴下して加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。減圧下でメ
タノールをその半分の容量まで蒸発させてから水中に注いだ。ミルク様の懸濁液
をエーテルで抽出した。エーテル溶液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
そして減圧下で蒸発乾固させて4.1gの粗製物質を生成させた6 10%の酢
酸エチルおよびヘキサンを用いるH P L Cで粗製物質を精製して3.1g
の純粋な15.16−セコ−19−ノルアンドロスタ−4−エン−3−オン(並
)を生成させた。メタノールから再結晶させて融点96〜97℃の分析用試料を
得た。
分析 化合物30.C4H2+○に関する高解像力質1分析 計算値、260゜
2128;測定値、260.2+40゜実施例1O
この実施例は式8に従う15.16−セコ−19−ノルアンドロスタ−4,6−
ノニン−3−オン(34)の製法を説明している。
(以下余白)
除去(−1そ(、てその結果生じた油を冷たい重炭酸ナトリウム水溶液および氷
水とともに粉砕した。0〜lO℃において18時間放置した後、濾過(こよって
白色の固体を集め、そして18時間空気で乾燥させた。この固体をエーテル(こ
溶解させ、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させてから減圧下でエーテルを蒸発
させると、測定値、302゜
100m1のアセトンおよび酢酸3.0ml、ビリノン]、41111および酢
酸ナトIノウム2、Blgを含む20m1の水に2.17gの土工を溶力りした
0〜5℃(氷水浴)の溶液に1.42gの入−ブロムスクノンイミド(水力1ら
再結晶させ、そ(。
て0. Olff1m11gにおいて濃硫酸上で3日間乾燥させた)を加えt二
。アメレミニウム箔で光から遮蔽しf;から、反応混合物を0〜5℃にお℃)て
3. [1g寺間ltヰし置き。
エーテル溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、そして減圧下で蒸発させて2.6gの32を生成させた。化合物11はバイ
ルツクイン試験(Beils+ein tesDにおいて陽性であって、それ以
上精製されな8;測定値、338゜
のツメチルホルムアミド中に臭化リチウム235gおよび炭酸リチウム2.5g
を懸濁させた沸騰(7つつある懸濁液に加えた。この懸濁液を1. 0時間還流
させ、ついで冷却し、そして濾過(、た。濾液を氷水溶液中に注ぎ、そして混合
物をエーテルで抽出15た。エーテル溶液を4c)6の水酸化すトリウム溶液、
水そして塩化すl・リウム飽和溶液で洗浄15た。エーテル溶液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて1.87gの1王を生成させた。
溶離剤として10%酢酸エチル/ヘキサンを使用するウォーターズプレップ(I
Va+ers Prpp) 5001、984 ;測定値、258.1!184
゜(以下余白)
濃塩酸を滴下して加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。メタノールを
減圧下でその半分の容量まで蒸発させてから水中に注いだ。ミルク状の懸濁液を
溶液を室温で18時間l′tIi!シた。反応混合物をエーテル/水の中に注ぎ
、そ(−で有機相を分離]5た。水性相をエーテルで数回抽出した。エーテル溶
液を一つに合せて水、4%塩酸、そ(5て水で洗# t−1:。エーテル溶液を
硫酸マグネシウム上で5が得られた。
この実施例は式10に示されるような17β−ノクロプチルー力ルボキンレー浴
)において0.22m1のシクロブタンカルポン酸クロライドを滴下状に加えた
。反応混合物を室温まで温めてから18時間攪拌した。ついで反応混合物を水中
に注ぎ、そしてエーテルで抽出!、た。エーテル溶液を水、4%水酸化すl・リ
ウム水溶液、4%塩酸、そして水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、そ(2て減圧下で蒸発させて0.121gの粗生成物36を生成
させた。この粗製生成物を、25%T HF /ヘキサンを用いる厚板クロマト
グラフィーこの実施例は式11に示されるような17β−(3’、5′−ノニト
ロベンゾ工−ト)−15,16−セコーエ9−ノルアンドロスタ−4−エン−3
−オン(5、 0mlのピリジンに0.100gの7を溶かした溶液に0.09
4gの3゜5−ノニトロベンゾイルクロライドを加えた。反応混合物を室温で1
8時間攪拌した。ついで反応混合物を水中に注いでからエーテルで抽出した。エ
ーテル溶液を一つに合せ、ついで水、重炭酸ナトリウム飽和水+II液、そして
水で洗浄した。
洗浄したニーチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発さ
せてO,150gの粗製生成物37を生成させた。2000μ5iGF厚板上で
2596THF/ヘキサンを用いる厚板クロマトグラフィーによってこの粗製生
成物を精at=て0.[127gの純粋な旦を生成させた。
実施例14
この実施例は反応式12に示されるような17β−(2′−フロエート)−15
,16−セコ−19−ノルアンドロスタ−4−エン−3−オン(38)の合成を
目上している。
^U ^Tμp
式I2
0イルを加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、ついで水中に注いでがら
エーテルで抽出した。エーテル溶液を1つに合せてから水、重炭酸すトリウム飽
和水溶液、そして水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、そして減圧下で蒸発させると0.980gの粗製生成物38が得られた。この
粗製生成物をエーテルから粉砕させると融点119〜120”C:の純粋な3日
が0.501g生成した。
分析 化合物38.C++H+nOiに関する高解像力質量分析、計算値、37
0.2+39;測定値370.2144゜実施例15
この実施例は式13に示されるように17−チトラヒドロビラニルエーテル中間
体を経て2α−および2β−メチル誘導体を製造する方法を説明(、ている。
(以下余白)
と千7d虻
一!−ザ
コ中でアルゴンの下で8.28gの(2)を300m1の乾燥した塩化メチレン
(分子篩、4人上で乾燥させた)中に溶解した。この溶液に0.080gのp−
トルエンスルホン酸−水和物を加えてから、この混合物を氷水の温度まで冷却さ
せた。ついで8mlのジヒドロビランを加え、そしてこの混合物を氷水温度にお
いてアルゴンの下に2時間攪拌したゆ固体の重炭酸すトリウム(約5g)を加え
、そして溶液を室温まで温めながら30分間攪拌を続けた。300+llのエー
テルで希釈し、フロリシル(Florisil) (MC860〜200メツシ
ユ)、600g、直径3インチのカラムを通して濾過し、そして溶離液を7発さ
せて6.82gの生成物ユ旦を生成させたゆ塩化メチレン−エーテル(50:
50)600n+でさらに溶離させると、別に4.07gの皿が得られ、全部を
合せた収量は10,9で乾燥させた反応フラスコ中に乾燥したテトラヒドロフラ
ン(臭化メチルマグネシウムからの蒸留および4人型分子篩上の貯蔵によって乾
燥させた)および少量の2.2−ピリジルをアルゴンの下に加えた。次に、溶液
が帯赤褐色に変ってこの色が持続するようになるまで(この時点で約0. 2i
1のブチルリチウム溶液が加えられた)1.57Mのブチルリチウムヘキサン?
