JP4933250B2 - 抗腫瘍活性2−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート - Google Patents
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Description
対照的に、ステロイド−3−スルファメートが、ステロイドスルファターゼのインヒビターとして文献に記載されている。
で表される化合物に関する。ステロイド骨格の2−位で特異的に置換されている化合物は、明確に開示されていない。
WO96/05216は、C2−非置換のエストラ−1,3,5(10)−トリエン−スルファメート誘導体に関する。
で表される活性成分を含む医薬組成物に関する。ここに開示される医薬組成物は、女性の産児調節;閉経HRT及び婦人学的及び男性学的疾病、例えば乳癌又は前立腺癌の処理のために使用され得る。
WO98/42729号は、C2でアルコキシ−置換され得る、16−ハロゲン置換された1,3,5(10)−トリエン−3−モノスルファメート及び3,17β−ビススルファメートを言及する。16−ハロゲン置換は、スルファターゼ−阻害作用及びその対応するスルファメート誘導体のエストロゲン性の両者を高める。
EO98/24802号は、エストロンスルファターゼを阻害するスルファメートを言及する。2−メトキシエストロンスルファメートは、明確に言及されている。実質的な治療適用として、乳癌(但し、前立腺癌ではない)がその記載に言及されている。
Cancer 2000, 85, 983-994においては、肝癌細胞における2−メトキシエストラジオール、ドセタキセル及びパクリタキセル−誘発されたアポプトシス、及び反応性酸素種とのそれらの細胞の相互作用が比較されている。
Potter など. Molecular and Cellular Endocrinology 2000, 160, 61-66は、10μmでグルコース吸収を25〜49%阻害する、2−メトキシエストロン及び2−メトキシエストロン−3−スルファメート(または、2−メトキシエストラジオール及び2−メトキシエストロン)によるMCF-7乳癌細胞におけるジオキシグルコース吸収の阻害を試験し、そして従って、前記化合物は、グルコース吸収を阻害するそれらの能力により乳癌を阻害するための治療可能性を有する。
R2は、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキル、又は基-O-CnFmHoを意味し、ここでn=1, 2, 3, 4, 5又は6であり、m>1及びm+o=2n+1であり、 R2がアルキルである場合、R17はC1-C5−アルコキシであり、
R6は、水素を意味し、
R7は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノを意味し、又はR6及びR7が水素でない場合、R17はC1-C5−アルコキシであり、あるいは
R14及びR15は個々の場合、水素を意味し、又は一緒になってメチレン基又は追加の結合を意味し、
R16は、水素、C1-C5−アルキル、又は弗素を意味し、
R17は、水素、弗素を意味し、R16が水素である場合、R17は基CHXYであり、ここでXは水素原子、弗素、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、そしてYは水素原子又は弗素を表し、ここでXが弗素である場合、Yは水素又は弗素であり、そしてXがヒドロキシである場合、Yは水素のみであるか、又はX及びYは一緒になって酸素であり、又はR16が弗素である場合、R17は水素又は弗素であり、あるいは
R18は、水素原子又はメチル基であり、R18がメチル基である場合、R17はスルファメートSO3NHR1であり得、
前記ステロイド骨格のB−及びD−環においては、点線はまた、2つまでの二重結合であり得る]
で表される2−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート、及びそれらの医薬的に許容できる塩の薬剤の生成のためへの使用により、本発明に従って達成される。
本発明の一般式(I)の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩は、チューブリン重合の阻害により肯定的に影響される腫瘍疾患の処理のための医薬剤の生成のために使用され得る。
例えばアリル、ビニル、プロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル又はブチニルが、不飽和アルキル基として列挙される。
メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−、イソ−、又はtert−ブトキシ、又はペントキシ基は、C1-C5−アルコキシ基を表すことができる。
R1が、水素又はC1-C5−アシルを表し、
R2がメトキシ、エトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシを表し、
R14及びR15が個々の場合、Hであるか、又は一緒になってメチレン基であり、
R16が、水素又は弗素を表し、
R17が、水素、弗素、メチル、ジフルオロメチル、カルバルデヒド、ビニルメチレン、オキシミノ、ヒドロキシメチルを表し、あるいは
R16及びR17が一緒になって、メチレン、ジフルオロメチレン又はモノフルオロメチレンを表し、
R18が、水素又はメチルを表し、
ここでステロイド骨格のB−及びD−環において、点線はまた、8,9−二重結合又は16、17−二重結合である、一般式Iのそれらの化合物の使用が、本発明において好ましい。
1) 2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (1);
2) 2-メトキシ-エストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イル (N-アセチル)-スルファメート;
3) 2-メトキシ-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
4) 2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10), 16-テトラエン-3-イルスルファメート;
5) 2-メトキシ-17-(E-ビニル) メチレン-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (2b);
6) 2-エチル-17β-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (3);
7) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (4);
8) 2-メトキシ-17β-メチル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (5);
10) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (7);
11) 17 (20)-ジフルオロメチレン-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (8);
12) 17β-ジフルオロメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (9);
