KR950009865B1 - 벤조피란 유도체와 그의 제조방법(ⅲ) - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

벤조피란 유도체와 그의 제조방법(Ⅲ)

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 혈관의 평활근 이완작용을 통한 혈압 강하 효과로 고혈압을 치료하는 데 있어서 보다 긴 약효 지속성을 갖는 벤조피란 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물을 제조하는데 방법 및 그러한 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

오늘날, 심장 순환기계 치료에는 주로 세포내에 Ca²⁺이온의 유입을 차단시켜 혈관의 평활근 이완을 유도하는 약물이 널리 사용되고 있다. 이러한 약물로는 칼슘 채널 차단제와 소듐 채널 차단제가 이미 개발되어 있으며, 최근 들어 칼륨 채널을 조절하는 약물에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 이러한 칼륨 채널 조절제로서는 주로 말초 혈관 확장제인 피나시딜(Pinacidil), 협심증 치료제인 니코란딜(Nicorandil)을 비롯하여, 고혈압 치료제로서 개발중에 있는 크로마칼림(Cromakalim)등이 있으며, 이들의 유도체에 대한 연구도 광범위하게 진행되고 있다.

유럽 특허 출원 공개 공보 제93,536호[Beecham group PLC에 의해 “신규한 크로멘과 크로만”이라는 발명의 명칭으로 출원됨]에 하기 일반식(A)의 벤조피란 유도체 및 그의 염이 기술되어 있다.

상기식에서, R₁및 R₂는 이들중 하나는 수소이고 나머지 하나는 C_1-6알킬 및 알콕시 카보닐, C_1-6알킬카보닐옥시, C_1-6알킬 하이드록시메틸, 니트로, 시아노 클로로, 트리플루오로메틸 C_1-6알킬 및 알콕시 술피닐, C_1-6알킬 및 알콕시 술포닐, C_1-6알킬 및 알콕시 카보닐아미노, C_1-6알킬 및 알콕시 술피닐아미노, C_1-6알킬 및 알콕시 술포닐아미노, C_1-6알킬 및 알콕시 티오카보닐, C_1-6알킬-티오카보닐옥시, C_1-6알킬-티오메틸, 포르밀, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노 술피닐, 아미노 술포닐 또는 아미노 카보닐, 또는 말단 치환된 에틸레닐 또는, -C(C_1-6알킬) NOH 또는 -C(C_1-6알킬)NNH₂중에서 선택되거나, 또는 R₁및 R₂중 하나는 니트로, 시아노 또는 C_1-6알킬 카보닐이고 나머지 하나는 메톡시 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노이며 ; R³및 R⁴는 이들중 하나는 수소 또는 C_1-4알킬이고 나머지 하나는 C_1-4알킬이거나, R³와 R⁴가 함께 C_2-5폴리메틸렌을 형성하며 : X'는 산소 또는 황이고 ; Y' 및 Z'는 각각 수소이거나 함께 단일 결합을 형성하며 ; n은 1 또는 2이다.

또한, 유럽 특허 출원 공개 공보 제298,452 A2호[F. Hoffmann-La Roche & Co.에 의해 출원됨]에는 하기 일반식(B)의 벤조피란 유도체 및 그의 약제학적 조성물이 기술되어 있다.

상기식에서, R⁵는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 저급 알킬, 저급 알콕시 카보닐, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술포닐, 저급 알카노일, 카바모일, 또는 모노 또는 디(저급 알킬)카바모일이고, R⁶는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이며, R⁷는 수소 또는 저급 알킬이고 R⁸은 수소 또는 하이드록시이고 ,R⁹는 수소이거나, 또는 R⁸과 R⁹가 함께 탄소-탄소 결합을 형성하며, R¹⁰은 아릴-또는 N-헤테로아릴 그룹으로, 2-위치에 하이드록시 그룹을 포함하거나 또는 N-헤테로아릴 그룹의 경우에는 2-위치에 N-옥사이드 그룹을 포함한다.

한국 특허 제91-4602호[Merck Patent Gesellshaftmit beschrankter Haftung에 의해 출원됨]에는 하기 일반식(C)의 크로만 유도체 및 그의 염이 청구되어 있다.