8液を加えた。ついで10゜3mlのブチルリチウム溶液を加えた。混合物を氷
水温度まで冷却し、新たに遺留されたジイソプロピルアミン3.79111を加
え、そしてその溶液を15分間撹拌した。混合物を一75゛Cないし−80“C
まで冷却しくドライアイス−アセトン浴)、そして6αwlの乾燥テトラヒドロ
フラン中に4.0gの皿を溶かした溶液を、反応混合物の色が観察されている間
(ステロイド溶液を加えた後、元の帯赤褐色が持続した)滴下状に加えた。a合
物を一75°Cないし一80℃において25分間撹拌し、10.211+1の沃
化メチルを加え、溶液を室温まで温め、そして攪拌を1時間続けた。ついで混合
物を食塩水に加え、そして沈澱吻をエーテルで抽出した。一つに合せたエーテル
抽出物を食塩水および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下
で蒸発乾固させると生成物旦が4g生じ、こねはさらに精製することなく、次の
段階で使用された。
で0.75m1の1塩酸を加え、その混合物を室温で2.5時間攪拌した。追加
の1.5mlの濃塩酸を加えてから90分間攪拌を続けた。TLCによって反応
が終了(、たことが示された。室温またはそれよりも低い温度において大部分の
溶剤を減圧下で蒸発させた。ミルク状の溶液を水で希釈し、そしてエーテルで抽
出j、た。一つに合せたエーテル抽出物を食塩水および水で洗浄し、ついで硫酸
ナトリウム上で乾燥させてから減圧下で蒸発乾固させた。この手順によって3.
0[igの基性のウオエルム アルミナ、活性グ1ノード スーパーTカラムを
通し、そして4大分子篩上で保管して乾燥させた)および新たに蒸留した塩化オ
キサリル1゜46m1をアルゴンの下で導入した。その溶液を一78° 〔ドラ
イアイス−アセ)・ン浴)に冷却し、そして乾燥した塩化メチlノン1211中
に2.46m1の乾燥ツメチルスルホキッド(4人型分子篩上で乾燥させた)を
溶かした溶液を2分間の間に滴下して加えた6温度を一15℃(氷−メタノール
浴)に上昇させ、そして混合物を2分間攪拌した。乾燥しt;塩化メチレン24
m1中に3.03gのステロイF41を溶かした溶液を加え、その混合物を15
℃において15分間It拌し、ついで新たに蒸留した)・リエチルアミンIO,
2mlを加えた。−15℃において5分間攪拌した後、反応混名物を室温まで温
め、そ(、てさらに30分間攪拌した。
この反応混合物に10m[の水および追加の塩化メチ1ノンを加えた。分離(、
た水性層を塩化メチ1/〕で洗った。一つに合せた塩化メチレン抽出物を水で洗
い、硫酸すI・リウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固させた。その残渣
(3g)を、5%酢酸エチル−クロロホルムを用いる通常相/リカゲルカートリ
ッジ上のつ式14
オーターズ500分取HP L Cクロマトグラフで分析して、1゜4gの純粋
な工Cで1つの画分を再びクロマトグラフにより分析した。溶離のために、10
%酢ルーヘキサンから晶出させて融点100〜1. O1℃の分析用試料を生成
させた。
分析 化合物42. C++1(。0.に関する高解像力質量分析・計算値、2
88.2089:測定値、288.2065゜を溶かした溶液を加え、そ(、て
混合物を室温まで温めてから16時間攪拌した。
TLCによって出発物質の存在が示された。付加的なすトリウムメ]・キッド(
0,040g)を加え、そして混合物を4時間攪拌した後、TLCは少量の出発
物質1.か示さなかった。混合物を食塩水に加え、そして沈澱物をエーテルで抽
出(−た。1つに合せたエーテル抽出物を水で洗い、硫酸すl・リウム上で乾燥
させ、そして減圧下で蒸発乾固させた。通常相シリカゲルが充填された1インチ
のステン1ノス鋼カラムを用いて、ウォーターズ500分取HPLCで粗製の残
ff1(0,552g)をクロマトグラフによって分析した。10%酢酸エチル
−石油エーテル(沸点35〜60℃)を用いて溶離させると、融点102〜10
3℃の純粋な化、2089:測定値、288.2079゜実施例1に
の実施例は式14に示されるように17−7セトアミドー3−メトキノ−13α
−エストラ−1,3,5(10) −16−テトラエンから規程かの13α−1
5,16−セコ−プロゲスチンを合成する方法を説明している。
式 14 つづき
^C2
1)≦
NaBH4
I・・
(a、)3−メトキシ−13α−エストラ−1,3,5<10)−)クエン−1
フーオ、2163 (1977))+7−アセトアミド−3−メトキン−13α
−エストラ−1゜3. 5 (IQ)−16−テトラエン(44) 15. 5
gを1200+Iのメタノールに溶かした溶液を360m1の2N塩酸に加え
た。反応混合物を1時間還流させた。メタノールを減圧下で蒸発さ仕、ついで水
およびエーテル中に注いだ。
有機相を分離させ、そ1.て水性相を付加的なエーテルで抽出した。エーテル部
分を1つに合せ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸
発させて、45を1.2.4g生成させた。メタノールから再結晶させることに
よって融点128〜1.31℃、文献上の融点130〜133℃の分析用試料が
得られたラムを1.54m1のメタノールに溶解させることによってナトリウム
メトキッドの溶液を調製した。この溶液に10、Ogの旦を加え、そして混合物
を1時間攪拌(、て微細に分割された懸濁液を得た。この9濁液を0〜5℃(水
浴)に冷却した後、乾燥した空気を泡立たせて飽和溶液を得た。(最初に空気を
濃硫酸中に泡立たせ、ついでそれを、水酸化カリウムベレット、ドライヤライト
(drierNlり、および塩化カル/ラムをこの順で含む乾燥管に通すことに
よって乾燥した空気をi辱な。)乾燥した空気を導入して泡立たせている間、1
