PT99766A - Processo para a preparacao de dibenzo-oxa-tiocinonas substituidas uteis no tratamento de doencas - Google Patents

Description

Este invento diz respeito a dibenz--qxa-tiocinonas, 12-õxidos de dibenz-oxa-tiocínona e 12,12-di-óxidos de dibenz-oxa-tiocianona substituídos, a um processo para a sua preparação e sua utilização em medicamentos, em especial em medicamentos que influenciam a circulação.

Através das publicações J. urg. Chem 1981, 46, 4462-4468 e J. Am. Chem. Soc.1981, 103,120-127 são já conhecidos alguns diariltetra-oxipersulfuranos. 0 presente invento diz respeito a compostos da fórmula geral (I)

na qual c

R cada um lo de cadeia linear ou ramifi átomos de carbono, que são 1 a 3 vezes por halogénio, ílo, contendo 3 a 8 átomos de a 10 átomos de carbono, que, e R são iguais ou diferentes e representa hidrogénio, ou representam alquilo ou alceni cado, contendo cada um até 10 eventualmente substituídos de azido, imino ou por cícloalqu carbono ou arilo, contendo 6 -4-

por sua vez, são eventualmente substituídos uma a duas vezes, por halogénío, nitro, ciano, hidroxi ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, sendo estes substituintes iguais ou diferentes e contendo cada um até 6 ãtomos de carbono, ou alquilo ou alcenílo que, eventualmente, são adicional- 7 8 mente substituídos por um grupo da fõrmula -0R , -CO-R ou -C0NR9R10, na qual

J R7 significa nidrogénio, cicloalquilo, contendo 3 a 7 átomos de carbono ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcenilo ou acilo, contendo cada um até 8 ãtomos de carbono, que são eventualmente substituídos uma a três vezes por fenilo substituído por halogénio, cicloalquilo contendo 3 a 7 ãtomos de carbono, hidroxi, halogénio ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, ou por carboxi, acilo, contendo até 6 ãtomos de carbono ou alcoxicarbonilo, contendo até 6 átomos de carbono, 8 j R significa hidrogénio, hidroxi, fenoxi ou alcoxi de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 ãtomos de carbono, ou significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos por hidroxi, halogénio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi, ou alcoxicarboni lo , contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou significa alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcenilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos por halogénio, carboxi, hidroxi ou alcoxi, alcoxicarbonilo ou acilo, contendo cada um até 6 ãtomos de carbono, 9 1 η R e R sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono ou significam fenilo -5-

ou 1 h R e/ou R representam directamente um grupo da fõrmula -0R7 ou -CO-R8 em que 7 8 R e R têm o significado atrãs mencionado, ? R representa hidrogénio, ou representa o grupo -0R7 em que 7

R tem o significado atrás mencionado, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alce-nilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, que são eventuálmente substituídos pelo grupo -0R7, em que R7 tem o significado atrás mencionado, ou representa fenilo, que ê eventualmente substituído, uma a três vezes, por halogénio, nitro, hidroxi ou por alcoxi de cadeia linear ou ramificado, contendo até b átomos de carbono, 3 4 5 R , R e R são iguais ou diferentes e

representam hidrogénio, nitro, halogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, Y representa um átomo de enxofre ou o grupo da fórmula

X so ou

2 e os seus sais fisiológicamente aceitáveis, com a condição de que, se y representa o grupo^SO ou^jSC^, 1 fi pelo menos um dos substituintes R -R° terá de ser diferente do hidrogénio. -6-

Sais fisiológicamente aceitáveis podem ser sais dos compostos da fórmula geral (I) de acordo com o invento, com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido fosfórico ou sulfQrico, ou sais com ácidos carboxílicos ou sulfóni-cos, como, por exemplo, ácido acético, ácido maleico, ácido fu-mârico, ácido lálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzóico, ou ácido metano-sulfónico, ácido eta-no-sulfónico, ácido benzeno-sulfonico, ácido tolueno-sulfónico ou ácido naftaleno-dissuifónico.

Sais fisiológicamente aceitáveis podem também ser sais dos compostos de acordo com o invento da fórmula geral (I) (no caso do ácidos carboxílicos) com bases. Catiões apropriados são, então, por exemplo, catiões de metal ou catiões de amónio fisiológicamente aceitáveis. Destes catiões, preferem-se os catiões alcalinos ou os catiões alcalino--terrosos, como, por exemplo, catiões de sódio, catiões de potássio, catiões de magnésio ou de cálcio, assim como catiões de alumínio ou de amónio, ou ainda catiões de amónio não tóxicos, substituídos, de aminas, tais como di-alquil inferior-ami-nas, tri-alquii inferior-aminas, dibenzilamina, N,N'-dibenzi1-etilenodiamina, N-benzil-J3-feniletilamina, N-metilmorfolina ou N-etilmorfolina, di-hidroabietilamina, N,N'-bis-di-hidro-abie-ti1-etilenodiamina, N-alquil inferior-piperidína e outras aminas, que podem ser utilizadas para a formação de sais.

Os composto da fórmula geral (I) de acordo com o invento podem existir, eventualmente, em formas estereoisoméricas que ou se comportam como imagem e imagem ou espelho (enantiómeros) ou que não se comportam como imagem e imagem ao espelho (diastereómeros). 0 invento diz respeito tanto aos antípodas e às formas racémicas como às misturas dias-tereomêricas. As formas racémicas, tal como os diastereómeros, podem, de uma maneira conhecida de per se, ser separados nos componentes estereoisomericamente uniformes £cf. E.L. Eliel.

Stereochemistry of Carbon Compounds, McGravTHi 11, 19627-

Os compostos preferidos são os da fórmula geral (I) na qual 1 fi R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcenilo, conten do cada um até 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos até 2 vezes por flúor, cloro, bromo, iodo ou por ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou fenilo que, por sua vez, são eventualmente substituídos por flGor cloro, hidroxi ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo cada um até 4 átomos de carbono, ou alquilo ou alcenilo que, eventualmente, são adicional- 7 8 mente substituídos por um grupo da fórmula -0R , -CO-R ou -C0NR9R10 em que R^ significa hidrogénio, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificado ou acilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos por fenilo substituído por cloro, ci-clopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, alcoxi de cadeia linear ou ramificado, contendo atê 4 átomos de carbono, ou por carboxi, acilo ou alcoxicarbonilo, contendo atê 6 átomos de carbono,

Q R significa hidrogénio, hidroxi, fenoxi ou alcoxi de cadeia linear ou ramificado, contendo atê 6 átomos de carbono, ou significa fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo--hexilo, que são eventualmente substituídos por hidroxi, fluor, cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo cada um atê 6 átomos de carbono, ou significa alquilo de cadeia linear ou ramificado,

contendo atê 6 átomos de carbono, que' é eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, hidroxi, carboxi ou por alcoxi, acilo ou alcoxicarbonilo, contendo atê 6 átomos de carbono, 9 10 R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo atê 6 átomos de carbono, ou 1 R e/ou R representam directamente um grupo da fórmula;. -QR7 ou -C0-R8 em que 7 8 R e R têm o significado atrás mencionado, 2 R representa hidrogénio ou representa o grupo -0R7, em que R7 tem o significado atrás mencionado ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que é eventualmente substituído pelo grupo -0R7, em que R7 tem o significado atrás mencionado, ou representa fenilo, que ê eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxi ou alcoxi de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, 3 4 5 R , R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, nitro, flúor, cloro, bromo, iodo, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, Y representa um átomo de enxofre ou um grupo da fórmula

ou

2 % -9- e os seus sais fisiológicamente aceitáveis, com a condição de que, se Y representa o grupo^SO ou ^S09,

1 / g / L pelo menos um dos substítuintes R - R terá de ser diferente do hidrogénio.

Os compostos preferidos são os da fórmula geral I, na qual 1 fi

R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcenilo, contendo até 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos até 2 vezes por flúor, cloro, bromo, iodo ou fenilo que, por sua vez, pode ser substituído por cloro, hidroxi, metilo ou metoxi, alcenilo ou alquilo que, eventualmente, são adicionalmen- 7 8 te substituídos por um grupo da fórmula -0R , -CO-R ou -conr9r10 em que

R7 significa hidrogénio, ciclopentilo ou alquilo de ca-:iideia linear ou ramificado ou acilo, contendo até 4 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos por fenilo substituído por cloro, hidroxi, cloro, me-toxi ou por carboxi, acilo ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 4 átomos de carbono, 0 R significa hidrogénio, hidroxi ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo até 4 átomos de carbono ou significa fenilo, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, que são eventualmente substituídos por hidroxi, flúor, cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo cada um até 4 átomos de carbono, ou significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, ou por hidroxi, carboxi, alcoxi, acilo ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 4 átomos de carbono, R9 e R10 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou 1 fi R e/ou R representam directamente um grupo da fórmula -0R7 ou -C0-R8

em que 7 R R e R têm o significado atrás mencionado, 2 R representa hidrogénio ou 7 representa o grupo -0R , em que R7 tem o significado atrás mencionado ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, que é eventualmente subs- 7 tituído pelo grupo da fórmula -0R , em que R7 tem o significado atrás mencionado, ou representa fenilo, que é eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxi ou metoxi, 3 4 5 R , R e R sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, nitro, flúor, cloro, bromo ou iodo ou representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, Y representa um átomo de enxofre ou um grupo da fórmula

SO ou

0 2 e os seus sais fisiológicamente aceitáveis,

com a condição de que, se Y representa o grupo SO ou SCL, 1 6 / ^ á pelo menos um dos substituintes R -R terá de ser diferente do hidrogénio.

