JPS62273972A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は薬理学上の活性を有する新規なベンゾピラン、
その製法及びそれらを製造する中間体、それ−らを含む
製薬組成物及びは乳動物の治療におけるそれらの用途に
関する。 〔従来の技術〕 ヨーロッパ特許公開用７６０７５．９３５３５゜９５３
１６．１０７４２３．１２０４２７．１２６３１１゜１
２６３５０．１２６３６７、及び１３８１３４号明細書
は血圧低下活性又は抗高血圧活性を有すると記載される
化合物群を開示している〇 〔発明の概要〕 アルキル基によ０６位で置換嘔几７’Ｃ４−置換ペンゾ
ビランである一群の化合物が見い出さ几た。 さらに、これらベンゾビランは高血圧の治療に有用な血
圧低下活性を有することが分つ念。その上、これらの化
合物はに＋チャンネル活性体であると考えられ、そｆｉ
はそれが胃腸管、呼吸器系、子宮又は尿路の平滑筋収縮
にともなう障害の治療に用いられる可能性があることを
示す。このような障害は過敏性大腸症候群及び憩室の疾
患、可逆性気道閉塞及びぜん息；早産：及び失東ヲ含む
０それらは又高血圧以外の心血管の障害例えばうつ血性
心不全、狭心宿、末梢血管疾患及び脳血管疾患の治療に
用いられる可能性を示している。 従って本発明は式（１） Ｃ式中ＹはＮ又は（Ｒｓ がヒドロキシル、ＣＩ〜６
アルコキシ又は０１〜テアシルオキシのトりＣＨであり
； Ｒ１及びＲ２の−・りは水素又はＣ１〜４アルキルであ
りそして他ハＣＩ〜４アルキルであるか又はＲ１及びＲ
３は一緒になってＣ２〜６ポリメチレンであ、Ｑ ； Ｒ１は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ
１〜７アシルオキシであり； Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、１〜２個の０
１〜６アルキル基により任意にｌｔ喚されていてもよい
アば）、０１〜７アルカノイルアミノ、Ｃ１〜−シクロ
アルキルオ中シ、Ｃ３〜Ｓジクロアルキルアξノ又ハ１
．３−ジオキソ−２−イソインドリンである基Ｒ７によ
り任意にＩｔ換ざ１ていてもよい０１〜６アル中ル基又
ハＣ３〜８シクロアルキル基であり； ＹがＮのときＲａ は水素であるか又はハロゲン、ヒド
ロキシル、ＣＦ〜６アルコキシ、０１〜６アルフキシカ
ルボニル、カルボキシ或いは１〜２個の独立し九〇１〜
６アルキル基により任意Ｋｉｔ喚ざｎてもよいアミノに
より任意に置換されていてもよいＣ２〜６アルキルであ
るか、又はＣ鵞〜６アルケエルであるか、又は０１〜．
アルキル、Ｃ５〜１１シクロアルキル又ＨＣｔ〜６アル
ケニル基によ、９又は３個以内のハロゲン原子により任
意に置換ＩｎていてもよいＣ１〜６アルカノイル基によ
り又はＣ１〜−アルキル％ Ｃ１〜６アルコキシ又はハ
ロゲンにより任意に置換されていてもよいフェニル基に
より任意にｆｔ！９１さｎていてもよいアミノであるか
、又は了り−ル或いはヘテロアリールであってその何ｎ
かはＣＩ〜６アルキル、ＣＩ〜６アルコキシ、ヒドロキ
シル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアン
、ＣＩ〜Ｉ２カルボン酸アシル又は１〜２個の０１〜６
アルキル基により任意に置換さｎていてもよいアミノ又
はアミノカルボニルの群から選択ばれた１個以上の基又
は原子により任意に置換ざｎていてもよく、セしてＲ６
は水素又は０１〜６アルキルであるか、又はＲ３及びＲ
６は−緒になって−ＣＨ＊ −（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（Ｃ
Ｈ意）ｍ −（式中ｍ及びｎは０〜２であってｍ ＋
ｎは１又は２でありそして２はＣＨｘ 、Ｏ−Ｓ又はＮ
ＲＣ式中Ｒは水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜フアルカ
ノイルであるか又はフェニル或いはナフチル墳が１〜２
個の０１〜６アルキル、０１〜６アルコキシ或はハロゲ
ンによ、り任意に置換すれていてもよいフェニルＣ０〜
４アルキル、ナフチルカルボニル、）王ニルカルボニル
又ハペンジルカルボニルであるか；又は単環式或いは二
環式へテロアリールカルボニルである〕である）でろ９
、 ＹがＣＨのとき、Ｒ，はＮＲ，Ｒ，（式中Ｒ８及びＲ９
は独立して０１〜６アルキルであるか、又はＲａは水素
でありセしてＲａはＣ１〜６アルキルであるか又はＲ８
及びＲｅ は−緒になってＣ４〜Ｓポリメチレンである
か：又はＲ６及びＲｓ は−緒になって−（ＣＨ才）ｐ
−Ｃ式中ｐは２又は３である）でありそしてＲ９は水素
又ハ０１〜６アルキルである）であるか、又はＲｓ は
ＣＨｔＲ＋ｏ （式中ＲＩＯは水素又はＣ４〜、アルキ
ルであるか；又ｈａｓ 及びＲ１１１は−（ＣＨｚ ）
ｑ −Ｃ式中ｑは２又は３である〕である）であり； Ｘは酸素又は硫黄であるか；又は Ｒ１，Ｒａ、Ｘ及びＹ（Ｎのとき）は−緒になってテト
ラヒドロイソキノリノン又はテトラヒドロイソキノリン
チオン（フェニル慶において前記のＲについて規定した
ように任意に置換されていてもよい）であり；４位の窒
素含有基はＲ３がヒドロキシル、０１〜＠アルコキシ又
は０１〜丁アシルオキシのときＲ８基に対してトランス
である】の化合物又は式（１）の化合物が塩化しうる基
を含むときその製薬上許容しうる塩を提供するＯＹは好
ましくはＮである。 好ましくはＲＩ 及びＲ２はともに０１〜４アルキル
、特にともにメチルである。 Ｒ１がＣ２〜６アルコキシのときＲ３の好ましい例はメ
トキシ及びエトキシを含み、その中でメトキシがより好
ましいＯＲ３がＣ１〜フアシルオキシのときＲ３の好ま
しい群は未置換カルボン酸アシルオキシ例えば未置換脂
肪酸アシルオキシであるＯしかしＲ３がヒドロキシルで
あるのがより好ましい０ Ｒ４の例ハシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、エチル、ｎ−
及びイソ−プロピル、ｎ−，４７−１第二級−及び第三
級−ブチル（ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシである
か又は１〜２個の０１〜４アルキル基により任意に置換
さｎていてもよいアミノ、Ｃ１〜Ｓアルカノイルアミノ
、Ｃ５〜フシクロアルキルオキシ又はＣ５〜７シクロア
ルキルである基Ｒ，１により任意に置換されていてもよ
い）を含む。Ｒ，Ｉ中（２）Ｃ，〜４アルキル基はメチ
ル、エチル、ニー又は１！−プロピル、エニ、イソ−１
−馬≦；鷺−又は第三級−ブチルであるだろう。Ｒ，１
中のＣｌ〜７シクロアルキル基はシクロペンチル、シク
ロヘキシル又はシクロヘプチルであるだろう。Ｒ４は好
ましくｎｃｖ、〜７シクロアルキル又は０１〜４アルキ
ルである。 ＹがＮのとき； Ｒｓ がＣ１〜６アルキルのときの例はメチル、エチル
及びｎ−及びイソ−プロピルを含む。好ましくはこのよ
うなＲ８はメチルである。 Ｒ５がハロゲンにより置換さｆｌ ｋ Ｃｔ〜６アルキ
ルのときの下位群は塩素又は臭素により置換されｆｃ、
Ｃ＋〜６アルキルである。 その例は塩素又は臭素により末端がＩｆ換され次メチル
又はエチルを含む。 Ｒ６がヒドロキシルにより置換さｆしたＣ１〜６アルキ
ルの例はヒドロキシルにより末端が置換されたメチル又
はエチルを含む。 Ｒ３がアルコキシにより＃僕さ１１．７ｊ Ｃ１〜６ア
ルキルのときのＲｓ の下位群はメトキシ又はエトキシ
により置換され７’ｔＣ１〜６アルキルである。その例
はメトキシ又はエトキシにより末端が置換さまたメチル
又はエチルを含む。 Ｒｓ ２＞ＩＣ１〜６アルコキシカルボニルにより置換
ざ几たＣ１〜６アルキルのときのＲｓ の下位群はメト
キシカルボニル又はエトキシカルボニルにより置換でれ
た０１〜６アルキルである。その例はメトキシカルボニ
ル又はエトキシカルボニルにより末端が置換さ−ｎたメ
チル又はエチルを含む。 Ｒ５がカルボキシルにより？！！１ｍさ几たＣ１〜６ア
ルキルのときのＲ６の例はカルボキシルによす末端が置
換されたメチル又はエチル’ｉ−含ｔｒ。 Ｒ６が１又は２個の独立しｆｃＣ１〜６アルキル基によ
り任意に置換ざｎていてもよいアミンにより置換された
アルキルのときのＲｓ の９１１は基（ＣＨｚ ）ｒＮ
ＲａＲｂ Ｃ式中ｒは１〜６でありそしてＲａ及びＲｂ
はそｎぞ几独立して水素又はＣ１〜６アルキルである）
を含む。ｒの例は１及び２特に１を含む。好ましくはＲ
ａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素及びメチルから選択
ざ几る。Ｒ，がＣ！〜６アルケニルのときのＲ，の列は
ビニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、ｌ
−メチルビニル、ブト−１−エニル、ブドー２−エニル
、プ）−３−エニル、１−メチレンプロビル又は１−メ
チルプロプ−２−エニルであって立体異性が存在すると
きそれらのＥ及び２の形の両方を含む。 Ｒｓ が前述の如く任意に置換さ几ていてもよいアミノ
のときのｇｓ の例はＲ，１について記載さ几ｆｌ−Ｃ
＋〜４アルキル基、アリル又ハトリクロロアセチル基に
より、又は１個のメチル、メトキシ又は塩素の基又は原
子により任意に置換されていてもよいフェニル基により
任意に置換されていてもよいアミノ特にアミノ、メチル
アミノそして１個のメチル、メトキシ又は塩素の基又は
原子によりフェニル環において任Ｘ［置換されていても
よいフェニルアミノを含む。 Ｒ＋ｓ がアリールのときのＲ，の例はフェニル及びナ
フチルをきみその中でフェニルが好ましい。 ＮＲのときの２部分のへテロアリール又はＲ１１ヘテロ
アリールの下位８Ｆは５−又は６−貴重環式又は９−又
は１〇−員二環式ヘテロアリールであってその中で５−
又は６−貴重環式ヘテロア＋３−ルが好ましい。さらに
５−又は６−貴重環式又は９−又は１０−員二項式ヘテ
ロアリールは好ましくは酸素、窒素及び硫黄の群から選
ばれしかも１個より多いヘテロ原子が存在する場合同−
又は異る１、２又は３個のへテロ原子を含む。 酸素、窒素及び硫黄の群から選ばｎる１、２又は３個の
へテロ原子を含む５−又は６−貴重環式へテロアリール
の例はフリル、チェニル、ピリル、オキサシリル、チア
ゾリル、イばダゾリル及びチアジアゾリルそしてピリジ
ル、ピリダジル、ピリミジル、ビラジル及びトリアジル
を含む０このような基の好ましい例はフラニル、チェニ
ル、ピリル及びピリジル特に２−及び３−フリル、２−
及び３−ピリル、２−及び３−チェニル及び２−１３−
及び４−ピリジルを含む。 酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１、２又は３個の
へテロ原子を含む９−又は１〇−員二環式へテロアリー
ルの例はベンゾフラニル、ベンゾチェニル、インドリル
及びベンゾゾリル、キノリル及びイソキノリル及びキナ
ゾニルを含む。このような基の好ましい例は２−及び３
−ベンゾ７１Ｊル、２−及び３−ベンゾチェニル及び２
−及び３−インドリル及び２−及び３−キノリルを含む
０好ましくは了りカル又はへテロアリ−１しの任意の置
換の穴めの基又は原子の数は１．２．３又は４である。 了りカル又はヘテロアリールの任意の置換のための基又
は原子の好ましい例はメチル、メトキシ、ヒドロキシル
、臭素、塩素、ニトロ又はシフ／ｌ−含む。 Ｒｉ の下位群はフェニル又はナフチル又は５−又は６
−貴重環式又は９−又は１〇−員二環式へテロアリール
であってそのフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基
は０１〜．アルキル、Ｃｔ〜、アルコキシ、）−ロゲン
（例えば塩素、臭素又は特に弗素）、トリフルオロメチ
ル、ニトロ又はシアノの群から選ばｆｉ九１．２．３又
は４個の基又は原子により任意に置換されていてもよい
Ｏ 前述の如く任意に置換ぢれていてもよい７エ二ルの好ま
しい下位群はフェニル、４置換フェニル、３置換フエニ
ル、３．４−ジ置換フェニル及び３．４・５−トリ置換
フェニルである。 前述の如く任意に置換されていてもよい５−又は６−貴
重環式又は９−又は１０−員二環式ヘテロアリールの好
ましい下位群は未置換又はモノ置換５−又は６−貴重環
式又は９−又は１〇−員二環式へテロアリール特に未置
換５−又は６−貴重環式又は９−又は１〇−員二環式へ
テロアリールレであるＯ Ｒ１及びＲ６が−緒になって規定した − ＣＨｓ −（ＣＨｓ ）ｎ −Ｚ −（ＣＨｔ ）
ｍ−であって得らｎた基が４位でベンゾピランを置換す
るときのＲｓ 及びＲ６は好ましくはピロリドニル又は
ピペ１Ｊト°ニルの何れかである。。 ２がα、以外のときｍはしばしばＯ又は１であり−ｔし
てｎはしばしばＯ又は１である。Ｚ＞ｆＮＲのときの凡
の適当な例は水素、メチル、エチル、ｎ−及びエヱープ
ロビル 、 ＋、（７＋、第二級−及ヒｇ三級−７’チ
ル、ペンシル、フェニルカル、ボニル又ハペンジルカル
ゼニル（フェニル環ニオいてメチル、メトキシ、塩素又
は臭素により任意に置換されていてもよい）；７リルカ
ルボ二ルチェニルカルボニル、ヒロリルカルボニル又は
インドリルカルボニルを含む。好ましくはＲは水素メチ
ル、ｎ−ブチル、ア七チル、ベンジル、ベンジルカルボ
ニル、フェニルカルボニル カルボニルである。最も好ましくはＲはメチルである０ Ｒ１及びＲａの好ましい例はＲｉ メチル及びＲ６水
素でありそしてＲｓ 及びＲａは一緒になってＣＩ又は
０４ ポリメチレンである。 ＹがＣＨのときＲ６は好ましくは水素でありそしてＲｉ
はＮＲｓＲ・である。Ｒａ 及びＲ−の例は水素（Ｒ
ａ について）、メチル、エチル、ｎ−及び±ノープロ
ピル及び旦−１±ヱー、第二級及び１−ブチル、Ｃ４又
はＣ６ポリメチレン金倉むか又はＲ−はＲ６と−緒にな
って−（ＣＨｓ）ｓ−又は−（ＣＨｓ ）ｓ−であηそ
してＲ９は水素又は前述のアルキル基である。好ましく
はａｍ 及びＲｅ はそれぞれメチルであるか又はＲａ
ＣＨＣＸＮＲｓ Ｒａはピロリドン又はピペリドン環を
形成しセしてＲｅ はメチルである。 好ましくはＸは酸素である０ 任意に置換されていてもよいアｔノ基である塩化しうる
基を化合物が含むときの式（１）の化合物の製薬上許容
しうる塩の例は酸付加塩例えば塩酸塩及び臭化水素駿塩
を含む０このような塩化しうる基はＲ４又はＲｉ 基円
にあるだろう。Ｒ６内のカルボキシル基は又塩化されて
金属塩例えばアルカリ金属塩又は任意に置換されていて
もよいアンモニウム塩を形成しよう。 式（１）の化合物は又水和物として存在しそしてこれら
は式ＣＩ）の化合物又はその塩が述べられるときはいつ
でも含すれる◎ 式（１）の化合物は無対称でありそれ故光学異性体の形
で存在しうる。本発明はすべてのこれらの異性体を個々
にそして混合物例えばラセば体として包含する＠ 式（１）の化合物の例は下記の実施例で製造された化合
物を含む。 本発明は又 １）（ＹがＮのとき）式（１） （式中Ｒ４１はＲ４又はそれに転換しうる基であり；Ｒ
，ａ Ｒ，及びＲ１は前記で規定しな通りであり；そし
てＲ，１は水素又は０１〜ｅアルキルであり、ｌ、ｔＮ
Ｈ基はＲ，基に対してトランスである）の化合物を ａ）式（１） ％式％（ （式中ＬＩ は脱離基であり、そしてＲｔｔは水素で
あるか又はハロゲン、ヒドロキシル、自〜６アルコキシ
、０１〜−アルコキシカルボニル、カルボキシル又はＲ
６について前記で規定した任意に置換されていてもよい
アば〕により任意に置換されていてもよい０１〜・アル
キルであるか、又はＣｍ〜嶋アルケニルであるか又はＢ
、ＶＣ′）いて前記で規定した任意に置換てれていても
よい了り−ル又はへテロアリールであるか又は前記で規
定し７ｔＲｓへ転換しうる基である〕 のアシル化剤によりアシル化し次にＲ−が水素であって
Ｒ１１がＱ（ＣＨ霊）２−（式中２は３又は４であり；
そしてＱは脱離基である）のとき得られた化金物を環化
するか； ｂ）式（■） Ｚ＝Ｃ＝Ｎ ＠Ｒｔｔ （■） （式中Ｒ□は水素であるか又は３個以内のハロゲン原子
により任意に置換されてもよい０１〜６アルキル、Ｃ３
〜、アルケニル、Ｃ１〜６アルカノイルであるか又はＣ
１〜６アルキル、０１〜６アルコキシ又はハロゲンによ
り任意に置換されていてもよいフェニルであり；セして
Ｘは酸素又は硫黄である）の化合物によりアシル化し次
にＲｎが水素のときＲｎに任意に転換してもよく；又は １１）式（１）の得られな化合物において、ＹがＮであ
りそしてＲ，及びＲ６が−緒に結合するか又はＹがＣＨ
