KR20220022001A - 스코폴레틴 제조 방법 - Google Patents

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scopoletin
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오천림
최유나
이원중
양정운
김동완
이태우
변희명
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주식회사 삼양사
성균관대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 스코폴레틴(Scopoletin)의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 다양한 기능(예를 들어 항균, 항종양, 항염증, 심혈관 관련 질환에 대한 약리효과, 주름개선 효과 등)을 가지는 스코폴레틴을 보다 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.

Description

스코폴레틴 제조 방법{METHOD FOR THE SYNTHESIS OF SCOPOLETIN}
본 발명은 스코폴레틴(Scopoletin)의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 다양한 기능(예를 들어 항균, 항종양, 항염증, 심혈관 관련 질환에 대한 약리효과, 주름개선 효과 등)을 가지는 스코폴레틴을 보다 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
스코폴레틴은 1884년 Eykman에 의해 스코폴리아(scopolia)라는 식물에서 최초로 분리에 성공한 쿠마린 유도체로서, 아래의 구조를 가지며, 다양한 식물로부터 얻을 수 있는 자연물질이다.
Figure pat00001
스코폴레틴은 피토알렉신의 중요한 성분중의 하나로 항균, 항종양, 항염증 등 다양한 약리작용과 간 보호 활성을 지니며, 라디칼 스캐빈저로도 사용될 수 있다. 특히 스코폴레틴은 심혈관 질환, 류머티스성 관절염, 고혈압, 당뇨병성 망막증 등에 많이 사용되고 있다.
최근에는 노니 (Noni)라는 열대과일이 스코폴레틴 성분을 많이 함유하고 있어 다양한 질병의 치료에 도움이 된다는 사실이 알려지면서, 차세대 슈퍼 푸드로 자리매김하고 있으며, 또한 스코폴레틴이 주름 개선에 가장 중요한 콜라겐 생합성을 촉진한다는 사실이 입증된 이후로 화장품 원료산업에서 주목을 받고 있다(예컨대, 대한민국공개특허 제10-2007-0114927호).
이와 같이 스코폴레틴은 다양한 유용성을 갖는 물질임에도 불구하고 지금까지 보고된 이들의 합성법은 고가의 출발 물질 및 고가의 전이금속 촉매를 사용하는 경우가 대부분이기 때문에, 공업화하기에는 경제적인 측면에서 한계가 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자 한 것으로, 본 발명의 목적은, 스코폴레틴을 보다 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있어 상업화에 적합한 방법을 제공하는 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 양성자를 제공할 수 있는 브뢴스테드 산 촉매의 존재하에, 4-메톡시레소시놀과 프로피올레이트 또는 프로피올산 간의 자리선택적 고리화 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 스코폴레틴의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 항균, 항종양, 항염증 등 다양한 약리작용을 가지고 있는 스코폴레틴을, 상업적으로 쉽게 구입이 가능한 저가의 원료로부터 수득 가능한 출발 물질을 사용하여, 고가의 전이금속 촉매를 사용하지 않고도, 보다 경제적이고, 효율적이며, 친환경적인 방법으로 제조할 수 있다.
이하에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 스코폴레틴 제조 방법은, 양성자를 제공할 수 있는 브뢴스테드 산 촉매의 존재하에, 4-메톡시레소시놀과 프로피올레이트 또는 프로피올산 간의 자리선택적 고리화 반응을 수행하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 4-메톡시레소시놀은 저가의 원료인 아이소바닐린으로부터 유래된 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 4-메톡시레소시놀은, 아이소바닐린을 과산화물과 반응시켜 얻어진 3-하이드록시-4-메톡시페닐 포메이트를 금속 카보네이트로 처리하여 얻어진 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 4-메톡시레소시놀은, (1) 셀레늄 촉매의 존재하에 아이소바닐린과 과산화물을 반응시켜 3-하이드록시-4-메톡시페닐 포메이트를 얻는 단계; 및 (2) 상기 3-하이드록시-4-메톡시페닐 포메이트를 금속 카보네이트로 처리하여 4-메톡시레소시놀을 얻는 단계;를 포함하는 방법에 의하여 제조된 것일 수 있다.
상기 (1)단계에서는, 루이스 산으로 작용하는 셀레늄 촉매의 존재하에 아이소바닐린과 과산화물간의 바이어-빌리거 산화반응(Baeyer-Villiger Oxidation)을 수행하여 3-하이드록시-4-메톡시페닐 포메이트를 제조한다.
