DE69528110T2 - Benzenderivat und pharmezeutische Zusammensetzung - Google Patents

Benzenderivat und pharmezeutische Zusammensetzung

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Benzolderivat oder ein Salz davon und auf eine pharmazeutische Zubereitung, insbesondere ein Mittel zur Behandlung einer Nierenerkrankung, welches das genannte Benzolderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält. Obwohl das erfindungsgemäße Benzolderivat im wesentlichen kein oder nur einen sehr schwachen Antagonismus zum Subtyp 1 des Angiotensin II- Rezeptors, der bei der Senkung des Blutdrucks beteiligt ist, zeigt, kann es in ausreichendem Maße eine Nierenerkrankung verbessern.
    • 2. Beschreibung des Stands der Technik
  • In letzter Zeit gibt es eine vermehrte Anzahl an Patienten die an einer Fehlfunktion der Niere leiden. Als Grund hierfür wird angenommen, dass die Entwicklung von Medikamenten, die hilfreich für die Behandlung von Nierenleiden sind, einem erhöhten Bevölkerungsalter oder Veränderungen der Lebensumstände nicht nachkommen. Aus diesem Grund werden unbedingt geeignete Medikamente für die Behandlung von Nierenerkrankungen benötigt.
  • Insbesondere wird bisher vorwiegend ein Verfahren zur Behandlung von Schädigungen begleitenden Krankheiten, d. h. die nosotropische Behandlung bei Nierenerkrankungen wie Nephritis, diabetischer Nephropathie oder Nierenversagen angewandt. Beispielsweise wird hauptsächlich eine antihypertensive, ein diuretisches oder ein entzündungshemmendes Mittel oder eine diätische Behandlung, Bewegungstherapie oder ähnliches angewandt. Da Nierenerkrankungen von Hypertonie begleitet werden und angenommen wird, dass Hypertonie einer der Faktoren ist, der die Nierenerkrankungen verschlimmert, werden bluthochdrucksenkende Mittel häufig angewandt. Bei den Medikamenten gegen Hypertonie werden in vielen Fällen Mittel, die die Produktion oder Funktion von Angiotensin II hemmen ausprobiert. Man glaubt, dass es sich bei Angiotensin II um einen Faktor handelt der aufgrund seiner Fähigkeiten zur Erhöhung des Bluthochdrucks und bei der Wachstumssteigerung von interstitiellen Zellen in der Niere zur Verschlimmerung von Nierenerkrankungen beiträgt und eine weitestgehende Beseitigung eines solchen Faktors zu einer Verbesserung der Nierenerkrankungen führt.
  • Im J. Clin Pharmacol., 30: 155-158, 1990 wird berichtet, dass in dem Fall in dem ein antihypertensives Mittel (wie Enalapril oder Captoril), nämlich das Mittel, das das Angiotensin I zu Angiotensin II umwandelnde Enzym hemmt, das die Blutdruck erhöhende Wirkung hat (Angiotensin Converting Enzyme; ACE), d. h. der Inhibitor des Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACEI) verwendet wird, der Blutdruck gesenkt und der Verlauf der Nierenfehlfunktion verbessert wird. Das US-Patent 5 071 867 schlägt vor, dass wegen der Beobachtung einer Verbesserung der Nierenfehlfunktion bei Ratten durch Verabreichung einer größeren Menge an antihypertensivem Mittel als der normalerweise zur Senkung des Blutdrucks verwendeten Menge, der Mensch eine erhöhte Dosis besser verträgt, wenn die Dosis vorsichtig und graduell erhöht wird und dabei den Vorteil der Heilung der Nierenfehlfunktion erfährt. Andererseits wird in "Saishin Igaku (Latest Medicine)", 48: 1404-1409, 1993 darauf hingewiesen, dass solche Mittel Nebenwirkungen hervorrufen wie etwa einen trockenen Husten als deren inhärente Wirkung oder verbunden sind mit der Gefahr der Blutdrucksenkung und dann ein akutes Nierenversagen verursachen, und deshalb sorgfältig verabreicht werden sollten.
  • Darauf folgend wurde ein Angiotensin II-Rezeptor Antagonist (AGIIRA) als Mittel gegen Bluthochdruck entwickelt. Zur Zeit sind zwei Arten von Angiotensin II-Rezeptoren, Subtyp 1 und Subtyp 2, bekannt. Obwohl die Funktionen des Subtyps 2 nicht ausreichend geklärt sind, ist bekannt, dass Subtyp I beim Blutdruck eine Rolle spielt. Die Entwicklung eines Mittels gegen Bluthochdruck ist folglich auf den Antagonisten des Subtyp 1 Rezeptors gerichtet.
  • Bekannte Verbindungen, die Antihypertonika sind, eine starke antagonistische Aktivität zum Angiotensin II-Rezeptor zeigen und gleichzeitig auf ihren Einfluss auf Nierenerkrankungen untersucht wurden, sind das Imidazolderivat 2-Butyl-4-chlor-5- (hydroxymethyl)-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]imidazol (DUP753 oder MK954). Bei Verabreichung des Imidazolderivats an Modellratten mit Nierenfehlfunktion wirkte es gegen Proteinurie und Glomerulosclerosis, und es konnte gleichzeitig eine Blutdrucksenkung beobachtet werden (J. Clinical Invest., 90: 766-771, 1992). Ferner verbesserte sich durch das Verabreichen des oben genannten Imidazolderivats an Modellratten mit Hyperlipämie, die Nierenerkrankung in geringem Maße praktisch ohne einen Einfluss auf den Blutdruck, aber in großer Menge war es gegen die Nierenerkrankung durch eine offensichtliche Senkung des Blutdrucks viel wirkungsvoller (Nephron, 65: 426-432, 1993).
  • Des weiteren sind Verbindungen, die eine ähnliche Strukturen wie die des oben genannten Imidazolderivats haben, in der ungeprüften Japanischen Patentveröffentlichung 63-23868 und den U. S. Patenten 5 153 197,5 128 355 und 5 155 118 offenbart. Die Japanische Patentveröffentlichung 63-23868 offenbart, dass solche Verbindungen wirksam gegen Bluthochdruck und Perfusionsstörung im Herzen sind. Das U. S. Patent 5 153 197 offenbart, dass solche Verbindungen wirksam gegen Bluthochdruck sind. Das U. S. Patent 5 128 355 offenbart, dass solche Verbindungen wirksam gegen Herzfehler sind. Das U. S. Patent 5 155 118 offenbart, dass solche Verbindungen wirksam sind gegen Nierenversagen die durch nichtsteroide entzündungshemmende Mittel verursacht worden sind. Jedoch zeichnen sich alle in der genannten Japanischen Patentveröffentlichung und den genannten U. S. Patenten offenbarten Imidazolderivate durch einen starken Angiotensin II-Rezeptorantagonismus aus und können dadurch zur Senkung des Blutdrucks führen.
  • Die EP 058 829 A2 und EP 0 475 206 A2 offenbaren Verbindungen mit einem Benzolgerüst und ihre Verwendung bei Nierenerkrankungen. Jedoch zeichnen sich die Benzolverbindungen durch einen starken Angiotensin II-Rezeptorantagonismus, begleitet von der Fähigkeit, den Blutdruck zu erniedrigen, aus. Des weiteren wird im J. Pharmacol. Experimental Therapeutics, 267: 657-663,1993 berichtet, dass sich wenn eines der Benzolanalogons, 2-[N-Propyl-N-[[2'-(H-tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]methyl]amino]pyridin-3-carbonsäure (A-81988), an Modellratten mit Nierenerkrankungen verabreicht wurde, die Proteinurie verbesserte, aber gleichzeitig die Senkung des Blutdruck beobachtet wurde. Die oben genannten Benzolanalogons haben die Fähigkeit, den Blutdruck zu senken aufgrund ihres starken Angiotensin II-Rezeptorantagonismus, weshalb Befürchtungen bestehen, dass bei Personen, die an einer Nierenerkrankung leiden, nach Verabreichung akutes Nierenversagen oder ähnliches auftritt.
  • Wie oben erwähnt, waren bisher blutdrucksenkende Arzneimittel, im wesentlichen zur Behandlung von Nierenerkrankungen mittels Antihypertonika begehrt. Bei Nierenerkrankungen ist Hypertonie ist ein wichtiges, zu verbesserndes Symptom. Dennoch ist das bloße Senken des Blutdrucks nicht nur von Vorteil. Wichtig ist es, den richtigen Blutdruck beizubehalten. Dazu ist es notwendig den Blutdruck durch Kombinieren der Art und Dosis des Mittels gegen Bluthochdruck im Hinblick auf das Symptom einzustellen. Dennoch soll bei Nierenerkrankungen an sich eine kontinuierliche Behandlung mit einer ausreichenden Dosierung angewandt werden. Deshalb ist es, solange ein herkömmliches Antihypertonikum verwendet wird, im wesentlichen unmöglich den richtigen Blutdruck einzustellen und gleichzeitig in wirksamer Weise die Nierenerkrankung mittels dem einzigen Antihypertonikum zu heilen. Beispielsweise ist eines dieser Probleme das oben genannte akute Nierenversagen, das durch das verwendete Antihypertonikum verursacht worden war.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung beschäftigten sich in intensiven Studien mit dem Auffinden von Verbindungen, die Wirkungen besitzen, die bisher völlig unbekannt waren, nämlich Verbindungen, die ausreichend wirksam bei der Verbesserung der Nierenfehlfunktionen sind, ohne einen Einfluss auf den Blutdruck zu haben, und als Ergebnis neue Benzolderivate fanden, die ausreichend wirksam bei einer Verbesserung der Nierenfehlfunktion sind, während ihr Antagonismus zum Subtyp 1 des Angiotensin II-Rezeptors davon eins zu hundert (1/100) bis eins zu tausend (1/1000) oder weniger als bei dem herkömmlichen Antagonisten ist, der eine Standardaktivität wie ein blutdrucksenkendes Mittel hat. Die Erfindung beruht auf diesem Ergebnis. Entsprechend bezieht sich die Erfindung auf ein Benzolderivat der Formel (I):
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine -NH&sub2;- oder eine -NHR²¹-Gruppe ist; R² eine Hydroxyl, eine -OR²²-Gruppe, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe ist, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, eine -NHR²³-, eine - N(R²&sup4;)&sub2;- oder eine NH&sub2;-Gruppe ist; R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine -C(=O)R²&sup5;-Gruppe ist; R&sup8; ein -CO- oder eine Einfachbindung ist; R¹² -R¹¹-R&sup5; ist;
  • R¹¹ eine -N(R&sup5;) -, eine -NH-, eine -O-, eine -N(R²&sup6;)-, eine - N(C(=O)R²¹)-, eine -N(C(=O)NH&sub2;)- oder eine -N(C(=O) NHR²&sup8;) -Gruppe ist; R¹³ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine -NHC(=O)(CH&sub2;)mC&sub6;H&sub5;-, eine -NHC(=O)R²&sup9;-, eine -NHC(=O)CH(C&sub6;H&sub5;)&sub2;-, eine -NH&sub2;-, eine -NHR³&sup0;- oder eine - (CH&sub2;)nC&sub6;H&sub5;-Gruppe ist; A eine CH- oder eine N-Gruppe ist; R&sup5; eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOH-, eine CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOR³¹-, eine CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OH-, eine - CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OR³²-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;NH&sub2;-, eine CH&sub2;C&sub6;H&sub4;N(R³³)&sub2;-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;- Pyrrol-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;NHR³&sup4;- oder eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;C&sub6;H&sub4;R¹&sup4;-Gruppe ist;
  • R¹&sup4; ein Pyrrol oder eine -COOH-Gruppe ist; R²¹, R²², R²³, R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup6;, R²&sup7;, R²&sup8;, R²&sup9;, R³&sup0;, R³¹, R³², R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, oder ein Salz davon.
  • Ferner bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend ein Benzolderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und auf einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die Bezeichnung "Alkyl" wie sie hier verwendet wird schließt unverzweigte und verzweigte Alkylgruppen ein, beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl oder t- Butyl; eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, solche die oben genannt wurden, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, t- Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl oder 1-Ethylpropyl; und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, solche, die oben genannt wurden, n-Hexyl, i- Hexyl oder 2-Ethylbutyl.
  • Die Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist die oben genannte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die wie oben genannt, mit 1 bis 13 Halogenatomen substituiert ist. Das Halogenatom ist beispielsweise ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jod-Atom. Die bevorzugte Halogenalkylgruppe ist beispielsweise ein Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 4,4,4- Trifluorbutyl.
  • Die Pyrrolgruppe ist eine fünfgliedrige cyclische Gruppe, die 2 bis 4 heterogene Atome enthält, wie ein Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, wie eine Gruppe aus Imidazol, Oxazol, Thiazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Oxathiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Oxatriazol oder Thiatriazol. Die bevorzugte Pyrrolgruppe ist eine Tetrazolgruppe.
  • Die drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe ist eine Alkylenaminogruppe, die wahlweise durch ein oder mehrere heterogene Atome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, beispielsweise durch eine 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1-Piperazinyl-Gruppe.
  • Die Verbindung der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine -NHR²¹-Gruppe ist; R² eine Hydroxylgruppe, eine -OR²²-Gruppe, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, eine -NHR²³-, eine - N(R²&sup4;)&sub2;- oder eine -NH&sub2;-Gruppe ist; R&sup9; ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine -C(=O)R²&sup5;-Gruppe ist; R&sup8; ein -CO- oder eine Einfachbindung ist; R¹² -R¹¹-R&sup5; ist;
  • R¹¹ eine -N(R&sup5;)-, eine -NH-, eine -O-, eine -N(R²&sup6;)-, eine - N(C(=O)R²¹)-, eine -N(C(=O)NH&sub2;- oder eine -N(C(=O)NHR²&sup8;)-Gruppe ist; R¹³ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine -NHC(=O)(CH&sub2;)mC&sub6;H&sub5;-, eine -NHC(=O)R²&sup9;-, eine -NHC(=O)CH(C&sub6;H&sub5;)&sub2;-, eine -NH&sub2;-, eine -NHR³&sup0;- oder eine - (CH&sub2;)nC&sub6;H&sub5;-Gruppe ist; A eine CH- oder eine N-Gruppe ist; R&sup5; eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOH-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOR³¹-, eine CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OH-, eine - CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OR³²-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;NH&sub2;-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;N(R³³)&sub2;-, eine - CH&sub2;C&sub6;H&sub4;-Pyrrol-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;NHR³&sup4;- oder eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;C&sub6;H&sub4;R¹&sup4;- Gruppe ist; R¹&sup4; ein 1H-Tetrazol oder -eine COOH Gruppe ist; R²¹, R²², R²³ ,R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup6;, R²&sup7;, R²&sup8;, R²&sup9;, R³&sup0;, R³¹, R³², R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; t 0 oder 1 ist, mit der Bedingung, dass wenn Z N ist, R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine - -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOH-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOR³¹-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OH-, eine - CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OR³²-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;NH&sub2;-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;N(R³³)&sub2;-, eine - CH&sub2;C&sub6;H&sub4;-Pyrrol oder eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;NHR³&sup4;-Gruppe oder vorzugsweise ein Salz davon ist.
  • Besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel (I), worin R&sup5; -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOH oder ein Salz davon ist.
  • Am meisten bevorzugt ist die Verbindung der Formel (I), worin R5 -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;-4-COOH oder ein Salz davon ist.
  • Das Salz der erfindungsgemäßen Verbindung schließt ein Salz einer anorganischen oder organischen Säure oder ein Salz einer anorganischen oder organischen Base, vorzugsweise ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein. Als ein Säureadditionssalz kann beispielsweise Hydrochlorid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat, ein Salz mit einer Dicarbonsäure, wie Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein- oder Furmarsäure, oder ein Salz mit einer Monocarbonsäure, wie Essig-, Propan- oder Butansäure genannt werden. Die zur Bildung des Salzes der erfindungsgemäßen Verbindung geeignete anorganische Base ist beispielsweise ein Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat von Ammonium, Natrium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Aluminium. Als Salz der organischen Base kann beispielsweise ein Salz mit einem Mono-, Di- oder Trialkylamin wie Methylamin, Dimethylamin oder Triethylamin; ein Salz mit einem Mono-, Di-, oder Trihydroxyalkylamin, Guanidin, N- Methylglukosamin oder das Salz einer Aminosäure genannt werden.
  • Als typische Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die Strukturen der Verbindungen Nr. 1 bis 717 in den folgenden Tabellen 1 bis 21 gezeigt. Die in den folgenden Tabellen aufgelisteten Verbindungen werden manchmal mit den Nummern bezeichnet, die sie in den Tabellen zugeordnet bekommen haben. In den folgenden Tabellen steht Me für Methyl, Et für Ethyl, Pr für Propyl, Bu für Butyl, Pen für Pentyl, Hex für Hexyl, Ph für Phenyl, CN&sub4;H für 1H-Tetrazol-5-yl, SB für Einfachbindung, NC&sub4;H&sub8;O für Morpholino, NC&sub4;H&sub8;S für Thiomorpholino, NC&sub5;H&sub1;&sub0; für Piperidino, NC&sub4;H&sub8; für 1-Pyrrolidinyl, NC&sub3;H&sub6; für 1-Azetidinyl, N&sub2;C&sub4;H&sub9; für 1-Piperazinyl, CH&sub2;PhPh-2-CN&sub4;H für [2'(1H-Tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl, CO für Carbonyl und Ph-4- für 4-substituiertes Phenylen. Table 1 Table 2 Table 3 Table 7 Table 8 Table 9 Table 10 Table 11 Table 12 Table 13 Table 14 Table 17 Table 18 Table 19 Table 20 Table 21
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Die typischen Schemata, die zum Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen benützt werden können, werden nachstehend aufgezeigt. Bei den folgenden Schemata bedeutet (H) ein Wasserstoffatom das anstatt der gezeigten Gruppe substituiert sein kann. Schema (1):
    • Schritt [1]-(a)
  • Die Verbindung der Formel (11) [worin R¹ und R&sup8; die gleiche Bedeutung wie oben haben] wird in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Aceton, Dichlormethan, Pyridin, Triethylamin oder N,N-Dimethylformamid gelöst. Des weiteren wird die Verbindung [worin R² eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe ist, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, eine -NHR²³-, -N(R²&sup4;)&sub2;-, oder eine -NH&sub2;-Gruppe unterbrochen sein kann], die zur Umwandlung der -COOH Gruppe in eine COR² Gruppe befähigt ist, ebenfalls in einem der oben genannten organischen Lösungsmittel gelöst. Dann wird die letztere Lösung zu der vorhergehenden Lösung hinzugegeben und die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels 3 bis 72 Stunden bei 0 bis 100ºC ausgeführt, um die Verbindung der Formel (12) zu erhalten [worin R¹, R² und R&sup8; die gleiche, oben genannte Bedeutung haben]. Die Verbindung, die zur Umwandlung der -COOH Gruppe in eine COR² Gruppe befähigt ist, ist beispielsweise Morpholin, wenn R² eine Morpholinogruppe ist. In dem Fall, in dem R² keine Morpholinogruppe ist, kann die Verbindung im Hinblick auf die gewünschte R²-Gruppe von Fachleuten entsprechend ausgewählt werden.