상기식에서, R¹¹은 H 또는 A이고, R¹²는 F, CI, Br, I, OH, OA, OAc, SA, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, CN 또는 COOA이고, R¹³는 H, OH, OA 또는 OAc이고, R¹⁴는 H이고, R¹³및 R¹⁴는 또한 함께 결합이고, R¹⁵는 비치환 또는 A, F, CI, Br, I, OH, OA, OAc, SH, NO₂, NH₂, NHAcM, COOH 및 /또는 COOA에 의해 일치환 또는 이치환된 피리딜, 피라다진일, 피리미딘일, 피라진일, 옥소하드로피리딜, 옥소디히드로피리다진일, 옥소다히드로피리미딘일, 옥소디히드로피라진일, 2-피롤리디논-1-일-또는 3-옥소시클로펜텐-1-일 라디칼이고, R¹⁶및 R¹⁷는 각기, H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, 히드록시알킬, 머캅토알킬, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, CN, F, CI, Br, I, CF₃, ASO, ASO₂, AO-SO, AO-SO₂, AcNH, AO-CO-NH, N₂HSO, HANSO, A₂NSO, H₂NSO, HANSO₂, A₂NSO₂, H₂NCO, HANCO, A₂NCO, N₂NCS, HANCS, A₂NCS, ASONH, ASO₂NH, AOSONH, AOSO₂NH, ACO-알킬, 니트로알킬, 시아노알킬, A-C(=NOH) 또는 A-C=(NNH₂)이고, R¹⁸은 H 또는 A이고, Z는 O, S, NH 또는 결합이고, A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 알킬이고, -알킬은 탄소수 1 내지 6을 갖는 알킬렌이고, Ac는 탄소수 1 내지 8을 갖는 알칸오일 또는 탄소수 7 내지 11을 갖는 아로일이다.

상기 선행기술에는 상기 화합물들이 혈압 강하 활성을 나타냄으로써 고혈압치료에 유용하다고만 기술되어 있을뿐 이들 화합물의 약리 효과의 지속성에 대해서는 언급 되어 있지 않다.

본 발명은 고혈압 치료에 유용하면서도 그 약효 또한 장기간 지속될 수 있는 신규한 벤조피란 유도체에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 주요 목적은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 벤조피란 유도체를 제공하는 것이다.

상기식에서, R₁은, -CN, -NO₂, -OCX₁X₂X₃, -NH₂, -NHSO₂R^a,-SO₂NR^CR^d또는 -SO₂R^c이며, 이때, X₁, X₂, 및 X₃는 각각 독립적으로 F, CI 또는 H이고(단, X₁=X₂=X₃=H인 경우는 제외됨), R^a및 R^b는 각각 독립적으로 아미노, C_1-6알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R^C및 R^d는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며, 이때 치환기는 할로겐, 또는 직쇄 또는 측쇄 C_1-3알킬이고 ; R₂는 C_1-4직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 할로겐원자가 치환된 메틸이며 ; R₃은 할로겐원자 또는 OR^e가 치환된 메틸이고, 이때 R^e는 C_1-4직쇄 또는 측쇄 알킬이며, Y는 H, 할로겐원자, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 아미노 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명의 화합물중 더욱 바람직한 것은, 상기 일반식(Ⅰ)에서, R₁이 CN 또는 NO₂이고, R₂가 메틸 또는 플루오로메틸이며, R₃가 F, CI, Br 또는 Ⅰ가 치환된 메틸이고, Y가 H인 화합물이다.

본 발명의 화합물중 가장 바람직한 것은 상기 일반식(I)에서 R₁이 CN 또는 NO₂이고, R₂가 메틸 또는 플루오로메틸이며, R₃가 플루오로메틸이고, Y가 H인 화합물이다.

본 발명의 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R₂와 R₃가 같지 않을 경우, 하기 일반식(Ⅰ') 및 일반식(Ⅰ'')의 광학 이성질체로서 존재하며, 이들의 라세미 혼합물을 형성한다. 이러한 광학 이성질체는 순수하게 별도로 제조할 수 있으며, 이들 각각의 거울상 이성질체도 본 발명의 범주내에 든다.