Além disso, foi descoberto um processo para a preparação dos compostos da fórmula geral (I) de acordo com o invento, caracterizado pelo facto de compostos da fórmula geral (II),

R2

(Π) na qual 1 2 R e R têm o significado atrás mencionado,

W representa flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo e ' ' ... ' . - ' . Z representa hidrogénio, (C^-C.g.J-alquilo, fenilo ou um ca-tião de potássio ou sódio, serem primeiramente condensados em solventes inertes com compo^ tos da fórmula geral (III)

/ OX HS

'4

(HD R( 5 -12-

na qual R3, R4, R5 e R6 têm o significado atrás mencionado e X representa um grupo de protecção de hidroxi, típico, por exemplo, tetra-hidropiranilo, com eliminação de ácidos halídricos, de preferência de ácido bromídrico, para dar compostos da fórmula geral (IV)

R2

(IV) na qual , R3, R3, R4, R3, R3, X e Z têm o significado atrás mencionado ,

e depois, se desbloquear o grupo hidroxi pelo método habitual e se ciclizarem os compostos com eliminação de água, podendo, tanto a condensação com a ciclização, ser eventualmente efec- tuadas na presença de uma base, de um produto auxiliar e/ou de 1 fi um catalisador, e os substituintes R -R ou serem introduzidos nos compostos das fórmulas gerais (II) e (III) antes da condensação ou nos composts da fórmula geral (IV), a seguir à ciclização pelos métodos habituais, tais como, por exemplo, substituição, adição ou eliminação e, posteriormente, convertidos em outros grupos funcionais e, no caso de Y representar o grupo^SO- ou^SC^-, as dibenz-oxa--tiocinonas (Y=S), serem oxidadas pelo método habitual, por exemplo, com perácidos, como ácido m-cloroperbenzóico, ou com outros agentes oxidantes habituais, como, por exemplo, peróxido

j j de hidrogénio ou metaperiodato de sódio. 0 processo de acordo com o invento é, a título de exemplo, ilustrado através da seguinte equação:

s.

CH,

CH, ϊ :ΐ -I i | 15-

Como solventes para a condensação, ciclização e oxidação, podem, em conformidade com a respectiva reacção, ser utilizados ãgua ou os solventes orgânicos habituais que não se alteram com as condições de reacção. Nestes incluem-se, de preferência, a água ou álcoois, tais como, metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou éteres, tais como, éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dime-tílico ou éter buti1-meti 1ico ou cetonas, como acetona ou bu-tanona; ou amidas como dimetilformamidas ou triamida hexametil-fosfórico ou ácidos carboxílicos como ácido acético ou ácido propiónico, ou dimetil-sulfóxico, acetonitrilo, acetato de eti-lo ou hidrocarbonetos halogenados como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou piridina, tolueno, xileno, picolina ou N-metilpiperidina. Misturas dos solventes referidos podem ser igualmente utilizados, preferindo-se piridina e ileno para a condensação e acetonitrilo para a ciclização . A condensação e a ciclização são efectuadas numa gama de temperaturas de +509C a +2002C, preferindo-se as temperaturas de +809C a +1409C para a condensação e as temperaturas de +602C a +1009C para a ciclização.

As reacções podem ser efectuadas com pressão normal, mas também com pressão elevada ou reduzida. Em geral, trabalha-se com pressão normal.

Na execução da condensação e da ciclização, ê arbitrária a proporção das substâncias que participam na reacção, mas, em geral, trabalha-se com quantidades molares dos reagentes. As substâncias de acordo com o invento são, de preferência, isoladas e purificadas por destilação do solvente em vácuo e recristalizado o resíduo, que pode ser obtido em forma cristalina, a partir de um solvente adequado, apenas após arrefecimento por meio de gelo. Em alguns casos, pode ser necessário purificar os compostos de acordo com o invento, por cromatografia.

Bases adequadas são as bases orgânicas ou inorgânicas habituais. Nestas, incluem-se de preferência hidróxidos alcalinos, como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de lltio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos alcalinos, como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou alcoolatos alcalinos, como, por exemplo, metóxido de sódio ou metóxido de potássio, ou etóxido de sódio ou etóxido de potássio, ou aminas orgânicas; tais como, trietilamina, pi-colina ou N-metilpiperidina, ou iodeto de 2-cloro-N-meti1-pi-ridinio, ou ametos, tais como, ameto de sódio, ameto de lítio, isopropilameto de lítio ou compostos organometãlicos, tais como butil-lítio ou fenil-lítio. De preferência, utiliza-se carbonato de potássio para a condensação, enquanto que a cicli-zação e, de preferência, efectuada com trietilamina e iodeto de 2-cloro-N-meti1-piridinio.

Catalisadores utilizados para a condensação e para a ciclização são, por exemplo, sais ou óxidos de cobre, de preferência óxido de cobre e acetato de cobre (II) ou catalisadores de paládio tais como, por exemplo, /"(CgHglsPj^Pd, ou iodetos de metais alcalinos, tais como iodeto de potássio ou iodeto de sódio, que são adicio'nados â mistura de reacção em quantidades entre 0,5 a 150 moles por cento, de preferência de 5 a 50 moles por cento.

Como produtos auxiliares, utilizam--se, de preferência, agentes de condensação, em especial se existe um grupo protector hidroxi ou um grupo carboxi activado como anidrido. São preferidos, aqui, os agentes de condensação habituais, tais como, carbodi-imidas, por exemplo, N.N^-dietil-, N,N1-dipropi1 - , Ν,Ν'-di-isopropil ou N,N1-diclo-hexiIcarbodi--imida, hidrocloreto de N-(3-dimetilamino-isopropi1)-N1-eti1 -carbodi-imida ou iodeto de 2-cloro-N-metil-piridinio. A oxidação é efectuada a uma gama de temperaturas de 09C a +150^c, de preferência de 209C a +1009C.

A oxidação pode ser efectuada com pressão normal, pressão elevada ou reduzida, sendo preferida a pressão normal. A introdução e eliminação do grupo protector hidroxi é efectuada por métodos conhecidos /"Th. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", 19 edição, J. Wiley & Sons, New York, 19817- Os grupos protectores podem ser eliminados, por exemplo, por hidrólise ácida ou básica ou por hidrogenólise.

Os compostos das fórmulas gerais (II) e (III) são conhecidos de per si ou podem ser preparados por métodos conhecidos através da bibliografia /cf. Chem. Ber. 2555 (1928); J, Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2973 (1983); Tietze e Eicher, Reaktionen und Synthesen im Organisch chemischen Praktikum (Reacções e sintese em Química Orgânica Prática), Georg Thiemê Verlag, Stuttgart, New York, 1981; W. Fuerer, H. W. Gschwend, J. Org. Chem. 44, 1133-1136 (1976); F. W. Vierhapper, E. Trengler, K. Kratzl, Monatshefte fuer Chemie, 106, 1191 - 1201 (1975); John A. Elix e Vilas Jayanti, Aust. J. Chem. (1987), 40, 1841 - 1850/.

Os compostos da fórmula geral (IV) spao conhecidos em partes ou são novos /"cf. Collect. Czech. Chem. Commun., 39 (1), 333-54 (1974)/ e podem ser preparados pelo processo atrás mencionado.

Os métodos gerais para variação do substituinte, atrás mencionados, incluem de preferência, a) a alquilação, isto é a reacção com compostos da fórmula geral (V) (V) R - d -18-

na qual R corresponde ao âmbito de significação de um dos substi-1 tuintes R -R° atrás mencionados, mas não representa hidrogénio e, D significa um grupo separável, como, por exemplo, cloro, bromo, iodo ou -$02-(CgH5)-p-CH3, uma reacção Grignard típica por reacção de uma função for-mil ou acil com compostos da fórmula geral (VI) R' •MgBr (VI) na qual R representa um radical complementar quimicamente adequado 1 fi do âmbito de significação dos substituintes R -R atrás mencionado e a halogenação com compostos da fórmula geral (VII) E· •Hal (VII) na qual 1 fi E representa um dos substituintes R -R atrás mencionados, tendo o significado fluor, cloro, bromo ou iodo ou representa o radical -CH2-N02, a oxidação, por exemplo, de um grupo R-CH2-0H em que R tem o significado atrás mencionado, com reagentes, tais como clorocromato de piridinio (PCC) ou dicromato de pi-ridinio (PDC) para dar os correspondentes grupos oxo ou carboxi, sendo estas reacções efectuadas num dos solventes atrás mencionados, eventualmente na presença dos agentes auxiliares e/ou catalisadores já mencionados e podendo, eventualmente, ser adicionadas reacções subsequentes, tais como, eliminação, redução, oxidação ou hidrólise, por métodos conhecidos através da bibliografia.