である場合、式（Ｖ） （式中Ｆｔａ’ 、 Ｒ１及びＲｔ は前記同様である
）の化合物と式（Ｖｌ） Ｒ１４ＹＨＣＯＲ１！ ＣＭ）の化合物又はそ
のアニオン（ＹがＣＭのとき〕〔式中（ＹがＮＯとき）
Ｒ１３及びＲ１４は一緒になって−ＣＨ２−（ＣＨｓ
）ｎ −Ｚ −（ＣＨＩ ）ｍ−であるか又はＲ１４Ｙ
ＨＣＯＲｓｓａテトラヒドロイソキノリノンであるか；
又は（ＹがＣＨのとき〕Ｒ１３はＮＲｓ’Ｒ會又はＣＨ
ＲｔｏＣＯｔＲｌｓ Ｃ式中Ｒ１１１はＣ１〜＠アルキ
ルジルであり、Ｒ．’はＲ８ 又はアミノ保咥基であり
残りの置換基は前記同様である）である】の化合物とを
反応させ；次にもし必要ならばＲ１３ｔ−Ｒ丁へ転換し
、Ｒ＠ＩをＲｓへ転換し；得らｆ′Ｌ九化金化合物ｓ
ｔ−他の８３へ任意に転換してもよく；Ｒ４１を８４
へ転換しそして得らｎ九化合物のＲｅ−ｙ−ｃｏ−Ｒ１
基を任意にチア化してＸが硫黄である化合物を得てもよ
〈；そして式（１）の得らｎる化合物が塩化しうる基を
含むときその製薬上許容しうる塩を形成してもよい ことよりなる式（１）の化合物又は式
その製法及びそれらを製造する中間体、それ−らを含む
製薬組成物及びは乳動物の治療におけるそれらの用途に
関する。 〔従来の技術〕 ヨーロッパ特許公開用７６０７５．９３５３５゜９５３
１６．１０７４２３．１２０４２７．１２６３１１゜１
２６３５０．１２６３６７、及び１３８１３４号明細書
は血圧低下活性又は抗高血圧活性を有すると記載される
化合物群を開示している〇 〔発明の概要〕 アルキル基によ０６位で置換嘔几７’Ｃ４−置換ペンゾ
ビランである一群の化合物が見い出さ几た。 さらに、これらベンゾビランは高血圧の治療に有用な血
圧低下活性を有することが分つ念。その上、これらの化
合物はに＋チャンネル活性体であると考えられ、そｆｉ
はそれが胃腸管、呼吸器系、子宮又は尿路の平滑筋収縮
にともなう障害の治療に用いられる可能性があることを
示す。このような障害は過敏性大腸症候群及び憩室の疾
患、可逆性気道閉塞及びぜん息；早産：及び失東ヲ含む
０それらは又高血圧以外の心血管の障害例えばうつ血性
心不全、狭心宿、末梢血管疾患及び脳血管疾患の治療に
用いられる可能性を示している。 従って本発明は式（１） Ｃ式中ＹはＮ又は（Ｒｓ がヒドロキシル、ＣＩ〜６
アルコキシ又は０１〜テアシルオキシのトりＣＨであり
； Ｒ１及びＲ２の−・りは水素又はＣ１〜４アルキルであ
りそして他ハＣＩ〜４アルキルであるか又はＲ１及びＲ
３は一緒になってＣ２〜６ポリメチレンであ、Ｑ ； Ｒ１は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ
１〜７アシルオキシであり； Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、１〜２個の０
１〜６アルキル基により任意にｌｔ喚されていてもよい
アば）、０１〜７アルカノイルアミノ、Ｃ１〜−シクロ
アルキルオ中シ、Ｃ３〜Ｓジクロアルキルアξノ又ハ１
．３−ジオキソ−２−イソインドリンである基Ｒ７によ
り任意にＩｔ換ざ１ていてもよい０１〜６アル中ル基又
ハＣ３〜８シクロアルキル基であり； ＹがＮのときＲａ は水素であるか又はハロゲン、ヒド
ロキシル、ＣＦ〜６アルコキシ、０１〜６アルフキシカ
ルボニル、カルボキシ或いは１〜２個の独立し九〇１〜
６アルキル基により任意Ｋｉｔ喚ざｎてもよいアミノに
より任意に置換されていてもよいＣ２〜６アルキルであ
るか、又はＣ鵞〜６アルケエルであるか、又は０１〜．
アルキル、Ｃ５〜１１シクロアルキル又ＨＣｔ〜６アル
ケニル基によ、９又は３個以内のハロゲン原子により任
意に置換ＩｎていてもよいＣ１〜６アルカノイル基によ
り又はＣ１〜−アルキル％ Ｃ１〜６アルコキシ又はハ
ロゲンにより任意に置換されていてもよいフェニル基に
より任意にｆｔ！９１さｎていてもよいアミノであるか
、又は了り−ル或いはヘテロアリールであってその何ｎ
かはＣＩ〜６アルキル、ＣＩ〜６アルコキシ、ヒドロキ
シル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアン
、ＣＩ〜Ｉ２カルボン酸アシル又は１〜２個の０１〜６
アルキル基により任意に置換さｎていてもよいアミノ又
はアミノカルボニルの群から選択ばれた１個以上の基又
は原子により任意に置換ざｎていてもよく、セしてＲ６
は水素又は０１〜６アルキルであるか、又はＲ３及びＲ
６は−緒になって−ＣＨ＊ −（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（Ｃ
Ｈ意）ｍ −（式中ｍ及びｎは０〜２であってｍ ＋
ｎは１又は２でありそして２はＣＨｘ 、Ｏ−Ｓ又はＮ
ＲＣ式中Ｒは水素、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ２〜フアルカ
ノイルであるか又はフェニル或いはナフチル墳が１〜２
個の０１〜６アルキル、０１〜６アルコキシ或はハロゲ
ンによ、り任意に置換すれていてもよいフェニルＣ０〜
４アルキル、ナフチルカルボニル、）王ニルカルボニル
又ハペンジルカルボニルであるか；又は単環式或いは二
環式へテロアリールカルボニルである〕である）でろ９
、 ＹがＣＨのとき、Ｒ，はＮＲ，Ｒ，（式中Ｒ８及びＲ９
は独立して０１〜６アルキルであるか、又はＲａは水素
でありセしてＲａはＣ１〜６アルキルであるか又はＲ８
及びＲｅ は−緒になってＣ４〜Ｓポリメチレンである
か：又はＲ６及びＲｓ は−緒になって−（ＣＨ才）ｐ
−Ｃ式中ｐは２又は３である）でありそしてＲ９は水素
又ハ０１〜６アルキルである）であるか、又はＲｓ は
ＣＨｔＲ＋ｏ （式中ＲＩＯは水素又はＣ４〜、アルキ
ルであるか；又ｈａｓ 及びＲ１１１は−（ＣＨｚ ）
ｑ −Ｃ式中ｑは２又は３である〕である）であり； Ｘは酸素又は硫黄であるか；又は Ｒ１，Ｒａ、Ｘ及びＹ（Ｎのとき）は−緒になってテト
ラヒドロイソキノリノン又はテトラヒドロイソキノリン
チオン（フェニル慶において前記のＲについて規定した
ように任意に置換されていてもよい）であり；４位の窒
素含有基はＲ３がヒドロキシル、０１〜＠アルコキシ又
は０１〜丁アシルオキシのときＲ８基に対してトランス
である】の化合物又は式（１）の化合物が塩化しうる基
を含むときその製薬上許容しうる塩を提供するＯＹは好
ましくはＮである。 好ましくはＲＩ 及びＲ２はともに０１〜４アルキル
、特にともにメチルである。 Ｒ１がＣ２〜６アルコキシのときＲ３の好ましい例はメ
トキシ及びエトキシを含み、その中でメトキシがより好
ましいＯＲ３がＣ１〜フアシルオキシのときＲ３の好ま
しい群は未置換カルボン酸アシルオキシ例えば未置換脂
肪酸アシルオキシであるＯしかしＲ３がヒドロキシルで
あるのがより好ましい０ Ｒ４の例ハシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、エチル、ｎ−
及びイソ−プロピル、ｎ−，４７−１第二級−及び第三
級−ブチル（ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシである
か又は１〜２個の０１〜４アルキル基により任意に置換
さｎていてもよいアミノ、Ｃ１〜Ｓアルカノイルアミノ
、Ｃ５〜フシクロアルキルオキシ又はＣ５〜７シクロア
ルキルである基Ｒ，１により任意に置換されていてもよ
い）を含む。Ｒ，Ｉ中（２）Ｃ，〜４アルキル基はメチ
ル、エチル、ニー又は１！−プロピル、エニ、イソ−１
−馬≦；鷺−又は第三級−ブチルであるだろう。Ｒ，１
中のＣｌ〜７シクロアルキル基はシクロペンチル、シク
ロヘキシル又はシクロヘプチルであるだろう。Ｒ４は好
ましくｎｃｖ、〜７シクロアルキル又は０１〜４アルキ
ルである。 ＹがＮのとき； Ｒｓ がＣ１〜６アルキルのときの例はメチル、エチル
及びｎ−及びイソ−プロピルを含む。好ましくはこのよ
うなＲ８はメチルである。 Ｒ５がハロゲンにより置換さｆｌ ｋ Ｃｔ〜６アルキ
ルのときの下位群は塩素又は臭素により置換されｆｃ、
Ｃ＋〜６アルキルである。 その例は塩素又は臭素により末端がＩｆ換され次メチル
又はエチルを含む。 Ｒ６がヒドロキシルにより置換さｆしたＣ１〜６アルキ
ルの例はヒドロキシルにより末端が置換されたメチル又
はエチルを含む。 Ｒ３がアルコキシにより＃僕さ１１．７ｊ Ｃ１〜６ア
ルキルのときのＲｓ の下位群はメトキシ又はエトキシ
により置換され７’ｔＣ１〜６アルキルである。その例
はメトキシ又はエトキシにより末端が置換さまたメチル
又はエチルを含む。 Ｒｓ ２＞ＩＣ１〜６アルコキシカルボニルにより置換
ざ几たＣ１〜６アルキルのときのＲｓ の下位群はメト
キシカルボニル又はエトキシカルボニルにより置換でれ
た０１〜６アルキルである。その例はメトキシカルボニ
ル又はエトキシカルボニルにより末端が置換さ−ｎたメ
チル又はエチルを含む。 Ｒ５がカルボキシルにより？！！１ｍさ几たＣ１〜６ア
ルキルのときのＲ６の例はカルボキシルによす末端が置
換されたメチル又はエチル’ｉ−含ｔｒ。 Ｒ６が１又は２個の独立しｆｃＣ１〜６アルキル基によ
り任意に置換ざｎていてもよいアミンにより置換された
アルキルのときのＲｓ の９１１は基（ＣＨｚ ）ｒＮ
ＲａＲｂ Ｃ式中ｒは１〜６でありそしてＲａ及びＲｂ
はそｎぞ几独立して水素又はＣ１〜６アルキルである）
を含む。ｒの例は１及び２特に１を含む。好ましくはＲ
ａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素及びメチルから選択
ざ几る。Ｒ，がＣ！〜６アルケニルのときのＲ，の列は
ビニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、ｌ
−メチルビニル、ブト−１−エニル、ブドー２−エニル
、プ）−３−エニル、１−メチレンプロビル又は１−メ
チルプロプ−２−エニルであって立体異性が存在すると
きそれらのＥ及び２の形の両方を含む。 Ｒｓ が前述の如く任意に置換さ几ていてもよいアミノ
のときのｇｓ の例はＲ，１について記載さ几ｆｌ−Ｃ
＋〜４アルキル基、アリル又ハトリクロロアセチル基に
より、又は１個のメチル、メトキシ又は塩素の基又は原
子により任意に置換されていてもよいフェニル基により
任意に置換されていてもよいアミノ特にアミノ、メチル
アミノそして１個のメチル、メトキシ又は塩素の基又は
原子によりフェニル環において任Ｘ［置換されていても
よいフェニルアミノを含む。 Ｒ＋ｓ がアリールのときのＲ，の例はフェニル及びナ
フチルをきみその中でフェニルが好ましい。 ＮＲのときの２部分のへテロアリール又はＲ１１ヘテロ
アリールの下位８Ｆは５−又は６−貴重環式又は９−又
は１〇−員二環式ヘテロアリールであってその中で５−
又は６−貴重環式ヘテロア＋３−ルが好ましい。さらに
５−又は６−貴重環式又は９−又は１０−員二項式ヘテ
ロアリールは好ましくは酸素、窒素及び硫黄の群から選
ばれしかも１個より多いヘテロ原子が存在する場合同−
又は異る１、２又は３個のへテロ原子を含む。 酸素、窒素及び硫黄の群から選ばｎる１、２又は３個の
へテロ原子を含む５−又は６−貴重環式へテロアリール
の例はフリル、チェニル、ピリル、オキサシリル、チア
ゾリル、イばダゾリル及びチアジアゾリルそしてピリジ
ル、ピリダジル、ピリミジル、ビラジル及びトリアジル
を含む０このような基の好ましい例はフラニル、チェニ
ル、ピリル及びピリジル特に２−及び３−フリル、２−
及び３−ピリル、２−及び３−チェニル及び２−１３−
及び４−ピリジルを含む。 酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１、２又は３個の
へテロ原子を含む９−又は１〇−員二環式へテロアリー
ルの例はベンゾフラニル、ベンゾチェニル、インドリル
及びベンゾゾリル、キノリル及びイソキノリル及びキナ
ゾニルを含む。このような基の好ましい例は２−及び３
−ベンゾ７１Ｊル、２−及び３−ベンゾチェニル及び２
−及び３−インドリル及び２−及び３−キノリルを含む
０好ましくは了りカル又はへテロアリ−１しの任意の置
換の穴めの基又は原子の数は１．２．３又は４である。 了りカル又はヘテロアリールの任意の置換のための基又
は原子の好ましい例はメチル、メトキシ、ヒドロキシル
、臭素、塩素、ニトロ又はシフ／ｌ−含む。 Ｒｉ の下位群はフェニル又はナフチル又は５−又は６
−貴重環式又は９−又は１〇−員二環式へテロアリール
であってそのフェニル、ナフチル又はヘテロアリール基
は０１〜．アルキル、Ｃｔ〜、アルコキシ、）−ロゲン
（例えば塩素、臭素又は特に弗素）、トリフルオロメチ
ル、ニトロ又はシアノの群から選ばｆｉ九１．２．３又
は４個の基又は原子により任意に置換されていてもよい
Ｏ 前述の如く任意に置換ぢれていてもよい７エ二ルの好ま
しい下位群はフェニル、４置換フェニル、３置換フエニ
ル、３．４−ジ置換フェニル及び３．４・５−トリ置換
フェニルである。 前述の如く任意に置換されていてもよい５−又は６−貴
重環式又は９−又は１０−員二環式ヘテロアリールの好
ましい下位群は未置換又はモノ置換５−又は６−貴重環
式又は９−又は１〇−員二環式へテロアリール特に未置
換５−又は６−貴重環式又は９−又は１〇−員二環式へ
テロアリールレであるＯ Ｒ１及びＲ６が−緒になって規定した − ＣＨｓ −（ＣＨｓ ）ｎ −Ｚ −（ＣＨｔ ）
ｍ−であって得らｎた基が４位でベンゾピランを置換す
るときのＲｓ 及びＲ６は好ましくはピロリドニル又は
ピペ１Ｊト°ニルの何れかである。。 ２がα、以外のときｍはしばしばＯ又は１であり−ｔし
てｎはしばしばＯ又は１である。Ｚ＞ｆＮＲのときの凡
の適当な例は水素、メチル、エチル、ｎ−及びエヱープ
ロビル 、 ＋、（７＋、第二級−及ヒｇ三級−７’チ
ル、ペンシル、フェニルカル、ボニル又ハペンジルカル
ゼニル（フェニル環ニオいてメチル、メトキシ、塩素又
は臭素により任意に置換されていてもよい）；７リルカ
ルボ二ルチェニルカルボニル、ヒロリルカルボニル又は
インドリルカルボニルを含む。好ましくはＲは水素メチ
ル、ｎ−ブチル、ア七チル、ベンジル、ベンジルカルボ
ニル、フェニルカルボニル カルボニルである。最も好ましくはＲはメチルである０ Ｒ１及びＲａの好ましい例はＲｉ メチル及びＲ６水
素でありそしてＲｓ 及びＲａは一緒になってＣＩ又は
０４ ポリメチレンである。 ＹがＣＨのときＲ６は好ましくは水素でありそしてＲｉ
はＮＲｓＲ・である。Ｒａ 及びＲ−の例は水素（Ｒ
ａ について）、メチル、エチル、ｎ−及び±ノープロ
ピル及び旦−１±ヱー、第二級及び１−ブチル、Ｃ４又
はＣ６ポリメチレン金倉むか又はＲ−はＲ６と−緒にな
って−（ＣＨｓ）ｓ−又は−（ＣＨｓ ）ｓ−であηそ
してＲ９は水素又は前述のアルキル基である。好ましく
はａｍ 及びＲｅ はそれぞれメチルであるか又はＲａ
ＣＨＣＸＮＲｓ Ｒａはピロリドン又はピペリドン環を
形成しセしてＲｅ はメチルである。 好ましくはＸは酸素である０ 任意に置換されていてもよいアｔノ基である塩化しうる
基を化合物が含むときの式（１）の化合物の製薬上許容
しうる塩の例は酸付加塩例えば塩酸塩及び臭化水素駿塩
を含む０このような塩化しうる基はＲ４又はＲｉ 基円
にあるだろう。Ｒ６内のカルボキシル基は又塩化されて
金属塩例えばアルカリ金属塩又は任意に置換されていて
もよいアンモニウム塩を形成しよう。 式（１）の化合物は又水和物として存在しそしてこれら
は式ＣＩ）の化合物又はその塩が述べられるときはいつ
でも含すれる◎ 式（１）の化合物は無対称でありそれ故光学異性体の形
で存在しうる。本発明はすべてのこれらの異性体を個々
にそして混合物例えばラセば体として包含する＠ 式（１）の化合物の例は下記の実施例で製造された化合
物を含む。 本発明は又 １）（ＹがＮのとき）式（１） （式中Ｒ４１はＲ４又はそれに転換しうる基であり；Ｒ
，ａ Ｒ，及びＲ１は前記で規定しな通りであり；そし
てＲ，１は水素又は０１〜ｅアルキルであり、ｌ、ｔＮ
Ｈ基はＲ，基に対してトランスである）の化合物を ａ）式（１） ％式％（ （式中ＬＩ は脱離基であり、そしてＲｔｔは水素で
あるか又はハロゲン、ヒドロキシル、自〜６アルコキシ
、０１〜−アルコキシカルボニル、カルボキシル又はＲ
６について前記で規定した任意に置換されていてもよい
アば〕により任意に置換されていてもよい０１〜・アル
キルであるか、又はＣｍ〜嶋アルケニルであるか又はＢ
、ＶＣ′）いて前記で規定した任意に置換てれていても
よい了り−ル又はへテロアリールであるか又は前記で規