.61m1のメタノールに17.88gの沃素を溶かした溶液を滴下しながら加
えた(30分間)。5℃において3.0時間攪拌した後、通気と攪拌を停止し、
そしてフラスコを5℃において18時間保管した。その結果生成(、た黄色溶液
を1塩酸で酸性にして、約p H31,: l−た。メタノールを減圧下で約2
00+elまで蒸発させた。残渣をエーテルおよび水に溶解させ、そして有機相
を分離させた。水性相を付加的なエーテルで数回抽出し、そしてエーテル抽出物
を1つに合せた。有機相を水、10%チオ硫酸すトリウム水溶液、そ+7て水で
洗った。4%の水酸化すトリウム溶液でニーチルを抽出した。エーテル溶液を再
びIOXのチオ硫酸す)・リウム水溶液および水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、そして蒸発させて6.194gのジエステル(46)を生成させた。水
酸化ナトリウム抽出物を濃塩酸で酸性に15、そしてエーテルで抽出l、た。エ
ーテル溶液を水洗し、硫酸すl・リウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させ
て6.326gの粗製モノエステル(赳Δ)を生成させ、]、939:測定値、
360.1937゜計算@ C169,98:H17,83゜測定値:C,69
,79;H,8,04゜3.2gの重炭酸ナトリウムおよび3. 0+++lの
沃化メチルを含むDMA50゜0wl中に634gの(匝Δ)を溶解させた溶液
を室温において188時間攪拌、た。反応混合物をエーテル/水の中に注いだ。
エーテル溶液を分離し、4%の水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、そしてカリウムを溶かした水溶液を加えた。この溶
液を4時間還流させてから冷却した。メタノールを蒸発させてlomiとしてか
ら水中に注いだ。水性相をエーテルで抽出した。エーテルを水で洗い、硫酸すh
l)ラム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて未反応の46をO,132
g生成させた。水性相を]つに合わせ、18%の塩酸で酸性にし、そしてエーテ
ルで抽出した。エーテル溶液を水洗(1、硫酸す)・リウム上で乾燥させ、そし
て減圧下に蒸発させて0.759gの生成物エフを生成させた。35%のテトラ
ヒドロフランヘキサンを使用+=、そして酢酸エチルで溶離させる厚板クロマト
グラフィーによって分析用の試料を得た。ヘキサン/アセトンから±二を再結晶
させて融点131〜132℃の純粋な47を生成させた。
、1780;測定値、346.1.809゜fe、 ) 3−メ]・キ/−16
,17−セ:l−13a−xストクー1. 3. 5 (10) −トリエン−
16,1?−ノオン酸16−酸クロライドI7−メチルエステル(48の塩化オ
キサリルを2つの部分に分けて、アルゴンの下に加えた。つし)で反応混合物を
室温で2時間攪拌した。溶剤および過剰の塩化オキサリルを回転蒸発器で留去さ
せた。残渣48 (6,4g)をさらに精製することなく、次の段階で使用した
。
(r、+3−メトキ/−16,17−セコ−13α−エストラ−L 3. 5
(10) −トリエン−16,17−ノオン酸16−1−ブチルペルエステル1
7−メチノI/工約10℃まで冷却した。この混合物に、アルゴンの下で、6.
14m1の新た;こ蒸留した第三ブチルヒドロベルオキシドと]、3.46m1
の乾燥したビリノン(分子篩、アルドリッチ、型4人上で乾燥させた)との混合
物を加えた。冷却浴を取り除いて混合物を室温まで温め、ついで2,5時間攪拌
l、た。この溶液を塩化ナトリウムの飽和溶液に加え、そ1.て有機層をエーテ
ルで希釈しI:。これらの層を分離し、そ1.て水性層をエーテルで2回洗った
。1つに合せた有機抽出物を3%の塩酸溶液、10%の水酸化力I功ム溶液で洗
い、そ(、て塩化ナトリウム飽和溶液で2回洗った。ついでこの溶液を真空中で
濃@1−て粘稠な残渣(7,4g)と(。
た。この残渣は後に続く反応を妨げない若干の不純物を含んでζ)たので、この
混メン180m1中に先の反応から得られた残1JI49の7.4gを溶かした
溶液をアルゴンで1時間パージしてから還流温度まで加熱した。この溶液を還流
温度で1時間加熱し、ついで溶剤を真空中で留去させて7.04gの残渣を生成
させた。
この残渣をウォーターズ500の分取HP L Cクロマトグラフで分析した。
生成物である化合物50を10%酢酸エチル/石油エーテル(沸点35〜60℃
)を用いて溶離させた。この手順は2.14gのステロイド二をもたらした。
分析 化合物50.CnH+eo1に関する高解像力質量分析、計算値、302
、 1882:1lll定値、302.1879゜21巾1の乾燥したテトラヒ
ドロフラン(臭化メチルマグネシウムを蒸留(2、そ(5てアルドリッチ型41
人の分子篩上で保管することによって乾燥させ]=)に溶解した。この溶液に]
、47m1の乾燥したl・リエチルアミン()・リエチルアミンを塩基性のウオ
エルム アルミナ、活性グレード スーパーIのカラムに通すことによって乾燥
させた)を加えた。ついで1.0.5mlの3M臭化メチルマグネシウムを加え
た。この混合物を室温で120時間攪拌してから3%の塩酸溶液に加えた。生成
物をエーテルの3つの部分中に抽出させた。1つに合せたエーテル抽出物を水で
2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固させた。無
色の油(1,44g)が得られた。通常相ノリカゲルが詰め込まれた1インチの
ステン1ノス鋼カラムを用いて、ウォーターズ500分取HPLCクロマi・グ
ラフで残渣を分析した。生成物を5%酢酸エチル/石油エーテルで溶離させた3
3:#I定値、286.1.918゜に0.695gの水素化硼素ナトリウムを
