DE69703716T2 - Aromatische Verbindung und seine pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

Aromatische Verbindung und seine pharmazeutische Zusammensetzung

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Description

    Stand der Technik 1. Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine neue aromatische Verbindung oder ein Salz davon und eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere ein Mittel zur Behandlung von Nierenerkrankungen, die diese aromatische Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.
    • 2. Stand der Technik für die Erfindung
  • Zur Zeit gibt es eine wachsende Anzahl von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Es wird angenommen, dass dies darauf zurückzuführen ist, dass die Entwicklung von für die Behandlung von Nierenerkrankungen geeigneten Arzneimitteln hinter einer steigenden Anzahl älterer Menschen in der Bevölkerung oder Veränderungen in der Umwelt zurückbleibt. Deshalb werden zur Behandlung von Nierenerkrankungen geeignete Arzneimittel dringend benötigt.
  • Insbesondere wird hauptsächlich ein Verfahren zur Behandlung von die Krankheiten begleitenden Störungen, d. h. eine auf die Krankheit gerichtete Behandlung, für Nierenerkrankungen wie Nephritis, Diabetesnephropathie oder Niereneinschränkungen angewendet. So wird beispielsweise ein blutdrucksenkendes, diuretisches oder entzündungshemmendes Mittel oder beispielsweise eine Behandlung mit Krankenkost oder Kinesiotherapie angewendet. Da Nierenerkrankungen von Bluthochdruck begleitet werden, von welchem angenommen wird, dass er einer der Faktoren ist, welche Nierenerkrankungen verschlimmern, werden oftmals Antihypertensiva angewendet. Von den Antihypertensiva werden diejenigen, welche die Bildung oder Wirkung von Angiotensin II hemmen, in vielen Fällen angewendet. Dies deshalb, da angenommen wird, dass Angiotensin II ein Nierenerkrankungen verschlimmernder Faktor ist, da es den Blutdruck erhöht und das Wachstum interstitieller Zellen in der Niere beschleunigt, weshalb von der Ausschaltung eines solchen Faktors, sofern diese möglich ist, angenommen wird, dass durch sie Nierenerkrankungen gebessert werden.
  • Insbesondere wurden Mittel zur Inhibierung des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt, das den Blutdruck erhöht; beispielsweise ein Inhibitor für das Angiotensin converting enzyme (wie Enalapril oder Captopril) oder ein Angiotensin-II-Blocker (wie Dup753 bzw. MK954) als Antihypertensiva zur Behandlung von Nierenerkrankungen entwickelt.
  • Bei Nierenerkrankungen ist der Bluthochdruck ein wichtiges Symptom, das behandelt werden muss. Dabei reicht die reine Blutdrucksenkung jedoch nicht aus. Es ist wichtig, einen richtigen Blutdruck aufrecht zu erhalten, weshalb es erforderlich ist, ihn durch Kombination von Arten und Dosen von Antihypertensiva entsprechend den Symptomen einzustellen. Nichtsdestotrotz ist per se eine ununterbrochene Behandlung mit einer ausreichenden Dosis für Nierenerkrankungen erforderlich. Deshalb ist es, solange ein herkömmliches Antihypertensivum verwendet wird; grundsätzlich unmöglich, den Blutdruck auf geeignete Weise einzustellen und gleichzeitig eine Nierenerkrankung durch das Antihypertensivum allein effektiv zu heilen. Ein solches Problem ist beispielsweise eine akute Niereneinschränkung, die durch das angewendete Antihypertensivum verursacht worden ist.
  • In der ungeprüften japanischen Patefltveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 ( = EP 0 655 470 A2) sind Verbindungen mit neuen Eigenschaften offenbart, nämlich Verbindungen, durch welche eine genügend wirkungsvolle Besserung der Nierenfunktionsstörung zur Verfügung gestellt wird, ohne dabei den Blutdruck zu beeinflussen. Diese Verbindungen sind aromatische Verbindungen, die einen ausreichenden Einfluss auf die Besserung der Nierenfunktionsstörung haben, wobei ihre Konzentration als Antagonist für den Angiotensin-II-Rezeptorsubtyp AT1 ein Hundertstel (1/100) bis ein Tausendstel (1/1000) oder weniger derjenigen des herkömmlichen Antagonisten mit einer Standardaktivität als Antihypertensivum beträgt.
  • Von den Erfindern sind gründliche Untersuchungen zur Entwicklung anderer Verbindungen mit Eigenschaften durchgeführt worden, welche dieselben wie diejenigen der in der zuvor genannten ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 offenbarten Verbindungen sind, wobei als Ergebnis neue Verbindungen hergestellt worden sind, die wie die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 offenbarte Verbindung für eine ausreichend wirkungsvolle Besserung der Nierenfunktionsstörung sorgen, ohne den Blutdruck zu beeinflussen, und ferner ein verbessertes Verhalten bei derselben Konzentration im Blut, verglichen mit der in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 offenbarten Verbindung aufweisen. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen Arbeiten.
  • Deshalb liegt der Erfindung als eine Aufgabe zugrunde, eine neue Verbindung bereitzustellen, die für eine ausreichend wirkungsvolle Besserung der Nierenfunktionsstörung sorgt, ohne den Blutdruck zu beeinflussen.
  • Weitere erfindungsgemäße Aufgaben und Vorteile werden anhand der folgenden Beschreibung erläutert.
  • Erfindungsgemäß wird eine aromatische Verbindung mit der Formel (I)
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder -NR&sup7;R&sup8;, R² -C(=O)- oder eine Einfachbindung, R³ -OR&sup9;, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder -NR¹&sup0;R¹¹ und R&sup4; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, -(CH&sub2;)mNR¹²R¹³, - (CH&sub2;)nR¹&sup4;, -(CH&sub2;)pCH(NR¹&sup5;R¹&sup6;)COOR, -R¹&sup8;-COOR¹&sup9;, -CH(R²&sup0;)OC(=O)OR²¹ oder -CH(R²²)OC(=O)R²³ bedeutet, R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder - (CH&sub2;) qNR²&sup4;R²&sup5; bedeuten, R¹&sup4; eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine drei- bis siebengliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppe und R¹&sup8; eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylengruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeutet, R²¹ und R²³ - (CH&sub2;)rR²&sup6; bedeuten, R²&sup6; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, -NR²&sup7;R²&sup8; oder eine drei- bis achtgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, Z C, CH oder N und A CH oder N bedeutet und R&sup5; R&sup6; R&sup7;, R&sup8; R&sup9; R¹², R¹³, R¹&sup5;, R¹&sup6; R¹&sup7;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²², R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup7; und R²&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, t 0 oder 1 ist und m, n, p, q und r unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeuten, unter der Voraussetzung, dass, wenn R&sup4; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R³ eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder -NR¹&sup0;R¹¹ bedeutet, worin mindestens einer von R¹&sup0; und R¹¹ -(CH&sub2;)qNR²&sup4;R²&sup5; bedeutet, wenn Z C und t 1 und Z CH oder N und t 0 bedeutet, oder ein Salz davon bereitgestellt.
  • Ferner wird erfindungsgemäß eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche die aromatische Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfasst, insbesondere ein Mittel zur Behandlung von Nierenerkrankungen, bereitgestellt.
  • Weiterhin wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Behandlung von Nierenerkrankungen bereitgestellt, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der aromatischen Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an ein Säugetier, das sie benötigt, umfasst.
  • Darüber hinaus wird erfindungsgemäß die Verwendung der aromatischen Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt.
    • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Der hier benutzte Terminus "Alkyl" umfasst geradkettige und verzweigte Alkylgruppen, beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, 1-Propyl- , n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Pentyl-, Neopentyl-, tert.-Pentyl-, 1-Methylbutyl-, 2-Methylbutyl-, 1, 2-Dimethylpropyl- oder 1-Ethylpropylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie die zuvor genannten, die n-Hexyl-, 1-Hexyl- oder 2-Ethylbutylgruppe und eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie die zuvor genannten, die n-Heptyl-, 5-Methylhexyl-, n-Octyl- oder 4-Ethylhexylgruppe.
  • Die Halogenalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist die zuvor genannte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 17 Halogenatome substituiert ist. Das Halogenatom ist beispielsweise ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatom. Die bevorzugte Halogenalkylgruppe ist beispielsweise eine Trifluormethyl-, Pentafluorethyl- oder 4,4, 4-Trifluorbutylgruppe.
  • Die drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, ist eine Alkylenaminogruppe, die wahlweise durch ein Heteroatom wie ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, beispielsweise eine 1-Aziridinyl-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, 1-Piperazinyl-, 1-Imidazolidinyl- und 1-Pyrazolidinylgruppe.
  • Die drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere (vorzugsweise eine) Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere (vorzugsweise eine) Halogenalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ist beispielsweise eine 4-Methylpiperazin-1-yl-, 4-Ethylpiperazin-1-yl-, 4-Propylpiperazin-1-yl-, 4-Butylpiperazin-1-yl-, 4-Pentylpiperazin-1-yl-, 4-Hexylpiperazin-I-yl-, 3-Methylimidazolidin-1-yl-, 2-Methylpyrazolidin-1-yl- 4-Trifluormethylpiperazin-1-yl- oder 4-Trifluorethylpiperazin-1-yl-Gruppe.
  • Die drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein. Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere (vorzugsweise eine) Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere (vorzugsweise eine) Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ist beispielsweise eine 1-Methylaziridinyl-, 1-Methylazetidinyl-, 1-Methylpyrrolidinyl-, 1-Ethylpyrrolidinyl--, 1-Propylpyrrolidinyl-, Pyrrolidinyl-, 3-Methylimidazolidin-4-yl-, 1-Methylpyrazolidin-4-yl-, Piperidinyl-, 1-Methylpiperidinyl-, 1-Ethylpiperidinyl-, 1-Propylpiperidinyl-, 1-Trifluormethylpyrrolidinyl-, 1-Trifluorethylpyrrolidinyl-, 1-Trifluormethylpiperidyl- oder 1-Trifluorethylpiperidyl-Gruppe.
  • Die drei- bis siebengliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppe ist eine Gruppe aus einer dreibis siebengliedrigen heterocyclischen Verbindung, die 1 bis 7 Heteroatome wie ein Stickstoff-, Sauetstoff- oder Schwefelatom enthält, beispielsweise eine Imidazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Triazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Tetrazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiatriazolyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyranyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolinyl-, Imidazolinyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyridazinyl- Gruppe.
  • Die drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylengruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere (vorzugsweise eine) Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere (vorzugsweise eine) Halogenalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ist eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylengruppe, die wahlweise durch eine oder mehrere (vorzugsweise eine) Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere (vorzugsweise eine) Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, beispielsweise eine 1-Methylaziridinylen-, 1-Methylazetidinylen-, 1-Methylpyrrolidinylen-, 1-Ethylpyrrolidinylen-, 1-Propylpyrrolidinylen-, Pyrrolidinylen-, 3-Methylimidazolidin-4-ylen-, 1-Methylpyrazolidin-4-ylen-, Piperidinylen-, 1-Methylpiperidinylen-, 1-Ethylpiperidinylen-, 1-Propylpiperidinylen-, 1-Trifluormethylpyrrolidinylen-, 1-Trifluorethylpyrrolidinylen-, 1-Trifluormethylpiperidinylen- oder 1-Trifluorethylpiperidinylen-Gruppe.
  • Die drei- bis achtgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe ist beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctyl-Gruppe.