Os compostos das fórmulas (V), (VI) e (VII) são conhecidos [cf. J. March "Advenced Organic Chemistry1 Second edition/.

Os novos compostos da fórmula geral (I) têm um espectro de actividade farmacológica útili e imprevisível. Eles influemciam a libertação de ANP, a contractilida-de do coração, o tónus dos músculos lisos, assim como o equilíbrio de electrolito e de liquido e actuam parcial ou integralmente, quer como antagonistas de digitális, quer como agonistas de digitális.

Eles podem, assim, ser utilizados em medicamentos para o tratamento da tensão arterial patológicamente modificada, da insuficiência cardíaca, assim como terapia coronária ou como uma terapia em intoxicações com digitális.

Eles podem, ainda, ser utilizados no tratamento de arritmias cardiacas, insuficiência renal, cirrose hepática, ascite, edema pulmonar, edema cerebral, edema da gravidez ou glaucoma. A acção anti-hipertensora da 3-(1 --hidroxi-3-metil-butil)-4,11-dimetoxi-9-metil-7H-dibenz/c,f7 [\ ,57oxatiocin-5-ona foi investigada em ratazanas com hipertensão da massa renal reduzida. A hipertensão da massa renal reduzida (RRM) foi provocada por nefrectomia 5/6 com administração de uma solução salina a 5%, em vez de água potável, segundo o método descrito por von Hvatt et al., (1983).

Nesta forma de hipertensão, os com postos de acordo com o invento, dados por via oral, reduzem a pressão sistólica do sangue, quando da medição indirecta em ratazanas acordadas.

Os compostos de acordo com o invento estimulam a libertação de ANP no aurículo isolado da ratazana. A concentração de ANP no fluído do banho foi determinada radio-imunológicamente /J.P. Stasch, H. Grote, S. Kazda, C. Hirth, Dynorphin stimulates the release of ANP from isolated rat artéria, Eur. J. Pharmacol. 159, 101, (1989)7. 0 presente invento inclui preparações farmacêuticas que, além de excipientes inertes não tóxicos adequados sob o ponto de vista farmacêutico, contêm os compostos de acordo com o invento e processos para a produção destas preparações.

As preparações farmacêuticas atrãs mencionadas também podem conter outras substâncias activas farmacêuticas, além dos compostos de acordo com o invento.

As preparações farmacêuticas atrás mencionadas são produzidas da forma habitual, segundo métodos conhecidos, por exemplo, misturando a ou (as) substância(s) activa(s) com o ou (os) excipiente(s).

Em geral, provou-se ser vantajoso administrar a(s) substância(s) activa(s) de acordo com o invento em quantidades totais de cerca de 0,5 a cerca de 500, de preferência 1 a 100 mg/kg de peso do corpo, por cada 24 horas, eventualmente sob a forma de várias doses individuais, para se obterem os resultados pretendidos. Uma dose individual contêm a(s) substância(s) activa(s) de preferência em quantidades de cerca de 1 a cerca de 80, em especial 1 a 30 mg/kg de peso do 21-

corpo. No entanto, pode ser necessário fazèr-se um desvio em relação âs dosagens mencionadas e isto consoante a espécie e peso do corpo do animal a ser tratado, a natureza e gravidade da doença, o tipo da preparação e a administração do medicamento, assim como o período ou intervalo em que se verifica a administração

Compostos de partida

Exemplo 1 3-metoxi-4-meti1-N-pivaloilani1ina

C(CH3)3 5,1 g (37 mmol) de 3-metoxi-4-meti1 -anilina são dissolvidos em 70 ml de cloreto de metileno e misturados com 70 ml de solução saturada de NaHC03 e com 4,6 ml (37 mmol) de cloreto de pivaloíl. Depois de se ter agitado vigorosamente durante 12 horas, a fase orgânica e separada, lavada com ácido clorídrico 1 N e água, seca por meio de sulfato de magnésio e concentrada In vácuo. 0 produto é obtido sob forma

-22- cristalina e ê adicionalmente processado sem' outra purificação. Rendimento: 6,2 g (76% do valor teórico) de sólido incolor

Ci3Hi9N02(221) !H-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 1,31 (s, 9H, C(CH3)3); 2,18 (s, 3H, Ar-CH3); 3,83 (s, 3H, OCH3); 6,71 (dd, 1H, Ar-H); 7,03 (d, 1H, Ar-H); 7,29 (s, 1H, N-H); 7,48 (d, 1H, Ar-H). MS (EI): 221 (M+), 137 EXEMPLO 2

Acido 2-metoxi-3-meti1-6-N-pivaloilaminobenzóico

C(CH3)3 500 ml (0,8 mmo1) de uma solução de n-buti1-1ítio 1,6 M em hexano são adicionados, gota a gota, a 02C, sob argon, a uma solução de 59 g (0,266 mol) do composto do exemplo 1, dissolvidos em 800 ml de tetra-hidrofurano absoluto e a mistura é agitada durante 20 horas à temperatura ambientei Num segundo balão, igualmenté sob argon, 800 ml de te-tra-hidrofurano: são a refecidos a -702C e são-lhe adicionados 140 g de neve carbónica em pó. A solução que'contém o composto litiado ê, então, lentamente adicionada, gota a gota, a -709C, à solução que contém Após 10 minutos a -709C, a solução ê lentamente aquecida a 09C, diluida com éter, hidrolisada com gelo e extraída várias vezes com solução de hidróxido de sódio 1N. A solução básica ê acidificada com ácido clorídrico 2 N e extraída com éter. A fase orgânica e seca por meio de sulfato de magnésio e concentrada.

Rendimento: 65,7 (93% do valor teórico), óleo cor de laranja. C^HçNC^ (265) XH-NMR (250 MHz, CDC13): δ = 1,33 (s, 9H, t-Butyl); 2,32 (s, 3H, Ar-CH3); 3,93 (s, 3H, OCH3); 7,40 (d, 1H, Ar-H); 8,62 (d, 1H, Ar-H); 11,70 (s, 1H, -COOH). MS (EI): 265 (M+); 220,190,163 EXEMPLO 3

Ester metílico do ácido 6-amino-2-metoxi-3-metilbenzóico

20 g (75 mmol) do composto do exemplo 2 são dissolvidos em 80 ml de metanol a qu.e se adicionam 12 ml de ácido sulfúrico concentrado e 9 ml (82 mmol) decorto- -24-

formato de metilo e a mistura ê aquecida durante 72 horas sob refluxo. Para concluir, a mistura ê concentrada jji vacuo, colocada em cloreto de metileno e extraída três vezes com ácido clorídrico diluído. A fase aquosa passa a alcalina com solução concentrada de hidróxido de sódio e extraída exaustivamente com cloreto de metileno. A fase orgânica é, depois, seca por meio de sulfato de magnésio e concentrada |_n vacuo. 0 composto do título continua em reacção sem outra purificação.

Rendimento: 13,1 g (89% do valor teórico) de óleo castanho

CioH13N03 (195) ^-NMR (250 MHz, CDC13): 5 = 2,16 (s, 3H, Ar-CH3); 3,74 (s, 3H, COOCH3); 3,92 (s, 3H, OCH3); 4,93 (s, 2H, NH2); 6,40 (d, 1H, Ar-H); 7,04 (d, 1H, Ar-H). MS (EI): 195 (M+), 163 EXEMPLO 4

Ester metílico do ácido 6-bromo-2-metoxi-3-metilbenzóico

OCH3 O

Br

Preparação da solução de sal de diazónio: 67,7 g (0,35 mol) do composto do exemplo 3 são dissolvidos em 185 ml de-ácido bromí-drico a 48% e 740 ml de água. Enquanto se agita e se arrefece esta solução (mistura de gelo e sal), uma solução de 26 g (0,38 mol) de nitrilo de sódio em 150 ml de água ê adicionada, gota a gota, àquela solução, de modo que a temperatura não suba acima de 5âC.