    • Schritt [1]-(b):
  • Die Verbindung der Formel (12) wird in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Pyridin, Alkohol, Ethylacetat oder N,N-Dimethylformamid gelöst. Dazu werden Alkyliodid, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und Silber(I)-oxid gegeben. Die Reaktion wird unter Rühren 3 bis 72 Stunden ausgeführt, um die Verbindung der Formel (13) [worin R&sup4; ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R¹, R² und R&sup5; dieselbe Bedeutung wie oben haben] zu erhalten.
    • Schritt [1]-(c), (c'):
  • Die Verbindung der Formel (12) oder (13) wird in einem Lösungsmittel wie Alkohol oder Ethylacetat gelöst. Nachdem ein geeignetes Reduktionsmittel wie Zinn(II)-chloriddyhydrat oder 10% Palladium/Kohlenstoff und Hydrazinmonohydrat zugegeben worden ist, wird die Reaktion bei 20 bis 100ºC ausgeführt, um die Verbindung der Formel (14) [wobei R¹, R², R&sup4; und R&sup8; dieselbe Bedeutung wie oben genannt haben] zu erhalten.
    • Schritt [1]-(d):
  • Die Verbindung der Formel (14) wird in einem Lösungsmittel wie Toluol, Acetonitril, Diisopropylethylamin, Dichlormethan, Ethylacetat, Alkohol oder Benzol gelöst und dann mit der Verbindung der Formel R&sup6;X, worin X ein Halogenatom, -OH oder - COOH ist; R&sup6; -C(=O)(CH&sub2;)aC&sub6;H&sub5;, -C(=O)R&sup4;¹, -C(=O)CH(C&sub6;H&sub5;)&sub2; oder ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; a für 0 oder eine ganze zahl von 1 bis 6 steht; und R&sup4;¹ ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, umgesetzt, um die Verbindung der Formel (15) zu erhalten.
    • Schritt [1]-(e), (e')
  • Die Verbindung der Formel (14) oder (15) wird in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Benzol oder Pyridin gelöst. Nachdem die Verbindung der Formel R&sup5;Y, worin R&sup5; dieselbe Bedeutung wie oben hat und Y eine Abgangsgruppe wie ein Halogenatom ist und Diisopropylethylamin zugegeben worden ist, wird das ganze unter Rückfluss eine Stunde bis fünf Tage erhitzt, um die Verbindung der Formel (16) zu erhalten. Bei Bedarf können eine oder mehrere Schutzgruppen entfernt werden.
    • Schritt [1]-(f):
  • Die Verbindung der Formel (16) wird in einem Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Chloroform, Benzol oder Pyridin gelöst. Nachdem Alkylhalogenid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonylhalogenid, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome im Alkylanteil hat, Alkylcarbonsäure mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Alkylisocyanat mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zugegeben worden ist, wird die Reaktion ausgeführt, um die Verbindung der Formel (17) [worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die gleiche Bedeutung wie oben haben; R&sup9; ein -COR&sup4;², Alkyl aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -C(=O)NH&sub2; oder -C(=O)NHR&sup4;³ ist; R&sup4;² ein Alkyl aus 1 bis Kohlenstoffatomen ist; und R&sup4;³ ein Alkyl aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist]. Bei Bedarf können eine oder mehrere Schutzgruppen entfernt werden. Schema (3):
    • Schritt [3]-(a):
  • Die Verbindung der Formel (31) [worin R¹³ die oben genannte Bedeutung hat] wird in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Aceton, Pyridin, Alkohol oder N,N- Dimethylformamid gelöst und mit der Verbindung, die zur Umwandlung der -COOH Gruppe in eine COR² Gruppe befähigt ist [worin R² die oben genannte Bedeutung hat], und einem entsprechenden Kondensationsmittel umgesetzt, um die Verbindung der Formel (32) zu erhalten. Die Verbindung, die zur Umwandlung der -COOH Gruppe in eine COR² Gruppe befähigt ist, ist beispielsweise Morpholin, wenn R² eine Morpholinogruppe ist. In dem Fall, in dem das R² keine Morpholinogruppe ist, kann die Verbindung im Hinblick auf die gewünschte R²-Gruppe von Fachleuten entsprechend ausgewählt werden.
    • Schritt [3]-(b):
  • Die Verbindung der Formel (32) wird mit der Verbindung der Formel R&sup5;Y [worin R&sup5; und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben] in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Aceton, Pyridin oder N,N-Dimethylformamid umgesetzt, um die Verbindung der Formel (33) zu erhalten.
    • Schritt [3]-(c):
  • Die Verbindung der Formel (33) wird in einem Lösungsmittel wie Alkohol oder Ethylacetat gelöst und mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Hydrazinmonohydrat und 10% Palladium/Kohlenstoff oder Zinn(II)-chlordihydrat bei 20 bis 100ºC behandelt, um eine Verbindung der Formel (33) zu erhalten.
    • Schritt [3]-(d):
  • Die Verbindung der Formel (34) wird in einem Lösungsmittel wie Pyridin gelöst und dann mit der entsprechend substituierten Verbindung bei -10 bis 100ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (35) zu erhalten. Wenn die erhaltene Verbindung ein oder mehrere Schutzgruppen hat, können solche Gruppen mit einer Säure und/oder Base entfernt werden. Schema (4):
    • Schritt [4]-(a)
  • Die Verbindung der Formel (41) [worin R¹³ die oben genannte Bedeutung hat] wird in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Pyridin oder N,N-Dimethylformamid gelöst und mit der Verbindung, die zur Umwandlung der -COOH- Gruppe in eine COR²-Gruppe befähigt ist [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] und einem entsprechenden Kondensationsmittel umgesetzt, um die Verbindung der Formel (42) zu erhalten. Beispielsweise ist die Verbindung, die zur Umwandlung der -COOH-Gruppe in eine COR²-Gruppe befähigt ist, Diethylamin, wenn R² eine Diethylamingruppe ist. In dem Falle, in dem R² keine Morpholinogruppe ist, kann die Verbindung im Hinblick auf die gewünschte R²-Gruppe von Fachleuten entsprechend ausgewählt werden.
    • Schritt [4]-(b):
  • Die Verbindung der Formel (42) wird in einem Lösungsmittel wie Pyridin gelöst und dann mit der Verbindung die den gewünschten Substituenten hat, bei -10 bis 100ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (43) zu erhalten.
    • Schritt [4]-(c)
  • Die Verbindung der Formel (43) wird in einem Lösungsmittel wie Alkohol oder Ethylacetat gelöst und mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Hydrazinmonohydrat und 10% Palladium/Kohlenstoff oder Zinn(II)-chlordihydrat bei 20 bis 100ºC behandelt, um eine Verbindung der Formel (44) zu erhalten.
    • Schritt [4]-(d):
  • Die Verbindung der Formel (44) wird in einem Lösungsmittel wie Diisopropylethylamin, Pyridin oder Chloroform gelöst, und mit der Verbindung der Formel R&sup5;Y [worin R&sup5; und Y die oben genannte Bedeutung hat] bei 20 bis 100ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (45) zu erhalten.
    • Schritt [4]-(e):
  • Die Verbindung der Formel (45) wird in einem Lösungsmittel wie Diisopropylethylamin oder Pyridin gelöst und dann mit der Verbindung die den entsprechenden Substituenten aufweist, bei - 10 bis 100ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (46) zu erhalten. Wenn die erhaltene Verbindung ein oder mehrere Schutzgruppen hat, können solche Gruppen durch Verwendung einer Säure und/oder Base entfernt werden. Schema (5):
    • Schritt [5]-(a), (a'):
  • Die Verbindung der Formel (51) [worin R¹, R&sup4;, R¹³ und A die gleiche Bedeutung wie oben haben und R&sup4;&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist] wird in einem Lösungsmittel wie wasserfreier Essigsäure gelöst, rauchende Salpetersäure zugegeben und die Reaktion 1 bis 10 Stunden bei - 10 bis 30ºC durchgeführt, oder es wird ein Säuregemisch aus Schwefel- und Salpetersäure zu der Verbindung der Formel (51) zugegeben und die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels 1 bis 10 Stunden bei -10 bis 30ºC durchgeführt, um die Verbindung der Formel (52) [worin R¹, R&sup4;, R¹³, R&sup4;&sup4; und A die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten.
    • Schritt [5]-(b):
  • Die Verbindung der Formel (52) wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit einer wässrigen Alkalilösung bei einer Temperatur, die 10ºC unter dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt, behandelt, abgekühlt und dann mit Säure gefällt, um die Verbindung der Formel (53) [worin R¹, R&sup4;, R¹³, und A die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten.
    • Schritt [5]-(c)
  • Die Verbindung der Formel (53) wird in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Pyridin oder N,N- Dimethylformamid gelöst und mit der Verbindung, die zur Umwandlung der -COOH Gruppe in eine COR² Gruppe befähigt ist [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] und einem entsprechenden Kondensationsmittel umgesetzt, um die Verbindung der Formel (54) [worin R¹, R², R&sup4;, R¹³, und A die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten. Die Verbindung, die zur Umwandlung der -COOH Gruppe in eine COR² Gruppe befähigt ist, ist beispielsweise Morpholin, wenn R² eine Morpholinogruppe ist. In dem Falle, in dem R² keine Morpholinogruppe ist, kann die Verbindung im Hinblick auf die gewünschte R²-Gruppe von Fachleuten entsprechend ausgewählt werden.
    • Schritt [5]-(d)
  • Die Verbindung der Formel (54) wird in einem Lösungsmittel wie Alkohol oder Ethylacetat gelöst und mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Hydrazinmonohydrat und 10% Palladium/Kohlenstoff oder Zinn(II)-chlordihydrat bei 20 bis 100ºC behandelt, um eine Verbindung der Formel (55) zu erhalten.
    • Schritt [5]-(e):
  • Die Verbindung der Formel (55) wird in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder N,N-Dimethylformamid gelöst und dann mit der Verbindung die den gewünschten Substituenten aufweist, bei -10 bis 100ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (56) [worin R¹, R², R&sup4;, R¹³ und A die gleiche Bedeutung wie oben genannt haben; R&sup4;&sup5; ein Wasserstoffatom, ein Alkyl aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenalkyl aus 1 bis Kohlenstoffatomen oder NHR²¹ ist, und R²¹ die gleiche Bedeutung wie oben genannt hat] zu erhalten.
    • Schritt [5]-(f):
  • Die Verbindung der Formel (56) wird in einem Lösungsmittel wie Diisoprpylethylamin oder N,N-Dimethylformamid gelöst, und mit der Verbindung der Formel R&sup5;Y [worin R&sup5; und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben] in Anwesenheit einer Base wie Hydrid oder Kaliumhydroxid bei 20 bis 100ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (57) [worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R¹³, R&sup4;&sup5; und A die gleiche Bedeutung wie oben genannt haben] zu erhalten. Bei Bedarf, können eine oder mehrere Schutzgruppen durch Behandlung mit einer Säure und/oder Base entfernt werden.
    • Schritt [5]-(g):
  • Die Verbindung der Formel (55) wird in einem Lösungsmittel wie Essigsäure gelöst und dann mit einer Verbindung die den gewünschten Substituenten aufweist, bei 0 bis 100ºC umgesetzt. Die resultierende Verbindung wird mit einem entsprechenden Reduktionsmittel wie Borandiethylaminkomplex bei 0 bis 100ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (57) [worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R¹³, R&sup4;&sup5; und A die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten. Wenn die sich ergebende Verbindung ein oder mehrere Schutzgruppen hat, könne solche Gruppen durch Verwendung einer Säure und/oder Base entfernt werden. Schema (6):
    • Schritt [6]-(a)
  • Die Verbindung der Formel (61) [worin R¹³ und R&sup4;&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben haben] wird in einem Lösungsmittel wie N,N- Dimethylformamid oder Pyridin gelöst und dann mit der Verbindung die den gewünschten Substituenten aufweist, bei -10 bis 100ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (62) [worin R¹, R¹³ und R&sup4;&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten.
    • Schritt [6]-(b):
  • Die Verbindung der Formel (62) wird in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan gelöst. Die Lösung wird mit einer wässrigen Alkalilösung bei einer Temperatur, die 10ºC unter dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegt, behandelt, abgekühlt und dann mit Säure gefällt, um die Verbindung der Formel (63) [worin R¹ und R¹³ die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten.
    • Schritt [6]-(c):
  • Die Verbindung der Formel (63) wird in einem Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol, Pyridin oder N,N- Dimethylformamid gelöst und mit der Verbindung die zur Umwandlung der -COOH Gruppe in eine COR² Gruppe befähigt ist [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] und einem geeigneten Kondensationsmittel umgesetzt, um die Verbindung der Formel (64) [worin R¹, R² und R¹³ die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten. Beispielsweise ist die Verbindung, die zur Umwandlung der -COOH Gruppe in eine COR² Gruppe befähigt ist, Morpholin, wenn R² eine Morpholinogruppe ist. In dem Fall, in dem R² keine Morpholinogruppe ist, kann die Verbindung im Hinblick auf die gewünschte R²-Gruppe von Fachleuten entsprechend ausgewählt werden.
    • Schritt [6]-(d):
  • Die Verbindung der Formel (64) wird in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid gelöst und mit der Verbindung der Formel R&sup5;Y [worin R&sup5; und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben] in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid bei -20 bis 100ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (65) [worin R¹, R², R&sup5; und R¹³ die gleiche Bedeutung wie oben genannt haben] zu erhalten. Bei Bedarf, können eine oder mehrere Schutzgruppen durch Behandlung mit einer Säure und/oder Base entfernt werden. Schema (7):
    • Schritt [7]-(a)
  • Die Verbindung der Formel (55) [worin R¹, R², R¹³ und A die gleiche Bedeutung wie oben genannt haben], die im vorherigen Schritt [5]-(d) hergestellt wurde, und bei Bedarf ein Säurekatalysator wie wasserfreie Tosyl-p-toluluolsulfonsäure, werden in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Benzol gelöst. Nachdem 5 bis 10% Palladium/Kohlenstoff suspendiert worden ist, wird die Verbindung der Formel R&sup5;¹CHO [worin R&sup5;¹ ein Alkyl aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist] bei -20 bis 100ºC unter Wasserstoffgas-Atmosphere damit umgesetzt, um die Verbindung der Formel (71) [worin R¹, R², R&sup4;, R¹³ und A die gleiche Bedeutung wie oben genannt haben, und R&sup5;&sup0; ein Alkyl aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist] zu erhalten.
    • Schritt [7]-(b):
  • Die Verbindung der Formel (71) [worin R¹, R², R&sup4;, R¹³, R&sup5;&sup0; und A die gleiche Bedeutung wie oben genannt haben] wird in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform gelöst. Nachdem die Verbindung der Formel R&sup5;Y [worin R&sup5; und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben] und eine Base wie Diisopropylethylamin zugegeben werden, wird das Ganze am Rückfluss eine Stunde bis zu sieben Tage erhitzt, um die Verbindung der Formel (72) [worin R¹, R², R&sup4;, R¹³, R&sup5;&sup0; und A die gleiche Bedeutung wie oben genannt haben] zu erhalten. Sofern erforderlich, können eine oder mehrere Schutzgruppen durch Behandlung mit einer Säure und/oder Base entfernt werden. Schema (8):
    • Schritt [8]-(a):
  • Wie im vorherigen Schritt [1]-(a) wird die Verbindung der Formel (81) mit der Verbindung, die zur Umwandlung der -COOH Gruppe in eine COR² Gruppe befähigt ist [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] und einem geeigneten Kondensationsmittel umgesetzt, um die Verbindung der Formel (82) [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] zu erhalten. Beispielsweise ist die Verbindung, die zur Umwandlung der -COOH Gruppe in eine COR² Gruppe befähigt ist, Morpholin wenn R² eine Morpholinogruppe ist. In dem Fall, in dem R² keine Morpholinogruppe ist, kann die Verbindung im Hinblick auf die gewünschte R²-Gruppe von Fachleuten entsprechend ausgewählt werden.
    • Schritt [8]-(b):
  • Wie im vorherigen Schritt [1]-(b) wird die Verbindung der Formel (82) [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] mit der Verbindung der Formel R¹NH&sub2; [worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat] umgesetzt, um die Verbindung der Formel (83) [worin R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten.
    • Schritt [8]-(c):
  • Wie im vorherigen Schritt [1]-(c) wird die Verbindung der Formel (83) [worin R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie oben haben] mit Alkyliodid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ähnlichem und Silber(I)-oxid umgesetzt, um die Verbindung der Formel (84) [worin R&sup4; ein Alkyl aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten.