定し７ｔＲｓへ転換しうる基である〕 のアシル化剤によりアシル化し次にＲ−が水素であって
Ｒ１１がＱ（ＣＨ霊）２−（式中２は３又は４であり；
そしてＱは脱離基である）のとき得られた化金物を環化
するか； ｂ）式（■） Ｚ＝Ｃ＝Ｎ ＠Ｒｔｔ （■） （式中Ｒ□は水素であるか又は３個以内のハロゲン原子
により任意に置換されてもよい０１〜６アルキル、Ｃ３
〜、アルケニル、Ｃ１〜６アルカノイルであるか又はＣ
１〜６アルキル、０１〜６アルコキシ又はハロゲンによ
り任意に置換されていてもよいフェニルであり；セして
Ｘは酸素又は硫黄である）の化合物によりアシル化し次
にＲｎが水素のときＲｎに任意に転換してもよく；又は １１）式（１）の得られな化合物において、ＹがＮであ
りそしてＲ，及びＲ６が−緒に結合するか又はＹがＣＨ
である場合、式（Ｖ） （式中Ｆｔａ’ 、 Ｒ１及びＲｔ は前記同様である
）の化合物と式（Ｖｌ） Ｒ１４ＹＨＣＯＲ１！ ＣＭ）の化合物又はそ
のアニオン（ＹがＣＭのとき〕〔式中（ＹがＮＯとき）
Ｒ１３及びＲ１４は一緒になって−ＣＨ２−（ＣＨｓ
）ｎ −Ｚ −（ＣＨＩ ）ｍ−であるか又はＲ１４Ｙ
ＨＣＯＲｓｓａテトラヒドロイソキノリノンであるか；
又は（ＹがＣＨのとき〕Ｒ１３はＮＲｓ’Ｒ會又はＣＨ
ＲｔｏＣＯｔＲｌｓ Ｃ式中Ｒ１１１はＣ１〜＠アルキ
ルジルであり、Ｒ．’はＲ８ 又はアミノ保咥基であり
残りの置換基は前記同様である）である】の化合物とを
反応させ；次にもし必要ならばＲ１３ｔ−Ｒ丁へ転換し
、Ｒ＠ＩをＲｓへ転換し；得らｆ′Ｌ九化金化合物ｓ
ｔ−他の８３へ任意に転換してもよく；Ｒ４１を８４
へ転換しそして得らｎ九化合物のＲｅ−ｙ−ｃｏ−Ｒ１
基を任意にチア化してＸが硫黄である化合物を得てもよ
〈；そして式（１）の得らｎる化合物が塩化しうる基を
含むときその製薬上許容しうる塩を形成してもよい ことよりなる式（１）の化合物又は式
トランス−６−（ｉ−プロピル） −３，４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−３−ブロモ−４−とドロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン（２，７ｇ）を参考例３ＶＣおけ
る如く反応させて淡褐色の油として表題化合物（１，８
９ｇ）を得た。 ”Ｈｎｍｒ ＣＣＤＣｌ５） １．２０ （ｄ 、 Ｊ−７Ｈ２、６Ｈ７１．２０（ａ
、３Ｈ） １．５０（ａ、３Ｈ） ２．８０（セグテット、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）３．４０（
ｄ−Ｊ＝４Ｈｚ 、 ＩＨ）３．８０ （ｄ 、 Ｊ＝
４Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）６．６０（ｄ＝Ｊ＝８Ｈｚ−ＩＨ
） ６．８０−７．３０（ｒｎ、 ２Ｈ） 質量スペクトル：実測値Ｍ ２１８．１３２５；ＣｕＨ
ｔ（１６）ｚとして２１８，１３０７゜参考例７ トランスー４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２，６
−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（
Ｄ７） Ｈ２ 俳アンモニア溶液（９０ｄ ）及びエタノール（１６０
ｍ）中の３．４−エポキシ−３＃４−ジヒドロ−２，２
，６−）サメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラ：／（７５、
ｒジエ・メト争ケム、 （Ｊ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ−）Ｊ
２６．１５８２．１９８３参照）の溶液を５日間室温で
撹拌した。溶媒を蒸発させると粗固体として表題化合物
（７ｇ）を得さらに精製することなく直接用いた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ６ｓ ） δｉ、１５（ｓ、３Ｈ７１．
３８（ａ、３Ｈ） ２．２５（ｓ、３Ｈ） ３．２３（ｄ、Ｊ ＝９Ｈｚ、ＩＨ） ３．５７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ 、 ＩＨ）６．６８（ｄ、
！＝８Ｈｚ、ＩＨ） ６．８７（（１，Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ） ７．０２ （せまいｍａ Ｉ Ｈ） 参考例８ トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−６−イソプロビル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オール（Ｄ８） ＣＩＥ（ｓ （Ｄ８） 参考例６のエポキシド（２，５９）を２０時間室湯温エ
タノール（１２５ｓＪ）及び０．８８アンモニア溶液（
１２ｏａｇ）中で攪拌した。溶液を蒸発させそして酢酸
エチルと水との間に分配した０有機層を塩水により洗い
そして無水硫酸マグネシウムにより乾燥し濾過しそして
蒸発して直接用いられる表題化合物（１，４９ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ ） δ１．１７（ｓ、３Ｈ７１
．２０ （ｄ 、 Ｊ＝６Ｈｚ 、 ６Ｈ）２．４３（
ｍ−３Ｈ−ＩｈＯにより交換可能）２．８０（ｍ、Ｊ＝
６Ｈｚ、５ライン見える。 ＩＨ）によりオーバーラッグ。 ３．２８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ） ３．６１ （ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）６．５
９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） ６．９２（ｑ、 Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ）？、０５ （
せまいｍ ＠ Ｉ Ｈ） 参考例９ ６−エチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（Ｄ９） ジクロロメタン（６０ｄ）及び水（６０ｍ）中の攪拌し
た４−エチルフェノール（８，１５，９）及び水酸化ナ
トリウムペレット（３，９９！ｉｌ）にベンジルトリメ
チルアンモニウムヒドロキシド（メタノール中４０チ溶
液、１５０ｍ）及び３−クロロ−３−メチル−ブチン（
１３，６５９）を加えた。反応混合物を２週間室温で攪
拌した。層を分離し含水層をクロロホルムにより抽出し
た。合わせた有機抽出物を蒸発させセして残渣をエーテ
ルに移しそ水 して５Ｎ塩酸、１０ｅｓ＊酸化ナトリウム傭液、水及び
塩水により洗い無水硫酸マグネシウムによりＥＢした。 乾燥剤及び溶媒を除くと油（９，９ｇ）が得られそれを
２，７５時間窒素下Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン（５０ｄ
）中で還流した。混合物を冷却しそして冷した５Ｎ塩酸
（１ｏｏ−）Ｋ注ぎそして溶液をエーテルにより押出し
た。有機相を５Ｎ塩酸及び塩水てより洗いそして無水碇
酸マグネシウムてより乾燥した。乾燥剤及び溶媒を除く
と褐色の油（９，０ｆｉ＋ ）が残りそれをシリカゲル
のクロマトグラフィにかけ５％酢酸エチル・ペンタンに
より溶離して油として表題ベンゾピラン（２，３６９）
を得た〇 質量分析（ＥＩ ）Ｍ”（ｍ／ｚ ） １８８ 、１１
９２゜Ｃｌ５Ｈ１１１０として１８８，１２０］。 参考例１０ トランス−３−ブロモー６−エチル−３，４−ジヒトｔ
ｚ−２＊２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オール（ＤＩＯ） Ｈ３ ジメチルスルホキシド（２０，ｄ）及び水（２Ｉｎｔ）
中の６−エチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（２，３ｅｌ）の溶液ＶＣＮ−プロモサクシンイ
ミド（２，４６９）を加え混合物を１．５時間擾拌した
。水を加えそして混合物を酢酸エチルてより抽出した。 有機抽出物を水、塩水により洗い無水硫酸マグネシウム
により乾燥した。′Ｉ！Ｅ燥剤及び溶媒を除くと褐色の
油（３，０！９）として表題ブロモヒドリンが残った。 ＮＶｆＲ（ＣＤＣＪｓ＋ ＤｚＯ） １．２２ （ｔ
−Ｊ＝７Ｈｚ −３Ｈ７１．４０ （ｓ 、 ３Ｈ） １．６０（ｓ、３Ｈ） ２．５８（ｑ−Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ） ４．１４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ） ４．９１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ） ６．７２ （ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）６．９
５−７．４０ （ｍ 、 ２Ｈ）参考例１１ ３．４−エポキシ−６−エチル−３，４−ジヒト１０−
２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＤＩ １ ）参考例１０のブ
ロモヒドリン（ａ、ｏ９）＆び水酸化カリウムペレッ）
（３，１？ ）を室温で６日間ジエチルエーテル（５
００ｄ）中で激しく攪拌した。濾過及び蒸発により褐色
の油として表題エポキシド（１，９１９）を得それを実
施９１ｊ１３で直接用いた。 参考例１２ ２．２−ジメチル−６−シクロペンチル−２Ｈ−１−ペ
ンゾピラン（ＤＩ２ ） ４−シクロペンチルフェノール（１０，０９）及び水酸
化ナトリウムペレット（３，７９）を水（６０ｍ）及び
ジクロロメタン（６０ｍ）中で攪拌した。ベンジルトリ
メチルアンモニウムヒドロキシドＣ７５ｄ、メタノール
中４０％溶液）を溶液に加え次Ｖｃ３−クロロー３−メ
チ、ルプチン（１２，６３ｇ）を加えそして反応混合物
を超音波処理により還流凝縮器の下で攪拌した。層を分
離し含水相をクロロホルムにより抽出した。合わせた有
機層を蒸発させそして残渣をエーテルに移した０エーテ
ル溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液及び塩水により洗
いそして無水硫酸マグネシウムくより乾燥した。濾過及
び蒸発すると淡褐色の油（１０，８９ｇ）が得られそれ
を２時間窒素下でＯ−ジクロロベンゼン（２２，１１／
）中で還流した。蒸発及び残った褐色の油（９，３！９
）のクロマトグラフィてより表題ベンゾビラン（４，１
８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ６ｓ ） δ１．４２（Ｓ、６Ｈ７１．
４７−１．８６（ｍ、６Ｈ） ２．０３（ｍ、２Ｈ） ２．９０（ｍ、ＩＨ） ５．５７（ｄ 、Ｊ＝１０Ｈｚ 、 ＩＨ）６．２８
（ｄ −Ｊ＝１０Ｈｚ 、 ＩＨ）６．６８（ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ、ＩＨ） ６゜８３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ） ６．９７ （ｑ 、 Ｊ＝８ 、２Ｈｚ 、 ＩＨ）参
考例１３ トランス−３−ブロモ−３，４−ジヒト°Ｃ１−２，２
−ジメチル−６−シクロペンチルー２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オール（ＤＩ３ ） ジメチルスルホキシド（４０ｍ）及び水（４ｄ）中の参
考例１２のベンゾピラン（４，０８９）へＮ−プロモサ
クシンイミド（３，４９？ ）を加えそして反応混合物
を２時間室温で攪拌し次にさら１ｃＮ−プロモサクシン
イミド（０，３５９）を加えそしてさらに０．５時間撹
拌した。酢酸エチルの抽出（より黄色の固体（５，３６
９）が得られそれを直接用いて参考例１４のエポキシド
を形放した。 質素分析（ＥＩ）Ｍ＋（ルヘ）３２４，０７２７゜Ｃｕ
Ｈ！ｌ０ｔＢｒとして３２４，０７２６゜参考例１４ ３．４−エポキシ−３，４−ジヒドｏ−２，２−ジメチ
ル−６−シクａペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｄ
Ｉ４ ） ＣＨｓ 参１１Ｆ１１１３のブロモヒドリン（５，Ｏｌｉ’）及
び水酸化カリウムペレット（５，０９）を６日間室温で
エーテル（５００ｄ）中で激しく攪拌した。濾過及び蒸
発により淡褐色の油（３，１２ｇ）として本参考例のエ
ポキシドを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｍ ）δ１．２４（ｓ、３Ｈ７１．
５６（ａ、３Ｈ） １．５１１．８６（ｍのシリーズ、６Ｈ）２．０４（ｍ
、２Ｈ） ２．９３（対称性ｍ、ＩＨ） ３．８７ （ｄ 、 Ｊ＝４Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）３．４
７（ｄ−Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ） ６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） ７．０９（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ）７．１８ （ｄ
、 Ｊ＝２Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）実施例１ トランス−６−メチル−２，２−ジメチル−４−（２−
オキソピペリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
オール（Ｅｌ） ２−ピペリドン（１，０ｇ）をｆｔ＃ジメチルスルホキ
シド（２０ｄ）中の水素化ナトリウム（３０゜＊）の攪
拌する懸濁液に加え混合物を窒素下１時間攪拌した。次
にジメチルスルホキシド（１０ｍ）中の６−メチル−３
，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１，９ｇ）の溶液を加え混
合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え濡そして混合
物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機抽出物を水次
に塩水により洗いそして硫酸マグネシウムにより乾燥し
た。 溶媒を真空下除去しそして酢酸エチル＝６０〜８０℃石
油エーテル（１：９）により再結晶して無色のプリズム
状結晶（４００η、１５％）として表題化合物を得た。 融点１６２〜４℃。 ”Ｈｎ、ｍ、ｒ （ＣＤ（Ｊｓ） １．２５（ｓ、３Ｈ
７１．５０（ｓ、３Ｈ） １．８０（ｍ、４Ｈ） ２．２５（ｓ、３Ｈ） ２．６０ （ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ 、 ２Ｈ）３．００（
ｍ、２Ｈ） ３．６０（ｂｒ ｓ、０Ｈ） ３．７５ （ｄ 、 Ｊ＝１０Ｈｚ 、 ＩＨ）５．８
５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ） ６．８０（ｍ、３Ｈ） 分析：実測値： Ｃ７０，５３％、Ｈ８，１３％、Ｎ４
，８８％；ＣＩｔｋｈｓＮＯｓ トｌ、テＣ７０、５６
％ 、Ｈ８、ＯＩｓ 、Ｎ４ 、８４％。 実施例２ トランス−６−ｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４−（
２−オキソ−ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール（Ｅ２） Ｍｅ （Ｅ２） 油中の水素化ナトリウムｔｏ、ｏ６７９） の８０％
分散物を乾燥ジメチルスルホキシド（２５ｍｇ）中のト
ランス−６−ｔ−ブチル−３，４−エポキシ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（０，５２９）及び２−ピロリジノン（０，１９ｇ）の
攪拌した溶液へ加えそして混合物を窒素下で２０時間攪
拌した。水を加え混合物を酢酸エチル（抽出した。合わ
せた有機抽出物を水次に塩水により洗いそして硫酸マグ
ネシウムによりＩＦ燥した。真空下の溶媒の除去及び酢
酸エチル／６０〜８０石油エーテルによる残渣の再結晶
により微細な白色針状晶（０，１１９）として表題化合