  • Die aromatische Verbindung mit der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder -NR&sup7;R&sup8;, R² -C(=O)- oder eine Einfachbindung, R³ -OR&sup9;, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder -NR¹&sup0;R¹¹ und R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, -(CH&sub2;)mNR¹²R¹³, (CH&sub2;)nR¹&sup9;, -(CH&sub2;)pCH(NR¹&sup5;R¹&sup6;)COOR¹&sup7;, -R¹&sup8;-COOR¹&sup9;, -CH(R²&sup0;)OC(=O)OR²¹ oder CH(R²²)OC(=O)R²³ bedeutet, R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder - (CH&sub2;)qNR²&sup4;R²&sup5; bedeuten, R¹&sup4; eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine drei- bis sechsgliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppe und R¹&sup8; eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylengruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeutet, R²¹ und R²³ -(CH&sub2;)rR²&sup6; bedeuten, R²&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, -NR²&sup7;R²&sup8; oder eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, Z C, CH oder N und A CH oder N bedeutet, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9;, R¹², R¹³, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7; R¹&sup9;, R²&sup0;, R²², R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup7; und R²&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, t 0 oder 1 bedeutet und m, n, p, q und r unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, unter der Voraussetzung, dass, wenn R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R³ eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder -NR¹&sup0;R¹¹ bedeutet, worin mindestens einer von R¹&sup0; und R¹¹ -(CH&sub2;)qNR²&sup4;R²&sup5; bedeutet, wenn Z C und t 1 und Z CH oder N und t 0 bedeutet, oder ein Salz davon ist bevorzugt.
  • Weiterhin ist die aromatische Verbindung mit der Formel (I), worin R³ eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder -NR¹&sup0;R¹¹, worin mindestens einer von R¹&sup0; und R¹¹ - (CH&sub2;)qNR²&sup4;R²&sup5; bedeutet, bedeutet, oder ein Salz davon besonders bevorzugt.
  • Alternativ ist die aromatische Verbindung mit der Formel (I), worin R&sup4; - (CH&sub2;)mNR¹²R¹³, (CR)nR¹&sup4; -(CH&sub2;)pCH(NR¹&sup5;R¹&sup6;) COOR¹&sup7;, -R¹&sup8;R¹&sup9;, -CH(R²&sup0;)OC(=O)OR²¹ oder -CH(R²²OC(=O)R²³ bedeutet, oder ein Salz davon besonders bevorzugt.
  • Das Salz der erfindungsgemäßen aromatischen Verbindung umfasst ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure oder ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base und vorzugsweise ein pharmazeutisch Verträgliches Salz. Als Säureadditionssalz ist beispielsweise Hydrochlorid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, ein Salz mit einer Dicarbonsäure wie Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein- oder Fumarsäure oder ein Salz mit einer Monocarbonsäure wie Essig-, Propion- oder Buttersäure zu nennen. Die anorganische Base, die geeignet ist, ein Salz der erfindungsgemäßen Verbindung zu bilden, ist beispielsweise ein Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat von Ammonium, Natrium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Aluminium. Als Salz mit 'der organischen Base ist beispielsweise ein Salz mit einem Mono-, Di- oder Trialkylamin wie Methylamin, Dimethylamin oder Triethylamin oder ein Salz mit einem Mono-, Di- oder Trihydroxyalkylamin, Guanidin, N-Methylglucosamin oder ein Aminosäuresalz zu nennen.
  • Das besonders bevorzugte Salz der erfindungsgemäßen aromatischen Verbindung ist ein Säureadditionssalz, das nut einem oder mehreren Stickstoffatomen in folgenden Fällen (a) bis (c) gebildet ist, wenn
  • (a) R³ eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder -NR¹&sup0;R¹¹, worin mindestens einer von R¹&sup0; und R¹¹ -(CH&sub2;)qNR²&sup4;R²&sup5; bedeutet, bedeutet,
  • (b) eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine drei- bis siebengliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Stickstoffatom enthält, bedeutet oder
  • (c) R¹&sup8; eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylengruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeutet. Typische Beispiele der erfindungsgemäßen aromatisdhen Verbindung sind die in Tabelle 1 aufgeführten Strukturen der Verbindungen Nr. 1 bis 87. Die in Tabelle 1 genannten Verbindungen werden mitunter mit den in dieser Tabelle angegebenen Zahlen bezeichnet.
  • In der folgenden Tabelle bedeutet Me Methyl, Et Ethyl, Pr Propyl, Bu Butyl, Hex Hexyl, Hep Heptyl, NC&sub4;H&sub8;O den Morpholin-Rest, NC&sub4;H&sub8;NR, worin R einen Alkylrest bedeutet, den 4-Alkylpiperazin-1-yl-, cycC&sub4;H&sub6;NH den Pyrrolidinylen-, NC&sub4;H&sub8; den 1-Pyrrolidinyl-, NC&sub5;H&sub1;&sub0; den Piperidin-, NC&sub4;H&sub8;S den Thiomorpholin- und NC&sub4;H&sub8;NH den 1-Piperazinyl-Rest. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
  • Die erfindungsgemäße aromatische Verbindung kann durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden. Typische Reaktionsschemata, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen aromatischen Verbindung angewendet werden können, werden anschließend veranschaulicht. Reaktionsschema (I)
  • Stufe [1] - (a), (a')
  • Die Verbindung mit der Formel (11), worin R&sup5;, R&sup5; und A dasselbe wie weiter oben bedeuten und R²&sup9; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird in einem Lösungsmittel wie Essigsäureanhydrid gelöst und rauchende Salpetersäure hinzugegeben, wonach die Umsetzung bei -10 bis 30ºC 1 bis 10 Stunden lang durchgeführt wird, oder es wird zur Verbindung mit der Formel (11) eine Mischsäure aus Schwefel- und Salpetersäure hinzugegeben und die Umsetzung ohne ein Lösungsmittel bei -10 bis 30ºC 1 bis 10 Stunden lang durchgeführt, wobei die Verbindung mit der Formel (12) erhalten wird, worin R&sup5;, R&sup6;, R²&sup9; und A dieselben Bedeutungen wie weiter oben haben.
  • Stufe [1]-(b):
  • Die Verbindung mit der Formel (12) wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit einer wässrigen alkalischen Lösung bei 10ºC bis zu einer Temperatur unterhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels behandelt, abgekühlt und danach einer Säureausfällung unterzogen, wobei die Verbindung mit der Formel (13) erhalten wird, worin R&sup5;, R&sup6; und A dieselben Bedeutungen wie weiter oben haben.
  • Stufe [1]-(c)
  • Die Verbindung mit der Formel (13) wird in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Pyridin oder N,N-Dimethylformamid gelöst und mit einer Verbindung, die in der Lage ist, die -COOH-Gruppe in eine -COR3-Gruppe [R³ hat dieselbe Bedeutung wie weiter oben] umzuwandeln, und einem geeigneten Kondensationsmittel umgesetzt, wobei die Verbindung mit der Formel (14) erhalten wird, worin R% R&sup6;, R³ und A dieselben Bedeutungen wie weiter oben haben. Die Verbindung, die in der Lage ist, die -COOH-Gruppe in eine -COR³-Gruppe umzuwandeln, ist beispielsweise Morpholin, wenn die R³- Gruppe eine Morpholin-Gruppe ist, oder kann auf geeignete Weise vom Fachmann im Hinblick auf die gewünschte R³ - Gruppe ausgewählt werden, wenn die R³-Gruppe eine andere als die Morpholin-Gruppe ist.
  • Stufe [1] - (d):
  • Die Verbindung mit der Formel (14) wird in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Alkohol oder Ethylacetat gelöst und mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Hydrazinmonohydrat und % Palladium/Kohlenstoff, zinn(II)-chlorid-Dihydrat oder Natriumhydrosulfit bei 0 bis 100ºC behandelt, wobei die Verbindung mit der Formel (15) erhalten wird, worin R&sup5;, R&sup6;, R³ und A dieselben Bedeutungen wie weiter oben haben.
  • Stufe [1]-(e):
  • Die Verbindung mit der Formel (15) wird in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder N,N-Dimethylformamid gelöst und mit einer Verbindung, die den gewünschten Substituenten hat, bei -10 bis 100ºC umgesetzt, wobei die Verbindung mit der Formel (16) erhalten wird, worin R&sup5;, R&sup6;, R¹ und A dieselben Bedeutungen wie weiter oben haben.
  • Stufe [1]-(f):
  • Die Verbindung mit der Formel (16) wird in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder tert.-Butylmethylether gelöst und mit der Verbindung mit der Formel (18)
  • Y-CH&sub2;(C&sub6;H&sub4;)COOR&sup4; (18),
  • worin R&sup4; dieselbe Bedeutung wie weiter oben hat, (C&sub6;H&sub4;) eine p-Phenylen-Gruppe und Y eine abzuspaltende Gruppe wie ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder Natriumhydroxid bei -20 bis 100ºC umgesetzt, wobei die Verbindung mit der Formel (17) erhalten wird, worin R&sup5;, R&sup6;, R³, R¹, R&sup4; und A dieselben Bedeutungen wie weiter oben haben. Erforderlichenfalls können eine oder mehrere Schutzgruppen, die in der erhaltenen Verbindung vorhanden sein können, durch Behandlung mit einer Säure und/oder Base entfernt werden. Nachdem-die Verbindung, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, durch diese Behandlung hergestellt worden ist, kann das resultierende Produkt entsprechend einer herkömmlichen Veresterung behandelt werden, wobei die Verbindung erhalten wird, worin Rq eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom ist. Reaktionsschema (2)
  • Stufe [2] - (a):
  • Die Verbindung mit der Formel (21), worin R&sup5;, R&sup6;, R³, R¹, R², Z und A dieselben Bedeutungen wie weiter oben haben, wird in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrachlormethan, Toluol oder N,N-Dimethylformamid gelöst und erforderlichenfalls mit einem geeigneten Halogenierungsmittel umgesetzt. Danach wird die Umsetzung mit einem geeigneten Kondensationsmittel und einer Verbindung, die in der Lage ist, die -COOH-Gruppe in eine -COOR&sup4;-Gruppe umzuwandeln, worin R&sup4; dieselbe Bedeutung wie weiter oben hat, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators bei -20 bis 120ºC 0,5 bis 72 Stunden lang durchgeführt, wobei die Verbindung mit der Formel (22) erhalten wird. Das geeignete Halogenierungsmittel ist beispielsweise Thionylchlorid. Das geeignete Kondensationsmittel ist beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid. Der geeignete Katalysator ist beispielsweise Dimethylaminopyridin. Die Verbindung, die in der Lage ist, die -COOH-Gruppe in eine -COOR&sup4;-Gruppe umzuwandeln, ist beispielsweise 2-Dimethylaminoethanol, wenn die R&sup4;-Gruppe eine 2-Dimethylaminoethyl-Gruppe ist, oder kann auf geeignete Weise im Hinblick auf die gewünschte R&sup4;-Gruppe vom Fächmann ausgewählt werden, wenn die R&sup4;-Gruppe eine andere Gruppe als die 2-Dimethylaminoethyl-Gruppe ist. Erforderlichenfalls können eine oder mehrere Schutzgruppen, die in der resultierenden Verbindung vorhanden sein können, durch Behandlung mit einer Säure und/oder Base entfernt werden.
  • Die erfindungsgemäße aromatische Verbindung mit der Formel (I) oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon stellt eine ausreichend wirkungsvolle Besserung einer Nierenfunktionsstörung sicher, ohne den Blutdruck zu beeinflussen. Außerdem weist die erfindungsgemäße aromatische Verbindung mit der Formel (I) oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon bei einer Konzentration im Blut ein überlegenes Verhalten auf. Deshalb betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere ein Mittel gegen Nierenerkrankungen, welche die aromatische Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff enthält.
  • Die aromatische Verbindung mit der Formel (I) ist wirkungsvoll als Mittel zur Behandlung von Nierenerkrankungen wie Nephritis, Nephropathie, Niereneinschränkungen, nephrotischem Syndrom, asymptomatischer Proteinurie, Hämaturie, Diabetesnephropathie und Nierenerkrankungen, die durch Arzneimittel, Harnwegsinfektionen oder Prostatitis hervorgerufen worden sind. Die erfindungsgemäße aromatische Verbindung mit der Formel (I) kann Säugetieren, einschließlich Menschen, oral oder parenteral (perkutan, intravenös oder intraperitoneal) verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen aromatischen Verbindungen mit der Formel (I) wurden Mäusen mit einer Dosis von 500 mg/kg oral verabreicht, wobei über einen Zeitraum von einer Woche keine Todesfälle auftraten.