    • Schritt [8]-(d):
  • Wie im vorherigen Schritt [1]-(d) wird die Verbindung der Formel (84) [worin R¹, R² und R&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben haben] mit einem geeigneten Reduktionsmittel behandelt, um die Verbindung der Formel (85) [worin R¹, R² und R&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten.
    • Schritt [8]-(e)
  • Die Verbindung der Formel (85) [worin R¹, R² und R&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben haben] wird in einem apolaren Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol gelöst. Nachdem eine Base wie Diisopropylethylamin zugegeben worden ist, wird die Verbindung der Formel R&sup5;Y [worin R&sup5; und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben] bei 20 bis 100ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (86) [worin R¹, R² R&sup4; und R&sup5; die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten. Bei Bedarf können eine oder mehrere Schutzgruppen durch Behandlung mit einer Säure und/oder Base entfernt werden. Schema (9):
    • Schritt [9]-(a):
  • Zu der Verbindung der Formel (91) [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] wird Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid gegeben und die Reaktion 1 bis 24 Stunden bei 0 bis 150ºC durchgeführt, um die Verbindung der Formel (92) [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] zu erhalten.
    • Schritt [9]-(b):
  • Zu der Verbindung der Formel (92) [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] wird Ammoniakwasser gegeben und die Reaktion 3 bis 72 Stunden bei 20 bis 200ºC durchgeführt, um die Verbindung der Formel (93) [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] zu erhalten.
    • Schritt [9]-(C):
  • Die Verbindung der Formel (93) [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] wird in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder N,N-Dimethylformamid gelöst, sofern erforderlich mit einer Schutzgruppe versehen, und mit einer Verbindung die den gewünschten Substituenten aufweist, bei -10 bis 100ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (94) [worin R² und R&sup4;&sup5; die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten.
    • Schritt [9]-(d):
  • Nachdem, soweit erforderlich eine oder mehrere Schutzgruppen durch alkalische Behandlung entfernt worden sind und mit der Verbindung die den gewünschten Substituenten aufweist und einem geeigneten Kondensierungsmittel umgesetzt worden ist, wird die Verbindung der Formel (94) [worin R² und R&sup4;&sup5; die gleiche Bedeutung wie oben haben] in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder N,N,-Dimethylformamid gelöst und mit der Verbindung der Formel R&sup5;Y [worin R&sup5; und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben] in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid bei -20 bis 100ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (95) [worin R², R&sup5; und R&sup4;&sup5; die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten. Bei Bedarf können eine oder mehrere Schutzgruppen durch Behandlung mit einer Säure und/oder Base entfernt werden. Schema (10):
    • Schritt [10]-(a):
  • Die Verbindung der Formel (102) [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] wird wie in dem vorherigen Schritt [1]-(a) aus der Ausgangsverbindung der Formel (101) erhalten.
    • Schritt [10]-(b):
  • Die Verbindung der Formel (102) [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] wird in der Verbindung der Formel R&sup4;NH&sub2; [worin R&sup4; ein Alkyl aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist] gelöst und die Lösung auf 50 bis 150ºC erhitzt, um die Verbindung der Formel (103) [worin R² und R&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten.
    • Schritt [10]-(c):
  • Die Verbindung der Formel (103) [worin R² und R&sup4; die gleiche Bedeutung wie oben haben] wird in einem unpolaren Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol gelöst. Nachdem eine Base wie Diisopropylethylamin zugegeben worden ist, wird die Verbindung der Formel R&sup5;Y [worin R&sup5; und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben] bei 20 bis 150ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (104) [worin R², R&sup4; und R&sup5; die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten. Bei Bedarf können eine oder mehrere Schutzgruppen durch Behandlung mit einer Säure und/oder Base entfernt werden. Schema (12):
    • Schritt [12]-(a):
  • Die Verbindung der Formel (55) [worin R¹, R², R&sup4;, R¹³ und A die gleiche Bedeutung wie oben haben] die im vorherigen Schritt [5]-(d) erhalten worden ist, wird in einem Lösungsmittel wie Eisessig oder Benzol gelöst und mit der Verbindung der Formel R&sup5;³CHO [worin R&sup5;³ -C&sub6;H&sub4;COOR&sup5;&sup4;, -C&sub6;H&sub4;OR&sup5;&sup4;, -C&sub6;H&sub4;N(R&sup5;&sup4;)&sub2; oder -C&sub6;H&sub4;- Pyrrol ist, und R&sup5;&sup4; ein Wasserstoffatom oder Alkyl aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist] und bei Bedarf mit einem sauren Katalysator wie wasserfreie p-Toluolsulfonsäure bei -20 bis 100 ºC umgesetzt. Nach Zugabe eines Reduktionsmittels wie einem Borandiethylaminkomplex wird die Reaktion bei -20-100ºC fortgeführt, um eine Verbindung der Formel (121) [worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R¹³ und A die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten.
    • Schritt [12]-(b):
  • Die Verbindung der Formel (121) [worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup9;, R&sup5;, R¹³ und A die gleiche Bedeutung wie oben haben] wird in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Pyridin gelöst und mit der Isocyanatverbindung der Formel R&sup5;²N=C=O [worin R&sup5;² ein Alkyl aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist] bei -20 bis 150ºC umgesetzt, um die Verbindung der Formel (122) [worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R¹³, R&sup5;³ und A die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten. Schema (13):
    • Schritt [13]-(a):
  • Die Verbindung der Formel (131) [worin R¹³ die oben genannte Bedeutung hat] wird in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid gelöst und mit der zur Umwandlung der -COOH Gruppe in eine COR² Gruppe befähigten Verbindung [worin R² die oben genannte Bedeutung hat] und einem geeigneten Kondensationsmittel umgesetzt, um die Verbindung der Formel (132) [worin R² und R¹³ die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten. Die Verbindung, die zur Umwandlung der -COOH Gruppe in eine COR² Gruppe befähigt ist, ist beispielsweise Morpholin, wenn R² eine Morpholinogruppe ist. In dem Fall, in dem das R² keine Morpholinogruppe ist, kann die Verbindung im Hinblick auf die gewünschte R²-Gruppe von Fachleuten entsprechend ausgewählt werden.
    • Schritt [13]-(b):
  • Die Verbindung der Formel (132) [worin R² und R¹³ die gleiche Bedeutung wie oben haben] wird in einem Lösungsmittel wie Alkohol oder Ethylacetat gelöst. Nachdem ein geeignetes Reduktionsmittel wie Hydrazinmonohydrat und 10% Palladium/Kohlenstoff, Zinn(II)-chloriddyhydrat oder Natriumhydrosulfit zugegeben worden ist, wird die Reaktion bei 20 bis 100ºC ausgeführt, um die Verbindung der Formel (133) [worin R² und R¹³ die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten.
    • Schritt [13]-(c):
  • Die Verbindung der Formel (133) [worin R² und R¹³ die gleiche Bedeutung wie oben haben] und bei Bedarf ein Säurekatalysator wie wasserfreie p-Toluolsulfonsäure werden in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Benzol, gelöst. Nachdem 5 bis 10 % Palladium/Kohlenstoff suspendiert worden sind, wird die Verbindung der Formel R&sup5;&sup6;CHO [worin R&sup5;&sup6; ein Alkyl aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist] bei -20 bis 100ºC unter Wasserstoffgas- Atmosphere damit umgesetzt, um die Verbindung der Formel (134) [worin R² und R¹³ die gleiche Bedeutung wie oben haben] zu erhalten.
    • Schritt [13]-(d):
  • Die Verbindung der Formel (134) [worin R², R¹³ und R&sup5;&sup5; die gleiche Bedeutung wie oben haben] wird in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Chloroform gelöst. Nachdem die Verbindung der Formel R&sup5;Y [worin R&sup5; und Y die gleiche Bedeutung wie oben haben] in Anwesenheit einer Base wie Diisopropylethylamin zugegeben wird, wird das ganze am Rückfluss eine Stunde bis sieben Tage erhitzt, um die Verbindung der Formel (135) zu erhalten. Bei Bedarf können eine oder mehrere Schutzgruppen durch Behandlung mit einer Säure und/oder Base entfernt werden.
  • Die Esterverbindung der Formel (I) kann in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Butanol oder Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer wässrigen Alkalilösung 1 bis 72 Stunden bei 0 bis 100 ºC hydrolysiert und mit Säure gefällt werden und dann zu der freien Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
  • Des weiteren kann das Salz, insbesondere das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung der Formel (I), durch die Verwendung der Verbindung der Formel (I) und einer äquivalenten Menge eines Alkali oder einer Säure, Verdampfen des Lösungsmittels oder Konzentrieren der Lösung und Trocknen und Aufreinigen des Rückstands hergestellt werden.
  • Das erfindungsgemäße Benzolderivat der Formel (I) oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz ist ausreichend wirksam bei der Verbesserung der Nierenfehlfunktionen, ohne einen Einfluss auf den Blutdruck zu haben. Daher bezieht sich die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere auf ein Mittel gegen Nierenerkrankungen, das ein Benzolderivat der Formel (I) oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz als einen wirksamen Bestandteil enthält.
  • Die Verbindung der Formel (I) ist wirksam als Mittel zur Behandlung einer Nierenerkrankung wie Nephritis, Nephropathie, Nierenversagen, nephrotischem Syndrom, asymptomatische Proteinurie, Haematurie, diabetische Nephropatie, durch Medikamente verursachte Nierenerkrankung, Harnweginfektion oder Prostatitis. Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann oral oder parental (wie perkutan, intravenös oder intraperitoneal) verabreicht werden.
  • Bei Mäusen, die eine Dosis von 500 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) verabreicht bekamen, wurde innerhalb einer Woche kein Todesfall beobachtet. Die Verbindung der Formel (I) kann durch Zugabe einer oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Zusatzstoffe zu Pulver, Tablette, Granulat, Kapsel, Zäpfchen, Injektion oder oral zu verabreichende Lösung formuliert werden. Als Hilfsstoffe können beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Laktose, Dextrin, Stärke, Methylcellulose, Fettsäureglyceride, Wasser, Propylenglykol, Makrogole, Alkohole, kristalline Cellulosen, Hydroxypropylcellulose, gering substituierte Hydroxypropylcellulose, Carmellose, Povidon, Polyvinylalkohol oder Calciumstearat genannt werden. Ferner kann bei Bedarf ein Färbemittel, ein Stabilisator, ein Antioxidant, ein Schutzmittel, ein pH-regulierendes Mittel, ein Isotoner, ein Lösungsmittel und/oder ein Schmerzmittel enthalten sein. Granulat, Tablette oder Kapsel können mit einer Überzugsbase wie Hydroxypropylmethyl oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat beschichtet sein.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann in einer Menge von 0,1 bis 500 mg, vorzugsweise in einer Dosiseinheit von 1 bis 100 mg/kg, enthalten sein. Die Dosierung der Verbindung der Formel (I) beträgt 0,1 bis 150 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis kann einmal am Tag oder getrennt zwei oder dreimal am Tag verabreicht werden. Die Dosis kann in Abhängigkeit der Symptome des Patienten entsprechend gewählt werden.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung analysierten die dreidimensionale Struktur von Angiotensin II in Lösung anhand einer originär entwickelten Methode und studierte die Eigenschaften verschiedener Verbindungen unter Berücksichtigung der Affinitäten zu Angiotensin II in Lösung. Besonders wurden der Antagonismus zum Subtyp 1 des Angiotensin II-Rezeptors, von dem bekannt ist, dass dieser eine Funktion bei der Verhinderung von Bluthochdruck, bei der Verbesserung der Nierenfehlfunktion in einem Tiermodell der Nierenfehlfunktion, bei einer blutdrucksenkenden Funktion oder ähnlichem inne hat, eingehend untersucht.
  • Als Ergebnis fanden die Erfinder heraus, dass die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon die erwünschten Eigenschaften hatte, welche völlig verschieden von denen der bekannten herkömmlichen Verbindungen zur Verhinderung von Bluthochdruck sind.
  • Wie oben erwähnt zeigt die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon einen Antagonismus zum Subtyp 1 des Angiotensin II- Rezeptors, der eins zu hundert (1/100) bis eins zu tausend (1/1000) oder weniger so groß ist wie der des herkömmlich bekannten Antagonisten, der eine Standardaktivität als Antihypertensivum hat. Die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon zeigt die Fähigkeit, eine Nierenfehlfunktion ohne wesentlichen Antagonismus zu verbessern. Im Hinblick auf das bisherige Fachwissen überrascht es sehr, dass es Verbindungen mit solchen Eigenschaften gibt. Nach wie vor ist es unklar, wie die Verbindung der Formel (I) solche Eigenschaften aufweisen kann. Es wird vermutet, dass die Eigenschaften beispielsweise durch einen spezifischen Antagonismus zu einem Angiotensin II- Rezeptor (d. h. einem neuen Rezeptor neben den bekannten Subtypen 1 und 2), der beim Wachstum von interstitiellen Zellen der Niere erzeugt wird, was ursächlich für verstärktes Nierenversagen ist, oder durch Ansammlung der Verbindung in der Niere erzeugt werden, obgleich die vorliegende Erfindung nicht auf diese Vermutung begrenzt ist. Weiterhin besteht die Möglichkeit eines vollkommen anderen Mechanismus als einem Antagonismus zum Angiotensin 11-Rezeptor.
  • Auch wenn die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon als Angiotensin II-Rezeptorantagonist eingestuft wird, hat sie im wesentlichen Eigenschaften, die unterschiedlich zu denen der bekannten Angiotensin II- Rezeptorantagonisten sind, welche als Verbindung zur Verhinderung von Bluthochdruck entwickelt wurden, d. h. die Antagonisten besitzen einen starken Antagonismus zum Rezeptor und eine Funktion bei der Blutdrucksenkung. Wenn die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon nicht als ein Angiotensin II-Rezeptorantagonist eingestuft wird, ist sie offensichtlich andersgeartet. Folglich ist die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon neu in Bezug auf die chemische Struktur, funktionelle Effekte und medizinische Nützlichkeit.
  • Wie oben genannt ist die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon ausreichend wirksam bei einer Nierenfehlfunktion ohne den Blutdruck zu beeinträchtigen. Daher ist es möglich, Nierenerkrankungen in geeigneter Weise ohne Probleme wie akutes Nierenversagen mit den Arzneimitteln, die solche Eigenschaften haben zu behandeln, wobei der Blutdruck auf eine gewünschte Höhe durch ein geeignetes Antihypertonikum, sofern erforderlich eingestellt wird.
    • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne darauf begrenzt zu sein.
    • Beispiel 1: Herstellung von 3-Nitro-4-valeramidobenzoesäure- morpholid ([1]-(12)-1)
  • 3-Nitro-4-valeramidobenzoesäure ([1]-(12)-1) wurde in Tetrahydrofuran (800 ml) gelöst.
  • Zu der Lösung wurden Dicyclohexylcarbodiimid (17,1 g) und 1- Hydroxybenzotriazol (11,2 g) gegeben und das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde ferner Morpholin (7,27 g) gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nachdem unlösliche Bestandteile von der Reaktionslösung entfernt worden waren, wurde die Lösung konzentriert und getrocknet. Das unbearbeitete Produkt wurde in Chloroform gelöst, unlösliche Bestandteile beseitigt und die Lösung mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 400 g, Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, um die Verbindung ([1]-(12)-1) (22,95 g) als gelbe nadelförmige Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 126,0-126,5ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,97 (t, 3H), 1,44 (sext, 2H), 1,75 (quint, 2H), 2,52 (t, 2H), 3,4-3,9 (br, 8H), 7,69 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 10,42 (s, 1H)
    • Beispiel 2: Herstellung von 3-Amino-4-valeramidobenzoesäure morpholid ([1]-(14)-1)
  • Die in Beispiel 1 hergestellte Verbindung ([1]-(12)-1) (8,00 g) wurde in Ethanol (800 ml) gelöst und auf 50ºC erhitzt. Zu der Reaktionslösung wurden Hydrazinmonohydrat (8,0 ml) und 10% Pd/C (0,8 g) gegeben und das ganze 10 Minuten gerührt. Nachdem die Reaktionslösung filtriert worden war, wurde das Filtrat konzentriert und aus Chloroform/Hexan umkristallisiert, um die Verbindung ([1]-(14)-1) (6,97 g) als farblose nadelförmige Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 203,0-205.0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,97 (t, 3H), 1,43 (sext, 2H), 1,73 (quint, 2H), 2,43 (t, 2H), 3,4-3,9 (br, 8H), 3,88 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,92 (s, 1H)
    • Beispiel 3: Herstellung von 3-[4-Methoxycarbonylphenyl) methylamino]-4-valeramidobenzoesäure-morpholid ([1]-(16)-1')
  • Die in Beispiel 2 hergestellte Verbindung ([1]-(14)-1) (6,10 g) wurde in Benzol (600 ml) suspendiert und Methyl 4- brommethylbenzoat (4,81 g) und Diisopropylethylamin (25,8 g) zu der Lösung gegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch 2 Tage am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rest wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 260 g, Ethylacetat/Hexan = 5/1) gereinigt, um die Verbindung ([1]-(16)-1') (7,71 g) als weißen Schaum zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,94 (t, 3H), 1,39 (sext, 2H), 1,71 (quint, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,0-3,9 (br, 8H), 3,91 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 4,76 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,99 (d, 1H)
    • Beispiel 4: Herstellung von 3-[[2'-(1-Triphenylmethyltetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl]methylamino-4-valeramidobenzoesäure- morpholid ([1]-(16)-585') und 3-[Di-[[2'-(1- triphenylmethyltetrazol-5-yl]biphenyl-4-yl]methylamino-4- valeramidobenzoesäure-morpholid ([1]-(16)-594')
  • Die in Beispiel 2 hergestellte Verbindung ([1]-(14)-1) (13,0 g) wurde in Chloroform (1000 ml) gelöst und N-(Triphenylmethyl)-5- [4'-(brommethyl)biphenyl-2-yl]tetrazol (26,1 g) und Diisopropylethylamin (55,0 g) zugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch 4 Tage am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert. Der Rest wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 150 g, Ethylacetat/Hexan = 3/1) gereinigt, um jeweils die Verbindung ([1]-(16)-585') (19,6 g) und die Verbindung ([1]-(16)-594') (10,4 g) als weißen Schaum zu erhalten.