상기 (2)단계에서는, (1)단계에서 얻어진 3-하이드록시-4-메톡시페닐 포메이트를 금속 카보네이트로 처리하여 탈포밀화시킴으로써 4-메톡시레소시놀을 제조한다.
일 구체예에서, 본 발명에서 사용 가능한 4-메톡시레소시놀은 다음 반응식에 따라 제조된 것일 수 있다:
Figure pat00002
일 구체예에서, 상기 셀레늄 촉매는 셀레늄 옥사이드(이산화 셀레늄)일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 과산화물은 t-부틸하이드로퍼옥사이드, 과산화수소 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 금속 카보네이트의 금속은 리튬, 소듐, 포타슘 또는 세슘일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 프로피올레이트 또는 프로피올산은 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다:
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에서, R은 수소, 알킬기, 아릴기, 알킬아릴기 또는 아릴알킬기이다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1에서 R은 수소, (C1~C10)알킬기, (C6~C10)아릴기, (C1~C10)알킬(C6~C10)아릴기 또는 (C6~C10)아릴(C1~C10)알킬기일 수 있고, 보다 더 구체적으로는, 수소, (C1~C6)알킬기, (C6~C10)아릴기, (C1~C6)알킬(C6~C10)아릴기 또는 (C6~C10)아릴(C1~C6)알킬기일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 본 발명의 스코폴레틴 제조 방법에서는, 4-메톡시레소시놀 1 당량에 대하여, 프로피올레이트 또는 프로피올산이 1 내지 5 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 반응 효율의 측면에서 보다 바람직하게는 1 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 스코폴레틴 제조 방법에서는, 4-메톡시레소시놀과 프로피올레이트 또는 프로피올산 간의 자리선택적 고리화 반응을 위한 촉매로서 양성자를 제공할 수 있는 브뢴스테드 산 촉매를 사용한다.
일 구체예에서, 상기 브뢴스테드 산 촉매는 황산, 염산, p-톨루엔설폰산, 플루오로설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플릭산 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있고, 보다 구체적으로는 황산, p-톨루엔설폰산, 트리플릭산 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 황산, 트리플릭산 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 트리플릭산일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 본 발명의 스코폴레틴 제조 방법에서는, 4-메톡시레소시놀 1 당량에 대하여, 상기 브뢴스테드 산 촉매가 0.01 내지 1 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 반응 효율의 측면에서 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.1 당량의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 고가의 전이금속 촉매를 사용하지 않고도 4-메톡시레소시놀로부터 스코폴레틴을 효율적으로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 스코폴레틴 제조 방법의 바람직한 일 구체예에서는, 4-메톡시레소시놀과 프로피올레이트 또는 프로피올산 간의 자리선택적 고리화 반응시 전이금속 촉매를 사용하지 않는다.
본 발명의 일 구체예에서, 4-메톡시레소시놀과 프로피올레이트 또는 프로피올산 간의 자리선택적 고리화 반응은 무용매(solvent free)로 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 4-메톡시레소시놀과 프로피올레이트 또는 프로피올산 간의 자리선택적 고리화 반응은 다양한 용매 내에서 수행될 수 있다.
상기 용매는 물, 유기 용매 또는 이들의 조합일 수 있으며, 상기 유기 용매는 비극성 유기 용매, 극성 양성자성 유기 용매, 극성 비양성자성 유기 용매, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 용매는 물, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 클로로벤젠, 아세토나이트릴, 다이메틸설폭사이드, N,N-다이메틸포름아마이드, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있고, 보다 구체적으로는 테트라하이드로퓨란, 클로로벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 클로로벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 톨루엔일 수 있다.
상기 4-메톡시레소시놀과 프로피올레이트 또는 프로피올산 간의 자리선택적 고리화 반응은 다음 반응식으로 나타낼 수 있다:
Figure pat00004
일 구체예에서, 상기 위치선택적 고리화 반응은, 25℃ 내지 100℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 보다 구체적으로는 80℃ 내지 90℃에서 수행될 수 있다.
본 발명의 스코폴레틴 제조 방법은, 사용되는 산 촉매 자체가 높은 반응성을 가지므로, 상기 자리선택적 고리화 반응이 비-고압 조건(예컨대, 상압 조건) 및 비-민감 조건(예컨대, 일반대기 조건)에서 수행되더라도 우수한 수율로 스코폴레틴을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 스코폴레틴 제조 방법은 대량 생산을 위한 공업화에 매우 유용하다고 할 수 있다.