  • Die aromatische Verbindung mit der Formel (I) kann durch Zugabe eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Zusatzstoffe zu Pulver, Tabletten, Granulat, Kapseln, Zäpfchen und einer oralen oder Injektionslösung formuliert werden. Als Zusatzstoffe sind beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Lactose, Dextrin, Stärke, Methylcellulose, Fettsäureglyceride, Wasser, Propylenglykol, Makrogol, Alkohole, kristalline Cellulosen, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Carmellose, Povidon, Polyvinylalkohol oder Calciumstearat zu nennen. Ferner können erforderlichenfalls Farbmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, Konservierungsstoffe, pH-Werteinstellende Mittel, isotonische, solubilisierende und/oder schmerzlindernde Mittel enthalten sein. Granulat, Tabletten oder Kapseln können mit einer Beschichtungsgrundlage wie Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat überzogen sein.
  • Die aromatische Verbindung mit der Formel (I) kann mit einer Menge von 0,1 bis 500 mg und vorzugsweise 1 bis 100 mg in einer Dosiseinheit enthalten sein. Die Dosis der aromatischen Verbindung mit der Formel (I) beträgt 0,1 bis 150 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis kann einmal pro Tag verabreicht oder aufgeteilt und zwei oder drei Mal am Tag gegeben werden. Die Dosis kann geeigneterweise in Abhängigkeit von den Symptomen des Patienten gewählt werden.
  • Es wird angenommen, dass einer der Faktoren, durch welche das Verhalten der aromatischen Verbindung mit der Formel (I) bei ihrer Konzentration im Blut verbessert wird, von ihrer Wasserlöslichkeit und mäßigen Fettlöslichkeit beigetragen wird, die durch das Säureadditionssalz verursacht werden, das sich mit dem basischen Stickstoffatom bildet, das in der Molekülstruktur der erfindungsgemäßen aromatischen Verbindung mit der Formel (I) vorhanden ist. Durch diese Annahme wird jedoch die Erfindung nicht beschränkt.
  • Wie weiter oben ausgeführt, sorgt die erfindungsgemäße aromatische Verbindung mit der Formel (I) oder ein Salz davon für eine ausreichende Wirkung auf eine Nierenfunktionsstörung, ohne dabei den Blutdruck zu beeinflussen. Zusätzlich weist die erfindungsgemäße aromatische Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bei einer Konzentration im Blut eine bessere Wirkung auf, die bekannten aromatischen Verbindungen überlegen ist, d. h. sie sorgt für eine bessere orale Aufnahme im Körper. Deshalb ist es möglich, mit den erfindungsgemäßen Verbindungen Nierenerkrankungen wie eine akute Niereneinschränkung wirkungsvoll und auf geeignete Weise ohne Probleme zu behandeln und dabei den Blutdruck erforderlichenfalls durch Anwendung eines geeigneten Antihypertensivums auf eine gewünschte Höhe einzustellen.
    • Beispiele
  • Die Erfindung wird anschließend anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
    • Beispiel 1: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-N-[[[4-(2'- dimethylaminoethoxycarbonyl)phenyl]methyl]valeramido] - benzoesäuremorpholid ([2]-(22)-1) (Verbindung Nr. 1)
  • Die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 offenbarte Verbindung Nr. 184, d. h. 3-N-[[(4-Carboxyphenyl)methyl]valeramido]-4- dimethylaminobenzoesäuremorpholid (300 mg), wurde in Chloroform (6 ml) gelöst. Zur Lösung wurden N,N-Dimethylformamid (katalytische Mengen) und Thionylchlorid (381 mg) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden das Lösungsmittel und eine überschüssige Menge an Thionylchlorid verdampft, und Chloroform (4,5 ml) wurde erneut zugegeben. Weiterhin wurde 2-Dimethylaminoethanol (171 mg) zugeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 13 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Wasser zur Reaktionslösung wurde zu deren Neutralisierung Natriumhydrogencarbonat zugesetzt. Das Ganze wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 15 g, Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([2]-(22)-1) (Verbindung Nr. 1) (288 mg) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 125,5 bis 126,5ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H), 1,24 (Sext., 2H); 1,64 (Quintett, 2H), 2,11 (dt, 1H), 2,26 (dt, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,68 (t, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,0-3,9 (br, 8H), 4,18 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 5,73 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H).
    • Beispiel 2: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-N-[[[4-(3'- dimethylaminopropoxycarbonyl)phenyl]methyl]valeramido] - benzoesäuremorpholid ([2]-(22)-2) (Verbindung Nr. 2)
  • Die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 offenbarte Verbindung Nr. 184, d. h. 3-N-[[(4-Carboxyphenyl)methyl]valeramido]-4- dimethylaminobenzoesäuremorpholid (300 mg), wurde in Chloroform (6 ml) gelöst. N,N-Dimethylformamid (katalytische Mengen) und Thionylchlorid (381 mg) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel und eine überschüssige Menge an Thionylchlorid verdampft und wurde erneut Chloroform (4,5 ml) zugegeben. Weiterhin wurde 3-Dimethylamino-1- propanol (199 mg) langsam zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 13 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch wurde zur Neutralisierung der Lösung Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das Ganze wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 12 g, Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([2]-(22)-2) (Verbindung Nr. 2) (313 mg) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 128,0 bis 129,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H), 1,24 (Sext., 2H), 1,62 (Quint., 2H), 1,92 (Quint,, 2H), 2,11 (dt, 1H), 2,2-2,4(m, 7H), 2,41 (t, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,0-3, 9 (br, 8H), 4,17 (d, 1H); 4,34 (t, 2H), 5,73 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H).
    • Beispiel 3: Herstellung von 3-N-[[[4-(3'-tert.- Butoxycarbonylaminopropoxycarbönyl)phenyl]methyl]- valeramido]-4-dimethylaminobenzoesäuremorpholid ([2]-(22)-3')
  • Die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 offenbarte Verbindung Nr. 184, d. h. 3-N-[[(4-Carboxyphenyl)methyl]valeramido]-4- dimethylaminobenzoesäuremorpholid (500 mg), wurde in Chloroform (10 ml) gelöst. N,N-Dimethylformamid (katalytische Mengen) und Thionylchlorid (640 mg) wurden zur Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung würden das Lösungsmittel und eine überschüssige Menge an Thionylchlorid verdampft und Pyridin (7,5 ml) wurden zugegeben. Weiterhin wurde 3-tert.-Butoxycarbonylamino-1-propanol (375 mg) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt. Nach Extraktion des Ganzen mit Ethylacetat wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 70 g, Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([2]-(22)-3') (452 mg) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 83,0 bis 85,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 31-1), 1,25 (Sext., 2H), 1,44 (s, 9H), 1,62 (Quint., 2H), 1,92 (Quint., 2H), 2,11 (dt, 1H), 2,28 (dt, 1H), 2,88 (s, 6H), 3,0 bis 3,9 (br, 10H), 4,16 (d, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,89 (br s, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H).
    • Beispiel 4: Herstellung von 3-N-[[[4-(3'- aminopropoxycarbonyl)phenyl]methyl]valeramido]-4- dimethylaminobenzoesäuremorpholid ([2]-(22)-3) (Verbindung Nr. 3)
  • Die in Beispiel 3 hergestellte Verbindung ([2]-(22)-3') (452 mg) wurde in Tetrahydrofuran (THF) (3,4 ml) und Ethanol (3,4 ml) gelöst. Unter Kühlung auf Eis wurde konzentrierte Salzsäure (2,3 ml) langsam zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das organische Lösungsmittel verdampft. Dem Rückstand wurde Wasser (10 ml) zugesetzt und wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zur Neutralisierung der Lösung zugegeben. Das Ganze würde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule gereinigt, wobei die Titelverbindung ([2]- (22)-3) (Verbindung Nr. 3) (225 mg) als farblose Kristalle erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H), 1,25 (Sext., 2H), 1,44 (s, 9H), 1,61 (Quintett, 2H), 1,92 (m, 4H), 2,11 (dt, 1H), 2,28 (dt, 1H), 2,87 (s, 6H), 3,0-3, 9 (br, 10H), 4,17 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H).
    • Beispiel 5: Herstellung von 3-N-[[[[4-(2'-tert.- Butoxycarbonylamino-2'-ethoxycarbonyl) - ethoxycarbonyl]phenyl]methyl]valeramido] -4- dimethylaminobenzoesäuremorpholid ([2]-(22)-4')
  • Zu einer Lösung der in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 offenbarten Verbindung Nr. 184, d. h. 3-N-[[(4-Carboxyphenyl)methyl]- valeramido]-4-dimethylaminobenzoesäuremorpholid (3,10 g), in Chloroform (62 ml) wurden N,N-Dimethylformamid (katalytische Mengen) und Thionylchlorid (2,4 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und aufkonzentriert. Es wurde der Rückstand in Chloroform (31 ml) und Triethylamin (1,9 ml) gelöst und eine Lösung von tert.-Butoxycarbonyl-L-serinethylester (1,70 g) in Chloroform (31 ml) zugegeben. Nach zweistündigem Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen. Die Chloroformschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wobei ein gelblichbrauner Schaum (4,96 g) erhalten wurde. Der rohe Schaum wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60, n-Hexan/Ethylacetat = 2/3) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([2]-(22)-4') als gelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,2-1,3 (m, 2H), 1,27 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,45 (s, 9H), 1,6-1,7(m, 2H), 2,07-2,14 (m, 1H), 2,24-2,8 (m, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,9-4,0 (b, 8H), 4,16 (t, 1H, J = 13,5 Hz), 4,24 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 4,60 (b, 2H), 4,67 (b, 1H), 5,56 (dd, 1H, J = 7,7, 33,5 Hz), 5,73 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 14,4 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 1,4, 8,2 Hz), 7,83 (dd, 2H, J = 1,8, 8,2 Hz).