13) 2-メトキシ-エストラ-1, 3,5, (10) -14, テトラエン-3-イルスルファメート;
14) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-14-テトラエン-3-イルスルファメート;
15) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10), 14-テトラエン-3-イルスルファメート;
17) 17β-カルバルデヒド-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
18) 17β-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (11);
19) 2, 17β-ジメトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
20) 17β-エトキシ-2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
21) 2-メトキシ-6-オキソ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (12);
22) 2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (13);
24) 6α-アセチルアミノ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
25) 6α-ヒドロキシ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (15);
26) 17α-フルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (16);
27) 17β-フルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
28) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
29) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
31) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
32) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イル (N-アセチル)-スルファメート;
33) 2-メトキシ- (E)-17- (オキシミノ)-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (17);
34) 17α-アリル-17β-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (2a)。
R2は、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキル、又は基-O-CnFmHoを表し、ここでn=1, 2, 3, 4, 5又は6であり、m>1及びm+o=2n+1であり、 R2がアルキルである場合、R17はC1-C5−アルコキシであり、
R6は、水素を表し、
R7は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノを表し、又はR6及びR7が水素でない場合、R17はC1-C5−アルコキシであり、あるいは
R6及びR7は一緒になって、酸素、オキシム又はO(C1-C5−アルキル)−オキシムを表し、
R14及びR15は個々の場合、水素を表し、又は一緒になってメチレン基を表し、
R16は、水素、C1-C5−アルキル、又は弗素を表し、
R16及びR17は一緒になって、基=CABを意味し、ここでA及びBはお互い独立して、水素、弗素又はC1-C5−アルキル基を意味し、
前記ステロイド骨格のB−及びD−環においては、点線はまた、2つまでの二重結合であり得る]で表される2−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート、及び医薬的に許容できるそれらの塩である。
異なったアルキル、不飽和アルキル、アシル及びアルコキシル基は、本発明に従っての使用のために列挙されるそれらに対応する。
本発明においてまた好ましい置換基は、本発明に従っての使用において言及されるそれらに対応する。
1) 2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
2) 2-メトキシ-エストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イル (N-アセチル)-スルファメート;
3) 2-メトキシ-6-オキシミノ-エストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
4) 2-メトキシ-エストラ-1,3, 5 (10), 16-テトラエン-3-イルスルファメート;
5) 2-メトキシ-17- (E-ビニル) メチレン-エストラ-1, 3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
6) 2-エチル-17β-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
7) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
9) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-6-オキソ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
10) 2-メトキシ-17 (20)-メチレン-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
11) 17 (20)-ジフルオロメチレン-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
12) 17β-ジフルオロメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
13) 17β-カルバルデヒド-2-メトキシ-エストラ-1, 3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
14) 17β-カルバルデヒド-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
16) 2,17β-ジメトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
17) 17β-エトキシ-2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
18) 2-メトキシ-6-オキソ-18a-ホモエストラ-1,3, 5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
19) 2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