Preparação da solução de brometo de cobre (I): 124 g (0,5 mol) de CuS04 x 5 H20 e 78 g (0,76 mol) de brometo de sódio são dissolvidos, aquecendo suavemente, em 400 ml de água. Uma solução de 65 g (0,26 mol) de Na2S0g x 7 H20 em 120 ml de água e lentamente adicionada, gota a gota, a esta solução, sob agitação. A seguir ao arrefecimento, o sobrenadante é decantado do precipitado incolor de brometo de cobre. 0 precipitado é, depois, dissolvido em 190 ml de ácido bromídrico a 48%. A solução de sal de diazónio é adicionada gota a gota â solução de brometo de cobre (I), arrefecida a 0QC, agitando vigorosamente, e a mistura ê depois aquecida a 808C durante 12 horas. Faz-se depois a extracção com cloreto de metileno e a fase orgânica ê lavada com solução de NaHCOg, seca por meio de sulfato de magnésio, concentrada in vacuo é purificada por cromatografia de coluna em gel de sílica com éter de petróleo/acetato de etilo 100:1, como eluente.

Rendimento: 75,6 (84% do valor teórico), óleo incolor C10HnBrO3(259) !H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 2,25 (s, 3H, Ar-CH3); 3,79 (s, 3H, -COOCH3); 3,95 (s, 3H, OCH3); 7,08 (d, 1H, Ar-H); 7,24 (d, 1H, Ar-H). MS (EI): 260 (M+), 258,227,229 EXEMPLO 5

Ester metílico do ácido 6-bromo-3-formi1-2-metoxi-benzóico

O OCH, O

Br

20 ml (0,4 mol) de bromo dissolvidos em 360 ml de tetracloreto de carbono são adicionados, gota a gota, a 80SC, durante um período de 5 horas, a 51,5 g (0,2 mol) do composto do exemplo 4, dissolvido em 1 1 de tetraclore to de carbono, enquanto se faz a irradiação com uma lâmpada de mercúrio. Depois de terem decorrido mais 90 minutos a 809C, a mistura ê arrefecida à temperatura ambiente e lavada com solução de sulfito de sódio, água e solução de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica por meio de sulfato de magnésio e faz--se a concentração jJl vacuo. 0 brometo de benzal assim obtido ê tratado com 100 ml de ácido sulfúrico concentrado e agitado, durante 30 minutos, à temperatura ambiente. Para terminar, a mistura é vertida para dentro de gelo e extraída com éter. A 3 fase de -eter ê lavada com água e solução de NaHCO , seca por meio de sulfato de magnésio e concentrada ij^ vacuo. A purifica ção é feita por recristalização a partir de ciclo-hexano.

Rendimento: 44,8 g (82¾ do valor teórico) de solido incolor. -27-

CjoHpBrC^ (273) ^-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 4,00 (s, 3H, OCH3); 4,01 (s, 3H, OCH3); 7,49 (d, 1H, Ar-H); 7,78 (d, 1H, Ar-H); 10,30 (s, 1H, CHO). MS (EI): 274 (M+), 272,243,241,227,213

EXEMPLO 6 2-hidroximeti1-4-metilani1ina

OH

H,N

J 1,3 1 de uma solução molar de hidreto de aluminio e litio em THF ê adicionado, gota a gota, sob refluxo, a uma solução de 100 g (0,66 mol) de ácido 2-amino-5-metilbenzoico em 400 ml de tetra-hidrofurano anidro. Depois de ter terminado a adição, a mistura ê adicionalmente aquecida sob refluxo, durante 1,5 hora, e ê hidrolisada a esta temperatura, utilizando-se uma so lução de 36 g de hidróxido de potássio em 145 ml de água. De -pois de ter fervido durante mais 15 minutos, sob refluxo, o precipitado de hidróxido e filtrado enquanto está quente e lavado com acetato de etilo; a solução orgânica ê concentrada in vacuo, dissolvida em acetato de etilo e lavada com solução diluída de hidróxido de sódio e água. A seguir a secagem com sul fato de sódio e a concentração da solução, o resíduo é recris-talizado a partir de acetato de etilo.

Rendimento: 53,3 g (58% do valor teórico) de sólido incolor ^-NMR (DMSO): δ = 2,15 (s, 3H); 4,3 (d, 2H); 4,6 (s, 2H); 4,9 (tr, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,75 (dd, 1H); 6,85 (d, 1H). EXEMPLO 7 Álcool 2-etoxitiocarboniltio-5-meti1-benzi 1 ico

OH

S

As ^ c2h5o 19,0 g (0,14 mol) do composto do exemplo 6 são dissolvidos numa mistura de 50 ml de gelo e 50 ml de gelo e 50 ml de ácido clorídrico a 32%. Enquanto se processa a agitação e o arrefecimento (mistura de gelo e sal), uma solução de 9,6 g (0,14 mol) de nitrito de sódio é adicionada, gota a gota, a esta solução, de modo que a temperatura não suba acima de 5SC. A solução de sal de diazónio assim obtida é adicionada, gota a gota, a uma solução de 33,6 g (0,2 mol) de -29-

meti1-xantano de potássio em 50 ml de águaaquecida a 40S-509C.

Após aquecimento durante 30 minutos, a 509C, deixa-se que a mistura arrefeça e lava-se três vezes com éter; as fases de éter combinadas são lavadas com solução diluída de hidróxido de sódio e água; a fase de éter é seca por meio de sulfato de sódio e, após concentração in vacuo, obtêm-se 18,1 g de produto em bruto.

Rendimento bruto: 18,1 g (53% do valor teórico) de óleo. to-NMR (CDC13): δ = 1,4 (tr, 3H); 2,45 (2s, 3H); 4,65 (m, 4H); 6,95 - 7,5 (m, 3H). EXEMPLO 8 4-Etoxitiocarboni1tio-3-(2-tetra-h idropi raniloximeti1)-tolueno

38,2 g (0,158 mol) do composto do exemplo 7, dissolvidos em 500 ml de cloreto de metileno absoluto, são tratados com 19,8 g (0,24 mol) de di-hidropirano e um pouco de ácido p-toluenosulfónico e a mistura é agitada durante 14 horas a 259C. Faz-se a lavagem com solução aquosa de -30- hidrogenocarbonato de sódio e água, seca-se pòr meio de sulfato de sódio e concentra-se j_n vacuo; o resíduo é cromatografa-do numa coluna de gel de sílica, utilizando-se éter de petróleo.

Rendimento: 13,7 g (26,6% do valor teórico) de óleo. 1H-NMR (CDC13): δ = 1,3 (tr, 3H); 1,4 - 2,0 (m, 6H); 2,4 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,5 - 5,0 (m, 5H); 7,0 - 7,6 (m, 3H) ppm.

EXEMPLO 9 4-metil-2-(2-tetra-hidropiraniloximeti1)-tiofenol

13,7 g (42 mmol) do composto do exemplo 8 são aquecidos durante a noite, sob refluxo, com 9,5 g (0,17 mol) de hidróxido de potássio em 70 ml de etanol. A mistura é concentrada no vácuo, 0 resíduo é dissolvido em água, a solução ê lavada com éter e a fase aquosa ê acidificada com ácido .acético e lavada com éter. Esta fase de éter é lavada com água·,· seca· atra.vés dé sulfato de sódio e concentrada in vácuo. Rendimento bruto: 7,0 g (70% do valor teórico) de óleo.

^-NMR (CDC13): δ = 1,5 - 1,95 (m, 6H); 2,3 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,65 (s, 1H); 3,95 (m, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,75 (tr, 1H); 4,8 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,15 - 7,3 (m, 2H) ppm. EXEMPLO 10

Ester metílico de ãcido 2-bromo-5-dimetoximeti1-6-metoxibenzóico CH30 och3 50 g: (0,:1.8 mol) do composto do,,.'-exemplo 5, 20 ml (0,18 mol) de formato de trimetilo e um pouco de ácido p-tolueno-siilfónico são aquecidos, sob refluxo, durante a noite, em 100 ml de metanol, A mistura ê concentrada in vácuo, 0 resíduo colocado em acetato de etilo e a solução ê lavada com solução aquosa de hidrogénio-carbonato de sódio e água seca por meio de sulfato de sódio e concentrada in vacuo. Rendimento: 50, 7 g (88% do valor teórico) de sólido......... iH-NMR (CDCI3): δ = 3,35 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 3H); 5,55 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, lH))ppm. 32-

EXEMPLO 11

Sal de potássio de ácido 2-bromo-5-dimetoximeti1-6-metoxibenzóico ch3o och3 o

Br 50,7 g (0,16 mol) do composto do exemplo 10 são aquecidos sob refluxo, durante a noite, com 13,4 g (0,24 mol) de hidróxido de potássio em 200 ml de metanol e 200 ml de água. A mistura é concentrada j_n vácuo e o resíduo ê dissolvido em água. A solução é lavada com éter e seca por congelação.