  • Verbindung ([1]-(16)-585')
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,90 (t, 3H), 1,38 (sext, 2H), 1,69 (quint, 2H), 2,33 (t, 2H), 3,2-3,9 (br, 8H), 4,20 (s, 2H), 4,35 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,94 (d, 6H), 7,1- 7,2 (m, 4H), 7,2-7,6 (m, 13H), 7,9 (d, 1H)
  • Verbindung ([1]-(16)-594')
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (t, 3H), 1,34 (sext, 2H), 1,61 (quint, 2H), 2,23 (t, 2H), 3,3-3,9 (br, 8H), 3,92 (s, 4H), 6,88 (d, 12H), 6,92 (d, 4H), 7,05 (d, 4H), 7,14-7,35 (m, 22H), 7,43-7,51 (m, 4H), 7,91 (d, 4H), 8,38 (d, 2H), 8,53 (s, 1H)
    • Beispiel 5: Herstellung von 3-[(4-Carboxyphenyl)methylamino]-4- valeramidobenzoesäure-morpholid ([1]-(16)-1) (Verbindung Nr. 1)
  • Die in Beispiel 3 hergestellte Verbindung ([1]-(16)-1') (7,71 g) wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) und wässriger 1 N NaOH- Lösung (38 ml) gelöst und destilliertes Wasser (380 ml) zugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch 6,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Methanol aus der Reaktionslösung verdampft worden war, wurde die Lösung mit wässriger 1 N HCl-Lösung auf pH 5 eingestellt, um ein Präzipitat zu erhalten. Das Präzipitat wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 100 g, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um die Verbindung ([1]- (16)-1) (Verbindung Nr. 1) (5,79 g) und die Verbindung ([1]- (16)-594') (10,4 g) als weißen Schaum zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 109,0-111,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 0,86 (t, 3H), 1,36 (sext, 2H), 1,63 (quint, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,9-3,8 (br, 8H), 4,46 (d, 2H), 5,88 (t, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 9,25 (s, 1H)
    • Beispiel 6: Herstellung von 3-[[2'-(1H-Tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]methylamino]-4-valeramidobenzoesäure-morpholid ([1]-(16)- 585) (Verbindung Nr. 585)
  • Die in Beispiel 4 hergestellte Verbindung ([1]-(16)-585) (5,00 g) wurde in Methanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Nachdem das Gemisch auf -20ºC gekühlt worden war, wurde tropfenweise Salzsäure (30 ml) langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Becher mit Natriumhydroxid (30,0 g), Wasser (40 ml) und Eis (100 g) geschüttet und unlösliche Bestandteile entfernt. Nachdem das organische Lösungsmittel verdampft worden war, wurden weitere unlösliche Bestandteile entfernt. Zur Fällung und Gewinnen der gefällten Kristalle wurde die Lösung mit wässriger 1 N HCl Lösung auf einen pH-Wert von 4-5 eingestellt. Die oben genannte Vorgehensweise wurde zweimal wiederholt. Die entstandenen weißen Kristalle wurden mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 100 g, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um die Verbindung ([1]-(16)-585) (Verbindung Nr. 585) (4,09 g)) als weißen Schaum zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 131,0-133,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 0,91 (t, 3H), 1,36 (sext, 2H), 1,63 (quint, 2H), 2,37 (t, 2H), 3,0-3,8 (br, 8H), 4,37 (d, 2H), 5,77 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,02 (d, 4H), 7,21- 7,69 (m, 5H), 9,21 (s, 1H)
    • Beispiel 7: Herstellung von 3-[Di-[2'-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methylamino]-4-valeramidobenzoesäure-morpholid ([1]-(16)-594) (Verbindung Nr. 594)
  • Die in Beispiel 4 hergestellte Verbindung ([1]-(16)-594') (10,00 g) wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst. Nachdem 12% wässrige HCl (50 ml) zugegeben worden waren, wurde das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel verdampft worden war, wurde wässrige 1 N NaOH- Lösung zugegeben und unlösliche Bestandteile entfernt. Die Lösung wurde mit wässriger 1 N HCl Lösung auf einen pH-Wert von 4-5 eingestellt, um ein Präzipitat zu erhalten. Die entstandenen Kristalle wurden mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 75 g, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um die Verbindung ([1]-(16)-594) (Verbindung Nr. 594)(4,27 g)) als weißen Schaum zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 207,0-210,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 0,83 (t, 3H), 1,26 (sext, 2H), 1,50 (quint, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,8-3,9 (br, 8H), 4,10 (s, 4H), 6,9-7,1 (m, 6H), 7,29 (d, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,5-7,7 (m, 6H), 7,82 (d, 1H), 9,03 (s, 1H)
    • Beispiel 8: Herstellung von 4-n-Amylamino-3,5- dinitrobenzoesäure-morpholid ([1]-(12)-593)
  • Zu einer sich in wasserfreiem Tetrahydrofuran (360 ml) befindenden Lösung von 4-n-Amylamino-3,5-dinitrobenzoesäure (23,80 g) wurden Dicyclohexylcarbodiimid (21,47 g), 1- Hydrobenzotriazol (14,06 g) und Morpholin (9,1 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem unlösliche Bestandteile herausfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen worden waren, wurden das Filtrat und die Waschlösung vereint und konzentriert, um einen rotbraunen Stoff (51,04 g) zu erhalten. Der Stoff wurde mit einem Gemisch aus n-Hexan (50 ml) und Ethylacetat (150 ml) umkristallisiert, um die Verbindung ([1]-(12)-593) (32,61 g) als gelborange nadelförmige Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 126,0-129,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 0,85 (t, 3H), 1,24-1,32 (m, 4H), 1,60-1,63 (m, 2H), 2,94 (dt, 2H), 3,53 (bs, 4H), 3,61 (bs, 4H), 8,24 (t, 1H), 8,29 (s, 2H)
    • Beispiel 9: Herstellung von 4-(N-n-Amyl-N-methyl)amino-3,5- dinitrobenzoesäure-morpholid ([1]-(13)-593)
  • Die in Beispiel 8 hergestellte Verbindung ([1]-(12)-593) (5,00 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (75 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden Methyliodid (9,69 g) und Silber(I)-oxid (6,33 g) gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem unlösliche Bestandteile herausfiltriert worden waren, wurde die Reaktionslösung in Wasser (200 ml) gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Roherzeugnis (8,21 g) zu erhalten. Das Roherzeugnis wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60, Chloroform/Ethylacetat = 6/1) gereinigt, um die Verbindung ([1]-(13)-593) (2,22 g)) als orangenes Öl zu erhalten. Ferner wurde der verunreinigte Anteil gereinigt, um die Verbindung ([1]-(13)-593) (2,09 g) zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (t, 3H), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,99 (bquint, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 3,64-3,73 (br, 8H), 7,91 (s, 2H)
    • Beispiel 10: Herstellung von 4-(N-n-Amyl-N-methyl)amino-3,5- diaminobenzoesäure-morpholid ([1]-(14)-593)
  • Die in Beispiel 9 hergestellte Verbindung ([1]-(13)-593) (2,22 g) wurde in Methanol/Ethylacetat (1/9) (22 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Zinn(II)-chloriddihydrat (13,17 g) gegeben, das Gemisch auf 80ºC erhitzt und 30 Minuten unter Argonbegasung gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser (10 ml) gegossen und mit wässriger 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von etwa 7 eingestellt, und gefällte unlösliche Bestandteile über Celite abfiltriert. Die organische Phase wurde konzentriert und die wässrige Phase mittels Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, um ein Roherzeugnis (1,02 g) zu erhalten.
  • Das Roherzeugnis wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60, Chloroform/Methanol = 15/1) gereinigt, um die Verbindung ([1]-(14)-593) (0,84 g)) als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,88 (t, 3H), 1,22-1,40 (m, 4H), 1,48 (bquint, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,48-4,03 (br, 12H), 6,10 (s, 2H)
    • Beispiel 11: Herstellung von 3-Amino-4-(N-n-Amyl-N- methyl)amino-5-(diphenylacetamino)benzoesäure Morpholid ([1]- (15)-593)
  • Zu einem Gemisch aus sich in Acetonitril (5 ml) gelöstem N,N- Dicyclohexylcarbodiimid (0,54 g) und Diphenylessigsäure (0,56 g) wurden (4 ml) einer Lösung der Verbindung ([1]-(14)-593) (0,80 g) in Acetonitril, die in Beispiel 10 hergestellt worden war, gegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden mittels Celite herausfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rest wurde in Chloroform gelöst und mit wässriger gesättigter 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Roherzeugnis (1,27 g)zu erhalten.
  • Das Roherzeugnis wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60, n-Hexan/Ethylacetat = 1/4) gereinigt, um die Verbindung ([1]-(15)-593) (0,68 g) als hellgelbliche Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 72,0-75,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H), 0,95-1,15 (m, 4H), 1,20 (quint, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,70- 2,76 (m, 1H), 3,54-3,72 (br, 10H), 5,14 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,28-7,39 (m, 10H), 7,95 (s, 1H), 8,94 (s, 1H)
    • Beispiel 12: Herstellung von 4-(N-n-Amyl-N-methyl)amino-5- (diphenylacetamino)-3-[[2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methylamino]benzoesäure-morpholid ([1]-(16)- 593')
  • Die in Beispiel 11 hergestellte Verbindung ([1]-(15)-593) (0,25 g) wurde in Benzol (10 ml) gelöst und N-(Triphenylmethyl)-5- [4'-(brommethyl)biphenyl-2-yl]tetrazol (0,42 g) und Diisopropylethylamin (0,63 g) zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde auf 80ºC erhitzt und 2 Tage unter Argon Begasung gerührt. Diisopropylethylamin (0,13 g) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung weiterhin 3 Tage lang erhitzt und gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um einen Rohstoff (0,76 g)zu erhalten.
  • Das Roherzeugnis wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60, Chloroform/Ethylacetat = 6/1) gereinigt, um die Verbindung ([1]-(16)-593') (0,22 g) als hellgelbliche Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 112,0-115,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (t, 3H), 1,04-1,15 (m, 4H), 1,18 (bquint, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,60- 2,70 (m, 1H), 3,53-3,71 (br, 9H), 4,21 (s, 2H), 5,15 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,92-7,18 (m, 10H), 7,21-7,44 (m, 20H), 7,45 -7,51 (m, 2H), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,60 (s, 1H)
    • Beispiel 13: Herstellung von 4-(N-n-Amyl-N-methyl)amino-5- (diphenylacetamino)-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methylamino]benzoesäure-morpholid ([1]-(16)-593) Verbindung Nr. 593)
  • Die in Beispiel 12 hergestellte Verbindung ([1]-(16)-593') (0,15 g) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst und wässrige 12%ige HCl Lösung (0,75 ml) der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger 5%iger Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Sole gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein Roherzeugnis (0,17 g) zu erhalten.
  • Das Roherzeugnis wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60, Ethylacetat) gereinigt, um die Verbindung ([1]- (16)-593) (Verbindung Nr. 593) (0,050 g) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 122,0-125,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,86 (t, 3H), 1,12 (bs, 4H), 1,25 (bquint, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,52-3,71 (br, 9H), 4,45 (s, 2H), 5,16 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,30-7,41 (m, 11H), 7,45 -7,60 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,52 (s, 1H)
    • Beispiel 32: Herstellung von (3-Nitro-4- valeramido)benzoesäurediethylamid ([1]-(12)-586)
  • (3-Nitro-4-valeramido)benzoesäure (19,35 g) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (300 ml) gelöst und 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (16,74 g), 1- Hydroxybenzotriazol (11,80 g), Diethylamin (11,88 g) und Triethylamin (8,83 g) der Reihe nach zugegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck in einem Bad bei 80ºC das Lösungsmittel auf ein Volumen von etwa 100 ml verdampft. Nachdem Ethylacetat (400 ml) zum Rest gegeben worden war, wurde das Gemisch der Reihe nach mit wässriger 1 N HCl (100 ml), Wasser (200 ml), gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (50 ml) und Wasser (150 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um die Verbindung ([1]-(12)-586) (23,4 g) als hellgelbliches Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,90 (t, 3H), 1,14 (bs, 6H), 1,36 (sext, 2H), 1,68 (quint, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,23 (bs, 2H), 3,45 (bs, 2H), 3,45 (bs, 2H), 7,59 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 10,33 (s, 1H)
    • Beispiel 33: Herstellung von (3-Amino-4- valeramido)benzoesäurediethylamid ([1]-(14)-586)
  • Die in Beispiel 32 hergestellte Verbindung ([1]-(12)-586) (23,64 g) wurde in Ethanol (800 ml) gelöst. Nachdem die Lösung 30 Minuten bei 60ºC gerührt worden war, wurde eine Suspension aus 10% Pd/C (0,88 g) in Ethanol zu der Lösung gegeben und 5 Minuten lang tropfenweise Hydrazinmonohydrat zugegeben. Nachdem die Lösung 30 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt worden war, wurde sie abgekühlt und Unlösliche Bestandteile mittels Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen farblosen Feststoff (20,69 g) zu erhalten. Der Feststoff wurde in Chloroform (300 ml) gelöst und konzentriert, um die Verbindung ([1]-(14)-586) (19,96 g) als farblosen Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 121,0-123,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,96 (t, 3H), 1,06 (bs, 3H), 1,23 (bs, 3H), 1,42 (sext, 2H), 1,72 (quint, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,24 (bs, 2H), 3,51 (bs, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 8,83 (s, 1H)
    • Beispiel 34: Herstellung von [3-[[2'-Triphenylmethyltetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methylamino]-4- valeramido]benzoesäurediethylamid ([1]-(16)-586')
  • Die in Beispiel 33 hergestellte Verbindung ([1]-(14)-586) (9,64 g) wurde in Chloroform (150 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden N- (Triphenylmethyl)5-[4'(brommethyl)biphenyl-2-yl]tetrazol (20,23 g) und Diisoprpylethylamin (42,67 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über 10 Minuten auf die Rückflusstemperatur erhitzt. Nachdem das Gemisch 2,5 Stunden rührend am Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt worden war, wurde Chloroform (300 ml) dem Gemisch gegeben, und das Gemisch mit Wasser (250 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen farblosen Schaum (36,22 g) zu erhalten Das Produkt wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 1200 g, Chloroform/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, um die Verbindung ([1]-(16)-586') (17,75 g) als farblosen Schaum zu erhalten. Schmelzpunkt: 100,0-105,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,90 (bs, 3H), 0,91 (t, 3H), 1,20 (bs, 3H), 1,38 (sext, 2H), 1,70 (quint, 2H), 2,38 (t, 2H), 3,14 (bs, 2H), 3,47 (bs, 2H), 4, 14 (bs, 2H), 4, 46 (bs, 1H), 6, 51 (bs, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,92-6,95 (m, 7H), 7,02 (d, 1H), 7,07 -7,34 (m, 13H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,22 (s, 1H)
    • Beispiel 35: Herstellung von [3-[[2'-(1H-Tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl]methylamino]-4-valeramido]benzoesäurediethylamid ([1]-(16)-586)
  • Konzentrierte Salzsäure wurde unter Beibehaltung der Temperatur von -20ºC bis 10ºC über einen Zeitraum von 20 Minuten tropfenweise zu einer Lösung der in Beispiel 34 hergestellten Verbindung ([1]-(16)-586') (5,26 g) in Methanol (10 ml) und THF (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt und in eine Lösung aus Eis (250 g), Natriumhydroxid (56 g) und Wasser (200 ml) geschüttet. Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 9 eingestellt, und das gefällte viskose Produkt abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Celite filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf einen ph-Wert von 3 eingestellt. Der gefällte Feststoff wurde filtriert, um die Verbindung (1,93 g) als farblosen Feststoff zu erhalten.