20) 2-メトキシ-6-(O-メチルオキシミノ)-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
21) 6α-アセチルアミノ-2-メトキシ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
23) 17α-フルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
24) 17β-フルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
25) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
26) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-6-オキシミノ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
28) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-6-オキシミノ-18a-ホモエストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
29) 17-ジフルオロ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イル (N-アセチル)-スルファメート;
30) 2-メトキシ-(E)-17-(オキシミノ)-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
31) 17α-アリル-17β-ヒドロキシ-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート (2a)。
1.チューブリン重合の阻害:
本発明の化合物が種々のモデルで試験された。
本発明の一般式Iの化合物は、それらが2−メトキシエストラジオールよりもチューブリン重合をより強く阻害することにおいて、区別される。チューブリン重合影響のインビトロ試験が次の通りで行われた:
Shelanski など. (Shelanski など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1973,70, 765-8)によれば、微小管タンパク質が循環アセンブリー/分解を通してブタ脳から精製された。使用される緩衝液システムは次の組成を有した:20mモルのPIPES(1,4−ピペラジン−ジエタン−スルホン酸、pKa6.8)、80mモルのNaCl、0.5mモルのMgC12, 1mモルのEGTA(エチレングリコール−ビス−(2−アミノエチレン)−四酢酸)。
本発明の化合物は細胞増殖の有能な阻害により区別される。
次の細胞系の細胞培養物を、96−ウェルマイクロタイタープレートにおいて調製した:
1.MaTu/ADR多薬剤−耐性ヒト乳癌細胞(Epo GmbH Berllin)、5000個の細胞/ウェル。
2.HCT116ヒト結腸腫瘍細胞(ATCC CCL-247)、3000個の細胞/ウェル。
3.NCI-H460ヒト非小細胞肺癌細胞(ATCC HTB−177)、3000個の細胞/ウェル。
4.DU145ヒト前立腺腫瘍細胞(ATCC HTB-81)、5000個の細胞/ウェル。
5.HMVECヒト一次皮膚微小血管内皮細胞、7500個の細胞/ウェル。
一般的に、満足する結果が、毎日の用量がkg体重当たり5μg〜50mgの本発明の化合物を含む場合に予測され得る。大きな哺乳類、例えばヒトにおいては、推薦される毎日の用量は、10μg〜30mg/日/kg体重である。
本発明の化合物の適切な用量は、患者の年齢及び体質に依存して、0.005〜50mg/日/kg体重であり、これにより、必要な毎日の用量は、1又は複数回、投与され得る。
エストロゲン−スルファメートの特別な貯蔵作用に基づいて、本発明の化合物はまた、1日当たり1度以上の間隔で投与され得る。
非経口投与に関しては、注射及び注入用製剤が可能である。
関節内注射に関しては、相応して調製される結晶懸濁液が使用され得る。
筋肉内注射に関しては、水性及び油性注射溶液又は懸濁液、及び対応するデポット製剤が使用され得る。
直腸投与に関しては、新規化合物は、全身性及び局部治療のために、坐剤、カプセル、溶液(例えば、浣腸の形)及び軟膏の形で使用され得る。
局部適用に関しては、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、粉末、ミルク及びチンキ剤での配合が可能である。一般式Iの化合物の用量は、適切な薬理学的作用を達成するために、それらの製剤において0.01〜20%であるべきである。
本発明は、医薬剤の生成、特にチューブリン重合の阻害により肯定的に影響され得る腫瘍患者を処理するためへの本発明の一般式Iの化合物の使用を包含する。
本発明はまた、少なくとも1つの特に好ましい本発明の化合物を、任意には、医薬的に/薬理学的に適合できる塩の形で、医薬に適合できるアジュバント及び/又はビークルを伴わないで、又はそれらと共に含む医薬組成物にも関する。
それらの医薬組成物及び医薬剤は、経口、直腸、膣、皮下、経皮、静脈内又は筋肉内投与のために提供され得る。通常使用されるビークル及び/又は希釈剤の他に、それらは、少なくとも1つの特に好ましい本発明の化合物を含む。
少なくとも1つの本発明の化合物を含む医薬組成物は好ましくは、経口投与される。
非経口製剤、例えば注射用溶液がまた考慮される。さらに、例えば坐剤、及び膣適用のための剤がまた、製剤として言及され得る。
本発明の一般式Iの化合物を含む溶液又は懸濁液は、追加の味覚−改質剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖、及び風味物質、例えばバニラ又はオレンジ抽出物を含むことができる。さらに、それらは、沈殿防止アジュバント、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース又は保存剤、例えばp−ヒドロキシベンゾエートを含むことができる。
適切な坐剤は例えば、この目的のために提供されるビークル、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と共に混合することにより生成され得る。
1)抗アンドロゲン、例えばCPA、フルタミド、カソデック、等、
2)ゴナドトロピンホルモン(GnRH)アゴニスト、
3)5α−レダクターゼインヒビター、例えばフィナステリド
4)細胞増強抑制剤、
5)VEGF−キナーゼインヒビター、
6)抗ゲスタゲン、
7)抗エストロゲン、
8)アンチセンスオリゴヌクレオチド、
9)EGF抗体、
10)エストロゲン。
本発明の一般式Iの化合物は、下記のようにして生成され得る。
一般的合成部分:
エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オン誘導体のC−原子2の官能化は好ましくは、文献(T. Nambara et al. Chem. Pharm. Bull. 1979, 18, 474-480)に記載されるFriedel-Craftsアシル化により行われる。
17−弗素化された誘導体は、ジエチルアミノ−三弗化硫黄により、その対応する17−オキソ又は17−ヒドロキシ誘導体から生成され(M. Hudlicky, Org. Reactions 1988,35, 513 ; J. T. Welch, Fluorine in Bioorganic Chemistry 1991, John Wiley, New York ; S. Rozen など. Tetrahedron Lett. 1979,20, 1823-1826)、そして次にスルファモイル化され得る。