ほぼ50mgの部分に分けて加えた。溶液を氷水温度において20分間攪押して
から氷水の中に注いだ。沈澱物をエーテルの3つの部分中に抽出させた。エーテ
ル溶液を塩化すl・リウム飽和溶液で3回洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
そして減圧下で蒸発乾固させた。0.634gの化合物Σスからなる油状の残渣
は放置すると固化した。この残渣をさらに精製することなく、次の段階で使用し
た。
イス−アセ]・ン浴)において凝縮させた。小片に切断したリチウムワイヤ(1
52mg)を加え、そして混合物を5分間攪拌した。l0m1の乾燥したTHF
(臭化メチルマグネシウムから蒸留させ、そしてアルドリッチ4大分子篩上で保
管することによって乾燥させた)に01634gの1至を溶かした溶液を加え、
そして混合物を一78℃において45分間攪拌した。ついで6mの無水エチルア
ルコールと4mlの乾燥(、たTHFとの混合物を加えた。冷却浴を取り除いて
15分後に青い色を脱色させた。アンモニアを蒸発するにまかせ、そして残留す
る溶液を最初にエーテルで、ついで水で希釈した。これらの層を分離(5、そし
て水性層をエーテルで洗った。1つに合せたエーテル抽出物を水洗し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固させて0.622gの化合物1ユ
を生成させた。残渣は薄層クロマトグラフィー分析において均質であり、そして
さらに精製することなく次の段階で使用した。
先の反応から得られた残渣の化合物上を10m1の無水メタノールおよび0゜5
mlの水の中に溶解させた。ついで0.25m1の濃塩酸を加えて、その混合物
を還流温度に加熱(、た。20分間穏やかに還流させた後、溶液を室温まで冷却
し、そして固体の酢酸ナトリウムで中和(、た。ついでこの混合物を塩化すトリ
ウムの飽和溶液に加え、そしてエーテルの3つの部分中に拍出させた。1つに合
せたエーテル抽出物を水で2回洗い、硫酸ナト’Jウム上で乾燥させ、そl、て
減圧下て蒸発乾固させて、放置すると固化する浦の形の化合物上玉を0.945
g生成させた。
素を泡立たせである溶液に、橙緑色が残るようになるまでノヨーンズ試薬を滴下
して加えた。ついでイソプロパツールを加えて過剰のジョーンズ試薬を冷却させ
た。減圧下でアセトンを蒸発させ、その結果生した残渣をエーテルおよび水の中
に溶解させた。エーテル溶液を減圧下で蒸発させて0.425gの粗製生成物を
生成させた。25%THF/ヘキサンおよび酢酸エチルによる溶離を用いて粗製
生成物を厚板クロマトグラフィーによって精製した。ヘキサンから再結晶させて
定値、274.1930゜
C以下余白)
実施例17
14゜
□
1NaB)14
Ac
式15
液体アンモニアをドライアイス−アセ]・ン温度(−75ないし一80℃)にお
いて凝縮させた。このアンモニアに0.759gのリチウムワイヤを加えた。リ
チウムが溶解した後、loomlの乾燥したTHF (臭化メチルマグネシウム
から蒸留によって乾燥させ、そして4大分子篩上で保管した)に3.37gの互
を溶かした溶液を加えた。アルゴンの下に一75℃において青色の溶液を1.0
時間攪拌した。すべての青い色が脱色されるまで、この溶液に1,2−ノブロム
エタンを滴下しながら加えた。冷浴を取り除いてアンモニアを蒸発するにまかせ
た。残渣をエーテルおよび食塩水中に溶解させた。それらの層を分離し、そして
水性相をエーテルで抽出した。1つに合せたエーテル抽出物を水洗し、Mg5O
,上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発乾固させた。粗製の残渣(3,98g)を
さらに精製することなく次の反応で使用した。
上記の混合物(3,911g)を15m1の乾燥したピリジン(KOH上で乾燥
させた)に溶解させた。この溶液に4.0醜1の無水酢酸を加え、そして混合物
をアルゴンの下に室温で18時間攪拌した。残渣をエーテルおよび水の中に溶解
させた。それらの層を分離し、そして水性層をエーテルで抽出した。1つに合せ
たエーテル抽出物を水洗し、M g S On上で乾燥させ、そして減圧下で蒸
発乾固させた。8%酢酸エチル/石油エーテルとともにウォーターズブレツブ5
00を用いるH P L Cによって粗製生成物(4,15g)を精製した。減
圧下で蒸発させて52、測定値、320.2351゜
(b、N7β−アセトキン−15,16−セコ−19−ツル−5α−アントロス
タン−3ε−オール(57) + 200mlのメタノールに2.05gの1旦
を溶かした、0℃(氷/水浴)のls液に0.266gの水素化硼素ナトリウム
を0.075gずつ加えた。反応混合物を0℃において2.0時間攪拌してから
、0□ 5mlの酢酸を徐々に加えて冷却した。メタノールを減圧下で蒸発させ
、その結果生じた残渣をエーテルおよび水の中に溶解させた。エーテル溶液を分
離し、数回の部分に分けた水で洗浄し、疏酸マグネシウム上で乾燥させ、そして
減圧下で蒸発させてβ−ヒドロキシルとα−ヒドロキシルとのC−3iji合物
1.32gを生成させた。
反応a合物を室温で18時間攪拌j、てから水の中に注ぎ、そしてエーテルで抽
出した。エーテル溶液を水洗し、硫酸マグネ7ウム上で乾燥させ、そ(、て減圧
下で1、て水中に注いだ。懸濁液をエーテルで抽出した。エーテル溶液を水、4
%HC1、そして水で洗ってから硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下
で蒸発させて1.91gの粗製生成物を生成させた。20%T I(F /ヘキ
サンを用いる厚板クロマトグラフィーによって精製(5て融点156〜159℃
の純粋な59を生成させた。
分析 59.C++H++(:hに関する高解像力質量分析 計算値、304.