본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 공지된 방법에 의해 통상적으로 제조하거나[참조예 : EP 298452 A2 (1989. 1. 11)], 달리, 예를들면 하기 반응 도식(1)과 같은 신규한 방법에 의해 제조할 수 있다 :

상기식에서 R₁, R₂, R₃는 앞에서 정의한 바와 같고 ; R₄는 C_1-4의 알킬을 나타낸다.

이 방법에서는, 우선 케톤 유도체(2)를 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매 중, 0℃ 내지 상온에서 무수 트리플루오로 술폰산 및 삼차 아민과 반응시키거나 ; 또는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디헥사메틸실라자미드와 같은 염기를 이용하여 에놀레이트를 만든다음, N-페닐 트리플루오로메탄술폰이미드를 이용하여 테트라히드로푸란(THF), 에테르 또는 THF-헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA), THF-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)과 같은 용매중에서 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 아르곤 또는 질소 대기하에 반응시켜, 일반식(Ⅲ)의 비닐트리플레이트 유도체로 전환시킨다(a 단계).

이어서, 상기 비닐 트리플레이트 유도체(Ⅲ)를 일반식(Ⅳ)의 트리알킬틴 유도체와 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득한다(b 단계). 이 단계는 촉매로서 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐 및 비스벤질리딘 아세톤 팔라듐 중 어느 한 화합물과 트리페닐포스핀, 트리-2-푸라닐포스핀 또는 트리페닐비소 중 어느 한 화합물과의 혼합물을 사용하고 염화물로 염화 리튬 또는 염화나트륨을 사용하거나, 달리 팔라듐 아세테이트와 트리페닐포스핀, 트리-2-푸라닐 포스핀 및 트리페닐비소중 어느 한 화합물의 혼합물을 사용하고, 반응용매로 THF 또는 디메틸포름아미드(DMF)를 사용하여 상온 내지 70℃에서 실시할 수 있다.

다음으로, 일반식(Ⅴ)의 화합물을 산화제의 존재하에 산화시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하는데(c 단계), 산화제로는 m-클로로퍼벤조산, 과산화수소, 디메틸디옥시란, 옥손등이 있고, 사용되는 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤 또는 디옥산-물이 있으며, 반응온도는 0℃ 내지 상온이다.

상기에서 출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ)의 케톤 화합물은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)에서 각각의 광학 이성질체는 통상적인 방법에 의해 효율적으로 별도로 제조할 수 있다.

전술한 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있는 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 대표적인 예로는 다음과 같은 것들이 있으며, 본 발명의 화합물이 이들에 국한되는 것은 아니다.

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-트리플루오로메톡시-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-페닐술포닐아미도-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-페닐술포닐-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-트리플루오로메톡시-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-페닐술포닐아미도-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-페닐술포닐-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소-4-플루오로피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소-4-플루오로피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소-4-플루오로피리딜)-6-트리플루오로메톡시-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소-4-플루오로피리딜)-6-페닐술포닐아미도-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소-4-플루오로피리딜)-6-페닐술포닐-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(2'-N-옥소-플로오로피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(2'-N-옥소-플로오로피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(2'-N-옥소-플로오로피리딜)-6-트리플루오로메톡시-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(2'-N-옥소-플로오로피리딜)-6-페닐술포닐아미도-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(2'-N-옥소-플로오로피리딜)-6-페닐술포닐-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(3'-N-옥소피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(3'-N-옥소피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(3'-N-옥소피리딜)-6-트리플루오로메톡시-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(3'-N-옥소피리딜)-6-페닐술포닐아미도-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(3'-N-옥소피리딜)-6-페닐술포닐-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(3'-N-옥소피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(3'-N-옥소피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(3'-N-옥소피리딜)-6-트리플루오로메톡시-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(3'-N-옥소피리딜)-6-페닐술포닐아미도-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(3'-N-옥소피리딜)-6-페닐술포닐-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(4'-N-옥소피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(4'-N-옥소피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(4'-N-옥소피리딜)-6-트리플루오로메톡시-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(4'-N-옥소피리딜)-6-페닐술포닐아미도-2H-1-벤조피란

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(4'-N-옥소피리딜)-6-페닐술포닐-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(4'-N-옥소피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(4'-N-옥소피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(4'-N-옥소피리딜)-6-트리플루오로메톡시-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(4'-N-옥소피리딜)-6-페닐술포닐아미도-2H-1-벤조피란