  • Zu dem oben genannten abfiltrierten viskosen Produkt wurde, bis zum erreichen eines pH-Werts von 10 wässrige 1 N NaOH-Lösung gegfügt. Nachdem Wasser (1500 ml) zugegeben worden war, wurde die Lösung durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und der gefällte Feststoff filtriert, um die Verbindung ([1]-(16)-586) (Verbindung Nr. 586) (1,31 g) (3,24 g im Ganzen) als farblosen Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 137,0-140,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 0,81 (bs, 3H), 0,91 (t, 3H), 1,06 (bs, 2H), 1,35 (sext, 2H), 1,60 (quint, 2H), 2,37 (t, 2H), 3,03 (bs, 2H), 3,32 (bs, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,78 (bs, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,50-7,69 (m, 4H), 9,25 (s, 1H)
    • Beispiel 36: Herstellung von 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure- morpholid ([3]-(32)-587)
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure in trockenem N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurden der Reihe nach 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimidhydrochlorid (12,56 g), 1- Hydroxybenzotriazol (8,86 g), Triethylamin (7,18 g) und Morpholin (5,71 g) gegeben. Das Gemisch wurde 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck in einem Bad bei 80ºC das Lösungsmittel bis zu einem Volumen von etwa 100 ml verdampft. Zum übriggebliebenen Rest wurde Ethylacetat (400 ml) gegeben und das Gemisch mit wässriger 1 N HCl (100 ml), Wasser (200 ml), gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung (50 ml) und Wasser (150 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um die Verbindung ([3]-(32)-587) (7,89 g) als gelben Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 110,0-115,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,39 (bs, 2H), 3,64 (bs, 2H), 3,79 (bs, 4H), 7,01 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 10,61 (s, 1H)
    • Beispiel 37: Herstellung von 3-[[2'1-Triphenylmethyltetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methyloxy]-4-nltrobenzoesäure-morpholid ([3]- (33)-587)
  • Die in Beispiel 36 hergestellte Verbindung ([3]-(32)-587) (0,99 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (19 ml) gelöst und 50%iges Natriumhydrid (0,20 g) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine sich in N,N- Dimetylformamid befindende Lösung aus N-(Triphenylmethyl)-5- [4'-(bromethyl)biphenyl-2-yl]tetrazol (2,19 g wurde zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 39 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser (50 ml) gegeben und mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um die Verbindung (2,72 g) als hellgelblichen Feststoff zu erhalten. Das Erzeugnis wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 190 g, Chloroform/Ethylacetat = 7/3) gereinigt, um die Verbindung ([3]-(33)-587) (1,41 g) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 188,0-190,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,29 (bs, 2H), 3,53 (bs, 2H), 3,76 (bs, 4H), 5,16 (s, 2H), 6,91-6,93 (m, 6H), 7,03 (d, 1H), 7,14 -7,16 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,24-7,34 (m, 10H), 7,38 (d, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,93 (d, 1H)
    • Beispiel 38: Herstellung von 3-[[2'-(1-Triphenylmethyltetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl]methyloxy]-4-aminobenzoesäure-morpholid ([3]-(34)-587)
  • Eine Lösung aus der in Beispiel 37 hergestellten Verbindung ([3]-(33)-587) (0,60 g), Ethanol (150 ml) und Ethylacetat (40 ml) wurde 15 Minuten bei 70ºC gerührt. Nachdem 10%iges Pd/C (0,10 g) und Hydrazinmonohydrat (1 ml) zugegeben worden waren, wurde das Gemisch eine Stunde bei 70ºC gerührt. Ungelöstes wurde über Celite filtriert und das Filtrat konzentriert, um einen farblosen Schaum (0,67 g)zu erhalten. Das Erzeugnis wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 80 g, Chloroform/Ethylacetat = 13/7) gereinigt, um die Verbindung ([3]-(34)-587) (0,09 g) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 95,0-105,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,57 (bs, 1H), 3,63 (bs, 4H), 3,67 (bs, 4H), 3,93 (bs, 1H), 4,98 (s, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,89- 6,92 (m, 7H), 7,03 (s, 1H), 7,14-7,33 (m, 13H), 7,39 (d, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,96 (d, 1H)
    • Beispiel 39: Herstellung von 3-[[2'-(1-Triphenylmethyltetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl]methyloxy]-4-valeramidobenzoesäure-morpholid ([3]-(35)-587')
  • Die in Beispiel 38 hergestellte Verbindung ([3]-(34)-587) (0,07 g) und 4-Dimethylaminopyridin wurden in trockenem Pyridin (1 ml) gelöst. Valerylchlorid (0,043 g) wurde unter Kühlen auf Eis mit einer Spritze tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser (20 ml) geschüttet, mit Chloroform (10 ml) zweimal extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um die Verbindung ([3]-(35)-587') (0,08 g) als gelben Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,89 (t, 3H), 1,34 (sext, 2H), 1,64 (quint, 2H), 2,27 (t, 2H), 3,67 (bs, 8H), 5,05 (s, 2H), 6,93- 6,95 (m, 7H), 7,02 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 12H), 7,40 (d, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,63 (bs, 1H)
    • Beispiel 40: Herstellung von 3-[[2'-(1-Tetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl]methyloxy]-4-valeramidobenzoesäure-morpholid ([3]-(35)- 587) (Verbindung Nr. 587)
  • Zu einer in Beispiel 39 hergestellten Lösung einer Verbindung ([3]-(35)-587') (0,069 g) wurde tropfenweise Methanol (2 ml), THF (5 ml) und konzentrierte Salzsäure (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in wässrige 1 N NaOH Lösung (20 ml) geschüttet und über Nacht stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde bei 50ºC unter reduziertem Druck auf ein Lösungsvolumen von etwa 20 ml eingedampft und der gefällte Feststoff abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde wässrige 1 N HCl Lösung bis zum Erreichen eines pH-Wert von 2 gegeben und der gefällte Feststoff abfiltriert, um einen farblosen Feststoff (0,035 g) zu erhalten. Das Produkt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 5 g, Chloroform/Methanol = 5/1) gereinigt, um die Verbindung der Nummer 587 (0,030 g) als farblosen Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,96 (t, 3H), 1,43 (sext, 2H), 1,73 (quint, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,40-3,80 (br, 8H), 5,28 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,46- 7,59 (m, 4H), 7,91 (s, 1H), 7,97 (bs, 1H), 8,38 (d, 1H)
    • Beispiel 41: Herstellung von 4-Amino-3-nitrobenzoesäure- morpholid ([4]-(42)-592)
  • Ein Gemisch aus 4-Amino-3-nitrobenzoesäure (7,40 g), 1- Hydroxybenzotriazol (6,59 g), Dicyclohexylcarbodiimid (10,90 g), trockenem N,N-Dimethylformamid (74 ml) und Morpholine (4,3 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliches wurde abfiltriert und mit N,N-Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurde zusammengeführt und konzentriert, um einen gelblich braunen Feststoff (16,01 g) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 184,0-189,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)) δ: 3,50-3,58 (m, 4H), 3,59-3,60 (m, 4H), 7,04 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H)
    • Beispiel 42: Herstellung von 4-Acetamino-3-nitrobenzoesäure- morpholid ([4]-(43)-592)
  • Die in Beispiel 41 hergestellte Verbindung ([4]-(42)-592) (18,37 g) und Dimethylaminopyridin (5,67 g) wurde in trockenem Pyridin gelöst. (370 ml) gelöst. Die Lösung wurde, während sie unter einer Atmosphäre aus Stickstoff auf Eis gekühlt wurde, gerührt und Actetylchlorid (9,9 ml) fünf Minuten lang tropfenweise zugegeben. Dann wurde das Gemisch in einem Ölbad 30 Minuten bei 65ºC gerührt, die sich ergebende Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Der Rest wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser und dann mit Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Konzentrieren erhielt man ein rötlich braunes Öl (19,52 g). Das Erzeugnis wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 1,0 kg, Chloroform/Methanol = 120/1) gereinigt, um die Verbindung ([4]-(43)-592) (10,74 g) als gelben Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 128,0-132,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,32 (s, 3H), 3,4-3,85 (br, 8H), 7,70 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 10,39 (bs, 1H)
    • Beispiel 43: Herstellung von 4-Acetamino-3-aminobenzoesäure- morpholid ([4]-(44)-592)
  • Die in Beispiel 42 hergestellte Verbindung ([4]-(43)-592) (10,73 g) wurde in Ethanol (400 ml) gelöst. Nachdem die Lösung in einem Bad 30 Minuten bei 60ºC erhitzt worden war, wurden Hydrazinmonohydrat (4 ml) und eine Suspension aus 10%igem Pd/C (0,55) in Ethanol (2 ml) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei gleicher Temperatur gerührt. Unlösliche Bestandteile wurde über Celite filtriert und das Filtrat konzentriert, um ein Rohprodukt (12,67 g) zu erhalten Das Produkt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 600 g, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um die Verbindung ([4]-(44-592) (4,63 g) als hellgelben Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 198,0-200,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,22 (s, 3H), 3,35-3,85 (br, 8H), 3,88 (bs, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 8,04 (bs, 1H)
    • Beispiel 44: Herstellung von 4-Acetamid-3-[[2'-(1- triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methylamino]- benzoesäure-morpholid ([4]-(45)-592)
  • Eine Lösung aus der in Beispiel 43 hergestellten Verbindung ([4]-(44)-592) (4,57 g), N-(Triphenylmethyl)-5-[4'- (brommethyl)biphenyl-2-yl]tetrazol (10,65 g), Diisoprpylethylamin (30,3 ml) und Chloroform (270 ml) wurde vier Stunden unter Stickstoffgasatmosphäre in einem Ölbad bei 70ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und konzentriert, um einen gelben Feststoff (19,45 g) zu erhalten. Das Erzeugnis wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 700 g, Chloroform/Methanol = 30/1) gereinigt, um die Verbindung ([4]-(45)-592) (6,55 g) als hellgelben Schaum zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,11 (s, 3H), 3,15-3,90 (br, 8H), 4,17 (d, 2H), 4,42 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,95 (d, 6H), 7,07-7,13 (m, 6H), 7,25-7,37 (m, 8H), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 7,93 (s, 1H)
    • Beispiel 45: Herstellung von 4-Acetamid-3-N-[[2'-(1- triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]valeramid]- benzoesäure-morpholid ([4]-(46)-592')
  • Die in Beispiel 44 hergestellte Verbindung ([4]-(45)-592) (10,73 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,96 g) wurden in trockenem Pyridin (58 ml) gelöst und Valerylchlorid (2,8 ml) tropfenweise zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen, mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein gelblich braunes Öl (7,76 g) zu erhalten. Das Erzeugnis wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 600 g, Chloroform/Methanol = 60/1) gereinigt, um die Verbindung ([4]- (46)-592') (5,57 g) als gelben Schaum zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,81 (t, 3H), 1,14-1,25 (m, 2H), 1,51-1,61 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,86 (dt, 1H), 1,98 (dt, 1H), 3,25-4,00 (br, 8H), 4,08 (d, 1H), 5,43 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,94 (d, 6H), 7,06-7,10 (m, 4H), 7,21 (d, 1H), 7,25- 7,35 (m, 10H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H)
    • Beispiel 46: Herstellung von 4-Acetamid-3-N-[[[2'-(1H-tetrazol- 5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]valeramid]-benzoesäure-morpholid Verbindung Nr. 592)
  • Die in Beispiel 45 hergestellte Verbindung ([4]-(46)-592') (5,57 g) wurde in Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst, die Lösung auf Eis gekühlt und konzentrierte Salzsäure (60 ml) zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Die Reaktionslösung wurde mit einer wässrigen 10 N NaOH Lösung auf einen pH-Wert von etwa 7 eingestellt und konzentriert. Der Rest wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser und danach mit gesättigtem Salzwasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein hellgelbes Öl (3,95 g) zu erhalten. Das Erzeugnis wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 270 g, Chloroform/Methanol = 15/1) gereinigt, um einen hellgelben Feststoff (3,48 g) zu erhalten. Ferner wurde das Produkt zu Aceton (30 ml) gegeben, beschallt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen Feststoff (1,47 g) zu erhalten. Zu dem Festsoff wurde eine wässrige 1 N NaOH Lösung gegeben und die Lösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Nachdem Wasser (10 ml) zugegeben worden war, wurde das Ganze beschallt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit wässriger 1 N HCl-Lösung auf pH-Wert 4 eingestellt, und der gefällte Feststoff abfiltriert, um die oben genannte Verbindung Nr. 592 (0,86 g) als farblosen Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 127,0-131,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,84 (t, 3H), 1,17-1,30, 1,54- 1,64 (jedes m, jedes 2H), 1,95, 2,09 (jedes dt, jedes 1H), 2,24 (s, 3H), 3,45-3,95 (br, 8H), 4,07,5,56 (jedes d, jedes 1H), 6,58 (bs, 1H), 6,85 (bd, 1H), 6,99, 7,03 (jedes d, jedes 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,40-7,60 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,87 (bd, 1H), 8,40 (bd, 1H), 13,6-14,0 (br, 1H)
    • Beispiel 47: Herstellung von Ethyl 4-dimethylamino-3- nitrobenzoat ([5]-(52)-591)
  • Ethyl 4-dimethylaminobenzoat (9,10 g) wurde in Schwefelsäure (14 ml) gelöst und ein Säuregemisch (konzentrierte Schwefelsäure/konzentrierte Salpetersäure = 1/1) (9,0 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionslösung wurde vier Stunden bei 5 bis 10ºC gehalten. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser (100 g) geschüttet. Die gefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die sich ergebenden Kristalle wurden aus Wasser/Methanol umkristallisiert, um die oben genannte Verbindung ([5]-(52)- 591) (10,56 g) als gelbe nadelförmig kristallisierende Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 78,5-79,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,38 (t, 3H), 2,99 (s, 6H), 4,35 (q, 2H), 6,97 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H)
    • Beispiel 48: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-nitrobenzoesäure ([5]-(53)-591)
  • Eine Lösung aus der in Beispiel 47 hergestellten Verbindung ([5]-(52)-591) (10,0 g), Tetrahydrofuran (250 ml), Methanol (100 ml) und 1 N wässriger NaOH Lösung (100 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rest mit wässriger 1 N HCl- Lösung auf pH-Wert 4 bis 5 eingestellt. Die gefällten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um die oben genannte Verbindung ([5]-(53)-591) (8,76 g) als gelben Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 2,93 (s, 6H), 7,20 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 12,84 (s, 1H)
    • Beispiel 49: Herstellung von 4-Dimethylamino-3- nitrobenzoesäure-morpholid ([5]-(54)-591)
  • Die in Beispiel 48 hergestellte Verbindung ([5]-(53)-591) (8,00 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst und 1- Hydroxybenzotriazol (5,40 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (8,30 g) der Lösung zugefügt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Morpholin (3,65 g) zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde 16 Stunden gerührt. Ungelöstes Präzipitat wurde abfiltriert, und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rest wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 180 g, Chloroform) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(54)-591) (10,43 g) als gelben Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 89,5-91,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 2,95 (s, 6H), 3,5-3,8 (br, 8H), 7,01 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H)
    • Beispiel 50: Herstellung von 3-Amino-4- dimethylaminobenzoesäure-morpholid ([5]-(55)-591)
  • Eine Lösung aus der in Beispiel 49 hergestellten Verbindung ([5]-(54)-591) (0,50) wurde unter kräftigem Rühren in einem Ölbad auf 50ºC erhitzt. Zu der Lösung wurde 10%iges Pd/C (0,050 g), das mit Ethanol befeuchtet war, und dann Hydrazinmonohydrat (0,5 ml) schrittweise gegesetzt. Nach zwanzigminütigem rühren wurde der Katalysator mittels Filtration durch Celite entfernt, und die Lösung konzentriert. Der Rest wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 15 g, Hexan/Ethylacetat 1/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(55)-591) (0,40 g) als hellroten Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,68 (s, 6H), 3,4-3,8 (br, 8H), 6,73-6,76 (m, 2H), 6,97 (d, 1H)
    • Beispiel 51: Herstellung von 4-Dimethylamino-3- valeramidobenzoesäure-morpholid ([5]-(56)-591)
  • Die in Beispiel 50 hergestellte Verbindung ([5]-(55)-591) (0,58 g) wurde in wasserfreiem Pyridin gelöst und Valerylchlorid (0,27 ml) der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Wasser zugegeben worden war, wurde das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 20 g, Chloroform/Methanol 20/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(56)-591) (0,69 g) als hellgelben Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 92,5-96,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,97 (t, 3H), 1,38 (sext, 2H), 1,73 (quint, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,64 (s, 6H), 3,4-3,9 (br, 8H), 7,2-7,3 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,42 (s, 1H)
    • Beispiel 52: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-N-[2'-[(1- triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]- valeramidobenzoesäure-morpholid ([5]-(57)-591')
  • Die in Beispiel 51 hergestellte Verbindung ([5]-(56)-591) (0,05 g) wurde in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst und pulvriges Kaliumhydroxid (0,13 g) zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde mehrere Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Kaliumhydroxidpulver gelöst war, wurde N-(Triphenylmethyl)-5- [4'-(brommethyl)biphenyl-2-yl]tetrazol (1,00 g) zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde ein wenig Wasser gegeben und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 10 g, Hexan/Ethylacetat 2/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(57)-591') (1,03 g) als farblosen Schaum zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 93,0-94,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H), 1,21 (sext, 2H), 1,63 (quint, 2H), 2,10 (dt, 1H), 2,26 (dt, 1H), 2,93 (s, 6H), 3,1- 3,9 (br, 8H), 4,01 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,8- 7,0 (m, 13H), 7,2-7,4 (m, 9H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,86 (d, 1H)
    • Beispiel 53: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-N-[2'-[(1H- tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-valeramidobenzoesäure- morpholid ([5]-(57)-591)