物を得た。融点２２７〜８℃０ ｌＨｎｍｒ （ＣＤＣｌ５ ） １．２５（ｓ、９Ｈ） １．２７（ｓ、３Ｈ） １．４９（８，３Ｈ） １．９５−２．２０ （ｍ 、 ２Ｈ）２．５７（ｍ、
２Ｈ） ３．００−３．１５ （ｍ 、 ２Ｈ）３．２０−３．
３０（ｍ、ＩＨ） ３．７３（ｄｄ、、Ｔ＝１１．６Ｈｚ 、ＩＨ）５゜３
０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ＩＨ） ６．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ） ６．９０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ 、ＩＨ） ７．２０ （ｄｄ 、 Ｊ ＝９ 、３Ｈｚ 、 ＩＨ
）質量分析：実測値： Ｍ”３１７．１９９２ ；Ｃｔ
ｓＨｒＩＮＯｌとして３１７．１９９１ 分析：実測値： Ｃ，７１，４６；Ｈ，８，４３；Ｎ、
４，１７；Ｃ１・Ｈ冨７Ｎ０３ としてＣ，７１，８
９；Ｈ，８，５７：Ｎ、４．４１実施例３ トランス−６−（Ｉ−プロピル） −２，２−ジメチル
−４−（２−オキソ−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−３−オール（Ｅ３）ｙｌ、 （Ｅ３） トランス−６−（ｉ−プロピル） −３，４−エポキシ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン＜１．８９９）ｌ：実施例２におけるように
反応させて微細な白色の針状晶として表題化合物（０，
３１９）を得た。融点１６７〜１７３℃。 ｌＨｎｍｒ（ＣＤＣＪｓ） １．１９ （ｄ 、 Ｊ−７Ｈｚ 、 ６Ｈ７１．２６
（ｓ、３Ｈ） １．４９（１１，３Ｔ（） ２、ｒ Ｏ（ｍ 、 ２Ｈ） ２．５８（ｍ、２Ｈ） ２．８０（セプテット、Ｊ−７Ｈｚ、ＩＨ）２．９５
（ｄ 、 Ｊ＝６Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）３．１０（ｍ、Ｉ
Ｈ） ３．２５（ｍ、１Ｈ） ３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、ＩＨ）５．２８
（ｄ 、 Ｊ＝ｌ ＯＨｚ 、 ＩＨ）６．７５（ｍ、
２Ｈ） ７．０４（ｄｄ−Ｊ＝９−３ＨｚｓｌＨ）質量分析：実
測値： Ｍ”３０３，１８４３；ＣｔｓＨｕＮＯｓとし
て３０３．１８３５ 分析：実測値： Ｃ，７１，４３，７１，１２；Ｈ，８
，５４，８，４３Ｎ ｍ ４ 、５９ ｍ ４ 、５８
ｐ Ｃ＋ａＨｎＮＯｉとしてＣ，７１，２６；Ｈ，８
，３１；Ｎ・４．６２ 実施例４ トランス−３，４−ジヒドロ−２，２，６−トＩ＋メチ
ル−４−（２−オキソピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−３−オール（Ｅ４）２− ピロリドン（１，０２ｇ）を室温で窒素下乾燥ジメチル
スルホキシド（２０ｄ）中の水素化ナトリウム（０，３
９，油中８０％分散物）の懸濁液に加えそして混合物を
１時間攪拌した。Ｅｌｌジメチルスルホキシド（１０ｍ
）中の３．４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２，
６−ドリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランの溶液を次に
加え反応混合物をさらに１６時間攪拌した。水を注意深
く加えそして酢酸エチルにより抽出して粗生ｇＴｈ（１
，８４ｇ）を傅それをシリカゲルのクロマトグラフィ【
かけそして６０〜８０°石油エーテル・酢酸エチル混合
物により溶離して泡（０，７９）を得それを６０〜８０
℃石油エーテル・酢酸エチルから再結晶した（０．５３
９）。酢酸エチル・ペンタンにより２回さらに再結晶し
て表題化合物の分析サンプルを得た。 融点１８７〜１８８℃０ 分析：実測値： Ｃ，７０，０１；Ｈ，８，１０；Ｎ、
４，８３゜Ｃ１＠Ｈ！ｌＮＯ３としてＣ，６９，７９；
Ｈ，７，６９；Ｎ、５．０９゜実施例５ トランス−３，４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル
−４−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アセトアミド〕−２Ｈ
−１−ベンゾピラン（Ｅ５） Ｈｓ テトラヒドロフラン（２０ｍ）中のリチウムジインプロ
ピルアミンの溶液をＮ雪下ｎ−ブチルリチウム＜６．７
ｄ、ヘキサン中１．５Ｍ溶液）及びジイソプロピルアミ
ン（１，４ｍ）から−２０°で展進した。テトラヒドロ
フラン（１５ｍ１）中のＮ、Ｎ −ジメチルアセトアミ
ド（０，８７１）の溶液を次に一２０°で滴下しそして
溶液を０．５時間攪拌した。 テトラヒト・ロアラン（２０，ｄ）中の３．４−エポキ
シ−３，４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン（１，９りの溶液を次！／ｃＯ°で
加えそして混合物を放置して室臨とし次に２時間還流し
た。冷却後反応混合物を酢酸エチルと希塩酸との間に分
配しそして有機層を水、塩水により洗いそして無水Ｍ９
ＳＯａにより乾燥し戸遇しそして蒸発して白色の固体な
得それを酢酸エチル−６０〜８０’石油エーテルにより
再結晶して黄白色の固体（０，２６ｇ）を得た。融点１
５１〜１５３℃。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ ｓ ）δ１．１５（ｓ、３Ｈ７１．
４７（ａ、３Ｈ） ２．２７（ｓ、３Ｈ） ２．６３ （ｑ 、 Ｊ＝１７． ｌ０Ｈｚ 、 ＩＨ
）３．０４ （ｓ 、 ３）Ｄ ３．０８（ｓ、３Ｈ） ３．１５（＋１．Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）３．２７（
ｔ、Ｊ＝ｌｏ、９Ｈｚ、ＩＨ）３．５３（ｑ、Ｊ＝９．
３Ｈｚ、１Ｈ−ＤｚＯの付加によりＪ ＝ ９ Ｈｚで
崩壊） ５．３３（ｄ＝Ｊ＝３Ｈｚ−ＩＨ−ＤｚＯと交換可能） ６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ） ６．９３（ｍ、２Ｈ） 実施例６ トランスー４−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２
，２，６−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
オール（Ｅ６） ジクロロメタン（６０ａｄ）及びトリエチルアミ：／（
０，４７＊）中の参考例７の粗アミノアルコール（１，
０５’）へ室温で撹拌しつつ塩化アセチル（０，３４ｓ
ｊ）を滴下した。反応混合物をさらに３時間撹拌した後
有機相を水及び塩水により洗い無水Ｍ９ＳＯａＶｃより
Ｆ燥した０濾過そして蒸発さらにクロマトグラフィ（ク
ロマトトロン、３０％ペンタン−ＥｔＯＡｃ −ＥｔＯ
Ａｃ ）そしてＥｔＯＡｅ Ｔｉｃよる再結晶【より表
題化合物を得た。融点１８８〜１９０℃０ 実施例７ トランスー３．４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル
−２−（Ｎ−メチルウレイド）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール（Ｅ７） ＣＨ。 ジクロロメタン（４０ｄ）ＫＭ解した参考例７の粗アミ
ノアルコールＣ１９）へ０℃で撹拌しつつ５分かけてメ
チルインシアナート（０，４６ｙ）を加えた。０°でさ
らＶｃ２時間後溶液を水及び塩水【より洗いそして無水
ＭｇＳ Ｏ４でＷｅした。ｐ過、蒸発そしてクロマトグ
ラフィ（クロマトトロン、ＣＨＣｌ５−１０％ＭｅＯＨ
−ＣＨ（Ｊ’ｓ ） ′ｆ−より固体を得それを酢酸エ
チル−６０〜８０６石油エーテルてより再結晶した（４
５０〜）０その少量をさらに再結晶して０．２５水和物
として表題化合物を得た。融点１７０〜１７０℃Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｓ ）δ１．２２（ｓ、３Ｈ７１・
４３（Ｓ・３Ｈ） ２．２５（ａ、３Ｈ） ２・７９（ａ、３Ｈ） ３．５１ （ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ 、 ＩＨ）４．７４
（ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ 、 ＩＨ）６．６３ （ｄ
、 Ｊ＝８Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）６．９３（ｑ、Ｊ＝８１
．１２Ｈｚ、ＩＨ）７．０３（せまいｍ ＊ ｌ Ｈ） 実施例８ トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−インプロビル
ー２Ｈ−１−ベンソヒランー３−オール（Ｅ８） ９素下で００に冷却したジクロロメタン（５０ｄ）中の
参考例８のアミノアルコール（１，４５９）及びトリエ
チルアミン（０，９４ｄ）へｐ−フルオロベンゾイルク
ロリド（０，８ｍ）を加えた。混合物を０６でさらＫ１
０分間そして室温で１６時間攪拌した。そして次に少量
の水酸化ナトリウム溶液を含む水そして塩水により洗っ
た。有機層を無水礎醗マグネシウムにより乾燥し濾過し
蒸発しセして粗面体を酢酸エチル−６０〜８０℃石油エ
ーテルにより再結晶して白色の固体（０，６６９）とし
て本実施例の化合物を得た◇融点２３５〜２３６℃０質
量スペクトルＭ”（ｍ／ｚ）３５７．１７４０６ＣｎＨ
ｕＮ０３Ｆとして３５７．１７５０゜実施例９ トランス−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−
２，２−ジメチル−４−（２−オキンピロリジニル）−
２Ｈ−１−ペンゾピ２ンー３−オール（Ｅ９） Ｈｍ 水浴中の冷却したエタノール（ｌＱａｇ）及びメタノー
ル（ｌｏｄ）中ＶＣ溶解したトランス−６−ホルミル−
３，４−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−
オキンピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０，
５ｇ、ｒジエー・メトのケム」２９．２１９４（１９８
６）Ｋ記載）ＫｉｉｌＸ下ナトリナナトリウムボロヒド
リド５４）を加えそして混合物を１．５時間攪拌した。 溶液を氷酢酸によりｐＨ３に酸性にしそして水＜２００
ｄ）ＶＣより希釈しそしてメチレンクロリドにより抽出
した。有機層を塩水により洗いそして無水硫酸マグネシ
ウムペより乾燥した。濾過そして蒸発して泡（０，４１
ｇ）を得それを酢酸エチル−６０〜８０℃石油エーテル
により２回再結晶して本実施例の化合物を得た。融点１
７５〜１７８℃。 質量スペクトル（ＥＩ）Ｍ”（ｍ／Ｚ）２９１．１４７
１０ＣＩ６Ｈ２１０４ｐｉとして２９１，１４７１゜実
施例１０ トランス−６−アミノメチル−３，４−ジヒドロ−２，
２−ヅメ。チル−４−（２−オキンピロリジニル）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（ＥＩＯ）濃Ｈ（Ｊ
Ｃ５ｄ ）を含むエタノール＜ ３７５ｄ ）及び氷
酢酸（７５ｍｌ ）中のトランス−６−シアノー３．４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピロ
リジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（５
９，ｒジエー・メト・ケム」２９゜２１９４（１９８６
）に記載した如く製造）を４時間水素の雰囲気中で１０
％ ｐｄ／ｃ （１ｇ）の存在下振盪した。触媒を炉
去しそして溶液を１０％Ｎ（１６）Ｈ水溶液により中和
しそして溶液を蒸発乾固した。 酸・塩基の抽出、残渣のジクロロメタン溶液の乾燥そし
て酢酸エチル−ペンタンにより再結晶を経て半水和物と
して実施例４の所望のアミノメチル化合物２．０３９を
得た。融点１９１〜１９３℃。 ＮＭＲ（ＣＤｓ ）倉ＳＯδ１．１４（８，３Ｈ７１．
４ｉ（ｓ、３Ｈ） １．９５（ｍ、２Ｈ） ２．３９（ｍ、２Ｈ） ２．８８（ｍ、ＩＨ） ３．２８（ｍ−３Ｈ，］：ｈＯにより交換可能な２Ｈを
含む） ３．５８（ｓ、２Ｈ） ３．６４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ） ４．９７（ｄ、Ｊ＝ｌＯＨ，ＩＨ） ５．５３（ｍ＝ＩＨ−ＤｚＯＫより交換可能）６．７０
（ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ 、 ＩＨ）６．８１ （せま
いｍ、ＩＨ） ７．０９（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ）実施例１１ トランス−６−アセチルアミノメチル−ヒドロ−２．２
−ジメチル−４−（２−オキソピロリジニル）− ２Ｈ
− １−ベンゾピラン−３−オール（Ｅｌ ｌ ） （Ｅｌ １ ） ジクロロメタン（５０ｍ）中の攪拌した実施例１０の化
合物（ ０． ５ ７ ｇ）及びトリエチルアミン（０
．５５ｍ）に塩化アセチル（０．１５４ｄ）を０℃で滴
下した。０℃で２時間後さらに塩化アセチル（０．１５
４＊）を加えそして反応混合物をさらに１６時間攪拌し
そして放置して室温とした。有機相を水及び塩水により
洗いそして無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過
及び蒸発して粗生成物（ ０． ３ ３ ｆ ）を得そ
れを酢酸エチル−ジクロロメタンにより再結晶して無色
の結晶として表題化合物（ ０． ２ ４ ９ ）を得
た。融点２０６〜２０８℃Ｏ 質量分析（ＥＩ）Ｍ”（ｍ／ｚ）３３２， １７３５。 ＣＩｍＨｔａＮｚＯ＜として計算して３３２．１７４５
。 実施例１２ トランス−６ − （ Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノメチル
）−２．２−ジメチル−４−（２−オキソピロリジニル
）−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール（ＥＩ２ ）Ｈｓ （ＥＩ２ ） メタノール（ １０−）中のトランス−６−（アミノメ
チル） − ２．２−ジメチル−４−（２−オキソピロ
リジニル）−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール（ ０．
８ ２ ８ ９ １！ｍ％Ｊ１ ０ ）及びホルムアル
デヒド ３０分間攪拌しつつ還流加熱した。水浴温度に冷却した
後水素化はう素゛ナトリウム（０．４ｇ）を一部ずつ加
えた。室温で１時間撹拌後反応混合物を真空下蒸発して
濁った油を得た。水を加えそして混合物をクロロホルム
だ抽出した。有機抽出物を塩水により洗いそして無水碇
酸ナトリウムにより乾燥しそして溶媒を真空下蒸発して
油を得た。カラムクロマトグラフィ（キーゼルゲル６０
．クロロホルムーメタノールくより溶離）により無色の
油（０，５９）を得た。油を最小量の酢酸エチルに溶解
し１晩放置した。形成した結晶を戸去しそして酢酸エチ
ルにより再結晶して微細な白色の針状晶（０，２５ｇ）
として表題化合物を得た。融点１５６〜７℃。 ”Ｈｎｍｒ （■Ｃ＃１） δ１．２６（ａ、３Ｈ） １．４９（ｓ、３Ｈ） １．９４−２．１６（ｍ、２Ｈ） ２．２３（ｓ、６Ｈ） ２．５０−２．６３（ｍ、２Ｈ） ３、ｏｌ（ｂｒ、ｓ、ＩＨ） ３．０６−３．１７（ｍ−ＩＨ） ３．１８−３．３２（ｍ、 ＩＨ） ３．３７（ｓ、２Ｈ） ３．７５（ｄ、Ｊ＝１ｆ）Ｈｚ、ＩＨ）５．２８ （ｄ
、 Ｊ＝１０Ｈｚ 、 ＩＨ）６．７９ （ｄ 、
Ｊ＝８Ｈｚ 、 ＩＨ）６．８６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｉ
Ｈ） ７、＋２（ｄ、ｄ、、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ｌＨ）＋ 質量スペクトル：実測値： Ｍ ３１８，１９５５；Ｃ
１５ＨｚｓＮ＊Ｏｓとして３１８，１９４４゜分析：実
測値： Ｃ，６７，７３；Ｈ，８，０９；Ｎ、８，５９
゜Ｃ１１Ｈ１１１Ｎ１０！としてＣ，６７，９０；Ｈ，
８，２３；Ｎ、８．８０゜実施ＩＰｌ！１３ トランス−６−ニチル−３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（２−オキンピロリジニル）−２に−１−