2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(4'-N-옥소피리딜)-6-페닐술포닐-2H-1-벤조피란

서두에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 혈관 평활근 이완 작용에 의한 혈압강하효과로 고혈압을 치료하는데 있어서 장기 지속성을 갖는다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 혈압 강하 효과량의 일반식(1)의 화합물을 유효성분으로 하고 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 투여하도록 조제되는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 단위 용량 형태인 것이 바람직하며, 적합한 단위 용량형태로는 정제, 캅셀제 및 산제 형태가 있다. 상기 단위 용량형태는 본 발명의 화합물을 0.1 내지 10mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5mg함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 체중 70kg의 성인의 경우 하루에 4회, 더욱 바람직하게는 1 또는 2회의 투여할 수 있다.

본 발명의 조성물은 통상적인 부형제, 예를들면 충진제, 응집 방지제, 결합제, 윤활제, 향미제 등과 함께 배합될 수 있으며, 배합은 통상적으로 공지된 방법에 따라 수행한다.

하기 제조 실시예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명하기 위한 것이다.

[제조 실시예 1]

2-플루오로메틸-2-메틸-4-옥소-6-시아노-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란의 합성

톨루엔 100ml에 2-히드록시-5-시아노-아세토페논 2.70g(16.8mmole)과 플루오로아세톤 1.92g(25.2mmole)을 녹이고 피롤리딘 0.70ml(8.40mmole)를 가한다. 상온에서 30분동안 반응시킨 후, 딘-스탁 장치로 물을 제거하면서 8시간동안 가열환류시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고 2N HCI수용액 50ml를 가한후 30분간 상온에서 교반한다. 에틸 아세테이트(100ml×2)로 추출하고 물(50ml), 포화 소금물(50ml)로 세척한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 분리 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 0.29g을 얻었다(수율 79%).

¹H NMR(CDCI3, 300MHz) δ:1.46(d,3H,J=2.0MHz), 2.76(d,1H), 3.13(d,1H), 4.53(m,2H), 7.15(d,1H), 8.40(dd,1H), 8.76(d,1H)

[제조 실시예 2]

2-플루오로메틸-2-메틸-4-옥소-6-니트로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란의 합성

톨루엔 100ml에 2-히드록시-5-니트로-아세토페논 4.38g(24.2mmole)과 플루오로아세톤 2.76g(36.4mmole)을 녹이고 피롤리딘 1.02ml(12.1mmole)를 가한다. 상온에서 30분동안 반응시킨 후, 딘-스탁 장치로 물을 제거하면서 8시간동안 가열환류시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고 2N HCI수용액 50ml를 가한후 30분간 상온에서 교반한다. 에틸 아세테이트(100ml×2)로 추출하고 물(50ml), 포화 소금물(50ml)로 세척한 후 감압하에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=4/1)로 분리 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 4.52g을 얻었다(수율 78%).

¹H NMR(CDCI₃, 300MHz) δ:1.48(d,3H,J=2.2MHz), 2.76(d,1H), 3.13(d,1H), 4.53(m,2H), 7.13(d,1H), 8.38(dd,1H), 8.78(d,1H)

상기 제조실시예 1 및 2와 유사한 방법에 의해 하기 화합물들을 수득하였다.

[제조 실시예 3]

2,2-디플루오로메틸-4-옥소-6-시아노-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란의 합성

수율 : 70%

¹H NMR(CDCI₃, 300MHz) δ:2.76(d,1H), 3.13(d,1H), 4.55(d,4H), 7.15(d,1H), 8.40(dd,1H), 8.76(d,1H)

[제조 실시예 4]

2,2-디플루오로메틸-4-옥소-6-니트로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란의 합성

수율 : 72%

¹H NMR(CDCI₃, 300MHz) δ:2.70(d,1H), 3.13(d,1H), 4.50(d,4H), 7.10(d,1H), 8.36(dd,1H), 8.80(d,1H)

[실시예 1]

이 실시예는 바람직한 화합물중의 하나인 2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N--옥소피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란의 합성을 예시하는 것이다.