  • Die in Beispiel 52 hergestellte Verbindung ([5]-(57)-591') (0,15 g) wurde in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst, und wässrige 12%ige HCl-Lösung (0,45 ml) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt. Nachdem das Gemisch durch Zugabe von wässriger 1 N NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt worden war, wurde das im Lösungsmittel enthaltene Tetrahydrofuran verdampft und die Feststoffe mittels Filtration entfernt. Zu der Hauptflüssigkeit wurde wässrige 1 N HCl-Lösung tropfenweise gegeben, das Lösungsmittel auf einen pH-Wert von 4-5 eingestellt und der gefällte Feststoff mittels Filtration gesammelt. Der Rest wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 5 g, Chloroform/Ethylacetat 10/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(57)-591) (0,080 g) als weißen Schaum zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 102,0-105,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 0,82 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 2H), 2,10 (dt, 1H), 2,35 (dt, 1H), 2,87 (s, 6H), 3,2-3,7 (br, 8H), 4,22 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 5H), 7,31 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H)
    • Beispiel 54: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-N-[[(4- methoxycarbonylphenyl)methyl]valeramidobenzoesäure-morpholid ([5]-(57)-184')
  • Nachdem 60%iges NaH (0,72 g) mit n-Hexan gewaschen worden war, wurde trockenes DMSO (46 ml) hinzugegossen und das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der sich ergebenden Suspension wurde eine Lösung der in Beispiel 51 hergestellten Verbindung ([5]-(56)-591) (4,63 g) in trockenem DMSO (46 ml) unter Rühren tropfenweise über 10 Minuten gegeben. Das zuvor trübe Reaktionsgemisch wurde zu einer gelblich orangen Suspension und Schaum. Danach wurde zwei Minuten lang Methyl-4- brommethylbenzoat (3,83 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Reaktionsgemisch eine gelblich orangene Lösung wurde. Die Reaktionslösung wurde in eine wässrige 1 N HCl-Lösung geschüttet, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen hellgelben Feststoff (6,76 g) zu erhalten. Der Feststoff wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 670 g, Chloroform/Aceton 15/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(57)-184') (6,71 g) als hellgelben Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 2H), 1,5 -1,6 (m, 2H), 2,10 (dt, 1H), 2,35 (dt, 1H), 2,87 (s, 6H), 3,2 -3,7 (br, 8H), 4,22 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 5H), 7,31 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,7- 7,8 (m, 2H)
    • Beispiel 55: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-N-[[(4- carboxyphenyl)methyl]valeramido]-4-dimethylaminobenzoesäure- morpholid ([5]-(57)-184)
  • Die in Beispiel 53 hergestellte Verbindung ([5]-(57)-184') (6,71 g) wurde in einer Lösung aus Methanol (67 ml) und Tetrahydrofuran (67 ml) gelöst. Danach wurde hierzu eine wässrige 1 N NaOH-Lösung gegeben und das Gemisch 14 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde neutralisiert, konzentriert, auf einen pH-Wert von etwa 1 eingestellt, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen weißen Schaum (5,63 g) zu erhalten. Der weiße Schaum wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 280 g, Chloroform/Methanol 15/1) gereinigt, um einen weißen Schaum z(5,63 g) zu erhalten. Ferner wurde n-Hexan zu dem erhaltenen Schaum gegeben, das Erzeugnis kristallisiert und unter Vakuum getrocknet, um die oben genannte Verbindung ([5]-(57)-184) (4,45 g) als weiße Kristalle zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 2H), 1,5 -1,6 (m, 2H), 2,10 (dt, 1H), 2,35 (dt, 1H), 2,87 (s, 6H), 3,2 -3,7 (br, 8H), 4,22 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,1-7,2 (m, 5H), 7,31 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,7- 7,8 (m, 2H)
    • Beispiel 56: Herstellung von Methyl 3-valeramidobenzoat ([6]- (62)-90)
  • In wasserfreiem Pyridin (120 ml) wurde Methyl 3-aminobenzoat (5,00 g) gelöst und Valerylchlorid (4,13 ml) unter Kühlung auf Eis gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Destilliertes Wasser wurde zu der Lösung gegeben. Das Ganze wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit wässriger 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 170 g, Hexan/Ethylacetat 3/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([6]-(62)-90) (7,70 g) als weißen Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 97,0-98,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,95 (t, 3H), 1,40 (sext, 2H), 1,72 (quint, 2H), 2,38 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 7,30-7,40 (br, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,03 (s, 1H)
    • Beispiel 57: Herstellung von 3-Valeramidobenzoesäure ([6]-(63)- 90)
  • Die in Beispiel 56 hergestellte Verbindung ([6]-(62)-90) (7,56 g) wurde in Tetrahydrofuran (180 ml) und Methanol (80 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde wässrige 1 N NaOH Lösung (80 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und das organische Lösungsmittel verdampft. Der Rest wurde mittels Zugabe von wässriger 1 N HCl Lösung auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die gefällten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet, um die oben genannte Verbindung ([6]-(63)-90) (6,43 g) als weiße Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 210,5-212,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 0,88 (t, 3H), 1,33 (sext, 2H), 1,58 (quint, 2H), 2,32 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 12,91 (s, 1H)
    • Beispiel 58: Herstellung von 3-Valeramidobenzoesäure-morpholid ([6]-(64)-90)
  • Die in Beispiel 57 hergestellte Verbindung ([6]-(63)-90) (6,30 g) wurde in Tetrahydrofuran (126 ml) gelöst. Zu der Lösung wurden Dicyclohexylcarbodiimid (71,7 g) und 1- Hydroxybenzotriazol (4,04 g) gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Morpholin (3,28 g) zugegegeben worden war, wurde das Gemisch 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Bestandteile wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rest wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 230 g, Chloroform/Methanol 20/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([6]-(64)-90) (8,09 g) als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,95 (t, 3H), 1,38 (sext, 2H), 1,68 (quint, 2H), 2,33 (t, 2H), 3,3-3,9 (br, 8H), 7,07 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,01 (s, 1H)
    • Beispiel 61: Herstellung von 4-Hexyl-3-nitrobenzoesäure ([5]- (53)-75)
  • 4-Hexylbenzoesäure wurde unter Kühlung auf Eis in konzentrierter Schwefelsäure (20 ml) gelöst. Dazu wurde ein Säuregemisch aus konzentriert er Schwefelsäure/konzentrierter Salpetersäure (1/1) (7,0 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten unter Eiskühlung und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war wurde die Lösung in Eiswasser gegossen. Die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rest mit Cyclohexan umkristallisiert, um die oben genannte Verbindung ([5]-(53)-75) (7,60 g) als farblose nadelförmige Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 106,5-107,5ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,96 (t, 3H), 1,2-1,5 (m, 4H), 1,39 (bquint, 2H), 1,65 (bquint, 2H), 2,82 (t, 2H), 7,48 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H)
    • Beispiel 62: Herstellung von 4-Hexyl-3-nitrobenzoesäure Morpholid ([5]-(54)-75)
  • Die in Beispiel 61 hergestellte Verbindung ([5]-(53)-75) (7,60 g) wurde in wasserfreiem Chloroform (152 ml) gelöst. Danach wurden 1-Ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (6,37 g), 1-Hydroxybenzotriazol (4,48 g) und Morpholin (6,31 g) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde Chloroform zugegeben. Die Lösung wurde mit wässriger 0,5 N HCl Lösung, wässriger 0,5 N NaOH Lösung und destilliertem Wasser gewaschen Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und der Rest mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 150 g, Hexan/Ethylacetat 1/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(54)-75) (8,50 g) als weißen Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 68,5-71,5ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,93 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 4H), 1,39 (bquint, 2H), 1,62 (bquint, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,3-4,1 (br, 8H), 7,41 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H)
    • Beispiel 63: Herstellung von 3-Amino-4-hexylbenzoesäure- morpholid ([5]-(55)-75)
  • Die in Beispiel 62 hergestellte Verbindung ([5]-(54)-75) (700 mg) wurde in Ethanol (35 ml) gelöst. Nachdem die Lösung erhitzt worden war, wurde eine Suspension aus 10%igem Pd/C (70 mg) in Ethanol und ein Hydrazinmonohydrat (0,35 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 50ºC gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Lösung durch Celite 545 filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 20 g, Ethylacetat) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(55)-75) (631 mg) als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 (t, 3H), 1,1-1,3 (m, 4H), 1,29 (bquint, 2H), 1,53 (bquint, 2H), 2,41 (t, 2H), 3,3-3,9 (br, 10H), 6,64 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,20 (s, 1H)
    • Beispiel 64: Herstellung von 4-Hexyl-3-[(4- methoxycarbonylphenyl)methyl]arninobenzoesäure-morpholid ([5]- (57)-75')
  • Die in Beispiel 63 hergestellte Verbindung ([5]-(55)-75) (600 mg) wurde in Essigsäure (6,0 ml) gelöst. Danach wurde 4- Methoxycarbonylbenzaldehyd (373 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Borandiethylamin-Zusammensetzung (146 mg) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde Wasser zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rest wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 30 g, Hexan/Ethylacetat 1/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(57)-75') (841 mg) als weißen Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 89,0-90,5ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 4H), 1,31 (bquint, 2H), 1,57 (bquint, 2H), 2,45 (t, 2H), 3,0-3,8 (br, 8H), 3,84 (s, 3H), 4,14 (bs, 1H), 4,40 (s, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,93 (d, 1H)
    • Beispiel 65: Herstellung von 3-[(4-carbonylphenyl)methyl]amino- 4-hexylbenzoesäure-morpholid ([5]-(57)-75)
  • Die in Beispiel 64 hergestellte Verbindung ([5]-(57)-75') (46 mg) wurde in Tetrahydrofuran (1,0 ml) und Methanol (0,5 ml) gelöst. Danach wurde wässrige iN NaOH-Lösung (0,25 ml) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Lösung auf einen pH-Wert von ungefähr 5 mit wässriger 1 N HCL Lösung eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Merck 13792, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(57)-75) (Verbindung Nr. 75) (841 mg) als hellgelben Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 205,0-209,5ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,82 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 4H), 1,32 (bquint, 2H), 1,58 (quint, 2H), 2,45 (t, 2H), 3,0-4,9 (br, 8H), 4,26 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,65 (dd, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,98 (d, 2H)
    • Beispiel 66: Herstellung von 4-Isopropyl-3-nitrobenzoesäure ([5]-(53)-372)
  • Kuminsäure (5,0201 g) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (7,5 ml) suspendiert und hierzu eine Lösung aus konzentrierter Schwefelsäure/70%iger Salpetersäure (1/1, V/V) (5,0 ml) unter einstündigem Rühren und Eiskühlung tropfenweise zugegeben. Nachdem die nahezu weiße Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Suspension in Eiswasser gegossen. Die gebildeten hellgelben Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Erwärmen unter Vakuum (60ºC) getrocknet, um die oben genannte Verbindung ([5]-(53)-372) (6,0717 g) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 152,0-155,5ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ: 1,28 (d, 6H), 3,28 (sept, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 13,47 (b, 1H)
    • Beispiel 67: Herstellung von 4-Isopropyl-3-nitrobenzoesäure- morpholid ([5]-(54)-372)
  • Die in Beispiel 66 hergestellte Verbindung ([5]-(53)-372) (5, 9731 g) wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) (90 ml) gelöst. Danach wurden 1-Hydroxybenzotriazol (5,0157 g), 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid (7,1155 g), Triethylamin (5,2 ml) und Morpholin (3,2 ml) der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Um eine homogene Lösung zu erhalten, wurde eine kleine Menge Wasser zu der gebildeten gelblich orangen Lösung gegeben, die das weiße Salz enthält. Die Lösung wurde konzentriert und der Rest in Chloroform gelöst. Zur Fällung des Feststoffs wurde wässrige 1 N HCL-Lösung zugegeben. Nach Nachdem der gefällte Feststoff mittels Filtration gesammelt und mit Chloroform gewaschen worden war, wurden das Filtrat und die Waschlösung mit wässriger 1 N HCl-Lösung und gesättigter Sole gewaschen. Das gewaschene Erzeugnis wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und konzentriert, um ein gelblich braunes Öl (8,7070 g) zu erhalten. Das Öl wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 260 g, Hexan/Ethylacetat 2/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(54)-372) (7,7001 g) als hellgelbes Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,97 (d, 6H), 3,43 (sept, 1H), 3,72 (b, 8H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H)
    • Beispiel 68: Herstellung von 3-Amino-4-isopropylbenzoesäure- morpholid ([5]-(55)-372)
  • Die in Beispiel 67 hergestellte Verbindung ([5]-(54)-372) (0,4050 g) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst. Danach wurde eine Suspension aus 10% Pd/C (0,0405 g) in Ethanol (4 ml) und Hydrazinmonohydrat (0,4 ml) der Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten in einem Ölbad bei 60ºC gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Lösung durch einen Glasfilter mit Celite 545 filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde konzentriert, um ein farbloses Öl (0,3912) zu erhalten. Das rohe Öl wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 20 g, Ethylacetat) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(55)-372) (0,3580 g) als weiße Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 112,0-115,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d: 1,25 (d, 6H), 2,89 (sept, 1H), 3,4- 3,9 (b, 10H), 6,72 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H)
    • Beispiel 69: Herstellung von 4-Isopropyl-3- valeramidobenzoesäure-morpholid ([5]-(56)-372)
  • Die in Beispiel 68 hergestellte Verbindung ([5]-(55)-372) (0,4148 g) wurde in wasserfreiem Pyridin (5,0 ml) gelöst. Danach wurde unter Rühren und Eiskühlung, Valerylchlorid (0,2 ml) tropfenweise zugegeben. Nachdem die Reaktionslösung 3 Stunden auf Eis gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung in Eiswasser geschüttet. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das entstandene hellgelbe Öl (0,6027 g) wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (LiChroprep Si 60 = 30 g, Chloroform/Aceton = 7/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(56)-372) (0,4903 g) als hellgelbes Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) d: 0,97 (t, 3H), 1,23 (d, 6H), 1,43 (sext, 2H), 1,73 (quint, 2H), 2,40 (t, 2H), 3,01 (sept, 1H), 3,45-3,9 (b, 8H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,33 (bs, 1H), 7,65 (s, 1H)
    • Beispiel 70: Herstellung von 4-Isopropyl-3-N-[[(4- methoxycarbonylphenyl)methyl]valeramido]benzoesäure-morpholid ([5]-(57)-372')
  • Nachdem Öl aus 60% NaH (0,0729 g) durch Waschen mit Hexan entfernt worden war, wurde wasserfreies Dimethylsulfoxid (DMSO) (4,6 ml) zum gewaschenen NaH zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung der in Beispiel 69 hergestellten Verbindung ([5]-(56)-372) (0,4659 g) in DMSO (4,6 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben, um eine rötlich braune Suspension zu erhalten. Zu der Suspension wurde eine Lösung aus Methyl-4-(brommethyl)benzoat (0,3853 g) in wasserfreiem DMSO (2,3 ml) tropfenweise gegeben. Nachdem die erhaltene rötlich braune Lösung 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung in kalte wässrige 1 N HCL Lösung geschüttet. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um rötlich braunes Öl (0,8369 g) zu erhalten. Das rohe Öl wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (LiChroprep Si 60 = 42 g, Chloroform/Aceton = 20/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(57)-372') (0,4073 g) als hellgelbe Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 105,0-108,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (t, 2H), 1,18 (d, 3H), 1,17- 1,25 (m, 2H), 1,21 (d, 3H), 1,53-1,65 (m, 2H), 1,89 (dt, 1H), 2,01 (dt, 1H), 3,03 (sept, 1H), 3,25-3,9 (b, 8H), 3,91 (s, 3H), 4,00 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,93 (d, 2H)
    • Beispiel 71: Herstellung von 3-N-[[(4- carboxyphenyl)methyl]valeramido]-4-Isopropylbenzoesäure- morpholid ([5]-(57)-372)
  • Die in Beispiel 70 hergestellte Verbindung ([5]-(57)-372') (0,3812 g) wurde in einem Lösungsmittel aus Methanol (3,8 ml) und Tetrahydrofuran (3,8 ml) gelöst. Danach wurde wässrige 1 N NaOH Lösung (3,8 ml) zugegeben und die Reaktionslösung 13 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nachdem die Reaktionslösung mit wässriger 1 N HCl-Lösung neutralisiert worden war, wurde die Lösung konzentriert. Der Rest wurde mit wässriger 1 N HCl-Lösung angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser und gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein gelbes Öl (0,3645 g) zu erhalten. Das rohe Öl wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 20 g, Chloroform/Methanol = 15/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(57)- 372) (Verbindung Nr. 372) (0,2548 g) als weiße Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 224,0-227,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (t, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,18- 1,30 (m, 2H), 1,21 (d, 3H), 1,59 (tt, 2H), 1,92 (dt, 1H), 1,97 (dt, 1H), 3,05 (sept, 1H), 2,85-3,9 (b, 8H), 4,02 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,98 (d, 2H)
    • Beispiel 72: Herstellung von 4-Methyl-3-nitrobenzoesäure ([5]- (53)-278)
  • In konzentrierte Schwefelsäure (15,1 ml) wurde p-Toluolsäure (10, 094 g) suspendiert. Während die Temperatur der Lösung bei weniger als 30ºC gehalten wurde, wurde eine Lösung eines Gemischs aus konzentrierter Schwefelsäure/70%iger Salpetersäure (1/1, V/V) (10,1 ml) tropfenweise unter Rührend bei Eiskühlung zugegeben. Nachdem die hellgelbe Suspension 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Suspension in Eiswasser gegossen. Die sich ergebenden hellgelben Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Erwärmen unter Vakuum (60ºC) getrocknet, um die oben genannte Verbindung ([5]-(53)-278) (12,755 g) zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 188,0-190,5ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)) δ: 2,59 (s, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 13,49 (b, 1H)
    • Beispiel 73: Herstellung von 4-Methyl-3-nitrobenzoesäure- morpholid ([5]-(54)-278)