Rendimento: 50,1 g (91¾ do valor teórico) de sólido. -33-

. \ EXEMPLO 12

Acido 5-formi l-6-metoxi-2-£2-hidroximeti 1-4-meti l_7feniltioben-zóico

H O OCH3 OΑΑΛ

OH OH

7,0 g (29 mmol) do composto do exemplo 9, 3,2 g (23 mmol) de carbonato de potássio e 3,7 g (46 mmol) de óxido de cobre (II) são acidionados, sob azoto, a uma solução de 4,97 g (1,45 mmol) do composto do exemplo 11 em 25 ml de dimetilformamida. A mistura de reacção é aquecida durante a noite numa banho de óleo pre-aquecido ( 1202C). 0 solvene ê depois removido por destilação, no vácuo; 0 resíduo é dissolvido em água e a solução é lavada, com êter. A fase aquosa é acidificada com ácido clorídrico diluido, lavada com acetato de etilo e a fase de acetato de etilo ê seca por meio de sulfato de sódio e concentrada j_n vacuo, 0 resíduo é dissolvido em 20 ml de metanol e agitado durante a noite com 1 ml de ácido clorídrico .concentrado. A mistura é concentrada ni vácuo, 0 resíduo ê dissolvido em solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e lavada com êter. Esta fase de éter é lavada com solução aquosa de cloreto de sódio, seca por meio de sulfato de sódio e concentrada j_n vacuo.

Rendimento: 1,97 g (40,9% do valor teórico) de espuma. 1H-NMR' (CDC13):% =2,45 (s, 3H); 2,6 (br, 1H);- 4.05 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 6,65 (d, 1H); 7,1-7,7 (m, 4H); 12,0 (s, 1H) ppm. EXEMPLO 13 2-dimetiltiocarbamoiloxi-3-metoxi-5-meti1 benza Ide ido

ch3 100 ml (0,8 mol) de cloreto de ácido dimetiltiocarbamido em 150 ml de tetra-hidrofurano são adicionados, a 5-101 2C, a 1OOg (0,6 mol) de 2-hidroxi-3-metoxi-me-tilbenzaldeido e a 33,6 g (0,6 mol) de hidróxido de potássio em 400 ml de água. A mistura ê agitada, durante 15 minutos, a 252C, e, após adição de 200 ml de solução aquosa de hidróxido de potássio, extraída com acetato de etilo; a fase orgânica é lavada com água e seca com sulfato de sódio e, após concentração in vacuo, o resíduo é recristalizado a partir de etanol.

Rendimento: 106,2 g (70% do valor teórico). 1 H-NMR (CDC13): δ = 2,4 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,5 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,0 (m, 1H); 2 7,3 (m, 1H); 10,05 (s, 1H) ppm.

EXEMPLO 14 2-dimetilcarbamoiltio-3-metoxi-meti1 benza Ide ido,

35,0 g (0,14 mol) do composto do exemplo 13 são agitados em 500 ml de éter difenilico, a 240--250SC, durante 20 minutos. A seguir ao arrefecimento para 25SC, o éter difenilico é eluido em gel de sílica com éter de petróleo e o produto ê eluido, utilizando-se acetato de etilo

Rendimento: 19,7 g (55,6% do valor teórico)

Ponto de fusão:96-989C ^-NMR (CDC13): s = 2,4 (s, 3H); 3,0 (s, 3H); 3,2 (s, 3Ή); 3,9 (s, 3H); 7,0 (s, 1H); 7,45 (s,lH); 10,45 (s,lH)ppm.

-X EXEMPLO 15 2-hidroximetil-6-metoxi-4-metiltiofenol

59 g (0,23 mol) do composto do exemplo 14 são reduzidos com 11,4 g (0,3 mol) de hidreto de alumínio lítio, à semelhança do exemplo 6.

Rendimento: 43 g do produto em bruto (100% do valor teórico) EXEMPLO 16 2-tributi'lestani loximeti l-6-metoxi-4-meti 1-5-tributi lestani 1-tiofenol OSn(CH2CH2CH2CH3)3

(H3CH2CH2CH2C).3SnS h3coAAch3 -37-

10 g (54,3 mmol) do composto do exemplo 15 são agitados, a temperatura de 0 a 25aC, com 4 g (163 mmol) de hidreto de sódio e 31 ml (114 mmol) de cloreto de tributil-estanho em 300 ml de tetra-hidrofurano, até que se complete o desenvolvimento de hidrogénio e a mistura ê depois aquecida sob refluxo durante a noite. A hidrólise é cuidadosamente feita com água, faz-se a lavagem com água e as fases orgânicas combinadas são secas, utilizando-se sulfato de sódio, e concentradas j_n vácuo.

Rendimento: 36,9 g de óleo (95,6% do valor teórico). ^-NMR (CDC13): δ = 0,8 - 1,7 (m, 54H); 2,35 (s, 3H); 3,2 (t, 1H); 3,85 (s, 3H); 4,75 (d, 2H); 6,6 (s, 1H); 6,8 (s, 1H) ppm. EXEMPLO 17

Ester metílico do ácido de 5-formil-6-metoxi-2-/'2-hidroximetil--6-metoxi-.4-meti lfeni ltiojbenzóico

O OCH3 O

H3CO^%^CH3 -38-

1,08 g (3,94 mmol) do composto do exemplo 5 e 2 g (2,6 mmol) do composto do exemplo 16 e 30 mg do paládio de tetrakis (trifeniIfosfina) são aquecidos, durante 50 horas, sob refluxo, em 40 ml de tolueno, numa atmosfera de azoto. A seguir a concentração vacuo, o resíduo ê colocado em acetonitrilo e lavado cinco vezes com pentano. A fase de acetonitrilo é concentrada in_ vacuo e o óleo residual (1,33 g) ê cromatografado numa coluna de gel de sílica, utilizando-se acetato de etilo/êter de petróleo 1:5.

Rendimento: 360 mg de sólido (3.6,2¾ do valor teórico).

‘H-NMR (CDd3): 8 - 2,45 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 4,0 (2s, 6H); 4,75 (d, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 10,2 (s, 1H) ppm.

Como sub-produto, são obtidos 212 mg (26,1% do valor teórico) de ester metílico do ácido 5-formil--6-metoxi-2-/”2-formi l-6-metoxi-4-meti lfeni ltio7benzóico.

efhalten. ^-NMR (CDCI3): s = 2,5 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 4,0 (2s, 6H); 6,55 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 10,25 (s, 1H); 10,6 (s, 1H) ppm. EXEMPLO 18

Acido 5-formil-6-metoxi-2-/"2-hidroximetil-6-metoxi-4-metií-feniltioj-benzôico O OCH3 o

302 mg (0,8 mol) do composto do exemplo 17 são dissolvidos em 4,6 ml de metanol e agitados, durante 1 hora, a 259C, com 36 mg de ácido p-tolueno-sulfónico. Após adição de 0,45 g de hidróxido de sódio, a mistura ê aquecida durante a noite, sob refluxo. Faz-se a concentração no vácuo e o resíduo é ajustado para o pH = 3 com ácido clorídrico diluido e lavado com acetato de etilo. A fase orgânica, ê seca com sulfato de sódio e concentrada in vácuo.

Rendimento: 273 mg de sólido (94% do valor teórico). XH-NMR (DMSO): δ = 2,4 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,5 (s, 2H); 6,35 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,1 (s, 1H) ppm. -40-

Exetnplos de Preparação*

EXEMPLO I 3-Formil-4-metoxi-9-metil-7H-dibenz/x:,f]L \,57oxatiocin-5-ona

Uma solução de 1,97 mg (5,92 mmol) do composto do exemplo 12 e 6,5 ml (47,3 mmol) de trietilamina em ‘380 ml .'de acetonitri lo absoluto ê acidificada, go.ta a. gota,' a uma solução de 5,3 g (23,7 mmol) de iodeto de 2-cloro-1-me-ti1-piridinio em 380:':ml de acetonitri lo "absoluto, durante um periodo de 6 horas. Após mais uma hora a 80eC, a mistura ê concentrada ln_ vacuo, o resíduo é colocado em diclorometano e a solução é lavada com ãgua, seca através de sulfato de magnésio e concentrada. A purificação ê efectuada por cromatografia de coluna em gel de sílica, utilizando-se éter de petróleo/aceta-to de etilo 2:1.

Rendimento: 700 mg (37,6% do valor teórico) de sólido. -41-

ΧΗ-ΝΜΚ (CDC13): δ = 2,3 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (d, 1H) ppm.

EXEMPLO II 3-(1 -hidroxi-3-metilbutil )-4-metoxi-9-metil-7H-dibenz/c,f7Z*1,5_7 oxatiocin-5-ona.

660 mg (2,1 mmol) do composto do exemplo I em 10 ml de tetra-hidrofurano absoluto são tratados sob argon, a 0eC, com 1,2 ml (2,3 mmol) de uma solução 2 M de brometo de megnésio e isobutirilo em tetra-hidrofurano e a mistura é agitada durante 1 hora a 25SC. Após adição de 2 ml de ácido clorídrico 1 N, a mistura ê diluída com cloreto de meti-leno, lavada com água, seca e evaporada. Após purificação cro-matografica em gel de sílica Si60·(éter·de petróleo/acetato de

etilo 5:1), obtêm-se 121 mg (15% do valor teórico) do produto principal como sólido incolor. 1H-NMR (CDC13): δ = 1,0 (t, 6H); 1,45 (m, 1H); 1,6-1,9 (m, 2H); 1,95 (d, 1H); 2,3 (s, 3H); 3,95 (s, 1H); 5,1 (m, 1H); 5,15 (s, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H) 7,6 (d, 1H);

Como produto secundário, são isolados 322 rng de 3-hidroximetil-.4-metoxi-9-metil— 7H-dibenz-/c ,.f7 [\ ,57oxatiocin-5-ona (exemplo III). CH3

iH-NMR (CDCI3): δ = 2,0 (t, 1H); 2,3 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,35 - 7,6 (m, 3H) ppm.