ベンゾピラン−３−オール（ＥＩ３）ジメチルスルホキ
シド（５０ｄ）中のピロリドン（０，４＋６９）及び水
素化ナトリウム（０，１４６１油中８０慢分散物）の混
合物に参考例１１のエポキシド（１，０９）を加えた。 混合物を４時間窒素下で室温で攪拌した。水を注意深く
加えそして酢酸エチルにより抽出して油を得それをクロ
マトトロン（２０％酢酸エチル−６０〜８０℃石油エー
テルー酢酸エチル）Ｋより精製しさらに酢酸エチル−６
０〜８０℃石油エーテルにより再結晶して結晶として実
施例１３の化合物を得た。融点１５４〜１６３℃。 質量スペクトル（ＥＩ）Ｍ”（ｍ／ｚ）２８９．ｔｓ８
３゜Ｃ＋７ ＨｔｓＮｏ ｌとして２８９，１６７８゜
実施例１４ トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキンピロリシニル）−６−シクロペンチル−２
Ｈ−１−ベンノビ２ンー３−オール（ＥＩ４） し月４ ジメチルスルホキシド（１５ｍｇ）に溶解した参考例１
４のエポキシド（１，５ｇ）へ窒素下攪拌しつつピロリ
ドン（０，４０４ｇ） を加えた。水素化ナトリウム
（０，１４２９，油中８０チ分散物を混合物に加え１８
時間攪拌した。水を注意深く加えそして酢酸エチルによ
り抽出しさらに酢酸エチル−ペンタンにより再結晶して
表題化合物（０，５５９）を得た。融点１７９〜１８４
℃ 質量スペクトル（ＥＩ ）Ｍ”（ｍ／ｚ ） ３２９
、１９９３゜ＣｚｏＨ２？ＮＯｘとして３２９，１９９
１゜実施例１５ トランス−２，２−ジメチル−６−（１，３−ジオキン
−２−インインドリン）メチル−４−（２−オキンピロ
リジニル）−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール（ＥＩ５
） 水（５−）中のトランス−６−（アミノメチル）−２，
２−ジメチル−４−（２−オキンピロリジニル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール（０，６８！ｉ’、実
施例１０）、Ｎ−カルボエトキシ−７タルイミド（０，
６２９）及び重炭酸ナトリウム（０，５ｘ４９）の混合
物を室温で１７時間攪拌した。白色の固体なＦ去し水洗
しそして真空下乾惨シタ。クロロホルム／酢酸エチルに
より再結晶して白色の固体（０，７４９）として表題化
合物を得た。融点２２０〜２２１．５℃。 ｌＨ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊｍ） δ１．２４（ａ、３Ｈ） １．４７（ａ、３Ｈ） ２、Ｏｒ −２，＋ ８ （ｍ 、 ２Ｈ）２．４７−
２．７０ （ｍ 、 ２Ｈ）３．０１−３．１３（ｍ、
１Ｈ） ３．１３−３．２６（ｍ、２Ｈ） ３．７（ｄｄ、Ｊｍｘｏ、４Ｈｚ、ＩＨ）４．６６（ｄ
、Ｊｍ１４Ｈｚ、ＩＨ） ４．８１ （ｄ 、 Ｊ−］ ４Ｈ２、ＩＨ）５．２６
（ｄ 、 Ｊｍ１０Ｈｚ 、 ＩＨ）６．７６（ｄ、
Ｊｍ８Ｈｚ、１Ｈ） ７．０３（ｄ、Ｊｍ２Ｈｚ、 ＩＨ） ７．２４＜ａａ、Ｊ＝’１ｉｉｚ 、 ＩＨ）７．６６
１．７５（ｍ、２Ｈ） ７．７８７．８８（ｍ−２Ｈ） 質量スペクトル：実測値： Ｍ”４２０，１６８２゜Ｃ
ｘａＨｕＮ＊Ｏｓとして４２０．１６８５゜分析：実測
値： Ｃ，６８，４５；Ｈ，５，７５；Ｎ、６，５７゜
ＣｕＨｈＮ＊ＯｓとしてＣ，６８，５６；Ｈ，５，７５
；Ｎ、６，６６゜実施例１６ ４−クロロアセトアミド−３，４−ジヒドロ−２，２，
６−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｅ１６）Ｈ
ＮＣＯＣＨ鵞Ｃｌ ０℃のジクロロメタン（４０ｄ）中の４−アミノ−３，
４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（１，６３！９．ｒキムΦゲテロト・ンエド
Ｊ ５ （３）、４３４．１９６９ＶＣ記載）の溶液に
トリエチルアミン（１，２ｍ）次にクロロアセチルクロ
リド（０，９６９）を加えた。溶液を１６時間攪拌し次
に飽和塩水溶液により洗い分離し酊惨（Ｍ！５Ｏ４）
Ｌそして濃縮してクリーム色の固体を得た。クロマトグ
ラフィ（シリカ、ＣｋｈＣ１ｚ溶離液）により白色固体
として４−クロロアセトアミド−３，４−ジヒドロ−２
，２，６−）リフチル−２Ｈ−１−ベンゾピランＣ１，
７８９，７８チ）を得た。 融点１４７〜１４８℃。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）δ１．３ （ｓ 、 ３Ｈ７１．
４ （ｓ 、 ３Ｈ） １．７５（ｄ、ｄ、、Ｊｍ１３．２．１０．７Ｈｚ、１
Ｈ） ２．２５（ｄ、ｄ、、Ｊｍ１３．２．６．６ＨｚＩＨ） ２．３（ｓ、３Ｈ） ４．１５（ＡＢｑ、Ｊｍ１５．６Ｈｚ、２Ｈ）５．２５
（ｄ、ｄ、、Ｊｍ１０，７．６．６Ｈｚ、ＩＨ＞６．８
（ｂｒ ｄ、Ｊｍ８Ｈｚ、ＩＨ）７．０（ｍ、２Ｈ） 収縮期の血圧を１０Ｍ、クラクストン（Ｃ１ａｘｔｏｎ
）Ｍ、Ｇ、パルフライ？ ：／ （Ｐａｌｆｒｅｙｍ
ａｎ ）、Ｒ，Ｈ，ポイサー（Ｐｏｙｓｅｒ）、Ｒ，Ｌ
、ウイテング（Ｗ’ｈｉｔｌｎｇ ）「ヨーロピアン、
ジャーナル、オフ、ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐ＠ａ
ｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ７
） δ３７．１７９（１９７６）により記載されたテ
ール・カフ法の変法により記載した。Ｗ＋Ｗ ＢＰレコ
ーダー（モデル８００５ ）を用いてパルス？示した。 全測定前にラットを加熱した環境（３３，５±０．５℃
）Ｋおきそして抑制ケージに移した０血圧の各測定は少
くとも６回の読みの平均であった０収縮期の血圧＞ １
８０ ｍｍＨ９の自然発生的高血圧のラット（１２〜１
８週令）を高血圧とした。 実施例１の化合物は１．０ ｗｑ／’ｕ ｐ ｏ の
投与で血圧を最大３３±２１低下させた。 冥施９Ｉ＋１３の化合物は１．０岬／に９ｐｏ の投
与で血圧を埼大５４±２ｑ６低下させた。実施例例えば
２．３及び１４の他の化合物は１．０岬／１ｑＦｐｏの
投与で血圧を顕著に低下させた。 代理人 弁理士 秋 沢 政 光 他１名 自発手続補正誉′ 昭和６２年６月７０日
−２，２−ジメチル−３−ブロモ−４−とドロキシ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン（２，７ｇ）を参考例３ＶＣおけ
る如く反応させて淡褐色の油として表題化合物（１，８
９ｇ）を得た。 ”Ｈｎｍｒ ＣＣＤＣｌ５） １．２０ （ｄ 、 Ｊ−７Ｈ２、６Ｈ７１．２０（ａ
、３Ｈ） １．５０（ａ、３Ｈ） ２．８０（セグテット、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）３．４０（
ｄ−Ｊ＝４Ｈｚ 、 ＩＨ）３．８０ （ｄ 、 Ｊ＝
４Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）６．６０（ｄ＝Ｊ＝８Ｈｚ−ＩＨ
） ６．８０−７．３０（ｒｎ、 ２Ｈ） 質量スペクトル：実測値Ｍ ２１８．１３２５；ＣｕＨ
ｔ（１６）ｚとして２１８，１３０７゜参考例７ トランスー４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２，６
−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（
Ｄ７） Ｈ２ 俳アンモニア溶液（９０ｄ ）及びエタノール（１６０
ｍ）中の３．４−エポキシ−３＃４−ジヒドロ−２，２
，６−）サメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラ：／（７５、
ｒジエ・メト争ケム、 （Ｊ−Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ−）Ｊ
２６．１５８２．１９８３参照）の溶液を５日間室温で
撹拌した。溶媒を蒸発させると粗固体として表題化合物
（７ｇ）を得さらに精製することなく直接用いた。 ＮＭＲ（ＣＤＣ６ｓ ） δｉ、１５（ｓ、３Ｈ７１．
３８（ａ、３Ｈ） ２．２５（ｓ、３Ｈ） ３．２３（ｄ、Ｊ ＝９Ｈｚ、ＩＨ） ３．５７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ 、 ＩＨ）６．６８（ｄ、
！＝８Ｈｚ、ＩＨ） ６．８７（（１，Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ） ７．０２ （せまいｍａ Ｉ Ｈ） 参考例８ トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−６−イソプロビル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
３−オール（Ｄ８） ＣＩＥ（ｓ （Ｄ８） 参考例６のエポキシド（２，５９）を２０時間室湯温エ
タノール（１２５ｓＪ）及び０．８８アンモニア溶液（
１２ｏａｇ）中で攪拌した。溶液を蒸発させそして酢酸
エチルと水との間に分配した０有機層を塩水により洗い
そして無水硫酸マグネシウムにより乾燥し濾過しそして
蒸発して直接用いられる表題化合物（１，４９ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ ） δ１．１７（ｓ、３Ｈ７１
．２０ （ｄ 、 Ｊ＝６Ｈｚ 、 ６Ｈ）２．４３（
ｍ−３Ｈ−ＩｈＯにより交換可能）２．８０（ｍ、Ｊ＝
６Ｈｚ、５ライン見える。 ＩＨ）によりオーバーラッグ。 ３．２８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ） ３．６１ （ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）６．５
９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） ６．９２（ｑ、 Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ）？、０５ （
せまいｍ ＠ Ｉ Ｈ） 参考例９ ６−エチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（Ｄ９） ジクロロメタン（６０ｄ）及び水（６０ｍ）中の攪拌し
た４−エチルフェノール（８，１５，９）及び水酸化ナ
トリウムペレット（３，９９！ｉｌ）にベンジルトリメ
チルアンモニウムヒドロキシド（メタノール中４０チ溶
液、１５０ｍ）及び３−クロロ−３−メチル−ブチン（
１３，６５９）を加えた。反応混合物を２週間室温で攪
拌した。層を分離し含水層をクロロホルムにより抽出し
た。合わせた有機抽出物を蒸発させセして残渣をエーテ
ルに移しそ水 して５Ｎ塩酸、１０ｅｓ＊酸化ナトリウム傭液、水及び
塩水により洗い無水硫酸マグネシウムによりＥＢした。 乾燥剤及び溶媒を除くと油（９，９ｇ）が得られそれを
２，７５時間窒素下Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン（５０ｄ
）中で還流した。混合物を冷却しそして冷した５Ｎ塩酸
（１ｏｏ−）Ｋ注ぎそして溶液をエーテルにより押出し
た。有機相を５Ｎ塩酸及び塩水てより洗いそして無水碇
酸マグネシウムてより乾燥した。乾燥剤及び溶媒を除く
と褐色の油（９，０ｆｉ＋ ）が残りそれをシリカゲル
のクロマトグラフィにかけ５％酢酸エチル・ペンタンに
より溶離して油として表題ベンゾピラン（２，３６９）
を得た〇 質量分析（ＥＩ ）Ｍ”（ｍ／ｚ ） １８８ 、１１
９２゜Ｃｌ５Ｈ１１１０として１８８，１２０］。 参考例１０ トランス−３−ブロモー６−エチル−３，４−ジヒトｔ
ｚ−２＊２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オール（ＤＩＯ） Ｈ３ ジメチルスルホキシド（２０，ｄ）及び水（２Ｉｎｔ）
中の６−エチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（２，３ｅｌ）の溶液ＶＣＮ−プロモサクシンイ
ミド（２，４６９）を加え混合物を１．５時間擾拌した
。水を加えそして混合物を酢酸エチルてより抽出した。 有機抽出物を水、塩水により洗い無水硫酸マグネシウム
により乾燥した。′Ｉ！Ｅ燥剤及び溶媒を除くと褐色の
油（３，０！９）として表題ブロモヒドリンが残った。 ＮＶｆＲ（ＣＤＣＪｓ＋ ＤｚＯ） １．２２ （ｔ
−Ｊ＝７Ｈｚ −３Ｈ７１．４０ （ｓ 、 ３Ｈ） １．６０（ｓ、３Ｈ） ２．５８（ｑ−Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ） ４．１４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ） ４．９１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ） ６．７２ （ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）６．９
５−７．４０ （ｍ 、 ２Ｈ）参考例１１ ３．４−エポキシ−６−エチル−３，４−ジヒト１０−
２Ｈ−１−ベンゾピラン（ＤＩ １ ）参考例１０のブ
ロモヒドリン（ａ、ｏ９）＆び水酸化カリウムペレッ）
（３，１？ ）を室温で６日間ジエチルエーテル（５
００ｄ）中で激しく攪拌した。濾過及び蒸発により褐色
の油として表題エポキシド（１，９１９）を得それを実
施９１ｊ１３で直接用いた。 参考例１２ ２．２−ジメチル−６−シクロペンチル−２Ｈ−１−ペ
ンゾピラン（ＤＩ２ ） ４−シクロペンチルフェノール（１０，０９）及び水酸
化ナトリウムペレット（３，７９）を水（６０ｍ）及び
ジクロロメタン（６０ｍ）中で攪拌した。ベンジルトリ
メチルアンモニウムヒドロキシドＣ７５ｄ、メタノール
中４０％溶液）を溶液に加え次Ｖｃ３−クロロー３−メ
チ、ルプチン（１２，６３ｇ）を加えそして反応混合物
を超音波処理により還流凝縮器の下で攪拌した。層を分
離し含水相をクロロホルムにより抽出した。合わせた有
機層を蒸発させそして残渣をエーテルに移した０エーテ
ル溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液及び塩水により洗
いそして無水硫酸マグネシウムくより乾燥した。濾過及
び蒸発すると淡褐色の油（１０，８９ｇ）が得られそれ
を２時間窒素下でＯ−ジクロロベンゼン（２２，１１／
）中で還流した。蒸発及び残った褐色の油（９，３！９
）のクロマトグラフィてより表題ベンゾビラン（４，１
８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ６ｓ ） δ１．４２（Ｓ、６Ｈ７１．
４７−１．８６（ｍ、６Ｈ） ２．０３（ｍ、２Ｈ） ２．９０（ｍ、ＩＨ） ５．５７（ｄ 、Ｊ＝１０Ｈｚ 、 ＩＨ）６．２８
（ｄ −Ｊ＝１０Ｈｚ 、 ＩＨ）６．６８（ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ、ＩＨ） ６゜８３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ） ６．９７ （ｑ 、 Ｊ＝８ 、２Ｈｚ 、 ＩＨ）参
考例１３ トランス−３−ブロモ−３，４−ジヒト°Ｃ１−２，２
−ジメチル−６−シクロペンチルー２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オール（ＤＩ３ ） ジメチルスルホキシド（４０ｍ）及び水（４ｄ）中の参
考例１２のベンゾピラン（４，０８９）へＮ−プロモサ
クシンイミド（３，４９？ ）を加えそして反応混合物
を２時間室温で攪拌し次にさら１ｃＮ−プロモサクシン
イミド（０，３５９）を加えそしてさらに０．５時間撹
拌した。酢酸エチルの抽出（より黄色の固体（５，３６
９）が得られそれを直接用いて参考例１４のエポキシド
を形放した。 質素分析（ＥＩ）Ｍ＋（ルヘ）３２４，０７２７゜Ｃｕ
Ｈ！ｌ０ｔＢｒとして３２４，０７２６゜参考例１４ ３．４−エポキシ−３，４−ジヒドｏ−２，２−ジメチ
ル−６−シクａペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｄ
Ｉ４ ） ＣＨｓ 参１１Ｆ１１１３のブロモヒドリン（５，Ｏｌｉ’）及
び水酸化カリウムペレット（５，０９）を６日間室温で
エーテル（５００ｄ）中で激しく攪拌した。濾過及び蒸
発により淡褐色の油（３，１２ｇ）として本参考例のエ
ポキシドを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｍ ）δ１．２４（ｓ、３Ｈ７１．
５６（ａ、３Ｈ） １．５１１．８６（ｍのシリーズ、６Ｈ）２．０４（ｍ
、２Ｈ） ２．９３（対称性ｍ、ＩＨ） ３．８７ （ｄ 、 Ｊ＝４Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）３．４
７（ｄ−Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ） ６．７２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） ７．０９（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ）７．１８ （ｄ
、 Ｊ＝２Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）実施例１ トランス−６−メチル−２，２−ジメチル−４−（２−
オキソピペリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
オール（Ｅｌ） ２−ピペリドン（１，０ｇ）をｆｔ＃ジメチルスルホキ
シド（２０ｄ）中の水素化ナトリウム（３０゜＊）の攪
拌する懸濁液に加え混合物を窒素下１時間攪拌した。次
にジメチルスルホキシド（１０ｍ）中の６−メチル−３
，４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１，９ｇ）の溶液を加え混
合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え濡そして混合
物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機抽出物を水次
に塩水により洗いそして硫酸マグネシウムにより乾燥し
た。 溶媒を真空下除去しそして酢酸エチル＝６０〜８０℃石
油エーテル（１：９）により再結晶して無色のプリズム
状結晶（４００η、１５％）として表題化合物を得た。 融点１６２〜４℃。 ”Ｈｎ、ｍ、ｒ （ＣＤ（Ｊｓ） １．２５（ｓ、３Ｈ
７１．５０（ｓ、３Ｈ） １．８０（ｍ、４Ｈ） ２．２５（ｓ、３Ｈ） ２．６０ （ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ 、 ２Ｈ）３．００（
ｍ、２Ｈ） ３．６０（ｂｒ ｓ、０Ｈ） ３．７５ （ｄ 、 Ｊ＝１０Ｈｚ 、 ＩＨ）５．８
５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ） ６．８０（ｍ、３Ｈ） 分析：実測値： Ｃ７０，５３％、Ｈ８，１３％、Ｎ４
，８８％；ＣＩｔｋｈｓＮＯｓ トｌ、テＣ７０、５６
％ 、Ｈ８、ＯＩｓ 、Ｎ４ 、８４％。 実施例２ トランス−６−ｔ−ブチル−２，２−ジメチル−４−（
２−オキソ−ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−３−オール（Ｅ２） Ｍｅ （Ｅ２） 油中の水素化ナトリウムｔｏ、ｏ６７９） の８０％
分散物を乾燥ジメチルスルホキシド（２５ｍｇ）中のト
ランス−６−ｔ−ブチル−３，４−エポキシ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
（０，５２９）及び２−ピロリジノン（０，１９ｇ）の
攪拌した溶液へ加えそして混合物を窒素下で２０時間攪
拌した。水を加え混合物を酢酸エチル（抽出した。合わ
せた有機抽出物を水次に塩水により洗いそして硫酸マグ
ネシウムによりＩＦ燥した。真空下の溶媒の除去及び酢
酸エチル／６０〜８０石油エーテルによる残渣の再結晶
により微細な白色針状晶（０，１１９）として表題化合
物を得た。融点２２７〜８℃０ ｌＨｎｍｒ （ＣＤＣｌ５ ） １．２５（ｓ、９Ｈ） １．２７（ｓ、３Ｈ） １．４９（８，３Ｈ） １．９５−２．２０ （ｍ 、 ２Ｈ）２．５７（ｍ、
２Ｈ） ３．００−３．１５ （ｍ 、 ２Ｈ）３．２０−３．
３０（ｍ、ＩＨ） ３．７３（ｄｄ、、Ｔ＝１１．６Ｈｚ 、ＩＨ）５゜３
０（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、ＩＨ） ６．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ） ６．９０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ 、ＩＨ） ７．２０ （ｄｄ 、 Ｊ ＝９ 、３Ｈｚ 、 ＩＨ
）質量分析：実測値： Ｍ”３１７．１９９２ ；Ｃｔ
ｓＨｒＩＮＯｌとして３１７．１９９１ 分析：実測値： Ｃ，７１，４６；Ｈ，８，４３；Ｎ、
４，１７；Ｃ１・Ｈ冨７Ｎ０３ としてＣ，７１，８
９；Ｈ，８，５７：Ｎ、４．４１実施例３ トランス−６−（Ｉ−プロピル） −２，２−ジメチル
−４−（２−オキソ−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−３−オール（Ｅ３）ｙｌ、 （Ｅ３） トランス−６−（ｉ−プロピル） −３，４−エポキシ
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン＜１．８９９）ｌ：実施例２におけるように
反応させて微細な白色の針状晶として表題化合物（０，
３１９）を得た。融点１６７〜１７３℃。 ｌＨｎｍｒ（ＣＤＣＪｓ） １．１９ （ｄ 、 Ｊ−７Ｈｚ 、 ６Ｈ７１．２６
（ｓ、３Ｈ） １．４９（１１，３Ｔ（） ２、ｒ Ｏ（ｍ 、 ２Ｈ） ２．５８（ｍ、２Ｈ） ２．８０（セプテット、Ｊ−７Ｈｚ、ＩＨ）２．９５
（ｄ 、 Ｊ＝６Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）３．１０（ｍ、Ｉ
Ｈ） ３．２５（ｍ、１Ｈ） ３．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、ＩＨ）５．２８
（ｄ 、 Ｊ＝ｌ ＯＨｚ 、 ＩＨ）６．７５（ｍ、
２Ｈ） ７．０４（ｄｄ−Ｊ＝９−３ＨｚｓｌＨ）質量分析：実
測値： Ｍ”３０３，１８４３；ＣｔｓＨｕＮＯｓとし
て３０３．１８３５ 分析：実測値： Ｃ，７１，４３，７１，１２；Ｈ，８
，５４，８，４３Ｎ ｍ ４ 、５９ ｍ ４ 、５８
ｐ Ｃ＋ａＨｎＮＯｉとしてＣ，７１，２６；Ｈ，８
，３１；Ｎ・４．６２ 実施例４ トランス−３，４−ジヒドロ−２，２，６−トＩ＋メチ
ル−４−（２−オキソピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾピ
ラン−３−オール（Ｅ４）２− ピロリドン（１，０２ｇ）を室温で窒素下乾燥ジメチル
スルホキシド（２０ｄ）中の水素化ナトリウム（０，３
９，油中８０％分散物）の懸濁液に加えそして混合物を
１時間攪拌した。Ｅｌｌジメチルスルホキシド（１０ｍ
）中の３．４−エポキシ−３，４−ジヒドロ−２，２，
６−ドリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピランの溶液を次に
加え反応混合物をさらに１６時間攪拌した。水を注意深
く加えそして酢酸エチルにより抽出して粗生ｇＴｈ（１
，８４ｇ）を傅それをシリカゲルのクロマトグラフィ【
かけそして６０〜８０°石油エーテル・酢酸エチル混合
物により溶離して泡（０，７９）を得それを６０〜８０
℃石油エーテル・酢酸エチルから再結晶した（０．５３
９）。酢酸エチル・ペンタンにより２回さらに再結晶し
て表題化合物の分析サンプルを得た。 融点１８７〜１８８℃０ 分析：実測値： Ｃ，７０，０１；Ｈ，８，１０；Ｎ、
４，８３゜Ｃ１＠Ｈ！ｌＮＯ３としてＣ，６９，７９；
Ｈ，７，６９；Ｎ、５．０９゜実施例５ トランス−３，４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル
−４−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アセトアミド〕−２Ｈ
−１−ベンゾピラン（Ｅ５） Ｈｓ テトラヒドロフラン（２０ｍ）中のリチウムジインプロ
ピルアミンの溶液をＮ雪下ｎ−ブチルリチウム＜６．７
ｄ、ヘキサン中１．５Ｍ溶液）及びジイソプロピルアミ
ン（１，４ｍ）から−２０°で展進した。テトラヒドロ
フラン（１５ｍ１）中のＮ、Ｎ −ジメチルアセトアミ
ド（０，８７１）の溶液を次に一２０°で滴下しそして
溶液を０．５時間攪拌した。 テトラヒト・ロアラン（２０，ｄ）中の３．４−エポキ
シ−３，４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン（１，９りの溶液を次！／ｃＯ°で
加えそして混合物を放置して室臨とし次に２時間還流し
た。冷却後反応混合物を酢酸エチルと希塩酸との間に分
配しそして有機層を水、塩水により洗いそして無水Ｍ９
ＳＯａにより乾燥し戸遇しそして蒸発して白色の固体な
得それを酢酸エチル−６０〜８０’石油エーテルにより
再結晶して黄白色の固体（０，２６ｇ）を得た。融点１
５１〜１５３℃。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ ｓ ）δ１．１５（ｓ、３Ｈ７１．
４７（ａ、３Ｈ） ２．２７（ｓ、３Ｈ） ２．６３ （ｑ 、 Ｊ＝１７． ｌ０Ｈｚ 、 ＩＨ
）３．０４ （ｓ 、 ３）Ｄ ３．０８（ｓ、３Ｈ） ３．１５（＋１．Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）３．２７（
ｔ、Ｊ＝ｌｏ、９Ｈｚ、ＩＨ）３．５３（ｑ、Ｊ＝９．
３Ｈｚ、１Ｈ−ＤｚＯの付加によりＪ ＝ ９ Ｈｚで
崩壊） ５．３３（ｄ＝Ｊ＝３Ｈｚ−ＩＨ−ＤｚＯと交換可能） ６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ） ６．９３（ｍ、２Ｈ） 実施例６ トランスー４−アセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２
，２，６−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
オール（Ｅ６） ジクロロメタン（６０ａｄ）及びトリエチルアミ：／（
０，４７＊）中の参考例７の粗アミノアルコール（１，
０５’）へ室温で撹拌しつつ塩化アセチル（０，３４ｓ
ｊ）を滴下した。反応混合物をさらに３時間撹拌した後
有機相を水及び塩水により洗い無水Ｍ９ＳＯａＶｃより
Ｆ燥した０濾過そして蒸発さらにクロマトグラフィ（ク
ロマトトロン、３０％ペンタン−ＥｔＯＡｃ −ＥｔＯ
Ａｃ ）そしてＥｔＯＡｅ Ｔｉｃよる再結晶【より表
題化合物を得た。融点１８８〜１９０℃０ 実施例７ トランスー３．４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル
−２−（Ｎ−メチルウレイド）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−オール（Ｅ７） ＣＨ。 ジクロロメタン（４０ｄ）ＫＭ解した参考例７の粗アミ
ノアルコールＣ１９）へ０℃で撹拌しつつ５分かけてメ
チルインシアナート（０，４６ｙ）を加えた。０°でさ
らＶｃ２時間後溶液を水及び塩水【より洗いそして無水
ＭｇＳ Ｏ４でＷｅした。ｐ過、蒸発そしてクロマトグ
ラフィ（クロマトトロン、ＣＨＣｌ５−１０％ＭｅＯＨ
−ＣＨ（Ｊ’ｓ ） ′ｆ−より固体を得それを酢酸エ
チル−６０〜８０６石油エーテルてより再結晶した（４
５０〜）０その少量をさらに再結晶して０．２５水和物
として表題化合物を得た。融点１７０〜１７０℃Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｓ ）δ１．２２（ｓ、３Ｈ７１・
４３（Ｓ・３Ｈ） ２．２５（ａ、３Ｈ） ２・７９（ａ、３Ｈ） ３．５１ （ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ 、 ＩＨ）４．７４
（ｄ 、 Ｊ＝９Ｈｚ 、 ＩＨ）６．６３ （ｄ
、 Ｊ＝８Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ）６．９３（ｑ、Ｊ＝８１
．１２Ｈｚ、ＩＨ）７．０３（せまいｍ ＊ ｌ Ｈ） 実施例８ トランス−４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−インプロビル
ー２Ｈ−１−ベンソヒランー３−オール（Ｅ８） ９素下で００に冷却したジクロロメタン（５０ｄ）中の
参考例８のアミノアルコール（１，４５９）及びトリエ
チルアミン（０，９４ｄ）へｐ−フルオロベンゾイルク
ロリド（０，８ｍ）を加えた。混合物を０６でさらＫ１
０分間そして室温で１６時間攪拌した。そして次に少量
の水酸化ナトリウム溶液を含む水そして塩水により洗っ
た。有機層を無水礎醗マグネシウムにより乾燥し濾過し
蒸発しセして粗面体を酢酸エチル−６０〜８０℃石油エ
ーテルにより再結晶して白色の固体（０，６６９）とし
て本実施例の化合物を得た◇融点２３５〜２３６℃０質
量スペクトルＭ”（ｍ／ｚ）３５７．１７４０６ＣｎＨ
ｕＮ０３Ｆとして３５７．１７５０゜実施例９ トランス−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−
２，２−ジメチル−４−（２−オキンピロリジニル）−
２Ｈ−１−ペンゾピ２ンー３−オール（Ｅ９） Ｈｍ 水浴中の冷却したエタノール（ｌＱａｇ）及びメタノー
ル（ｌｏｄ）中ＶＣ溶解したトランス−６−ホルミル−
３，４−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（２−
オキンピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０，
５ｇ、ｒジエー・メトのケム」２９．２１９４（１９８
６）Ｋ記載）ＫｉｉｌＸ下ナトリナナトリウムボロヒド
リド５４）を加えそして混合物を１．５時間攪拌した。 溶液を氷酢酸によりｐＨ３に酸性にしそして水＜２００
ｄ）ＶＣより希釈しそしてメチレンクロリドにより抽出
した。有機層を塩水により洗いそして無水硫酸マグネシ
ウムペより乾燥した。濾過そして蒸発して泡（０，４１
ｇ）を得それを酢酸エチル−６０〜８０℃石油エーテル
により２回再結晶して本実施例の化合物を得た。融点１
７５〜１７８℃。 質量スペクトル（ＥＩ）Ｍ”（ｍ／Ｚ）２９１．１４７
１０ＣＩ６Ｈ２１０４ｐｉとして２９１，１４７１゜実
施例１０ トランス−６−アミノメチル−３，４−ジヒドロ−２，
２−ヅメ。チル−４−（２−オキンピロリジニル）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（ＥＩＯ）濃Ｈ（Ｊ
Ｃ５ｄ ）を含むエタノール＜ ３７５ｄ ）及び氷
酢酸（７５ｍｌ ）中のトランス−６−シアノー３．４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピロ
リジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール（５
９，ｒジエー・メト・ケム」２９゜２１９４（１９８６
）に記載した如く製造）を４時間水素の雰囲気中で１０
％ ｐｄ／ｃ （１ｇ）の存在下振盪した。触媒を炉
去しそして溶液を１０％Ｎ（１６）Ｈ水溶液により中和
しそして溶液を蒸発乾固した。 酸・塩基の抽出、残渣のジクロロメタン溶液の乾燥そし
て酢酸エチル−ペンタンにより再結晶を経て半水和物と
して実施例４の所望のアミノメチル化合物２．０３９を
得た。融点１９１〜１９３℃。 ＮＭＲ（ＣＤｓ ）倉ＳＯδ１．１４（８，３Ｈ７１．
４ｉ（ｓ、３Ｈ） １．９５（ｍ、２Ｈ） ２．３９（ｍ、２Ｈ） ２．８８（ｍ、ＩＨ） ３．２８（ｍ−３Ｈ，］：ｈＯにより交換可能な２Ｈを
含む） ３．５８（ｓ、２Ｈ） ３．６４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ） ４．９７（ｄ、Ｊ＝ｌＯＨ，ＩＨ） ５．５３（ｍ＝ＩＨ−ＤｚＯＫより交換可能）６．７０