  • Die in Beispiel 72 hergestellte Verbindung ([5]-(53)-278) (6,3297 g) wurde in wasserfreiem DMF (98 ml) gelöst. Danach wurde 1-Hydroxybenzotriazol (6,3297 g), 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (8,9795 g), Triethylamin (6,5 ml) und Morpholin (4,1 ml) der Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Um eine homogene Lösung zu erhalten, wurde eine kleine Menge Wasser zu der gebildeten gelblich orangen Lösung, die weißes Salz enthielt, gegeben. Die Lösung wurde konzentriert. Der Rest wurde mit wässriger 1 N HCL Lösung und gesättigter Sole gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um gelblich braune Kristalle (8,9903 g) zu erhalten. Das Erzeugnis wurde mittels n-Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, um die oben genannte Verbindung ([5]-(54)-278) (7,8455 g) als hellgelbe Öl zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 108,0-110,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)) δ: 2,64 (s, 3H), 3,35-4,0 (b, 8H), 7,42 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H)
    • Beispiel 74: Herstellung von 3-Amino-4-methylbenzoesäure- morpholid ([5]-(55)-278)
  • Die in Beispiel 73 hergestellte Nitroverbindung ([5]-(54)-278) (1,208 g) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und die Lösung in einem Ölbad auf 60ºC erhitzt. Eine Suspension von 10% Pd/C (150 mg) in Ethanol wurde zu der Lösung gegeben und ein Hydrazinmonohydrat (1 ml) ferner zugegeben. Nachdem das Gemisch 15 Minuten erhitzt worden war, wurde der Katalysator mittels Celite 545 abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert. Der Rest wurde mit Chloroform (100 ml)/Wasser (20 ml) gewaschen und konzentriert, um die oben genannte Verbindung ([5]-(55)-278) (1,069 g) als hellgelbes Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;)) d: 2,17 (s, 3H), 3,4-4,9 (b, 10H), 6,69 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,05 (d, 1H)
    • Beispiel 75: Herstellung von 4-Methyl-3-valeramidobenzoesäure- morpholid ([5]-(56)-278)
  • Die in Beispiel 74 hergestellte Anilinverbindung ([5]-(55)-278) (1,07 g) wurde in wasserfreiem Pyridin (20 ml) gelöst und die Lösung auf Eis gekühlt. Valerylchlorid (0,60 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben und die Lösung eine Stunde auf Eis und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit HCl angesäuerte, mit Ethylacetat extrahiert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 80 g, Ethylacetat) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]- (56)-278) (1,32 g) als farblos helles Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;)) d: 0,97 (t, 3H), 1,39-1,46 (m, 2H), 1,72 (quint, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,39 (t, 2H), 3,4-4,9 (b, 8H), 7,10 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,44 (bs, 1H), 7,71 (s, 1H)
    • Beispiel 76: Herstellung von 4-Methyl-3-N-[[4- (methoxycarbonylphenyl)methyl]valeramido]benzoesäure-morpholid ([5]-(57)-278')
  • 50% NaH (140 mg) wurde in wasserfreiem DMSO (5 ml) suspendiert. Eine Lösung der in Beispiel 74 hergestellten Amidverbindung ([5]-(56)-278) (553 mg) in DMSO (6 ml) wurde tropfenweise zu der Suspension gegeben. Nachdem die sich ergebende dunkelrote Suspension 25 Minuten gerührt worden war, wurde Methyl-4-brommethylbenzoat (458 mg) zugegeben und 3 Stunden weitergerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (LiChroprep Si 60 = 80 g, Ethylacetat/Hexan = 2/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(57)-278') (533 mg) als weißen Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;)) δ: 0,82 (t, 3H), 1,17-1,23 (m, 2H), 1,54-1,60 (m, 2H), 1,88 (dt, 1H), 1,94 (dt, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,80-3,85 (b, 8H), 3,91 (s, 3H), 4,19 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,93 (d, 2H)
    • Beispiel 77: Herstellung von 4-Methyl-3-N-[[4- (carboxyphenyl)methyl]valeramido]benzoesäure-morpholid ([5]- (57)-278) (Verbindung Nr. 278)
  • Die Esterverbindung die in Beispiel 76 hergestellt worden war ([5]-(57)-278') (300 mg) wurde in einem Lösungsmittel aus einem Gemisch aus Methanol/THF (1/1) (10 ml) gelöst. Danach wurde wässrige 1 N NaOH Lösung (1,5 ml) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N HCl auf einen ph-Wert von 4 eingestellt und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (LiChroprep Si 60 = 25 g, Chloroform/Methanol = 15/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(57)-278) (533 mg) (Verbindung Nr. 278) als weißen Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;)) δ: 0,82 (t, 3H), 1,20-1,25 (m, 2H), 1,58 (quint), 1,89 (dt, 1H), 2,00 (dt, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,80 -3,25 (b, 2H), 3,35-3,85 (b, 6H), 4,18 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,97 (d, 2H)
    • Beispiel 78: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-N-[[4-(1- triphenylmethyl-1H-tetrazol-5-yl)phenylmethyl]valeramido] benzoesäure-morpholid ([5]-(57)-604')
  • Nachdem das Öl von 60% NaH (0,3764 g) durch Waschen mit Hexan entfernt worden war, wurde wasserfreies Dimethylsulfoxid (DMSO) (15,7 ml) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung der in Beispiel 51 hergestellten Verbindung([5]-(56)-591) (1,9608 g) in DMSO (15,7 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben, um eine hellgelbe Lösung zu erhalten. Zu der Lösung wurde eine Lösung aus 5-(4-Brommethylphenyl)-1H-(N-triphenylmethyl)tetrazol (4,2463 g) in wasserfreiem DMSO (21,2 ml) tropfenweise zugegeben. Nachdem die erhaltene weiße Suspension, zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, um eine gelblich braune Lösung zu erhalten, wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen. Gesättigte Sole wurde zu dem Gemisch gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein gelblich braunes Öl (5,9581 g) zu erhalten. Das Roherzeugnis wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 280 g, Chloroform/Aceton = 20/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(57)-604') (4,2329) als hellgelben Schaum zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 0,85 (t, 3H), 1,24 (sext, 2H), 1,63 (quint, 2H), 2,10 (dt, 1H), 2,27 (dt, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,95- 3,85 (b, 8H), 4,14 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,13-7,37 (m, 18H), 7,95 (d, 2H)
    • Beispiel 79: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-N-[[4-(1H- tetrazol-5-yl)phenylmethyl]valeramido]benzoesäure-morpholid ([5]-(57)-604') Verbindung Nr. 604)
  • Die in Beispiel 78 hergestellte Verbindung ([5]-(57)-604') (4,1872 g) wurde in Tetrahydrofuran (63 ml) gelöst und dazu 12% HCl (31 ml) gegeben. Die Lösung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur belassen. Zu der Reaktionslösung wurde 20% NaOH gegeben und das Produkt mit Natriumsalz extrahiert und mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit gesättigter Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um einen gelben Schaum (2,6963 g) zu erhalten. Der rohe Schaum wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 150 g, Chloroform/Methanol = 5/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([5]-(57)-604) (2,6132 g) als gelben Schaum zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 0,79 (t, 3H), 1,22 (tq, 2H), 1,63 (quint, 2H), 2,23 (dt, 1H), 2,31 (dt, 1H), 2,92 (s, 6H), 3,0- 3,85 (b, 8H), 4,21 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 8,00 (d, 2H)
    • Beispiel 80: Herstellung von 3-n-Amylamino-4- dimethylaminobenzoesäure-morpholid ([7]-(71)-252)
  • Die in Beispiel 50 hergestellte Verbindung ([5]-(55)-591) (50 mg) wurde in Ethanol (1 ml) gelöst und dazu 5% Pd/C (5 mg) gegeben. Unter einer Wasserstoffgas-Atmosphere wurde Valeraldehyd (0,03 ml) zum Gemisch zugegeben und das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde der Katalysator mittels Filtration durch Celite entfernt und die Lösung konzentriert. Der Rest wurde mittels Dünnschichtchromatographie gereinigt (Merck 13872, Hexan/Ethylacetat = 1/2), um die oben genannte Verbindung ([7]- (71)-252) (39 mg) als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 0,92 (t, 3H), 1,3-1,4 (m, 4H), 1,67 (quint, 2H), 2,67 (s, 6H), 3,10 (t, 2H), 3,4-3,9 (br, 8H), 4,59 (br, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,96 (d, 1H)
    • Beispiel 81: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-[N-(4- methoxycarbonylphenyl)methyl]-n-amylaminobenzoesäure-morpholid ([7]-(72)-252')
  • Die in Beispiel 80 hergestellte Verbindung ([7]-(71)-252) (107 mg) wurde in Chloroform (2,5 ml) gelöst. Danach wurde Methyl-4- (brommethyl)benzoat (154 mg) und Diisopropylethylamin (432 mg) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde drei Tage am Rückfluss erhitzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Lösung konzentriert und der Rest mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 7 g, Ethylacetat/Hexan = 1/2) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([7]-(72)-252') (134 mg) als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 0,84 (t, 3H), 1,1-1,3 (m, 4H), 1,48 (quint, 2H), 2,93 (s, 6H), 3,07 (t, 2H), 3,2-3,8 (br, 8H), 4,41 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,88 (d, 2H)
    • Beispiel 82: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-[N-(4- carboxyphenyl)methyl]-n-amylaminobenzoesäure Morpholid ([7]- (72)-252) (Verbindung Nr. 252)
  • Die in Beispiel 81 hergestellte Verbindung ([7]-(72)-252') (125 mg) wurde in Methanol (3 ml) gelöst und danach wässrige 1 N NaOH-Lösung (1 ml) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Lösung mit wässriger 1 N HCl-Lösung ungefähr auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde mittels Kieselgel-Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 5 g, Chloroform/Methanol = 10/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([7]-(72)-252) (Verbindung Nr. 252) (110 mg) als hellgelber Schaum zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 0,84 (t, 3H), 1,2-1,3 (m, 4H), 1,49 (quint, 2H), 2,89 (s, 6H), 3,03 (t, 2H), 3,2-3,8 (br, 8H), 4,42 (d, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,93 (d, 2H)
    • Beispiel 88: Herstellung von 4-Chlor-3-nitrobenzoesäure- morpholid ([8]-(82)-41)
  • 4-Chlor-3-nitrobenzoesäure (1,00 g) wurde in Thionylchlorid (10,0 ml) gelöst und die Lösung fünf Stunden bei 80ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde zur Trocknung das Thionylchlorid unter reduziertem Druck abgedampft. 1)er Rest wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und zu der Lösung unter Kühlung auf Eis Morpholin (0,87 ml) gegeben. Nach einstündigen Rühren wurde destilliertes Wasser (10 ml) zu der Lösung gegeben. Das Ganze wurde mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rest mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 25 g, Dichlormethan) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([8]-(82)-41) (0,966 g) als hellgelben Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 3,48 (bs, 2H), 3,80 (bs, 6H), 7,56 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,94 (d, 1H)
    • Beispiel 89: Herstellung von 4-n-Amylamino-3-nitrobenzoesäure Morpholid ([8]-(83)-41)
  • Das in Beispiel 88 hergestellte Morpholinamid ([8]-(82)-41) (0,60 g) wurde in einem Gemisch aus Ethanol (5 ml) und THF (5 ml) gelöst und n-Amylamin (0,52 ml) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde zur Reaktion 19 Stunden bei 90ºC belassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rest zweimal mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknetworden war, wurde die organische Schicht konzentriert, um die oben genannte Verbindung ([8]-(83)-41) (0,708 g) als gelber Feststoff zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 0,92 (t, 3H), 1,36-1,55 (m, 4H), 1,75 (quint, 2H), 3,33 (td, 2H), 3,67 (bs, 4H), 3,71 (bs, 4H), 6,89 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,22 (bs, 1H), 8,29 (d, 1H)
    • Beispiel 90: Herstellung von 4-(N-n-Amyl-N-methyl)amino-3- nitrobenzoesäure-morpholid ([8]-(84)-41)
  • Die in Beispiel 89 hergestellte Verbindung ([8]-(82)-41) (0,60 g) wurde in DMF (20 ml) gelöst und Silber(I)-oxid (12,0 g) und Methyliodid (15,0 g) wurden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Ungelöstes wurde mit einem Glasfilters G4 abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit wässriger 1 N HCl-Lösung gewaschen. Nachdem die organische Schicht konzentriert worden war, wurde der Rest mittels Kieselgel-Säulenchromatographie [Kieselgel 60 = 90 g, Hexan/Ethylacetat (von 3/1 bis 2/1 bis 1/1)] gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([8]-(84)-41) (3,00 g) als oranges Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 0,90 (t, 3H), 1,20-1,38 (m, 4H), 1,64 (quint, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,65 (bs, 4H), 3,71 (bs, 4H), 7,04 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H)
    • Beispiel 91: Herstellung von 3-Amino-4-(N-n-amyl-N- methyl)aminobenzoesäure-morpholid ([8]-(85)-41)
  • Die in Beispiel 90 hergestellte Nitroverbindung ([8]-(84)-41) (1,06 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (40 ml) und destilliertem Wasser (40 ml) gelöst und Natriumhydrosulfit (2,79 g) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mit Chloroform (100 ml) extrahiert. Nachdem die organisch Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat worden war, wurde die organische Schicht konzentriert, um die oben genannte Verbindung ([8]-(85)-41) (0,914 g) als farbloses Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 0,88 (t, 3H), 1,25-1,35 (m, 4H), 1,49 (quint, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,84 (t, 3H), 3,68 (bs, 8H), 4,06 (bs, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,98 (d, 1H)
    • Beispiel 92: Herstellung von 4-(N-n-Amyl-N-methyl)amino-3-[(4- methoxycarbonylphenyl)methyl]aminobenzoesäure-morpholid ([8] - (86)-41')
  • Die in Beispiel 91 hergestellte Anilinverbindung ([8]-(85)-41) (366 mg) wurde in Essigsäure (5,5 ml) gelöst und danach 4- Methoxycarbonylbenzaldehyd (266 mg) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Borandimethylamin-Komplex (83 mg) wurde zu der Reaktionslösung gegeben und das Gemisch 17 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Toluol gegeben. Das Gemisch wurde konzentriert, um die Essigsäure zu entfernen, und mit wässriger 1 N NaOH-Lösung auf einen pH-Wert von 14 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht konzentriert. Ferner wurde Benzol zum Rest gegeben und das Gemisch wurde azeotop destilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Dünnschichtchromatographie (Merck 5717, Benzol/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([8]-(86)-41') (0,914 g) als hellgelbes Öl zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 0,86 (t, 3H), 1,20-1,33 (m, 4H), 1,48 (quint, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,84 (t, 3H), 3,10-3,90 (br, 8H), 3,91 (s, 3H), 4,43 (d, 2H), 5,34 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 8,00 (d, 2H)
    • Beispiel 93: Herstellung von 4-(N-n-Amyl-N-methyl)amino-3-[(4- carboxyphenyl)methyl]aminobenzoesäure-morpholid ([8]-(86)-41)
  • Die in Beispiel 91 hergestellte Anilinverbindung ([8]-(85)-41) (5,45 g) wurde in Toluol (210 ml) gelöst. Danach wurden Diisopropylethylamin (23,0 g) und Methyl-4-brommethylbenzoat (6,23 g) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 48 Stunden unter Stickstoffgasatmosphere gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der Rest mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Kieselgel 60 = 300 g, Chloroform) gereinigt, um eine Fraktion (4,34 g) mit der oben genannten Verbindung ([8]-(84)-41') (3,00 g) als hellgelbes Öl zu erhalten.
  • Das erhaltene Öl wurde in Methanol (50 ml) und THF (50 ml) gelöst und wässrige 1 N NaOH-Lösung (15 ml) zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 63 Stunden stehen gelassen. Nachdem die Reaktionslösung mit wässriger 1 N HCl-Lösung auf einen pH- Wert von 4 eingestellt worden war, wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert. Nachdem die organische Schicht konzentriert worden war, wurde der Rest mittels Kieselgelsäulenchromatographie (Kieselgel 60 = 400 g, Chloroform/Methanol = 15/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([8]-(86)-41) (Verbindung Nr. 41 (2,50 g) als hellgelben Schaum zu erhalten.
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 0,86 (t, 3H), 1,22-1,35 (m, 4H), 1,48 (quint, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,20-3,85 (br, 8H), 4,46 (s, 2H), 5,39 (br, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,05 (d, 2H)
    • Beispiel 110: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-[N-(4- methoxycarbonylphenyl)methyl]aminobenzoesäure-morpholid ([12]- (121)-225)
  • 4-Dimethylamino-3-aminobenzoesäure-morpholid ([5]-(55)-591) (1,00 g) wurde in Essigsäure (15 ml) gelöst. Danach wurde 4- Methoxycarbonylbenzaldehyd (691 mg) zugegeben. Die Lösung wurde sofort gelb. Die Lösung wurde vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dimethylaminboran-Komplex (260 mg) wurde dann zu der Lösung gegeben, das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde destilliertes Wasser zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit wässriger Lösung von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und destilliertem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (Kieselgel 60 = 60 g, Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([12]-(121)- 225) (1,44 g) als weißen Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 109,5-110,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 2,69 (s, 6H), 3,0-3,9 (br, 8H), 3,91 (s, 3H), 4,44 (d, 1H), 5,21 (t, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 8,00 (d, 2H)
    • Beispiel 111: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-[1-(4- methoxycarbonylphenyl)methyl-3-propyl]ureidobenzoesäure Morpholid ([12]-(122)-225')
  • Die in Beispiel 110 hergestellte Verbindung ([12]-(121)-225) (250 mg) wurde in Toluol (5 ml) gelöst. Danach wurde n- Propylisocyanat (0,118 ml) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde zwei Tage am Rückfluss gehalten. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rest wurde mittels Kieselgel- Säulenchromatographie (LiChroprep Si 60 = 25 g, Hexan/Ethylacetat = 3/20) gereinigt, um die oben genannte Verbindung ([12]-(122)-225') (239 mg) als weißen Feststoff zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 141,0-142,0ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 0,84 (t, 3H), 1,45 (sext, 2H), 2,90 (s, 6H), 3,0-3,8 (br, 10H), 3,88 (s, 3H), 4,2-4,4 (br, 1H), 4,62 (t, 1H), 5,4-5,7 (br, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H)
    • Beispiel 112: Herstellung von 4-Dimethylamino-3-[1-(4- carboxyphenyl)methyl-3-propyl]ureidobenzoesäure Morpholid ([12]-(122)-225) (Verbindung Nr. 225)
  • Die in Beispiel 111 hergestellte Esterverbindung ([12]-(122)- 225') (102 mg) wurde in Methanol (2 ml) gelöst und wässrige 1 N NaOH-Lösung (0,5 ml) zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Lösung mit wässriger 1 N HCl-Lösung auf einen ph-Wert von 2-3 eingestellt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rest wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt (Merck 13872, Chloroform/Methanol = 20/3) und mit Chloroform/Hexan umkristallisiert, um die oben genannte Verbindung ([12]-(122)- 225) (Verbindung Nr. 225) (66 mg) als weiße flache Kristalle zu erhalten.