EXEMPLO IV 3-formi 1-4,11-dimetoxi-9-meti l-7H-dibenz/c ,.f7£l.,57oxatiocin-5--ona

A semelhança do exemplo I, obtêm-se 9,9 mg de produto a partir de 128 mg (0,35 mmol) do composto do exemplo 18.

Rendimento: 8% do valor teórico. 'H-NMR (CDC13): δ = 2,3 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,55 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 10,4 (s, 1H) ppm.

EXEMPLO V 3-(1-hidroxi-3-metilbuti1)-4,11-dimetoxi-9-meti1-7H-dibenz/c, f] C\ ,5_7oxatiocin-5-ona -44-

\

CH3

A semelhança do exemplo II, obtêm-se 4 mg de sólido incolor, a partir de 9,9 mg (0,03 mmol) do composto do exemplo IV.

Rendimento: 34¾ do valor teórico. !H-NMR (CDC13): s - 0,9 (m, 6H), 1,5 (m, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,95 (m, 1H); 5,1 (m, 2H); 6,5 (s, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (d, 1H) ppm.

Como sub-produto, são isolados 3,5 mg (30% do valor teórico) de 3-hidroximetil-4,11-dimetoxi--9-metil-7H-dibenz/c ,f7/l ,5.7oxatiocin-5^ona (exemplo VI)

^-NMR (CDC13) :δ = 2,35 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,75 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 6,S5 (s, 1H); 7,5 (q, 2H) ppm.

EXEMPLO VII 3- (1 - hidroxi-2-meti Ipropi 1 )-4-metoxi-9-meti l-7H-díbenz/fc tfJ t\ ,57oxatiocin-5-ona

CH3 A semelhança do exemplo II, obtêm-se 63,8 mg do composto do título a partir de 250 mg (0,8 mmol) do composto do exemplo I e 0,44 ml (0,88 mmol) de uma solução de 2 molares de cloreto de isopropi1-magnésio em éter.

Rendimento: 22,4¾ do valor teórico. 1H-NMR (CDCI3): δ = 0,8 (d, 3H); 1,0 (d, 3H); 2,0 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,7 (m, 1H); 5,15 (s, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,55 (d, 2H) ppm.

EXEMPLO VIII 3-carboxi-4, 11-dimetoxi-9-meti l-7H-dibenz£c,fj/l,5joxatiocin--5-ona

HOOC

560 mg (1,62 mmol) do composto do exemplo VI são agitados durante a noite, a 25SC, com 9,13 g (24,3 mmol) de dicromato de piridinio em 20 ml de dimetilforma-mida. A mistura ê vertida para dentro de água e lavada com éter; a fase de éter é lavada com água, seca através de sulfato de sõdio e, após concentração _in_ vacuo, o resíduo é croma-tografado em gel de sílica, utilizando-se cloreto de metileno/ metanol 10:1.

Rendimento: 310 mg de sólido (53% do valor teórico) 1H-NMR (DMSO): δ = 2,25 (s, 3H); 3,85 (2d, 6H); 5,1 (s, 2H); 6,65 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,55 (d, 1H) ppm.

EXEMPLO IX 12,1Z*d i óxido de 3-formi 1 -4,11 -dimetoxi-9-rnetil-7H-dibenz/c,f7 [\ ,57oxatiocin-5-ona

H

O OCH30UA o. so

H,CO^AX^CH 50 mg (0,15 mmol) do composto do exemplo IV são agitados, a 25eC, em 10 ml de cloreto de meti-leno com 65 mg (0,32 mmol) de ácido metacloroperbenzóico (80¾). A mistura é diluida com cloreto de metileno e a fase orgânica é lavada várias vezes com solução de tiossulfato de sódio, solução de carbonato de sódio e água. A seguir â secagem com sulfato de sódio e à concentração da solução de cloreto de metileno, obtêm-se 56 mg de espuma incolor.

Rendimento: 97,6% do valor teórico. 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,4 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,15 (s, 3H); 5,45 (m, 2H); 6,8 (s, 1H); 6,9 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,2 (d, 1H) ppm. -48-

EXEMPLO X 12,12-dióxido de 3-(1-hidroxi-3-metilbutil)-4?11-dimetoxi-9-me-ti l-7H-dibenz/c ,£7/Ί,5j-oxatiocin-5-ona

A semelhança do exemplo II, obtêm--se 8 mg do composto do título a partir de 50 mg do composto do exemplo IX.

Rendimento: 13,8% do valor teórico.

iH-NMR (CDCI3): δ = 1,0 (m, 6H); 1,4 - 2,0 (m, 3H); 2,4 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,1 (m, 1H); 5,3 (m, 2H); 6,7 (s, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,05 (d, 1H) ppm.

Além disso, são isolados 18,1 de

EXEMPLO XI 12,12-dióxido de 3-hidroximeti1-4,11-dimetoxi-9-metil-7H-dibenz-,57oxatiocin-5-ona -49-

0CH30

HO "0

Rendimento: 35,9% do valor teórico 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,35 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,85 (m, 2H); 5,3 (m, 2H); 6,7 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,8 (d; 1H); 8,1 (d, 1H) ppm.

EXEMPLO XII

12,12-dióxido-de 3-(1-h idroxi-2-metilpropi1)-4-metoxi-9-meti 1--7H-dibenz/c,f7Z-1 ,57oxatiocin-5-ona

-50-

A semelhança do exemplo IX, 52 mg do composto do título são obtidos a partir de 61,4 mg (0,17 mmol) do composto do exemplo VII.

Rendimento: 77% do valor teórico. i ^-NMR (CDC13): δ = 0,9 (2d, 6H); 2,0 (m, 1H); 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (m, 1H); 5,4 (m, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,15 (d, 1H)

Ppm. MS (Cl): 408 (M+NH4+); 390; 373; 364; 347

0 composto do exemplo II é separado nos dois enantiómeros (exemplo XIII e exemplo XIV) com condições HPLC (24 bar) numa coluna CHIRACEL^ 0J, utilizando-se misturas de hexano/2-propanol.

EXEMPLO XIII

(+)-3-(1-hidroxi-3-metilbuti1)-4-metoxi-9-metil-7H-dibenz/c,fj C\ ,5joxatiocin-5-ona

[c<]mID = +22,2e (c = 1 em 2-propanol) -51-

EXEMPLO XIV (-)-3-(1-h idroxi-3-metilbuti1)-4-metoxi-9-meti1-7H-dibenz/c, f7 C\,57oxatiocin-5-ona

CH3 /D = -20 s 1Q (c = 1 em 2-propanol

EXEMPLO XV 8-bromo-3-(1-hidroxi-3-metilbuti1)-4,11 -dimetoxi-9-metil-7H--dibenz/c,fJzTl, 57oxatiocin-5-ona

12,8 ul (0,25 mmol) de bromo são adicionados a uma solução de 50 mg (0,13 mmol) do composto do exemplo V e 33,6 mg (0,13 mmol) de tri-hidrato de cloreto de ferro (III) em 1 ml de etanol/água (3:1) e a mistura é agitada a 25QC, durante a noite. Apôs diluição com cloreto de meti-leno e lavagem com solução de iodeto de potássio e água, a solução ê seca com sulfato de sódio, concentrada e cromatogra-fada em gel de sílica com acetato de etilo/êter de petróleo (1:5).

Rendimento: 37 mg de espuma (62% do valor teórico).

EXEMPLO XVI

Oxido de 3-(1-hidroxi-3-metilbuti1)-4,11-dimetoxi-9-metil-7H--dibenz/c, fj£\ ,5joxatiocin-5-ona

H3CO^X^CH3 -53-

A semelhança do exemplo IX, 32 mg (0,08 mmol) do composto do exemplo V são postos em reacção com 16 mg -(0,08 mmol) de ácido metacloroperbenzóico (80 a 90%).

Alem de 7,7 mg do material de partida (exemplo I) e 10 mg' da sulfona (exemplo X), são obtidos 22 mg do composto do título.