    • Beispiel 6: Herstellung von 3-N-[[[[4-(2'-Amino-2'- ethoxycarbonyl)ethoxycarbonyl]phenyl]methyl]valeramido] - 4-dimethylaminobenzoesäuremorpholid ([2]-(22)-4) (Verbindung Nr. 4)
  • Zu einer Lösung der im Beispiel 5 hergestellten Verbindung ([2]-(22)-4') (2,53 g) in einem Gemisch aus THF (19 ml) und Ethanol (19 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (13 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert, in Chloroform gelöst, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wobei ein hellgelber Schaum (2,29 g) erhalten wurde. Der rohe Schaum wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 Chloroform/Methanol = 40/l) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([2]-(22)-4) (Verbindung Nr. 4) (2,15 g) als farbloser Schaum erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,18-1,39 (m, 2H), 1,26 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 1,55- 1,75 (m, 4H), 2, 07-2,14 (m, 1H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,87 (s, 6H), 3,0-3,8 (b, 8H), 3,82 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 4,17-4,24 (m, 1H), 4,22 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 4,5-4,56 (m, 2H), 5,71 (dd, 1H, J = 2,3, 14,2 Hz), 6,56 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,21 (d; 2H, J = 7,8 Hz), 7,33 (dd; 1H, J = 2,3, 8,2 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
    • Beispiel 7: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-N-[[[[4- (1'-tert.-butoxycarbonyl-2'-ethoxycarbonylpyrrolidin-4'- yloxy)carbonyl]phenyl]methyl]valeramido]benzoesäuremorpholid ((2]-(22)-5')
  • Zu einer Lösung der in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 offenbarten Verbindung Nr. 184, d. h. 3-N-[[(4-Carboxyphenyl)methyl] - valeramido]-4-dimethylaminobenzoesäuremorpholid (2,22 g), in einem Gemisch aus Pyridin (11 ml) und N,N-Dimethylformamid (11 ml) wurden
  • Dicyclohexylcarbodiimid (1,96 g), Dimethylaminopyridin (0,29 g) und tert.-Butoxycarbonyl-L-hydroxyprolinethylester (1,36 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Tage lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert, in Chloroform gelöst, mit destilliertem Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wobei ein hellgelbes Öl (5,68 g) erhalten wurde. Das rohe Öl wurde durch Chromatographieren über einer Silcagelsäule (LiChroprep Si 60, n-Hexan/Ethylacetat = 1/2) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([2]-(22)-5') (1,33 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,15-1,35 (m, 5H), 1,44, 1,46 (beide s, 9H), 1,5-1,7 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2, 45-2, 55 (m, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,95-3,75 (b, 8H), 3,79-3,9 (m, 2H), 4,15-4,3 (m, 3H), 4,35-4,5 (m, 1H), 5,51 (b, 1H), 5,7 bis 5,73 (m, 1H), 6,58 (bs, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,32 bis 7,35 (m, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
    • Beispiel 8: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-N-[[[[4- (2'-ethoxycarbonylpyrrolidintert.-4'-yloxy)carbonyl]- phenyl]methyl]vaieramido]benzoesäuremorpholid ([2]-(22)-5) (Verbindung Nr. 5)
  • Zu einer Lösung der Verbindung ([2]-(22)-5') (1,33 g) vom Beispiel 7 in einem Gemisch aus THF (10 ml) und Ethanol (10 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang stehen gelassen. Nach Aufkonzentrierung der Reaktionslösuhg wurde der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wobei ein farbloses Öl (1,16 g) erhalten wurde. Das rohe Öl wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60, Chloroform/Methanol = 40/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([2]-(22)-5) (Verbindung Nr. 5) (0,95 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,2-1,3 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,5-1,85 (m, 3H) 2,07-2,14 (m, 1H), 2,22-2,3 (m, 2H), 2,34-2, 39 (m, 1H), 2,88 (s, 6H), 3,0-3,85 (b, 8H), 3,15 (d, 1H, J = 17,9 Hz), 3,43 (dd, 1H, J = 5,0, 12,4 Hz), 4,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,15-4,2 (m, 1H), 4,21 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 5,47 (b, 1H), 5,74 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 6,53 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 2,3, 8,3 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
    • Beispiel 9: Herstellung von 3-N-[[[4-(2'- Dimethylaminoethoxycarbonyl)phenyl]methyl]valeramido]-4- i-propylbenzoesäuremorpholid ([2]-(22)-6) (Verbindung Nr. 6)
  • Zu einer Lösung der in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 offenbarten Verbindung Nr. 372, d. h. 3-N-[[(4-Carboxyphenyl)methyl]- valeramido]-4-i-propylbenzoesäuremorpholid (2,01 g), in Chloroform (40 ml) wurden N,N-Dimethylformamid (katalytische Mengen) und Thionylchlorid (1,6 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Aufkonzentrierung der Reaktionslösung wurde der Rückstand in Chloroform (40 ml) und Triethylamin (1,2 ml) gelöst und weiterhin 2-Dimethylaminoethanol (0,65 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und danach in Wassergegossen. Dia Chloroformschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wobei ein gelber Feststoff (2,31 g) erhalten wurde. Der rohe Feststoff wurde durch Chromatographieren über einer Silcagelsäule (Kieselgel 60, Chloroform/Methanol = 20/l) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([2]-(22)-6) (Verbindung Nr. 6) (2,18 g) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 106,5 bis 110ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,21 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,18-1,25 (m, 2H), 1,54-1,8 (m, 3H), 1,88-1,94 (m, 1H), 1,89-2,04 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,70 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75-3,95 (b, 8H), 3,01 bis 3,07 (m, 1H); 3,99 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,42 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
    • Beispiel 10: Herstellung von 3-N-[[[4-(3'-Dimethylamino- 1'-propoxycarbonyl)phenyl]methyl]valeramido]-4-1- propylbenzoesäuremorpholid.([2]-(22)-7) (Verbindung Nr. 7)
  • Zu einer Lösung der in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 offenbarten Verbindung Nr. 372, d. h. 3-N-[[(4-Carboxyphenyl)methyl]- valeramido]-4-i-propylbenzoesäuremorpholid (2,02 g), in Chloroform (40 ml) wurden N,N-Dimethylformamid (katalytische Mengen) und Thionylchlorid (1,6 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Aufkonzentrierung der Reaktionslösung wurde der Rückstand in Chloroform (40 ml) und Triethylamin (1,2 ml) gelöst und weiterhin 3 = Dimethylamino-1-propanol (0,76 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und danach in Wasser gegossen. Die Chloroformschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wobei ein gelber Feststoff (2,52 g) erhalten wurde. Der rohe Feststoff wurde durch Chroinatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60, Chloroform/Methanol = 20/l) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([2]-(22)-7) (Verbindung Nr. 7) (2,16 g) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 95 bis 98,5ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,18 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,21 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,54-1,7 (m, 4H), 1,88-2,04 (m, 4H), 2,25 (s, 6H), 2,42 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,85-3,9 (b, 8H), 3,04 (Quiritett, 1H, J = 6,9 Hz), 3,99 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 5,72 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
    • Beispiel 11: Herstellung von 3-N-[[[4-(2'- Diethylaminoethoxycarbonyl)phenyl]methyl]valeramido]-4-1- propylbenzoesäuremorpholid ([2]-(22)-8) (Verbindung Nr. 8)
  • Die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 offenbarte Verbindung Nr. 372, d. h. 3-N-[[(4-Carboxyphenyl)methyl]valeramido]-4-ipropylbenzoesäuremorpholid (500 mg), wurde in Chloroform (7,5 ml) gelöst. Zur Lösung wurden N,N-Dimethylformamid (katalytische Mengen) und Thionylchlorid (636 mg) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden das Lösungsmittel und eine überschüssige Menge an Thionylchlorid verdampft, und Chloroform (5 ml) wurde erneut zugesetzt. Weiterhin wurde 2-Diethylaminoethanol (376 mg) langsam zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Wasserzugabe zum Reaktionsgemisch wurde zur Neutralisierung der Lösung Natriumhydrogencarbonat zugegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 50 g, Chloroform/Methanol = 20/l) gereinigt, wobei die Titelverbiridung ([2]-(22)-8) (Verbindung Nr. 8) (480 mg) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 78,0 bis 82,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0, 83 (t, 3H), 1,06 (t, 6H), 1,1-1,3 (m, 8H), 1,58 (Quihtett, 2H), 1, 92 (dt, 1H), 2,01 (dt, 1H), 2,62 (q, 4H), 2,84 (t, 2H), 3,04 (Sextett, 1H), 3,2-3,9 (br, 8H), 4,01 (d, 1H) 4,38 (t, 2H), 5,69 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,92 (d, 2H).
    • Beispiel 12: Herstellung von 3-N-[[[4-(2'- Morpholinethoxycarbonyl)phenyl]methyl]valeramido]-1- propylbenzoesäuremorpholid ([2]-(22)-9) (Verbindung Nr. 9)
  • Die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 offenbarte Verbindung Nr. 372, d. h. 3-N-[[(4-Carboxyphenyl) methyl]valeramido]-4- isopropylbenzoesäuremorpholid (3,00 g), wurde in Chloroform (60 ml) gelöst. Zur Lösung wurden N,N-Dimethylformamid (katalytische Mengen) und Thionylchlorid (3,82 mg) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden das Lösungsmittel und eine überschüssige Menge an Thionylchlorid verdampft, und Chloroform (45 ml) wurde erneut zugegeben. Weiterhin wurde 2-Morpholinoethanol (2,02 g) langsam zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Wasserzugabe zum Reaktionsgemisch wurde Natriumhydrogencarbonat zur Neutralisierung der Lösung zugegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 150 g, Chloroform/Methanol = 50/l) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([2]-(22)-9) (Verbindung Nr. 9) (2,98 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 94,5 bis 98,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (t, 3H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1,59 (Quintett, 2H), 1,92 (dt, 1H), 2,01 (dt, 1H), 2,56 (t, 4H), 2,76 (t, 2H), 3,04 (Sextett, 1H), 2,9-3,9 (br, 8H), 3,71 (t, 4H), 3,99 (d, 1H), 4,45 (t, 2H), 5,72 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,92 (d, 2H).
    • Beispiel 13: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-nitrobenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1]-(14)-10)
  • 4-Dimethylamino-3-nitrobenzoesäure ([1]-(13)-10) (12,5 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (375 ml) gelöst. Zur Lösung wurden Hydroxybenzotriazol (10,4 g), Triethylamin (10,7 ml), WSCI [1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimidhydrochloridj und Tritylpiperazin (25 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Nach Wasserzugabe zur Reaktionslösung wurde das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographieren (Kieselgel 60 = 500 g, Chloroform/Methanol = 10/l) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(14)-10) (17,30 g) als rötlichbraunes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,33 (s, 3H), 2,43 (bs, 4H), 2,95 (s, 6H), 3,65 (bs, 4H), 7,01 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H).
    • Beispiel 14: Herstellung von 3-Amino-4-dimethylaminobenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1]-(15)-10)
  • Die im Beispiel 13 hergestellte Verbindung ([1]-(14)-10) (17,3 g) wurde in THF (300 ml) und Wasser (300 ml) gelöst. Zur Lösung wurde Natriumhydrosulfit (51,5 g) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Kaliumcarbonat zur Neutralisierung der Lösung gegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rest wurde durch Chromatographieren (Kieselgel 60 = 300 g, Chloroform/Methanol = 5/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(15)-10) (10,64 g) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 83,1 bis 84,2ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,31 (s, 3H), 2,40 (bs, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,40-3,85 (br, 4H), 4,02 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,29 (s, 1H).
    • Beispiel 15: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-valeramidobenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1]-(16)-10)
  • Die im Beispiel 14 hergestellte Verbindung (.[1]-(15)-10) (0,32 g) wurde in Pyridin (3,8 ml) gelöst. Zur Lösung wurde unter Kühlung auf Eis Valerylchlorid (0,16 ml) gegeben und das Gemisch bei 0ºC 1 Stunde lang gerührt. Nach Wasserzugabe zur Reaktionslösung wurde das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 15 g, Chloroform/Methanol = 10/l) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1)-(16)-10) (0,38 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,96 (t, 3H), 1,43 (tq, 2H), 1,73 (tt, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,42 (t, 2H), 2,40-2,55 (br, 4H), 2,66 (s, 3H), 3,55 (bs, 2H), 3,78 (bs, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 8,33 (s, 1H.), 8,41 (s, 1H).
    • Beispiel 16: Herstellung von 4-Dimethylamino- 3-[[(4-methoxycarbonylphenyl)methyl]- valeramidobenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1]-(17)-10')
  • Zu 60%igem Natriumhydrid (51,5 mg) wurde Dimethylsulfoxid (3,4 ml) gegeben. Zum Gemisch wurde eine Lösung der im Beispiel 15 hergestellten Verbindung ([1]-(16)-10) (343 mg) in Dimethylsulfoxid (3,4 ml) unter Kühlung auf Eis tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Weiterhin wurde eine Lösung von Methyl-4-brommethylbenzoat (272 mg) in Dimethylsulfoxid (1,7 ml) tropfenweise zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Wasser zugegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getröcknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 15 g, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-10') (442 mg) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H), 1,25 (tq, 2H), 1,64 (tt, 2H), 2,11 (dt, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (dt, 1H), 2,61 (s, 6H), 2,87 (s, 3H), 4,18 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7, 87 (d, 2H).
    • Beispiel 17: Herstellung von 3-[[(4-Carboxyphenyl)- methyl]valeramido]-4-dimethylaminobenzoesäure-4' methylpiperazid ([1]-(17)-10) (Verbindung Nr. 10)
  • Die im Beispiel 16 hergestellte Verbindung ([1]-(17)-10') (0,40 g) wurde in Methanol (2 ml) gelöst. Zur Lösung wurde unter Kühlung auf Eis 1 N NaOH (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von 1 N HCl zur Neutralisierung der Lösung wurde die Reaktionslösung aufkonzentriert und getrocknet. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 20 g, Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-10) (Verbindung Nr. 10) (169 mg) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 115,0 bis 116,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,86 (t, 3H), 1,24 (tq, 2H), 1,64 (ddt, 5H), 2,08 (dt, 1H), 2,30 (dt, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,40-3,70 (br, 8H), 2,92 (s, 6H), 4,08 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7, 14 (bs, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,87 (d, 2H).