（ｄ 、 Ｊ＝８Ｈｚ 、 ＩＨ）６．８１ （せま
いｍ、ＩＨ） ７．０９（ｑ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ＩＨ）実施例１１ トランス−６−アセチルアミノメチル−ヒドロ−２．２
−ジメチル−４−（２−オキソピロリジニル）− ２Ｈ
− １−ベンゾピラン−３−オール（Ｅｌ ｌ ） （Ｅｌ １ ） ジクロロメタン（５０ｍ）中の攪拌した実施例１０の化
合物（ ０． ５ ７ ｇ）及びトリエチルアミン（０
．５５ｍ）に塩化アセチル（０．１５４ｄ）を０℃で滴
下した。０℃で２時間後さらに塩化アセチル（０．１５
４＊）を加えそして反応混合物をさらに１６時間攪拌し
そして放置して室温とした。有機相を水及び塩水により
洗いそして無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。濾過
及び蒸発して粗生成物（ ０． ３ ３ ｆ ）を得そ
れを酢酸エチル−ジクロロメタンにより再結晶して無色
の結晶として表題化合物（ ０． ２ ４ ９ ）を得
た。融点２０６〜２０８℃Ｏ 質量分析（ＥＩ）Ｍ”（ｍ／ｚ）３３２， １７３５。 ＣＩｍＨｔａＮｚＯ＜として計算して３３２．１７４５
。 実施例１２ トランス−６ − （ Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノメチル
）−２．２−ジメチル−４−（２−オキソピロリジニル
）−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール（ＥＩ２ ）Ｈｓ （ＥＩ２ ） メタノール（ １０−）中のトランス−６−（アミノメ
チル） − ２．２−ジメチル−４−（２−オキソピロ
リジニル）−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール（ ０．
８ ２ ８ ９ １！ｍ％Ｊ１ ０ ）及びホルムアル
デヒド ３０分間攪拌しつつ還流加熱した。水浴温度に冷却した
後水素化はう素゛ナトリウム（０．４ｇ）を一部ずつ加
えた。室温で１時間撹拌後反応混合物を真空下蒸発して
濁った油を得た。水を加えそして混合物をクロロホルム
だ抽出した。有機抽出物を塩水により洗いそして無水碇
酸ナトリウムにより乾燥しそして溶媒を真空下蒸発して
油を得た。カラムクロマトグラフィ（キーゼルゲル６０
．クロロホルムーメタノールくより溶離）により無色の
油（０，５９）を得た。油を最小量の酢酸エチルに溶解
し１晩放置した。形成した結晶を戸去しそして酢酸エチ
ルにより再結晶して微細な白色の針状晶（０，２５ｇ）
として表題化合物を得た。融点１５６〜７℃。 ”Ｈｎｍｒ （■Ｃ＃１） δ１．２６（ａ、３Ｈ） １．４９（ｓ、３Ｈ） １．９４−２．１６（ｍ、２Ｈ） ２．２３（ｓ、６Ｈ） ２．５０−２．６３（ｍ、２Ｈ） ３、ｏｌ（ｂｒ、ｓ、ＩＨ） ３．０６−３．１７（ｍ−ＩＨ） ３．１８−３．３２（ｍ、 ＩＨ） ３．３７（ｓ、２Ｈ） ３．７５（ｄ、Ｊ＝１ｆ）Ｈｚ、ＩＨ）５．２８ （ｄ
、 Ｊ＝１０Ｈｚ 、 ＩＨ）６．７９ （ｄ 、
Ｊ＝８Ｈｚ 、 ＩＨ）６．８６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｉ
Ｈ） ７、＋２（ｄ、ｄ、、Ｊ＝８．２Ｈｚ、ｌＨ）＋ 質量スペクトル：実測値： Ｍ ３１８，１９５５；Ｃ
１５ＨｚｓＮ＊Ｏｓとして３１８，１９４４゜分析：実
測値： Ｃ，６７，７３；Ｈ，８，０９；Ｎ、８，５９
゜Ｃ１１Ｈ１１１Ｎ１０！としてＣ，６７，９０；Ｈ，
８，２３；Ｎ、８．８０゜実施ＩＰｌ！１３ トランス−６−ニチル−３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−４−（２−オキンピロリジニル）−２に−１−
ベンゾピラン−３−オール（ＥＩ３）ジメチルスルホキ
シド（５０ｄ）中のピロリドン（０，４＋６９）及び水
素化ナトリウム（０，１４６１油中８０慢分散物）の混
合物に参考例１１のエポキシド（１，０９）を加えた。 混合物を４時間窒素下で室温で攪拌した。水を注意深く
加えそして酢酸エチルにより抽出して油を得それをクロ
マトトロン（２０％酢酸エチル−６０〜８０℃石油エー
テルー酢酸エチル）Ｋより精製しさらに酢酸エチル−６
０〜８０℃石油エーテルにより再結晶して結晶として実
施例１３の化合物を得た。融点１５４〜１６３℃。 質量スペクトル（ＥＩ）Ｍ”（ｍ／ｚ）２８９．ｔｓ８
３゜Ｃ＋７ ＨｔｓＮｏ ｌとして２８９，１６７８゜
実施例１４ トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
（２−オキンピロリシニル）−６−シクロペンチル−２
Ｈ−１−ベンノビ２ンー３−オール（ＥＩ４） し月４ ジメチルスルホキシド（１５ｍｇ）に溶解した参考例１
４のエポキシド（１，５ｇ）へ窒素下攪拌しつつピロリ
ドン（０，４０４ｇ） を加えた。水素化ナトリウム
（０，１４２９，油中８０チ分散物を混合物に加え１８
時間攪拌した。水を注意深く加えそして酢酸エチルによ
り抽出しさらに酢酸エチル−ペンタンにより再結晶して
表題化合物（０，５５９）を得た。融点１７９〜１８４
℃ 質量スペクトル（ＥＩ ）Ｍ”（ｍ／ｚ ） ３２９
、１９９３゜ＣｚｏＨ２？ＮＯｘとして３２９，１９９
１゜実施例１５ トランス−２，２−ジメチル−６−（１，３−ジオキン
−２−インインドリン）メチル−４−（２−オキンピロ
リジニル）−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール（ＥＩ５
） 水（５−）中のトランス−６−（アミノメチル）−２，
２−ジメチル−４−（２−オキンピロリジニル）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−オール（０，６８！ｉ’、実
施例１０）、Ｎ−カルボエトキシ−７タルイミド（０，
６２９）及び重炭酸ナトリウム（０，５ｘ４９）の混合
物を室温で１７時間攪拌した。白色の固体なＦ去し水洗
しそして真空下乾惨シタ。クロロホルム／酢酸エチルに
より再結晶して白色の固体（０，７４９）として表題化
合物を得た。融点２２０〜２２１．５℃。 ｌＨ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊｍ） δ１．２４（ａ、３Ｈ） １．４７（ａ、３Ｈ） ２、Ｏｒ −２，＋ ８ （ｍ 、 ２Ｈ）２．４７−
２．７０ （ｍ 、 ２Ｈ）３．０１−３．１３（ｍ、
１Ｈ） ３．１３−３．２６（ｍ、２Ｈ） ３．７（ｄｄ、Ｊｍｘｏ、４Ｈｚ、ＩＨ）４．６６（ｄ
、Ｊｍ１４Ｈｚ、ＩＨ） ４．８１ （ｄ 、 Ｊ−］ ４Ｈ２、ＩＨ）５．２６
（ｄ 、 Ｊｍ１０Ｈｚ 、 ＩＨ）６．７６（ｄ、
Ｊｍ８Ｈｚ、１Ｈ） ７．０３（ｄ、Ｊｍ２Ｈｚ、 ＩＨ） ７．２４＜ａａ、Ｊ＝’１ｉｉｚ 、 ＩＨ）７．６６
１．７５（ｍ、２Ｈ） ７．７８７．８８（ｍ−２Ｈ） 質量スペクトル：実測値： Ｍ”４２０，１６８２゜Ｃ
ｘａＨｕＮ＊Ｏｓとして４２０．１６８５゜分析：実測
値： Ｃ，６８，４５；Ｈ，５，７５；Ｎ、６，５７゜
ＣｕＨｈＮ＊ＯｓとしてＣ，６８，５６；Ｈ，５，７５
；Ｎ、６，６６゜実施例１６ ４−クロロアセトアミド−３，４−ジヒドロ−２，２，
６−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（Ｅ１６）Ｈ
ＮＣＯＣＨ鵞Ｃｌ ０℃のジクロロメタン（４０ｄ）中の４−アミノ−３，
４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（１，６３！９．ｒキムΦゲテロト・ンエド
Ｊ ５ （３）、４３４．１９６９ＶＣ記載）の溶液に
トリエチルアミン（１，２ｍ）次にクロロアセチルクロ
リド（０，９６９）を加えた。溶液を１６時間攪拌し次
に飽和塩水溶液により洗い分離し酊惨（Ｍ！５Ｏ４）
Ｌそして濃縮してクリーム色の固体を得た。クロマトグ
ラフィ（シリカ、ＣｋｈＣ１ｚ溶離液）により白色固体
として４−クロロアセトアミド−３，４−ジヒドロ−２
，２，６−）リフチル−２Ｈ−１−ベンゾピランＣ１，
７８９，７８チ）を得た。 融点１４７〜１４８℃。 ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、）δ１．３ （ｓ 、 ３Ｈ７１．
４ （ｓ 、 ３Ｈ） １．７５（ｄ、ｄ、、Ｊｍ１３．２．１０．７Ｈｚ、１
Ｈ） ２．２５（ｄ、ｄ、、Ｊｍ１３．２．６．６ＨｚＩＨ） ２．３（ｓ、３Ｈ） ４．１５（ＡＢｑ、Ｊｍ１５．６Ｈｚ、２Ｈ）５．２５
（ｄ、ｄ、、Ｊｍ１０，７．６．６Ｈｚ、ＩＨ＞６．８
（ｂｒ ｄ、Ｊｍ８Ｈｚ、ＩＨ）７．０（ｍ、２Ｈ） 収縮期の血圧を１０Ｍ、クラクストン（Ｃ１ａｘｔｏｎ
）Ｍ、Ｇ、パルフライ？ ：／ （Ｐａｌｆｒｅｙｍ
ａｎ ）、Ｒ，Ｈ，ポイサー（Ｐｏｙｓｅｒ）、Ｒ，Ｌ
、ウイテング（Ｗ’ｈｉｔｌｎｇ ）「ヨーロピアン、
ジャーナル、オフ、ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐ＠ａ
ｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ７
） δ３７．１７９（１９７６）により記載されたテ
ール・カフ法の変法により記載した。Ｗ＋Ｗ ＢＰレコ
ーダー（モデル８００５ ）を用いてパルス？示した。 全測定前にラットを加熱した環境（３３，５±０．５℃
）Ｋおきそして抑制ケージに移した０血圧の各測定は少
くとも６回の読みの平均であった０収縮期の血圧＞ １
８０ ｍｍＨ９の自然発生的高血圧のラット（１２〜１
８週令）を高血圧とした。 実施例１の化合物は１．０ ｗｑ／’ｕ ｐ ｏ の
投与で血圧を最大３３±２１低下させた。 冥施９Ｉ＋１３の化合物は１．０岬／に９ｐｏ の投
与で血圧を埼大５４±２ｑ６低下させた。実施例例えば
２．３及び１４の他の化合物は１．０岬／１ｑＦｐｏの
投与で血圧を顕著に低下させた。 代理人 弁理士 秋 沢 政 光 他１名 自発手続補正誉′ 昭和６２年６月７０日
Claims (31)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＹはＮ又は（Ｒ＿３がヒドロキシル、Ｃ＿１〜＿
６アルコキシ又はＣ＿１〜＿７アシルオキシのとき）Ｃ
Ｈであり； Ｒ＿１及びＲ＿２の一つは水素又はＣ＿１〜＿４アルキ
ルでありそして他の一つはＣ＿１〜＿４アルキルであり
、又はＲ＿１及びＲ＿２は一緒になつてＣ＿２〜＿５ポ
リメチレンであり； Ｒ＿３は水素、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ
又はＣ＿１〜＿７アシルオキシであり； Ｒ＿４はヒドロキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ、１〜＿
２個のＣ＿１〜＿６アルキル基により任意に置換されて
いてもよいアミノ、Ｃ＿１〜＿７アルカノイルアミノ、
Ｃ＿３〜＿８シクロアルキルオキシ、Ｃ＿３〜＿８シク
ロアルキルアミノ又は１，３−ジオキソ−２−イソイン
ドリンである基Ｒ＿７により任意に置換されていてもよ
いＣ＿１〜＿６アルキル基又はＣ＿３〜＿８シクロアル
キル基であり； ＹがＮのときＲ＿５は水素であるか、又はハロゲン、ヒ
ドロキシル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜＿６ア
ルコキシカルボニル、カルボキシもしくは１〜２個の独
立したＣ＿１〜＿６アルキル基により任意に置換されて
いてもよいアミノにより任意に置換されていてもよいＣ
＿１〜＿６アルキルであるか、又はＣ＿２〜＿６アルケ
ニルであるか、又はＣ＿１〜＿６アルキル、Ｃ＿３〜＿
８シクロアルキル又はＣ＿１〜＿６アルケニル基により
又は３個以内のハロゲン原子により任意に置換されてい
てもよいＣ＿１〜＿６アルカノイル基により又はＣ＿１
〜＿６アルキル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ又はハロゲン
により任意に置換されていてもよいフェニル基により任
意に置換されていてもよいアミノであるか、又はアリー
ルもしくはヘテロアリールであつてその何れかはＣ＿１
〜＿６アルキル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、
Ｃ＿１〜＿１＿２カルボン酸アシル又は１〜２個のＣ＿
１〜＿６アルキル基により任意に置換されていてもよい
アミノ又はアミノカルボニルの群から選択される１個以
上の基又は原子により任意に置換されていてもよく、そ
してＲ＿６は水素又はＣ＿１〜＿６アルキルであるか、
又はＲ＿５及びＲ＿６は一緒になつて−ＣＨ＿２−（Ｃ
Ｈ＿２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ＿２）ｍ−｛式中ｍ及びｎは０
〜２であつてｍ＋ｎは１又は２でありそしてＺはＣＨ＿
２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ（式中Ｒは水素、Ｃ＿１〜＿９アル
キル、Ｃ＿２〜＿７アルカノイルであるか又はフェニル
もしくはナフチル環が１〜２個のＣ＿１〜＿６アルキル
、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ又はハロゲンにより任意に置
換されていてもよいフェニルＣ＿１〜＿４アルキル、ナ
フチルカルボニル、フェニルカルボニル又はベンジルカ
ルボニルであるか；又は単環式或いは二環式ヘテロアリ
ールカルボニルである）である｝であり； ＹがＣＨのとき、Ｒ＿５はＮＲ＿８Ｒ＿９｛式中Ｒ＿８
及びＲ＿９は独立してＣ＿１〜＿６アルキルであるか、
又はＲ＿８は水素でありそしてＲ＿９はＣ＿１〜＿６ア
ルキルであるか、又はＲ＿８及びＲ＿９は一緒になつて
Ｃ＿４〜＿５ポリメチレンであるか；又はＲ＿６及びＲ
＿８は一緒になつて−（ＣＨ＿２）ｐ−（式中ｐは２又
は３である）でありそしてＲ＿９は水素又はＣ＿１〜＿
６アルキルである）であるか；又はＲ＿５はＣＨ＿２Ｒ
＿１＿０｛式中Ｒ＿１＿０は水素又はＣ＿１〜＿５アル
キルであるか；又はＲ＿６及びＲ＿１＿０は−（ＣＨ＿
２）ｑ−（式中ｑは２又は３である）である｝であり； Ｘは酸素又は硫黄であるか；又は Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｘ及びＹ（Ｎのとき）は一緒になつて
テトラヒドロイソキノリノン又はテトラヒドロイソキノ
リンチオン（フェニル環において前記のＲについて規定
したように任意に置換されていてもよい）であり；４位
の窒素含有基はＲ＿３がヒドロキシル、Ｃ＿１〜＿６ア
ルコキシ又はＣ＿１〜＿７アシルオキシのときＲ＿３基
に対してトランスである〕 の化合物又は式（ I ）の化合物が塩化しうる基を含む
ときその製薬上許容しうる塩。 - （２）ＹがＮである特許請求の範囲第（１）項記載の化
合物。 - （３）Ｒ＿１及びＲ＿２がともにメチルである特許請求
の範囲第（１）又は（２）項記載の化合物。 - （４）Ｒ＿３がヒドロキシルである特許請求の範囲第（
１）〜（３）項の何れか一つの項記載の化合物。 - （５）Ｒ＿４は基Ｒ＿７＾１（Ｒ＿７＾１はヒドロキシ
ル、Ｃ＿１〜＿４アルコキシ、１〜２個のＣ＿１〜＿４
アルキル基により任意に置換されていてもよいアミノ、
Ｃ＿１〜＿５アルカノイルアミノ、Ｃ＿５〜＿７シクロ
アルキルオキシ又はＣ＿５〜＿７シクロアルキルである
）により任意に置換されていてもよいＣ＿１〜＿４アル
キル又はＣ＿５〜＿７シクロアルキルである特許請求の
範囲第（１）〜＿（４）項の何れか一つの項記載の化合
物。 - （６）Ｒ＿４がＣ＿５〜＿７シクロアルキル又はＣ＿１
〜＿４アルキルである特許請求の範囲第（５）項記載の
化合物。 - （７）Ｘが酸素でありそしてＲ＿５及びＲ＿６が一緒に
なつてＣ＿３又はＣ＿４ポリメチレンを形成する特許請
求の範囲第（１）〜（６）項の何れか一つの項記載の化
合物。 - （８）化合物がトランス−６−メチル−２，２−ジメチ
ル−４−（２−オキソピペリジニル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−オールである特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 - （９）化合物がトランス−６−ｔ−ブチル−２，２−ジ