Rendimento: 65,7% do valor teórico. íH-NMR (CDC13): 5 = 0,95 (m, 6H); 1,4-1,9 (m, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 5,1 (m, 1H); 5,45 (q, 2H); 6,65 (s, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,7-8,0 (m, 2H) ppm. MS(EI); 418; 402; 357 A semelhança dos exemplos XIII e XIV, 0 composto do exemplo XV separou-se nos dois enantiómeros (exemplos XVII e XVIII):

EXEMPLO XVII (+)-8-bromo-3-(1-hidroxi-3-metilbuti1)-4,11-dimetoxi-9-meti1--7H-dibenzZc ,f7/l ,5j?oxatiocin-5-ona

Z^720/D = +8,768 (c= 1 em metanol)

EXEMPLO XVIII (-)-8-bromo-3-(1-hidroxi-3-metilbuti1)-4,11-dimetoxi-9-meti1 -7H-dibenzZc,f7/*1,5joxa-tiocin-5-ona

Z><720/D = -4,872 (c= 1 em metanol)

EXEMPLO XIX 12,12 dióxido de ( + )-8-bromo-3-(1-hidroxi-3-metilbuti1)-4,11 dimetoxi-9-meti l-7H-dibenz/c ,fj[\ ,5joxatiocin-5-ona

A semelhança do exemplo IX, 403,8 mg (0,84 mmol) do composto do exemplo XVII são postos em reac-ção com 170,5 mg (0,84 mmol) de ácido metacloroperbenzóico (80-90%) e cromatografâdos em 75 g de gel de sílica com diclo-rometano/acetato de etilo (20:1).

Além de 43,7 mg do material de partida (10% do valor teórico), são obtidos 35 mg (8% do valor teórico) do composto do título e 280 mg (67% do valor teórico) do composto do exemplo XX. MS(EI): 514, 512 (M+) 457, 455 £*J20/'D= +12,639 (c = 1 em metanol)

EXEMPLO XX 12-óxido de (+)-8-bromo-3-(1-hidroxi-3-metilbuti1)-4,11-dime-toxi-9-meti l-7H-dibenz/c, f_7C\ ,5joxatiocin-5-ona (mistura de diastereómeros) -56-

-

Br ch3 Ο composto do título foi obtido tal como descrito no exemplo XIX.

EXEMPLO XXI 12,12-diôxido de (-)-8-bromo-3-(1-hidroxi-3-meti1buti1)-4,11 -dimetoxi-9-metil-7H-dibenz/c JJ£\, 57oxatiocin-5-ona

-57- 9 A semelhança do exemplo XIX, além de 7% de material de partida, são obtidos 113 mg (23,8% do valor teórico) do composto do título a partir de 445 mg (0,952 mraol) do composto do exemplo XVIII.

[c<720/D = -18,03a (c= 1 em metanol).

Além disso, obtiveram-se 330 mg (69,5% do valor teórico) do composto do

EXEMPLO XXII 12-óxido de (-)-8-bromo-3-(1-hidroxi-3-metilbutil)-4,11-dime-toxi-9-metil-7H-dibenz/c,f7/"1,5joxatiocin-5-ona (mistura de diastereómeros)

EXEMPLOS XXIII-XXXI A semelhança do exemplo XIX, a partir de 1,39 g (3,74 ifimol) do composto do exemplo II, após cro- matografia em 150 g de gel de sílica com' acetato de etilo/êter de petróleo 1:4, além de 242,1 mg (17,3% do valor teórico) do material de partida e de uma fracção mista (657 mg), obtêm-se 291,8 mg (20,1% do valor teórico) do sulfóxido do exemplo XXIII:

EXEMPLO XXIII 12-óxido de {--)-3-(1-hidroxi-3-meti lbuti 1)-4-metoxi-9-meti 1--7H-dibenz/c,f7/"i ,5J7oxatiocin-5-ona (1a diastereómero)

MS(EI): 388 (M+)331,151 Ponto de fusão: 146-160aC

Por cromatografia da fracção mista em 150 g de gel de silica com diclorometano/acetato de etilo 20:1, obtêm-se 290 mg (20% do valor teórico) da sulfona racé-mica do exemplo XXIV e 304 mg (20,9% do valor teórico) do sulfóxido do exemplo XXV (2â diastereómero): -X. - -59-

EXEMPLO XXIV 12,12-dióxido de (-)-3-(1-hidroxi-3-metílbuti1)-4-metoxi-9--metil-7H-dibenz£c,fj[\ ,57oxatiocin-5-ona

MS(EI) 422 (M+NH4+), 404 (M+), 378, 364, 347

EXEMPLO XXV 12-óxido de (í)-3-(1-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil--7H-dibenz/c,fj/~1 ,5joxatiocin-5-ona (2a diastereõmero)

-60-

MS(DCI) 389 (M+H+), 331 Ponto de fusão: 166s-1702

Os compostos racêmicos dos exemplos XXIII a XXV foram separados nos enantiómeros à semelhança dos exemplo XIII/XIV:

EXEMPLO XXVI 12-óxido de (+)-3-(1-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil--yH-dibenzZCjfJ/l ,57oxatiocin-5-ona (1® diastereómero) ZW20/D=+260,54<i (ç = i em metanol).

EXEMPLO XXVII 12-ôxido de (-)-3-(1-hidroxi-3-metilbuti1)-4-metoxi-9-meti 1 --7H-dibenz/c,f7/Tl,57oxatiocin-5-ona (12 diastereómero). Z5k720/D= -256,66q (c= 1 em metanol).

-61-

EXEMPLO XXVIII 12-ôxido de ( + )-3-( 1 -hidroxi-3-metilbu*ti 1 )-4-metoxi-9-meti 1--7H-dibenzZc ,5Joxatiocin-5-ona (22 diastereômero). i 90 /D = +197,099 (c= 1 em metanol).

EXEMPLO XXIX 12-ôxido de (-)-3-(1-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9-metil--7H-dibenz/c , t7/"1,57oxatiocin-5-ona (2δ diastereômero).

PO &7 /D* -202,029 (c = 1 em metanol).

EXEMPLO XXX 12,12-dióxido de (+)-3-(1-hidroxi-3-metilbutil)-4-metoxi-9--meti l-7H-dibenz/c,£7Zl,57oxatiocin-5-ona. /c<720/D= 1,47 (c= 1 em metanol).

EXEMPLO XXXI 12,12-dióxido de (-)-3-(1-hidroxi-3-metilbuti1)-4-metoxi-9--meti 1 -7H-dibenz£c,fj[\ , 5_7oxatiocin-5-ona. ^720/D= -1,52s (c= 1 em metanol).

EXEMPLO XXXII 8-bromo-4,11-d imetoxi-9-meti1-3-(3-meti1butano-1-oi1)-7H-dibenz

Ec ,f][\ ,5„7-oxatiocin-5-ona

31 mg (0,15 mmol) de clorocromato de piridínio são adicionados a uma solução de 35 mg (0,07 mmol) do composto do exemplo XV em 4 ml de diclorometano e a mistura é agitada, durante 2 horas, â temperatura ambiente. A solução de reacção ê aplicada em gel de sílica, eluída com diclorometano e cromatografia em gel de sílica, utilizando-se éter de petróleo/acetato de etilo 1:3.

Rendimento: 31,1 mg (93% do valor teórico) MS(EI): 480, 478 (M+), 452, 450, 425, 422

EXEMPLO XXXIII

(-)-3-(1-hidroxi-3-metil-3-buten-1-i1)-4,11-dimetoxi-9-meti1--7H-dibenz-Zc, fy/Ί ,57oxat iocin-5-ona

do composto do composto A semelhança do exemplo II, 83 mg do titulo são obtidos a partir de 70 mg (0,2 mmol) do exemplo IV e de cloreto de metalilmagnésio.

Rendimento: 100% do valor teórico MS(EI): 400 (M+), 345, 327, 315, 299

EXEMPLO XXXIV (-)-3-(1-hidroxi-3-meti1-3-buten-1-i1)-4-metoxi-9-metil-7H-dibenz-Zc , ΐ7/Ί , 5.7oxatiocin-5-ona

A semelhança do exemplo II, 594,9 mg do composto do título são obtidos a partir de 1,43 g (4,55 mmol) do composto do exemplo I e de cloreto de metali1-magnêsia

Rendimento: 35,3% do valor teórico.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES:
2. 13. - Processo para a preparação de compostos da fórmula geral I

   na qual 1 fi

   R e R são iguais ou diferentes e cada um representa hidrogénio, ou representam alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo cada um até 10 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos de 1 a 3 vezes por halogénio, azido, imino ou por cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono ou arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, são eventualmente substituídos até duas vezes, por halogénio, nitro, ciano, hidroxi ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, sendo estes substituintes iguais ou diferentes e contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou alquilo ou alcenilo que, eventualmente são adicionaimen-te substituidospor um grupo da fórmula -0R^, -CO-R^ ou -C0NR9R1^ em que significa hidrogénio, cicloalquilo, contendo 3 a 7 átomos de carbono ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcenilo ou acilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos uma a três vezes por fenilo substituído 66-

   por halogénio, cicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de carbono, hidroxi, halogénio ou alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, ou por carboxi, acilo, contendo até 6 átomos de carbono ou alcoxicarbonilo, contendo até 6 átomos de carbono, O