단계 1)

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(O-트리플레이트-6-시아노-2H-1-벤조피란의 합성

상기 제조 실시예 1에서 수득한 화합물 135mg(0.65mmole)을 증류된 디클로로메탄 5ml에 녹인 다음 아르곤 가스하에서 2,6-디메틸루티딘 0.11ml(0.98mmole)과 트리플루오로아세트산 무수물 0.16ml(0.98mmole)을 가하여 실온에서 10시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 20ml로 희석시키고 포화 소금물 10ml로 세척한 후 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 농축시킨다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=6 : 1)를 이용하여 정제하므로써 표제 화합물 148mg(0.49mmole)을 얻었다(수율 76%).

단계 2)

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란의 합성

2구 플라스크에 무수 염화 리튬 88mg(2.10mmole)을 넣어 진공 펌프에서 30분동안 충분히 건조시킨 다음 재빨리 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(Pd(PPh₃)₄) 7mg(0.006mmole)을 아르곤 가스하에서 첨가한 후 증류된 THF 1.0ml을 가하여 실온에서 10분 동안 교반시킨다. 여기에, 상기 1단계에서 수득한 화합물 0.17g(0.45mmole)을 THF 1ml에 녹인 용액을 가하고 2-피리딜트리부틸틴 0.17g(0.45mmole)을 THF 1ml에 녹인 용액도 천천히 첨가하여 10시간동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온에 방치시키므로써 냉각시키고 농축시킨다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 내지 6 : 1)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 50mg(0.18mmole)을 얻었다(수율 60%).

단계 3)

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란의 합성

상기 단계 2에서 수득한 화합물 153mg(0.56mmole)을 증류된 디클로로메탄 3ml에 녹인 다음 NaHCO₃92g(1.10mmole)을 가하고 80% m-클로로퍼벤조산 0.18g(0.83mmole)을 천천히 가하여 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 20ml로 희석시키고 포화된 Na₂S₂O₃ㆍ5H₂O수용액 5ml로 유기층을 다시 세척한다. 포화 소금물 10ml로 유기층을 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메탄=1 : 19)를 이용하여 정제하므로써 목적 화합물 97mg(0.34mmole)을 얻었다(수율 60%).

¹H NMR(CDCI₃, 300MHz) δ:1.60(d,3H,J=2.2Hz), 4.48(d,2H), 5.90(s,1H), 6.98(d,1H), 7.40(m,3H), 7.58(d,1H), 8.06(dd,1H), 8.30(m,1H)

[실시예 2]

이 실시예는 바람직한 화합물중의 하나인 2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2-N-옥소피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란의 제조방법을 예시하는 것이다.

단계 1)

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(O-트리플레이트)-6-니트로-2H-1-벤조피란의 합성

상기 제조실시예 2에서 수득한 화합물 0.20g(0.84mmole)을 증류된 디클로로메탄 5ml에 녹인 다음 아르곤 가스하에서 2.6-디메틸루티딘 0.12ml(1.00mmole)와 트리플루오로아세트산 무수물 0.16ml(0.98mmole)를 가하여 실온에서 10시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 20ml로 희석시키고 포화 소금물 10ml로 세척한 후 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=6 : 1)를 이용하여 정제하므로써 표제 화합물 206mg(0.63mmole)을 얻었다(수율 75%).

단계 2)

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란의 합성

2구 플라스크에 무수 염화 리튬 90mg(2.11mmole)을 넣어 진공 펌프에서 30분동안 충분히 건조시킨 다음 재빨리 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 10mg(0.01mmole)을 아르곤 가스하에서 첨가한 후 증류된 THF 1.0ml을 가하여 실온에서 10분동안 교반시킨다. 여기에 상기 단계 1에서 수득한 화합물 0.10g(0.45mmole)을 THF 1ml에 녹인 용액을 가하고 2-피리딘 트리부틸틴 0.17g(0.13mmole)을 THF 1ml에 녹인 용액도 천천히 첨가하여 10시간동안 가열 환류시킨다. 반응혼합물을 실온에 방치시키므로써 냉각시키고 에틸 아세테이트 10ml로 추출하고 포화 소금물 5ml로 유기층을 세척한후 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=10 : 1 내지 6 : 1)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 56mg(0.186mmole)을 얻었다(수율 60%).