  • Schmelzpunkt: 127,0-130,5ºC
  • ¹H-NMR (500 MHz, CDC13)) δ: 0,76 (t, 3H), 1,37 (sext, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,9-3,8 (br, 10H), 4,0-4,3 (br, 1H), 4,66 (t, 1H), 5,4-5,7 (br, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H)
    • Beispiel 113: Akute Toxizität
  • Fünf Wochen alte weibliche ICR Mäuse (fünf Mäuse pro Gruppe) wurden eine Woche akklimatisiert. Dann wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer wässrigen Lösung mit 0,5% Methylcellulose gelöst oder dispergiert und den Mäusen in einer einmaligen Dosis (500 mg/kg) oral verabreicht. Die Sterberate wurde über sechs Tage nach der Verabreichung betrachtet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 22 gezeigt.
    • Tabelle 22 Verbindung Nr. Anzahl Todesfälle/Anzahl Überlebende
  • 1 0/5
  • 41 0/5
  • 184 0/5
  • 225 0/5
  • 252 0/5
  • 278 0/5
  • 372 0/5
  • 535 0/5
  • 585 0/5
  • 586 0/5
  • 587 0/5
  • 591 0/5
  • 592 0/5
  • 593 0/5
  • 594 0/5
  • 604 0/5
    • Beispiel 114: Bindung an Rezeptoren
  • In diesem Beispiel wurde mit einem Bindungsassay (Binding Assay), die Affinität zum Subtyp 1 oder Subtyp 2 des Angiotensin II Rezeptors gemäß der in Biochem. Pharmacol., 33, 4057-4062 (1984) beschriebenen Methode bestimmt.
  • Insbesondere wurde die Messung der vollständigen Bindung in Gegenwart jedes der Medikamente wie folgt ausgeführt:
  • Ein Gemisch (Endvolumen = 0,25 ml) eines Arzneimittels in einer vorgegebenen Konzentration (das Arzneimittel war in DMSO gelöst und wurde mit einem Puffer, der einem Arzneimittelnachweissystem beigefügt ist, auf das doppelte Volumen verdünnt, um Proben für den Test zu erhalten; 0,025 ml), einem Indikator (0,025 ml) und Rezeptoren (0,2 ml) wurde inkubiert [im Falle des Angiotensin II-Rezeptors Subtyp 1 (AT&sub1;), drei Stunden bei Raumtemperatur und im Falle des Subtyp 2 (AT&sub2;) eine Stunde bei 37ºC]. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter Absaugen filtriert (bei AT&sub1; wurde ein GF/C Filter, bei AT&sub2; ein GF/B Filter verwendet). Nach der Saugfiltration wurden die Filterpapiere (der Indikator war an den Rezeptor gebunden) ausgewertet mittels eines γ-Zählers (ARC-500, Aloka). Die unspezifischen Bindungen wurden durch Wiederholen der oben genannten Methode gemessen, mit der Ausnahme, dass ein großer Mengenüberschuss eines Verdrängers hinzugegeben wurde. Die spezifische Bindung des Medikaments in der vorgegebenen Konzentration wurde jeweils durch Subtrahieren der unspezifischen Bindung von der gesamten Bindung berechnet.
  • Bei AT&sub1; und AT&sub2; wurden unter Verwendung der Test- und Kontrollmedikamente in der vorgegebenen Konzentration, die prozentualen Anteile zur Hemmung der Bindung von radioaktiven Liganden (Indikator) an Rezeptoren mittels der Testmedikamente (IC&sub5;&sub0; Wert der Konzentration, um 50% Inhibition zu zeigen, oder Bindungshemmung % bei 100 uM) gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 23 gezeigt. Tabelle 23
    • Bei AT&sub1;,
  • Rezeptor : von der Nebenniere von Kaninchen
  • Indikator : 3H-Angiotensin II
  • Kontrollmedikament : DuP753
  • (Verdränger) : DuP753
    • Bei AT&sub2;,
  • Rezeptor : vom cerebralen Cortex des Rinds
  • Indikator : ¹²&sup5;I-Tyr&sup4;-Angiotensin II
  • Kontrollmedikament : Angiotensin II (Mensch)
  • (Verdränger) : Angiotensin II (Mensch)
  • Wie aus Tabelle 23 deutlich wird, wurden die IC&sub5;&sub0; Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Angiotensin II Subtyp 1 Rezeptor nicht weniger als 1000 nM, wobei die IC&sub5;&sub0; Werte von Kontrollsubstanz DuP753 20 nM war. Folglich kann man sagen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die IC&sub5;&sub0; Werte von nicht weniger als 1000 nm aufweisen keinen inhibitorischen Effekt auf den Subtyp 1 Rezeptor haben. Die Tatsache, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen keine Bindungsaktivität zum Subtyp 1 Rezeptor aufweisen, zeigt das solche Verbindungen in Prozessmechanismen verschieden von herkömmlichen ACE- Inhibitoren oder Angiotensin II-Antagonisten sind.
    • Beispiel 115: Einfluss auf die Blutdrucksenkung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die empfohlenen Substanzen wurden gezwungenermaßen oral an Modellratten mit Nierenkrankung verabreicht und die Fähigkeit zum Senken des Blutdrucks beobachtet. Die Modellratten mit Nierenkrankung wurden mittels Abbinden der Verzweigungen der Nierenarterie gemäß bekanntem Verfahren, wobei der linke Hilus renalis von weiblichen Spraque-Dawley Ratten unter Betäubung freigelegt und eine von vier sekundären Verzweigungen der Nierenrterie nicht abgebunden, während die verbleibenden drei Verzweigungen jeweils abgebunden wurden. Ferner wurde nach einer Woche der rechte Hilium renalis (Arterie, Vene und Harnleiter) abgebunden um dadurch solche Ratten zu präparieren, deren Nierenfunktion auf etwa 1/8 der normalen Funktion gesenkt war. Jede Gruppe bestand aus acht Ratten. Die zu testenden Medikamente (20 mg/kg) wurden an jede überwachte Gruppe verabreicht und die Kontrollgruppe Erhielt nur Wasser. Zwei Tage nach der Verabreichung wurde der systolische Blutdruck mit einer Schwanzmanschette und Blutdruckmessgerät ermittelt (UR5000; Ueda). Der Mittelwert der Blutdrucke wird in Tabelle 24 gezeigt.
    • Tabelle 24 Verbindung Nr. Blutdruck (mmHg)
  • 1 196
  • 41 195
  • 184 195
  • 225 195
  • 252 200
  • 278 198
  • 372 190
  • 535 195
  • 585 196
  • 586 198
  • 587 201
  • 591 199
  • 592 202
  • 593 200
  • 594 194
  • 604 200
  • Kontrolle 203
  • DuP753 135
  • Im Vergleich zu der Kontrollgruppe zeigt die Vergleichssubstanz (DuP753) deutlich eine blutdrucksenkende Wirkung. Im Gegensatz dazu zeigte sich kein wesentlicher Einfluss der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Blutdruck.
    • Beispiel 116: Angezeigter Messwert der Nierenfunktion (Einfluss auf Nierenerkrankungen)
  • Die Modellratten mit Nierenerkrankung wurden wie in Beispiel 115 präpariert. 25 Gruppen (8 Ratten pro Gruppe) wurden in solcher Weise ausgeglichen, dass kein bedeutender Unterschied zwischen den jeweiligen Gruppen in dem die Nierenfunktion angebenden Serumkreatinin- und Harnstoff/Stickstoff-Wert bestand. Den Ratten jeder Gruppe wurde eine ungehinderte Aufnahme von Futter und Wasser ermöglicht. Den Ratten der Verabreichungsgruppe mussten die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die Vergleichssubstanz (DuP753) jeden Tag per os in einer Dosis von 20 mg/kg/Tag verabreicht werden. Den Ratten der Kontrollgruppe musste nur jeden Tag oral Wasser verabreicht werden. Nach zwei Wochen wurden unter Betäubung 0,2 ml Blut aus der Carotisarterie der Ratte gesammelt und zentrifugiert, um Serum zu erhalten. Unter Verwendung von 25 ul des Serums wurde mittels eines Analysegeräts für Kreatinin (Beckman) das Serumkreatinin (Skr) bestimmt. Unter Verwendung von 10 ul des Serums wurde der Harnstoff/Stickstoff-Wert (BUN) mittels eines BUN-Analysegerät (Beckman) gemessen. Die Kreatinin-Clearance wurde wie folgt bewertet:
  • Nach der Messung des Serumkreatinins wurden die Ratten zum Sammeln des Harns 24 Stunden in einem Harnaustausch-Käfig untergebracht. Die Kreatininkonzentration im Harn (Hkr) wurde mittels eines Kreatinanalysegeräts gemessen und das vollständige Harnvolumen wurde ebenfalls bestimmt. Die Kreatinin-Clearance (KCr) wurde anhand der folgenden Formel berechnet:
  • KCr(ml/min) = Hkr(mg/dl) · Uvol(ml)/ Skr(mg/dl) · 24 · 60(min)
  • Die Ergebnisse werden in Tabelle 25 gezeigt. Tabelle 25
  • Nachdem die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht worden waren, verringerten sich der mit verstärkter Nierenstörung erhöhten Serumkreatin- und Harnstoff/Stickstoff-Wert deutlich und die die Nierenfunktion anzeigende Kreatinin-Clearance, war im Vergleich mit der Kontrollsubstanz deutlich erhöht. Die pharmakologische Effekte waren mit denen der Vergleichssubstanz vergleichbar, und es wurde gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen keinen herkömmlichen Angiotensin II- Rezeptorantagonismus und eine Senkung des Blutdrucks aufzeigen, sondern Nierenerkrankungen verbessern.
    • Beispiel 117: Einfluss auf die Überlebenszeit von Tieren mit Nierenerkrankung
  • Die Modellratten mit Nierenerkrankung wurden wie in Beispiel 115 präpariert. 25 Gruppen (8 Ratten pro Gruppe) wurden in solcher Weise ausgeglichen, dass kein bedeutender Unterschied zwischen den jeweiligen Gruppen in dem die Nierenfunktion anzeigendes Serumkreatinin- und Harnstoff/Stickstoff-Wert bestand. Den Ratten jeder Gruppe wurde es ermöglicht, uneingeschränkt Wasser und Futter aufzunehmen. Den Ratten der Verabreichungsgruppe wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder die Vergleichssubstanz (DuP753) jeden Tag zwangsweise per os in einer Dosis von 20 mg/kg/Tag verabreicht. Wenn die Nierenerkrankungen sich verschlimmern, würde die Ratte an Urämie sterben. Folglich wurde die Überlebenszeit im Zusammenhang mit den Anzeichen einer verbesserten Wirkung auf Nierenerkrankungen beobachtet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 26 aufgezeigt. Die Beobachtungsdauer betrug 8 Wochen Untersuchungszeit. Wenn somit alle Ratten überlebten, wäre die durchschnittliche Überlebenszeit acht Wochen und dies eine Obergrenze.
    • Tabelle 26 Verbindung Nr. Durchschnittliche Überlebenszeit (Wochen)
  • 1 7,1
  • 41 7,6
  • 184 7,6
  • 225 7,0
  • 252 7,0
  • 278 7,0
  • 372 7,6
  • 535 7,6
  • 585 7,3
  • 586 6,8
  • 587 7,0
  • 591 7,3
  • 592 7,0
  • 593 7,1
  • 594 6,5
  • 604 7,0
  • Kontrolle 5,0
  • DuP753 6,9
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen verlängern deutlich die Überlebenszeit von Modellratten mit Nierenerkrankung. Die Wirkung war vergleichbar oder besser als bei der Vergleichssubstanz. Es wurde gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen keinen wesentlichen Angiotensin II-Rezeptorantagonismus und keine wesentliche Senkung des Blutdrucks aufzeigen, sondern eine verlängerte Überlebenszeit der Ratten, die an Nierenerkrankungen starben.
    • Beispiel 118
  • Zur Herstellung von Tabletten wurden die Verbindung Nr. 1 (10 mg), Laktose (36 mg), Getreidestärke (150 mg), mikrokrystalline Cellulose (29 mg) und Magnesiumstearat (5 mg) vermischt und zu Tabletten geformt.

Claims (7)

1. Ein Benzolderivat der Formel (I)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, erbrochen -NH&sub2;- oder eine -NHR²¹-Gruppe ist; R² eine Hydroxyl, eine -OR²²-Gruppe ist;eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe ist, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, eine -NHR²³-, eine N(R²&sup4;)&sub2;- oder eine NH&sub2;-Gruppe ist; R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine -C(=O)R²&sup5;-Gruppe ist; R&sup8; ein -CO- oder eine Einfachbindung ist; R¹²-R¹¹-R&sup5; ist;
R¹¹ eine -N(R&sup5;)-, eine -NH-, eine -O-, eine -N(R²&sup6;)-, eine - N(C(=O)R²&sup7;)-, eine -N(C(=O)NH&sub2;)- oder eine -N(C(=O)NHR²&sup8;) -Gruppe ist; R¹³ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine -NHC(=O)(CH&sub2;)mC&sub6;H&sub5;-, eine -NHC(=O)R²&sup9;-, eine -NHC(=O)CH(C&sub6;H&sub5;)&sub2;-, eine -NH&sub2;-, eine -NHR³&sup0;- oder eine - (CH&sub2;)nC&sub6;H&sub5;-Gruppe ist; A eine CH- oder eine N-Gruppe ist; R&sup5; eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOH-, eine CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOR³¹-, eine CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OH-, eine - CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OR³²-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;NH&sub2;-, eine CH&sub2;C&sub6;H&sub4;N(R³³)&sub2;-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;- Pyrrol-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;NHR³&sup4;- oder eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;C&sub6;H&sub4;R¹&sup4;-Gruppe ist;
R¹&sup4; ein Pyrrol oder eine -COOH-Gruppe ist; R²¹, R²², R²³, R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup6;, R²&sup7;, R²&sup8;, R²&sup9;, R³&sup0;, R³¹, R³², R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; m für 0 oder eine ganze Zahl
2. Ein Benzolderivat nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine -NHR²¹ Gruppe ist; R² eine Hydroxylgruppe, eine -OR²²-Gruppe, eine drei- bis sechsgliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, eine - NHR²³-, eine -N(R²&sup4;)&sub2;- oder eine -NH&sub2;-Gruppe ist; R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine -C(=O)R²&sup5;-Gruppe ist; R&sup8; ein -CO- oder eine Einfachbindung ist; R¹² -R¹¹-R&sup5; ist; R¹¹ eine -N(R&sup5;)-, eine -NH-, eine -O-, eine -N(R²&sup6;)-, eine -N(C(=O)R²&sup7;)-, eine -N(C(=O)NH&sub2;- oder eine - N(C(=O)NHR²&sup8;)-Gruppe ist; R¹³ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine -NHC(=O)(CH&sub2;)mC&sub6;H&sub5;-, eine - NHC(=O)R²&sup9;-, eine -NHC(=O)CH(C&sub6;H&sub5;)&sub2;-, eine -NH&sub2;-, eine -NHR³&sup0;- oder eine -(CH&sub2;)nC&sub6;H&sub5;-Gruppe ist; A eine CH- oder eine N-Gruppe ist; R&sub5; eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOH-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOR&sub3;&sub1;-, eine CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OH-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OR³²-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;NH&sub2;-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;N(R³³)&sub2;-, eine - CH&sub2;C&sub6;H&sub4;-Pyrrol-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;NHR³&sup4;- oder eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;C&sub6;H&sub4;R¹&sup4;- Gruppe ist; R¹&sup4; ein 1H-Tetrazol oder -eine COOH Gruppe ist; R²¹, R²², R²³, R²&sup4;, R²&sup5; R²&sup6;, R²&sup7;, R²&sup8;, R²&sup9;, R³&sup0;, R³¹, R³², R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist; m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, oder ein Salz davon.
3. Benzolderivat nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOH- Gruppe oder ein Salz davon ist.
4. Benzolderivat nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;-4- COOH-Gruppe oder ein Salz davon ist.
5. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend ein Benzolderivat der Formel (I)
worin R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine -NH&sub2;- oder eine -NHR²¹-Gruppe ist; R² ein Hydroxyl, eine -OR²²-Gruppe, eine drei- bis siebengliedrige gesättigte cycloaliphatische Aminogruppe, die durch ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, eine -NHR²³-, eine -N(R²&sup4;)&sub2;- oder eine NH&sub2;-Gruppe ist; R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine -C(=O)R²&sup5;-Gruppe ist; R&sup8; ein -CO- oder eine Einfachbindung ist; R¹²-R¹¹-R&sup5; ist; R¹¹ eine -N(R&sup5;)-, eine -NH-, eine -O-, eine -N(R²&sup6;)-, eine -N(C(=O)R²&sup7;)-, eine - N(C(=O)NH&sub2;- oder eine -N(C(=O)NHR²&sup8;) -Gruppe ist; R¹³ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine NHC(=O)(CH&sub2;)mC&sub6;H&sub5;-, eine -NHC(=O)R²&sup9;-, eine -NHC(=O)CH(C&sub6;H&sub5;)&sub2;-, eine -NH&sub2;-, eine -NHR³&sup0;- oder eine -(CH&sub2;)nC&sub6;H&sub5;-Gruppe ist; A eine CH- oder eine N-Gruppe ist; R&sup5; eine CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOH-, eine CH&sub2;C&sub6;H&sub4;COOR³¹-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OH-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OR³²-, eine - CH&sub2;C&sub6;H&sub4;NH&sub2;-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;N(R³³)&sub2;-, eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;-Pyrrol-, eine - CH&sub2;C&sub6;H&sub4;NHR³&sup4;- oder eine -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;C&sub6;H&sub4;R¹&sup4;-Gruppe ist; R¹&sup4; ein Pyrrol oder eine -COOH-Gruppe ist; R²¹, R²², R²³, R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup6;, R²&sup7;, R²&sup8;, R²&sup9;, R³&sup0;, R³¹, R³², R³³ und R³&sup4; unabhängig voneinander ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und ein pharmazeutisch verträglicher Träger.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, die ein Mittel zur Behandlung einer Nierenerkrankung ist.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung einer Nierenerkrankung.
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