   R significa hidrogénio, hidroxi, fenoxi ou alcoxi de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou significa, arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos por hidroxi, halogénio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi, ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, ou significa alauilo linear ou ramificado ou alcenilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos por halogé* nio, carboxi, hidroxi ou alcoxi, alcoxicarbonilo ou acilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, 9 10 R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo cada um até 8 átomos de carbono ou significam fenilo ou 16 7 R e/ou R representam directamente um grupo da fórmula -0R ou

   -C0-R8, em que 7 8 R e R têm o significado atrás mencionado, cado, contendo até 6 átomos de carbono, 3 4 5 R , R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, nitro, halogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, Y representa um átomo de enxofre ou o grupo da fórmula \ 0- OU *>2’ e os seus sais fisiológicamente aceitáveis, com a condição de que, se Y representa o grupo

   1 fi pelo menos um dos substituintes R -R terá de ser diferente do hidrogénio, caracterizado pelo facto de, compostos da fórmula geral II R2

   (Π) na qual 1 2 R e R têm o significado atrás mencionado, W representa hidrogénio, (Cj-Cg)-alquilo, fenilo ou um catião de potássio ou sódio, serem primeiramente condensados em solven -68-

   tes inertes com compostos de fórmula geral (III)

   (HD na qual 3 4 5 6 R , R , R e R têm o significado atrás mencionado e X representa um grupo de protecção hidroxi, típico, por exemplo, tetra-hidropiranilo, com eliminação de ácidos halídricos de preferência de ácido bromídrico, para dar compostos de fórmula geral (IV) R2

   (IV) na qual , R^, R^, R^,. R^, R®, X e Z têm o significado atrás menciona -69-

   do; depois, se desbloquear grupo hidroxi peló método habitual e se ciclizarem os compostos com eliminação de água, podendo, tanto a condensação como a ciclização ser eventualmente efec-tuadas na presença de uma base, de um produto auxiliar e/ou 1 fi de um catalisador e os substituintes R -R , ou serem introduzidos nos compostos das fórmulas gerais (II) e (III) antes da condensação ou nos compostos da fórmula geral (IV), a seguir â ciclização pelos métodos habituais, tais como, por exemplo, substituição, adição ou aliminação e, posteriormente convertidos em outros grupos funcionais e, no caso de Y representar o grupo X ‘SO- ou X so 2" 5 as di-benz-oxa-tiocinonas (Y=S), serem oxidadas pelo método habitual, por exemplo, com perácidos, como ácido m-cloroper-benzoico, ou com outros agentes oxidantes habituais, como, por exemplo, perõxido de hidrogénio ou metaperiodato de sódio.
3. 25. - Processo de acordo com a rei-veindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fór-mula geral I, na qual R e R° são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcenilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos até 2 vezes por fluor, cloro, bromo, iodo ou por ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou fenilo que, por sua vez, são eventualmente substituídos por flúor, cloro, hidroxi ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo cada um até 4 átomos de carbono, ou alquilo ou alcenilo que, eventualmente são adicionalmente substituídos por um grupo de fórmula -OR^, -CO-R^ ou -CONR^R10, em que 7 R significa hidrogénio, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificado ou acilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, que são eventualmentè substituídos por fenilo substituído por cloro, ciclopropilo, ciclopentilo, ci-clo-hexilo, hidroxi, fluor, cloro, bromo, alcoxi de cadeia linear ou ramificaddo, contendo até 4 átomos de carbono, ou por carboxi, acilo ou alcoxicarbonilo, contendo até 6 átomos de carbono, Q R significa hidrogénio, hidroxi, fenoxi ou alcoxi de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou significa fenilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, que são eventualmente substituídos por hidroxi, fluor, cloro, bromio, ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, que ê eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, ou por alcoxi, acilo ou alcoxicarbonilo, contendo até 6 átomos de carbono, 9 10 R e R são iguais ou diferentes e significam alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, ou 1 C -1 R e/ou R representam directamente um grupo da fórmula -0R ou -C0-R8, em que 7 8 R e R têm o significado atrás mencionado, 71-

   nitro, flúor, cloro, bromo, iodo, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 6 átomos de carbono, Y representa um átomo de enxofre ou um grupo da fórmula SO ou SOg, e os seus sais fisiológicamente aceitável, com a condição de que , se y representa o grupo SO ou SO2, 1 fi pelo menos um dos substituintes R -R terá de ser diferente do hidrogénio. > -72-

   Ο R significa hidrogénio, hidroxi ou alcoxi dé cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou significarfe-nilo, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, que são eventualmente substituídos por hidroxi, flúor, cloro, bromo ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcoxi, contendo cada um até 4 átomos de carbono, ou significa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, que é eventualmente substituído por flúor, cloro, bromo, ou por hidroxi, carboxi, alcoxi, acilo ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 4 átomos de carbono, 9 10

   R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, ou 16 7 R e/ou R representam directamente um grupo da fórmula OR' ou -C0-R8, em que 7 fi R e R tem o significado atrás mencionado, 2 7 R representa hidrogénio, ou representa o grupo -OR , em que

   R^ tem o significado atrás mencionado ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, que é eventualmente substituído pelo grupo da fórmula -OR^, em que R^ tem o significado atrás mencionado, ou representa fenilo, que ê eventualmente substituído por flúor, cloro, bromio, iodo, hidroxi ou metoxi, 3 4 5 R , R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, nitro, flúor, cloro, bromio ou iodo ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono, Y representa um átomo de enxofre ou um grupo da fórmula \ SO ou \ SO / 2 / e os seus sais fisiológicamente aceitáveis, com a condição de que, se Y representa o grupo

   ou

   2’ 1 fi pelo menos um dos substituintes R -R terá de ser diferente do hidrogénio. 4^. - Método para a utilização de compostos da fórmula geral I

   (D na qual 1 fi R e R são iguais ou diferentes e cada um representa hidrogénio, ou representam alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, contendo cada um até 10 átomos de carbono, que são eventualmente susbtituídos de 1 a 3 vezes por halogênio, azido, imino ou por cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono ou arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que, por sua vez, são eventualmente substituídos uma ou duas vezes, por halogênio, nitro, ciano, hidroxi, ou por alquilo de cádeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, sendo estes substituintes iguais ou diferentes e contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou alquilo ou alcenilo que, eventualmente, são adicional- τ' o mente substituídos por um grupo da fórmula OR , -CO-R , ou Q 1 n -C0NRaR , na qual R^ significa hidrogénio, cicloalquilo, contendo 3 a 7 átomos de carbono ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcenilo ou acilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos uma a três vezes por fenilo substituído por halogênio, cicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de carbono, hidroxi, halogênio ou alcoxi de cadeia linear ou ramificado, contendo atê 6 átomos de carbono, ou por carboxi, acilo, contendo até 6 átomos de carbono ou alcoxicarbonilo, contendo até 6 átomos de carbono, Q R significa hidrogénio, hidroxi, fenoxi ou alcoxi de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou significa arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, ou cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos por hidroxi, halogênio ou por alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi, ou alcoxicarbonilo, conten do cada um atê 8 átomos de carbono, ou significa alquilo linear ou ramificado ou alcenilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos por halogênio, carboxi, hidroxi ou alcoxi, alcoxicarbònilo ou acilo, contendo cada um atê 6 átomos de carbono, 9 10 R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo cada um até 8 átomos de carbono ou significam fenilo ou 1 c *7 R e/ou R representam directamente um grupo da fórmula -OR ou -CO-R8, em que 7 8 R e R têm o significado atrás mencionado, p R representa hidrogénio ou representa o grupo -0R7, -75-

   em que tem o significado atrás mencionado, ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificado ou alcenilo, contendo cada um até 8 átomos de carbono, que são eventualmente substituídos pelo grupo -OR^, em que, R'1 2 3 tem o significado atrâ mencionado, ou representa fenilo, que ê eventualmente substituído, uma a três vezes, por halogé-nio, nitro, hidroxi ou por alcoxi de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, 3 4 5 R , R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, nitro, halogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, Y representa um átomo de enxofre ou o grupo da fórmula \ SO / ou ^so, / 2 e os seus sais fisiológicamente aceitáveis; no combate a doenças, em especial através da activação da circulação, caracte-rizado por se administrarem os referidos compostos numa gama de dosagem de.'-cerca de 0,5 a cerca de 500, de preferência de 1 a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia. 1 â. - Processo para a produção de 2 medicamentos, caracterizado pelo facto de, compostos de fórmu 3 la geral I, de acordo com a reivindicação 1, serem convertidos -76-

   ir 1

   numa forma de administração adequada, utilizando, eventualmente, os produtos auxiliares e excipientes habituais. Lisboa, 11 de Dezembro de 1991
4. 4. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR COROON, 10-A 3.® 1200 LISBOA