生成方法:
スルファメートの生成のための一般的合成説明1:
塩化メチレン中、1等量のエストラ−1,3,5(10)−トリエン誘導体を、攪拌しながら溶解するか又は懸濁し、そして5等量の2,6−ジ−tert−ブチルピリジンと共に混合する。次に、10等量の塩化スルファモイルをアルゴン下で添加し、そして室温で攪拌する。その溶液を、転換が完結されるまで(TLCモニター、1〜5時間)、攪拌し、そして次に、水と共に混合する。酸−感受性化合物においては、緩衝を、まず、約10等量のトリエチルアミンにより行う。水性相を、ジクロロメタン又は酸化エチルにより数度、抽出する。組合された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮し、そして次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
1等量当たりのエストラ−1,3,5(10)−トリエン−スルファメート又はビススルファメートを、ピリジンに溶解し、そして5等量の無水物と共に、氷により冷却しながら(0〜5℃)、混合する。攪拌を室温で1時間、続け、そして次に、水と共に混合する。水性相を、ジクロロメタン又は酢酸エチルにより数度、抽出する。組合された有機相を6Nの塩酸及び次に水及び塩化ナトリウム溶液により洗浄する。次に、それを硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮し、そして次に、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
1.48gの3−ヒドロキシ−2−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンを、一般的合成説明1に従って反応せしめ、生成物を形成し、そして次に、フラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=19:1→10:1)により精製した。1.69g(89%)の2−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート(1)を、非晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.75 (s, 3H ; 18-CH3), 2.76-2. 84 (m, 2H ; 6-CH2), 3.87 (s, 3H ; 2- OCH3), 4.96 (s, 2H ; NH2), 6.94, 7.03 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
622mgの3−ヒドロキシ−2−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オンを、35mlの無水テトラヒドロフランにアルゴン下で溶解し、そして−70℃で、20mlのアリルマグネシウムブロミド溶液(ジエチルエーテル中、1M)と共に混合した。次に、それを室温にし、そして3時間後、塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、そして酢酸エチル(2×)により抽出した。
1H-NMR (CDCI3) : δ= 0.94 (s, 3H ; 18-CH3), 3.86 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.16-5. 23 (m, 1H ; C=CHz), 5.44 (s, 1H ; OH), 5.96-6. 06 (m, 1H; -CH=C), 6.63, 6.79 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
2b :1H-NMR (CDCI3) :δ = 0.83 (s, 3H ; 18-CH3), 2.77-2. 84 (m, 2H ; 6-CH2), 3.87 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.98-5. 13 (m, 4H, 22-CH2, NH2), 5.76 (d, 3J= 10. 8 Hz, 1H ; 20-CH=), 6.40- 6.50 (m, 1H ; 21-CH=), 6.94, 7.03 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
362mgの2−アセチル−3−ベンジルオキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オンを、150mlのテトラヒドロフラン/メタノール(10/1)に溶解し、硼水素化ナトリウムと共に混合し、そして室温で3時間、攪拌し、酢酸と共に混合し、そして回転蒸発器による蒸発により濃縮した。残渣を、水と共に混合し、そしてジクロロメタン(2×)により抽出した。組合された有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器による蒸発により濃縮した。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0. 79 (s, 3H ; 18-CH3), 1.22 (t, 3J = 7. 6 Hz, 3H ; CH3), 2.59 (q, 3J = 7.6 Hz, 2H ; 2-CH2Me), 2.76-2. 79 (m, 2H ; 6-CH2), 3.13 (t, 3J=8.4 Hz, 1H ; 17α-H), 3.38 (s, 3H ; 17β-OCH3), 4.57 (s, 1H ; OH), 6.48, 7.04 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.78 (s, 3H ; 18-CH3), 1.22 (t, 3J = 7.6 Hz, 3H ; CH3), 2.69 (q, 3J = 7.6 Hz, 2H ; 2-CH2Me), 2.81-2. 84 (m, 2H ; 6-CH2), 3.31 (t, 3J= 8.2 Hz, 1H ; 17α-H), 3.37 (s, 3H ; 17β-OCH3), 4.97 (s, 2H ; NH2), 7.07, 7.18 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
1.6gの水素化ナトリウム(55%)を、50mlの無水ジメチルスルホキシド中、11.8gのメチルトリフェニルホスホニウムブロミドから成る溶液に室温で添加した。30分後、50mlの無水ジメチルスルホキシド中、1.00gの3−ヒドロキシ−2−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オンから成る溶液をそれに添加し、そして次に70℃に加熱した。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.83 (s, 3H ; 18-CH3), 3.86 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.67 (t, 1H ; =CH2), 5.41 (s, 1 H ; 3-OH), 6.64, 6.80 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