2402、測定値、304.2407゜
実施例18の表2に記載(−たデータを得るために下記の実験方法を用いた。
プロゲスチン、アンドロゲン、およびエストロゲン サイトツルー結合アッセイ
を次のようにして遂行した。
物質 この検定において使用1.た物質は次の通りであった マサチューセノッ
州、ボストン、−s−イングランド ヌクレア社(New England\u
clear Corp、)から得られるプロゲステロン−1,3,6,7−’H
(l O5Ci/mmol)、1)1−プロゲストン(80Ci /*mol)
、および標識付けされていないプロゲストン。(これらの化合物の純度は引渡
(、の時点で99%よりも高いことが保証されていた。)標識付けさねていない
プロゲステロンおよび活性化された木炭はミズリー州、セントルイスのノグマ
ケミカル カンパニー (Sigma Chemical Company)か
ら購入した。/ンチゾルーコプリーh (Scintisol−Complet
e)はオハイオ州、アクロン(、Akron)のアイソラブ社(lsolab
Inc、)によって供給された。
子宮のサイトツルの調製(イー・エム・リッツエン(E、 M、 Ritzen
)等、ステそれぞれ約2kgの体重を有するニューノーランド産の未熟の雌の白
ウサギから取り出した子宮を、殺害後直ちに氷の中で冷やした。脂肪を切り取り
た後、子宮を細かく切り刻み、そ(、て4℃のトリス−MCI緩Ii液(0,O
IM、pH8゜0、O,OOIMのEDTAおよび0.25Mのサッカロースを
含む)中で1時開洗浄した。洗浄した子宮の組織を同じ)・リスーMCI緩衝液
の215 (W/V)容量中で均質化させた。このホモシネ−1・を12,00
0Xgにおいて15分間遠心分難じ、その結果生成(、た上澄液を再び270,
000Xgにおいて1時間遠心分離した。最後の上澄液にグリセロールを加えて
45%溶液を形成させた。調製したサイ]・ツルを使用時まで冷凍しておいた。
全体の手順をほぼ4℃において遂行した。調製された各サイトツルの蛋白質含有
量をピューレソ)・試薬で測定した。
結合手順 結合力の検定のため、子宮のサイトツル100μmを0. 4mlの
トリス−1(C1緩衝液(0,OIM、pH8,0,0,001MのEDTA、
’lI−プロメゲストン、および1μIのDMSOのみ、またはjμjのDMS
Oプラス試験すべきfi合物(compe+i+or)を含む)と混合した。こ
の混合物を00〜4℃において24時間培養1.た。培養期間の末期において、
iI!離のおよび結合した11−プロゲステロンまたは′H−ブロメケス]・ン
を木炭の抽出によって分離させた。
木炭による抽出およびノンチレ−7ミンカウンティング 培養した混合物に05
m1の木炭1容液(組織の均質化のために使用したトリス−MCI緩衝iff1
50ml中に300mgの木炭と3mgのデキストラン(Deχ(ran)40
を含む)を加えた。試料を穏やかに混ぜ合せ、そして4℃において正確に10分
間培養した。ついで混合物を冷却遠心分離において4,000rp+mで10分
間遠心分離(、t:。結合した慴−プロゲステロンまたは3H−プロゲステンを
含む上澄液を定量的に計数バイアルに移し、そしてカウンティングのためにlo
+alのノンチ1)−ンヨン流体(ノンチゾル)を加えた。10%未満の標準偏
差を与えるように計数時間を調整I5た。使用したノン千1ノーンヨンカウンタ
はベックマン(Beckman)L S −250モデルまたは7アールマーク
(Searie !11ark)III システムのいすねかであった。両カウ
ンタに関するトリチウムの効率は40ないし50%であった。競合物を含まない
試料と比較した、競合物を含む試料について碍られたカウントを計算して、競合
の百分率を得た。
物質 この検定において使用した物質は次の通りであった マサチューセノツ州
、ボストン、ニュー イングランド ヌクレア社から得られたジヒドロテス]・
ステロン−1、3−’H(40Ci /mmol)。(この化合物の純度は引渡
しの時戦において98%よりも貰いことが保証された。)標識付けされていない
ノヒドロテストステロンおよび活性化された木炭はミズリー州、セントルイスの
ングマケミカル カンパニーからi辱られた。ノンチゾルーコンブリートはオ用
1イオ川、アクロンのアイソラブ社から購入された。試験動物は成熟(、た雄の
スジ1ノーグ・ドーリーネズミであった。
精巣のサイトツルの調製 動物を犠牲に1.た後直ちにそれらの精巣を取り除い
て水の上に保存した。脂肪を切り取った後、精巣を細かく切り刻み、そ1−て1
5rnSiのEDTj\および2mMの2−メルカプトエタノールを含むO,0
1Mトリス−HCl緩衝液の3つの容量中で均質化させた。このホモノネー]・
を冷却遠心分離において100.000Xgで1時間遠心分@1−た。上澄液を
別のチューブに移し、そしてグリセロールを加えて10%溶液を調製した。つい
で上澄液を木炭で抽出して、既に蛋白質に結合していたステロイドを除去した。
木炭による抽出のために、上a液を0℃ない(54℃において木炭とともに(3
mg/ml上ff1iffl)18時間培養した。ついでj2.OOO×gで1
0分間遠心分離することによって木炭を除去(、た。木炭による抽出をすませた
上澄液を使用時まで冷凍させておいた。結合手順 結合力の検定のため、精巣の
上澄液0. 5mlを、0.09ng(27,500dpn)の’H−ジヒドロ
テストステロンおよび10μlのDMSOのみ、またはl Oti lのDMS
○プラス試験すべき競合物を含む5μmのD M S Oと混合した。混合物を
O″′〜4℃において3時間培養し、ついでi1離の”A−)I=ドロテス)・
ステロンおよび結合した1)l−ノヒドロテス]・ステロンを木炭による抽出に
よって分離した。
木炭による抽出およびノンチ1ノー7コノカウンテイングのための手順はプロゲ
ステロンの結合力検定について述へたものと回しであった。
3、生体内エストロゲンの子宮向性検定未熟のネズミ(111B齢)をランダム
に5ないし10匹のグループに割り当てた。経口挿入法による治療を、動物が到
着した日から開始I1、そして1日1回の頻度で4日間続けた。5白目に腟の塗
抹標本が得られ、モして一一顆部と輸卵管との間の正確な区域の間で注1!、深
く切開されたm−子宮から脂肪および結合MA職を取り除き、ついで捩り秤りに
よって目方を量った。目方を量る前に子宮の中の液体を絞り出しノ:、、ネズミ
の体重を最初の日と死体解剖時に記録した。
活性試験化合物の3ないし4つの服用量レベルに関する半対数の服用l−響応曲
線を公知の活性を有する化合物(例えば、SC桟与されたエストロンまたは経口
的に与えられたエチニルエストラジオール)のそれと比較することによって発情
活性が測定された。
4 男性性徴活性に関する試験
雄の21日齢のネズミが到着したときに、それらを去勢した。翌日、それらをラ
ンダムに8つのグループに分配した。1/2インチの金網、針金底の檻を有する
ラックの中にすべての動物を別々に入れた。試験化合物を連続して7日間経口挿
入法によって与え、そ(、て最後の処置の次の日に試験を遂行(−た。腹側の航
立腺、精のうおよび帯筋肛門から結合Mi轍を除き、そ]−でそれらが取り出さ
れたままの状態に清浄にした。ついでそれらを損り秤りで0.2mgにできるだ
け近(なるように秤量した。目方を量る前に精のうから液体を絞り出した。注入
の最初の日と死体解剖時に体重を記録した。試験化合物によって生じた重量の増
加度をその男性性徴活性の指標とした。
試験化合物の3ないしそれ以上の服用量レベルをテス]−ステロンの3つの標準
的な服用量と比較した。
5、黄体ホルモン活性に関する試験
クララベルブ試験において、800−1000gの体重を宵する雌の未熟のウサ
ギである、各服用量について3匹のウサギに、I+elのエタノール水溶液中に
0.5μgのエストラジオールを含む液を6日間皮下から注入して適当な子宮内
膜を生成させた。ついでゴマ油中のプロゲストゲンを7〜11日間皮下から与え
てから12日1に動物を殺害l、た。子宮角をホルマリンで固定し、薄片にして
冷凍させ、そ(、てヘマI・キノリンおよびニオ7ンで染色した。子宮内膜の増
殖度をマンクツエイル(McPhail)目盛上で推定した。
実施例18
表2に同定された化合物について上記の試験の幾つかを遂行した。表2の中で(
以下余白)
表9、つづき