メチル−４−（２−オキソ−ピロリジニル）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オールである特許請求の範囲第（
１）項記載の化合物。 - （１０）化合物がトランス−６−（１−プロピル）−２
，２−ジメチル−４−（２−オキソ−ピロリジニル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである特許請求の
範囲第（１）項記載の化合物。 - （１１）化合物がトランス−３，４−ジヒドロ−２，２
，６−トリメチル−４−（２−オキソピロリジニル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである特許請求の
範囲第（１）項記載の化合物。 - （１２）化合物が￥トランス￥−３，４−ジヒドロ−２
，２，６−トリメチル−４−〔Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−
アセトアミド〕−２Ｈ−１−ベンゾピランである特許請
求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （１３）化合物が￥トランス￥−４−アセチルアミノ−
３，４−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−オールである特許請求の範囲第（
１）項記載の化合物。 - （１４）化合物が￥トランス￥−３，４−ジヒドロ−２
，２，６−トリメチル−２−（Ｎ−メチルウレイド）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである特許請求の
範囲第（１）項記載の化合物。 - （１５）化合物が￥トランス￥−４−（４−フルオロベ
ンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−６−イソプロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
オールである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （１６）化合物が￥トランス￥−３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−４−（２−オ
キソピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オ
ールである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （１７）化合物が￥トランス￥−６−アミノメチル−３
，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ
ピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （１８）化合物が￥トランス￥−６−アセチルアミノメ
チル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２
−オキソピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−オールである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
。 - （１９）化合物が￥トランス￥−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）−２，２−ジメチル−４−（２−オキ
ソピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オールで
ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （２０）化合物が￥トランス￥−６−エチル−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピロリ
ジニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールである
特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （２１）化合物が￥トランス￥−３，４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−４−（２−オキソピロリジニル）−６
−シクロペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オー
ルである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （２２）化合物が￥トランス￥−２，２−ジメチル−６
−（１，３−ジオキソ−２−イソインドリン）−メチル
−４−（２−オキソピロリジニル）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−３−オールである特許請求の範囲第（１）項記
載の化合物。 - （２３）化合物が４−クロロアセトアミド−３，４−ジ
ヒドロ−２，２，６−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ランである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （２４）実施例に関して本明細書において実質的に記載
された特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （２５）ｉ）（ＹがＮのとき）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿４′はＲ＿４又はそれに転換しうる基であり
；Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は特許請求の範囲第（１）
項で規定した通りであり；そしてＲ＿６＾１は水素又は
Ｃ＿１〜＿６アルキルであり、Ｒ＿６＾１ＮＨ基はＲ＿
３基に対して￥トランス￥である） の化合物を ａ）式（III） Ｒ＿１＿１−ＣＯ−Ｌ＿１ （III） （式中Ｌ＿１は脱離基であり、そしてＲ＿１＿１は水素
であるか又はハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜＿６ア
ルコキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニル、カルボ
キシル、又はＲ＿５について特許請求の範囲第（１）項
で規定した任意に置換されていてもよいアミノにより任
意に置換されていてもよいＣ＿１〜＿６アルキルである
か、又はＣ＿２〜＿６アルケニルであるか又はＲ＿５に
ついて特許請求の範囲第（１）項で規定した任意に置換
されていてもよいアリール又はヘテロアリールであるか
又は特許請求の範囲第（１）項で規定したＲ＿５へ転換
しうる基である） のアシル化剤によりアシル化し、次にＲ＿６が水素であ
つてＲ＿１＿１がＱ（ＣＨ＿２）ｚ−（式中ｚは３又は
４であり；そしてＱは脱離基である）のとき得られた化
合物を環化するか； ｂ）式（IV） Ｘ＝Ｃ＝Ｎ・Ｒ＿１＿２ （IV） （式中Ｒ＿１＿２は水素であるか又は３個以内のハロゲ
ン原子により任意に置換されていてもよいＣ＿１〜＿６
アルキル、Ｃ＿１〜＿６アルケニル、Ｃ＿１〜＿６アル
カノイルであるか又はＣ＿１〜＿６アルキル、Ｃ＿１〜
＿６アルコキシ又はハロゲンにより任意に置換されてい
てもよいフェニルであり；そしてＸは酸素又は硫黄であ
る） の化合物によりアシル化し次にＲ＿１＿２が水素のとき
Ｒ＿１＿２に任意に転換してもよく；又は ｉｉ）式（ I ）の得られた化合物において、ＹがＮで
ありそしてＲ＿５及びＲ＿６が一緒に結合するか又はＹ
がＣＨである場合、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は特許請求の範囲第（１）項に
規定した通りである） の化合物と式（VI） Ｒ＿１＿４ＹＨＣＯＲ＿１＿３ （VI） の化合物又はそのアニオン（ＹがＣＨのとき）〔式中（
ＹがＮのとき）Ｒ＿１＿３及びＲ＿１＿４は一緒になつ
て−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ＿２）ｍ−
であるか又はＲ＿１＿４ＹＨＣＯＲ＿１＿３がテトラヒ
ドロイソキノリノンであるか；又は（ＹがＣＨのとき）
Ｒ＿１＿３はＮＲ＿８′Ｒ＿９又はＣＨＲ＿１＿０ＣＯ
＿２Ｒ＿１＿５（式中Ｒ＿１＿５はＣ＿１〜＿６アルキ
ル又はベンジルであり、Ｒ＿８′はＲ＿８又はアミノ保
護基であり残りの置換基は特許請求の範囲第（１）項に
規定した通りである）である〕 の化合物とを反応させ；次にもし必要ならばＲ＿１＿３
をＲ＿７へ転換し、Ｒ＿８′をＲ＿８へ転換し；得られ
た化合物のＲ＿３を他のＲ＿３へ任意に転換してもよく
；Ｒ＿４′をＲ＿４へ転換しそして得られた化合物のＲ
＿６−Ｙ−ＣＯ−Ｒ＿５基を任意にチア化してＸが硫黄
である化合物を得てもよく；そして式（ I ）の得られ
る化合物が塩化しうる基を含むときその製薬上許容しう
る塩を形成してもよい ことよりなる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 を製造する方法。 - （２６）Ｒ＿１及びＲ＿２がともにメチルであり、Ｒ＿
３が水素であり、Ｒ＿４′がメチルでありしかもＲ＿１
が水素である化合物以外の特許請求の範囲第へ項記載の
式（II）の中間体。 - （２７）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物及び製
薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物。 - （２８）抗高血圧に有効な量の特許請求の範囲第（１）
項記載の化合物をそのような治療を必要としているほ乳
動物へ投与することよりなるほ乳動物の高血圧を治療す
る方法。 - （２９）活性治療物質として用いられる特許請求の範囲
第（１）〜（２３）項のいずれか一つの項記載の化合物
。 - （３０）高血圧の治療に用いられる特許請求の範囲第（
１）〜（２３）項の何れか一つの項記載の化合物。 - （３１）高血圧の治療用の薬剤の製造における特許請求
の範囲第（１）〜（２３）項の何れか一つの項記載の化
合物の用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8610911 | 1986-05-03 | ||
| GB868610911A GB8610911D0 (en) | 1986-05-03 | 1986-05-03 | Active compounds |
| GB8623768 | 1986-10-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62273972A true JPS62273972A (ja) | 1987-11-28 |
Family
ID=10597342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10962187A Pending JPS62273972A (ja) | 1986-05-03 | 1987-05-02 | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62273972A (ja) |
| GB (1) | GB8610911D0 (ja) |
| ZA (1) | ZA873120B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5872118A (en) * | 1993-05-11 | 1999-02-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants |
| US6124284A (en) * | 1998-07-16 | 2000-09-26 | Glaxo Wellcome Inc. | Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants |
| US7041700B2 (en) | 2001-06-25 | 2006-05-09 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5867683A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-22 | ビーチャム・グループ・ピーエルシー | 活性化合物、その製法およびそれを含む医薬組成物 |
| JPS591459A (ja) * | 1982-06-04 | 1984-01-06 | ラボラトワ−ル・エル・ラフオン | ベンズヒドリルスルフイニルアセトアミド誘導体、その製造方法およびこの化合物を含有する中枢神経系治療剤 |
| JPS59219278A (ja) * | 1983-05-18 | 1984-12-10 | ビーチャム・グループ・ピーエルシー | 新規クロマン類及びクロメン類、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物 |
| JPS6147416A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-03-07 | ビーチャム・グループ・ピーエルシー | 医薬組成物 |
| JPS6277345A (ja) * | 1985-09-11 | 1987-04-09 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
-
1986
- 1986-05-03 GB GB868610911A patent/GB8610911D0/en active Pending
-
1987
- 1987-04-30 ZA ZA873120A patent/ZA873120B/xx unknown
- 1987-05-02 JP JP10962187A patent/JPS62273972A/ja active Pending
Patent Citations (5)
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| JPS5867683A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-22 | ビーチャム・グループ・ピーエルシー | 活性化合物、その製法およびそれを含む医薬組成物 |
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| JPS6147416A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-03-07 | ビーチャム・グループ・ピーエルシー | 医薬組成物 |
| JPS6277345A (ja) * | 1985-09-11 | 1987-04-09 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
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| US5872118A (en) * | 1993-05-11 | 1999-02-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants |
| US6124284A (en) * | 1998-07-16 | 2000-09-26 | Glaxo Wellcome Inc. | Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants |
| US7041700B2 (en) | 2001-06-25 | 2006-05-09 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8610911D0 (en) | 1986-06-11 |
| ZA873120B (en) | 1988-04-27 |
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