    • Beispiel 18: Herstellung von 3-Amino-4-dimethylaminobenzoesäure-4'-n-propylpiperazid ([1]-(15)-11)
  • 3-Nitro-4-dimethylaminobenzoesäure-4'-n-propylpiperazid ([1]-(14)-11) (5,25 g) wurde in Wasser (105 ml) und THF (105 ml) gelöst. Zur Lösung wurde Natriumhydrosulfit (16,45 g) gegeben und die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurden die wässrige und die organische Schicht voneinander getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt und die organische Schicht wurden miteinander vereinigt. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 100 g, Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(15)-11) (3,39 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,91 (s, 3H), 1,51 (Sext., 2H), 2,32 (t, 2H), 2,4-2,6 (br, 4H), 2,67 (s, 6H), 3,4-3,9 (bt, 4H), 4,00 (s, 2H), 6,7-6,8 (m, 2H), 6,96 (d, 1H).
    • Beispiel 19: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-valeramidobenzoesäure-4'-n-propylpiperazid ([1]-(16)-11)
  • Die im Beispiel 18 hergestellte Verbindung ([1]-(15)-11) (344.mg) wurde in Pyridin (7 ml) gelöst. Weiterhin wurde zur Lösung Valerylchlorid (201 mg) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel verdampft. Es wurde eine wässrige Natriumhydrogencarbönatlösung zugegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 15 g, Chloroform/Methanol = 40/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(16)-11) (358 mg) als hellgelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,91 (t, 3H), 0,96 (t, 3H), 1,44 (Sext., 2H), 1,49 (Sext., 2H), 1,73 (Quint., 2H), 2,33 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 2,50 (br, 4H), 2,66 (s, 3H), 3,52 (br, 2H), 3,77 (br, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).
    • Beispiel 20: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-N-[[(4- methoxycarbonylphenyl)methyl]valeramido]benzoesäure-4'-npropylpiperazid ([1]-(17)-11')
  • Die im Beispiel 19 hergestellte Verbindung ([1]-(16)-11) (344 mg) wurde in THF (6 ml) gelöst. Zur Lösung wurde Natriuinhydrid (38 mg) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Weiterhin wurde Methyl-4-brommethylbenzoat (199 mg) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde 1 N HCl zugegeben und das Lösungsmittel verdampft. Es wurde eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 20 g, Chloroform/Methanol 50/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-11') (295 mg) alshellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 145,5 bis 146,5ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H), 0,91 (t, 3H), 1,24 (Sext., 2H.), 1,47 (Sext., 2H), 1,63 (Sext, 2H), 1,9-2,5 (br, 4H), 2,11 (td, 1H), 2,3-2,5 (m, 3H), 2,90 (s, 6H), 2,9-3,9 (br, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,18 (d; 1H), 5,73 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H).
    • Beispiel 21: Herstellung von 4-Dimethylamino- 3-N-[[(4-carboxyphenyl)methyl]valeramido]benzoesäure-4'- n-propylpiperazid ([1]-(17)-11) (Verbindung Nr. 11)
  • Die im Beispiel 20 hergestellte Verbindung ([1]-(17)-11') (272 mg) wurde in THF (1,4 ml) und Methanol (2 ml) gelöst. Zur Lösung wurde 1 N NaOH (2,7 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das organische Lösungsmittel verdampft. Die Lösung wurde mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von etwa 4 eingestellt und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 15 g, Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-11) (Verbindung Nr. 11) (187 mg) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schütelzpunkt: 113,0 bis 115,5ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H), 0,91 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,51 (br, 2H), 1,64 (Sext., 2H), 1,9-2,5 (br, 4H), 2,08 (td, 1H), 2,1-4,1 (br, 8H), 2, 28 (td, 1H), 2,44 (br, 2H), 2,88 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 4,11 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,86 (d, 2H).
    • Beispiel 22: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-nheptanamidobenzoesäure-4'-n-propylpiperazid ([1]-(16)-12)
  • Die im Beispiel 18 hergestellte Verbindung ([1]-(15)-11) (380 mg) wurde in Pyridin (7 ml) gelöst. Zur Lösung wurde Heptänoylchlorid (274 mg) gegeben und das Gemisch bei. Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel verdampft. Es wurde eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 15 g, Chloroform/Methanol = 40/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(16)-12) (413 g) als hellgelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,90 (br, 3H), 0,91 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,51 (Sext., 2H), 1,74 (Quint, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,43 (br, 4H), 2, 65 (s, 3H), 3,52 (br, 2H), 3,77 (br, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).
    • Beispiel 23: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-N-[[(4- methoxycarbonylphenyl)methyl]n-heptanamido]benzoesäure- 4'-n-propylpiperazid ([1]-(17)-12')
  • Die im Beispiel 22 hergestellte Verbindung ([1]-(16)-12) (363 mg) wurde in THF (7 ml) gelöst. Zur Lösung wurde Natriumhydrid (43 mg) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Weiterhin wurde zur Lösung Methyl-4-brommethylbenzoat (227 mg) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde 1 N HCl zugegeben und das Lösungsmittel verdampft. Eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 20 g, Chloroform/Methanol = 70/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-12') (303 mg) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 144,5 bis 145,3ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (t, 3H), 0,91 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 6H), 1,47 (Sextett, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,9-2,5 (br, 4H), 2,11 (td, 1H), 2,3-2,5 (m, 3H), 2,87 (s, 6H), 2,9-3,9 (br, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,18 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H).
    • Beispiel 24: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-N-[[(4- carboxyphenyl)methyl]n-heptanamido]benzoesäure-4'-npropylpiperazid ([1]-(17)-12) (Verbindung Nr. 12)
  • Die im Beispiel 23 hergestellte Verbindung ([1]-(17)-12') (285 mg) wurde in THF (2 ml) und Methanol (4 ml) gelöst. Zur Lösung wurde 1 N NaOH (3 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das organische Lösungsmittel verdampft. Die Lösung wurde mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von etwa 4 eingestellt und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60 = 15 g, Chloroform/Methanol = 15/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-12) (Verbindung Nr. 12) (196 mg) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 78,0 bis 79,5ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (t, 3H), 0,90 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,11 (td, 1H), 2,3-2,5 (m, 3H), 2,5-3,2 (br, 4H), 2,88 (s, 6H), 3,3-4,1 (br, 4H), 4,12 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H).
    • Beispiel 25: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-n-heptanamidobenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1)-(16)-13)
  • 3-Amino-4-dimethylaminöbenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1]-(15)-13) (1,00 g) wurde in Pyridin (12 ml) gelöst. Zur Lösung wurde Heptanoylchlorid (0,77 ml) unter Kühlung auf Eis zugegeben und das Gemisch bei 0ºC 50 Minuten lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Wasser gegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 50 g, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(16)-13) (1,43 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,89 (t, 3H), 1,28-1,45 (m, 6H), 1,74 (tt, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,42 (t, 2H), 2,35-2, 55 (br, 4H), 2,65 (s, 6H), 3,53 (bs, 2H), 3,76 (bs, 2H), 7,17 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).
    • Beispiel 26: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-[[(4- methoxycarbonylphenyl)methyl]n-heptanamidobenzoesäure-4'- methylpiperazid ([1]-(17)-13')
  • Zu 60%igem Natriumhydrid (26,7 mg) wurde THF (3 ml) gegeben. Zum Gemisch wurde eine Lösung der im Beispiel 25 hergestellten Verbindung ([1]-(16)-13) (295 mg) in THF (3 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 5-minütigem Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur wurde weiterhin eine Lösung von Methyl-4-brommethylbenzoat (235 mg) in THF (1,5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurde ein kleine Menge Wasser gegeben und das Ganze aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 15 g, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-13') (254 mg) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 120,5 bis 121,9ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (t, 3H), 1,14-1,29 (m, 6H), 1,55-1,72 (m, 2H), 2,10 (dt, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (dt, 2H), 2,87 (s, 6H), 1,80-2,50 (br, 4H), 2, 90-3, 80 (br, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,18 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H).
    • Beispiel 27: Herstellung von 3-[[(4-Carboxyphenyl)methyl]n-heptanamido]-4-dimethylaminobenzoesäure- 4'-methylpiperazid ([1]-(16)-13) (Verbindung Nr. 13)
  • Die im Beispiel 26 hergestellte Verbindung ([1]-(17)-13') (253 mg) wurde in Methanol (2,5 ml) gelöst. Zur Lösung wurde 1 N NaOH (1,25 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach Neutralisierung der Lösung durch das saure Harz CG50 wurde die Reaktionslösung filtriert; Das Filtrat wurde aufkonzentriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung ([1]-(16)-.13) (Verbindung Nr. 13) (163 mg) als hellgelber Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 78,0 bis 79,4ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0, 85 (t, 3H), 1,16-1,30 (m, 6H), 1,55-1,74 (m, 2H), 2,09 (ddd, 1H), 2,29 (ddd, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (bs, 2H), 2,92 (s, 6H), 2,55-3,00 (br, 6H), 4,10 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H).
    • Beispiel 28: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-noctanamidobenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1]-(16)-14)
  • 3-Amino-4-dimethylaminobenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1]-(15)-14) (1,02 g) wurde in Pyridin (12 ml) gelöst. Zur Lösung wurde Octanoylchlorid (0,9 ml) unter Kühlung auf Eis gegeben und das Gemisch bei 0ºC 2 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Wasser zugegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 40 g, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(16)-14) (1,47 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,89 (t, 3H), 1,19-1,42 (m, 8H), 1,74 (tt, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,41 (t, 2H), 2,35-2,55 (br, 4H), 2,66 (s, 6H), 3,54 (bs, 2H), 3,77 (bs, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).
    • Beispiel 29: Herstellung von 3-[[(4-Carboxyphenyl)- methyl]n-octanamido]-4-dimethylaminobenzoesäure-4'- methylpiperazid ([1)-(17)-14) (Verbindung Nr. 14)
  • Zu 60%igem Natriumhydrid (0,2 g) wurde THF (15 ml) gegeben. Zum Gemisch wurde eine Lösung der im Beispiel 28 hergestellten Verbindung ([1]-(16)-14) (1,47 g) in THF (15 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Methyl-4-brommethylbenzoat (1,13 g) in THF (7,5 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Wasser gegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 20 g, Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, wobei ein die Verbindung ([1]-(17)-14') (911 mg) enthaltendes Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt (900 mg) wurde in Methanol (9 ml) und THF (9 ml) gelöst. Zur Lösung wurde 1 N NaOH (9 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N HCl neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 20 g, Chloroform/Methanol = 5/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-14) (Verbindung Nr. 14) (308 mg) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 91,5 bis 93,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H), 1, 15-1, 32 (m, 8H), 1,55-1,73 (m, 2H), 2,07 (ddd, 1H), 2,28 (ddd, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,43 (bs, 2H), 2,55-3,00 (br, 6H), 2,91 (s, 6H), 4,09 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,35 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,88 (d, 2H).
    • Beispiel 30: Herstellung von 3-Nitro-4-isopropylbenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1]-(14)-15)
  • 3-Nitro-4-isopropylbenzoesäure ([1]-(13)-15) (9,7 g) wurde in Dimethylformamid (145 ml) gelöst. Zur Lösung wurden Hydroxybenzotriazol (8,1 g), Triethylamin (8,3 ml), WSCI (11,5 g) und Methylpiperazin (6,7 ml) gegeben, wonach das Gemisch bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionslösung wurde Wasser gegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 200 g, Chloroform/Methanol = 15/l) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(14)-15) (13,5 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,31 (d, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (bs, 2H), 2,48 (bs, 2H), 3,44 (Septett, 1H), 3,45 (bs, 2H), 3,79 (bs, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H).
    • Beispiel 31: Herstellung von 3-Amino-4-iso ropylbenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1]- (15)-15)
  • Die im Beispiel 30 hergestellte Verbindung ([1]-(14)-15) (13,5 g) wurde in Ethanol (650 ml) gelöst. Zur Lösung wurden 10% Pd-C (1,35 g) und Hydrazinmonohydrat (13,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 65ºC 24 Stunden lang gerührt. Nach Filtration der Reaktionslösung wurde das Filtrat aufkonzentriert und getrocknet. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 240 g, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(15)-15) (12,0 g) als helles rötlichbraunes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,25 (d, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,30-2,55 (br, 4H), 3,40-3,85 (br, 6H), 6,71 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H).