一積一造 試 験 合j1報用I 効 力表2において、“RBA″は相対的な
結合親和力、すなわちブロモゲストンの結合した放射能の50%を!き換えるの
に必要な評価されるべき化合物の濃度を同し置き換えを得るのに必要なプロケス
トンの濃度によって割った値を表す。
表2の中の“基準”の欄の下で、”a”は上記のクララベルブ試験において使用
された基準物質がプロゲステロンであったことを示している。“b”によって表
された基準物質はニス]・ラノオールであり、一方7c″、“d”および”e”
で示された基準物質はそれぞれエチニルエストラノオール、テス]・ステロンお
よびレヴオノルジエスhlノルである。
Darfman)編の“ホルモン研究の方法(Methods Horll+o
ne Re5earch) ” 、第11巻(頁におけるティー・ミャケ(T、
Miyake)のタラウベルグ検定を表(5ている。遂行された男性性徴検定も
また、“ホルモン研究の方法”、第11巻、第30(以下余白)
浄書(内容に変廻なし)
最小限の付随するホルモン活性とともに、高められた黄体ホルモン活性を発揮す
る15.16−セコ−19−ノルプロゲスチンが提供される。新規なプロゲスチ
ンの製造方法がその使用方法と同様に提供される。好ましい使用方法はヒI・の
女子における排卵の抑制における使用である。
手続補正書
平成 4年 5月25日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式(Ia)または(Ib)を有する化合物、▲数式、化学式、表等がありま す▼(Ia)▲数式、化学式、表等があります▼(Ib)式中: Rは水素または式−(C=O)−Yで表されるアシル基であり;Yはアルキル、 アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ハロア ルキル、アリール、ハロアリールおよびアリールアルキレンからなる群から選ば れる有機置換基であり;R′は水素または、Iないし12個の炭素原子を有する アルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼でありR′′は水素または低 級アルキルであり;R1は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからな る群から選ばれ;R2は水素、低級アルキル、およびシアノからなる群から選ば れ;そしてAは随意の二重結合を表す。 2.式(Ia)の構造を有する請求項1の化合物。 3.式(Ib)の構造を有する請求項1の化合物。 4.Rが水素または式−(C=O)−Yで表れるアシル基であり;R′およびR ′′が水素であり; Yが低級アルキル;シクロアルキル;1個または2個の低級アルキル、低級アル コキシ、ヒドロキシおよび/またはニトロ置換基で随意に置換されたフェニル並 びに五員および六員の複素環からなる群から選ばれ;そしてR1が水素または低 級アルキニルである、請求項2の化合物。 5.17b−アセトキシ−7α−メチル−15,16−セコ−19−ノルアンド ロスタ−4−エン−3−オンである請求項4の化合物。 6.Rが水素または式−(C=O)−Yで表されるアシル基であり;R′および R′′が水素であり; Yが低級アルキル;シクロアルキル;1個または2個の低級アルキル、低級アル コキシ、ヒドロキシおよび/またはニトロ置換基で随意に置換されたフェニル並 びに五員および六員の複素環からなる群から選ばれ;そしてR1が水素または低 級アルキニルである、請求項3の化合物。 7.Rが−(C=O)−Yであり; Yがメチル、シクロブチル、3,5−ジニトロフェニルおよびフラニルからなる 群から選ばれ; R1が水素または−C≡CHであり; R2が水素、メチルまたはシアノであり;そしてAが二重結合を表す、 請求項6の化合物。 8.式(II)を有する化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼(II)式中:R′は水素または、1ないし 12個の炭素原子を有するアルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼で あり;R′′は水素または低級アルキルであり;R2は水素、低級アルキルおよ びシアノからなる群から選ばれ;そしてAは随意の二重結合を表す。 9.式(IIIa)または(IIIb)を有する化合物、▲数式、化学式、表等 があります▼(IIIa)▲数式、化学式、表等があります▼(IIIb)式中 : Rは水素または式−(C=O)−Yで表されるアシル基であり;Yはアルキル、 アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ハロア ルキル、アリール、ハロアリールおよびアリールアルキレンからなる群から選ば れる有機置換基であり;R1は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルか らなる群から選ばれ;R2は水素、低級アルキルおよびシアノからなる群から選 ばれ;そしてBは随意の二重結合を表す。 10.式(IV)を有する化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)式中: R2は水素、低級アルキルまたはシアノであり;そしてBは随意の二重結合を表 す。 11.式(Va)または(Vb)を有する化合物、▲数式、化学式、表等があり ます▼(Va)▲数式、化学式、表等があります▼(Vb)式中: Rは水素または式−(C=O)−Yで表されるアシル基であり;Yはアルキル、 アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ハロア ルキル、アリール、ハロアリールおよびアリールアルキレンからなる群から選ば れる有機置換基であり;R1は水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルか らなる群から選ばれ;R2は水素、低級アルキルおよびシアノからなる群から選 ばれる。 12.式(VI)を有する化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼(VI)式中R2は水素、低級アルキルおよ びシアノからなる群から選ばれる。 13.VIIを有する化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼(VII)14.式VIIIを有する化合物 、 ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII)式中R1は水素または ▲数式、化学式、表等があります▼でありR′′は水素または低級アルキルであ り、そしてCは随意の二重結合を表す。 15.式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物の合成方法において、式▲数式、化学式、表等があります▼ で表される出発物質を、低級アルキルアミンの存在下で臭化メチルマグネシウム と反応させることからなる上記合成方法、これらの式においてXはヒドロキシル 保護基であり、Zは低級アルキルであり、そしてR2は水素、低級アルキルまた はシアノである。 16.薬剤として許容できる賦形剤と混合されて請求項1,7,8,9,10ま たは11の化合物の受胎能力制御に有効な量を含む、ヒトの女子における排卵を 抑制するのに有用な薬剤組成物。 17.請求項1,7,8,9,10または11の化合物、あるいはこのような化 合物を含有する薬剤組成物の受胎能力制御に有効な量を雌の哺乳動物に投与する ことからなる、このような哺乳動物の避妊方法。 18.薬剤として許容できる賦形剤と混合されて請求項1,7,8,9,10ま たは11の化合物の有効量を含む、内分泌の不調を治療するのに有用な薬剤組成 物。 19.請求項1,7,8,9,10または11の化合物、あるいはこのような化 合物を含有する薬剤の有効量を内分泌の不調に苦しめられている個体に投与する ことからなる、このような個体の治療方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57809190A | 1990-09-05 | 1990-09-05 | |
US578,091 | 1990-09-05 | ||