단계 3)

2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란의 합성

상기 단계 2에서 수득한 화합물 165mg(0.558mmole)을 증류된 디클로로메탄 3ml에 녹인 다음 NaHCO₃, 92mg(1.10mmole)을 가하고 80% m-클로로퍼벤조산 0.18g(0.83mmole)을 천천히 가하여 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 10ml로 희석시키고 포화된 Na₂S₂O₃ㆍ5H₂O 수용액 5ml로 유기층을 다시 세척한다. 포화 소금물 10ml로 유기층을 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 디클로로메탄=1 : 19)을 이용하여 정제함으로써 목적 화합물 112mg(0.36mmole)을 얻었다(수율 65%).

¹H NMR(CDCI₃, 300MHz) δ:1.62(d,3H,J=2.2Hz), 4.52(d,2H), 5.92(s,1H), 7.00(d,1H), 7.42(m,3H), 7.60(d,1H), 8.10(dd,1H), 8.36(m,1H)

MS(70 eV) ; m/e 316(M⁺), 299, 283

[실시예 3]

이 실시예는 본 발명의 바람직한 화합물중의 하나인 2,2-디플루오로메틸-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란의 제조방법을 예시히는 것이다.

단계 1)

2,2-디플루오로메틸-4-(O-트리플레이트)-6-니트로-2H-1-벤조피란의 합성

상기 제조 실시예 3에서 수득한 화합물 1.0g(5.84mmole)을 증류된 디클로로메탄 20ml에 녹인 다음 아르곤 가스하에서 2,6-디메틸루티딘 1.00ml(8.76mmole)과 무수트리플루오로아세트산 1.47ml(8.76mmole)을 가하여 실온에서 10시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디크롤로메탄 20ml로 희석시키고 포화 소금물 10ml로 세척한 후 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아테테이트=6 : 1)를 이용하여 정제하므로써 표제 화합물 1.70g(4.37mmole)을 얻었다(수율 75%).

단계 2)

2,2-디플루오로메틸-4-(2'-피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란의 합성

2구 플라스크에 무수 염화 리튬 1.30g(30.9mmole)을 넣어 진공 펌프에서 30분동안 충분히 건조시킨 다음 재빨리 테트라키스트리페닐 포스핀 58mg(0.050mmole)을 아르곤 가스하에서 첨가한 후 증류된 THF 10ml를 가하여 실온에서 10분동안 교반시킨다. 여기에 상기 단계 1에서 수득한 화합물 1.008g(2.57mmole)을 THF 5ml에 녹인 용액도 천천히 첨가하여 10시간동안 가열 완류시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 방치시킴으로써 냉각시키고 에틸 아세테이트 30ml로 추출하고 포화 소금물 15ml로 유기층을 세척한 후 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 농축시킨다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1 내지 6 : 1)를 이용하여 정제하므로써 표제 화합물 0.53g(1.67mmole)을 얻었다(수율 65%).

단계 3)

2,2-디플루오로메틸-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란의 합성

상기 단계 2에서 수득한 화합물 0.53g(1.67mmole)을 증류된 디클로로메탄 20ml에 녹인 다음 NaHCO₃0.28g(3.34mmole)을 가하고 80% m-클로로퍼벤조산 0.54g(2.51mmole)을 천천히 가하여 1시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 50ml로 희석시키고 포화된 Na₂S₂O₃ㆍ5H₂O수용액 20ml로 유기층을 다시 세척한다. 포화 소금물 20ml로 마지막 유기층을 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 클로마토그래피(메탄올 : 디클로로메탄=1 : 19)를 이용하여 정제하므로써 목적 화합물 0.36g(1.08mmole)을 얻었다(수율 65%).

¹H NMR(CDCI₃, 300MHz) δ: 4.50(d,4H), 5.90(s,1H), 7.00(d,1H), 7.42(m,3H), 7.58(d,1H), 8.10(dd,1H), 8.30(m,1H)

[실시예 4]

상기 제조 실시예 4에서 수득한 화합물을 사용하고 상기 실시예 1 내지 3에서와 유사한 방법에 의해 2,2-디플루오로메틸-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란을 제조하여 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하였다.