1H-NMR (CDCI3) : δ= 0.83 (s, 3H ; 18-CH3), 2.79-2. 81 (m, 2H ; 6-CH2), 3.87 (s, 3H ; 2- OCH3), 4.68 (t, 2J = 1. 2 Hz, 2H ; 20-CH2), 5.01 (s, 2H ; NH2), 6.94, 7.03 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
108mgの3−ヒドロキシ−2−メトキシ−17β−メチル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン(3−ヒドロキシ−2−メトキシ−17(20)−メチレン−エストラ−1,3,5(10)−トリエンの水素化により得られた)を、一般的合成説明1に従って反応せしめ、生成物を形成し、そして次にフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル−30:1→15:1)により精製した。124mg(91%)の2−メトキシ−17βメチル−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート(5)を、無職の結晶として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.59 (s, 3H ; 18-CH3), 0.88 (d, 3J = 7.0 Hz, 3H ; 17-CH3), 2.77- 2.80 (m, 2H ; 6-CH2), 3.86 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.01 (s, 2H ; NH2), 6.93, 7.02 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
3−アセトキシ−2−メトキシ−17(20)−メチレン−6−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンを、酢酸中、三酸化クロムにより10℃で48%の収率で6−位において酸化し、そして次に、アセチル基を、メタノール中、ナトリウムメタノレートにより定量的に分解した。72mgのこの中間体生成物の一般的合成説明1に従ってのスルファモイル化、及び続くフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=5:1)処理は、2−メトキシ−17(20)−メチレン−6−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート(6)を、75%の収率で、無色の結晶として生成した。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.83 (s, 3H ; 18-CH3), 3.98 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.71 (s, 2H ; =CH2), 5.23 (s, 2H ; NH2), 7.00, 7.98 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
55mgの2−メトキシ−17(20)−メチレン−6−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート(6)を、3mlのメタノール中、70mgのヒドロキシアミン塩酸塩及び100mgの炭酸水素ナトリウムと共に3時間、60℃に加熱した。次に、それを室温に冷却し、水と共に混合し、そして酢酸エチル(3×)により抽出した。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。
1H-NMR (アセトン-d6) : δ= 0.71 (s, 3H ; 18-CH3), 3.78 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.55 (d, 2H ; =CH2), 6.94, 7.75 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
6.4mlのtert−ブチルリチウム溶液(ペンタン中、1.5M)を、攪拌しながら−70℃で、10mlの無水1,2−ジメトキシエタン中、1.53mlのジエチル(ジフルオロメチル)ホスホネートから成る溶液に滴下した。20分後、20mlの1,2−ジメトキシエタン中、733mgの3−ヒドロキシ−2−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17−オンから成る溶液を、それに滴下し、そして次に、冷却浴を除き、そして反応溶液をさらに30分間、攪拌した。
1H-NMR (CDCl3) :δ= 0.92 (s, 3H ; 18-CH3), 3.86 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.43 (s, 1H ; 3-OH) ; 6.64, 6.78 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)− 19F-NMR (CDCI3) :δ=-91. 1, -96. 4 (2d, 2J = 68.9 Hz)。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.93 (s, 3H ; 18-CH3), 3.88 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.96 (s, 2H ; NHz), 6.92, 7.03 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)-19F-NMR (CDCI3) :δ=-91. 9, -96. 2 (2d, 2J ; 68.9 Hz)。
200mgの17(20)−ジフルオロメチレン−3−ヒドロキシ−2−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエンを、10mlの酢酸エチルに溶解し、そして次に、3滴の酢酸及び70mgの活性炭上パラジウム(10%)と共に混合した。触媒を濾過し、そしてその溶液を回転蒸発器による蒸発により濃縮し、そしてトルエンと共に数回、同時蒸発した。
1H-NMR (CDCl3) :δ= 0.81 (s, 3H ; 18-CH3), 3.85 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.42 (s, 1H ; OH), 5.73 (td, 1 H ; CHF2), 6.63, 6.77 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)-19F-NMR (CDC13) :δ= - 113. 5 (ddd, 2JFF = 285.6 Hz, 2JF,H = 57.6 Hz, 3JF,H = 10. 2 Hz), -117. 9 (ddd, 2JF,F = 293.0 Hz, 2 JFH = 56.5 Hz, 3JFH = 12.8 Hz)。