US07/647,298 US5116865A (en) | 1990-09-05 | 1991-01-28 | 15,16-seco-19-nor progestins |
US647,298 | 1991-01-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05502462A true JPH05502462A (ja) | 1993-04-28 |
Family
ID=27077425
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3515888A Ceased JPH05502462A (ja) | 1990-09-05 | 1991-09-04 | 新規な15,16―セコ―19―ノルプロゲスチン |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5116865A (ja) |
EP (1) | EP0500899B1 (ja) |
JP (1) | JPH05502462A (ja) |
AT (1) | ATE129228T1 (ja) |
CA (1) | CA2071917A1 (ja) |
DE (1) | DE69113982T2 (ja) |
WO (1) | WO1992004309A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006328073A (ja) * | 1999-04-30 | 2006-12-07 | Pfizer Prod Inc | グルココルチコイド受容体モジュレーター |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5116865A (en) * | 1990-09-05 | 1992-05-26 | Peters Richard H | 15,16-seco-19-nor progestins |
US5897539A (en) * | 1995-09-28 | 1999-04-27 | Schering Aktiengesellschaft | Hormone replacement therapy method and hormone dispenser |
US6083528A (en) * | 1995-09-28 | 2000-07-04 | Schering Aktiengesellschaft | Hormone replacement therapy method and hormone dispenser |
US6551611B2 (en) | 1995-09-28 | 2003-04-22 | Schering Aktiengesellschaft | Hormone replacement therapy method |
CA2253502A1 (en) * | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Stephen Warren Kaldor | Anti-viral compounds |
DE69703672T2 (de) * | 1996-05-06 | 2001-05-17 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Antivirusverbindungen |
US6156924A (en) * | 1996-05-06 | 2000-12-05 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
WO1997042156A1 (en) * | 1996-05-06 | 1997-11-13 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
EP0811600A3 (en) * | 1996-05-06 | 1998-06-03 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
US6127422A (en) * | 1996-05-06 | 2000-10-03 | Eli Lilly And Company | Anti-viral method |
DE69704180T2 (de) | 1996-05-06 | 2001-08-30 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Antivirusverbindungen |
US6103923A (en) * | 1996-05-06 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
US6096917A (en) * | 1997-05-02 | 2000-08-01 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
AU4701299A (en) * | 1998-06-23 | 2000-01-10 | Stuart R. Adler | Therapeutic applications of estrogenic carboxylic acids |
US6175034B1 (en) | 2000-04-10 | 2001-01-16 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
CA2433828A1 (en) * | 2001-01-04 | 2002-07-11 | Karo Bio Ab | Novel estrogen receptor ligands and methods i |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL113064C (ja) * | 1960-03-12 | |||
US3109009A (en) * | 1960-12-16 | 1963-10-29 | Roussel Uclaf | Method for preparation of 2alpha-alkyl-19-nor-testosterone and the intermediates obtained therefrom |
US3275691A (en) * | 1962-04-11 | 1966-09-27 | Hoffmann La Roche | Dodecahydrophenanthrene derivatives |
US3471550A (en) * | 1964-09-29 | 1969-10-07 | Hoffmann La Roche | 20beta-alkanoyloxy-5-oxo-3,5-seco-a-nor-pregnan-3-oic acids |
US3478083A (en) * | 1966-02-01 | 1969-11-11 | Abbott Lab | Nor-androstene steroid derivatives |
GB1284902A (en) * | 1969-04-03 | 1972-08-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to hexahydrophenanthrene derivatives |
US3839420A (en) * | 1971-05-12 | 1974-10-01 | Syntex Inc | 16,17-seco-delta4 and delta5(10)steroids |
US3822355A (en) * | 1971-12-10 | 1974-07-02 | Biolog Concepts Inc | Novel oral contraceptive method |
US3836651A (en) * | 1972-02-22 | 1974-09-17 | Biolog Concepts Inc | Novel oral contraceptive combination |
US3969502A (en) * | 1972-04-14 | 1976-07-13 | Schering Aktiengesellschaft | Method for contraception by the administration of sequential contraceptive preparations |