¹H NMR(CDCI₂, 300MHz) δ:4.50(d,4H), 5.90(s,1H), 6.98(d,1H), 7.40(m,3H), 7.59(d,1H), 8.06(dd,1H), 8.28(m,1H)

[약리학적 효과]

본 발명의 방법에 따라 제조한 실시예 2의 화합물 및 대조용 화합물에 대해, 논문[I.M.Claxton, M.G.Palfreyman, R.H. Poyster, R.L. Whiting, European Journal of Pharmacology, 37, 179(1979)]에 기술된 “테일-커프(tail-cuff)” 방법을 이용하여, 경구 투여한 후 수축기(systolic) 혈압강하 측정실험을 통하여 최대혈압 강하 효과를 측정하였으며 이의 측정결과는 표 1과 같다.

[표 1]

* 자발성 고혈압 쥐

* 대조 화합물은 에프. 호프만 라 롯슈(F. Hoffman La Roche)에서 제조한 R-031-6930임[Journal of Cardiovascular Pharmacology 15, 188-197(1990) 참조]

표 1에서 알 수 있듯이, 본 발명의 실시예 2의 화합물은 장시한 후에 조차도 혈압 강하 활성을 유지할 수 있다.

[급성 독성 시험]

100 내지 120g중량의 4주령된 랫트(SD rat)를 군당 암수 각 6마리씩 사용하여, 실시예 1과 2의 화합물을 10, 20 및 50mg/kg경구 투여하고, 투여후 48시간까지 사망수를 기록하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

[표 2]

상기 표 2에서 알수 있듯이 본 발명의 화합물은 사용 용량에서 안전하다.

Claims (11)

1. 하기 일반식(Ⅰ)의 벤조피란 유도체 :

   상기식에서, R₁은 -CN 또는 -NO₂이며 ; R₂는 C_1-4직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 할로겐원자가 치환된 메틸이며 ; R₃는 할로겐원자가 치환된 메틸이고 Y는 H이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ)에서 R₁이 CN 또는 NO₂이고, R₂가 메틸 또는 플루오로메틸이며, R₃가 F, Cl, Br 또는 I가 치환된 메틸이고, Y가 H인 유도체.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 일반식 (Ⅰ)에서 R₁이 CN 또는 NO₂이고 R₂가 메틸 또는 플루오로메틸이며, R₃가 플루오로메틸이고 Y가 H인 유도체.
4. 2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란.
5. 2-플루오로메틸-2-메틸-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란.
6. 2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-니트로-2H-1-벤조피란.
7. 2,2-디(α-플루오로메틸)-4-(2'-N-옥소피리딜)-6-시아노-2H-1-벤조피란.
8. (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 케톤 유도체를 무수 트리플루오로술폰산 및 삼차 아민과 반응시키거나, 염기에 의해 에놀레이트로 만든 다음 N-페닐트리플루오로메탄술폰아미드와 반응시킴으로써 하기 일반식(Ⅲ)의 비닐트리플레이트 유도체로 전환시키는 단계, (b) 상기 비닐 트리플레이트를 하기 일반식(Ⅳ)의 트리알킬틴 유도체와 반응시키는 단계, 및 (c) (b)단계에서 수득한 화합물을 산화제의 존재하에 산화시키는 단계를 포함하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법 :

   상기식에서, R₁, R₂및 R₃는 제1항에서 정의한 바와 같고 R₄는 C_1-4알킬을 나타낸다.
9. 제8항에 있어서, 상기 (b)단계를, 촉매로 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 및 비스벤질리딘 아세톤 팔라듐 중에서 선택된 어느 한 화합물과 트리페닐포스핀, 트리-2-푸라닐포스핀 및 트리페닐비소 중에서 선택된 어느 한 화합물과의 혼합물과 함께, 염화 리튬 또는 염화 나트륨을 사용함으로써 수행하는 방법.
10. 제8항에 있어서, 상기 (b)단계를, 촉매로 팔라듐 아세테이트와 트리페닐포스핀, 트리-2-푸라닐 포스핀 및 트리페닐비소중에서 선택된 어느 한 화합물의 혼합물을 사용함으로써 수행하는 방법.
11. 제1항에 따른 화합물을 유효성분으로 하고 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 혈압강하제 조성물.