또한, 본 발명의 스코폴레틴 제조 방법에서는 저가의 아이소바닐린을 출발 물질로 사용할 수 있고, 또한 각 반응단계마다 사용되는 시약들(예를 들어, 과산화물, 탄산나트륨, 트리플릭 산 촉매 등)이 모두 상업적으로 쉽게 구입이 가능한 저비용의 출발물질들이기 때문에, 경제적이고 효율적인 방법으로 스코폴레틴을 제조할 수 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
<아이소바닐린으로부터 4-메톡시레소시놀의 제조>
30% 과산화수소 용액과 다이클로로메탄을 섞은 용액에 셀레늄 옥사이드를 0℃에서 가하고, 이 반응 혼합물에 아이소바닐린을 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온으로 올려주고 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고, 증류수를 가하여 유기상을 수집하였다(수상은 다이클로로메탄으로 추출하였다). 수집된 유기상을 합하여 10% 아황산수소나트륨 용액으로 헹궈주고, 유기상을 포화 소금물 용액으로 닦아준 후, 유기상에 포화 탄산나트륨 용액을 넣고, 생성된 현탁액에서 유기 상의 분리가 일어날 때까지 교반하였다. 유기상이 분리된 후, 6N 염산 용액으로 수상의 pH를 4~5까지 낮춰주고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 처리한 후 여과하고, 여과된 유기상을 감압 농축하고, 크로마토그래피로 정제하여 4-메톡시레소시놀을 얻었다.
<4-메톡시레소시놀로부터 스코폴레틴의 제조>
하기 실시예 1 내지 3에서는, 무용매(solvent free) 조건하에, 4-메톡시레소시놀과의 반응 물질로서 에틸 프로피올레이트를 사용하였고, 촉매로는 각각 트리플릭산, 황산 및 p-톨루엔설폰산을 사용하였으며, 약 80℃의 반응 온도와 상압 및 닫힌 계 조건에서 약 3시간 반응시켰다.
하기 실시예 4 내지 6에서는, 무용매(solvent free) 조건하에 4-메톡시레소시놀과의 반응 물질로서 각각 프로피올산, 메틸 프로피올레이트 및 2-나프틸 프로피올레이트를 사용하였고, 촉매로는 트리플릭산을 사용하였으며, 약 80℃의 반응 온도와 상압 및 닫힌 계 조건에서 약 3시간 반응시켰다.
하기 실시예 7 내지 11에서는, 4-메톡시레소시놀과의 반응 물질로서 에틸 프로피올레이트를 사용하였고, 촉매로는 트리플릭산을 사용하였으며, 용매로서 각각 테트라하이드로퓨란, 클로로벤젠, 톨루엔, 물 및 에틸 아세테이트를 사용하여, 약 80℃의 반응 온도와 상압 및 닫힌 계 조건에서 약 3시간 반응시켰다.
실시예 1~3
상온에서 4-메톡시레소시놀(2 mmol)에 에틸 프로피올레이트(1 당량)를 첨가한 후 교반하였다. 실시예 1~3 별로 각각 0.1 당량의 트리플릭산, 황산 및 p-톨루엔설폰산을 이 혼합물에 첨가하고 80℃까지 가온 후 교반하였다. 결과 혼합물을 상온으로 낮추고, 에틸 아세테이트(20 mL)를 가한 후, 고체 생성물이 녹을 때까지 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH 6~8로 만든 후, 유기층 분리 및 무수 황산나트륨(Na2SO4)을 이용하여 건조 후 감압 농축시켜 스코폴레틴을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.30 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 160.67, 151.14, 149.51, 145.25, 144.47, 111.68, 110.54, 109.58, 102.77, 56.00.
실시예 4~6
상온에서 4-메톡시레소시놀(2 mmol)에, 실시예 4~6 별로 각각 1 당량의 프로피올산, 메틸 프로피올레이트 및 2-나프틸 프로피올레이트를 첨가한 후 교반하였다. 트리플릭산(0.1 당량)을 각 혼합물에 첨가하고 80℃까지 가온 후 교반하였다. 결과 혼합물을 상온으로 낮추고, 에틸 아세테이트(20 mL)를 가한 후, 고체 생성물이 녹을 때까지 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH 6~8로 만든 후, 유기층 분리 및 무수 황산나트륨(Na2SO4)을 이용하여 건조 후 감압 농축시켜 스코폴레틴을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.30 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 160.67, 151.14, 149.51, 145.25, 144.47, 111.68, 110.54, 109.58, 102.77, 56.00.