1H-NMR (CDCI3) : δ= 0.81 (s, 3H ; 18-CH3), 2.79-2. 82 (m, 2H ; 6-CH2), 3.87 (s, 3H ; 2OCH3), 4.95 (s, 2H ; NH2), 5.73 (td, 1 H ; CHF2), 6.91, 7.03 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)-19F- NMR (CDCI3) :,δ=-113.6 (ddd, 2JF,F = 285.6 Hz, 2JF,H = 59-1, HZ, 3 JFH = 11.7 Hz), - 117.9 (ddd, 2JF,F = 285.6 Hz, 2JF,H = 56.1 Hz, 3JF,H = 12.8 Hz)。
3.02gの3−ヒドロキシ−2−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−7−オンを、30mlの無水ジメチルホルムアミド中、4.1gのトリメチルスルホニウムヨージドにより懸濁した。10℃で、3.5gのカリウム−tert−ブチレートを少しづつ添加し、そして次にゆっくりと、室温に加熱した。30分後、それを氷水中に注ぎ、そして飽和塩化アンモニウム溶液による中和の後、酢酸エチルにより抽出した(3×)。組合された有機相を、水及び次に、飽和食塩溶液により洗浄し、乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。3−ヒドロキシ−2−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−17β−スピロ−1’, 2’−オキシランを、定量的収量(3.19g)で無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.93 (s, 3H ; 18-CH3), 2.65, 2.96 (2 d, 2J = 4.9 Hz, 2H ; オキシラン- CH2), 3.85 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.43 (s, 1H ; 3-OH), 6.64, 6.77 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
1H-NMR (DMSO-D6) :δ= 0.82 (s, 3H ; 18-CH3), 3.09, 3.43 (2 d, 2J = 12. 5 Hz, 2H ; CH2N3), 6.45, 6.74 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.80 (s, 3H ; 18-CH3), 3.86 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.07 (s, 2H ; NH2), 5.43 (s, 1H ; OH), 6.64, 6.77 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H), 9.80 (s, 1H ; CHO)。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 0.71 (s, 3H ; 18-CH3), 3.76 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.07 (s, 2H ; NH2), 6.97, 6.99 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H), 7.82 (s, 2H ; NH2), 9.75 (d, 3J = 1. 6 Hz, 1 H ; CHO)。
89mgの17β−ホルミル−2−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オールを、2mlのメタノール及び6mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして83mgの硼水素化ナトリウムと共に室温で混合した。1時間後、それを少量の酢酸及びシリカゲルと共に混合し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理(トルエン/酢酸エチル=3:2)は、75mg(84%)の17β−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート(11)を、無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 0.63 (s, 3H ; 18-CH3), 3.47-3. 52 (m, 1H ; CHHOH), 3.76 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.26 (d, 2J = 4. 7 Hz, 1 H ; OH), 5.07 (s, 2H ; NH2), 6.97 (s, 2H ; 1-H, 4-H), 7.81 (s, 2H ; NH2)。
3−アセトキシ−2−メトキシ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエンを、10℃で酢酸中、三酸化クロムにより6−位で71%の収率で酸化し、そして次に、アセチル基を、メタノール中、ナトリウムメタノレートにより定量的に分解した。得られる残渣の一般的合成説明1に従ってのスルファモイル化、及び続くフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル=5:1)処理は、2−メトキシ−6−オキソ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート(12)を、90%の収率で、無色の発泡体として生成した。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0. 81 (t, 3J = 7.4 Hz, 3H ; 18-CH3), 2.44-2. 74 (m, 2H ; 7-CH2), 3.97 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.37 (s, 2H ; NHz), 6.97, 7.95 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
61mgの2−メトキシ−6−オキソ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート(12)を、3mlのメタノール中、65mgのヒドロキシアミン塩酸塩及び78mgの炭酸水素ナトリウムと共に4時間、60℃に加熱した。次に、それを室温に冷却し、水と共に混合し、そして酢酸エチル(3×)により抽出した。組合された有機相を、乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理(トルエン/アセトン=9:1→5:1)は、38mg(60%)の2−メトキシ−6−オキシミノ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート(13)を、非晶性固形物として得た。