US3932635A (en) * | 1972-04-24 | 1976-01-13 | Syntex Corporation | Novel cyclic progestogen-interrupted estrogen oral contraceptive regimens |
US4066757A (en) * | 1973-03-26 | 1978-01-03 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Oral contraceptive regimen |
US4145416A (en) * | 1976-06-23 | 1979-03-20 | Schering, A.G. | Novel agents and novel methods for treatment of climacteric disturbances |
US4874891A (en) * | 1986-05-01 | 1989-10-17 | Washington University | Open "D" ring hormone analogs |
US5116865A (en) * | 1990-09-05 | 1992-05-26 | Peters Richard H | 15,16-seco-19-nor progestins |
-
1991
- 1991-01-28 US US07/647,298 patent/US5116865A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-04 AT AT91916725T patent/ATE129228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-04 JP JP3515888A patent/JPH05502462A/ja not_active Ceased
- 1991-09-04 EP EP91916725A patent/EP0500899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-04 CA CA002071917A patent/CA2071917A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-04 DE DE69113982T patent/DE69113982T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-04 WO PCT/US1991/006333 patent/WO1992004309A1/en active IP Right Grant
-
1992
- 1992-05-04 US US07/850,082 patent/US5321044A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-13 US US08/242,300 patent/US5478862A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006328073A (ja) * | 1999-04-30 | 2006-12-07 | Pfizer Prod Inc | グルココルチコイド受容体モジュレーター |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2071917A1 (en) | 1992-03-06 |
EP0500899B1 (en) | 1995-10-18 |
US5116865A (en) | 1992-05-26 |
US5321044A (en) | 1994-06-14 |
US5478862A (en) | 1995-12-26 |
WO1992004309A1 (en) | 1992-03-19 |
DE69113982T2 (de) | 1996-06-13 |
ATE129228T1 (de) | 1995-11-15 |
DE69113982D1 (de) | 1995-11-23 |
EP0500899A1 (en) | 1992-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH05502462A (ja) | 新規な15,16―セコ―19―ノルプロゲスチン | |
JP5698974B2 (ja) | ニューロステロイド化合物 | |
EP1169336B1 (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
EP0946586A1 (en) | Aminosterol ester compounds | |
JP2008280355A (ja) | 選択的活性エストロゲンとしての8β−ヒドロカルビル置換エストラトリエン | |
JP2000503980A (ja) | 新規19―ノル−プレグネン誘導体類 | |
AU2004275693A1 (en) | Antiangiogenic agents | |
AU2001288386B2 (en) | 2-substituted estrogens as antiangiogenic agents | |
JPS60502100A (ja) | 黄体活性を示すステロイド | |
JP2000256390A (ja) | 性ステロイド活性を抑制するために用いるエストロゲン核誘導体の医薬組成物 | |
Peters et al. | 17-Desoxy estrogen analogs | |
JPS6119640B2 (ja) | ||
JP2023086977A (ja) | 化合物の不斉合成および疾患処置における使用 | |
JP4933250B2 (ja) | 抗腫瘍活性2−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート | |
HU196223B (en) | Process for production of 6 or 7-methylene-androsta-1,4-diene-3,17-dion and medical compounds containing them | |
US20020082433A1 (en) | Antiangiogenic agents | |
ES2286042T3 (es) | 18-nor-esteroides como estrogenos eficaces selectivamente. | |
KR20020092907A (ko) | 11번 위치에 탄화수소 치환기를 보유한 비방향족에스트로겐 스테로이드 | |
US3846456A (en) | Organic compounds | |
JP4860880B2 (ja) | 選択的活性エストロゲンとしての8β−ヒドロカルビル置換エストラトリエン | |
US4390530A (en) | 3-Deoxy-Δ15 -steroids | |
WO2003073985A2 (en) | New methods of using antiangiogenic agents | |
US3520881A (en) | Lower alkoxytetrahydropyranyl ethers of estrogenic steroids | |
US3428627A (en) | 17alpha-(3'-furyl)-estrane derivatives | |
US3492320A (en) | 13-polycarbonalkyl-17-hydroxygona-17-nitrite esters |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A313 | Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313 Effective date: 20040203 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040316 |