실시예 7~11
실시예 7~11 별로 각각 용매로서 상온의 테트라하이드로퓨란, 클로로벤젠, 톨루엔, 물 및 에틸 아세테이트에, 4-메톡시레소시놀(2 mmol)과 에틸 프로피올레이트(1 당량)를 첨가한 후 교반하였다. 트리플릭산(0.1 당량)을 각 혼합물에 첨가하고 80℃까지 가온 후 교반하였다. 결과 혼합물을 상온으로 낮추고, 에틸 아세테이트(20 mL)를 가한 후, 고체 생성물이 녹을 때까지 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH 6~8로 만든 후, 유기층 분리 및 무수 황산나트륨(Na2SO4)을 이용하여 건조 후 감압 농축시켜 스코폴레틴을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.30 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ): δ 160.67, 151.14, 149.51, 145.25, 144.47, 111.68, 110.54, 109.58, 102.77, 56.00.
실시예 1 내지 11의 반응 조건 및 결과를 하기 표 1 내지 표 3에 정리하였다.
[표 1]
Figure pat00005
[표 2]
Figure pat00006
[표 3]
Figure pat00007
상기로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따르면, 고가의 전이금속 촉매 대신 브뢴스테드 산 촉매를 사용하여, 4-메톡시레소시놀과 프로피올레이트 또는 프로피올산으로부터 자리선택적 고리화 반응을 통해 스코폴레틴(scopoletin))을 보다 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다.

Claims (13)

  1. 양성자를 제공할 수 있는 브뢴스테드 산 촉매의 존재하에, 4-메톡시레소시놀과 프로피올레이트 또는 프로피올산 간의 자리선택적 고리화 반응을 수행하는 단계를 포함하는, 스코폴레틴의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 4-메톡시레소시놀이 아이소바닐린으로부터 유래된 것인, 스코폴레틴의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 4-메톡시레소시놀이, 아이소바닐린을 과산화물과 반응시켜 얻어진 3-하이드록시-4-메톡시페닐 포메이트를 금속 카보네이트로 처리하여 얻어진 것인, 스코폴레틴의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 4-메톡시레소시놀이, (1) 셀레늄 촉매의 존재하에 아이소바닐린과 과산화물을 반응시켜 3-하이드록시-4-메톡시페닐 포메이트를 얻는 단계; 및 (2) 상기 3-하이드록시-4-메톡시페닐 포메이트를 금속 카보네이트로 처리하여 4-메톡시레소시놀을 얻는 단계;를 포함하는 방법에 의하여 제조된 것인, 스코폴레틴의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 셀레늄 촉매가 셀레늄 옥사이드(이산화 셀레늄)인, 스코폴레틴의 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서, 과산화물이 t-부틸하이드로퍼옥사이드, 과산화수소 또는 이들의 조합인, 스코폴레틴의 제조 방법.
  7. 제4항에 있어서, 금속 카보네이트의 금속이 리튬, 소듐, 포타슘 또는 세슘인, 스코폴레틴의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 프로피올레이트 또는 프로피올산이 하기 화학식 1로 표시되는 것인, 스코폴레틴의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00008

    상기 화학식 1에서, R은 수소, 알킬기, 아릴기, 알킬아릴기 또는 아릴알킬기이다.
  9. 제1항에 있어서, 브뢴스테드 산 촉매가 황산, 염산, p-톨루엔설폰산, 플루오로설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플릭산 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 스코폴레틴의 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 4-메톡시레소시놀과 프로피올레이트 또는 프로피올산 간의 자리선택적 고리화 반응이 전이금속 촉매를 사용하지 않고 수행되는, 스코폴레틴의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 4-메톡시레소시놀과 프로피올레이트 또는 프로피올산 간의 자리선택적 고리화 반응이 무용매(solvent free)로 수행되는, 스코폴레틴의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 4-메톡시레소시놀과 프로피올레이트 또는 프로피올산 간의 자리선택적 고리화 반응이 용매 내에서 수행되는, 스코폴레틴의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 용매가 물, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 클로로벤젠, 아세토나이트릴, 다이메틸설폭사이드, N,N-다이메틸포름아마이드, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 스코폴레틴의 제조 방법.
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