    • Beispiel 32: Herstellung von 4-Isopropyl-3-valeramidobenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1]-(16)-15)
  • Die im Beispiel 31 hergestellte Verbindung ([1]-(15)-15) (11,69 g) wurde in Pyridin (2,6 ml) gelöst. Zur Lösung wurde Valerylchlorid (0,1 ml) unter Kühlung auf Eis gegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 1,5 Stunden lang gerührt. Nach Wasserzugabe zur Reaktionslösung wurde das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 15 g, Chloroform/Methanol = 10/l) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(16)-15) (115,9 mg) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,92 (t, 3H), 1,24 (d, 6H), 1,44 (tq, 2H), 1,73 (tt, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 2,30-2,55 (br, 4H), 3,02 (Sept., 1H), 3,56 (bs, 2H), 3,80 (bs, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,74 (bs, 1H).
    • Beispiel 33: Herstellung von 3-[[4-(Methoxycarbonylphenyl)methyl]valeramido]-4-isopropylbenzoesäure-4'- methylpiperazid ([1]-(17)-15')
  • Zu 60%igem Natriumhydrid (26,7 mg) wurde Dimethylsulfoxid (3 ml) gegeben. Zum Gemisch wurde eine Lösung der im Beispiel 32 hergestellten Verbindung ([1]-(16)-15) (295 mg) in Dimethylsulfoxid (3 ml) tropfenweise zugegeben. Das Ganze wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. Weiterhin wurde eine Lösung von Methyl-4- brommethylbenzoat (235 mg) in Dimethylsulfoxid (1,5 ml) tropfenweise zugegeben und das Ganze bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurde eine kleine Menge Wasser gegeben und das Ganze aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (Kieselgel 60 = 15 g, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-15') (254 mg) als hellgelber Schaum erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,86 (t, 3H), 1,10 (d, 6H), 1,30 (tq, 2H), 1, 57 (tt, 2H), 2, 35 (bs, 2H), 2,80-3,35 (br, 4H), 3,09 (Sept., 1H), 3,19 (s, 3H), 3, 90 (s, 3H), 3,75-4,10 (br, 4H), 5,01 (bs, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,44 (bd, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
    • Beispiel 34: Herstellung von 3-[[(4-Carboxyphenyl)- methyl]valeramido]-4-isopropylbenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1]-(17)-15) (Verbindung Nr. 15)
  • Die im Beispiel 33 hergestellte Verbindung ([1]-(17)-15') (253 mg) wurde in Methanol (2,5 ml) gelöst. Zur Lösung wurde 1 N NaOH (1,25 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Nach Neutralisierung der Lösung mit dem sauren Harz CG50 wurde die Reaktionslösung filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-15) (Verbindung Nr. 15) (163 mg) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,99 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 1,45 (tq, 2H), 1,72 (tt, 2H), 2,46 (t, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,22 (Septett, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,48 (bs, 2H), 3,65 (bt, 2H), 3,86 (bt, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 8,05 (d, 2H).
    • Beispiel 35: Herstellung von 3-[[(4-Ethoxycarbonylphenyl)-methyl]valeramido]-4-isopropylbenzoesäure-4'- methylpiperazid ([1]-(17)-16) (Verbindung Nr. 16)
  • 3-[[(4-Carboxyphenyl)methyl]valeramido]-4- isopropylbenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1]-(1'7)-15) (Verbindung Nr. 15) (363 mg) wurde in Tetrachlormethan (3,5 ml) gelöst. Zur Lösung wurden Dimethylformamid (36 ul) und Thionylchlorid (0,55 ml) zugegeben, wonach das Gemisch bei 60ºC 20 Minuten lang gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert und getrocknet. Der Rückstand wurde in Chloroform (5 ml) gelöst. Zur Lösung wurden Triethylamin (0,1 ml) und Ethanol (0,1 ml) gegeben, wonach das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionslösung wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) gegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (LiChroprep Si 60 = 30 g, Chloroform/Methanol = 5/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-16) (Verbindung Nr. 16) (200 mg) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 153,2 bis 155,5ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 (t, 3H), 1,15-1,28 (m, 8H), 1,33 (t, 3H), 1,58 (tt, 2H), 1,89 (dt, 1H), 1, 99 (dt, 1H), 3,05 (Septett, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,40-3,65 (br, 2H), 3,77-3,97 (br, 4H), 4,19-4,30 (br, 2H), 5,36 (bd, 1H), 5,82 (bd, 1H), 6, 52 (bs, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,10 (d, 2H).
    • Beispiel 36: Herstellung von 4-Isopro yl-3- nitrobenzoesäure-N-[2-diethylamino)ethyl]-N-ethylamid ([1]-(14)-17)
  • 3-Nitro-4-isopropylbenzoesäure ([1]-(13)-17) (500 mg) wurde in Chloroform (5,0 ml) gelöst. Zur Lösung wurden Dimethylformamid (50 ul) und Thionylchlorid (1,74 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 65ºC 45 Minuten lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert und getrocknet. Der Rückstand wurde in Chloroform (7,5 ml) gelöst. Weiterhin wurden Triethylamin (1,0 ml) und N,N,N'-Triethylethylendiamin (0,6 ml) zugegeben, wonach das Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionslösung wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) gegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (LiChroprep Si 60 = 20 g, Hexan/Aceton = 1/4) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(14)-17) (590 mg) als gelbes Öl erhalten wutde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,70-1,30 (br, 9H), 1,30 (d, 6H), 2,20-2,75 (br, 6H), 3,15-3,65 (br, 4H), 3,43 (Septett, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,57 (bs, 1H), 7,74 (bs, 1H).
    • Beispiel 37: Herstellung von 3-Amino-4-isopropylbenzoesäure-N-[2-diethylamino)ethyl]-N-ethylamid ([1]-(15)-17)
  • Die im Beispiel 36 hergestellte Verbindung ([1]-(14)-17) (573 mg) wurde in Ethanol (28,6 ml) gelöst. Zur Lösung wurden 10% Pd-C (57 mg) und Hydrazihmonohydrat (0,60 ml) gegeben, wonach das Gemisch bei 65ºC 1 Stunde lang gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und getrocknet. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (LiChroprep Si 60 = 20 g, Hexan/Aceton = 1/5) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(15)-17) (522 mg) als farbloses Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,75-1,30 (br, 9H), 1,24 (d, 6H), 2,20-2,75 (br, 6H), 2,89 (Septett, 1H), 3,20-3, 60 (br, 4H), 3,70 (bs, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H).
    • Beispiel 38: Herstellung von 4-Isopropyl-3-valeramidobenzoesäure-N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-ethylamid ([1]-(16)-17)
  • Die im Beispiel 37 hergestellte Verbindung ([1]-(15)-17) (504 mg) wurde in Pyridin (6,0 ml) gelöst. Zur Lösung wurde Valerylchlorid (0,24 ml) unter Kühlung auf Eis gegeben und das Gemisch bei 0ºC 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (LiChroprep Si 60 = 20 g, Hexan/Aceton = 1/4) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(16)-17) (423 mg) als gelbes Öl erhalten wurde:
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13) δ: 0,75-1,28 (br, 13H), 1,21 (d, 6H), 1,35-1,47 (br, 2H), 1,65-1,80 (br, 2H), 2,37-2,75 (br, 7H), 2,98-3,05 (br, 1H), 3,25-3,38 (br, 2H), 3,49-3,60 (br, 2H), 7,14 (bs, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,48-7,63 (br, 2H).
    • Beispiel 39: Herstellung von 3-[[(4-Methoxycarbonylphenyl)methyl]valeramido]-4-isopropylbenzoesäure-N-ethyl- N-[2-(diethylamino)ethyl]amid ([1]-(17)-17')
  • Zu 60% NaH (54 mg) wurde THF (4 ml) gegeben. Unter Kühlung auf Eis wurde eine Lösung der im Beispiel 38 hergestellten Verbindung ([1]-(16)-17) (407 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Methyl-4-brommethylbenzoat (287 mg) in THF (2 ml) unter Kühlung auf Eis tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 1,5 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurde Wasser gegeben und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (LiChroprep Si 60 = 20 g, Hexan/Aceton = 1/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-17') (290,3 mg) als farbloser Sirup erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (t, 3H), 0,80-1,28 (br, 11H), 1,59 (tt, 2H), 1,94 (dt, 1H), 2,03 (dt, 1H), 2,21-2,38 (br, 2H), 2,45-2,66 (br, 4H), 2,90-3,10 (br, 3H), 3,33-3,60 (br, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,13 (bd, 1H), 5,57 (bd, 1H), 6,67 (bs, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,93 (d, 2H).
    • Beispiel 40: Herstellung von 3-[[(4-Carboxyphenyl)- methyl]valeramido-4-isopropylbenzoesäure-N-[2- (diethylamino)ethyl]-N-ethylamid ([1]-(17)-17) (Verbindung Nr. 17)
  • Die im Beispiel 39 hergestellte Verbindung ([1]-(17)-17') (275 mg) wurde in Methanol (2,7 ml) gelöst. Zur Lösung wurde eine 1 N NaOH (2,7 ml) unter Kühlung auf Eis zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit einer 1 N 801 neutralisiert und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-17) (Verbindung Nr. 17) (262 mg) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 67,0 bis 67,8ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,75 (t, 3H), 0,83 (t, 3H), 1,19-1,30 (m, 11H), 1,34 (d, 3H), 1,60 (tt, 2H), 1,90 (dt, 1H), 2,03 (dt, 1H), 2,81-2,94 (br, 2H), 2,94-3,18 (br, 6H), 3,64 (d, 1H), 3,60-3,80 (br, 2H), 6,06 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,88 (d, 2H).
    • Beispiel 41: Herstellung von 3-n-Heptanamido-4-isopropylbenzoesäure-4'-methylpiperazid ([1]-(16)-18)
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-4-isopropylbenzoesäure-4'- methylpiperazid ([1]-(15)-18) (0,52 g) in Pyridin (6,3 ml) wurde Enanthylchlorid (0,31 ml) unter Rühren bei Kühlung auf Eis tropfenweise zugegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren des Gemischs bei Kühlung auf Eis wurde die Reaktionslösung aufkonzentriert. Der resultierende gelbe Schaum (0,97 g) wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60, Chloroform/Methanol = 15/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(16)-18) (0,58 g) als gelblich-brauner Schaum erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,90 (t, 3H, J = 6,4 Hz), 1,23 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,33 (bs, 4H), 1,41 (bs, 2H), 1,55-1,8 (b, 4H), 2,3-2,55 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 3,02 (bt, 1H, J = 6,4 Hz), 3,53 (bs, 2H), 3,78 (bs, 2H), 3,78 (bs, 2H), 7,15-7,35 (m, 2H), 7,64 (b, 1H).
    • Beispiel 42: Herstellung von 3-N-[[(4-Methoxycarbonylphenyl)methyl]-n-heptanamido]4-isopropylbenzoesäure-Nmethylpiperazid ([1]-(17)-18')
  • Der ölige Teil von 60%igem Natriumhydrid (0,042 g) wurde mit n-Hexan gewaschen und in THF (3,0 ml) suspendiert. Zur Suspension wurde eine Lösung der im Beispiel 41 hergestellten Verbindung ([1]-(16)-18) (0,30 g) in THF (3,0 ml) unter Rühren bei Kühlung auf Eis tropfenweise zugegeben. Danach wurde bei derselben Temperatur eine Lösung von Methyl-4-brommethylbenzoat (0,22 g) in THF (1,5 ml) tropfenweise zugegeben, wonach das Gemisch 0,5 Stunden lang gerührt wurde. Nach weiterem 2-stündigem Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit destilliertem Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wobei ein gelblich-oranges Öl (0,50 g) erhalten wurde. Das rohe Öl wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60, Chloroform/Methanol = 20/l) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-18') (0,30 g) als hellgelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 138 bis 139,5ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,15-1,35 (m, 6H), 1,19, 1,21 (beide d, beide 3H, J = 6,9 Hz), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,7-3,8 (b, 8H), 1,9-2, 05 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2, 95-3,1 (m, 1H), 3, 90 (s, 3H), 3,98 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 5,73 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 1,4, 8,3 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8,3 Hz).