1H-NMR (アセトン) :δ= 0. 82 (t, 3J = 7. 4 Hz, 3H ; 18-CH3), 3.18 (dd, 2J = 18.0, 3J = 4. 3 Hz, 1 H ; 7-CH), 3.90 (s, 3H ; 2-OCH3), 6.96 (br s, 2H ; NH2), 7.04, 7.89 (2 s, 2H ; 1-H, 4- H), 10.07 (s, 1H ; OH)。
74mgの2−メトキシ−6−オキソ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート(12)を、3mlのメタノール中、158mgのO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び157mgの炭酸水素ナトリウムと共に3時間、70℃に加熱した。次に、それを室温に冷却し、水と共に混合し、そしてジクロロメタン(3×)により抽出した。組合された有機相を、乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理(トルエン/アセトン=14:1→9:1)は、59mg(74%)の2−メトキシ−6−(O−メチルオキシミノ)−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート(14)を、灰色の発泡体として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.79 (t, 3J = 7.4 Hz, 3H ; 18-CH3), 3.18 (dd, 2J = 18.2, 3J = 4.5 Hz, 1H ; 7-CH), 3.91 (s, 3H ; NOCH3), 3.95 (s, 3H ; 2-OCH3), 5.21 (s, 2H ; NHz), 6.90, 7.89 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
2−メトキシ−6−オキソ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート(12)を、メタノールに溶解し、そして氷浴において、過剰の硼水素化ナトリウムと共に混合した。氷浴を除き、そして2時間後、それを、回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。残渣を、塩化アンモニウム水溶液と共に混合し、そしてジクロロメタン(3×)により抽出した。組合された有機相を、乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理(トルエン/アセトン=5:1→3:1)は、50%の6α−ヒドロキシ−2−メトキシ−18a−ホモエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート(15)を、無色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.78 (t, 3J = 7.4 Hz, 3H ; 18-CH3), 3.87 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.77 (dd, 1H ; 6β-H), 5.32 (s, 2H ; NH2), 6.88, 7.44 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)。
215mgの2−メトキシ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールを、20mlの無水ジクロロメタンに溶解し、そして−35℃に冷却した。次に、280μlのジエチルアミノ三弗化硫黄を添加し、そして冷却浴を除いた。1時間後、それを炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタン(3×)により抽出した。組み合わされた有機相を乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。
1H-NMR (CDCI3) :δ = 0.70 (d, 3H ; 18-CH3), 3.85 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.57 (dd, JHF = 55. 3, JHH = 5.3 Hz, 1H ; 17β-H), 5.46 (s, 1 H ; OH), 6.64, 6.80 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)-19F-NMR (CDCI3) :δ=-177. 25 (ddd, 2J = 70. 4, 3J = 34.6 及び21.5 Hz)。
1H-NMR (CDCI3) :δ= 0.71 (d, J = 1.6 Hz, 3H ; 18-CH3), 2.79-2. 82 (m, 2H ; 6-CH2), 3.88 (s, 3H ; 2-OCH3), 4.58 (dd, JHF = 55. 5, JHN = 5.1 Hz, 1H ; 17β-H), 5.29 (s, 2H ; NH2), 6.94, 7.04 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H)-19F-NMR (CDCI3) :δ=-177. 38 (ddd, 2J = 70. 4, 3J = 34.6 及び 19.9 Hz)。
8mlのメタノール中、570mgの2−メトキシ−17−オキソ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート、365mgのヒドロキシルアミン塩酸塩及び441mgの炭酸水素ナトリウムの懸濁液を、還流下で1時間、攪拌した。次に、それを、それぞれ30mlの水及び酢酸エチルと共に混合した。相分離の後、水性相を、それぞれ15mlの酢酸エチルにより2度以上抽出した。組合された有機相をまず、15mlの0.5NのHCl及び次に、飽和NaCl溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして回転蒸発器上での蒸発により濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル3:1)により精製した。444mg(73%)の2−メトキシ−(E)−17(オキシミノ)−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート(17)を、無色の結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) :δ= 0.87 (s, 3H ; 13-CH3), 3.76 (s, 3H ; 2-OCH3), 6.98, 6.99 (2 s, 2H ; 1-H, 4-H), 7.82 (s, 2H ; NH2), 10.09 (s, 1H ; N-OH)。
Claims (21)
- 下記一般式I:
R2は、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキル、又は基-O-CnFmHoを意味し、ここでn=1、2、3、4、5又は6であり、m>1及びm+o=2n+1であり、
R6は、水素を意味し、
R7は、水素、ヒドロキシ、アミノ又はアシルアミノを意味し、あるいは
R6及びR7は一緒になって、酸素、オキシム又はO(C1-C5−アルキル)−オキシムを意味し、