    • Beispiel 43: Herstellung von 3-N-[[(4-Carboxyphenyl)- methyl]n-heptanamido]-4-isopropylbenzoesäure-4'- methylpiperazid ([1]-(17)-18) (Verbindung Nr. 18)
  • Zu einer Lösung der im Beispiel 42 hergestellten Verbindung ([1] = (17)-18') (0,27 g) in Methanol (1,1 ml) und THF (1,1 ml) würde 1 N NaOH (2,1 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit HCl neutralisiert und aufkonzentriert, wobei ein hellgelber Schaum (0,27 g) erhalten wurde. Der Rohschaum wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60, Chloroform/Methanol = 5/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-18) (Verbindung Nr. 18) (0,26 g) als hellgelber Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 102,5 bis 106ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,0-1,4 (m, 6H), 1,23, 1,36 (beide d, beide 3H, J = 6,9 Hz), 1,4-1,7 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,2-5,0 (b, 8H), 2,37 (s, 3H),3,0-3,2 (m, 1H), 3,65 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 6,38 (s, 1H), 7,21 (d, 2H, J = 7, 8 Hz), 7,51 (s, 2H), 7,96 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
    • Beispiel 44: Herstellung von 3-Nitrö-4-isopropylbenzoesäure-4'-n-propylpiperazid ([1]-(14)-19)
  • 3-Nitro-4-isopropylbenzoesäure ([1]-(13)-19) (500 mg) wurde in Chloroform (5,0 ml) gelöst. Zur Lösung wurden Dimethylformamid (50 ul) und Thionylchlorid (1,74 ml) gegeben, wonach das Gemisch bei 60ºC 45 Minuten lang gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert und getrocknet. Der Rückstand wurde in Chloroform (7,5 ml) gelöst. Zur Lösung wurden Triethylamin (1,0 ml) und n-Propylpiperazindihydrochlorid (0,6 g) gegeben, wonach das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt wurde. Zur Reaktionslösung wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) gegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (LiGhroprep Si 60 = 25 g, Hexan/Aceton = 1/4) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(14)-19) (761 mg) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,92 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 1,51 (tq, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,41 (bs, 2H), 2,51 (bs, 2H), 3,43 (Septett, 1H), 3,45 (bs, 2H), 3,79 (bs, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H).
    • Beispiel 45: Herstellung von 4-Isopropyl-3- valeramidobenzoesäure-4'-n-propylpiperazid ([1]-(16)-19)
  • Die im Beispiel 44 hergestellte Verbindung ([1]-(14)-19) (231 mg) wurde in Ethanol (11,6 ml) gelöst. Zur Lösung wurden 10% Pd-C (23 mg) und Hydrazinmonohydrat (0,23 ml) gegeben, wonach das Gemisch bei 70ºC 1 Stunde lang gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde filtriert und das Filtrat aufkonzentriert und getrocknet, wobei ein Rückstand (205,6 mg) erhalten wurde. Ein Teil (186,6 mg) des Rückstandes wurde in Pyridin (2,2 ml) gelöst. Nach Zugabe von Valerylchlorid (0, 12 ml) unter Kühlung auf Eis zur Lösung wurde das Gemisch bei 0ºC 1 Stunde lang gerührt. Zur Reaktionslösung wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) gegeben und das Ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (LiChroprep Si 60 = 25 g, Hexan/Aceton = 1/4) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(16)-19) (288 mg) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,90 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 1,43 (tq, 2H), 1,50 (tq, 2H), 1,74 (tt, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,35-2,45 (br, 4H), 2,50 (bs, 2H), 3,02 (Septett, 1H), 3,52 (bs, 2H), 3,77 (bs, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,60 (s, 1H).
    • Beispiel 46: Herstellung von 3-[[(4-Methoxycarbonylphenyl)methyl]valeramido]-4-isopropylbenzoesäure-4'-npropylpiperazid ([1]-(17)-19')
  • Zu 60% NaH (1,3 g) wurde THF (93 ml) gegeben. Zum Gemisch wurde eine Lösung der im Beispiel 45 hergestellten Verbindung ([1]-(16)-19) (9,255 g) in THF (46 ml) unter Kühlung auf Eis tropfenweise gegeben. Nach 15-minütigem Rühren des Ganzen bei Raumtemperatur wurde weiterhin eine Lösung von Methyl-4-brommethylbenzoat (7,4 g) in THF (46 ml) unter Kühlung auf Eis tropfenweise zugegeben. Das Ganze wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, wonach Wasser (500 ml) zur Reaktionslösung gegeben wurde. Das Ganze wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über einer Säule (LiChroprep Si 60 = 400 g, Hexan/Aceton = 1/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-19') (9,439 g) als gelblich-weißer Feststoff erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (t, 3H), 0,92 (t, 3H), 1,15-1,25 (m, 8H), 1,48 (tq, 2H), 1,60 (tt, 2H), 1,63 (bs, 2H), 1,97 (ddt, 2H), 2,26 (bt, 2H), 2,30-2,55 (br, 4H), 3,01 (bs, 2H), 3,04 (Sept., 1H), 3,67 (bs, 2H), 3,99 (d, 1H), 5,72 (d, 2H), 6,59 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,93 (d, 2H).
    • Beispiel 47: Herstellung von 3-[[(4-Carboxyphenyl)- methyl]valeramido]-4-isopropylbenzoesäure-4'-npropylpiperazid ([1]-(17)-19) (Verbindung Nr. 19)
  • Die im Beispiel 46 hergestellte Verbindung ([1]-(17)-19') (9,439 g) wurde in Methanol (94 ml) und THF (94 ml) gelöst. Zur Lösung wurde unter Kühlung auf Eis 1 N NaOH (94 ml) gegeben, wonach das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N HCl neutralisiert und das Ganze aufkonzentriert und getrocknet. Der Rückstand wurde durch Chromatographieren über einer Säule (LiChroprep Si 60 = 150 g, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-19) (Verbindung Nr. 19) (8,228 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 157,8 bis 158,7ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (t, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,15-1,25 (m, 5H), 1,33 (d, 3H), 1,52-1,67 (m, 4H), 1,89 (dt, 1H), 2,03 (dt, 1H), 2,15 (bs, 1H), 2,40-2,52 (br, 3H), 2,57 (bs, 1H), 2,75-2,90 (br, 2H), 3,03 (bs, 1H), 3,12 (Septett, 1H), 3,44 (bs, 1H), 3,72 (d, 1H), 4,11 (bs, 1H), 6,06 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,97 (d, 2H).
    • Beispiel 48: Herstellung von 3-n-Heptanamido-4-isopropylbenzoesäure-4'-n-propylpiperazid ([1]-(16)-20)
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-4-isopropylbenzoesäure-4'-npropylpiperazid ([1]-(15)-20) (6,68 g) in Pyridin (80 ml) wurde unter Rühren bei Kühlung auf Eis Enanthylchlorid (36 ml) tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Kühlung auf Eis gerührt. Die Reaktionslösung wurde aufkonzentriert. Das resultierende gelbe Öl (10,61 g) wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60, Chloroform/Methanol = 15/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(15)-20) (8,94 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,92 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,3-1,45 (m, 6H), 1,45-1,6 (b, 2H), 1,7-1,8 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,4-2,65 (b, 4H), 2,95-3,1 (m, 1H), 3,5-3,65 (b, 2H), 3,7-3,9 (b, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,56 (s, 1H).
    • Beispiel 49: Herstellung von 3-N-[[(4-Methoxycarbonyl- phenyl)methyl]n-heptanamido]-4-isopropyl-benzoesäure-4'- n-propylpiperazid ([1]-(17)-20')
  • Der ölige Teil von 60%igem Natriumhydrid (1,15 g) wurde mit n-Hexan gewaschen und in THF (90 ml) suspendiert. Zur Suspension wurde eine Lösung der im Beispiel 48 hergestellten Verbindung ([1]-(16)-20) (8,87 g) in THF (90 ml) unter Kühlung auf Eis tropfenweise zugegeben. Danach wurde bei derselben Temperatur eine Lösung von Methyl-4-brommethylbenzoat (6,07 g) in THF (45 ml) tropfenweise zugegeben, wonach das Gemisch 0,5 Stunde lang gerührt wurde. Nach weiterem 3-stündigem Rühren des Gemischs bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit destilliertem Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wobei ein gelblich-brauner Feststoff (12,61 g) erhalten wurde. Der rohe Feststoff wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60, Chloroform/Methanol = 50/1) gereinigt, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-20') (8,96 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 139 bis 141,0ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,15-1,3 (m, 6H), 1,19 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,20 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,49 (Quintett, 2H, J = 7,3 Hz), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,87-1,93 (m, 1H), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,05-2, 2 (b, 2H), 2,23-2,27 (m, 2H), 2,3-2,5 (b, 2H), 2,9-3,1 (b, 2H), 3,04 (Quintett, 1H, J = 6,9 Hz), 3,6-3,75 (b, 2H), 3,90 (s, 3H), 3, 98 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 5,73 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,28 (d,. 2H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,93 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
    • Beispiel 50: Herstellung von 3-N-[[(4-Carboxyphenyl)- methyl]n-heptanamido]-4-isopropylbenzoesäure-4'-n- propylpiperazid ([1]-(17)-20) (Verbindung Nr. 20)
  • Zu einer Lösung der im Beispiel 49 hergestellten Verbindung ([1]-(17)-20') (8,91 g) in Methanol (36 ml) und THF (36 ml) wurde 1 N NaOH gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 3,5 Stunden lang stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit HCl neutralisiert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Chloroformschicht wurde mit destilliertem Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, wobei ein gelbes Öl (12,35 g) erhalten wurde. Das rohe Öl wurde durch Chromatographieren über einer Silicagelsäule (Kieselgel 60, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Das resultierende Öl wurde aus n-Hexan auskristallisiert, wobei die Titelverbindung ([1]-(17)-20) (Verbindung Nr. 20) (8,32 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 165,5 bis 168ºC,
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,15-1,3 (m, 6H), 1,23 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,35 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,55-1,7 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,1-2,25 (b, 1H), 2,4-2,7 (b, 4H), 2,7-2,9 (b, 2H), 3,0-3,15 (b, 1H), 3,14 (Quintett, 1H, J = 6,9 Hz), 3,35-3,6 (b, 1H), 3,69 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 4,0-4,2 (b, 1H), 6,11 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 6,45 (s, 1H), 7,23 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
    • Beispiel 51: Orale Aufnahme
  • Zwölf Wochen alte weibliche Ratten der Rasse Sprague- Dawley (3 Ratten pro Gruppe) wurden eine Woche lang zur Akklimatisierung gehalten. Danach wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen und eine Referenzsubstanz in Wasser gelöst und den Ratten in einer Einzeldosis (160 mg/kg) oral verabreicht. Nach 0,5 Stunde, 1 Stunde, 2, 4, 6, 8 und 24 Stunden wurde die Menge der jeweiligen Verbindung (ng) auf 1 ml Serum durch HPLC gemessen. Aus der Relation zwischen dem nach Verabreichung vergangenen Zeitraum und der Menge der jeweiligen Verbindung im Serum zum vergangenen Zeitraum wurden Kurven aufgestellt, und es wurde ein Mittel der Flächen unter den Kurven berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2
  • Als Referenzsubstanz wurde die in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 8-48651 offenbarte Verbindung Nr. 184 verwendet. Die Verbindung Nr. 184 entspricht der Verbindung mit der Formel (I), worin R¹ = n-Bu, A = N, Z = C, R² = CO, R³ = NC&sub4;H&sub8;O, R&sup4; = H, R&sup5; = Me und R&sup6; = Me.
    • Beispiel 52: Akute Toxizität
  • Fünf Wochen alte weibliche ICR-Mäuse (5 Mäuse pro Gruppe) wurden eine Woche lang zur Akklimatisierung gehalten. Danach wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gelöst und den Mäusen in einer Einzeldosis (500 mg/kg) oral verabreicht. Es wurde die Anzahl der Sterbefälle innerhalb von 6 Tagen nach Verabreichung verfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Tabelle 3
    • Beispiel 53: Bindung an Rezeptoren
  • In diesem Beispiel wurde die Affinität zum Angiotensin- II-Rezeptorsubtyp 1 oder -subtyp 2 durch einen Bindungsversuch entsprechend dem in Biochem. Pharmacol. 33, 4057-4062 (1984) beschriebenen Verfahren bewertet.