R14及びR15は個々の場合、水素を意味し、又は一緒になってメチレン基又は追加の結合を意味し、
R16は、水素を意味し、
R17は、メチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルを表し、但し、R 2 がアルキルである場合、R 17 はさらにC 1 -C 5 −アルコキシであり得、R 6 及びR 7 が水素でない場合、R 17 はさらにC 1 -C 5 −アルコキシであり得、そしてR 18 がメチル基である場合、R 17 はさらにスルファメートSO 3 NHR 1 であり得、
R18は、水素原子又はメチル基であり、
前記ステロイド骨格のB−環においては、点線はまた、二重結合であり得る]
で表される2−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート、又はそれらの医薬的に許容できる塩を含んでなる、チューブリン重合の阻害により肯定的に影響され得る腫瘍疾患を治療するための医薬組成物。 - R1が、水素又はC1-C5−アシルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R2がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシである請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- R2がアルキルである場合、R17がC1-C5−アルコキシを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R6及びR7が個々の場合、水素であるか、又は一緒になってオキシムである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R14及びR15が個々の場合、水素であるか、又は一緒になってメチレン基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- R18が、水素又はメチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、
(1)2-エチル-17β-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
(2)2-メトキシ-17β-メチル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
(3)17β-ジフルオロメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;又は
(4)17β-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
である、請求項1〜7のいずれか1項記載に記載の医薬組成物。 - 男性若しくは女性生殖腺又は男性若しくは女性生殖器の腫瘍疾病を治療するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍疾患が乳腺の腫瘍疾病である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 乳癌を治療するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前立腺癌を治療するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の活性成分を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 下記一般式I:
R2は、C1-C5−アルコキシ、C1-C5−アルキル、又は基-O-CnFmHoを表し、ここでn=1、2、3、4、5又は6であり、m>1及びm+o=2n+1であり、
R6は、水素を表し、
R7は、水素、ヒドロキシ、アミノ又はアシルアミノを表し、あるいは
R6及びR7は一緒になって、酸素、オキシム又はO(C1-C5−アルキル)−オキシムを表し、
R14及びR15は個々の場合、水素を意味し、又は一緒になってメチレン基又は追加の結合基を意味し、
R16は、水素を表し、
R17は、メチル、ジフルオロメチル又はヒドロキシメチルを表し、但し、R 2 がアルキルである場合、R 17 はさらにC 1 -C 5 −アルコキシであり得、R 6 及びR 7 が水素でない場合、R 17 はさらにC 1 -C 5 −アルコキシであり得、そしてR 18 がメチル基である場合、R 17 はさらにスルファメートSO 3 NHR 1 であり得、
R18は、水素原子又はメチル基であり、
前記ステロイド骨格のB−環においては、点線はまた、二重結合であり得る]
で表される2−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート、
又は医薬的に許容できるそれらの塩。 - R1が、水素又はC1-C5−アシルである、請求項14に記載の2−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート。
- R2がメチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は2,2,2−トリフルオロエトキシである、請求項14又は15に記載の2−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート。
- R2がアルキルである場合、R17がC1-C5−アルコキシを表す、請求項14〜16のいずれか1項に記載の2−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート。
- R6及びR7が個々の場合、水素であるか、又は一緒になってオキシムである、請求項14〜17のいずれか1項に記載の2−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート。
- R14及びR15が個々の場合、水素であるか、又は一緒になってメチレン基である、請求項14〜18のいずれか1項に記載の2−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート。
- R18が、水素又はメチルである、請求項14〜19のいずれか1項に記載の2−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート。
- (1)2-エチル-17β-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
(2)2-メトキシ-17β-メチル-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
(3)17β-ジフルオロメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;又は
(4)17β-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-エストラ-1, 3,5 (10)-トリエン-3-イルスルファメート;
である、請求項14〜20のいずれか1項に記載の2−置換されたエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−イルスルファメート。
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