  • Insbesondere wurde die Messung der Gesamtbindung bei Anwesenheit des jeweiligen Arzneimittels wie folgt durchgeführt:
  • Ein Gemisch (Endvolumen = 0,25 ml) aus einem Arzneimittel mit einer gegebenen Konzentration (das Arzneimittel wurde in DMSO gelöst und auf das doppelte Volumen mit einem Puffer verdünnt, der mit einem Arzneimittelnachweissystem verbunden war, um eine Probe für den Nachweis herzustellen, 0,025 ml), einem Tracer (0,025 ml) und Rezeptoren (0,2 ml) wurde [beim Angiotensin-II- Rezeptorsubtyp 1 (AT&sub1;) 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und beim Subtyp 2 (AT&sub2;) 1 Stunde lang bei 37ºC] kultiviert. Danach wurde das Reaktionsgemisch vakuumfiltriert (bei AT&sub1; wurde ein GF/C-Filter und bei AT&sub2; ein GF/B-Filter verwendet). Die Filterpapiere wurden nach der Vakuumfiltration (der Tracer hatte an die Rezeptoren gebunden) mit einem γ-Well-Counter (ARC-500, Aloka) ausgezählt. Die unspezifischen Bindungen wurden durch Wiederholung dieser Methode gemessen, wobei ein großer Überschuss an einem Verdrängungsmittel zugegeben worden war. Die spezifische Bindung des Arzneimittels bei der gegebenen Konzentration wurde berechnet, indem jeweils die unspezifische Bindung von der Gesamtbindung abgezogen wurde.
  • Bei AT&sub1; und AT&sub2; wurden die gefundenen Prozentsätze, bei denen die Bindungen der radioaktiven Liganden (Tracer) an die Rezeptoren von den zu testenden Arzneimitteln gehemmt wurden (IC&sub5;&sub0;-Wert der Konzentration, bei welcher eine 50%ige Hemmung auftrat, oder % Bindungshemmung bei 100 uM) unter Verwendung der zu testenden Arzneimittel und von Kontrollarzneimitteln bei der gegebenen Konzentration gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4
  • Bei AT&sub1;
  • Rezeptor: aus Kaninchen-Nebennieren
  • Tracer: 3H-Angiotensin II
  • Kontroll-Arzneimittel: DuP753
  • (Verdrängungsmittel): DuP753
  • Bei AT&sub2;
  • Rezeptor: aus Rinderkleinhirnrinde
  • Tracer: ¹²&sup5;I-Tyr&sup4;-Angiotensin II
  • Kontroll-Arzneimittel: Angiotensin II (vom Menschen)
  • (Verdrängungsmittel): Angiotensin II (vom Menschen)
  • Wie aus Tabelle 4 hervorgeht, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Hemmwirkung auf den Rezeptorsubtyp 1 auf. Dass die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Bindungsaktivität auf den Rezeptorsubtyp 1 aufweisen, zeigt, dass solche Verbindungen einen Wirkungsmechanismus haben, der von dem herkömmlicher ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Antagonisten völlig verschieden ist.
    • Beispiel 54: Blutdrucksenkende Wirkung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Referenzsubstanz wurden Versuchsratten für Nierenerkrankungen im Trinkwasser verabreicht, wobei die blutdrucksenkende Wirkung beobachtet wurde. Die Versuchsratten für Nierenerkrankungen waren durch eine Ligatur von Abzweigen der Nierenarterie gemäß einer herkömmlichen Methode vorbereitet worden. Es würde das linke Hilum renalis von weiblichen Sprague-Dawley-Ratten unter Narkose unterbunden, wobei einer von vier sekundären Abzweigen der Nierenarterie nicht unterbunden wurde, während die verbleibenden drei Abzweige jeweils unterbunden wurden. Nach einer Woche wurde das Hilum renalis (Arterie, Vene und Harnleiter) der rechten Niere weiter unterbunden, wodurch Ratten erhalten wurden, deren Nierenfunktion auf etwa 1/8 der normalen Funktion eingeschränkt war. Jede Gruppe bestand aus acht Ratten. Die zu testenden Arzneimittel (20 mg/kg) wurden jeder Testgruppe verabreicht, wobei einer Kontrollgruppe nur Wasser gegeben wurde. Zwei Tage nach Verabreichung wurde der systolische Blutdruck durch die Schwanz-Manschetten- Methode unter Verwendung eines Blutdruckmessgeräts (UR5000, Ueda) gemessen. Die Blutdruckmittelwerte sind in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5
  • Im Vergleich zur Kontrollgruppe wurde durch die Wirkung der Referenzsubstanz (DuP753) der Blutdruck deutlich gesenkt. Demgegenüber wurde keine wesentliche Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Blutdruck festgestellt.
    • Beispiel 55: Nierenfunktions-Indikationswert (Wirkung auf Nierenerkrankungen)
  • Die Versuchsratten für Nierenerkrankungen wurden wie im Beispiel 54 vorbereitet und in zweiundzwanzig Gruppen (8 Ratten je Gruppe) auf eine solche Weise aufgeteilt, dass beim Serumkreatinin-Wert und beim Blutharnstoffstickstoff-Wert, die die Nierenfunktion anzeigen, zwischen den jeweiligen Gruppen keine wesentlichen Unterschiede bestanden. Die Ratten jeder Gruppe konnten frei ihr Futter fressen. Den Ratten der Testgruppe wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die Referenzsubstanz (DuP753) im Trinkwasser mit einer Dosis von 20 mg/kg/Tag verabreicht. Den Ratten in der Kontrollgruppe wurde täglich nur Wasser gegeben. Nach sechs Wochen wurden der Halsschlagader der Ratten unter Narkose 0,2 ml Blut entnommen und zentrifugiert, wobei Serum erhalten wurde. Mit 25 ul Serum wurde das Serumkreatinin (Scr) durch ein Kreatinin-Analysengerät (Beckman) gemessen. Der Blutharnstoffstickstoff (BUN-) wurde mit 10 ul Serum durch ein BUN-Analysengerät (Beckman) gemessen. Die Kreatinin-Clearance wurde wie folgt ermittelt:
  • Nach der Serumkreatinin-Messung wurden Ratten 24 Stunden lang in Urinstoffwechsel-Käfige gesteckt, um Urin zu sammeln. Es wurde die Urinkreatinin-Konzentration (Ucr) durch ein Kreatinin-Analysengerät und auch das gesamte Urinvolumen (Uvol) gemessen. Die Kreatinin-Clearance (CCr) wurde mit folgender Formel berechnet:
  • CCr(ml/min) = Ucr(mg/dl) · Uvol(ml) / Scr (mg/dl) · 24 · 60 (min)
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Tabelle 6
  • Bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden der Serumkreatinin-Wert und der Blutharnstoffstickstoff-Wert, die bei Verschlechterung einer Niereneinschränkung ansteigen, deutlich niedriger, wobei die die Nierenfunktion anzeigende Kreatinin- Clearance im Vergleich zur Kontrollsubstanz deutlich besser war. Die pharmazeutischen Effekte waren vergleichbar mit oder besser als diejenigen der Referenzsubstanz, wobei gezeigt wurde, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im Wesentlichen keine herkömmliche Angiotensin-II-Rezeptor-antagonistische und blutdrucksenkende Wirkung besitzen, jedoch Nierenerkrankungen bessern.
    • Beispiel 56: Einfluss auf die Überlebenszeit nierenkranker Tiere
  • Versuchsratten für Nierenerkrankungen wurden wie im Beispiel 54 vorbereitet. Zweiundzwanzig Gruppen (8 Ratten je Gruppe) wurden auf eine solche Weise vorbereitet, dass zwischen den Serumkreatinin-Werten und Blutharnstoffstickstoff-Werten, die die Nierenfunktion anzeigen, der Gruppen keine wesentlichen Unterschiede bestanden. Die Ratten jeder Gruppe konnten ihr Futter frei fressen. Den Ratten der Testgruppe wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die Referenzsubstanz (DuP753) im Trinkwasser mit einer Dosis von 20 mg/kg/Tag verabreicht. Den Ratten der Kontrollgruppe wurde täglich nur Wasser verabreicht. Wenn sich Nierenerkrankungen verschlimmern, sterben die Ratten an Urämie. Deshalb wurde die Überlebenszeit als Vergleichsindikator für eine Verbesserung der Wirkung auf Nierenerkrankungen verfolgt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 aufgeführt. Der Beobachtungszeitraum betrug acht Wochen. Somit betrug, wenn alle Ratten überlebten, die mittlere Überlebenszeit acht Wochen, was hier der obere Grenzwert ist. Tabelle 7
  • Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Überlebenszeit der Versuchsratten für Nierenerkrankungen deutlich verlängert. Die Wirkung war mit derjenigen der Referenzsubstanz vergleichbar oder besser. Es wurde gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im Wesentlichen keine bekannte Angiotensin-II-Rezeptor antagonistische und blutdrucksenkende Wirkung aufweisen, aber die Überlebenszeit von Ratten mit Nierenerkrankungen verlängern.

Claims (2)

1. Aromatische Verbindung mit der Formel (I)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder -NR&sup7;R&sup8;, R² -C(=O)- oder eine Einfachbindung, R³ -OR&sup9;, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder -NR¹&sup0;R¹¹ und R&sup4; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, - (CH)mNR¹²R¹³, -(CH&sub2;)nR¹&sup4;, -(CH&sub2;)pCH(NR¹&sup5;R¹&sup6;)COOR¹&sup7;, -R¹&sup8;-COOR¹&sup9;, -CH(R²&sup0;)OC(=O)OR²¹ oder -CH(R²²)OC(=O)R&sub2;&sub3; bedeutet, R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder -(CH&sub2;)qNR²&sup4;R²&sup5; bedeuten, R¹&sup4; eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine drei- bis siebengliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppe und R¹&sup8; eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylengruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeutet, R²¹ und R²³ -(CH&sub2;)rR²&sup6; bedeuten, R²&sup6; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, -NR²&sup7;R²&sup8; oder eine drei- bis achtgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, Z C, CH oder N und A CH oder N bedeutet und R&sup5; R&sup6; R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; R¹² R¹³, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²², R²&sup4; R²&sup5;, R²&sup7; und ²&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, t 0 oder 1 ist und m, n, p, q und r unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeuten, unter der Voraussetzung, dass, wenn R&sup4; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Halogenalkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R³ eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder -NR¹&sup0;R¹¹ bedeutet, worin mindestens einer von R¹&sup0; und -(CH&sub2;)qNR²&sup4;R²&sup5; bedeutet, wenn Z C und t 1 und Z CH oder N und t 0 bedeutet, oder ein Salz davon.
2. Aromatische Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder -NR&sup7;R&sup8;, R² -C(=O)- oder eine Einfachbindung, R³ -OR&sup9;, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder -NR¹&sup0;R¹¹ und R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, -(CH&sub2;)mNR¹²R¹³, -(CH&sub2;)nR¹&sup4; -(CH&sub2;)pCH(NR¹&sup5;R¹&sup6;)COOR¹&sup7;, -R¹&sup8;-COOR¹&sup9;, -CH(R²&sup0; OC(=O)OR²¹ oder CH (R) OC ( = 0> R bedeutet, R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder -(CH&sub2;)qNR²&sup4;R²&sup5; bedeuten, R¹&sup4; eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine drei- bis sechsgliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppe und R¹&sup8; eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylengruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeutet, R²¹ und R²³ -(CH&sub2;)rR²&sup6; bedeuten, R²&sup6; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, NR²&sup7;R²&sup8; oder eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, Z C, CH oder N und A CH oder N bedeutet R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; R¹², R¹³, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup9;, R²&sup0;, R²², R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup7; und R²&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und m, n, p, q und r unabhängig voneinander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, unter der Voraussetzung, dass, wenn R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R³ eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Alkylgruppe, die mindestens ein Stickstoffatom im Ring enthält, der durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine oder mehrere Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder -NR¹&sup0;R¹¹, worin mindestens einer von R¹&sup0; und R¹¹ -(CH&sub2;)qNR²&sup4; R²&sup5; bedeutet, bedeutet, oder ein Salz davon.
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